PT91123B - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de tiazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de ICI PHARMA, francesa, industrial e comercial, com sede em Galien, 1 rue de Chaussours BP 127, 95022 Cergy Cedex, França e de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P, Inglaterra (invento res: Thomas Geoffrey Colerik Bird, residente na França, Grahem Charles Crawley, residente na Inglaterra, Martin Paul Edwards, Philip Neil Edwards, resi dentes na Inglaterra, Jean-Marc Marie Maurice Girodeau, residente na França e John Francis kingston, residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS HETEROCÍCLlCOS DERIVADOS DE TIAZÓIS E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

CONTEM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos heterociclicos e mais particularmente a novos tiazóis que são inibidores da enzima 5-lipoxigenase (adiante designada como

- 1 5-LO). A presente invenção diz respeito também aos processos para a preparação dos referidos tiazois e de novas composições farmacêuticas que contêm esses tiazois. Considera-se tam bém abrangida pela presente invenção a utilização dos referidos tiazois no tratamento de diversas doenças inflamatórias e/ou alérgicas nas quais estejam implicados os produtos dire_ç tos ou indirectos da oxidação do ácido araquidónico catalizada por 5-LO, e também a produção de novos medicamentos para essa utilização.

Tal como anteriormente referido, os tiazois adian te descritos são inibidores de 5-LO, enzima esta que é conhecida por estar implicada na catalização da oxidação do ácido araquidónico originando através de um processo em cascata os leucotrienos fisiologicamente activos tais como o leucotrieno (LTB^) e os leucotrienos peptido-lipídicos tais como o leu cotrieno C^ (LTC^) e o leucotrieno (LTD^) e diversos metabolitos.

As relações de biossíntese e as propriedades fisan lógicas dos leucotrienos foram descritas por ”G. W. Taylor e S. R. Clarke em Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7., 100-103. Os leucotrienos e os seus metabolitos estão implica dos na produção e desenvolvimento de diversas doenças inflama tórias e alérgicas tais como as doenças artríticas, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, doenças cardiovas: culares e cerebrovasculares e inflamações intestinais. Além disso os leucotrienos são intermediários de doenças inflamatc» rias devido à sua capacidade para modular a função linfócito e a função leucócito. Outros metabolitos de ácido araquidónico fisiologicamente activos, tais como as prostaglandinas e os tromboxanos, surgem através da acção da enzima cicio-oxige. nase sobre o ácido araquidónico.

Lescobriu-se agora que alguns tiazois são eficazes como inibidores da enzima 5-LO e consequentemente das

biossínteses de leucotrieno. Sendo assim, esses compostos são valiosos como agentes terapêuticos para o tratamento de, por exemplo, estados alérgicos, asma, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e/ou estados inflamatórios e artríticos, in directamente veiculadas apenas ou só parcialmente por um ou vários leucotrienos.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um tiazol de fórmula I (adiante indicada) em que Ar^ represen ta arilo com o máximo de 10 átomos de carbono o qual pode suportar opcionalmente um ou vários substituintes seleccionados entre halogéneo, amino, hidróxi, ciano, formilo, carbamoilo, alquilo(C^-Cg), alquenilo(Cg-Cg), alquinilo(Cg-Cg), alcoxiCC^-Cg), alquil(C^-Cg)-tio, alquil(C^-Cg)-sulfinilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo, alquil(C^-Cg)-amino, dialquil(C^-C^)-amino, alcóxi(C-^-C^-carbonilo, N-alquiKC^-Cg)-carbamoilo, Ν,Ν-dial quil(C^-C^)-carbamoilo, alcanoilo(Cg-Cg), alcanoil(Cg-Cg)_ami no, alquil(C^-C^)-ureido, hidroxi-alquilo(C^-C^) e fluoro-alquilo(C^-C^);

em que A representa uma ligação directa a X, ou representa alquileno(C^-Cg), alquenileno(C^-Cg), alquinileno(C^-Cg) ou ciclo-alquileno(C^-Cg);

em que X representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;

em que Ar representa fenileno o qual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidróxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(C^-Cg), alcóxi(C^-Cg), alquenil(C^-Cg)-oxi, alquil(C^-Cg)-tio, alquil(C^-Cg)-sulfinilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo, alquil (C-j^-Cg )-amino, dialquil(C-_L-C^ )-amino, alcóxi(C^-C^ )-car bonilo, N-alquil(C -Cg)-carbamoilo, Ν,Ν-dialquil(C^-C^)-carba moilo, alcanoil(Cg-Cg)-amino, fluoro-alcoxHC^-C^), hidroxi-alcoxi(Cg-C^), alcoxi(C₁-C^)-alcoxi(Cg-C_zj_), amino-alcoxi(Cg- 3 -

-C^), ciano-alcoxi(G^-G^), carbamoilo-alcoxi(C^-C^), alquil(^i-Cg)-amino-alcoxi(C2-C₄), dialquil(C^-C^)-amino-alcoxi(C2-C^), alcoxiCC^-C^j-carbonil-alcoxiCC^-C^), N-alquil(C^-Cg)-carbamoilo-alcoxi(C^-C^), Ν,Ν-dialquil(C^-G^)-carbamoil-alco xi(C-^-C^), fluoro-alquilo(C^-G^), hidroxi-alquilo(C^-C^), ami no-alquiloíC^-C^), ciano-alquiloCC^-C^), alcoxiCC^-C^J-alquilo(G^-C^), alquil )-amino-alquil o (C^-C^), dialquil (C^-C^J)

-amino-alquilo(C^-C^), alcanoilCCg-Cg )-amino-alquilo(C^-C^), alcoxi(G^-C^j-carbonil-alquilíC^-C^j-amino, carbamoil-alquil(Οχ-Ο^)-amino, ciano-alquil(C^-C^)-amino, hidroxi-alquil(C₂-C^)-amino e alquil(C^-C^j-sulfonamido;

ou Ar representa um radical heterocicleno hexago nal possuindo até 3 átomos de azoto o qual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halo géneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo (C-^-Cg), alcoxi(C-^-Cg alquilo(C^-Cg)-amino e dialquil(C^-C^)-amino;

em que R^ representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg), alquenilo(C2“Cg), alquinilo(Cg-Cg), fluoro-alquilo(C^-C^), ciano-alquilo(G^-G^), hidroxi-alquiloCC^-C^), alcoxiCC^-C^)-alquilo(C-,-C^) e ΒΐθΒηοϋ(02-0^)-οχΐ-Βΐςηϋο(0^-σ^);

em que R representa hidrogénio, alquilo(C^-Cg), alqueniloCC^-Cg), alquinilo(C^-Gg), 1luoro-alquilo(C^-C^), al .quil(C^-C^)-tio-alquilo(C^-G^), ciano-alquilo(G^-C^), alcoxi(C-,-C^. )-carbonil-alquilo(C^-C^), carboxi-alquilo(C^-C^), carbamoil-alquilo(C^-C₄) ou alcanoilo(C2~Cg) ou R² representa benzoilo o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seieccionado entre halogéneo, alquilo(C^-Gg ) ou alcoxi(C^-Cg); e em que Q representa tiazolilo o qual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, amino, nitro, cianu, alquilo(C^-Cg), alcoxi(C^-Cg ), alquil(C^-Cg )-amin.o, dialquil(C^-C₄)-amino, alcoxi (G^- 4 -

-G^)-carbonilo, alcanoilo xi(C-j -C^)-carbonil-amino, quilo(C^-C^);

(C2-Cg), alcanoilΟθ fluoro-alquilo(C^-C^) )-amino, alco. e hidroxi-alou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As fórmulas químicas adiante referidas por numera ção romana estão indicadas numa folha anexa por conveniência.

Nesta memória descritiva o termo geral alquilo” significa grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada. Contudo, as referências aos grupos alquilo individuais tais como propilo” são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo individuais de cadeia ramificada tais como isopropilo são específicas a. penas para a versão de cadeia ramificada.

Uma vez que alguns compostos de fórmula I anteriormente definida podem existir em formas opticamente activa ou racémica devido ao facto de um ou vários substituintes con terem'um átomo de carbono assimétrico, faz-se notar que a pre. sente invenção engloba na sua definição de ingrediente activo qualquer forma opticamente activa ou racémica que possua a propriedade de inibir a 5-LO. Pode efectuar-se a sintese de formas opticamente activas por técnicas normalizadas de quími ..ca organica bem conhecida na especialidade, por exemplo, por sintese a partir de materiais iniciais opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. De modo idêntico, as pro priedades inibidoras contra a 5-LO podem ser avaliadas utilizando técnicas laboratoriais normalizadas adiante referidas.

As significações para os termos genéricos anteriormente referidos indicam-se a seguir.

Uma significação adequada para Ar^ quando representar um grupo arilo com um máximo de 10 átomos de carbono é,

- 5 por exemplo, fenilo ou naftilo

Uma significação adequada para um substituinte ha

2 2 z lógeneo que possa estar presente em Ar , Ar , R ou Q é, por exemplo, fluor, cloro, bromo ou iodo.

Uma significação adequada para um substituinte al 12 2 quilo (C-^-Cg) que possa estar presente em Ar , Ar , R ou Q é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo.

Uma significação adequada para um substituinte al quenllo (Cg-Cg) em Ar^ é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-bute nilo ou 3-butenilo.

Uma significação adequada para um substituinte al quinilo (Cg-Cg) em Ar¹ é, por exemplo, etinilo, 1-propinilo,

2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo.

Uma significação adequada para um substituinte al 12 2 coxi (C^-Cg) Ar , Ar , R ou Q é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

A significações adequadas para os substituintes 1 2 que possam estar presentes em Ar ou Ar englobam, por exemplo:

para alquil(C^-Cg)-tio:

para alquil(C^-Cg)-sulfinilo:

para alquil(C^-Cg)-sulfonilo:

metil-tio, etil-tio, pro pil-tio, isopropil-tio e butil-tio;

metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfi nilo, isopropil-sulfinilo e butil-sulfinilo;

metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfo

para N-alquil(C^-Cg)-carbamoilo:

nilo, isopropil-sulfonilo e butil-sulfonilo;

N-metil-carbamoilo, N-etil-carbamoilo e N-propil-carbamoilo;

para N,N-dialquil(G^-C^)-carbamoilo: Ν,Ν-dimetil-carbamoilo e Ν,Ν-dietil-carbamoilo.

Uma significação adequada para um substituinte al canoilo (Cg-Cg) que possa estar presente em Ar^ ou Q é, por £ xemplo, acetilo, propionilo ou butirilo<>

As significações adequadas para os substituintes 1 2 que possam estar presentes em Ar , Ar ou Q englobam, por exemplo:

para alquil(C^-Cg)-amino:

para dialquil(C^-C^)-amino:

para alcoxi(C^-G^)-carbonilo:

•para alcanoil)-amino:

para hidroxi-alquilo(C^-G^):

para fluoro-alquilo(C^-C^):

metil-amino, etil-amino, propil-amino e butil-ami no;

dimetil-amino, dietil-amino e dipropil-amino;

metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo e terc-butoxi -carbonilo;

acetamido, propionamido, butiramido e hexanamido;

hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo

1- hidroxi-propilo, 2-hidroxi-propilo e 3-hidroxi-propilo;

fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2- trifluoro-etilo e penta

Ums significação adequada para um substituinte al quil(C^-C^)-ureido que possa estar presente em Ar^ é, por exemplo, um substituinte 3-Elquil(C^-C₂j_)-ureido tal como 3-metil-ureido, 3-etil-ureido ou 3-propil-ureido.

Um valor adequado para o número de substituintes que possam estar presente em Ar^ é, por exemplo, um dois ou três.

Uma significação adequada para A quando representar alquileno(Ο^-Οθ) é, por exemplo, metileno, etileno, etili deno, trimetileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno; quando representar alquenileno (0^-0θ) é, por exemplo, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-enileno, 3-metil-prop-l-enileno,

1-butenileno ou 2-butenileno; e quando representar alquinilenoíG^-Cg) é, por exemplo, 1-propinileno, 3-metil-prop-l-inileno, 1-butinileno ou 2-butinileno.

Uma significação adequada para A quando representar ciclo-alquilenoCC^-Cg) é, por exemplo, ciclo-propilideno,

1,2-ciclo-propilen.o, ciclo-pentilideno, 1,2-ciclo-pentileno, ciclo-hexilideno ou 1,4-ciclo-hexileno.

Uma significação adequada para Ar quando representar fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fen.ileno.

~ 2

Uma significação adequada para Ar quando representar um radical heterocicleno hexagonal contendo até 3 átomos de azoto é, por exemplo, piridileno, pirimidinileno, piri dazinileno, pirazinileno ou 1,3,5-triazinileno. Gonveniente2 mente, quando Ar representar um radical heterocicleno hexago nal contendo até 3 átomos de azoto é, por exemplo, 2,4-, 2,5-,

3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4-, 2 ,-5- ou 4,6-pirimidinileno,

3,5- ou 3,6-piridazinileno ou 2,5- ou 2,6-pirazinileno.

As significações adequadas oara os substituintes que possam estar presentes em Ar para alquenil(C^-G^)-oxi:

para f luoro-alcoxi (C-^-C^):

para h.idroxi-alcoxi(C₂“C^): para alcoxi(C-^-C^)-alcoxi(C2-G^):

para amino-alcoxi(C2-C^):

para ciano-alcoxKC^-C^):

para carbamoil-alcoxi(C^-C^):

para alquil (C-^-Cg )-amino-alcoxi(C₂-C^):

para dialquil(C^-C^J-amino-alcoxií^-C^):

para alcoxiíC^-G^-carbonil-alcoxi(C^-C^):

englobam, por exemplo:

alil-oxi, metil-alil-oxi but-2-enil-oxi e but-3-enil-oxi;

fluoro-metoxi, difluoro-metoxi e trif luor o-metjo xi;

2-hidroxi-etoxi e 3-hidroxi-propoxi;

2-metoxi-etoxi, 3-metoxi -propoxi e 2-etoxi-etoxi;

2-amino-etoxi e 3-amino-propoxi;

ciano-metoxi, 2-ciano-etoxi e 3-ciano-propoxi;

carbamoil-metoxi, 2-carbamoil-etoxi e 3-carbamoil-propoxi;

2-metil-amino-etoxi, 3-metil-amino-propoxi e 2-etil-amino-etoxi;

2- dimetil-amino-et oxi,

3- dimetil-amino-propoxi e 2-dietil-amino-etoxi;

met oxi-carbonil-metoxi, 2-metoxi-carbonil-etoxi, etoxi-carbonil-metoxi e 2-etoxi-carbonil-etoxi;

para II-alquil (C^-Οθ )-carbamoil- 9 -

-alcoxi(C^-C^);	N-metil-carbamoil-metoxi 2-(N-metil-carbamoil)eto xi, N-etil-carbamoil-metoxi e 2-(N-etil-carbamoil)etoxi;
para NjN-dialquilCC^-G^)-carbamoil-alcoxi(C-^-G^):	Ν,Ν-dimetil-carbamoil-me. toxi, 2-(N,N-dimetil-car bamoil)-etoxi, N,N-die- til-carbamoil-metoxi e 2-(N,N-dietil-carbamoil) etoxi;
para amino-alquilo(C^-C^):	amino-metilo, 2-amino-e- tilo e 3-amino-propilo;
para ciano-alquilo(C^-C^):	ciano-metilo, 2-ciano-etilo e 3-ciano-propilo

para alcoxi(C-^-C^)-alquilo(C^-C^); metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo

	etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo e 3-etoxi-propilo;
para alquil(C^-C^)-amino-alquilo(C-^-C^);	metil-amino-metilo, 2-me. til-amino-etilo, 3-metil -amino-propilo, etil-ami no-metilo, 2-etil-amino- -etilo e 3-etil-amino-propilo;
para dialquil(C^-C^)-amino-alquilo(C^-C^):	dimetil-amino-metilo, 2- -dimetil-amino-etilo, 3-dimetil-amino-propilo, dietil-amino-metilo, 2- -dietil-amino-etilo e 3- -dietil-amino-propilo;
para alcancáLÍCg-Cg )-amino-

para alcoxi(Ci-C^-carbonil-alquil(G^-C^)-amino:

para carbamoil-alquil(C^-C^)-amino:

para ciano-alquil(C^-C^)-amino:

para hidroxi-alquiKCg-C^)-amino:

para hidroxi-alquiKCg-C^)-amino:

para alquil(C^-C^)-sulfonamido:

acetamido-metilo, 2-acetamido-etilo, 3-acetamido -propilo, propionamido-metilo, 2-propionamido-etilo e 3-propionamido-propilo;

metoxi-carbonil-metil-amino, etoxi-carbonil-metil-amino, 2-metoxi-carbonil-etil-amino e 2-et£ xi-carbonil-etil-amino;

carbamoil-metil-amino,

2- carbamoil-etil-amino e

3- carbamoil-propil-amino;

ciano-metil-amino, 2-cia no-etil-amino e 3-ciano-propil-amino;

2- hidroxi-etil-amino e

3- hidroxi-propil-amino;

2- hidroxi-etil-amino e

3- hidroxi-propil-amino;

metil-sulfonamido, etil-sulfonamido e propil-sulfonamido.

Uma significação adequada para R quando represen tar alquilo(C^-Cg) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, bu tilo, pentilo ou hexilo; quando representar alquenilo(C^-Gg) é, por exemplo, vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo; quan do representar alquinilo(C2-Cg) é, por exemplo etinilo, 1-pro pinilo, 2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo; quando repre11

sentar fluoro-alquilo(G^-G^) é, por exemplo, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo ou pentafluoro-etilo; quando representar ciano-alquilo(C-^-C^) é, por exemplo, ciano-metilo, 2-ciano-etilo ou 3-ciano-propilo; quando representar hidroxi-alquilo(C^-G^) é, por exemplo, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo ou 3-hidroxi-propilo; quando representar alcoxi(G^-C^)-alquilo(C^-C^) é, por exemplo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo ou 3-etoxi-propilo; e quando representar alcanoil(C2“C^)-oxi-alquilo(C₁-C^) é, por exemplo, acetoxi-metilo, 2-acetoxi-etilo, 3-acetoxi-propilo, propionil -oxi-metilo, 2-propionil-oxi-etilo ou 3-propionil-oxi-propilo.

Uma significação adequada para R quando represen tar alquilo(C^-Cg) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; quando representar alquenilo(C^-Gg) é, por exemplo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo, quando representar alquinilo(Cg-Cg) é, por exemplo, 2-propinilo ou 2-butinilo; e quando representar alcanoiloCCg-C^) é, por exemplo, acetilo-propionilo ou bu tirilo.

Uma significação adequada para R quando represen tar alcóxi(C^-C^)-carbonil-alquilo(C^-C^) é, por exemplo, meto xi-carbonil-metilo, 2-metoxi-carbonil-etilo, etoxi-carbonil-metiío ou 2-etoxi-carbonil-etilo; quando representar carboxi -alquilo(G-^-C^) é, por exemplo, carboxi-metilo, 2-carboxi-eti. lo ou 3-carboxi-propilo; quando representar carbamoil-alquilo(01-04) é, por exemplo, carbemoil-metilo, 2-carbamoil-etilo ou 3-carbamoil-propilo; quando representar ciano-alquilo(C -C4) é, por exemplo, ciano-metilo, 2-ciano-etilo ou 3-ciano-propilo; quando representar fluoro-alquilo(^q“C^) é, por exemplo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo,

2,2,2-trifluoro-etilo ou pentafluoro-etilo; e quando represen tar alquil(0^-04)-tio-alquilo(0^-04) é, por exemplo, metil12

-tio-metilo, etil-tio-metilo, 2-metil-tio-etilo e 2-etil-tio-etilo.

Uma significação adequada para Q quando representar tiazolilo é 2-, 4- ou 5-tiazolilo.

Uma significação adequada para um substituinte al coxi(C^-C^)-carbonil-amino que possa estar presente em Q é, por exemplo, metoxi-carbonil-amino, etoxi-carbonil-amino e propoxi-carbonil-amino.

Um sal adequado de um tiazol da presente invenção farmaceuticamente aceitável que seja suficientemente alcalino é um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorga nico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoro-acético, cítrico ou maleíco» Por outro lado, um sal adequado de um tiazol da presente invenção farmaceuticamente aceitável que seja suficientemente á eido (por exemplo, um tiazol da presente invenção que contenha um grupo carboxi) é un sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metil -amina, dimet il-amina, trimetil-amina, piperidina, morfolina .ou tris-(2-hidroxi-etil)amina.

Os novos compostos particulares da presente inven ção são, por exemplo, tiazóis da fórmula I em que:

(a) Ar^ representa fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo o qual pç) de suportar opcionalmente um, dois ou três' substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, amino, hidroxi, ciano, formilo, carbamoilo, metilo, metoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, acetamido, 3-etil-ureido, difluoro-metilo e trifluoro-metilo; e A, X, Ar^, 1 2

R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente

definidas;

(b) Ar^ representa fenilo ou naft-2-ilo o qual pode suportar opcionalmente um, dois ou três substituintes seleccionados en tre fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, metilo, metoxi, metil-tio, metil-sulfinil, metil-sulfonilo, metoxi-carbonil, e tri 2 12 fluoro-metilo; e A, X, Ar , R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(c) A representa uma ligaçao directa a X, ou representa metileno, etileno, trimetileno, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-eni

2 12 leno ou 1-propinileno e Ar , X, Ar , R , R e Q possuem quais, quer das significações anteriormente definidas;

(d) A representa metileno, etileno, trimetileno, 1-propenile1 2 1 no, 2-metil-prop-l-enileno ou 1-propinileno e Ar , X, Ar , R , 2

R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente defi nidas;

(e) X representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Ar\ A,

12

Ar , R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

2 12 (f) X representa oxi e Ar , A, Ar , R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(g) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre fluor, cloro, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoil, metilo, etilo, metoxi, alil-oxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metil-amino, dimetil-amino, metoxi-carbonilo, eto. xi-carbonilo, terc-butoxi-carbonilo, N-metil-carbamoilo, X,N-dimetil-carbamoilo, acetamido, ciano-metoxi, carbamoil-metoxi, metoxi-carbonil-metoxi, etoxi-carbonil-metoxi, trifluoro-metilo, metoxi-carbonil-metil-amino, etoxi-carbonil-metil-amino, carbamoil-metil-amino, ciano-metil-amino, 2 hidroxi-etil-amino e metano-sulfonamido;

12 e Ar , A, X, R , R e Q possuem quaisquer das sig nificações anteriormente definidas;

(h) Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre cio ro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, etilo, metoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metil-amino, dimetil-amino, ciano-metoxi, carbamoil-metoxi, N-metil-carbamoil1 12

-metoxi e Ν,Ν-dimetil-carbamoil-metoxi; e Ar , A, X, R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(i) Ar representa 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,61 12

-pirimidinileno; e Ar , A, X, R , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; o (j) Ar representa 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pirimi dinileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte 1 1 seleccionado entre cloro, metilo, e metoxi; e Ar , A, X, R ,

R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente defi nidas;

(k) R·^1- representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, trifluoro-metilo, ciano-me.

tilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo ou acetoxi-metilo; e Ar\

2

A, X, Ar , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(l) r! representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo ou a 1 2 2 cetoxi-metilo; e Ar , A, X, Ar , R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

(m) R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, alilo,

2-butenilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo; 2,2,2-trifluoro-etilo, metil-tio-metilo, ciano-metilo, 2-ciano-etilo, metoxi-carbonil-metilo, etoxi-carbonil-metilo, carboxi-metilo, carbamoil-metilo ou acetilo; e 12 1

Ar , A, X, Ar , R e Q possuem quaisquer das significações an teriormente definidas;

- 12 1 (n) R representa hidrogénio ou metilo; e Ar , A, Ar , X, R e Q possuem quaisquer das significações anteriormente definidas ;

(o) Q representa 2-, 4- ou 5-tiazolilo o qual pode suportar

opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre cloro, metilo, metoxi-carbonilo, acetilo e etoxi-carbonil-ami 1 2 12 no; e Ar , A, X, Ar , R e R possuem quaisquer das significa ções anteriormente definidas;

2 12 (p) Q representa 2- ou 4-tiazolilo; e Ar , A, X, Ar , R e R possuem quaisquer das significações anteriormente definidas;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto particular da presente invenção é cons tituído por um tiazol da fórmula I em que Ar^ representa feni lo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo o qual pode opcionalmente suportar um, dois ou três substituintes seleccionados entre fluor, cloro, amino, hidróxi, ciano, formilo, carbamoilo, metilo, me. toxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-car bonilo, acetamido, difluoro-metilo e trifluoro-metilo;

A representa uma ligação directa a X, ou represen ta metileno, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-enileno ou 1-propi nileno;

X representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre fluor, hidróxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, metilo, metoxi, alil-oxi, metil-amino, dimetil-amino, terc-butoxi-car bonilo, acetamido, ciano-metoxi, carbamoil-metoxi, etoxi-carbonil-metoxi, trifluoro-metilo, carbamoil-metil-amino, ciano-metil-amino, 2-hidroxi-etil-amino e metano-sulfonamido, ou

Ar representa 2,4-, 2,5- ou 3,5-piridileno, ou

4,6-pirimidinileno;

R·*· representa metilo, etilo, propilo, vinilo, eti nilo, 2-propinilo, trifluoro-metilo, ciano-metilo, hidroxi-me tilo, metoxi-metilo ou acetoxi-metilo;

R representa metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, metil-tio-metilo ou ciano.

- 16 -metilo; e

Q representa 2-, 4- ou 5-tiazolilo o qual pode su portar opcionalmente um substituinte seleccionado entre cloro, metilo e metoxi-carbonilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferencial da presente invençSo é constituído por um tiazol de fórmula I em que Ar¹ representa fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo o qual pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre fluor, cloro, ciano, metilo, metoxi, metil-tio, metoxi-carbonilo, di fluoro-metilo e trifluoro-metilo;

A representa uma ligaçao directa a Σ, ou represen ta metileno, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-enileno ou 1-propi nileno;

Σ representa oxi, tio, sulfinil ou sulfonilo;

Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre fluor, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metil-amino, dimetil-amino, ciano-metoxi e trifluoro-metilo, ou

Ar representa 2,5- ou 3,5-piridileno;

R¹ representa metilo, etilo, vinilo, 2-propinilo ou ciano-metilo;

R representa metilo, etilo, alilo, 2-propinilo ou ciano-metilo; e

Q representa 2- ou 4-tiazolilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto mais preferido da presente invenção é constituído por um tiazol da fórmula I em que Ar^ representa fenilo, naft-2-ilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-iodo-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 4-metil-tio-fenilo, 4-metil-sulfinil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fe

nilo, 6-fluoro-naft-2-ilo ou 5-ciano-naft-2-ilo;

A representa metileno, 1-propenileno, 2-metil-prop-l-enileno ou 1-propinileno;

X representa oxi;

Ar representa 1,3-fenileno, 5-hidroxi-l,3-fenile. no, 5-amino-l,3-fenileno, 5-nitro-l,3-fenileno, 4-metil-l,3-fenileno, 5-metoxi-l,3-fenileno, 5-ciano-metoxi-l,3-fenileno

5-carbamoil-metoxi-l,3-fenileno, 2,5-piridileno, 3,5-piridile. no, 2,6-piridileno ou 4,6-pirimidinileno;

R¹ representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, vinilo, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo ou acetoxi-metilo;

R representa hidrogénio ou metilo; e

Q representa 2-tiazolilo ou 4-tiazolilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto especialmente preferido da presente invenção é constituído por um tiazol da fórmula I em que Ar^ representa fenilo, naft-l-ilo, naft-2-ilo, 2-fluoro-fenilo,

3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 6-fluo ro-naft-2-ilo, 7-fluoro-naft-2-ilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-tolilo, 6-metil-naft-2-ilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metil-tio-fenilo, 3-metoxi-carhonil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil -fenilo ou 7-difluoro-metil-naft-2-ilo;

A representa uma ligação directa a X, ou represen ta metileno, 1-propenileno ou 1-propinileno;

X representa oxi ou tio;

Ar representa 1,3-fenileno,.5-fluoro-1,3-fenileno, 5-metoxi-l,3-fenileno, 2-metoxi-1,4-fenileno, 5-ciano-metoxi-l,3-fenileno, 5-trifluoro-metil-l,3-fenileno ou 3,5-piri dileno;

R^ representa metilo ou etilo;

- 18 R representa metilo, etilo, alilo, 2-propinilo ou ciano-metilo; e

Q representa 2-tiazolilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto mais especialmente preferido da presente invenção é constituído por um tiazol da fórmula I em que

Ar^ representa fenilo, naft-l-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-tolilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo ou 3-trifluoro-metil-fenilo;

A representa 1-propinileno; X representa oxi;

Ar representa 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno, 5-metoxi-l,3-fenileno, 2-metoxi-l,4-fenileno ou 5-trifluo ro-met il-1,3-fenileno;

2

R representa metilo ou etilo; R representa meti lo; e

Q representa 2-tiazolilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

Um composto ainda mais especialmente preferido da presente invenção é constituído por um tiazol da fórmula I em que Ar^ representa fenilo ou naft-2-ilo;

A representa metileno ou 1-propinileno;

X representa oxi;

Ar representa 1,3-fenilen.o, 5-metoxi-l, 3-f enileno ou 3,5-piridileno;

ί 2

R- representa etilo; R representa metilo e Q representa 2-tiazolilo;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos específicos especialmente preferidos da presente invenção englobam, por exemplo, os tiazois seguin tes da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

2-/ 1-metoxi-l-/ 3-(naft-2-il-metoxi)fen.il__7propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-/ 3-metcxi-5-(naft-2-il-me toxi)fenil_7propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-/ 5-(naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-/^-3-(3-fenil-prop-2-in.il-oxi)fenil_7propil7tiazol;

2-/ 1-met oxi-l-(3-(6-met il-naft-2-il-me toxi) fenil )propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil7“ tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)-5-trifluoro-metil-fenil)propil_7tiazol;

2-/ 1-etoxi-l-(3-(naft-2-il-metcxi)-5-trifluoro-metilo-fenil)propil_7tiazol;

2-/ l-aliloxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil7 tiazol;

2-/ 1-(5-metoxi-3-(nafΐ-2-il-metoxi)fenil)-1-(propi-2-inil -oxi)propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-l-/ 3-metoxi-(4-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)fenil_7propil_7tiazol;

2-/ 1-/ 3-(3-(3-cloro-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil_7-l-meto_> xi-propil_7tiazol;

2-/ 1-/ 3-(3-(2-fluoro-fenil)prop-2-inil-cxi)fenil_7-l-metoxi-propil_7tiazol;

2-/~1-/ 3-(3-(3-fluoro-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil_7-l-metoxi-propil_7tiazol;

2-/ 1-/ 3-(3-(4-fluoro-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil_7-l-me- 20

toxi-propil_7tiazol;

2-/ 1-metoxi-1-/ 3-(3-(naft-l-il)prop-2-inil-oxi)fenil_7propil_7tiazol;

2-/ 1-ciano-metoxi-1-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)7 propil_7tiazol; e

2-/ 1-metoxi-1-(3-(naft-2-il-tio)fenil )propil__7tiazol.

Ê possível preparar um composto da presente inven ção constituído por um tiazoi de fórmula I, ou um seu sal far maceuticamente aceitável, por qualquer processo conhecido que seja aplicável à preparação de compostos estruturalmente rela cionados. Esses procedimentos são proporcionados como um aspecto adicional da presente invenção e são ilustrados pelos

Exemplos Representativos que se seguem nos quais, salvo quan1 2 12 do especificado de outro modo, Ar , A, X, Ar , R , R e Q, possuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

(a) Paz-se a alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto da fórmula II com um composto da fórmula Ar^-A-Z em que Z representa um grupo removível; desde que, quando existir um gruoo amino, alquil-amino, hidroxi ou carboxi em 1 2 1

Ar , Ar , R ou Q, qualquer grupo amino, alquil-amino ou carboxi seja protegido por um grupo de protecção convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou em alternativa qualquer grupo hidro, xi não necessite de ser protegido;

após o que se faz a remoção de qualquer grupo de ~ 12 1 protecção indesejado em Ar , Ar , R ou Q por processos convencionais .

Um grupo Z adequado removível é, por exemplo um átomo de halogéneo, um grupo sulfoniloxi ou hidroxi, por exem pio, um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo metano-sulfoniloxi, t olueno-jo-sulfoniloxi ou hidroxi.

Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando Z representar halogéneo ou um grupo sulfoniloxi é, por exemplo, um carbonato, hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potás sio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Preferencialmen te efectua-se a reacção de alquilação num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofura no, a uma temperatura compreendida por exemplo entre 10 e 150° C, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela.

Um reagente adequado para a reacção de alquilação quando Z representar um grupo hidroxi, é, por exemplo, o reagente obtido quando se faz reagir um composto da fórmula Ar^-A-OH com um azo-dicarboxilato de dialquilo(C^-C^) na presença de uma triaril-fosfina, por exemplo com azo-dicarboxila to de dietilo na presença de trifenil-fosfina. Preferencialmente efectua-se a reacção de alquilação num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetona, 1,2-dimetoxi-eta no ou tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendida por exemplo entre 10 e 80°C, convenientemente è temperatura ambiente ou próximo dela.

Um grupo de protecção adequado para um grupo ami.no ou alquil-amino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo (C-^-C^) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi(C^-C^-carbonilo (especialmente metoxi-carbonilo, et oxi-carbonilo ou t.-but ox i-carbonil o) um grupo aril-metoxi-carbonilo (especialmente benzil-oxi-carbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoílo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo, alcoxi -carbonilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio. Em alternativa pode remover-se um grupo acilo tal como um grupo t.-but oxi-carbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico e pode se remover um grupo aril-metoxi-carbonilo tal como um grupo benzii-oxi-carbonilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador tal como paládio-em-carvãoo

Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo alquilo(C-^-C^) (especialmente metilo ou etilo) ou um grupo aril-metilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo de esterificação tal co mo um grupo alquilo ou aril-metilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio. Em alterna tiva pode remover-se um grupo de esterificação tal como um grupo aril-metilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador tal como paládio-em-carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo(C^-C^) (especialmente acetilo), um grupo aroilo (es. pecialmente benzoilo) ou um grupo aril-metilo (especialmente benzilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou aroilo, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio. Em alternativa pode remover-se um grupo aril-metilo tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador tal como paládio-em-carvão.

Pode obter-se o material de partida da fórmula II,

- 23 por exemplo, desprotegendo um tiazol protegido da fórmula ±11

um grupo aril-metilo (especialmente benzilo), um grupo trialquil(C_n-C^)-sililo (especialmente trimetil-sililo ou t.-butil-dimetil-sililo), um grupo aril-dialquil(C-^-C^)-sililo (especialmente dimetil-fenil-sililo), um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente metilo, um grupo alcoxi(G^-C^)-metilo (especialmente metoxi-metilo) ou um grupo tetra-hidropiranilo (especialmente tetra-hidropiran-2-ilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exem pio, pode remover-se um grupo aril-metilo tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador tal como palédio-em-carvão. Em alternativa pode remover-se um gru po trialquil-sililo ou aril-dialquil-sililo tal como um grupo t-butil-dimetil-sililo ou dimetil-fenil-sililo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou trifluoro-acético ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónio tal como o fluoreto de sódio ou, preferencialmente, fluoreto de tetrabutil-amónio Em alternativa pode remover-se um grupo alquilo, por exemplo, por tratamento com um alquil(C^-C^)sulfeto de metal alcalino tal como o tio-etóxido de sódio ou, por exemplo, por tratamen to com um diaril-fosfeto de metal alcalino tal como o difenil -fosfeto de litio ou, por exemplo, por tratamento com um tri-halogeneto de boro ou de alumínio tal como o tri-brometo de boro. Em alternativa pode remover-se um grupo alcoxiíC^-C^)-metilo ou um grupo tetra-hidropiranilo, por exemplo, por tra. tamento com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico ou tri-fluoro-acético.

grupo R^J de protecção pode ser, por exemplo, um grupo trialquil(C^-C^)-sililo o qual pode ser removido ao mes

mo temno que e retido o grupo de protecção para qualquer gru2 1 po amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi era Ar , R ou Q.

material de partida protegido de fórmula III pjç de ser obtido por procedimentos normalizados da química orgânica. Paz-se a descrição das seguintes variantes de processo apenas com objectivos ilustrativos e como exemplos das diversas vias disponíveis para um especialista de química orgânica preparar o material de partida de fórmula III. Nos Exemplos a diante descritos referem-se outras variantes de processo que ilustram melhor as diversas opções disponíveis a um especialista na matéria. Deste modo, por exemplo, é possível obter um ,,32 5 álcool de fórmula R -X-Ar -CH(OH)-Q, em que ΓΡ representa um grupo de protecção conforme anteriormente definido, fazendo reagir um aldeído de fórmula (R -X-Ar -CHO com um composto or ganometálico da fórmula Q-M, em que Q possui as significações anteriormente definidas e M representa um grupo metálico, por exemplo litio, desde que qualquer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar ou em Q seja protegido por um grupo de protecção convencional. A reacção pode efectuar-se, por exemplo, num solvente ou diluente adequado tal como um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, éter t.-butil-metílico ou éter dietílico) a uma temperatura compreendida entre -100°C e 50°C (especialmente entre -80-^0 e 30°C).

Pode oxidar-se o álcool secundário da fórmula

2

R -X-Ar -CH-OH)-Q para oroporcionar uma cetona da fórmula 3 2*

R -X-Ar -CO-Q. Um agente de oxidação particular adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a oxidação de um álcool secundário de modo a proporcionar uma cetona, por exemplo, dióxido de manganês, complexos de pirid_i na e de trióxido de crómio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benz_<o quinona (adiante designada por DDQ), uma mistura de dimetil-sulfóxido, cloreto de oxalilo e de trietil-amina, uma mistura de anidrido acético e de dimetil-sulfóxido ou uma mistura de dimetil-sulfóxido e de uma dialquil-carbo-di-imida, por e- 25 xemplo, 11,11'-diciclo-hexil-carbo-di-imida ou N-etil-u’-(3-dimetil-amino-propil)-carbo-di-imida.

Pode obter-se um álcool terciário de formula IV, em que R possui as significações anteriormente definidas, fa 3 2 zendo reagir a cetona R -X-Ar -CO-Q com um composto organometálico da fórmula R^-M-Z, em que M representa um grupo metáli co, por exemplo magnésio, e Z representa um grupo halogéneo, por exemolo cloro, bromo ou iodo, desde que qualquer grupo a2 1 mino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar , R ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional. Pode efectuar-se a reacção num solvente ou diluente adequado tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano, éter t-butil-netílico ou éter dietilico) a uma temperatura compreendida, por exemplo entre -30°C e +100°C (especialmente a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C).

Paz-se notar que o álcool terciário da fórmula IV pode ser obtido a partir do aldeído da fórmula R -X-Ar -CHO, invertendo a ordem de introdução dos grupos Q e R^. Deste modo, é possível tratar inicialmente um aldeído da fórmula R -X-Ar -CHO com um composto organometálico da fórmula R -LI-Z, oxidar o produto assim obtido utilizando um agente de oxidação adequado conforme anteriormente descrito e tratar a cetona resultante com o composto organometálico Q-H para proporcionar o comoosto da fórmula IV, desde que ciualquer grupo ami

1 no, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar , R ou Q seja pre tegido por um grupo de protecção convencional.

Pode obter-se o tiazol protegido da fórmula III, em que R possui as significações anteriormente definidas, oor alquilação do álcool terciário da fórmula IV com um agente de alquilaçao da formula tC-Z, em que Z representa um grupo removível conforme anteriormente definido, diferente de hi droxi, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido, desde que qualquer grupo amino, alquil-amino,

carboxi ou hidróxi em Ar^, R^ ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional.

Em alternativa é possível obter o álcool terciário de partida de fórmula IV fazendo reagir um composto da fórmula R -X-Ar -Z, em que R e Ar possuem as significações anteriormente definidas e Z representa um grupo halogéneo con.

forme anteriormente definido e desde que qualquer grupo amino 2 alquil-amino ou hidróxi em Ar seja protegido com um grupo de protecção convencional, com um composto organometálico da fór 5 5 “ mula R -M, em que R representa um grupo alquilo(C^-Cg) tal como o butilo e M representa um grupo metálico, por exemplo litio, para proporcionar um composto organometálico da fórmula R -X-Ar -M, ou com um metal como o magnésio para proporcio ,32 nar um composto organometálico da fórmula R -X-Ar -M-Z; poden do fazer-se reagir depois qualquer destes compostos organometálicos com uma cetona da fórmula R -CO-Q, em que R e Q possuem as significações anteriormente definidas, e desde que qualquer grupo amino, alquilamino, carboxi ou hidróxi em R¹ ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional.

Em alternativa pode obter-se uma cetona da fórmu4 2 la R -X-Ar -CO-Q anteriormente descrita, fazendo reagir o ni_z 3 trilo da fórmula R -X-Ar-CH com um composto organometálico da fórmula Q-M utilizando as condições anteriormente definidas para a correspondente reacção do aldeído da fórmula R -X-Ar -CHO.

(b) Raz-se a alquilação, na presença de uma base adequada con forme anteriormente definido, de um composto de fórmula V com um composto da fórmula R -Ζ, em que R e Z possuem as signifi cações anteriormente definidas, desde que no caso de existir um grupo amino, imino, alquil-amino, hidróxi ou carboxi em 1*21

Ar , X, Ar , R ou Q, qualquer grupo amino, imino, alquil-ami no, hidróxi ou carboxi seja protegido por um grupo de protecção convencional;

removendo-se depois por meios convencionais qual12 1 quer grupo de protecção indesejado em Ar , X, Ar , R¹ ou Q.

Um grupo de protecção adequado para um grupo imino é, por exemplo, qualquer um dos grupos de protecção anteriormente definidos como sendo grupos de protecção adequados para um grupo amino ou alquil-amino.

Faz-se a seguir a descrição de variantes de processo apenas com objectivos ilustrativos e como exemplos das diversas vias disponíveis para um especialista em química organica preparar o material de partida de fórmula V. Apresentam-se outras variantes de processo com a descrição dos exemplos adiante apresentados, com a intenção de ilustrar melhor as diversas opções disponíveis para um especialista na matéria.

Pode obter-se o álcool terciário de partida da fórmula V, por exemplo, fazendo reagir um aldeído da fórmula Ar -A-X-Ar -CHO com um composto organometálico da fórmula Q-M, possuindo os símbolos as mesmas significações anteriormente definidas e utilizando-se as condições anteriormente definidas, para proporcionar um álcool secundário da fórmula Ar^-A2

-X-Ar -CH(OH)-Q e desde que qualquer grupo amino, imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi ou em Ar¹, X, Ar² ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional. Pode oxidar -se o produto assim obtido utilizando um agente de oxidação adequado, conforme anteriormente definido, para proporcionar „ 12 uma cetona da formula Ar -A-X-Ar -CO-Q, a qual por sua vez po, de ser tratada com um composto organometálico da fórmula pl-M-Z, possuindo os símbolos as mesmas significações anteriormente definidas e utilizando-se as condições anteriormente definidas, para proporcionar o pretendido álcool terciário de partida da fórmula V.

Paz-se observar que é possível obter o álcool ter

ciario da formula V a partir do aldeído da formula Ar -A-X2 1 -Ar -CHO, invertendo a ordem de introdução dos grupos Q e R , _z x ^J X 2 isto é, fazendo reagir o aldeído da formula Ar -A-X-Ar -CHO com o composto organometálico da fórmula R^-M-Z, oxidando o álcool secundário para proporcionar uma cetona da fórmula 12 1

Ar -A-X-Ar -CO-R e fazendo reagir a referida cetona com o composto organometálico da fórmula Q-M, desde que qualquer grupo amino, imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar, X 2 1

Ar , R ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional .

Em alternativa é possível obter um intermediário 1 2* 1 cetona da fórmula Ar -A-X-Ar -CO-R , por exemplo, por alquila ção, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido, de uma cetona da fórmula H-X-Ar -CO-R com um composto da fórmula Ar^-A-Z, em que Z representa um grupo removi vel conforme anteriormente definido, e desde que qualquer gru 1 2 po amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de protecção convencional.

Ê possível obter o aldeído de partida da fórmula

1 Ar -A-X-Ar -CHO, por exemplo, por alquilaçao, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido, de um aldeído da fórmula H-X-Ar -CHO com um composto da formula Ar -A -Z, em que Z representa um grupo removível, conforme anterior mente definido, e desde que qualquer grupo amino, alquil-ami1 2 no, carboxi ou hidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de protecção convencional.

Em alternativa é possível ob-cer o álcool terciário de partida da fórmula V, por exemplo, fazendo reagir um éster da fórmula Ar^-A-X-Ar^-CC^R^, em que R^ representa um grupo alquilo(C-C^) tal como o metilo ou o etilo, com um com posto organometálico da fórmula Q-M, em que os símbolos possuem as significações anteriormente definidas e utilizando as condições anteriormente definidas para a correspondente reac- 29 * 3 2 ção do aldeído da fórmula B. -X-Ar -CHO, e desde que qualquer grupo amino, imino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi em Ar¹·, o

X, Ar ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional, para proporcionar uma cetona da fórmula Ar -A-X-Ar —CO—Q· produto assim obtido pode ser tratado com um composto organometálico da fórmula R^-LI-Z, em que os símbolos possuem as significações anteriormente definidas e utilizando as condições anteriormente definidas, para proporcionar o pre* tendido álcool terciário de partida da fórmula V.

Paz-se observar que é possível obter o álcool ter ciário de fórmula V a partir do éster da fórmula Ar -A-X—Àr -CO₉r4 invertendo a ordem de introdução dos grupos Q e b\ is to é, fazendo reagir o éster da fórmula Ar -A-X-Ar -CO₉R com η ^d o composto organometálico da fórmula R -I.I-Z, para proporcionar uma cetona da fórmula Ar^-A-X-Ar^-CO-R^ e fazendo reagir a referida cetona com o composto organometálico da fórmula ΰ-Li, e desde que qualquer grupo amino, imino, alquil-amino,

2 1 carboxi ou hidroxi em Ar , X, Ar , R ou Q seja protegido por um grupo de protecção convencional.

possível obter o éster de partida da fórmula 1 2 4

Ar -Α-λ-Ar -CO^R , por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido, de um éster da fórmula h-X-Ar^-CO₉R^, em que R^ possui as significa ções anteriormente definidas, com um composto da fórmula Ar -A-Z, em que Z representa um grupo removível conforme anterior mente definido, e desde que qualquer grupo amino, alquil-ami1 2 no, carboxi ou hidroxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de protecção convencional.

Am alternativa é possível obter o álcool terciário de partida da fórmula V, por exemplo, por alquilação, na presença de uma base adequada, de um composto da fórmula Ar^-A-X-H, em que Ar\ A e X possuem bs significações anteriormente definidas, com um composto da fórmula Z-Ar -Z, em que Z representa um grupo removível conforme anteriormente definido, e desde que qualquer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hi 1 2 droxi em Ar ou Ar seja protegido por um grupo de protecção convencional, para proporcionar um composto da fórmula Ar^-A2

-X-Ar —Z. Pode tratar-se o produto assim obtido com um compos _r 5 ₅ to organometálico da formula R -M, em que R representa um grupo alquilo(C^-Cg) tal como o butilo e M representa um grupo metálico, por exemplo, litio, para proporcionar um compos_z j_ 2 to organometálico da fórmula Ar -A-X-Ar -Μ, o qual se pode fa zer reagir com uma cetona da fórmula Q.CO<,r\ desde que qualquer grupo amino, alquil-amino ou hidroxi em Q ou em R^ seja protegido por um grupo de protecção convencional, para propor cionar o desejado álcool terciário de partida da fórmula V.

(c) Para a produção dos compostos de fórmula I em que A repre. senta um grupo alquinileno(C^-Cg), faz-se o acoplamento, na presença de um catalisador organometálico adequado, de um com posto de fórmula Ar^-Z em que Ar¹ possui as significações anteriormente definidas e Z representa um grupo halogéneo tal como o iodo, com um composto de etinilo da fórmula VI, em que A representa alquileno(C^-C^) e X, Ar , R , R e Q possuem as significações anteriormente definidas.

Um catalisador organometálico adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para reali zar essa reacção de acoplamento. Assim, por exemplo, prepara-se um reagente adequado, por exemplo, quando se mistura cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio e um halogeneto de cobre, por exemplo iodeto cuproso. Geralmente efectua-se o acoplamen to num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo acetonitrilo, 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofurano, a uma tem peratura compreendida, por exemplo, entre 10 e 80°C, convenientemente a 70 °G ou próximo dessa temperatura, e na presença de uma base adequada como, por exemplo, uma trialquil(0^-C^)amina como a trietil-amina.

possível obter o composto de etinilo da fórmula VI, utilizado como material de partida, por exemplo, por alquilação, na oresença de uma base adequada, de um comnosto da fórmula II, em que X, Ar , R , R e Q possuem as significações anteriormente definidas, com um agente de alquilação da fórmula H-C^-A^-Z, em que A¹ possui as significações anteriormente definidas e Z representa um grupo halogéneo, e desde que qualquer grupo amino, alquil-amino, carboxi ou hidroxi

12 em Ar , R , R ou Q esteja protegido por um grupo de protecção convencional.

(d) Para a produção dos compostos da fórmula I em que Ar¹ ou 2

Ar suporta um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo ou X representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo, faz-se a oxidação de um composto da fórmula I em que Ar ou Ar suporta um substituinte alquil-tio ou em que X representa um grupo tio.

Um agente de oxidação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a oxidação do grupo tio de modo a proporcionar o grupo sulfinilo e/ou sulfo nilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como o ácido 3-cloro-peroxi-benzóico ou peroxi-acético), um peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como o peroxi-mono-sulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. Geralmente efectua-se a oxidação sob con dições tão suaves quanto possível e com a necessária quantida, de estequiométrica de agente oxidante no sentido de reduzir o risco de sobre-oxidação e a danificação dos outros grupos fun cionais. Em geral, efectua-se a reacção num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetra-hidrofurano ou éter t.-butil-metílico e à temperatura ambiente ou próximo dela, isto é, no intervalo compreendido entre 15 e 35°C. Para o caso de um composto em que X

2 represente sulfinilo e/ou Ar e/ou Ar suportar um substituin te alquil-sulfinilo, pode utilizar-se também um agente de oxi dação mais suave, por exemplo, meta-periodato de sódio ou de

potássio, convenientemente num solvente polar como o ácido acético ou etanol. Faz-se observar que, quando se pretender um composto de fórmula I que contenha um grupo sulfonilo, é possível obtê-lo por oxidação do correspondente composto de sulfinilo e bem assim do correspondente composto tio.

(e) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar\

Ar ou Q suporta um substituinte alcanoil-amino ou alcanoil-amino-alquilo, faz-se a acilação de um composto de fórmula I 1 2 em que Ar , Ar ou Q suporta um substituinte amino ou amino-alquilo.

Um agente de acilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a acilação do grupo amino para proporcionar o grupo acil-amino ou do grupo amino-alquilo para proporcionar o grupo acil-amino-alquilo, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo, um cloreto ou brometo de alcanoílo(Cg-Cg), na presença de uma base adequada, um anidrido ácido alcanóico, por exemplo, um anidrido ácido alcanóico (C^-Cg)» ^ου· anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo, o anidrido misto formado por reacção de um ácido alcanóico e de um halogeneto de alcóxi)-carbonilo, por exemplo, um cloreto de alcoxiíC^-C^-carbonilo, na presença de uma base adequada. Em geral efectua-se a reacção num solvente ou diluente adequado tal como o cloreto de metileno, acetona, tetra-hidrofurano ou éter t-butil-metílico e à temperatura ambiente ou próximo dela, isto é, no intervalo compreendido entre 15 e 35 °C. Quando necessária, uma base ade. quada é, por exemplo, a piridina, 4-dimetil-amino-piridina, trietil-amina, etil-di-isopropil-amina, il-metil-morfolina e um carbonato de metal alcalino, por exemplo o carbonato de po. tássio, ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo o ace tato de sódio.

(f) Para a produção dos compostos de fórmula I em que R representa alcanoílo ou benzoilo suportando opcionalmente um substituinte conforme anteriormente definido, faz-se a acila- 33 ção de um composto de fórmula I em que κ representa hidrogênio. Para a produção dos compostos de fórmula I em que R representa alcanoilo pode efectuar-se a reacção de acilação uti lizando, por exemplo, um agente de acilação adequado conforme anteriormente definido. Para a produção dos compostos de fór2 mula I em que R representa benzoilo suportando opcionalmente um substituinte, pode efectuar-se a acilação utilizando, por exemplo, um halogeneto de benzoilo, por exemplo, um cloreto ou brometo de benzoilo, na presença de uma base adequada conforme anteriormente definido.

(g) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar¹ ou 2

Ar suporta um substituinte alquenilo, A representa alquenile no ou R^ representa alquenilo, faz-se a redução do correspon1 2 dente composto em que Ar ou Ar suporta um substituinte alquinilo, A representa alquinileno ou R¹ representa alquinilo, em geral utilizam-se as condições normalizadas na especialidji de para a redução de um grupo alquinilo ou alquinileno. Assim, por exemplo, pode efectuar-se a redução por hidrogenaçao de uma solução do composto de alquinilo ou de alquinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalizador metálico adequado. Um solvente inerte é, por exemplo, um álcool tal como o metanol ou o etanol, ou um éter, por exemplo tetra -hidrofurano ou o éter t.-butil-metílico. Um catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte, por exemplo carvão ou sulfato de bário.

Preferencialmente utiliza-se um catalisador de pa ládio-em-sulfato de bário para evitar substancialmente a sobre-redução do grupo alquinilo ou alquinileno num grupo alqui lo ou alquileno respectivamente. A reacção efectua-se geralmente à temperatura ambiente ou próximo dela, isto é, no intervalo compreendido entre 15 e 35°C.

Em alternativa pode efectuar-se a redução tratando uma solução do composto alquinilo ou alquinileno num solvente ou diluente inerte, com uma mistura adequada tal como

uma mistura a 1:1 de um hidreto organometálico, por exemplo, um hidreto de dialquil(C^-Cg)-alumínio como o hidreto de di-isobutil-alumínio e de um composto de alquil-metal, por exem pio, um composto de alquil(C^-Cg)-lítio como por exemplo metil-lítio. Um solvente ou diluente inerte adequado ó, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o éter dietilico ou o éter t_-butil-metílico e, em geral, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida por exemplo entre -25 °G e a temperatura a±biente (especialmente entre -10°C e 10°C).

(h) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar suporta um substituinte alcóxi ou alcóxi substituído, ou um substituinte alquil-amino ou alquil-amino substituído, faz-se o a alquilaçâo de um composto da fórmula I em que Ar suporta um substituinte hidroxi ou amino.

Um agente de alquilaçâo adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a alquilaçâo de hidroxi em alcóxi ou alcóxi substituído, ou para a alquila ção de amino em alquil-amino ou em alquil-amino substituído, por exemplo, um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituí do, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(C^-Cg) ou um cloreto,' brometo ou iodeto de alquilo(C^-Cg) substituído, na presença de uma base adequada. Uma base adequada para a reacção de alquilaçâo é, por exemplo, um carbonato, hi dróxido ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-ter roso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Preferencialmente efectua-se a reacção de alquilaçâo num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 10 e 150°C, convenientemente à temperatura ambiente ou próximo dela₀ (i) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Ar¹, ~

Ar ou Q suportam um substituinte amino, faz-se a redução de

um composto da fórmula I em que Ar , Ar ou Q suporta um subs tituinte nitro.

Um agente de redução adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a redução de um grupo nitro de modo a proporcionar um grupo amino. Assim, por exemplo, faz-se a redução por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte, na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo, platina metálica finamente dividida (obtida por redução de óxido de platina in situ). Um solvente ou diluente inerte é, por exemplo, um álcool, por exemplo um metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo um tetra-hidrofurano.

Um outro agente de redução adequado é, por exemplo, um metal activado tal como o ferro activado (produzido por lavagem de pó de ferro com uma solução diluida de um ácido tal como o ácido clorídrico). Deste modo, por exemplo, efectua-se a redução aquecendo uma mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado tal como uma mistura de água e de um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C, convenientemente à temperatura de 70°C ou próximo dela.

Quando se pretender um sal farmaceuticamente ace,i tável de um composto novo da fórmula I, pode ser obtido, por exemplo, fazendo reagir o referido composto com um ácido ou base adequados, utilizando um procedimento convencional. Quan do se pretender uma forma opticamente activa de um composto da fórmula I, é possível obtê-la efectuando um dos procedimen tos anteriormente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo, ou fazendo a resolução de uma forma ra cémica do referido composto, de acordo com um procedimento convencional.

Muitos dos intermediários agora definidos são no- 36 vos, por exemplo, os das fórmulas II, III, IV e V, os quais são proporcionados como um aspecto adicional da presente invenção .

Conforme especificado anteriormente, os tiazois da fórmula I são inibidores da enzima 5-LO. Os efeitos desta inibição podem ser demonstrados utilizando um ou vários proce. dimentos normalizados adiante indicados:

a) Um sistema de ensaio enzimático espectrofotométri co in vitro, o qual avalia as propriedades inibidoras de um composto ensaiado num sistema livre celular utilizando 5-LO isolado a partir de neutrófilos de porco da índia, conforme descrito por ”D_e Aharony e R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519)”. Este ensaio proporciona uma medida das propriedades inibidoras intrínsecas contra 5-LO solúvel, num ambiente extracelular.

b) Um sistema de ensaio in vitro implicando a incuba ção de um composto ensaiado com sangue humano heparinisado, antes do estímulo com o ionoforo de cálcio A23187 e medindo-se depois indirectamente os efeitos inibidores sobre 5-LO por avaliação da quantidade de LTB^, utilizando o ensaio radioimunológico específico descrito por Carey e Forder (F. Ca rey e R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34F), o qual implica a utilização de um conjugado LTB^ proteico produ zido de acordo com 0 procedimento de Young et alia (Frostaglandis, 1983, 26(4), 605-613)· Os efeitos de um composto en saiado sobre uma enzima ciclo-oxigenase (a qual está implicada na via metabólica alternativa para 0 ácido araquidónico e proporciona 0 aumento de prostaglandina, tromboxanos e metabo litos relacionados) podem ser medidos simultaneamente, utilizando o ensaio radioimunológico específico para o tromboxano Bg(TxBg) descrito por Carey e Forder” (ver referências anteriores)· Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto ensaiado contra 5-LO e também contra a ciclo-oxi- 37 -

genase na presença de proteínas e células sanguíneas. Permite que seja avaliada a selectividade do efeito inibidor sobre

5-10 ou sobre a ciclo-oxigenase.

c) Um sistema de ensaio ex vivo, o qual constitui uma variação do ensaio b) anterior, implicando a administração de um composto ensaiado (normalmente por via oral na forma de uma suspensão produzida quando uma solução do composto ensaia, do em dimetil-sulfóxido é adicionada a carboxi-metil-celulose), implicando a recolha de sangue, a heparinisação, o estímulo com A23187 e o ensaio radioimunológico de LTB^ e TxBg. Este ensaio proporciona uma indicação da bio-utilidade de um composto ensaiado, como um inibidor de 5-10 ou de ciclo-oxigenase .

d) Sistema de ensaio in vitro implicando a medição das propriedades inibidores de um composto ensaiado contra a libertação de LTC^ e PGE£ induzida por zimosano sobre os macrofagos peritoneais residentes no murganho, utilizando proce. dimento de Humes (J. L« Humes et alia, Biochem. Pharmacol., 1983, 32., 2319-2322)” e sistemas de ensaio radioimunológico convencionais para medição de LTC^ e PGE£. Este ensaio propor ciona uma indicação' dos efeitos inibidores contra 5-10 e contra ciclo-oxigenase num sistema não proteico.

e) Sistema in vivo implicando a medição dos efeitos de um composto ensaiado para inibir a resposta inflamatória ao ácido araquidónico no modelo de pele de coelho desenvolvido por D. Aked et alia (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os ini bidores de 5-10 administrados tópica ou oralmente.

f) Sistema in vivo implicando a medição dos efeitos de um composto ensaiado quando administrado oral ou intraveno samente sobre uma broncoconstrição dependente de leucotrieno induzida por um estímulo antígeno em porcos da Índia doseados previamente com um anti-histamínico (mepiramina), um agente

- 38 de bloqueio β-adrenérgico (propranolol) e um inibidor de ciclo-oxigenase (indometacina), utilizando procedimento de W.

H. Anderson et alia (British J. Bharmacology, 1983, 78(1),

67-574). Este ensaio proporciona um teste adicional in vivo para a detecçao de inibidores de 5-LO.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com as modificações estruturais, conforme esperado, em geral esses compostos de fórmula I possuem efeitos inibidores de 5-LO para as seguintes concentrações ou doses, em um ou vários dos ensaios anteriores de a) - f):

Ensaio a): valor ΙΟ^θ no intervalo compreendido por exemplo entre 0,1-30μΜ;

Ensaio b): valor (LTB^) no intervalo compreendido por exemplo entre O,Ol-lOjuM valor IOçq (TxB₂) no intervalo compreendido por exemplo entre 15-200pM;

Ensaio c): valor ED^q (LTB^) oral no intervalo compreen dido por exemplo entre 1-200 mg/kg;

Ensaio d): valor ICçjq (LTC^) no intervalo compreendido por exemplo entre 0,001-ΙμΜ; valor (BGE₂) no intervalo compreendido por exemplo entre 20-1000μΜ;

Ensaio e): inibição de inflamação no intervalo compreen dido por exemplo entre 0,3-100pg, intradermaImente;

Ensaio f): valor ED^q no intervalo compreendido por exemplo entre 0,5-10 mg/kg i„v.

Hão se verificou toxicidade evidente ou outros efeitos adversos nos ensaios c), e) e/ou f) quando os compostos de fórmula I foram administrados com valores múltiplos da sua dose ou concentração inibidora mínima.

Deste modo, a título de exemplo, o composto 2-/ 1 -metoxi-1-/ 3-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol apresen ta um valor ΙΟ^θ ã® 0,1 no ensaio a), um valor IC-θ de 0,3 juM contra LTB^ e >100juM contra TxB^ no ensaio b), e um valor EDç-q oral de 10 mg/kg contra LTB^ no ensaio c); e o composto 2-/ 1-/ 3-(3-(4-fluoro-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil_7-l-metoxi -propil_7tiazol apresenta um valor IC^q de 0,04μΜ contra LTB^ no ensaio b) e um valor ED^-q oral de 10 mg/kg contra LTB^ no ensaio c).

Em geral, os compostos de fórmula I particularmen te preferidos possuem um valor <5μΜ contra LTB^ e >100 pM contra TxB^ no ensaio b), e um valor ΕΏ^θ oral <100 mg/kg contra LTB^ no ensaio c).

Estes compostos são exemplos de tiazois da presen te invenção que apresentam propriedades inibidoras selectivas para a 5-LO, em oposição à ciclo-oxigenase, sendo de esperar que essas propriedades selectivas confiram propriedades terapêuticas melhoradas, por exemplo, uma redução ou eliminação dos efeitos secundários gastrointestinais frequentemente asso, ciados com os inibidores de ciclo-oxigenase, tal como sucede com a indometacina.

De acordo com um aspecto adicional da presente in vençao proporciona-se uma composição farmacêutica constituída por um tiazol de fórmula I, ou por un seu sal farmacêuticamen te aceitável, em associação com uni diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode assumir una forma adequada para utilização oral, por exemplo, uma pastilha, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; para utilização tópica por exemplo, um creme, unguento, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo, pó para aspirar, aspersão nasal ou gotas nasais; para utilização vagi.

- 40 áBSss!

nal ou rectal, por exemplo, um supositório; para administração por inalação, por exemplo, na forma de um pó finamente di. vidido ou de um aerossol líquido; para utilização sub-lingual ou bocal, por exemplo, uma pastilha ou cápsula; ou para utili zação parenteral (incluindo a utilização intravenosa, subcutâ nea, intramuscular, intravascular ou por infusão), por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa esterilizada.

Em geral é possível preparar as composições anteriores por um processo convencional utilizando excipientes convencionais.

A quantidade de ingrediente activo (isto é, um tiazol da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) que se combina com um ou vários excipientes para proporcionar uma forma de dosagem simples variará necessariamente com o hospedeiro que se pretende tratar e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação concebida para administração oral aos seres humanos conterá geralmente entre 0,5 mg e 2 g de agente activo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, os quais podem variar entre 5 e 98% em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente entre 1 mg e 500 mg de in grediente activo.

A presente invenção engloba também um tiazol da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização num método de tratamento terapêutico de seres humanos ou de animais.

A presente invenção engloba também um método para o tratamento de uma doença ou de uma situação médica indirectamente veiculada total ou parcialmente por um ou vários leucotrienos, o qual consiste em administrar a um animal de sangue quente que necessite desse tratamento uma quantidade eficaz de um ingrediente activo conforme anteriormente definido.

A presente invenção proporciona também a utilização desse ingrediente activo na produção de um novo medicamento para utilização numa situação médica ou numa doença indirectamente veiculada pelo leucotrieno.

A quantidade de dose de um tiazol da fórmula I, para efeitos terapêuticos ou profiláticos, variará naturalmen te de acordo com a natureza e a gravidade das condições, ida. de e sexo do animal e do paciente e com a via de administração, em conformidade com princípios médicos bem conhecidos. Conforme anteriormente referido, os tiazois da fórmula I são úteis para o tratamento de estados alérgicos inflamatórios que sejam provocados total ou parçialmente pelos efeitos dos metabolitos do ácido araquidónico que surge pela via linear (catalisado por 5-LO) e em particular dos leucotrienos cuja produção é indirectamente veiculada pela 5-LO. Conforme anteriormente referido, essas condições englobam, por exemplo, condições asmáticas, reacções alérgicas, rinite alérgica, cho que alérgico, psoriase, dermatite atópica, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, doenças das articulações inflamatórias e artríticas, e doenças inflamatórias dos intestinos.

Ao utilizar-se um composto de fórmula I para efeitos terapêuticos ou profiláticos administra*-se-á geralmente de modo a propiciar uma dose diária compreendida entre 0,5 mg e 75 mg por quilograma de peso do corpo, se necessário administrada em doses divididas. Em geral administra-se-ão doses menores quando se utilizar a via parenteral. Assim, por e. xemplo, para administração intravenosa utilizar-se-á geralmente uma dose compreendida no intervalo entre 0,5 mg e 30 mg por quilograma de peso do corpo. De modo idêntico, para administração por inalação, utilizar-se-á uma dose compreendida no intervalo entre 0,5 mg e 25 mg por quilograma de peso do corpo.

Embora os compostos de fórmula I sejam essencialmente valiosos como agentes terapêuticos para utilização em & nimais de sangue quente (incluindo o homem), são também úteis sempre que for necessário inibir a enzima 5-LO. Deste modo, são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desen volvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos sobre a produção de leuc£ trieno, os compostos de fórmula I possuem diversos efeitos ci toprotectores, por exemplo, são úteis para reduzir ou suprimir alguns dos efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAIA) inibidores da ciclo -oxigenase, tais como a indometacina, ácido acetil-salicilico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicamo. Além disso, a administração conjunta de um inibidor da fórmula I da 5-LO com um USAI A pode originar uma redução na quantidade necessária deste último agente para proporcionar um efeito terapêuti co, reduzindo consequentemente a probabilidade dos efeitos se cundários adversos. De acordo com um aspecto adicional da pre. sente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica core tituida por um tiazol da fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável conforme anteriormente definido, em conjunto ou em mistura com um agente anti-inflamatório não es teróide inibidor da ciclo-oxigenase (conforme anteriormente

-referido), e com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Os efeitos citoprotectores dos compostos de fórmu la I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo normalizado de laboratório, o qual permite determinar a protecção contra a ulceração induzida por indometacina ou induzida por etanol no trato gastrointestinal das ratazanas.

Adicionalmente as composições da presente invenção podem conter um ou vários agentes terapêuticos ou profilá

ticos conhecidos por serem valiosos para a doença que se pretende tratar. Assim, por exemplo, numa composição farmacêutica da presente invenção para utilização no tratamento de esta dos ou doenças cardíacas ou vasculares pode estar também presente com utilidade um conhecido inibidor de agregação de pia quetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador ^-adrenérgico ou um vasodilatador. De modo idêntico, a título de exemplo, numa composição farmacêutica da presente invenção para utilização no tratamento de estados ou doenças pulmonares pode também estar presente com utilidade uma anti-histamina, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, o inibidor da fosfodies terase ou um estimulador beta-adrenérgico<, Ilustrar-se-á agora a presente invenção com os exemplos não limitativos que se seguem nos quais salvo quando especificado de outro modo:

(i) as evaporações foram efectuadas em evaporadores rotativos in vacuo e os procedimentos de processamento foram efectuados após a remoção dos sólidos residuais por filtração;

(ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é, no intervalo entre 18-20°C e sob uma atmosfera de gaz inerte tal como o argon;

(iii) a cromatografia em coluna (procedimento intermitente) e a cromatografia líquida de pressão média (íTPLC) fo ram efectuadas sobre silica Merck Kieselgel (Art. 9385) obtida em ”E. Meck, Darmstadt, Alemanha Federal);

(iv) os rendimentos são apresentados a título ilustrativo apenas e não são necessariamente os máximos atingíveis ;

(v) os produtos finais da fórmula I apresentaram microanálises satisfatórias e as suas estruturas foram confirma, das por técnicas espectrais de Κ>ΠΊ e de massa;

(vi) os intermediários não foram de um modo geral

- 44 Mv®

completamente caracterizados e avaliou-se a pureza por análise cromatográfica de camada fina, análise de infra-vermelhos (IV) e por análise de RMN; e (vii) os pontos de fusão não estão corrigidos e foram determinados utilizando um equipamento automático para a determinação do ponto de fusão Mettler SP62 ou um equipamen to em banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais da fórmula I foram determinados após recristalização a partir de um solvente orgânico convencional tal como o etanol metanol, acetona, éter ou hexano, isolados ou misturados.

Exemplo 1

Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-/~l-(3-hidroxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,5 g), de 2-bromo-metil-naftaleno (1,48 g), de carbonato de potássio (0,84 g) e de dimetil-formamida (15 ml). Filtrou-se a mistura, adicionou-se o filtrado a água (100 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Fez-se a combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e com água, secou-se (NagSO^) e evaporou-se. Obteve-se assim 2-/ l-metoxi-l-/~3-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol (1,77 g; 75%), p.f. 9l-92°C (recristalização a partir de metanol).

tiazol de partida foi obtido do modo seguinte:

Durante 1 hora adicionou-se uma pasta líquida de

3-hidroxi-benzaldeido (38 g) em éter dietílico (250 ml) a uma solução de brometo de etil-magnésio / preparado a partir de bromo-etano (75 ml) e de aparas de magnésio (24 g) em éter dietílico (150 ml)_7 em éter dietílico, a qual havia sido arrefecida para 0°C em banho de gelo. Agitou-se a mistura duran te 16 horas e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura numa solução aquosa de ácido clorídrico a 5% e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2x

- 45 χ 500 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (l^SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por recristalização a partir de uma mistura de gasolina (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se assim o álcool a-etil -3-hidroxi-benzílico (26,7 g).

Durante 3 dias agitou-se à temperatura ambiente uma mistura do produto assim obtido (25 g), de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (40 g) e de 1,4-dioxano (900 ml) Piltrou-se a suspensão resultante e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por recristalização a partir de acetato de etilo para proporcionar 3-hidroxi-propiofenona (18,8 g).

Adicionou-se cloreto de terc-butil-dimetil-sililo (22,5 g) a uma mistura de 3-hidroxi-propiofenona (18,7 g), de imidazol (21,3 g) e de dimetil-formamida (100 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução a. quosa de cloreto de sódio, secou-se (l'Ia₂S0^) e evaporou-se. Adicionou-se gasolina (p.e. 60-80°C, 250 ml) ao resíduo, filtrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado para proporcionar 3-(terc-butil-dimetil-silil-oxi)propiofenona na forma de um óleo amarelo ténue (31 g) o qual se utilizou sem purificação adicional.

Gota a gota adicionou-se uma solução do produto assim obtido (31 g) em tetra-hidrofurano (70 ml) a uma solução arrefecida (-70°C) de tiazol-2-il-lítio / preparada por £ dição de uma solução de n-butil-lítio (1,6 Li em hexano, 80 ml) a uma mistura de tiazol (8,8 ml) e de tetra-hidrofurano (130 ml) a qual havia sido arrefecida para -70°C_7. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois verteu-se a mistura numa solução aquosa diluida e arrefecida de acetato de amónio e ex- 46 -

cos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seoou-se (Ea₂S0^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluin do com tolueno/acetato de etilo (5:1 v/v) para proporcionar 2-/ l-(3-ierç-butil-dimetil-silil-oxi-fenil)-l-hidroxi-propil_7tiazol na forma de um óleo vermelho ténue (31 g).

Adicionou-se uma solução produto assim obtido (31

g) em tetra-hidrofurano (150 ml) a uma pasta líquida de hidre to de sódio (dispersão a 55^ p/p em óleo, 5 g) em tetra-hidro furano (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Gota a gota adicionou-se iodeto de metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secou-se (Na₂S0^) os extractos combinados e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com to lueno/acetato de etilo (20:1, v/v) para proporcionar 2-/ 1-(3-terc-butil-dimetil-silil-oxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo amarelo ténue (20,2 g).

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura do produto assim obtido (20 g), de ácido trifluoro-acético (112 ml) e de água (12 ml). Evaporou-se a mistura, adicionou-se tolueno (100 ml) e evaporou-se novamente a mistu ra. Repartiu-se o resíduo entre éter dietilico (150 ml) e uma solução aquosa diluida de hidroxido de sódio (150 ml). Acidificou-se a solução aquosa para pH4 com a adição de uma solução aquosa diluida de ácido clorídrico e extraiu-se com aceta to de etilo (3 x 80 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, fez-se a secagem (íía₂S0^) e evaporou-se. 0 resí duo recristalizou a partir de uma mistura de gasolina (p.e. 60-80°) e de acetato de etilo para proporcionar 2-/ l-(3-hidroxi-fenil)-1-metoxi-propil_7tiazol (8 g), p.f. 101-103°C.

Exemplo 2

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado o agente de alquilação apropriado em vez de 2-bromo-metil-naftaleno, otite ve-se os compostos descritos no quadro seguinte:

QUADRO I

Ex. 2 Compos. to Us	Ar1	A	R1	R2	p.f. (°C)	Rendjí mento (%)
Ia	3-trifluoro-metil -fenilo	oh2	Et	Me	48-50	82
2b	fenilo	-CaO-CHg-	Et	Me	óleo	60

Notas a· Utilizou-se cloreto de 3-trifluoro-metil-benzilo como agente de alquilação. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna eluindo com tolueno/acetato de etilo (20:1, v/v).

b. Utilizou-se brometo de 3-fenil-prop-2-inilo como agen. te de alquilação. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno e depois com cloreto

de metileno/éter dietilico (9:1, v/v) para proporcionar um óleo caracterizado pelos dados seguintes:

Espectro de massa: m/e 364 (F+l);

Análise: Encontrado 0, 71.3; K, 5.8; ΪΙ, 3°7;

^c22^H2lN°₂S calculado C, 72.7; H, 5.8; N, 3.9%.

Exemplo 3

Adicionou-se uma solução de 2-/ 1-hidroxi-l-/ 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol (0,7 g) em tetra-hidrofurano (8 ml) a uma pasta líquida de hidreto de só. dio (dispersão em óleo a 55% p/p; 0,105 g) em tetra-hidrofura no (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (1 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 ml). Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se e puri ficou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno para proporcionar uma goma que cristalizou em repouso e que recristalizou a partir de metanol. Obteve-se assim 2-/ 1-metoxi-l-/ 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol (0,23 g; 32%), p.f. 88°C.

Obteve-se o tiazol de partida do modo seguinte:

Adicionou-se iodeto de metilo (36 ml) a uma mistu ra de 3,5-di-hidroxi-benzoato de metilo (104 g), de carbonato de potássio (79 g) e de dimetil-formamida (1200 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Repartiu-se a mistura entre água (2,5 1) e gasolina (p.e. 60-80°; 600 ml). Lavou-se a camada aquosa com gasolina (p.e. 60-80°C; 600 ml) e depois extraiu-se com tolueno (2 x 1 1). Combinou-se os extractos de tolueno, lavou-se com água (4 x 800 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 3-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo na forma de um óleo (33 g; 30%).

produto assim obtido (33 g) foi submetido a alquilação com 2-bromo-metil-naftaleno (36,5 g) utilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1. Obteve-se assim 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)benzoato de metilo (50,5 g; 91%), p.f. 85-86°C (recristalização a partir de gasci lina (p.e. 60-80°)).

Arrefeceu-se para -70°C uma solução do produto as. sim obtido (50 g) em tetra-hidrofurano (800 ml) e adicionou-se-lhe uma solução arrefecida (-70°G) de tiazol-2-il-litio / preparada por adição de 2-bromo-tiazol (25,6 g) a uma mistu ra de n-butil-lítio (1,5 M em hexano, 100 ml) e de éter dietí lico (300 ml) a qual havia sido arrefecida para menos 70°C_7. Agitou-se a mistura a -20°G durante 30 minutos, verteu-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter dietilico (3 x 200 ml). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cristalização a partir de acetona para proporcio nar 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazol-cetona (34 g; 60%), p.f. 105-106°C.

Adicionou-se uma solução da cetona assim obtida (1,2 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) a uma solução de iodeto de etil-magnésio em éter dietilico / preparada a partir de iodo-etano (0,6 ml) e de aparas de magnésio (0,154 g) em éter .dietilico (10 ml)_7 e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x x 15 ml). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (HgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/acetato de etilo (17:3, v/v) para proporcionar 2-/ 1-hidroxi-l-/ 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol (0,72 g; 55%), p.f. l05°C (recristalização a partir de uma mistura de gasolina (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo.

Exemplo 4

Adicionou-se hidroxido de potássio pulverizado (0,155 g) a uma solução de 2-/ 1-hidroxi-l-/ 5-(naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7pr opil_7tiazol (0,218 g) em dimetil-sulfoxi do (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,073 ml) e agi tou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre água e cloreto de metileno (3 x x 20 ml)_e Combinou-se os extractos orgânicos, secou-se (NagSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna eluindo com misturas de polaridade crescente de gasolina (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo para proporcionar 2-/ l-metoxi-1-/ 5-(naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7propil_7 tiazol (0,14 g; 62% p.f. 93-95°C.

Obteve-se o tiazol de particLa do modo seguinte:

Adicionou-se uma solução de 2-naftil-metanol (1,58 g) em dimetil-formamida (20 ml) a uma pasta liquida de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 55% p/p; 0,48 g) em dimetil-formamida (2 ml) e agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 20 minutos. Adicionou-se 3,5-dibromo-piridina (2,37 g) e aqueceu-se a solução a 120°G durante 5 horas e depois deixou-se repouso à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura em água (l60 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com mistura de polaridade crescente de gasolina (p.e.. 60-80°) e de acetato de etilo para proporcionar 3-bromo-5-(naft-2-il-metoxi)-piridina (1,4 g) p.f. 108-109°C.

Arrefeceu-se para -50°C uma solução do produto as. sim obtido (1,26 g) em éter dietilico (30 ml) e adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (1,5 M em hexano; 3,6 ml), durante

minutos. Agitou-se a mistura a -40°0 durante 10 minutos, arrefeceu-se para -70°G e adicionou-se uma solução de etil-2-tiazolil-cetona (0,56 g; Buli. Soe, Chim. Prance, 1962, 2072) em éter dietilico (15 ml). Agitou-se a mistura a -70°G durante 30 minutos, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, verteu-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 ml). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna eluindo com misturas de polaridade crescente de gasolina (p.e. 60-80°) e de acetato de etilo para proporcionar 2-/ 1-hidroxi-l-/ 5-naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol (0,5 g), p.f. 48-50°C.

Exemplo 5

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado o brometo de alquilo apropriado em vez de 2-bromo-metil-naftaleno e, sempre que apropriado, se ter utilizado 2-/ l-(3-hidroxi-fenil)-1-metoxi-etil_7tiazol em vez de 2-/ l-(3-hidroxi-fenil)-l-me toxi-propil_7tiazol, foram obtidos os compostos descritos no quadro que se apresenta a seguir. Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna eluindo com misturas de polaridade crescente de tolueno e de acetato de etilo.

QUADRO II

Ex. 5 C omp os. to ns	Ar1	A	R1	R2	p.f. (°C)	Rendi mento (%)
1*	1-naftilo	ch2	Et	Me	87-88	85
2	3-iodo-fenilo	ch2	Et	Me	óleo	86
3	3,4-dicloro-fe. nilo	ch2	Et	Me	60-62	73
4	3-ciano-fenilo	ch2	Et	Me	98-99	96
5*	3,4-dime t oxi-fe. nilo	ch2	Et	Me	121-122	53
6	3-metoxi-carbo- nil-fenilo	ch2	Et	Me	óleo	98
7*	4-metil-tio-fe- nilo	ch2	Et	Me	75-76	40
8	4-ciano-fenilo	ch2	Et	Me	óleo	81
9*	4-cloro-fenilo	ch2	Et	Me	óleo	75
10	4-trifluoro-metil-f enilo	ch2	Et	Me	43-45	94
11	fenilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	6l-62	55
12	3-trifluoro-me- til-fenilo	-0H=CH-CH2-	Et	Me	50-52	55
13	3-ciano-fenilo	-CH=CH-0H2-	Et	Me	74-76	75
14	2-trifluoro-me- til-fenilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	óleo	95

Éx. 5 Compos. to n5	Âr1	A	R1	R2	p.f. (°C)	Rendi mento w
15	2,6-dicloro-fe- nilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	70-73	29
16**	3>4,5-trimetoxi -fenilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	óleo	69
17	314-difluoro-fe- nilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	48-52	93
18	2,6-difluoro-fe- nilo	-ch=ch-ch2-	Et	Me	93-95	96
19	fenilo	-CH=CMe-CH2-	Et	Me	óleo	53
20+	4-metil-fenilo	-c=c-ch2-	Et	Me	óleo	70
21+	4-metil-fenilo	-ChG-CH2-	Me	Me	óleo	74
22+	2-cloro-fenilo	-ChC-CH2-	Et	Me	óleo	75
23 +	2-cloro-fenilo	-c=c-ch2-	Me	Me	óleo	77
24+	3-cloro-fenilo	-c=c-ch2-	Et	Me	óleo	75
25+	3-cloro-fenilo	-c=c-ch2-	Me	Me	óleo	64
26+	4-cloro-fenilo	-c=g-ch2-	Et	Me	óleo	57
27+	2-trifluoro-me- til-fenilo	-c=c-ch2-	Et'	Me	óleo	74
28+	2-trifluoro-me- til-fenilo	-c=c-ch2-	Me	Me	óleo	67

Ex. 5 C omp os to n9	Ar1	A		R2	p.f» (°C)	Rend£ ment 0 (£)
29+	3-trifluoro-me- til-fenilo	-C^G-CH2-	Et	Me	óleo	50
30+	3-trifluoro-me- til-fenilo	-c=c-ch2-	Me	Me	óleo	50
31a	2-naftilo	ch2	Me	Me	90-91	80
32b	6-metil-naft-2. -ilo	ch2	Et	Me	72-74	64
33	6-fluoro-naft- -2-ilo	ch2	Et	Me	78-80	80
34	7-fluoro-naft- -2-ilo	gh2	Et	Me	63-65	61
35	1-ciano-naft- -2-ilo	ch2	Et	Me	141-142	54
36	5-ciano-naft- -2-ilo	CHg	Et	Me	134-136	49
37	1-trifluoro-me til-naft-2-ilo	GH2	Et	Me	98-100	57
38	3-difluoro-metil -naft-2-ilo	oh2	Et	L - θ	83-85	34
39	7-difluoro-me- til-naft-2-ilo	h2	Et	Me	óleo	72

Notas * Utilizou-se o cloreto de alquilo apropriado em vez do correspondente brometo de alquilo.

+ Utilizou-se acetona em vez de dimetil-formamida como solvente de reacção.

Os compostos olefinicos n⁹ 11 a 19, preparados utilizando os brometo de (E)-cinamilo, foram obtidos como isómeros (E).

** 0 agente de alquilaçâo utilizado foi metano-sulfonato de (E)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)prop-2-en-l-ilo o qual se pre parou conforme se descreve a seguir:

adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,31 g) a uma mistura de (E)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)prop-2-en-l-ol (0,56 g), de trietil-amina (0,38 ml) e de cloreto de metileno (6 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mis tura a 0°C durante 1,5 horas. Repartiu-se a mistura entre cio reto de metileno e água e separou-se a camada orgânica, secou -se (LígSO^) e evaporou-se para proporcionar o pretendido meta no-sulfonato que se· utilizou sem purificação adicional.

a. Purificou-se o produto por recristalizaçâo a partir de isopropanol.

b. 0 agente de alquilaçâo, 2-bromo-metil-6-metil-naftale_> no, está descrito J. Chem. Soc., 1946, 830.

Para os compostos do Sxemplo 5 que se apresentaram como óleos foram obtidos os seguintes dados de RMN (salvo quando especificado de outro modo os compostos foram todos di luídos em CDCl^ e os valores dos desvios químicos são apresen tados na escala de valores s:

Composto n⁵ 2 (CDgSOCDg) 0.65 (t, 3H), 2.35 (m, IH), 2.6 (m, IH), 3.1 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.16 (t, IH),

- 56 7.25 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.7 (m, 3H), 7.8 (s, IH).

Composto n³ 6 0.75 (t, 3H), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.2 (s,

3H), 5.1 (s, 2H), 7.25 e 7.7 (2d’s, 2H, H de tiazol), 6.8-8.1 (m, 8H).

Composto na 8 0.76 (t, 3H), 2.34-2.49 (m, IH), 2.57-2.72 (m,

IH), 3.20 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.8-7.69 (m, 10H).

Composto n³ 9 0.76 (t, 3H), 2.3-2.51 (m, IH), 2.58-2.80 (m,

IH), 3.20 (s, 2H), 6.75-7.75 (m, 10H).

Oomposto 14 (C^SOCD^) 0.7 (t, 3H), 2.3-2.7 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 4.8 (m, 2H), 7.2 e 7.7 (2d’s, 2H, H de tiazol), 6.5-6.6 (2 t's, IH, olefinico), 6.8-7.0 (d, IH, olefinico), 6.8-7.7 (m, 8H).

Composto n³ 16 0.8 (t, 3H), 2.3-2.5 (m, IH), 2.6-2.8 (m, IH),

3.2 (s, 3H), 3.8-3.9 (3 s’s, 9H), 4.6-4.7 (d, 2H), 6.2-6.4 (2 t’s, IH, olefinico), 6.6-6.7 (d, IH, olefinico), 6.6-7.3 (m, 6H), 7.2 e 7.7 (2d’s, 2H, H de tiazol).

Composto n³ 19 0.8 (t, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, IH),

2.6-2.8 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.6 (s, IH, olefi nico), 6.8-7.4 (m, 10H), 7.7 (d, IH, H de tiazol).

Composto nV 20 0.8 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.3 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 6.9-7.4 (m, 8H), 7.2 e 7.7 (2 d’s, 2H, H de tiazol).

Composto n³ 21 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 6.9-7.4 (m, 8H), 7.2 e 7.7 (2 d’s, 2H, H de tiazol).

Compostos n³s 22, 24, 26, 27 e 29 apresentaram dados de RMN bastante idênticos aos do composto n³ 20 conforme era de espe. rar, com a excepção de faltar o sinal a 2,35s (g-CH^).

Os compostos n³s 23, 25, 28, e 30 apresentaram dados de RMN bastante idênticos ao do composto n³ 21 conforme era de espe- 57 -

rar com a excepçao de faltar o sinal a 2,35s .

Composto 39 0.75 (t, 3H), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.8 (t, IH, CHF₂, J=110 Hz, 6.9-7,,9 (m, 12H).

Apresenta-se seguidamente a informação que diz respeito à preparação dos materiais de partida apropriados:

Preparou-se 2-/ l-(3-hidroxi-fenil)-l-metoxi-etil7 tiazol, p.f. 158-16O°C, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para a preparação de 2-/ 1-(3-hidroxi-fenil)-l-meto xi-propil_7tiazol com excepçâo de se ter utilizado 3-hidroxi-acetofenona em vez de 3-hidroxi-propriofenona.

Ilustra-se seguidamente o procedimento utilizado para a preparação do brometo de (E)-cinamilo apropriado para utilização na preparação dos compostos n^s 12 a 15, 17 e 18, a través da descrição da preparação de brometo de (E)-3-(3-trifluoro-metil-fenil)prop-2-en-l-ilo. Os outros brometos de (E)-cinamilo foram preparados por um processo análogo. Deste modo temos:

Adicionou-se gota a gota cloroformato de etilo (1,4 ml) a uma mistura de ácido (E)-3-(3-trifluo-metil-fenil) propenóico (3,2 g), de trietil-amina (2,1 ml) e de tetra-hi'drofurano (40 ml) a qual havia sido arrefecida para -20°C. Agitou-se a mistura a -20°C durante 30 minutos e filtrou-se. Lavou-se o sóldio com éter dietilico. Os produtos da filtragem e da lavagem combinados foram adicionados gota a gota a uma solução de boro-hidreto de sódio (1,43 g) em água (15 ml) a qual havia sido arrefecida para 3°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e depois repartiu-se entre éter dietilico e uma solução de ácido clorídrico 2N. Sepa rou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com uma solução de hidróxido de sódio IH, secou-se (IvIgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando

uma mistura 4:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo como eluente. Obteve-se deste modo (E)-3-(3-trifluoro-metil-fenil)prop-2-en-l-ol na forma de um óleo incolor (2,53 g).

Gota a gota adicionou-se bromo (0,234 ml) a uma mistura de trifenil-fosfina (1,18 g) e de cloreto de metileno (15 ml) a qual havia sido arrefecida para 3°C. Adicionou-se uma solução arrefecida (3°C) do prop-2-en-l-ol (0,8 g) anteriormente descrito em cloreto de metileno (5 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois evaporou-se. Triturou-se o resíduo em éter dietílico (20 ml) e filtrou-se. Secou-se (MgSO^) o filtrado e evaporou-se. Obteve-se deste modo brometo de (E)-3-(3-trifluoro-metil-fenil)prop-2-en-l-ilo na forma de um óleo (1 g).

Por um processo análogo preparou-se o brometo de (E)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)prop-2-en-l-ol utilizado para a preparação do correspondente metano-sulfonato para a preparação do composto n⁹ 16.

brometo de (E)-2-metil-3-fenilprop-2-en-l-ilo u tilizado com agente de alquilaçao para o composto n⁹ 19 foi preparado do modo seguinte:

Por adição de uma solução de ácido clorídrico 2 ií acidificou-se para pH3 uma mistura a-metil-cinamaldeído (1,46 g), de ciano-boro-hidreto de sédio (1,25 g), de indicador laranja de metilo (1 gota) e de metanol (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionando-se diversas porções da solução de ácido clorídrico 2ZT para se manter o valor de pH3 da mistura de reacção. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e a solu ção de ácido clorídrico 2N. Lavou-se com água a camada orgâni ca, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistu ra 7:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se assim

- 59 (E)-2-metil-3-fenil-prop-2-en-l-ol na forma de um óleo (1,03 g) o qual se converteu em brometo de (E)-2-metil-3-fenil-propo-2-en-l-ilo utilizando o procedimento anteriormente descrito envolvendo bromo e trifenil-fosfina.

Seguidamente ilustra-se o procedimento utilizado para a preparação do brometo 3-fenil-prop-2-inilo apropriado para utilização na preparação dos compostos n⁹s 20 a 30, atra vés da descrição da preparação do brometo de 3-(2-cloro-fenil) prop-2-inilOo Os outros brometos de 3-fenil-prop-2-inilo foram preparados por um processo análogo. Deste modo temos:

Adicionou-se uma porção de álcool 2-propinilico (4,65 ml) a uma mistura agitada de 2-cloro-iodo-benzeno (4,76 g), de cloreto de bis(trifeniol-fosfina)paládio (0,2 g), de iodeto cuproso (0,2 g), de trietil-amina (2,78 ml) e de aceto nitrilo (80 ml) e aqueceu-se a mistura a 55°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se em égua (200 ml) e neutralizou-se por adição de uma solução diluída de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 75 ml) e os extractos combinados foram lavados com água (100 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno. Obteve-se deste modo o álcool 3-(2-cloro-fenil)prop-2-inilo na forma de um óleo e com um rendimento de 60%.

Adicionou-se uma solução de bromo (1,9 g) em cloreto de metileno (3 ml) a uma solução de trifenil-fosfina (3,46 g) em cloreto de metileno (40 ml) a qual se havia arrefecido para 0°C. Adicionou-se uma solução de uma porção (2 g) do álcool obtido imediatamente antes, em cloreto de metileno (36 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora e manteve-se à temperatura aproximada de 3°C. Evaporou-se a mistura e purifi. cou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna utilizando como

eluente cloreto de metileno. Obteve-se deste modo brometo de 3-(2-cloro-fenil)prop-2-inilo na forma de um óleo e com um rendimento de 53%·

Ilustra-se a seguir o procedimento utilizado para a preparação do 2-bromo-metil-naftaleno apropriado para utili zação na preparação dos compostos n²s 33 a 39, através da des. crição da preparação de 2-bromo-metil-5-ciano-naftalen.o. Os outros 2-bromo-metil-naftalenos foram preparados por um processo análogo. Assim temos;

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-ciano-2-m£ til-naftaleno (0,75 g), de N-bromo-sulccinimida (0,81 g), de 2,2⁵-azo-bis-isobutironitrilo (0,05 g) e de tetracloreto de carbono (25 ml) e irradiou-se com uma luz de uma lampada de 275 W durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e recristali zou-se o resíduo a partir de tetracloreto de carbono. Obteve-se deste modo 2-bromo-etil-5-cian.o-naft aleno (0,64 g), p.f. 104-106°C.

Repetiu-se o procedimento acabado de descrever com a excepção de se ter utilizado o 2-metil-naftaleno apropriado em vez do 5-ciano-2-metil-naftaleno e de se ter purifi cado o produto de reacção por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente do éter do petróleo (p.e. 60-80°) e tolueno. Obteve-se deste modo os 2-bromo-metil-naftslenos indicados a seguir:

2-bromo-metil-6-fluoro-naftaleno , p.f. 48°C;

2-bromo-metil-7-fluoro-naftaleno p.f. 62°C;

2-bromo-metil-l-ciano-naftaleno ^G, óleo;

2-bromo-metil-l-trifluoro-metil-naftaleno óleo;

2-bromo-metil-7-difluoro-metil-naftaleno θ, p.f. 70-71° 0; e

2-bromo-metil-3-d.ifluoro-mstil-.naftaleno óleo.

Notas

a. 0 2-metil-6-fluoro-naftaleno utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir cloreto de 4-fluoro-benzilo com ace til-acetaldeido dimetil-acetal utilizando o procedimento descrito para a correspondente reacção de cloreto de 3-metil-ben zilo (Synthesis, 1974, 566). Obteve-se deste modo 4-(4-fluoro -fenil)-3-hidroxi-3-metil-butanal dimetil-acetal (p.r. 122-130°C a 0,2 mm Hg). Aqueceu-se em banho de vapor durante 1 hora uma mistura do material assim obtido (15 g), de ácido acético glacial (60 ml) e de ácido bromídrico (48% p/v; 48 ml) Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna utilizando como eluente éter do petróleo (p.e. 60-80°C). Obteve-se deste modo 6-fluoro-2-metilnaftaleno (1 g)·

b. Repetiu-se o procedimento descrito na Nota a. anterior com a excepção de se ter utilizado cloreto 3-fluoro-benzilo. Obteve-se deste modo 7-fluoro-2-metil-naftaleno de cor branca e no estado sólido.

c. 0 1-ciano-e-metil-naftaleno utilizado como material de partida encontra-se descrito em ¹¹J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4644.

d. 0 2-metil-l-trifluoro-metil-naftaleno utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Agitou-se e aqueceu-se a l60°C durante 6 horas uma mistura de l-bromo-2-metil-naftaleno (5 g), de trifluoro-acetato de sódio (12,3 g), de iodeto cuproso (8,6 g) e de n, n-dimetil-acetamida (100 ml). Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se. Lavou-se o filtrado com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (ligSO^) e eva- 62 -

porou-se. Purificcu-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 49:1 v/v de éter do petró leo (p.e. 60-80°C) e de tolueno. Obteve-se deste modo 2-metil -1-trifluoro-metil-naftaleno na forma de um óleo incolor (2,08 g) ·

e. 0 7-difluoro-metil-2-metil-naftaleno utilizado co mo material de partida foi obtido do modo seguinte:

Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura 2-metil-7-naftaldeido (0,37 g; Buli Soc. Chim. Belg., 1985, 94, 205), de trifluoreto de dietil-amino-enxofre (0,3 ml) e de cloreto de metileno (3 ml). Adicionou-se uma se gunda porção de trifluoreto (0,6 ml) e manteve-se a reacção durante mais 24 horas. Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato grafia em coluna utilizando como eluente uma mistura 19:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de tolueno. Obteve-se deste modo 7-difluoro-metil-2-metil-naftaleno no estado sólido (0,13 g).

f. Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito na Nota e.» com a excepção de se ter utilizado como material de partida 2-metil-3-naftaldeido. Obteve-se deste modo 3-difluoro-metil-2-metil-naftaleno de cor branca e no estado sóli do.

Exemplo 6

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma mistura de 2-/ l-(4-hidroxi-3-metcxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,6 g), de brometo de 3-(2-cloro-fenil)prop-2-inilo (0,6 g), de carbonato de potássio (0,7 g) e de dirnetil-formamida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno. Obteve.

-se deste modo 2-/ 1-/ 4-(3-(2-cloro-fenil)prop-2-in.il-oxi)-3-metoxi-fenil_7-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo (0,3 g).

Espectro de RIU-T (CDCl^, valores & ) 0.8 (t, 3H), 2.3-2.5 (m, IH), 2.6-2.8 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.0 (s, 2H),

7.2-8.2 (m, 9H, aromáticos).

tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

adicionou-se cloreto de terc-butil-dimetil-sililo (12 g) a uma mistura de vanilato de etilo (15 g), de imidazol (13 g) e de tetra-hidrofurano (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Eiltrou-se a mistura e evaporou-se para proporcionar 4-(terc-butil-dimetil-sili-oxi)-3-metoxi-benzoato de etilo (25,1 g). Arrefeceu-se para -70°C uma soluçSo em tetra-hidrofurano (50 ml), adicionou-se-lhe uma soluçSo arrefecida (-70°C) de tiazol-2-il-lítio / pre. parada por adição de 2-bromo-tiazol (14,1 g) a uma mistura de n-butil-litio (1,5 M em hexano; 57,3 ml) e de éter dietilico (30 ml) a qual havia sido arrefecida para -70°G. Agitou-se a mistura durante 16 horas e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura numa soluçSo aquosa satura, da de cloreto de amónio e extraiu-se ocm acetato de etilo (3x x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com égua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (I.ígSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente mistura de polaridade crescente de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-2-tiazolil-cetona (4,5 g) com um rendimento de 24%, p.f. 103°C.

Eez-se reagir o produto assim obtido (4,0 g) com cloreto de terc-butil-dimetil-cililo utilizando o procedimento acabado de descrever para proporcionar 4-terc-butil-dimetil-sili-oxi-3-metoxi-fenil-2-tiazolil-cetona (6,5 g). Adicio

nou-se uma solução de uma porção da cetona assim obtida (5,9 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) a uma solução em éter dietílico de iodeto de etií-magnésio / preparada a partir de iodo-etano (2,8 ml) e de magnésio (0,816 g) em éter dietilico (10 ml)_7 e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com égua (2 x 50 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu-se . à secagem (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/ 1-(4-terc-butil-dimetil-sili-oxi-3-metoxi-fenil)-l-hidroxi-pro pil_7tiazol (5,8 g).

Eez-se reagir o produto assim obtido com iodeto de metilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepçao de se ter purificado o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade cres cente de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/ 1-(4-terc-butil-dimetil-silil-oxi-3-metoxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (3 g).

Durante 5 minutos adicionou-se fluoreto de tetra-n-butil-amónio (1 M em tetra-hidrofurano; 16 ml) a uma solução do produto assim obtido em tetra-hidrofurano (50 ml). Ver teu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 70 ml). Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/ l-hidroxi-3-metoxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,3 g), p.f. 127-129° C (recristalização a partir de uma mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de cloreto de metileno).

Exemplo 7

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 6

- 65 com a excepção de se ter utilizado brometo de 3-(4-cloro-fenil)prop-2-inilo em vez do correspondente isómero de 2-cIoro-fenilo. Obteve-se deste modo 2-/ 1-/ 4-(3-(4-cloro-fenil)prop-2-inil-oxi)-3-metoxi-fenil_7-l-netoxi-propil_7-tiazol na forma de um óleo com um rendimento de 30%.

Espectro de RIPl (CDGl^, valores £ ) 0.8 (t, 3H), 2.35-2.48 (m, IH), 2.6-2.75 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.0 (s, 4H), 7.7 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 4H).

Exemplo 8

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura ambien te uma mistura de 2-/ l-(5-hidroxi-pirid-3-il)-l-metoxi-propil_7-tiazol (0,5 g), de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 50% p/p; 0,096 g) e de dimetil-formamida (20 ml). Arrefeceu -se a mistura para -5°C e adicionou-se uma solução de brometo de 3-fenil-prop-2-inilo (0,39 g) em dimetil-formamida (5 ml). Agitou-se a mistura a -5°G durante 1 hora e depois repartiu-se entre acetato de etilo e água. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-metoxi-l-/~5-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol na forma de um óleo.

Espectro de RMN (CDCl^, valores §) 0.8 (t, 3H), 2„7 (m, IH),

3.2 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.3 (m, 7H), 7.7 (d, IH), 8.35 (2 d’s, 2H).

2-/“1-(5-hidroxi-pirid-3-il)-1-metoxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativa à preparação dos materiais de partida com excepção de se ter utilizado álcool benzíiico em vez de 2-naftil-metanol. Obteve-se deste modo 2-/ l-(5-benzil-oxi-pirid-3-il)-l-hidroxi-propil_7-tiazol na forma de um óleo con um rendimento de 40%.

Espectro de Plffl (CDCl^, valores fo ) 5.1 (s, 2H), 7.4 (m, 6H),

8.25 (s largo, 2H).

Durante 30 minutos agitou-se a -8°C uma mistura do 2-/ l-(5-benzil-oxi-pirid-3-il)-l-hidroxi-procil_7tiazol assim obtido (1,63 g), de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 50% p/p; 0,24 g) e de dimetil-formamida (25 ml). Adicionou-se iodeto de metilo (0,71 g) e agitou-se a mistura a -5°C du rante 1 hora, verteu-se numa mistura de gelo e água e extraiu -se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Lavou-se com água os ex tractos combinados, secou-se (LígSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/ l-(5-benzil-oxi-pirid-3-il)-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo (1,6 g).

Espectro de RifU (CDCl^, valores fo) 0.77 (t, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.2 (ε, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 6H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.3 (d largo, 2H).

Durante 4 horas agitou-se sob uma atmosfera de hi drogénio uma mistura do produto assim obtido (1,5 g), de cata lizador paládio-em-carvão a 30% (mistura 1:1 p/p com água;

1,5 g) e de acetato de etilo (30 ml). Eiltrou-se a mistura. Lavou-se o filtrado com égua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/ l-(5-hidroxi-pirid-3-il)-l-metoxi-propil_7tiazol de cor branca e no estado sólido (0,78 g) p.f 133-135°C.

Exemplo 9

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 3 ou no Exemplo 4, com a excepção de se ter utilizado o 2-/ l-hidroxi-alquil_7tiazol em vez de 2-/ 1-hidroxi-l -/ 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol (Exemplo 3) ou 2-(1-hidroxi-l-/ 5-(naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol (Exemplo 4) e, quando necessário utilizando o agente de alquilação apropriado em vez de iodeto de metilo,

- 67 obteve-se os comcostos descritos nos quadros aue se seguem.

1· ΙΙΙΙ·ΙΙ II niL

Utiliza-se um asterisco (*) para identificar os compostos que foram preparados utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 4.

Ex. 5 C omp os. to n-	Ar2	R1	R2	p.f 0 (°C)	Rendi ment o (%)
Ia	1,3-fenileno	H	Me	72-74	60
2b	1,3-fenileno	cp3	Me	80-83	58
3C	1,3-fenileno	Pr11 M	Me	64-66	98
4d	1,3-fenileno	H-C=C-	Me	129-130	75
5e	1,3-fenileno	Me-Csc-	Me	108-110	53
t>	1,3-fenileno	CH2=CH-	Me	83-85	55
7g	1,3-fenileno	L5eO-CH2-	Me	70-71	95
8h	1,3-fenileno	H0-CH2-	Me	131-132	63
o* i 9 »	1,3-fenileno	lie	-CH2CH2P	87-88.	58

Ex. 5' C onp os. to n2	Ar2	R1	R2	p.f o (°G)	Rendi mento fi}
10*’J	1,3-fenileno	Líe	-ck2che2	109-111	13
11*’k	2-rnet oxi-1,2 -fenileno	Et	Líe	103-104	18
121	2-metil-l,3- -fenileno	Líe	Líe	101-102	86
13m	6-metoxi-l ,3. -fenileno	Et	Líe	88-90	62
14*	5-metoxi-1,3- -fenileno	Et	Et	56-58	78
15*	5-metoxi-l,3- -íenileno	Et	-gh2-ch=ch2	80-81	84
lô*,rL	5-metoxi-l,3- -fenileno	Et	-ch2-c=ch	óleo	49
o t— i—1	5-metoxi-l,3- -fenileno	Et	-CH2CO2Et	óleo	27
18p	5-metoxi-l,3- -fenileno	Et	-GH2SMe	goma	49
I9q	5-metoxi-l,3- -fenileno	h-c=g-oh2-	Me	óleo	71
20r	5-metoxi-l,3- -fenileno	HGCHo cZ	T 7 ne	óleo	37

Ex. 9 Compos to n9	2 Ar	R1	R2	P of . (°C)	Rendi mento
21s	5-aliloxi-l,3 -fenileno	Et	Ivle	85	64
22t	5-hidroxi-1,3 -fenileno	Et	Me	óleo	78
23u	5-nitro-l,3- -fenileno	Et	Me	131-132	85
24*.v	5-f luoro-1,3. -fenileno	Et	Me	96-58	77
25W	5-trifluoro- -metil-1,3- -fenileno	Et	Me	óleo	44
2g*,X	5-trifluoro- -me til-1,3- -fenileno	Et	Et	óleo	42
27y	2-metoxi-l,4- -fenileno	Et	Me	88-90	61
28z	2-hidroxi- -1,4-fenileno	Et	Me	131-132	64
	2-ciano-l,4- -fenileno	Et	Me	130	52
30**	2-terc-hutoxi -carhon.il-1,4 -fenileno	Et	Me	95-97	50

Ex. 9 Compo£ to n9	Ar1	A	Ar2	R1	p.f. (°C)	Rendi mento (%)
»cc	2-naftilo	ch2	3,5-pirid.i	Me	105-107	39
			leno
32*» úd	fenilo	ch2	3,5-piridi leno	Et	62-63	48
33*’ee	fenilo	-ch=ch-gh2-	315-piridi leno	Et	47-49	51
-p x> 34lx	2-naftilo	gh2	2,6-piridi leno	Et	58-60	86
35*»SS	2-naftilo	ch2	4,6-pirid.i leno	Et	125-126	O f
36*,1’A	2-naftilo	pu	2,5-piridi leno	Et	91-93	62
3γ*,ÍÍ	2-naftilo	gh2	4,6—pirimi dinileno	Et	óleo	70
38j.j	fenilo	ch2	2-metoxi-
			1,4-fenilen	0 Et L	óleo	64

Ex„ 9 Compos. to n9	Ar1	A	Ar2	R1	<Η O • 0 Λ '	Rendi mento (%)
39kk	fenilo	• -C=C-CHg-	12-metoxi-1,4 -fenileno	Et .	óleo	22

Notas

Para se evitar que haja duvidas especifica-se aue, relativamente à localização dos substituintes em Ar quando se tratar, por exemplo, de um anel 1,3-fenileno substituído, a numeração do anel Ar nestes Quadros é tal que a posição de Ar² à qual se liga o grupo X é designada pelo número 1. Assim, por exemplo, utiliza-se 6-metoxi-1,3-fenileno quando o grupo da fórmula -A-X-Ar - for

De modo idêntico, quando Arg representar um grupo he terocicleno tal como um piridileno, o primeiro número designa a posição à qual se liga o grupo X. Deste modo, nos Quadros que se apresentam, por exemplo, utiliza-se 4,6-piridileno 2 quando o grupe da fórmula -A-X-Ar - representar

- 72 a. 0 2-/ 3-(naft-2-il-metoxi)-a-hidroxi-benzil_7tiazol, utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 3-hidroxi-benzaldeido utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, para proporcionar 3-(naft-2-il-metoxi)benzaldeido com um rendi mento de 93/, p.f. 108-110^oC (recristalização a partir de etEi nol). Fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-li tio utilizando o procedimento descrito no 4- parágrafo da par te do Exemplo 1 relativa è preparação dos materiais de partida, com a excepção de se ter purificado o produto por cromato grafia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de éter dietílico. Obteve-se deste modo o necessário material de partida com um rendr mento de 62/, p.f. 105-106°C.

b. 0 produto recristalizou a partir de éter do petróleo (p.e. 60-80°C).

2-/“l-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2,2,2-trifluoro-etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota a uma solução de 3-metoxi-a,a,a-trifluoro-aceto-fenona (1,86 g; J. Me d. Chem., 1986,

29, 322) em tetra-hidrofurano (10 ml) a uma solução arrefecida (-60°C) de tiazol-2-il-litio /“preparada por adição de uma solução de n-butil-lítio (1,46 M em hexano; 6,8 ml) a uma mis. tura de tiazol (1 ml) e de tetra-hidrofurano (10 ml) a qual havia sido arrefecida para -60°C_7. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitcu-se durante 18 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lavou-se a camada organi ca com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 resíduo sólido recris

- 73 talizou a partir de uma mistura de hexano e de acetato de eti. lo para proporcionar 2-/ l-hidroxi-l-(3-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil_7tiazol de cor castanho ténue e no estado sólido (1,56 g), p.f. 88-S2°C.

Adicionou-se gota a gota tribrometo de boro (1,5 ml) a uma mistura do produto assim obtido (1,56 g) e de clore. to de metileno (20 ml) a qual havia sido arrefecida para -70° C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e a gitou-se durante 2 horas. Adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até não haver mais efervescência e extraiu-se a mistura com cloreto de meti leno (3 x 30 ml). Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sédio, procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 2-/^-1-hidroxi-l-(3-hidroxi-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil_7tiazol de cor amarela e no estado sólido (0,74 g), p.f. 133-135° C (recristalização a partir de uma mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80°G) e de acetato de etilo).

Eez-se reagir o produto assim obtido com 2-bromo-metil-naftaleno utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter purificado o produto por croma tografia em coluna utilizando com eluente uma mistura 4:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o pretendido material de partida com um rendimento de 58/, p.f_o 54 -S6°C (recristalização a partir de uma mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo).

c. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 15:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo. 0 2-/ l-hidroxi-l-(3-naft-2-il-metoxi)fe. nil)butil_7tiazol utilizado como material de partida foi obti do do modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito nos primeiros

dois parágrafos da parte do Exemplo 1 relativa à preparação dos materiais de partida, com excepção de se ter utilizado 1-bromo-propano em vez de bromo-etano. Obteve-se deste modo 3-hidroxi-butirofenona com um rendimento de 75% nos dois passos. Eez-se reagir o produto assim obtido com 2-bromo-metil-naftaleno utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter purificado o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:2 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de tolueno. Obteve-se deste modo 3-(naft-2-il-metoxi)butirofenona com um rendimento de 80%, p.f. 49-51°C.

Eez-se reagir o produto asssim obtido com tiazol-2-il-litio utilizando o procedimento descrito no quarto pará. grafo da parte do Exemplo 1 relativo à preparação dos materiais de partida, com a excepção de se ter purificado o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 11:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o pretendido material de partida com um rendimento de 85%, p.f. 102-103°C.

d. 0 2-/ l-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-3-trimetil-silil-prop-2-inil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir o 3-(naft-2-il-metoxi)benznldeido com trimetil-silil-acetileto de litio utilizando as condições de reacção descritas no quarto parágrafo da parte do Exemplo 1 relativa à preparação dos materiais de partida, com a excen ção de se ter efectuado a reacção a -40°C em vez de a ter fei to a -70°G para proporcionar o álcool l-(3-naft-2-il-metoxi)fenil-3-trimetil-silil-prop-2-inilico com um rendimento de 90%.

Oxidou-se o produto assim obtido com reagente de Jones utilizando as condições de reacção descritas em Helv.

Chim. Acta., 1969, 69, 560 para proporcionar a correspondente cetona com um rendimento de 80%. Fez-se reagir a cetona assim obtida com tiazol-2-il-litio utilizando 0 procedimento descrito no quarto parágrafo da parte do Exemplo 1 relativa à preparação dos materiais de partida, para proporcionar 0 pretendido material de partida com um rendimento de 65%, p.f. 98°G.

e. Este tiazol foi obtido por alquilação do tiazol anterior /Exemplo 9, Composto n⁹ 4_7 utilizando 0 procedimen to seguinte:

Adicionou-se n-butil-lítio (1,5 M em hexano; 0,92 ml) a uma solução de 2-/l-metoxi-1-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil )prop-2-inil_7tiazol (0,53 g) em tetra-hidrofurano (6 ml) a qual havia sido arrefecida para -78°C e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,087 ml), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a mistura a 40°C durante 1 hora. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio a qual havia sido arrefecida para 0°C e extraiu-se a mistura com éter dietilico. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno para proporcionar o produto pretendido (0,28 g) com um rendimento de 53%, p.f. 108-110°C.

f. 0 2-/ 1-hidroxi-l-(3-(naft-2-metuxi)fenil)prop-2-enil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se reagente de Jones (0,54 ml) a uma mistura de 2-/ 3-(naft-2-il-metoxi)-a-hidroxi-nezil_7tiazol (0,625 g; Nota a. anterior) e de acetona (70 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°G e depois agitou-se a mistura a esta temperatura durante uma hora. Adicionou-se isopropanol (3,8 ml) e evaporou-se a mistura. Furificou-se o resíduo por croma.

tografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno

Obteve-se 3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazol-il-cetona (0,488 g) com um rendimento de 78%, p.f. 94-95°C.

Após a repetição dos passos de reacção anteriormente descritos, adicionou-se brometo de vinil-magnésio / pre parado por adição de uma solução de brometo de vinilo (1,8 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) a aparas de magnésio (0,38 g)_7 a uma mistura da cetona assim obtida (2,1 g), de tetra-hidrofurano (24 ml) e de éter dietilico (36 ml). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e repartiu-se entre éter dietilico e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se (MgSO^) a camada organica e evaporou-se< Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de me tileno. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido (1,66 g) com um rendimento de 74%, p.f. 79-81°C (recristaliza ção a partir de uma mistura de pentano e de éter dietilico).

g. Utilizou-se 1,4,7,10,13-penta-oxa-ciclo-pentadeca no (15-coroa-5; 0,2 equivalentes) como reagente adicional na mistura dé reacção. A reacção durou 48 horas„

2-/~1,2-di-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-raetoxi)fenil) etil_7-tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona (4,84 g; Nota f. anterior) em tetra-hidrofurano (5 ml) a uma solução de cloreto de isopropoxi-dimetil-silil-metil-magnésio /_ .preparada conforme descrito em J. Org. Chem., 1983, 48y 2120 a partir de cloro -metil-isopropoxi-dimetil-silano (4,2 g) e de pó de magnésio (0,6 g) em tetra-hidrofurano (7 ml)_7. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois com uma solução

- 77 aquosa saturada de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgâni ca, secou-se (Na₂S0^) e evaporou-se para proporcionar 2-/~l-hidroxi-2-isopropoxi-dimetil-silil-l-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol na forma de um óleo.

Aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora uma mistura do produto assim obtido, de bicarbonato de sódio (1,22 g), de perto xido de hidrogénio (13 ml; 30% p/v em água), de metanol (40 ml) e de'tetra-hidrofurano (40 ml). Evaporou-se a mistura para se re moverem os solventes orgânicos e extraiu-se o resíduo com clore to de metileno. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 9:1 v/v de cloreto de metile no e de acetona. Obteve-se deste modo o material de partida pre tendido (3,36 g) com um rendimento de 64%, p.f. 100°C (decomposição ).

h. 0 2-/~2-(terc-butil-dimetil-silil-oxi)-l-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Pez-se reagir o 2-/~l,2-di-hidroxi-l-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7-tiazol (2,4 g; Nota g. anterior) à tempera tura ambiente com cloreto de terc-butil-dimetil-sililo (1,15 g) na presença de imidazol (1,08 g) e de dimetil-formamida (15 ml)L Agitou-se a mistura durante 15 horas e depois repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar o material de partida pretendido, na forma de um óleo (3,2 g) com um rendimento de 100%.

Após a reacção de metilação que se efectuou de acor do com o procedimento do Exemplo 3, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura do produto assim obtido na forma de um oleo (2,8 g) com um rendimento de 85%, de fluoreto

de tetra-n-butil-amónio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 16 ml) e de tetra-hidrofurano (5 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e de acetona. Obteve-se deste modo 2-/“2-hidroxi-l-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)etil_T· tiazol (1,59 g) com um rendimento de 74%, p.f. 131-132°C.

1- Adicionou-se duas porções de 1-bromo-2-fluoro-etano, utilizado como agente de alquilação apropriado; uma primeira porção de 2 equivalentes e uma segunda porção de 2 equivalentes decorridas 3 horas. A reacção durou o tempo total de 21 horas.

2-/~1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7-tiazol utilizado como material de partida foi obtido fazendo reagir 3-(naft-2-il-metoxi)acetofenona com 2-tiazolil-litio uti lizando as condições descritas no quarto parágrafo da parte do Exemplo 1 relativa à preparação dos materiais de partida, com a excepção de se ter deixado a mistura de reacção aquecer apenas até 0°C. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 79%, p.f. 114-H5°C.

A 3-(naft-2-il-metoxi)acetofenona utilizada como ma terial de partida conforme acaba de se descrever, foi obtida fa zendo reagir 2-bromo-metil-naftaleno e 3-hidroxi-acetofenona utilizando as condições descritas no Exemplo 1. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 66%, p.f. 89-90°0.

j. Utilizou-se l-bromo-2,2-difluoro-etano, com agente de alquilação apropriado e foram seguidas as condições descritas na Nota i. anterior.

k. 0 2-/ l-hidroxi-l-/^—2-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)-fenil_7propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 2-aliloxi -3-bidroxi-benzaldeido utilizando as condições descritas no E~ xemplo 1 para proporcionar 2-aliloxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzal deido na forma de um óleo com um rendimento de 95%. Aqueceu-se a 100°C durante 1,3 horas uma mistura do produto assim obtido (1,3 g) de £-tolueno-tiol (0,8 g), de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 55% p/p; 0,28 g) e de dimetil-formamida (10 ml). Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica com agua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4íl v/v de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-hidroxi-3-(naft-2-il-met£ xi)benzaldeido (0,7 g), p.f. 105°C.

Fez-se a metilação do produto assim obtido utilizan do o procedimento descrito no Exemplo 1 para proporcionar 2-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzald.eido na forma de um óleo (0,66 g), com um rendimento de 90%. Fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio utilizando o procedimento descrito no quarto parágrafo da parte do Exemplo 1 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se deste modo 2-/~2-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)-a-hidroxi-benzil_7tiazol na forma de um óleo (0,29 g), com um rendimento de 35%.

Fez-se a repetição das reacções anteriores e adicio. nou-se uma solução de dicromato de sódio (0,35 g) em água (2 ml) a uma mistura do produto assim obtido (0,4 g), de hidrogeno -sulfato de tetra-n-butil-amónio (10 mg), de ácido acético glacial (1 ml), e de cloreto de metileno (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Repartiu-se a mis tura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a camada orgâni ca com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o re80 síduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente clore to de metileno para proporcionar 2-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona (0,3 g) com um rendimento de 75%, p.f.

100°C.

Fez-se reagir o produto assim obtido com iodeto de etil-magnésio utilizando o procedimento descrito no quarto para grafo da parte do Exemplo 3 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se deste modo o material de partida pretendi do na forma de uma goma, com um rendimento de 36%.

Espectro de RMN (CDCl^ valores fi ) 1.0 (t, 3H), 2.4 (m, 2H),

3.5 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.7 (s, IH), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.25 (d, IH), 7.5 (m, 3H), 7.7 (d, IH), /7.8-7.9 (m, 4H).

1. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 19:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo.

2-/^-1-hidroxi-l-(2-metil-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 3-hidroxi -2-metil-benzoato de metilo (Tetrahedron, 1969, 25, 4249) utili zando as condições descritas no Exemplo 1 para proporcionar 2-metil-3-(naft-2-il-metoxi)benzoato de metilo com um rendimento de 92/, p.f. 47-48°C (recristalização a partir de uma mistura de éter dietilico e de pentano). Fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio utilizando o procedimento descrito no terceiro parágrafo da parte do Exemplo 3 relativa à preparação dos materiais de partida para proporcionar, após purificação do produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 49:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo, 3-(naft-2-il-metoxi)-2-metil-fenil-2-tiazolil-cetona na forma de um óleo com um rendimento de 72%.

Adicionou-se metil-litio (1,4 M em éter dietilico;

3,25 ml) a uma solução do produto assim obtido (1,42 g) em tetra-hidrofurano (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 10 minutos. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Se cou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 17:3 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo (1,03 g).

m. 0 2- ri -hidroxi-1-(4-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fe nil)-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi prje parado do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldeido utilizando as condições descritas no E xemplo 1 para proporcionar 4-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzal deido com um rendimento de 50%, p.f. 80°C. De acordo com o pro cedimento descrito na Nota k. anterior fez-se reagir 0 produto assim obtido com tiazol-2-il-litio para proporcionar 2-/^-4-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)-a-hidroxi-benzil_7tiazol na forma de um óleo com um rendimento de 62%; oxidou-se 0 produto com dicro mato de sódio para proporcionar 4-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona com um rendimento de 58%, p.f. 149-150°C; e fez-se reagir o produto assim obtido com iodeto de e til-magnésio para proporcionar o material de partida pretendido com um rendimento de 45%, p.f. 80°C.

n. Utilizou-se brometo de prop-2-inilo como agente de alquilação. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CDCl^, valores 5 ) 0.82 (t, 3H), 2.4 (t, IH), 2.5 (m, 2H),

3.76 (s, 3H), 4·θ (d, 2H), 5-16 (s, 2H), 6.48 (t, IH), 6.08 (t, IH), 6.76 (t, IH), 7.25 (d, IH), 7-45-7.55 (m, 3H), 7-67 (d,

IH), 7.8-7.9 (m, 4H).

o. Utilizou-se bromo-acetato de etilo como agente de alquilaçâo e a reacção durou 48 horas. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CLC1₃ valores & ) 0.8 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.37 (_m, IH),

2.7 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.48 (t, IH), 6.74 (t, IH), 6.82 (t, IH), 7.24 (d, 1Ή), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.68 (d, IH), 7-3-7.9 (m, 4H).

p. Utilizou-se uma mistura equimolar de metil-sulfeto de cloro-metilo e de iodeto de sódio para proporcionar o agente de alquilaçâo. A reacção durou 18 horas e purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CDCl^ valores £ ) 0.8 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (m, IH), 2.67 (m, IH), 3-75 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.49 (t, IH), 6.67 (t, IH), 6.75 (t, IH), 7.24 (d, IH) 7.45-7.55 (m, 3H), 7.68 (d, IH), 7.8-7.9 (m, 4H).

q. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno tendo-se obtido o seguinte espectro de RMN: (CDCl^, valores <$ ) 1.9 (t, IH), 3.j5 -3.6 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3-75 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.5 (t, IH), 6.65 (t, IH), 6.75 (t, IH), 7.25 (d, IH), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.67 (d, IH), 7.8-7.86 (m, 4H).

2-/-1 -hidroxi-1-(3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fe nil)but-3-inil_7tiazo1 utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de prop-2-inilo (8,4 ml de uma solução a 80% p/v em tolueno) em éter dietilico (50 ml) a uma suspensão de uma mistura de aparas de magnésio (1,8 g) e de cloreto mercúrico (0,1 g) em éter

dietílico (20 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo até todo o magnésio ter sido consumido. Adicionou-se gota a gota uma solu ção de 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona (0,5 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) e manteve-se a mistura à temperatura de refluxo durante 30 minutos. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando co mo eluente cloreto de metileno. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de uma goma (0,3 g) com um rendimento de 54%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores § , sinais característicos prãn cipais) 2.05 (t, ΙΗ), 3.1-3-5 (q, 2H), 3.8 (s, 4H), 5.25 (s, 2H).

r. Adicionou-se gota a gota n-butil-litio (1,6 M em hexano; 1,67 ml) a uma solução de 2-/^-2-ciano-l-hidroxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol (2,1 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) a qual havia sido arrefecida para -75° C. Agitou-se a mistura a -75°C durante 1 hora. Adicionou-se trifluoro-acetato de metilo (0,35 ml) e agitou-se a mistura a -75°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). 0s extractos combinados foram lavados com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, procedeu-se à secagem (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obtje ve-se deste modo 2-/^-2-ciano-l-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il -metóxi)fenil)etil_7tiazol na forma de um óleo (0,42 g) com um rendimento de 37%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores £ ) 3.35 (s, 3H), 3.4-3.75 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.5 (t, 1H), 6.6 (t, 1Ή),

6.66 (t, IH), 7.3 (d, IH), 7.5 (τη, 3H), 7.7 (d, IH), 7.8 (m,

4H).

2-/^-2-ciano-l-hidroxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)-fenil)etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota acetonitrilo (0,84 ml) a uma mistura de n-butil-litio (1,6 M em hexano; 5,2 ml) e de te tra-hidrofurano (10 ml) a qual havia sido arrefecida para -78° 0. Agitou-se a mistura a -78°C durante 45 minutos e adicionou-se gota a gota uma solução de 3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona (2,1 g) em tetra-hidrofurano (10 ml). Deixou-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura entre água e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se (MgSO.) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 10:1 v/v de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o mate rial de partida pretendido na forma de um óleo (1,1 g) com um rendimento de 48%.

s. 0 2-/~l-(5-aliloxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-hi droxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Pez-se reagir 3,5-di-hidroxi-benzoato de etilo com 2-bromo-metil-naftaleno e com brometo de alilo utilizando as condições descritas no Exemplo 1 para proporcionar 5-aliloxi-3 -(naft-2-il-metoxi)benzoato de etilo com um rendimento de 15%, na forma de um óleo. De acordo com os procedimentos descritos na parte do Exemplo 3 relativa à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio para proporcionar 5-aliloxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona com ura rendimento de 52%, p.f. 65-67°C, e fez-se reagir este produto com etil-magnésio para proporcionar

o material de partida pretendido na forma de uma goma com um rendimento de 49%.

t. Obteve-se o produto fazendo a remoção do grupo terc-butil-dimetil-sililo a partir de 2-/~ 1-(5-terc-butil-dime til-silil-oxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol utilizando as condições descritas no quarto parágrafo da parte do Exemplo 6 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se deste modo o correspondente tiazol substituído por 5 -hidroxi, na forma de um óleo com um rendimento de 78%. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CDOl^, valores §)

0.75 (t, 5H), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 5.15 (s,

2H), 6.4 (t, IH), 6.6 (t, IH), 6.7 (t, IH), 7-25 (d, IH), 7.5 (m, 3H), 7.65 (d, IH), 7.8 (m, 4H).

2-/Z1- (5-terc-butil-dimetil-silil-oxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como mate rial de partida para a reacção de metilação foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 5-hidroxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzoa to de etilo obtido à partir de 3,5-di-hidroxi-benzoato de etilo e de 2-bromo-metil-naffaLeno , com cloreto de terc-butil-dime til-sililo utilizando as condições descritas no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 6 relativa à preparação dos materiais de partida e por sua vez fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio e com iodeto de etil-magnésio de acordo com os procedimentos descritos na parte do Exemplo 3 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se deste modo 0 material de partida pretendido na forma de um óleo ( a partir de 5-hidroxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzoato de etilo) com um rendimento de 49%. Procedeu-se à metilação do material de partida utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3 para proporcionar 2-^1- (5-terc-butil-dimetil-silil-oxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo e com um rendimento de 42%.

u. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4:1 v/v de éter do petró leo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo e fez-se a recristali. zação a partir de uma mistura de acetato de etilo e de metanol.

2-/~1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)-5-nitrofe nil)propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obti do do modo seguinte:

Durante 3,5 horas aqueceu-se a 140°C uma mistura de 1,3-dinitrobenzeno (15 g), de iodo (97 g) e de ácido sulfúrico concentrado (500 ml). Arrefeceu-se a mistura, verteu-se ' sobre gelo moído e filtrou-se. Lavou-se o sólido com água e se cou-se para proporcionar 3,5-dinitro-iodo-benzeno (194 g) com rendimento de 89%, p.e. 101-102°C:

Adicionou-se pequenas porções de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 50% p/p; 4,8 g) a uma solução de 2-naftil -metanol (15,8 g) em dimetil-acetamida (500 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se p.e quenas porções de 3,5-dinitro-iodo-benzeno (29,4 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de meti leno e água. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solu ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 9:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 3-(naft-2-il-metoxi)-5-nitro-iodo-benzeno (28 g) com um rendimm to de 69%, p.e. 114-116°0.

Arrefeceu-se para -100°C uma solução do produto assim obtido (4 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) e adicionou-se go.ta a gota n-butil-litio (1,6 M em hexano; 6,3 ml) de tal modo que a temperatura da mistura não subiu acima de -93°C. Agitou-se a mistura a -100°0 durante 1 hora e adicionou-se gota

a gota uma solução de etil-2-tiazolil-cetona (1,4 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) de tal modo que a temperatura da mistura não subiu acima de -98°0. Agitou-se a mistura a -100°C durante 40 minutos. Acidificou-se a mistura por adição de uma solução saturada de ácido cloridrico em éter dietilico e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4íl v/v de éter do petróleo (p. e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o mate rial de partida pretendido na forma de um óleo (2 g) e com um rendimento de 48%.

Espectro de RMN (CL^SOCD^, valores £ ) 0.66 (t, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 5.18 (s, 3H), 5-40 (s, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), /7.54 (d, 1H), 7.54 (m, LH), 7-58 (dubleto de du bletos, 1H), 7.69 (d, 1H), 7-74 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7-90 (m, 5H), 8.01 (s, 1H).

v. 0 2-/^-1-(5-fluoro-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-hi droxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi ob tido do modo seguinte:

Adicionou-se pequenas porções de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 50% p/p; 0.96 g) a uma solução de 2-naftil-metanol (3,16 g) em dimetil-acetamida (80 ml) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou -se uma solução de 3,5-difluoro-benzonitrilo (2,78 g) em dimetil-acetamida (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase or gânica com uma solução orgânica de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4:1 v/v de é ter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 5-fluoro-3~(naft-2-il-metoxi)benzonitrilo (5,1

g) com um rendimento de 92%, p.f. 90-91°C.

Adicionou-se gota a gota uma solução do produto assim obtido (1,39 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) a uma solução de tiazol-2-il-litio tfpreparada por adição de 2-bromo-tia zol (1,64 g) em éter dietilico (10 ml) a uma mistura n-butil-litio (1,6 M em hexano; 6,66 ml) e de éter dietilico (10 ml) a qual havia sido arrefecida para -75°C_7 de tal modo que a temperatura da mistura não subiu acima de -70°C. Agitou-se a mistura a -75°C durante 30 minutos e depois acidificou-se por adição de uma solução saturada de ácido clorídrico em éter die tilico. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 5-fluoro-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona (1,97 g) com um rendimento de 54%, p.f. 118-119°C (recristalização a par tir de etanol).

Fez-se reagir uma porção do produto assim obtido (1,45 g) com iodeto de etil-magnésio utilizando o procedimento descrito no quarto parágrafo da parte do Exemplo 3 relativa à preparação dos materiais de partida. Obteve-se deste modo o ma terial de partida pretendido (0,8 g) com um rendimento de 57%, p.f. 117-11S°C.

w. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 2:1 v/v de cloreto de metileno e de hexano. 0 produto apresentou o seguinte espectro de ?u'ÍN: (CDCl^, valores ô ) 0.75 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.8-7.9 (m, 4H).

2-tf 1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)-5-trifluo ro-metil-fenil)propil_7tiazol utilizado como material de parti da foi obtido do modo seguinte:

Utilizando procedimentos convencionais fez-se a diazotação de 3-metoxi-5-trifluoro-metil-anilina (J. Chem. Soc., 1951, 2013) e fez-se reagir com iodeto de potássio para propor cionar 3-metoxi-5-trifluoro-metil-iodo-benzeno na forma de um óleo. Fez-se reagir o produto assim obtido com tribrometo de boro utilizando as condições descritas na Nota b. anterior para proporcionar 3-hidroxi-5-trifluoro-metil-iodo-benzeno com um rendimento de 95%, na forma de um óleo. Fez-se reagir o produto assim obtido com 2-bromo-metil-naftaleno utilizando as condições descritas no Exemplo 1 para proporcionar 3-(naft-2-il-metoxi)-5-trifluoro-metil-iodo-benzeno com um rendimento de 62%, p.f. 65-66°C.

Fez-se reagir o produto assim obtido com etil-2-tiazolil-cetona utilizando as condições descritas na Nota u. anterior para proporcionar 0 material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 43%·

Espectro de RMN: (CDCl^, valores $ ) 0.9 (t, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3-6 (s, IH), 5-25 (s, 2H), 7.15 (s, IH), 7-25 (d, IH).,

7.5 (m, 5H), 7.7 (d, IH), 7.8-8.0 (m, 4H).

x. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CDCl^, valores (5) 0.7 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 2.4 (m, IH),

2.65 (m, IH), 3-2-3-4 (q, 2H), 5-2 (s, 2H), 7-1 (t, IH), 7-2 (d, IH), 7-3 (t, IH), 7-4 (t, IH), 7-5 (m, 3H), 7-65 (d, IH),

7.8-7-9 (m, 4H).

y. ο 2-/-1 -hidroxi-1-(3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com vanilato de etilo utilizando as condições descritas no Sxemplo 1 para proporcionar 3-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)benzoato de etilo con um rendimento de 54%, p.f. 86-87°C. De acordo com os procedimentos descritos na parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio e fez-se reagir o produto resultante com iodeto de metil-magnésio para proporcionar o material de parti da pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 20%, p. f. 124-126°C (recristalização a partir de uma mistura de hexano e de acetato de etilo).

z. Obteve-se o produto por remoção do grupo terc-butil-dimetil-sililo a partir de 2-/~1-(5-terc-butil-dimetil-silil-oxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol uti lizando as condições descritas no quarto parágrafo da parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida. Obteve-se deste modo o correspondente tiazol substituido por 3-bidroxi com um rendimento de 64%, p.f. 131-132°C.

2-/“1-(3-terc-butil-dimetil-silil-oxi-4-(naft-2 -il-metoxi)fenil)-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como mate rial de partida para a reacção de metilação foi preparado do modo seguinte:

Fez-se reagir 3-bidroxi-4-(naft-2-il-metoxi)benzoato de etilo, p.f. 155-157°C obtido com um rendimento de 51% a partir de 3,4-di-hidroxi-benzoato de etilo e de 2-bromo-metil-naftaleno, com cloreto de terc-butil-dimetil-sililo utilizando as condições descritas no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 6 relativa à preparação dos materiais de partida e fez -se reagir o produto assim obtido com tiazo1-2-il-litio de acordo com o procedimento descrito na parte do Exemplo 3 relati va à preparação dos materiais de partida para proporcionar 3-terc-butil-dimetil-silil-oxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil-2-tiazolil-cetona, p.f. 97-99°C, com um rendimento de 19%, a partir de 3-hidroxi-4-(naft-2-il-metoxi)benzoato de etilo. Fez-se rea gir o produto assim obtido com iodeto de etil-magnésio de acor do com o procedimento descrito na parte do Exemplo 3 relativa

à preparação de materiais de partida para proporcionar o material de partida com o rendimento de 99% e na forma de um óleo.

Efectuou-se a metilação deste material de partida utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3 para proporcio nar 2-££ 1-(3-(terc-butil-dimetil-sili-oxi )-4- (naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo, com um rendimento de 76%.

aa. 0 2-/~1-(3-ciano-4-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi ob tido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 5-iodo-salicilato de metilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para proporcionar 5-iodo-2-(naft-2-il-metoxi)benzoato de metilo com um rendimento de 68%. Utilizando os procedimentos convencionais fez-se a hidrólise do ester com uma base para proporcionar o ácido correspondente, preparou-se o cloreto ácido por reacção com cloreto de tionilo e fez-se reagir o cio reto ácido com amónia etanolica para proporcionar 5-iodo-2-(naft-2-il-metoxi)benzamida com um rendimento de 84% a partir do ester, p.f. 163°C. Converteu-se a benzamida no corresponden te benzonitrilo com um rendimento de 72%, p.f. 108-110°C, utilizando as condições adiante descritas no Exemplo 27.

Fez-se reagir o produto assim obtido com etil-2-tiazolil-cetona utilizando as condições descritas na Nota u. anterior para proporcionar o material de partida pretendido com um rendimento de 82%, p.f. 131-134°C (recristalização a par tir de uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo).

bb. 0 2-/~1-(3-terc-butoxi-carbonil-4-(naft-2-il-meto xi)fenil)-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

de ácido 5-iodo-salicilico (10 g), de n,n-dimetil-formamida-di -terc-butil-acetal (31 g) θ de tolueno (50 ml). Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. lavou-se a fa se orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 5-iodo-salicilato de terc-butilo no estado sólido (9 g). Fez-se reagir o produto assim obtido com 2-bromo-metil-naf taleno utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1 para proporcionar 5-iodo-2-(naft-2-il-metoxi)benzoato de terc-butilo com um rendimento de 44%, p.f. 90°C.

Fez-se reagir o produto assim obtido com etil-2-tiazolil-cetona utilizando as condições descritas na Nota u. para proporcionar o material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 25%. 0 material apresentou os seguintes sinais de RMN característicos: (CDCl^, valores ) 0.9 (t, 3H), 1.5 cc.

etil_7tiazol modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito no segundo pará grafo do Exemplo 4 relativo à preparação de materiais de parti da com a excepção de se ter utilizado metil-2-tiazolil-cetona em vez de etil-2-tiazolil-cetona. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 67%, p.f. 151-152°C.

(s, 9H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3-5 (OH), 5-3 (s, 2H).

2-/~ 1-hidroxi-l-/^-5-naft-2-il-metoxi )pirid-3-il7 utilizado como material de oartida foi obtido do dd. 0 2-/~1-(5-benzil-oxi-pirid-3-il)-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativa à preparação de materiais de partida com ex93 -

cepção de se ter utilizado álcool benzilico em vez de 2-naftil -metanol. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo, com um rendimento de 30%.

ee. 0 2-/^-1-hidroxi-l-(5-(E)-cinamiloxi)pirid-3-il)propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do seguinte modo:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativa a preparação de materiais de partida com excepção de se ter utilizado álcool (E)-cinamilico em vez de 2-naftil-metanol. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 14%.

ff. 0 2-/—1-hidroxi-l-/^-^-(naft-2-il-metoxi)pirid-2-il_7propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativa à preparação de materiais de partida com excepção de se ter utilizado 2,6-dibromo-piridina em vez de 3,5-dibromo-piridina. Obteve-se deste modo uma produção quantitativa de 2-bromo-6-(naft-2-il-metoxi)piridina, p.f. 67-69°C, e obteve-se o material de partida pretendido com um rendimento de 37%, p.f. 98-100°0.

gg. 0 2-/~l-hidroxi-l-/ 4-(naft-2-il-metoxi)pirid-2-il_7propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir 2-naftil-metanol com 2-bromo-4-nitr£ piridina (Chem. Abstracts, 1951, 45, 9536) utilizando as condi ções descritas no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 4 relativa à preparação de materiais de partida com excepção de se ter agitado a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Obteve-se deste modo 2-bromo-4-(naft-2-il-metoxi)94

piridina com um rendimento de 80%, p.f. 99-100°C.

Fez-se reagir o produto assim obtido com etil-2-tiazolil-cetona utilizando as condições descritas no Exemplo 4 para proporcionar uma amostra impura do material de partida pretendido, contaminada com 2-bromo-4-(naft-2-il-metoxi)pirid_i na. Utilizou-se a mistura na reacção de metilação e purificou-se o produto final por cromatografia em coluna.

hh. 0 2-/^-1-hidroxi-l-/^-6-(naft-2-il-metoxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativa à preparação de materiais de partida com excepção de se ter utilizado 2,5-dibromo-piridina em vez de 3,5-dibromo-piridina. Obteve-se 5-bromo-2-(naft-2-il-metoxi)piridina com um rendimento de 72%, p.f. 83-85°C e obteve-se o mate rial de partida pretendido com um rendimento de 67% na forma de um óleo.

ii. 0 produto apresentou o seguinte espectro de RMN: (CDC1₃, valores ô) 0.78 (t, 3H), 2.7 (q, 2H), 3-28 (s, 3H),

5.6 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7-32 (d, 1H), 7.46-7.58 (m, 3H),

7.77 (d, 1H), 7.3-7.95 (m, 4H), 8.79 (s, 1H).

2-/^-1-hidroxi-l-/^-6-(naft-2-il-metoxi)pirimidin -4-il 7propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

i’ez-se reagir 2-naftil-metanol com 4,6-di-iodo-pi. rimidina (J. Med. Pharm. Ghem. 1962, 1335) utilizando as condi ções descritas no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 4 relativa à preparação dos materiais de partida com excepção de se ter agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Obteve-se deste modo '6-iodo-4-(naft-2-il-metoxi)pirimidi95 -

na na forma de um óleo com um rendimento de 39%.

Fez-se reagir o produto assim obtido com etil-2-tiazolil-cetona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 4 com a excepção do passo de litiação e de a adição da cetona anteriormente referida terem sido realizados a -110°C. Agitou-se a mistura a -110°C durante 30 minutos e depois deixou-se a quecer até -20°C. Verteu-se a mistura numa solução aquosa satu rada de cloreto de amónio. 0 procedimento restante foi o que se descreveu no Exemplo 4. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo e com um rendimento de 42%.

jj. 0 produto apresentou os seguintes dados de RMN: (CDC1₃, valores <5 ) 0.8 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.7 (d, 1H).

2-/~1-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-l-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir brometo de benzilo com vanilato de etilo utilizando as condições descritas no Exemplo 1 para proporcionar 4-benziloxi-3-metoxi-benzoato de etilo com um rendimento de 97%, p.f. 72-74°C. De acordo com os procedimentos des. critos na parte do Exemplo 6 relativa à preparaçao de materiaia de partida, fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio e fez-se reagir o produto resultante com iodeto de etil-magnésio para proporcionar o material de partida na forma de um óleo com um rendimento de 20%.

kk. 0 produto apresentou os seguintes dados de RMN: (CDGl^, valores $ ) ^0,8 3H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4-96 (s, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.7 (d, 1H).

2-/^-1-(4-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)-3-metoxi-fenil)-1-hidroxi-propil_7tiazol utilizado como material de parti da foi obtido do modo seguinte:

Fez-se reagir brometo de 3-fenil-prop-2-inilo com vanilato de etilo utilizando as condições descritas no Exemplo 1 para proporcionar 4-(3-íenil-prop-2-inil-oxi)-3-metoxi-benzoato de etilo com um rendimento de 70%, p.f. 62-65°C. Utilizando procedimentos descritos na parte do Exemplo 6 relativa à preparação de materiais de partida fez-se reagir o produto assim obtido com tiazol-2-il-litio e fez-se reagir o produto resultante com iodeto de etil-magnésio para proporcionar o material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimen to de 61%.

Exemplo 10

Adicionou-se uma porção de uma solução de 2-/“l-metoxi-l-(3-prop-2-inil-oxi-fenil)etil_7tiazol (0,55 g) em acetonitrilo (1 ml) a uma mistura agitada de iodo-benzeno (0,23 ml), de trietil-amina (0,27 ml), de cloreto de bis(trifenil-fosfina)paladio (0,02 g), de iodeto cuproso (0,02 g) e de ace tonitrilo (2,5 ml), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois aqueceu-se a 60°C durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se em água (50 ml) e neutralisou-se adicionando uma solução dilui da de ácido cloridrico. Extraiu-se a mistura com éter dietílico (2 x 50 ml). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-metoxi-l-(3-(3-fenil-prop-2-inil-oxi)fenil)etilT· tiazoi (0,33 g; 47%) na forma de óleo.

Espectro de RMN (CDCl^, valores 6) 2.05 (s, 3H), 3·3 (s, 3H),

4.9 (s, 2H), 7-3 (d, IH, H de tiazoi), 7-7 (d, IH, H de tiazoi),

6.9-7.4 (m, 9H).

Ο 2-/^-1-metoxi-l-(3-prop-2-inil-oxi-fenil)etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Durante 5 horas agitou-se e aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-/~1- (3-hidroxi-fenil)-l-metoxi-etil_7tiazol (11,8 g), de brometo de 2-propinilo (solução a 80% p/v em tolueno, 15 ml), de carbonato de potássio (13 g) e de acetona (150 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar o material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 62%, o qual foi depois utilizado sem purificação adicional.

Exemplo 11

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 10 e utilizando o iodo-benzeno substituido adequada mente e utilizando 2-/“~1-metoxi-l-(3-prop-2-inil-oxi-fenil)pr£ pil_7tiazol em vez do correspondente 2-etil-tiazol foram obtidos os compostos descritos no Quadro seguinte:

QUADRO V

Ex. 11 Composto n3		Rendimento (%)	Nota
1	£-tolilo	29	a.
2	m-tolilo	36	b.
3	2-ciano-fenilo	43
4	2-metoxi-fenilo	34	c.
5	3-metoxi-fenilo	29	d.
6	4-metoxi-fenilo	50	e.
7	2-fluoro-fenilo	62'
8	3-fluoro-fenilo	50
9	4-fluoro-fenilo	60
10	1-naftilo	39	f.
11	2-amino-fenilo	19
12	3-amino-fenilo	44
13	4-amino-fenilo	31
14	3-hidroxi-fenilo	43
15	2-metil-tio-fenilo	19	g·
16	2-metil-sulfinil-fenilo	49	h.
17	2-metil-sulfonil-fenilo	30	i.

Ex. 11 Composto n2	Ar1	Rendimento (%)	Nota
18	2-formil-fenilo	45	j ·
19	3-metoxi-carbonil-fenilo	78	k.

Notas

2-/^- 1-metoxi-l- (3-prop-2-inil-oxi-fenil)propilT· tiazol utilizado como material de partida foi obtido fazendo reagir brometo de 2-propinilo com 2-/”l-(3-hidroxi-fenil)-l-me toxi-propil_7tiazol utilizando as condições descritas na parte do Exemplo 10 relativo à preparaçao de materiais de partida. Purificou-se o material por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:1 v/v de hexano e de acetato de eti lo. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo com um rendimento de 94%.

Todos os produtos foram obtidos na forma de óleos caracterizados pelos seus dados espectrais de RMN e pelos seus dados espectrais de massa. Apresenta-se a seguir o conjunto completo de dados espectrais de RMN para o Composto NS 1 do Exemplo 11. A maioria dos dados correspondentes aos outros Compostos apresentou-se bastante idêntica ao esperado, pelo que a penas se apresemtam os sinais característicos. Todos os compo,s tos foram dissolvidos em CDCl^ e os valores dos desvios químicos estão apresentados na escala s.

a. 0.76 (s, 3H, C^CH^), 2.32 (s, 3H, o-CH₅), 2.45 e 2.65 (2 m’s, 2H, ÇH₂CH₅), 3-2 (s, 3H, OCH₅), 4-9 (s, 2H, CHgO), 7.2 e 7.7 (2 d's, 2H, H de tiazol), 6.9-7.4 (m, 8H, aromático).

100

b. 2.3 (s, 3H, m-CH,).

~ 5

c. 3.85 (s, 3H, o-OCH₅).

d. 3.80 (s, 3H, m-0CH₅).

e. 3.80 (s, 3H, £-0CH₃).

f. 6.9-8.2 (m’s, 13 H, aromáticos).

g. 2.45 (s, 3H, SCH₅).

h. 2.55 (s, 3H, S0CH₃).

i. 3.0 (s, 3H, SO₂GH₃).

j. 10.4 (s, IH, CHO).

k. 3.9 (s, 3H, G0₂CH₃).

Exemplo 12

Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-/^-l-(3-(4-metil-tio-benzil-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 5, Composto N² 7, 0,25 g), de metaperiodato de sódio (0,17 g), de metanol (10 ml) e de água (1 ml). Adicionou-se uma segunda porção de metaperiodato de sódio (0,1 g) e agitou-se a mistura durante mais 24 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purifico.u-se 0 resíduo por cr£ matografia em coluna utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~l-(3-(4-metil-sulfinil-benzol-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7-tiazol na forma de uma goma (0,22 g). Espectro de RMN (CDC1₃, valores <5 ) 0,77 (t, 3H), 2.3-2.52 (m, IH), 2.31-2.61 (m, IH), 2.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (dubleto de dubletos, IH), 7.03-7.3 (m, 4H), 7.53-7.72 (m, 5H).

101 Exemplo 13

Durante 15 minutos adicionou-se tricloreto de titânio (solução a 30% p/v em ácido clorídrico aquoso; 5 ml) a uma mistura de (E)-2-/^—l-metoxi-l-(3-(3-(4-nitro-fenil)prop-2-enil-oxi)fenil)propil_7tiazol (0,7 g) θ de tetra-hidrofurano (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre outra mistura de acetato de e tilo, de uma solução concentrada de hidróxido de sódio e de ge lo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com uma s£ lução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4íl v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo (E)-2-/“l-(3-(3-(4-amino-fenil)prop-2-enil-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol na for ma de uma goma (0,38 g).

Espectro de RMN (CDCl^, valores 5 ) °·θ 3H), 2.3-2.5 (m,

ΙΗ), 2.6-27 (m, ΙΉ), 3-2 (s, 3H), 3.2-4.0 (sinal largo, 2H),

4.6 (m, 2H), 6.1-6.2 (2 t's, 1H, olefínico), 6.6 (d, 1Ή, olefi nico), 6.6-7.3 (m, 9H), 7-7 (d, ΙΗ , H de tiazol).

(E)-2-/“l-metoxi-l-(3-(3-(4-nitro-fenil)prop-2-enil-oxi)fenil)propil_7tiazo1 utilizado como material de partida foi obtido fazendo reagir brometo de (E)-3-(4-nitro-fenil) prop-2-en-l-ilo /obtido a partir de ácido (E)-3-(4-nitro-fenil)propenóico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5_7 com 2-/“l-(3-hidroxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5. Obteve-se deste mo. do o material de partida pretendido na forma de um óleo e com um rendimento de 63%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores δ ), 0,8 (t, 3H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3*2 (s, 3H), 4.7 (m, 2H), 6.5-6.6 (d,

ΙΉ), 6.7-6.9 (d, 1H), 6.8-7.7 (m, 8H), 8.2 (d, 2K).

Exemplo 14

Durante 4 horas agitou-se vigorosamente e aqueceu

102

-se ao refluxo uma mistura de 2-/~1-metoxi-l-(3-naft-2-il-meto xi)-5-nitro-fenil)propil_7tiazol (Exemplo 9, Composto N⁹ 23;

29,6 g), de ferro activado (66 g; obtido por agitação de uma mistura de ferro em pó e de uma solução de ácido clorídrico 2N durante 10 minutos, filtrando a mistura e lavando e secando o sólido), de água (340 ml) e de metanol (1,16 1). Adicionou-se uma segunda porção de ferro (66 g) e sulfato ferroso (13 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o resíduo e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/~l-(5-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (18,9 g; 69%), p.f. 126-127°C. (recristalização a partir de acetato de etilo).

Exemplo 13

Adicionou-se cloreto de acetilo (0,1 ml) a uma mistura de 2-/~1-(5-amino-3-(naft-2-il-metoxi )fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,48 g), de trietil-amina (0,2 ml) e de clor_e to de metileno (15 ml) que havia sido arrefecida para 0°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 15 minutos. Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Recristalizou-se o resí duo a partir de uma mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~l-(5-acetamido -2-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazo1 (0,32 g; 60%), p.f. 144-146°0.

Exemplo 16

Adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,315 g) a uma mistura de 2- /1- (5-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,01 g), de trietil-amina (0,505 g)

103 -

e de cloreto de metileno (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:1 v/v de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/^_l-metoxi-l-(5-metano-sulfonamido-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol na for ma de um óleo (0,624 g) com um rendimento de 52%.

Espectro de massa (CDCl^, valores § ) 0.78 (t, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.10 (s,2H),

6.60 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.83 (t, Ifl), 6.86 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (m, 4H).

Exemplo 17

Adicionou-se isocianato de etilo (2 ml) a uma solução de 2-/”l-(3-(3-(3-amino-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,15 g; Exemplo 11, Composto 12) em tolueno (5 ml) e aqueceu-se a mistura a 90° C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato dé etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:1 v/v de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~l-(3-(^

-(3-(3-etil-ureido)fenil)-prop-2-inil-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de um óleo (0,4 g) com um rendimento de 29%.

Espectro de RpIN (CDCK, valores § ) 0.8 (t, 3H), 1.1 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.2 (q, 2H), 3-2 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 5·3 (largo, 1H), 6.85-7.4 (m, 9H), 7.65 (d, 1H, H de tiazol).

Exemplo 18

Adicionou-se cloreto de acetilo (0,193 g) a uma

- 104 -

mistura de 2-/ 2-hidroxi-1-me toxi-1-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol (0,646 g; Exemplo 9, Composto NS 8), de trietil-amina (0,166 g) e de cloreto de metileno (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 19:1 v/v de cloreto de metileno e de acetona. Obteve-se deste modo 2-/2-acetoxi-1-meto xi-1-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol (0,35 g; 49%), p. f. 100-101°C /Exemplo 18, Composto NS 1_7*

Por um processo idêntico fez-se reagir 2-/”l-hidro xi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol (Exemplo 9, Nota

1.) com anidrido acético na presença de piridina para proporei onar 2-/~ 1-acetoxi-l-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol na forma de uma goma com um rendimento de 74% /Exemplo 18, Composto NS 2_7.

Espectro de RMN (CDCl^, valores $ ) 2.1 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),

5.2 (s, 2H), 6.0-7.1 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H),

7.7 (d, IH), 7.8-7.9 (m, 4H).

Exemplo 19

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de hidrogénio uma mistura de 2-/l-(3-cina mil-oxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,25 g; Exemplo 5, Com •posto NS 11), de catalisador paladio-em-carbonato de cálcio (30 mg) e de metanol (5 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em co luna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de cloreto de metileno e de éter dietilico. Obteve-se deste modo 2-/l-metoxi-l-(3-(3-fenil-propoxi)fenil)propil_7tiazol na forma de um óleo (0,22 g) com um rendimento de 87%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores 6 ) 0.78 (t, 3H), 1.75-3.0 (m, 6H), 3.22 (s, 3K), 3.95 (t, 2H), 6.6-7.75 (m, 11H).

105 -

Exemplo 20

Eez-se reagir 2-/~l-(5-hidroxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 9, Composto NS 22) com bromo-acetato de etilo utilizando as condições descritas no Exemplo 1. Purificou-se o produto por cromatografia em colu na utilizando como eluente uma mistura 10:1 v/v de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-(5-etoxi-carbonil-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-pr£ pil-7tiazol (Exemplo 20, Composto NS 1) na forma de goma, com um rendimento de 63%·

Espectro de RMN (CDC1 , vábres £ ) 0.75 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.4 (m, IH), 2.6 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 4-55 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.5-7.9 (m, 12H).

Repetiu-se o procedimento descrito anteriormente com a excepção de se ter utilizado cloro-acetonitrilo em vez de bromo-acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~l-(5-cianc> -metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 20, Composto NS 2) na forma de goma, com um rendimento de 58%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores ó ) 0.76 (t, 3H), 2.4 (m, IH),

2.65 (m, Ui), 3.21 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5-18 (s, 2H), 6.5-7.9 (m, 12H).

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter utilizado iodo-acetamida em vez de bromo-acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-(5-carbamoil -metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Bxemplo 20, Composto N2 3) com um rendimento de 16%, p.f. 141-143°C.

Exemplo 21

Eez-se reagir 2-/~l-(3-hidroxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 9, Composto NS 28)

106 -

xemplo 1. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna u tilizando como eluente misturas de polaridade crescente de cio reto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~1-(3-etoxi-carbonil-metoxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-me toxi-propil_7tiazol (Exemplo 21, Composto NS 1), na forma de u ma goma e com um rendimento de 59%·

Espectro de RMN (CDCl^, valores 6 ) 0.75 (t, 3H), 2.3-2.45 (m, IH), 2.6-2.75 (m, IH), 3-23 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 5.25 (s, 2H),

6.5-7.9 (m, 12H).

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter utilizado brometo de alilo em vez de cloro-acetonitrilo. Obteve-se deste modo 2-/~l-(3-alil-oxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 21, Composto N2 2) na forma de uma goma e com um rendimento de 84%. Espectro de RMN (CDCl^, valores (5 ) 0.75 (t, 3H), 2.3-2.45 (m, IH), 2.6-2.75 (m, 1H), 3-2 (s, 3H), 4.6 (d, 2H), 5-2-5-5 (q, 2H), 5-25 (s, 2H), 6.0-6.15 (m, IH), 6.9-7,9 (m, 12H).

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com o excepção de se ter utilizado iodeto de etilo em vez de cloro-acetonitrilo. Obteve-se deste modo 2- Λΐ- (3-etoxi-4-(naft -2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 21, Composto N2 3) na forma de uma goma e com um rendimento de 83%. Espectro de RMN (CDCl^, valores 6 ) 0.75 (t, 3H), 1.45 (t, 3H),

2.3-2.45 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, IH), 3-2 (s, 3H), 4.05-4.15 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.9-7.9 (m, 12H).

Exemplo 22

Durante 4 horas agitou-se e aqueceu-se a 80°C uma mistura de 2-/”i-(5-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,01 g; Exemplo 14), de bromo-acetato de etilo (0,501 g), de carbonato de potássio (0,692 g) e de N,N-dime til-acetamida (12 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatu107 -

ra ambiente e repartiu-se entre cloreto de metileno e água, la vou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4:1 v/v de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~1- (5-etoxi-carbonil-metil-amino-3- (naft-2-.il-ine toxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 22, Composto N2 1) com um aspecto vidrado (0,877 g) e com um rendimento de 72%. Espectro de RMN (CDCl^, valores <$ ) 0.77 (t, 3H(, 1.28 (t, 3H), 2.38 (m, IH), 2.67 (m, IH), 3-18 (s, 3H), 3-86 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.15 (t, IH), 6.91 (t, IH), 6.54 (t,

IH), 7.21 (d, IH), 7.50 (m, 3H), 7.66 (d, IH), 7.80 (m, 4H).

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter utilizado iodo-acetamida em vez de bromo-acetato de etilo e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 24 horas. Obteve-se deste modo 2-/^-l-(5-carbamoil-metil-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 22, Composto N2 2) com um aspecto vidrado (0,502 g) e com um rendimento de 54%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores ) 0.76 (t, 3H), 2.37 (m, IH), 2.63 (m, IH), 3-18 ’(s, 3H), 3-73 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.52 (s largo, IH), 6.14 (t, IH), 6.42 (t, IH), 6.51 (s largo, IH), 6.58 (t, IH), 7.21 (d, IH), 7.45-7.83 (m, 8H).

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter utilizado iodo-acetonitrilo em vez de bromo-acetato de etilo e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 30 horas. Obteve-se deste modo 2-/~l-(5-ciano-metil-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol (Exemplo 22, Composto N2 3) na forma de uma goma (0,585 g) e com um rendimento de 66%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores 5 ) 0*77 (t, 3H), 2.39 (m, IH),

2.67 (m, IH), 3.21 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.24 (t, IH), 6.5-7.9 (m, 11H).

108 -

Adicionou-se uma solução de 2-/“l-(5-etoxi-carbonil-metil-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_/tiazol (0,877 g; Composto N² 1 acabado de definir) em éter die tílico (40 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio-litio (0,3 g) em éter dietilico (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se água (30 ml) cuidadosamente e agitou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporai -se. Obteve-se deste modo 2-/“l-(5-(2-hidroxi-etil)amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol na forma de u ma goma (0,545 g), e com um rendimento de 68% /“Exemplo 22, Composto NS 4_7·

Espectro de RMN (CDCl^, valores <5 ) 0.78 (t, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3-79 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.22 (t, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 7.20 (d,

1H), 7.5-7.8 (m, 8H).

Exemplo 23

Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoro-acéti. co (0,165 ml) a uma mistura de 2-/”l-(5-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-l-metoxi-propil_7tiazol (0,43 g; Exemplo 14), de trietil-amina (0,165 ml) e de cloreto de metileno (20 ml) a qual havia sido arrefecida para 5°C. Agitou-se a mistura a 5 °C durante 30 minutos e depois repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Secou-se (flgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Aqueceu-se quase ao refluxo uma mistura da trifluoro-acetanili. da assim obtida, de iodeto de metilo (0,27 ml; 4 equivalentes) e de acetona (5 ml). Adicionou-se hidroxido de potássio em pá (0,24 g; 4 equivalentes) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 minutos. Evaporou-se a mistura, adicionou-se ao resíduo água (10 ml) e acetona (10 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura e extraiu-se 0 residuo com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se com á gua os extractos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. O

109 -

resíduo recristalizou a partir de uma mistura de éter do petró leo (p.e. 60-80°C) e de cloreto de metileno. Obteve-se deste modo 2-/~l-metoxi-1-(5-metil-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-propil_7tiazol (0,183 g; 41%), p.f. 137° C / Exemplo 23, Composto NS 1_7·

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter aumentado a quantidade de iodo de metilo e a quantidade de hidróxido de potássio até 10 equivalentes de cada. 0 produto assim obtido foi purificado por cromato grafia em coluna utilizando como eluente uma mistura 1:1 v/v de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-(5 -dimetil-amino-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tia zol na forma de uma goma, com um rendimento de 31% /Exemplo 23, Composto NS 2.J.

Espectro de massa (CDCl^, valores (J ) 0.78 (t, 3H), 2.40 (m, ΙΉ), 2.67 (m, 1Ή), 2.91 (s, 6H), 3-20 (s, 3H), 5.1? (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.5-7.9 (m, 8H).

Exemplo 24

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-/~1-(3-ciano-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7-tiazol (0,65 g; Exemplo 9, Composto NS 29), de hidróxido de potássio em pó (0,324 g) e de terc-butanol (4 ml). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e repartiu-se entre a cetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de uma mistura de éter do petróleo (p.e. 60-80°0) e de cloreto de metileno. Obteve-se deste modo 2-/~l-(3-carbamoil-4-(naft-2-il-metoxi)fe nil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,35 g; 52%), p.f. 177-179°0.

Exemplo 25

Durante 18 horas agitou-se a temperatura ambiente

110 uma mistura de 2-/^—l-(etoxi-carbonil-metoxi)-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,67 g; Exemplo 9, Gomposto N5 17), de hidróxido de sódio (0,2 g), de água (3 ml) e de metanol (15 ml). Acidificou-se a mistura adicionando uma solução de ácido cloridrico 5 N e evaporou-se o metanol. Repar tiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/”1-carboxi-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil-propil_7tiazol (0,56 g; 90%), p.f. 16O-16l°C.

Exemplo 26

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-/^-l-metoxi-carbonil-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,66 g; obtido com um rendimento de 56% utilizando o procedimento descrito para a preparação do Composto NS 17 do Exemplo 9 com a excepção de se ter utilizado iodo-acetato de metilo como agente de alquilação) e de uma solução saturada de amónia em metanol (50 ml). Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter dó petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de £ tilo. Obteve-se deste modo 2-/^-1-carbamoil-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,5 g; 78%), p.f. 60-62°G.

Exemplo 27

Adicionou-se anidrido trifluoro-acético (0,153 ml) a uma mistura de 2-/^-1-carbamoil-metoxi-l-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,462 g, Exemplo 26), de piri. dina (0,16 ml) e de dimetoxi-etano (2 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e repartiu-se entre éter dietílico e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de acido clorídrico 2 N e com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o

111 -

resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/^-1-ciano -metoxi-1-(5-metoxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol com a forma de uma goma (0,33 g) e com um rendimento de 75%. Espectro de RMN (CDCl^, valores <S ) 0.82 (t, 3H), 2.4 (m, 2H),

3.78 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.46-7.9 (m, 8H).

Exemplo 28

Adicionou-se ácido trifluoro-acético (0,2 ml) a u ma mistura de 2-/~1-(3-terc-butoxi-carbonil-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (1,9 g; Exemplo 9, Composto N2 30) e de cloreto de metileno (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidro geno-carhonato de sódio e com água, secou-se (MgSO^) e evaporou -se. Rurificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/^1-(3-carboxi-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,7 g).

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura ambien te uma mistura do produto assim obtido e de cloreto de oxalilo (5 ml). Evaporou-se a mistura e adicionou-se uma solução do resíduo em cloreto de metileno (10 ml) a uma solução saturada de dimetil-amina em metanol (5 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Repartiu-se a mistura en tre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica com uma solução de ácido clorídrico 2N e com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obte

112 -

ve-se deste modo 2- /ι- (3-dimetil-carbamoil-4-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l-metoxi-propil-7tiazol na forma de um óleo e com um rendimento de 20% (Exemplo 28, Composto N2 1).

Espectro de RMN (CDCl^, valores £ ) 0.75 (t, 3H), 2.4 (m, 1H),

2.65 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s,3H), 3.2 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4-7.55 (m, 5H), 7.7 (d, IR), 7.8-7.9 (m, 4H).

Por um processo idêntico para a conversão de um á eido apropriado numa amida, agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma mistura de 2-2^_l-(3-(3-(3-carboxi-fenil2 prop-2-inil-oxi)fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,4 g) e de cloreto de oxalilo (4 ml). Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (2 ml). Adicionou-se uma so lução aquosa concentrada,de hidróxido de amónio (4 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Rje partiu-se a mistura entre éter dietilico e água. Lavou-se a ca mada orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purifi. cou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como £ luente uma mistura 3:1 v/v de acetato de etilo e de hexano. 0b teve-se deste modo 2-/^—l-(3-(3-(3-carbamoil-fenil)prop-2-inil-oxi)fenil)-l-metoxí-propil_7tiazol na forma de um óleo e com um rendimento de 70% (Exemplo 28, Composto N^e 2).

Espectro de RMN (CDCl^, valores <5 ) 0.76 (t, 3H), 2.45 (m, 1H),

2.65 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 5.8-6.5 (sinal largo, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9-8.2 (m, 9H).

2-tfl-(3-(3-(3-carboxi-fenil)prop-2-inil-oxi)fe nil)-l-metoxi-propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido por hidrólise alcalina do corresponchite composto substituido por 3-metoxi-carbonilo (Exemplo 11, Composto N² 9) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 25. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo e com um rendimento de 93'%·

- 113 Exemplo 29

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 com a excepção de a duração da reacção ter sido de 30 minutos, fez-se reagir brometo de (E)-cinamilo com 2-/~1 -(3,5— di-hidroxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 5:1 v/v de éter do petróleo (p.e. 60-80°C) e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/”l-(3-(E)-cinamil-oxi -5-hidroxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tiazol (0,06 g; 11%), p.f. 137-138°C. 0 2-/”1-(3,5-di-hidroxi-fenil)-l-metoxi-propil_7tia zol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte :

Adicionou-se água (1 ml) a uma mistura de 2-/~l-(5-terc-butoxi-dimetil-silil-oxi-3-(naft-2-il-metoxi)fenil)-l -metoxi-propil_7tiazol (1,25 g; Exemplo 9, Nota t.) e de ácido trifluoro-acético (6 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lavou-se a fase or gânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (í-lgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de éter do petróleo (p.e. 60-30°C) e de acetato de £ tilo. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido na forma de um óleo (0,5 g) e com um rendimento de 78%.

Exemplo 30

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 3 com a excepção de se ter utilizado o tiazol apropriado substituido nas posições 2, 4 ou 5 em vez de 2-/~l-hidr£ xi-l-/~3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7tiazol, foram obtidos os compostos que se apresentam no Quadro seguinte.

114 QUADRO Vl

Ex. 30 Composto NS	E1	Q	p.f. (°c)	Rendimento (%)
Ia	Et	5-metil-tiazol-2-ilo	69-71	83
2b	Et	4,5-dimetil-tiazol-2- -ilo	99-100	70
3C	Me	4-tiazolilo	124	94
4d	Et	4-tiazolilo	93-94	71
5e	H	5-tiazolilo	óleo	69
6f	Et	5-tiazolilo	88-90	80

Notas

a. Purificou-se o produto por recristalização a partir de pentano.

2-/”1-hidroxi-1-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7-5-metil-tiazo1 utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

- 115 -

Utilizou-se o procedimento descrito no 4- parágrafo da parte do Exemplo 1 relativo à preparação de materiais de par tida para fazer reagir 3-(naft-2-il-metoxi)propiofenona com 5-metil-tiazol-2-il-litio com a excepção de se ter efectuado a reacção à temperatura de -78°C e de se ter agitado a mistura a -78°C durante 30 minutos. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 74%, p.f. 87-100°C (re cristalização a partir de tetracloreto de carbono).

3-(naft-2-il-metoxi)propiofenona utilizado como material de partida foi obtido fazendo reagir 2-bromo-metil-naftaleno com 3-ciano-fenol utilizando as condições descritas no Exemplo 1 e fazendo reagir depois o produto assim obtido com brometo de etil-magnésio utilizando o procedimento descrito em Organic Synthesis, Collect. Vol. III, p. 26. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 58%, p.f. 56-57°C.

b. Purificou-se o produto por recristalização a partir de pentano.

2-/“1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7-4,5-dimetil-tiazol utilizado como material de partida foi obtido repetindo o procedimento descrito na Nota a. imediatamente anterior, com a excepção de se ter utilizado 4,5-dimetil-tiazol-2-il-litio em vez de 5-metil-tiazol-2-il-litio. Obteve -se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 70%, p.f. 88-91°C (recristalização a partir de pentano ).

c. Adicionou-se à mistura de reacçao uma quantidade catai lítica (0,1 equivalentes) de 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-oc- | tadecano (18-coroa-6). 0 produto recristalizou a partir de uma mistura de pentano e de éter dietilico.

4-/^- 1-hidroxi-l-(3- (naft-2-il-metoxi)fenil)etil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo s_e

116 guinte:

Adicionou-se uma solução de metil-4-tiazolil-cetona (Chem. Abs, 89, 197387) em tetra-hidrofurano a uma quantida de equimolar de um reagente de Grignard preparado por reacção de 3-(naft-2-il-metoxi)bromo-benzeno e de magnésio em tetra-hi drofurano. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambien te durante 15 minutos, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 38% na forma de um óleo.

2-(naft-2-il-metoxi)bromo-benzeno utilizado como material de partida foi obtido fazendo reagir 2-bromo-metil-naftaleno e 3-bromo-fenol utilizando as condições descritas no Exemplo 1. Obteve-se deste modo o bromo-benzeno pretendido com um rendimento de 68%, p.f. 109-lll°C (recristalização a partir de uma mistura de etanol e de acetato de etilo).

d. Adicionou-se à mistura de reacção uma quantidade catalítica de 18-coroa-6. 0 produto recristalizou a partir de uma mistura de pentano e de éter dietilico.

4-/~1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido utilizando o procedimento descrito na Nota c. anterior, com a excepção de se ter utilizado etil-4-tiazolil-cetona em vez de me til-4-tiazolil-cetona. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido com um rendimento de 50%, p.f. 82-83°C (recris talização a partir de uma mistura de pentano e de éter dietíli co).

A etil-4-tiazolil-cetona utilizada como material de partida foi obtida utilizando o procedimento seguinte:

Adicionou-se gota a gota brometo de etil-magnésio

117 -

£~2.Xí em tetra-hidrofurano, 4 ml_7 a uma mistura de N,N-dimetil -tiazol-4-carboxamida (0,936 g; 'Tetrahedron, 1977, 33, 1337) e de tetra-hidrofurano (10 ml) a qual havia sido arrefecida pa ra 0°C. Adicionou-se água (5 ml) e acidificou-se a mistura para pH 2 adicionando uma solução de ácido cloridrico 2N e extraiu-se com éter dietilico (2 x 100 ml). Secou-se (MgSO^) os extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente cloreto de metileno . Obteve-se deste modo a cetona pretendida na forma de um óleo e com um rendimento de 27%.

e. Efectuou-se a reacção a uma temperatura entre -5 e

-10 G. Agitou-se a mistura de reacçao a essa temperatura duran te 1 hora. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 5íl v/v de tolueno e de acetato de etilo. 0 produto apresentou os seguintes dados de RMN: (CDCl , valores rf ) 3.3 (s, 3H), 5-3 (s, 2H), 5.7 (s, IH),

6.9-7.3 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8 (s, IH), 7.9-9.0 (m, 4H), 9.0 (s, IH).

. 0 5-/-* -hidroxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Durante 2,5 horas agitou-se a temperatura ambiente uma solução de tiazol-5-carboxilato de etilo (8,5g), de hidróxido de sódio 2N (28 ml) e de etanol (50 ml). Concentrou-se a mistura e repartiu-se entre éter dietilico e água. Acidificou-se a camada aquosa adicionando uma solução de ácido clorídrico 2N e extra.iu-se com cloreto de metileno (6 x 50 ml). Secou-se (MgSO ) os extractos combinados e evaporou-se para proporcionar ácido tiazol-5-carboxílico (4 g; 57%), p.f. 214-216°C.

Adicionou-se cloroformato de etilo (1,36 ml) a uma mistura de uma porção (1,8 g) do ácido assim obtido, de trietil-amina (2,04 ml) e de tetra-hidrofurano (30 ml) a qual havia sido arrefecida para -15°0 e agitou-se a essa temperatura

118 -

durante 20 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura para -40°C e adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de 3-(naft-2-il-metoxi)fenil-magnésio ££preparado por agitação de uma mistura de brometo de 3-(naft-2-il-metoxi)fenil (5 g), de magnésio (0,44 g), de iodo (1 cristal), de 1,2-dibromo-etano (3 gotas) e de tetra-hidrofurano (20 ml)_7 em tetra-hidrofurano, ar refecida para 0°C. Agitou-se a mistura resultante a -40°C durante 1 hora e a 0°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura noutra mistura de gelo e de uma solução diluida de ácido clorídri co e fez-se uma extracção com éter dietilico. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 9:1 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 3-(naft-2-il-metoxi)fenil-5-tiazolil-eetona (1,78 g; 37%), p.f. 109-110°C.

Adicionou-se uma solução de brometo de etil-magnésio 7~preparado a partir de bromo-etano (2,2 g), de magnésio (0,445 g) e de tetra-hidrofurano (12 ml)_7 em tetra-hidrofurano, a uma porção (1,28 g) da cetona assim obtida e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resí duo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 7:3 v/v de tolueno e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 5-/~ 1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_Ttiazoi na forma de uma goma (0,41 g), com um rendimento de 29% (material de partida para o Exemplo 30, Composto N² 6) e 5-/~a-hidroxi-3-(naft-2-il-metoxi)benzil_7tiazol no estado sólido (0,41 g), com um rendimento de 32%.

f. Efectuou-se a reacção a uma temperatura entre -5 e

-10°C durante 1 hora. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 9:1 v/v de tolue

119 -

no e de acetato de etilo.

Exemplo 31

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-/-1 -meto xi-1-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (1,56 g) em éter dietílico (32 ml) a uma mistura de n-butil-litio (1,6 M em hexano, 4 ml) e de éter dietílico (32 ml) a qual havia sido ar refecida para -78°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de j3-tolueno-sulfonilo (1,22 g) em éter dietílico (6 ml). A gitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas. Repartiu-se a mistura entre éter die tílico e água. Secou-se (MgSO^) a camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e de éter do petróleo (p.e. 60-80°C). Obteve-se deste modo 5-cloro-2-/^-1-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,5 g; 30%), p.f. 82-85°C /Exemplo 31, Composto NS 1_7.

Repetiu-se o procedimento anteriormente descrito com a excepção de se ter utilizado cloreto de acetilo em vez cloreto £-tolueno-sulfonilo. Obteve-se deste modo 5-acetil-2-/—l-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil__7tiazol com um rendimento de 20%, p.f. 93-94° C /Exemplo 31, Composto N2 2j.

Exemplo 32

Durante 30 minutos aqueceu-se ao refluxo uma mistu ra de ácido 2-/’l-metoxi-l-(3-naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol-2-carboxílico (0,5 g) e de cloreto de tionilo (5 ml). Evaporou-se a mistura. Durante 1 hora agitou-se a 0°C uma mistura do resíduo assim obtido, de metanol (5 ml), de trietil-amina (1 ml) e de cloreto de metileno (10 ml). Repartiu-se a mistura entre cloreto de metileno e ácido clorídrico 2N. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^)

120

e evaporou-se. Obteve-se deste modo 2-/~l-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol-2-carboxilato de metilo com um rendimento de 76%, p.f. 92-95°C.

ácido 2-/^-1-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol-2-carboxílico utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-/”1-meto xi-1-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (1,56 g) em éter dietilico (32 ml) a uma mistura de n-butil-litio (1,6 M em hexano, 4 ml) e de éter dietilico (32 ml) a qual havia sido ar refecida para -78°C e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se dióxido de carbono sólido em excesso e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1,5 horas. Repartiu-se a mistura entre éter dietilico e uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N. Acidi ficou-se a fase aquosa adicionando uma solução de ácido clorídrico 2N e extraiu-se com uma mistura 1:1 v/v de éter dietílico e de acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se. Obteve-se deste modo o material de partida pretendi, do (1,15 g; 66%), p.f. 161-163°C.

Exemplo 33

Adicionou-se azida de difenil-fosforilo (0,587 ml) a uma suspensão agitada de ácido 2-/~1-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol-2-carboxilico (1,08 g) em dimetil -formamida (3 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mistura a 0°G durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se etanol (2 ml) e aqueceu -se a mistura ao refluxo durante 2 horas.. Repartiu-se a mistura entre éter dietilico e água. lavou-se a fase orgânica com á gua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (iigSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna utilizando como eluente misturas de polari121 -

dade crescente de cloreto de metileno e de éter dietilico. Obteve-se deste modo 5-etoxi-carbonil-amino-2-/^—l-metoxi-l-(3-(naft-2-il-metoxi)fenil)propil_7tiazol (0,3 g; 25%), p.f. 68-70°C (cristalização em água).

Exemplo 34

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 3 com a excepçâo de se ter utilizado 2-/^-l-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-tio)fenil)ρΓορΐ1_7^ΐ&ζο1 em vez de 2-/^-l-hidroxi-l-/^-3-metoxi-5-(naft-2-il-metoxi)fenil_7propil_7tiazol. Purificou-se o produto de reacção por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/l-metoxi-l-(3-(naft-2-il-tio)fenil)propil_7tiazol na forma de um óleo e com um rendimento de 86%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores <S ) 0.75 (t, 3H), 2.4 (m, 1Ή),

2.65 (m, IH), 3.2 (s, 3H), 7.2-7.58 (ro, 8H), 7.65-7-85 (m, 5H)

2-/^- 1-hidroxi-l-(3-(naft-2-il-tio )fenil)propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo se guinte :

Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-naftaleno-tiol (12,94 g), de 3-bromo-propiofenona (17,35 g), de óxido cuproso (5,83 g), de hidróxido de sódio (3,24 g) e de dimetil-formamida (130 ml). Concentrou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre éter dietilico e água. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e de hexano e tratou-se com carvão. Piltrou-se a solução e evaporou-se. 0 resíduo recrista lizou a partir de uma mistura de metanol e de água para propor cionar 3-(naft-2-il-tio )propiofenona (5,23 g; 22%), p.f. 90-91°C.

Tratou-se uma solução de uma porção (1 g) do produ

122 to assim obtido em tetra-hidrofurano (5 ml), com tiazol-2-il-litio /preparado a partir de tiazol (0,29 g) e de n-butil-li tio (1,6 M em hexano; 2,2 ml)_7u.tilizando as condições descritas no 4² parágrafo da parte do Exemplo 1 relativo à preparação dos materiais de partida. Purificou-se o produto por croma tografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de acetato de etilo. Obteve-se deste modo o material de partida pretendido (0,61 g; 48%) na forma de um óleo.

Espectro de RMN (CDCl^, valores d )0.89 (t, 3H), 2.35 (m, 2H),

3,5 (s largo, 1H), 7.2-7.55 (m, 7H), 7.63-7.85 (m, 6H).

Exemplo 35

Adicionou-se uma solução de peróxi-mono-sulfato de potássio (0,78 g) em água (3 ml) a uma solução de 2-/~l-metoxi -1-(3-(naft-2-il-tio)fenil)propil_7tiazol (0,49 g) em etanol (10 ml) a qual havia sido arrefecida para 0°C. Agitou-se a mis tura a 0°C durante 15 minutos. Repartiu-se a mistura entre cl£ rofórmio e água. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente misturas de polaridade crescente de hexano e de a cetato de etilo. Obteve-se deste modo 2-/~1-metoxi-l-(3-(naft-2-il-sulfinil)fenil)propil_7tiazol na forma de um oleo (0,35 g) e com um rendimento de 67%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores 6 ) 0.7 (t, 3H), 2.4 (m, 1H),

2.65 (m, 1H), 3.18 (d, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.35-7.65 (m, 7H), 7.8-7.95 (m, 4H), 8.35 (s, 1H).

Exemplo 36

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 35 com a excepção de se ter utilizado uma solução de peroxi-mono-sulfato de potássio (1,16 g) em água (6 ml). Obteve-se deste modo 2-/“1-metoxi-l-(3-naft-2-il-sulfonil)fenil)propil_7tiazol (o,33 g; 60%), p.f. 1O3-1O7°G.

- 123 Exemplo 57

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 4 fez-se reagir 4,2-/^-1-hidroxi-l-(5-(naft-2-il-oxi)pi rid-3-il)propil_7tiazol com iodeto de metilo para proporcionar 2-/ -l-metoxi-1-(5-(naft-2-il-oxi)pirid-3-il)propil_7tiazol na forma de um oleo e com um rendimento de 54%.

Espectro de RMN (CDCl^, valores ó ) 0.8 (t, 3H), 2.47 (m, 1H),

2.67 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 7.22 (dubleto de dubletos, 1H), 7.32 (d,lH), 7.33 (d, 1H), 7.4-7.53 (m, 2H), 7.62 (t, 1H),

7.68 (dubleto de dubletos, 1H), 7.7 (d, 1H), 7-85 (m, 2H),

8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).

2-/~1-hidroxi-l-(5-naft-2-il-oxi)pirid-3-il)propil_7tiazol utilizado como material de partida foi obtido do modo seguinte;

Repetiu-se o procedimento descrito na parte do Exemplo 4 relativo à preparação de materiais de partida com a excepção de se ter utilizado 2-naftol em vez de 2-naftil-metanol. Obteve-se deste modo 3-bromo-5-(naft-2-il-oxi)piridina com um rendimento de 35%, p.f. 74-75°C e obteve-se o material de partida pretendido na forma de um óleo e com um rendimento de 70%.

Exemplo 38

As composiçoes seguintes ilustram formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto de fórmula I ou um seu derivado de alcóxi(0^-0^)-carbonilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (adiante designado por Composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos;

(a) PastUla I mg/pastilha

Composto X...................... 100

Lactose Ph.Eur .................. 182,75

124 -

Croscarmelose de sódio ............ 12,0

Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) ..................... 2,25

Estearato de magnésio ............. 3,0 (b) Pastilha II mg/pastilha

Composto X........................ 50

Lactose Ph.Eur .................... 223,75

Croscarmelose de sódio ............ 6,0

Amido de milho .................... 15,0

Polivini1-pirrolidona (5% p/v de pasta) ..................... 2,25

Estearato de magnésio ............. 3,0 (c) Pastilha III mg/pastilha

Composto X........................ 1,0

Lactose Ph.Eur .................... 93,25

Croscarmelose de sódio ............ 4,0

Pasta de amido de milho (5% p/v de. pasta) ................. 0,75

Estearato de magnésio ............. 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula

Composto X ........................ 10 mg

Lactose Ph.Eur .................... 488,5

Estearato de magnésio ............. 1,5 (e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto X........................ 5,0% p/v

Solução de hidróxido de sódio 1ί·ί .. 15,0% v/v

Ácido clorídrico 0,1 r-I (para ajustar o pH para 7,6) Polietileno-glicol 400 ............ 4,5% p/v

125 Água para injecções até 100% (f ) Injecção II (10 mg/ml)

Composto X........................ 1,0% p/v

Fosfato de sódio EP ............... 3,6% p/v

Solução de hidróxido de sódio 0,114. 15,0% v/v Água para injecções até 100% (g) Injecção III (1 mg/ml, tamponada para pH6)

Composto X........................ 0,1% p/v

Posfato de sódio BP ............... 2,26% p/v

Ácido cítrico ..................... 0,38% p/v

Polietileno-glicol 400 ............ 3,5% p/v

Água para injecções até 100% (h) Aerossol I mg/ml

Composto X ............ 10,0

Trioleato de sorbitano ............ 13,5

Tricloro-fluoro-metano ............ 910,0

Dicloro-difluoro-metano ........... 490,0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X.....o.................. 0,2

Trioleato de sorbitano ............ 0,27

Tricloro-fluoro-metano :........... 70,0

Dicloro-difluoro-metano ........... 280,0

Dicloro-tetrafluoro-etano ......... 1094,0 (j) Aerossol III mg/ml

Composto X........................ 2,5

Trioleato de sorbitano .....„...... 3,38

126 -

Tricloro-fluoro-metano ............ 67,5

Dicloro-difluoro-metano ........... 1086,0

Dicloro-tetrafluoro-etano ......... 191,6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto X........................ 2,5 lecitina de soja.................. 2,7

Tricloro-fluoro-metano ............ 67,5

Dicloro-difluoro-metano ........... 1086,0

Dicloro-tetrafluoro-etano ..... 191,6

Nota

As formulações anteriores podem ser obtidas por pro cedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farma cêutica. As pastilhas (a)-(c) podem possuir um revestimento en térico preparado por meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de celulose As formulações para aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas com distribuidores para aerossol de doses calibradas normalizadas, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alterna tivo como o mono-oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oléico.

127 FÓRMULAS QUÍMICAS ₍1

Ar¹-A-X-Ar ²—C—Q

0R^£

R¹

H-X-Ar—C —Q

OR

II

R⁵-X-Ar²—C—Q

III

OR

R¹

R³-X-Ar²—C—Q

IV

OH

OH

Ar¹-A-X-Ar²— C —Q

R¹

128 FÓRMULAS QUÍMICAS = -A^X-Ar²—C —Q

VI

OR

129 -

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1- Processo para a preparação de um tiazol da fórmula

   Ar¹-A-X-Ar²-C-Q

   OR em que Ar é arilo com até 10 átomos de carbono que podem opcionalmente suportar um ou mais substituintes seleccionados en tre halogéneo, amino, hidroxi, ciano, formilo, carbamoilo, alquilo (0^- Cg ) , alquenilo (C-j-Cg ), alquinilo (Cg-Cg), alcóxi(C^-Cg), alquil(Cj-Cg)-tio , alquil(C^-Cg)-sulfinilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo , alquilíC^-Cg )-amino, di-/”alquil(0^-0^ )_7amino , alcóxi (C^-C^)carbonilo , N-/”alquil(C^-Cg)_7carbamoilo , N,N-di/~alquil(C-^-C^)_7carbamoilo , alcanoilo (Cg-Cg), alcanoil(C₂-Cg )amino. alquil(C-^-C^)ureído , hidroxi-alquilo( 0^-0^) e f luor-alquilo⁽C_rC₄);

   em que A é uma ligação directa a X, ou é alquileno (C-^-Cg)alque nileno(G^-Cg), alquinileno(C^-Cg) ou ciclo-alquileno(C^-Cg);

   , 2 em que X e oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino; em que Ar é fenileno que pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(C^-Cg), alcóxi(0-^-Cg), alqueniloxi(5C^), alquil(0-^-Cg)-tio , alquil(C-^-Cg )-sulf inilo , alquil(Ci-Cg j-sulfonilo , alquil(C-^-Cg)-amino , di-/^-alqui1(0^-0^)_7amino, alcóxi(0^-0^)carbonilo, N-/~alquil(C^-Cg)_7carbamoilo, N,N-di-/~alquil(C1-C^)_7carbamoilo, alcanoil(C2-Cg)-amino, fluo ro-alcoxi(C^-C^), hidroxi-alcoxi(C2-C^), alcóxi(Cj-C^-alcoxi- 130 (C2-C4), amin.o-alcoxi(C2-C/), ciano-alcoxi(C^-C^), carbamoil-alcoxi(C^-C^), alquil(C^-Cg)amino-alcoxi(C9-C^), di-/^-alquil(^1~^G4 )_7amino-alcoxi (, alcoxi (C-j-C^ )-carbonil-alcoxi ( C^-C^), N-/”alquil(C^-Cg)carbamoil-alcoxi(C^-C^), N,N-/~di-alquil(C^-C^ )_7carbamoil-alcoxi(C-j-C^), f luoro-alquilo (C-^-C^), hidroxi-alquilo (C-j-C^), amino-alquilo (C-^-C^), ciano-alquilo (C-p -C^), alcoxi(C^-C^)alquilo(C^-C^), alquil(C-^-C^)amino-alquilo(Ci-C^), di-Z-alquilCC^-C^^/amino-alquiloCC^-C^), alcanoil(C2-Cg )amino-alquilo(C^-C^ ), alcoxi (C-^-C^)-carbonil-alquil (C^-C^ )-amino, carbamoil-alquil(C^-C^)-amino, ciano-alquil(C^-C^)-ami no, hidroxi-alquil(C2-C/)-amino e alquil(C-_L-C^)-sulfonamido, ou Aré um radical heterocicleno hexagonal possuindo até tres átomos de azoto que podem opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo(C^-Cg), alcoxi(C-j-Cg), alquil(C₁-Cg)-amino e di -/alquil(C-p C^ )_7amino ; em que R¹ é hidrogénio, alquilo(C^-Cg) alquenilo(02~Cg), alquinilo(C2-Cg), fluoro-alquilo(C^-C^), cia no-alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo (C-^-C^), alcoxi(C^-C^)-alqui loíC-j-C^), e alcanoiloxi(C2-C^)-alquilo(C1-C^); em que R² é hi drogénio, alquilo(C^-Cg), alquenilo(C^-Cg), alquinilo(C^-Cg), fluoro-alquiloCC^-C^), alquil(C-^-C^ )-tio-alquilo (C^-C^), ciano -alquilo (C-j-C^), alcoxi(C^C^)-carbonil-alquilo (C^-C^), carboxi-alquiloíC^-C^), carbamoil-alquilo(C^-C^) ou alcanoil(C2-Cg) ou R² é benzoilo que pode opcionalmente suportar um substituin te seleccionado entre halogéneo, alquilo (C^-Cg ) ou alcoxi(C^-Cg); e em que Q é tiazolilo que pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, amino, nitro, ciano, alquilo(C-^-C^), alcoxi(C^-Cg), alquilCC^-Cg)amino , di-/”alquil(C₁-C^)_7-amino, alcoxi(C-₁-C^)-carbonilo , alcanoilo (Cg-Cg), alcanoil(C₂-Cg)-amino, alcoxi(C₁-C^)-carbonilami no, fluoro-alquil(C^-C^) e hidroxi-alquilo(C^-C^); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por (a) se alquilar, na presença de uma base adequada, um composto da fórmula II

   - 131 bíES

   H-X-Ar -C-Q

   II

   OR com um composto da fórmula Ar¹-A-Z em que Z é um grupo removível; na condição de, quando exis te um grupo amino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Ar¹, 2 1

   Ar , R ou Q, qualquer grupo amino, alquilamino ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi poder ser protegido por um grupo protec tor convencional ou em alternativa qualquer grupo hidroxi não necessitar de ser protegido;

   e depois por se remover por meios convencionais qualquer grupo protector indesejável em Ar , Ar , R ou Q;

   (b) se alquilar, na presença de uma base adequada, um composto da fórmula V

   OH

   X J

   Ar -A-X-Ar -C-Q v
2. 2 2 com um composto da formula R -Z, em que R e Z tem as significações anteriores, na condição de, quando existe um grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi em Ar¹, X, Ar², R¹ ou Q, qualquer grupo amino, imino, alquilamino, hidroxi ou carboxi ser protegido por um grupo protector convencional;

   e depois por se remover por meios convencionais qualquer grupo protector indesejável em Ar¹, X, Ar², R¹ ou Q;

   (c) para a preparação dos compostos da fórmula I em que A é um

   - 132 - grupo alauinileno ligar-se, na presença de um catalisador organometálico adequado, um composto da fórmula Ar^-Z em que Ar'¹' tem a significação anterior e Z é um grupo halogéneo, com um composto etinilo da fórmula VI

   -A^X-Ar^C-Q

   VI

   1 ^z 2 12·* em que A é alquileno (C-^-C^) e X, Ar , R , R e Q tem as significações anteriores;

   (d) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar^ ou

   Ar suporta um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil-sul fonilo ou X é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, se oxidar 12 um composto da fórmula I em que Ar ou Ar suporta um subs. tituinte alquiltio ou em que X é um grupo tio ;

   (e) para a preparação dos compostos da fórmula I em que Ar\

   Ar ou Q suporta um substituinte alcanoilamino ou alcanoilamino-alquilo, se acilar um composto de fórmula I em que 1 2

   Ar , Ar ou Q suporta um substituinte amino ou amino-alqui lo;

   (f) para a produção dos compostos de fórmula I em que R e alcanoilo ou benzoilo suportando opcionalmente um substituiu te como definido anteriormente, se acilar um composto da , 2 ' formula I em que R e hidrogénio;

   (g) para a produção dos compostos da fórmula I em que Ar''^- ou

   Ar suporta um substituinte alquenilo, A e alquenileno ou é alquenilo, se reduzir o composto correspondente em que Ar'¹' ou Ar^ suporta um substituinte alquinilo, A é alquinileno ou R^1- é alquinilo ;

   133 - porta um substituinte alcoxi ou alcoxi substituido, se al2 auilar um composto da formula I em que Ar suporta um subs tituinte hidroxi ou amino; ou (1) para a preparaçao de compostos da formula I em que Ar ,

   Ar ou Q suporta um substituinte amino, se reduzir um composto da fórmula I em que Ar\ Ar^Z ou Q suporta um substituinte nitro ;

   e quando é necessário um sal de um composto da fórmula I farmaceuticamente aceitável, por se fazer reagir o referido composto com uma base ou ácido adequado utilizando um procedimento convencional.

   - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por Ar^ ser fenilo, 1-naftilo, ou 2-naftilo que podem opcionalmente suportar um, dois ou três substituintes selecciona dos de entre fluor, cloro, amino, hidroxi, ciano, formilo, car bamoilo, metilo, metoxi, metiltio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, acetamido, difluoro-metilo e trifluo ro-raetilo;

   Á ser uma ligação directa a X, ou é metileno, 1-propenileno, _2

   -metilprop-l-enileno ou 1-propenileno;

   'X ser oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo;

   Ar ser 1,
3. 3-fenileno ou 1,
4. 4-fenileno que podem opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre fluor, hidroxi, amií no, nitro, ciano, carbamoilo, metilo, metoxi, aliloxi, metila- j mino, dimetilamino, terc-butoxicarbonilo, acetamido, cianometo i 1 xi, carbamoil-metoxi, etoxi-carbonil-metoxi, trifluorometilo, carbamoil-metilamino, ciano-metilamino, 2-hidroxi-etilamino, e metano-sulfonamido, o u

   Ar ser 2,4-, 2,
5. 5- ou 3,5-piridileno, ou 4,ó-pirimidinileno;

   R¹ ser metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, 2-propinilo,

   - 134 - triíluorometilo, cianometilo , hidroximetilo , metoximetilo ou a cetoximetilo;

   R ser metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, metil-tio—metilo ou ciano-metilo; e Q ser 2-, 4- ou 5-tiazolilo que podem opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre cloro, metilo e metoxicarb£ nilo ;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   _ 3ã _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por Ατ^ ser fenilo, 2-naftilo, 5,4-dicloro-fenilo, 3-iod£

   -fenilo, 3-ciano-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 4-metil-tio-fenilo, 4-metil-sulfinil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo,
6. 6-fluoro-2-naftilo ou 5-ciano-2-naftilo;

   A ser metileno, 1-propenileno, 2-metilprop-l-enileno, ou l-pr£ pinileno; X ser oxi;

   Ar ser 1,3-fenileno, 5-hidroxi-l, 3-fenileno, 5-amino-1,3-feni leno, 5-nitro-l, 3-fenileno, 4-metil-l, 3-fenileno, 5-metoxi-l,^ -fenileno, 5-ciano-metoxi-l,3-fenileno, 5-carbamoil-metoxi-l,3 -fenileno, 2,5-piridileno, 3,5-piridileno, 2,6-piridileno ou 4,β-pirimidinileno;

   R¹ ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, vinilo, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo ou acetoxi-metilo;

   R ser hidrogénio ou metilo; e

   0 ser 2-tiazolilo ou 4-tiazolilo;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por Ar~ ser fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 6-fluoro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naftilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-feni lo, 2-tolilo, 6-metil-2-naftilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fe135 - nilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metil-tio-fenilo, 3-metoxi-carbonil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo ou
7. 7-difluoro-metil-2-naftilo; A ser uma ligação directa a X, ou ser metileno, 1-propenileno ou l-uropinileno; X ser oxi ou tio; 2

   Ar ser 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno, 5-me to xi-1,3-feni leno, 2-metoxi-l,4-fenileno, 5-ciano-metoxi-l,3-fenileno, 5-trifluoro-metil-1,3-fenileno ou 3,5-piridileno;

   R·¹ ser metilo ou etilo;

   R ser metilo, etilo, alilo, 2-propinilo ou ciano-metilo; e Q ser 2--fciazolilo ;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter um tiazol seleccionado no grupo que consiste em:

   2-/~1-metoxi-l-/^-3-(2-naftil-metoxi)fenil_7propil_7tiazol;

   2-/^-1-metoxi-l-/^-3-metoxi-5-(2-naftil-metoxi)ίθηί1_7ρΓορ11_7ΐΐ& zol;

   2-/^-1-metoxi-l-/^-5-(2-naftil-metoxi)pirid-3-il_7propil_7tiazol;

   2-/^-1-metoxi-l-/^-3-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_7propil_7tiazol;

   2-/^-1-metoxi-l-(3-(6-metil-2-naftil-metoxi)fenil)propil-7tiazol;

   2-/~1-metoxi-l-(5-metoxi-3-(2-naftil-metoxi)fenil)propil-7tiazol ;

   2-/^-l-metoxi-1-(3-(2-naftil-metoxi)-5-trifluoro-metil-fenil)propil_7tiazol;

   2-/^-l-etoxi-1-(3-(2-naftil-metoxi)-5-trifluoro-metil-fenil)pro pil_7~tiazol;

   2-/^-1-aliloxi-l-(5-metoxi-3-(2-naftil-metoxi)fenil)propil_7-tia zol;

   - 136 —

   2.-Γ 1—(5—metoxi—3— (2-naftil-metoxi)fenil)-l-(prop-2-iniloxi )propil_7-tiazol;

   2-/ 1-metoxi-l-/ 3-metoxi-(4-(3-fenilprop-2-iniloxi)fenil_7pro pi1_7-tiazo1;

   2-/^-l-/~3-(3-(3-clorofenil)prop-2-iniloxi)fenil-l-metoxi-propil_7-tiazol;

   2-/^- 1-Γ 3-(3-(2-fluorofenil)prop-2-iniloxi )fenil_7-l-metoxi-propil_7-tiazol;

   2-/^- l-/“ 3-(3-(3-fluorofenil)prop-2-ini loxi )fenil_7-l-metoxi-propil_7-tiazol;

   2-/^-1-/ 3-(3-(4-fluorofenil)prop-2-iniloxi)fenil_7-l-metoxi-propil_7-tiazol;

   2-/~ 1-metoxi-l-/^- 3- (3- (l-naftil)prop-2-iniloxi )f enil_7propil_7· -tiazol;

   2-/^- 1-ciano-metoxi-l- (5-metoxi-3- (2-naftil-metoxi )fenil)propil_7-tiazol; e

   2-/ 1-metoxi-l-(3-(2-naftil-tio )fenil)propi 1_7-tiazol; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   _ ₇ã _

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente acti vo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um diluente ou veículo far maceuticamente aceitável.

   - Aã Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando prepara137 do de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em con junção ou em associação com um agente anti-inflamatorio não-es teróide inibidor de ciclo-oxigenase e com um diluente ou veícu lo farmaceuticamente aceitável.

   As requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 12 de Julho de 1988, sob o n² SS4O1816.9·

   Lisboa, 11 de Julho de 1989 9 ΑΘΕ5ΤΕ OFICIAL DA PBOPEIEDADE LXDUSTKIAL

   138 -

   RESUMO

   PROOESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS

   HETEROCÍCUCOS DERIVADOS DE TIAZOI5 S

   DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um tiazol da fórmula I π Q

   Ar^±-A-X-Ar -C-Q

   OR ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a) nomeadamente alquilar-se na presença de uma base adequada, um composto da fórmula II _Ό1

   H-X-Ar -0-Q com um composto da fórmula Ar -A-Z

   b) alquilar-se, na presença de uma base adequada, de um compos to da fórmula V