KR20160144410A - 살진균제로서의 금속효소 억제제 화합물 - Google Patents

살진균제로서의 금속효소 억제제 화합물 Download PDF

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마이클 알 로소
개리 디 구스타프슨
아사코 구보타
모리스 씨 얍
재커리 에이 버컨
킴벌리 엠 스튜어드
마이클 티 설렌버거
윌리암 제이 혹스트라
크리스토퍼 엠 예이츠
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다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 금속효소 조절 활성을 갖는 화학식 I의 화합물, 및 이러한 금속효소에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 그의 증상을 치료하는 방법을 기재한다.
<화학식 I>

Description

살진균제로서의 금속효소 억제제 화합물 {METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS AS FUNGICIDES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 4월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 61/979,543 및 2014년 9월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/047,368을 우선권 주장하며, 이들 가출원은 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
살진균제는 농업 관련 진균에 의해 야기되는 손상에 대해 식물을 보호 및/또는 치유하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 단일 살진균제가 모든 상황에서 유용한 것은 아니다. 따라서, 보다 우수한 성능을 가질 수 있고 사용하기에 보다 용이하며 보다 적은 비용의 살진균제를 제조하고자 하는 연구가 진행중이다.
본 개시내용은 금속효소 억제제 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류, 담자균류, 불완전균류 및 난균류에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
Z는 임의로 치환된 5-피리미디닐, 임의로 치환된 4-피리미디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 3-피리디닐 또는 임의로 치환된 4-피리디닐이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
R3은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, -Si(알킬)3이고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 티오알킬, 시아노, 시아노알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -SCF3, -SF5, -SCN 또는 SO2(알킬)이고;
R5 - R7은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 n = 1인 경우에, Z는 1-테트라졸릴 또는 5-피리미디닐이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 살진균 유효량의 상기 기재된 화합물 중 1종 이상을 진균, 식물 및 식물에 인접한 영역 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 용어가 그의 정의 내에서 일반적 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들어 "용어 알콕시는 -OR 치환기를 지칭한다"는 것을 이해할 것이다. 또한, 하기 용어에 대한 정의 내에서, 이들 "R" 기는 예시적 목적을 위해 포함되며, 화학식 I에 대한 치환을 제한하거나 또는 이러한 치환에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 분지형, 비분지형 또는 포화 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형, 비분지형 또는 시클릭 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄를 지칭한다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "Het"는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시"는 -OAr 치환기를 지칭한다.
용어 "헤타릴옥시"는 -OHet 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴알키닐"은 -≡-Ar 치환기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알키닐"은 -≡-Het 치환기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NR2 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 -알킬-Ar 치환기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 -알킬-Het 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O(CH2)nAr (여기서 n은 목록 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 -O(CH2)nHet (여기서 n은 목록 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)를 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 -OR 치환기 (여기서 R은 Cl, F, Br 또는 I, 또는 1개 이상의 할로겐 원자의 임의의 조합으로 치환됨)를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "시아노알킬"은 시아노 기로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1개 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환기를 지칭한다.
용어 티오알킬은 -SR 치환기를 지칭한다.
본 개시내용의 전반에 걸쳐, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 또한 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 해석된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 히드로아이오다이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 달리 나타내지 않는 한, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타내는 한 추가의 치환이 허용가능하다는 것을 이해한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 토양, 식물, 식물의 일부, 잎, 종자 및/또는 뿌리에 적용하는 것을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하거나 식물병원성 유기체가 침입한 식물을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가로, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하고/거나 식물병원성 유기체가 침입한 식물을 치료하는데 유용한 조성물이다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해 화합물로서 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서, 다양한 진균의 방제를 위해 식물의 종자, 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 물질은 일반적으로 사용되는 임의의 제제 유형의 형태, 예를 들어 용액, 분진, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상과 식물학상 허용되는 담체를 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는 적용을 위해 물 또는 다른 액체 중에 분산될 수 있거나, 제제는 차후에 추가 처리 없이 적용될 수 있는 분진-유사 또는 과립상일 수 있다. 제제는 농업 화학 기술분야에서 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용은 화합물 중 1종 이상을 살진균제로서 전달 및 사용하기 위해 제제화시킬 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 에멀젼은 통상적으로 습윤성 분말로 공지되어 있는 고체; 또는 통상적으로 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 공지되어 있는 액체인, 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제제로부터 제조될 수 있다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 이들 화합물에 첨가될 수 있되 항진균제로서의 이들 화합물의 활성에 대한 유의한 방해 없이 목적하는 유용성을 가져오는 임의의 물질이 사용될 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말 중 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량 퍼센트 내지 약 90 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 약 25 중량 퍼센트 내지 약 75 중량 퍼센트일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미분된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토, 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카세인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업에 있어서, 미분된 담체 및 계면활성제는 전형적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩되고 밀링된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 적합한 액체 중에 편리한 농도, 예컨대 농축물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 퍼센트 내지 약 50 중량 퍼센트의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수혼화성 용매 또는 수불혼화성 유기 용매 및 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성하기 위해 물 및 오일로 희석될 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 석유의 고비점 나프탈렌계 및 올레핀계 부분, 예컨대 중질 방향족 나프타를 포함한다. 또한, 다른 유기 용매, 예를 들어 테르펜 용매 (로진 유도체 포함), 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올이 사용될 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 2종 이상의 유화제의 블렌드를 포함할 수 있다. 유화성 농축물을 제조하는데 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 에톡실화 알킬 페놀 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카르복실산 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4급 암모늄 화합물 및 지방 아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예를 들어, 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합된 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등의 디메틸 아미드; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화 종자 오일, 아마인 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일의 에스테르 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물이 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 포함하며, 일부 경우에 크실렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 액체 제제에서 화합물 중 1종 이상과 분산제의 합한 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량 퍼센트의 양으로 사용된다. 제제는 또한 다른 상용성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트 범위의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 1종 이상의 수불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 화합물 중 1종 이상을 미세하게 분쇄하고, 분쇄된 물질을 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 구성된 비히클 내로 격렬히 혼합하여 제조된다. 다른 성분, 예컨대 무기 염 및 합성 또는 천연 검 등을 또한 첨가하여 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양에 적용하는데 특히 유용한 과립상 제제로서 적용될 수 있다. 과립상 제제는 일반적으로, 거칠게 분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 전적으로 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체 중에 분산된, 과립상 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물(들)을 함유한다. 이러한 제제는 통상적으로 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 이를 적절한 입자 크기, 약 0.5 내지 약 3 mm의 범위로 예비형성된 과립상 담체에 적용함으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 가용성인 용매이다. 또한, 이러한 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 분쇄 및 건조시켜 목적하는 과립상 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분진은 분말화된 형태의 화합물 중 1종 이상을 적합한 분진성 농업용 담체, 예컨대, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분진은 적합하게는 분진의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 유기체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 증진시키기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이들 보조 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 믹스로서 임의로 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무 부피를 기준으로 하여 전형적으로 0.01 내지 1.0 부피 퍼센트, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피 퍼센트로 달라질 것이다. 적합한 보조 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄 염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9 - C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12 - C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15 EO); PEG (400) 디올레에이트-99를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 제제는 미국 특허 출원 일련 번호 11/495,228에 개시되어 있는 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
제제는 임의로 다른 살충 화합물을 함유하는 조합을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 살충 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 다른 살충 화합물은 동일하거나 상이한 살충 용도를 위한 보충 독성물질로서 사용된다. 조합 중 화학식 I의 화합물 및 살충 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 다른 살진균제와 조합되어 살진균 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 종종 1종 이상의 다른 살진균제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 질병을 방제한다. 다른 살진균제(들)와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살진균제(들)와 함께 탱크 믹스되거나, 다른 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 이러한 다른 살진균제는 2-(티오시아네이토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로미세스 퀴스쿠알리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 서브틸리스 균주 QST713, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤조빈디플루피르, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 비카르보네이트, 비페닐, 비스메르티아졸, 비테르타놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도(Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 다황화칼슘, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로네브, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (삼염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캅, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴페트, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 아이오도카르브, 이프코나졸, 이프펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드 수화물, 크레속심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코제브, 만디프로파미드, 마네브, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캅, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-칼륨, 메탐-나트륨, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메틸 아이오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸레이스, 올레산 (지방산), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥신-구리, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐수은 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 칼륨 히드록시퀴놀린 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 나트륨 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 나트륨 펜타클로로페녹시드, 스피록사민, 황, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 글리오클라디움 종(Gliocladium spp.), 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토미세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마 종(Trichoderma spp.), (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥시드, 2-메톡시에틸수은 아세테이트, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-메톡시에틸수은 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아네이트, 암프로필포스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘(Bayer) 32394, 베노다닐, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤자마크릴; 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 비나파크릴, 비스(메틸수은) 술페이트, 비스(트리부틸주석) 옥시드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로라니포르메탄, 클로르페나졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리 아연 크로메이트, 쿠프라네브, 제2구리 히드라지늄 술페이트, 쿠프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 에타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스(Hercules) 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸수은 디시안디아미드, 메트술포박스, 밀네브, 뮤코염소산 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸머큐리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐수은 디메틸디티오카르바메이트, 페닐수은 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브; 프로티오카르브 히드로클로라이드, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀴나세톨; 퀴나세톨 술페이트, 퀴나자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실아닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴아미드 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 비롯한 다른 살충제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 다른 살충제와 함께 적용되어 보다 다양한 바람직하지 않은 해충을 방제할 수 있다. 다른 살충제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 다른 살충제(들)와 함께 제제화되거나, 다른 살충제(들)와 함께 탱크 믹스되거나, 다른 살충제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 살곤충제는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릭시카르브, 알파-시페르메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시페르메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 다황화칼슘, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 히드로클로라이드, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 아세토아비산구리, 비산구리, 나프텐산구리, 올레산구리, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시페르메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보푸란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르보스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테푸란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-나트륨, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 히드로클로라이드, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 아이오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오네이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 오시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 페르메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 콰시아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 쉬라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 플루오린화나트륨, 나트륨 헥사플루오로실리케이트, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-나트륨, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시페르메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-이나트륨, 티오술탑-일나트륨, 투린기엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스페르메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시페르메트린, 졸라프로포스 및 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매질 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 제초제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 1종 이상의 제초제와 함께 적용되어 매우 다양한 바람직하지 않은 식물을 방제할 수 있다. 제초제와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 청구된 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 함께 탱크 믹스되거나, 제초제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 제초제는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 술팜산암모늄, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시스아닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나포프, 클로포프, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로포프, 시페르쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할라욱시펜, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 아이오도보닐, 아이오도메탄, 아이오도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 펜이소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐수은 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 아지드화칼륨, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 아지드화나트륨, 염소산나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리포프심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이다. 이 방법은 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 종자 또는 진균의 생육지에, 또는 침입을 예방해야 하는 생육지에 적용하는 것 (예를 들어, 곡류 식물 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 살진균 수준에서의 다양한 식물의 처리에 적합하다. 화합물은 보호제 및/또는 박멸제 방식 둘 다에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에 현저한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 많은 화합물이 농업용 작물 및 원예 식물과 함께 사용하기에 특히 효과적이다.
상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서의 화합물의 일반적 유용성을 확립한다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
화합물은 진균 병원체에 대해 넓은 범위의 활성을 갖는다. 예시적인 병원체는 밀 잎무늬병 (미코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola); 불완전 단계: 세프토리아 트리티시(Septoria tritici)), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 밀 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과의 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 포도덩굴의 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)), 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀의 밀껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 조롱박의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 조롱박의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium)), 비트의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola)), 토마토의 하역병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)) 및 보리의 점무늬병 (코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus))을 야기하는 작용제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적용할 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 구체적 활성 물질, 및 또한 목적하는 특정한 작용, 방제할 진균 종 및 그의 성장 단계, 뿐만 아니라 화합물과 접촉시킬 식물의 일부 또는 다른 생성물에 좌우된다. 따라서, 모든 화합물 및 그를 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대해 동등하게 효과적이지는 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 질병을 억제하고 식물학상 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병을 억제하고 식물학상 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 질병을 사멸시키거나 억제하기는 하지만 식물에 대해 유의하게 독성은 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1000 ppm (백만분율), 바람직하게는 1 내지 500 ppm일 것이다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제할 진균성 질병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 특정한 식물 종, 기후 조건 등에 따라 달라진다. 적합한 적용률은 전형적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (약 0.01 내지 0.45 그램/제곱 미터, g/m2)의 범위이다.
본원의 교시를 이해하기 위해 통상의 기술자에게 분명한 바와 같이, 본원에 주어진 임의의 범위 또는 바람직한 값은 추구하는 효과를 잃지 않으면서 확장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 널리 공지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 개시된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 표준 절차를 이용하여 상업용 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 금속효소 억제제 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. 하기 기재 및 실시예는 예시적 목적으로 제공되며, 치환기 또는 치환 패턴의 면에서 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 많은 화학식 I의 화합물이 하기 반응식 내에 개시된 경로 중 하나 초과의 경로를 사용하여 합성될 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
화학식 1.7의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 1.3 및 1.4의 화합물 (이는 반응식 1, 단계 a - b에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있음)로부터 반응식 1, 단계 c - e에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1.3의 화합물은 단계 a에 제시된 바와 같이, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 화학식 1.0의 화합물과 구리 (Cu(0))로 활성화된 에틸 2,2-디플루오로-2-브로모아세테이트와의 축합을 통해 제조될 수 있다. 화합물 1.4는 단계 b에 제시된 바와 같이, 승온, 예를 들어 80 - 100℃에서 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 화학식 1.1의 적합한 전자 결핍 4-플루오로벤조니트릴을 친핵체, 예컨대 화학식 1.2의 화합물의 페녹시드 음이온 (이는 화학식 1.2의 페놀을 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산세슘 (Cs2CO3)으로 처리함으로써 생성됨)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1.5의 케톤은 단계 c에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 화학식 1.3의 화합물과 적절하게 치환된 친핵체, 예컨대 리튬화 피리딘 (이는 화학식 1.4의 브로모피리딘을 n-부틸리튬 (n-BuLi)으로 처리함으로써 생성됨)과의 축합을 통해 제조될 수 있다. 화학식 1.6의 에폭시드는 단계 d에 제시된 바와 같이, 감온, 예를 들어 약 -20℃ 내지 0℃에서 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 및 DMSO의 혼합물 중에서 화학식 1.5의 케톤을 디메틸옥소술포늄 메틸리드 (이는 트리메틸술폭소늄 아이오다이드를 강염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu) 또는 수소화나트륨 (NaH)으로 처리함으로써 생성됨)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1.7의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 e에 제시된 바와 같이, 약 60℃의 승온에서 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드, 예를 들어 화학식 1.6의 에폭시드를 친핵체, 예를 들어 1H-테트라졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
화학식 2.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 2.1 및 2.2의 화합물 (이는 반응식 2, 단계 a에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있음)로부터 반응식 2, 단계 b - d에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 2.1의 웨인렙(Weinreb) 아미드는 단계 a에 제시된 바와 같이, 화학식 2.0의 프로판산으로부터 문헌 [Trost et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8915 - 8917)]에 보고된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 2.3의 케톤은 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O) 중에서 화학식 2.1의 웨인렙 아미드와 친핵체, 예컨대 리튬화 피리딘 (이는 적절하게 치환된 브로모피리딘, 예를 들어 화학식 2.2의 브로모피리딘을 n-BuLi로 처리하여 생성됨)과의 축합을 통해 제조될 수 있다. 화학식 2.4의 에폭시드는 단계 c에 제시된 바와 같이, 화학식 2.3의 케톤으로부터 반응식 1, 단계 d에 기재된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 2.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 d에 제시된 바와 같이, 약 60℃의 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 유기 아민 염기, 예컨대 디이소프로필 아민의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드, 예를 들어 화학식 2.4의 에폭시드를 친핵체, 예를 들어 1H-테트라졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00003
화학식 3.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 3.0 - 3.1의 화합물로부터 반응식 3, 단계 a - c에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 3.2의 케톤은 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 0℃ 내지 23℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 화학식 3.0의 웨인렙 아미드를 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 화학식 3.2의 브로모피리딘을 이소프로필마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl)로 처리함으로써 금속교환을 통해 제조된 그리냐르로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 3.4의 4-트리플루오로메틸페닐 에테르는 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 110℃의 승온에서 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 알칼리 카르보네이트 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 3.2의 케톤으로부터 화학식 3.3의 페놀을 사용한 처리를 통해 제조될 수 있다. 화학식 3.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 문헌 [Hatano et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9998-9999)]에 기재되어 있으며 단계 c에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 아연 클로라이드 (ZnCl2) 및 염화리튬 (LiCl)의 존재 하에 적절하게 치환된 케톤, 예를 들어 화학식 3.4의 케톤을 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 i-PrMgCl로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00004
화학식 4.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 4.0 및 3.2의 화합물로부터 반응식 4, 단계 a - d에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 4.1의 케톤은 단계 a에 제시된 바와 같이, 화학식 4.0의 웨인렙 아미드를 반응식 3, 단계 a에 기재된 바와 같이 화학식 3.1의 브로모피리딘으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 4.3의 케톤은 단계 b에 제시된 바와 같이, 화학식 4.1의 케톤 및 화학식 4.2의 페놀로부터 반응식 3, 단계 b에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 4.4의 에폭시드는 단계 c에 제시된 바와 같이, 화학식 4.3의 케톤으로부터 반응식 1, 단계 d에 기재된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 4.5의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 d에 제시된 바와 같이, 약 70℃의 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 유기 아민 염기, 예컨대 디이소프로필 아민의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드, 예를 들어 화학식 4.4의 에폭시드를 친핵체, 예를 들어 1H-테트라졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00005
화학식 5.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 5, 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 케톤, 예를 들어 화학식 5.0의 케톤을 친핵체, 예를 들어 적절하게 치환된 그리냐르 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 그리냐르 시약은 약 65℃의 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 촉매 아이오딘 (I2)의 존재 하에 (클로로메틸)시클로프로판 및 마그네슘 (Mg)으로부터 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00006
화학식 6.8의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 6.0 - 6.4의 화합물 (이는 반응식 6, 단계 a - b에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있음)로부터 반응식 6, 단계 c - d에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 6.5의 화합물은 단계 a 및 b 에 제시된 바와 같이 화학식 6.3의 포스포네이트 화합물의 제조 및 이후 그를 화학식 6.4의 피리미딘 카르브알데히드와 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 축합에서 사용하는 것을 기재하고 있는 문헌 [Journet et. al. (Tet. Lett. 1998, 39, 1717 - 1720)]에 보고된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 6.7의 화합물은 단계 c에 제시된 바와 같이, 약 85℃의 승온에서 혼합된 용매계, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디옥산 또는 아세토니트릴 (CH3CN)과 물의 혼합물 (여기서 조성물 중 유기 용매 대 물의 비는 약 3:1임) 중에서 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 탄산나트륨 (Na2CO3) 및 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)디클로라이드 [PdCl2(dppf)]의 존재 하에 화학식 6.5의 브로모피리딘과 적절하게 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 예를 들어 화학식 6.6의 보론산 사이에 스즈키(Suzuki) 커플링을 통해 제조될 수 있다. 화학식 6.8의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 d에 제시된 바와 같이, 약 - 78℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 케톤, 예를 들어 화학식 6.7의 케톤을 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 메틸 마그네슘 브로마이드 (MeMgBr)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00007
화학식 7.6의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 반응식 7, 단계 a - e에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 7.2의 브로모피리딘은 극성 용매계, 예컨대 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF, 디옥산 또는 CH3CN과 물의 혼합물 (여기서 조성물 중 유기 용매 대 물의 비는 약 4:1임) 중에서 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [Pd (PPh3)4]의 존재 하에 적절하게 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 화학식 7.0의 아이오도벤젠과 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 예컨대 화학식의 피리딘 보론산 7.1 사이의 스즈키 커플링을 통해 제조될 수 있다. 반응은 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 120℃의 승온에서 수행하며, 이는 통상적인 가열 기술을 통해 또는 마이크로웨이브 조사를 통해 이루어질 수 있다. 화학식 7.3의 2급 알콜은 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 중에서 화학식 7.2의 브로모피리딘 및 과량의 피발데히드의 혼합물을 n-BuLi로 처리하는 금속화 화학을 통해 제조될 수 있다. 화학식 7.4의 케톤은 단계 c에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, DCM) 중에서 화학식 7.3의 2급 알콜을 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 7.5의 에폭시드는 단계 d에 제시된 바와 같이, 화학식 7.4의 케톤으로부터 반응식 1, 단계 d에 기재된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 7.6의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 e에 제시된 바와 같이, 약 70℃의 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드, 예를 들어 화학식 7.5의 에폭시드를 친핵체, 예를 들어 1H-테트라졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00008
화학식 8.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 8, 단계 a - b에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 8.0의 케톤은 반응식 3, 단계 a에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 8.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 ZnCl2 및 LiCl의 존재 하에 적절하게 치환된 케톤, 예를 들어 화학식 8.0의 케톤을 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00009
화학식 9.4의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 반응식 9, 단계 a - e에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 9.0의 피리딜 카르브알데히드는 단계 a에 제시된 바와 같이, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 중 화학식 7.2의 브로모피리딘의 용액을 약 -78℃의 감온에서 n-BuLi로 처리하고 이후 리티오피리딘을 무수 DMF로 켄칭하는 금속화 화학을 통해 제조될 수 있다. 화학식 9.1의 2급 알콜은 단계 b에 제시된 바와 같이, 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 화학식 9.0의 알데히드의 용액을 친핵체, 예컨대 그리냐르 시약 (이는 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중에서 적절하게 치환된 벤질 브로마이드, 예컨대 4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드를 Mg 분말로 처리함으로써 제조될 수 있음)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 9.2의 케톤은 단계 c에 제시된 바와 같이, 반응식 7, 단계 c에 기재된 조건 하에 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용하여 화학식 9.1의 2급 알콜의 산화를 통해 제조될 수 있다. 화학식 9.3의 에폭시드는 단계 d에 제시된 바와 같이, 화학식 9.2의 케톤으로부터 반응식 1, 단계 d에 기재된 방법론을 사용하되 반응 용매로서 알콜, 예컨대 tert-부탄올 (tBuOH)을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 9.4의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 e에 제시된 바와 같이, 반응식 7, 단계 e에 기재된 조건을 사용하여 적절하게 치환된 에폭시드, 예를 들어 화학식 9.3의 에폭시드를 친핵체, 예를 들어 1H-테트라졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00010
화학식 10.0 및 10.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 10, 단계 a에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 10.0의 알킨은 약 0℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 화학식 5.0의 케톤의 용액을 적절하게 치환된 친핵체, 예컨대 아세틸리드 음이온으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 아세틸리드 음이온은 그리냐르 첨가 동안 약 0℃의 온도 및 첨가 후 약 40℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 말단 알킨, 예컨대 3,3-디메틸부트-1-인을 그리냐르 시약, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 10.1의 화합물은 반응식 5, 단계 a에 기재된 바와 같이 나머지 그리냐르, 즉 EtMgBr을 화학식 5.0의 케톤으로 단순히 첨가하여 제조된다.
<반응식 10>
Figure pct00011
화학식 11.0의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 10, 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 화학식 5.0의 케톤의 용액을 적절하게 치환된 친핵체, 예컨대 그리냐르 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 그리냐르 시약은 약 23℃ 내지 약 35℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중에서 적절하게 치환된 벤질 브로마이드, 예컨대 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠을 Mg로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00012
화학식 12.8의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 적절하게 치환된 전구체, 예컨대 화학식 12.0 - 12.3의 화합물 (이는 반응식 12, 단계 a - b에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있음)로부터 반응식 12, 단계 c - f에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 12.2의 에테르는 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 120℃의 승온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 화학식 12.0의 적합한 전자 결핍 4-플루오로벤조니트릴과 적절하게 치환된 페놀, 예컨대 화학식 12.1의 페놀과의 혼합물을 알칼리 카르보네이트 염기, 예컨대 K2CO3으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 12.3의 알데히드는 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 화학식 12.2의 니트릴의 용액을 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 12.5의 2급 알콜은 단계 c에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 화학식 12.3의 알데히드의 용액을 적절하게 치환된 친핵체, 예컨대 그리냐르 시약 (여기서 그리냐르 시약은 약 23℃ 내지 약 35℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중에서 적절하게 치환된 벤질 브로마이드, 예컨대 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (화학식 12.4)을 Mg로 처리함으로써 제조될 수 있음)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 12.6의 케톤은 단계 d에 제시된 바와 같이, 반응식 7, 단계 c에 기재된 조건 하에 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용하여 화학식 12.5의 2급 알콜의 산화를 통해 제조될 수 있다. 화학식 12.7의 에폭시드는 단계 e에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 화학식 12.6의 케톤의 용액을 디아조메탄으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 12.8의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 단계 f에 제시된 바와 같이, 반응식 7, 단계 e에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00013
화학식 13.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 13, 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 화학식 13.0의 케톤 및 적절하게 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 5-브로모피리미딘의 용액의 혼합물을 n-BuLi로 처리함으로써 금속화 화학을 통해 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00014
화학식 14.0의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 1임)은 반응식 14, 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 0℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 화학식 6.7의 케톤 및 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란의 용액의 혼합물을 플루오라이드 공급원, 예를 들어 플루오린화세슘 (CsF)으로 처리하고, 이어서 무기 산, 예컨대 수성 염화수소 (HCl)로 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00015
화학식 15.0의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 반응식 15, 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 -78℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 적절하게 치환된 케톤, 예컨대 화학식 8.0의 케톤의 용액을 적절하게 치환된 친핵체, 예컨대 리티오벤젠 (약 -78℃의 감온에서 비양성자성 용매, 예컨대 Et2O 중 적절하게 치환된 아릴 브로마이드, 예를 들어 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 용액을 n-BuLi로 처리함으로써 제조됨)으로 처리함으로써 금속화 화학을 통해 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00016
화학식 16.3의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 화학식 I의 금속효소 억제제를 나타내며, 반응식 16, 단계 a - c에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 16.1의 케톤은 약 -40℃ 내지 23℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 반응식 3, 단계 a에 기재된 바와 같이 화학식 3.0의 웨인렙 아미드를 화학식 16.0의 아이오도브로모피리딘으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 16.2의 알콜은 단계 b에 제시된 바와 같이, 약 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 16.1의 케톤을 친핵체, 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 tert-펜틸마그네슘 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응식 15, 단계 a에 기재된 바와 같이 알킬- 또는 아릴리튬 시약을 이용하는 금속화 화학을 또한 사용하여 화학식 16.2에 의해 나타내어지는 알콜을 수득할 수 있다. 화학식 16.3의 알콜은 단계 c에 제시된 바와 같이, 화학식 16.2의 알콜 및 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 N-메틸이미노디아세트산 (MIDA) 보로네이트로부터 반응식 7, 단계 a에 기재된 스즈키 커플링 방법론을 사용하거나 문헌 [Angew.Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2667]에 기재된 바와 같은 변형된 스즈키 커플링 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 16>
Figure pct00017
화학식 17.1 및 17.2의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 화학식 I의 금속효소 억제제를 나타내며, 반응식 17, 단계 a에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 각각 화학식 17.1 및 17.2의 화합물인 E 및 Z 옥심 이성질체는 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 22℃에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 (MeOH) 중에서 화학식 17.0의 케톤을 염기, 예컨대 아세트산나트륨 (NaOAc) 및 아민, 예컨대 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 17>
Figure pct00018
화학식 18.1의 화합물 (여기서 R1 - R3, R5 - R7 및 Z는 원래 정의된 바와 같고, n은 0임)은 화학식 I의 금속효소 억제제를 나타내며, 반응식 18에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 18.1의 화합물은 단계 a에 제시된 바와 같이, 약 23℃의 온도에서 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM 중에서 화학식 18.0의 화합물을 아이오딘화 시약, 예컨대 클로로아이오도메탄 (CH2ClI)으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 18>
Figure pct00019
실시예
실시예 1: 4-((6-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (1)의 제조.
Figure pct00020
단계 A1: 에틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00021
무수 DMSO (80 밀리리터 (mL)) 중 구리 금속 (Cu, 10.59 그램 (g), 166.6 밀리몰 (mmol))의 교반 현탁액에 에틸 2,2-디플루오로-2-브로모아세테이트 (16.9 g, 83.3 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 90분 (min) 동안 교반하였다. 이 용액에 DMSO (10 mL) 중 2,4-디플루오로아이오도벤젠 (10.0 g, 41.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 (h) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 800 mL)로 희석하고, 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 5% 수성 수산화암모늄 (NH4OH), 포화 수성 염화암모늄 (NH4Cl) 용액 및 포화 수성 염화나트륨 (NaCl, 염수) 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.9 g, 80%)을 수득하였다.
단계 A2: 4-(6-브로모피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00022
DMF (125 mL) 중 2-브로모-5-히드록시피리딘 (10.0 g, 62.1 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (11.21 g, 93.10 mmol)의 교반 현탁액에 Cs2CO3 (40.44 g, 124.1 mmol)을 질소 기체 (N2) 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.5 g, 55%)을 수득하였다.
단계 B: 4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00023
무수 톨루엔 (10 mL) 중 4-(6-브로모피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (1 g, 3.63 mmol)의 교반 현탁액에 헥산 중 n-BuLi의 용액 (2.5 몰 (M), 4.36 mL, 10.9 mmol)을 -78℃에서 10분 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (1.71 g, 7.26 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 노르말 (N) 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.75 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)디플루오로메틸)옥시란-2-일)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00024
0℃에서 무수 THF (10 mL) 및 DMSO (4 mL)의 혼합물 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (660 밀리그램 (mg), 3.02 mmol)의 교반 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu, 339 mg, 3.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, THF (19 mL) 중 4-(6-(2-(2,4-디플루오로-페닐)-2,2-디플루오로아세틸)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (0.9 g, 2.32 mmol)의 용액을 혼합물에 10분 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1 N HCl 용액에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 10%)을 수득하였다.
단계 D: 4-((6-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (1)의 제조.
Figure pct00025
DMF (2 mL) 중 4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)디플루오로메틸)옥시란-2-일)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 1H-테트라졸 (26 mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3 (51 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 20%)을 연황색 반고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 2: 2-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-테트라졸-1-일)부탄-2-올 (2)의 제조.
Figure pct00026
단계 A: 3-(2,4-디플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아미드의 제조.
Figure pct00027
문헌 [Trost, B.M. et. al. (Journal of the American Chemical Society (2010), 132(26), 8915 - 8917)]에 기재된 적합화된 절차를 따랐다. 무수 THF (10.8 mL) 중 3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (1.0 g, 5.37 mmol) 및 두 방울의 DMF의 자기 교반 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.564 mL, 6.45 mmol)를 불활성 분위기 (N2) 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 휘발성 성분을 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 휘발성 성분을 다시 한번 회전 증발에 의해 제거하였다. CH2Cl2 (5.40 mL) 중에 현탁된 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.576 g, 5.91 mmol)를 함유하는 분리형 20 mL 바이알에 피리딘 (1.086 mL, 13.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 새로이 제조된 산 클로라이드를 CH2Cl2 (5.40 mL) 중에 용해시키고, 용액을 혼합물에 3분 기간에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하면서 교반하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시켰다. 용매 및 다른 휘발성 성분을 회전 증발에 의해 제거하여 표제 화합물 (1.195 g, 97%)을 담황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.29, -114.40 (d, J = 6.7 Hz); ESIMS m/z 230 [M+H]+.
단계 B: 1-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-1-온의 제조.
Figure pct00028
-78℃에서 무수 Et2O (2908 마이크로리터 (μL)) 중 2-브로모-5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘 (243 mg, 0.851 mmol)의 자기 교반 혼합물에 헥산 중 n-BuLi의 용액 (2.0 M, 425 μL, 0.850 mmol)을 1분 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40 - 60분 동안 교반한 다음, Et2O (1454 μL) 중 3-(2,4-디플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 (150 mg, 0.654 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 1 N HCl (5 mL)의 적가에 의해 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 추가의 Et2O (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, N2의 완만한 스트림 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 31.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.54 (d, J = 6.8 Hz), -113.99 (d, J = 6.8 Hz); ESIMS m/z 375 [M+H]+.
단계 C: 5-클로로-2-((6-(2-(2,4-디플루오로페네틸)옥시란-2-일)피리딘-3-일)옥시)피리딘의 제조.
Figure pct00029
THF (961 μL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (103 mg, 0.468 mmol)의 자기 교반 혼합물에 NaH (18.73 mg, 0.468 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (961 μL) 중 1-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판-1-온 (150 mg, 0.360 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 적가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, N2의 완만한 스트림 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 40.0%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.71 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.69 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz), -114.18 (d, J = 6.7 Hz); ESIMS m/z 389 [M+H]+.
단계 D: 2-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-테트라졸-1-일)-부탄-2-올 (2)의 제조.
Figure pct00030
DMSO (480 μL) 중 5-클로로-2-((6-(2-(2,4-디플루오로페네틸)옥시란-2-일)피리딘-3-일)옥시)피리딘 (56 mg, 0.144 mmol)의 자기 교반 혼합물에 디이소프로필아민 및 1H-테트라졸 (1:1)의 혼합물 (123 mg, 0.720 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 60℃에서 2-3일 (d) 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, N2의 완만한 스트림 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 20→60% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물의 2종의 이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (37.0 mg, 56%)을 백색 고체로서 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
2H-이성질체, 2-(5-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2H-테트라-졸-2-일)부탄-2-올 (19.0 mg, 28.7%)을 무색 오일로서 단리시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 11.9, 4.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.36 (d, J = 6.7 Hz), -114.44 (d, J = 6.7 Hz); ESIMS m/z 459 [M+H]+.
실시예 3: 2-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페녹시)피리딘-2-일)프로판-1-올 (3)의 제조.
Figure pct00031
단계 A: (5-플루오로피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논의 제조.
Figure pct00032
교반용 자석 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (2.063 g, 11.72 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 N2로 퍼징하였다. 무수 톨루엔 (11.17 mL)을 첨가하고, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 THF 중 i-PrMgCl의 용액 (2.0 M, 5.86 mL, 11.7 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 톨루엔 (5.58 mL) 중 N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (1.4 g, 8.37 mmol)의 용액으로 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 녹색-갈색 혼합물을 냉각시키면서 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (492 mg, 32%)을 회백색의 솜털모양 고체로서 수득하였다: IR (박막) 1678, 1577 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 8.8, 4.6, 0.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.8, 7.9, 2.8 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.71; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C10H7FN3O 계산치, 204.0568; 실측치, 204.0567.
단계 B: 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)메타논의 제조.
Figure pct00033
DMF (1969 μL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (200 mg, 0.984 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페놀 (160 mg, 0.984 mmol) 및 Cs2CO3 (337 mg, 1.034 mmol)의 자기 교반 혼합물을 110℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)과 EtOAc (3 mL) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 추가의 EtOAc (2 x 3 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (290 mg, 84%)을 미황색 고체로서 수득하였다: IR (박막) 3383, 1667, 1573, 1319, 1234 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.13; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H11F3N3O2 계산치, 346.0798; 실측치, 346.0780.
단계 C: 2-메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메틸)-페녹시)피리딘-2-일)프로판-1-올 (3)의 제조.
Figure pct00034
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 ZnCl2 (10.66 mg, 0.078 mmol) 및 LiCl (12.16 mg, 0.287 mmol)을 첨가하고, 바이알을 캡핑하고, N2로 퍼징하였다. THF 중 i-PrMgCl의 용액 (2.0 M, 222 μL, 0.443 mmol)을 N2 하에 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 균질 갈색 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (2738 μL) 중 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)메타논 (90 mg, 0.261 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 적갈색 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)으로 냉각시키면서 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 62%)을 미황색의 점성 오일로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 4: 4-((6-(1-시클로프로필-1-히드록시-2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (19)의 제조.
Figure pct00035
단계 A: 시클로프로필(5-플루오로피리딘-2-일)메타논의 제조.
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 3A에 기재된 조건에 따라 2-브로모-5-플루오로피리딘 및 N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카르복스아미드로부터 제조하고, 황색 오일로서 73% 수율로 단리시켰다: IR (박막) 1681, 1580, 1400, 1370 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.7, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.7, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -120.55 (d, J = 1.5 Hz); EIMS (m/z) 165.
단계 B: 4-((6-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00037
표제 화합물을 실시예 3B에 기재된 조건에 따라 시클로프로필(5-플루오로피리딘-2-일)메타논 및 4-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다. 이를 담황색 고체로서 83% 수율로 단리시켰다: IR 중 (박막) 2228, 1676, 1576, 1499, 1246 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 3.47 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C16H13N2O2 계산치, 265.0972; 실측치, 265.0957.
단계 C: 4-((6-(시클로프로필(히드록시)(피리미딘-5-일)메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00038
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (100 mg, 0.454 mmol), DMSO (841 μL) 및 무수 THF (841 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 18.2 mg, 0.454 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 기체 발생이 중지된 후에, 탁한-백색 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (841 μL) 중 4-((6-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)옥시)-벤조니트릴 (100 mg, 0.378 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 탁한 담황색 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 반응물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 65%)을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다: IR (박막) 2228, 1502, 1479, 1247 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H15N2O2 계산치, 279.1128; 실측치, 279.1105.
단계 D: 4-((6-(1-시클로프로필-1-히드록시-2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)피리딘-3-일)옥시)-벤조니트릴 (19).
Figure pct00039
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 4-((6-(2-시클로프로필옥시란-2-일)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (69 mg, 0.248 mmol), 디이소프로필암모늄 테트라졸-1-이드 (212 mg, 1.24 mmol) 및 DMF (1653 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 13시간 동안 70℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)과 EtOAc (5 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→75% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 12%)을 회백색의 점성 반고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 5: 1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-(피리미딘-5-일)펜트-4-엔-1-올 (21)의 제조.
Figure pct00040
교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조 바이알에 Mg (6.36 mg, 0.262 mmol)를 첨가하고, 바이알을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 무수 THF (818 μL)를 첨가하고, 이어서 I2 결정 및 (클로로메틸)시클로프로판 (22.68 μL, 0.245 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, N2 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 분리형 바이알에 (5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (51 mg, 0.164 mmol) 및 무수 THF (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 새로이 제조된 그리냐르 용액을 8분 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 냉각시키면서 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 35%)을 담황색의 점성 반고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 6: 2-[5-(4-클로로페닐)-2-피리딜]-1-피리미딘-5-일-프로판-2-올 (25)의 제조.
Figure pct00041
단계 A: 디페닐 ((5-브로모피리딘-2-일)(페닐아미노)메틸)-포스포네이트의 제조.
Figure pct00042
문헌 [Journet, M., et. al. (Tetrahdron Letters (1998), 39(13), 1717 - 1720)]에 기재된 적합화된 절차를 따랐다. 이소프로필 알콜 (IPA, 13.44 mL) 중 5-브로모피콜린알데히드 (1 g, 5.38 mmol)의 자기 교반 혼합물에 아닐린 (0.589 mL, 6.45 mmol)에 이어서 디페닐 포스파이트 (1.665 mL, 8.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. IPA 중에 부분적으로 용해된 알데히드에 아닐린을 첨가하였을 때, 반응물에 농후한 백색 침전물이 형성되었으며, 이는 포스파이트를 첨가하였을 때 용해되어 균질 황색 용액이 수득되었으며, 이를 18시간 동안 교반하였다. 교반기를 멈추고, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 생성된 미세한 백색 침전물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 빙냉 IPA로 여러 번 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내 실온에서 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (2.501 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 124 - 127℃: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 7.09 (qd, J = 2.5, 1.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 5.35 - 5.23 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.41, 150.59, 150.56, 150.22, 150.14, 145.93, 145.80, 139.42, 139.40, 129.71, 129.33, 125.44, 125.32, 124.42, 124.38, 120.63, 120.58, 120.32, 120.28, 119.25, 114.31, 58.37, 56.83.
단계 B: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논의 제조.
Figure pct00043
THF (1615 μL) 및 IPA (404 μL)의 혼합물 중 디페닐 ((5-브로모피리딘-2-일)(페닐아미노)-메틸)포스포네이트 (400 mg, 0.808 mmol) 및 피리미딘-5-카르브알데히드 (96 mg, 0.888 mmol)의 자기 교반 혼합물에 Cs2CO3 (342 mg, 1.050 mmol)을 불활성 분위기 (N2) 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16.5시간 동안 교반한 다음, 3 N HCl (0.81 mL, 2.42 mmol)로 적가 처리하여, 기체의 완만한 발생이 일어났다. 2시간 후에, 반응 혼합물의 pH를 5% w/v 수성 NaOH 용액의 첨가에 의해 9로 조정하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 휘발성 성분을 N2의 완만한 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 빙냉 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물 (149 mg, 66.3%)을 담갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.19, 157.96, 157.40, 150.47, 150.37, 139.98, 128.33, 126.16, 123.66, 38.86; ESIMS m/z 278 [M+H]+, m/z 276 ([M-H]-).
단계 C: 1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논의 제조.
Figure pct00044
디옥산 (2697 μL) 및 물 (899 μL)의 혼합물 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논 (200 mg, 0.719 mmol), (4-클로로페닐)보론산 (141 mg, 0.899 mmol) 및 Na2CO3 (229 mg, 2.16 mmol)의 자기 교반 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 (PdCl2(dppf), 52.6 mg, 0.072 mmol)을 불활성 분위기 (N2) 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 85℃에서 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CH3CN으로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 N2의 완만한 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 30→75% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 52.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다: mp 150 - 155℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 4.59 (s, 2H); ESIMS m/z 310 [M+H]+, m/z 308 ([M-H]-).
단계 D: 2-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-1-(피리미딘-5-일)프로판-2-올 (25)의 제조.
Figure pct00045
-78℃로 냉각된 THF (1614 μL) 중 1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논 (50 mg, 0.161 mmol)의 자기 교반 혼합물에 Et2O 중 MeMgBr의 용액 (3.0 M, 108 μL, 0.323 mmol)을 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 105분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (2 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 가온하고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 휘발성 성분을 N2의 완만한 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 셀라이트® 패드 상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 50→80% EtOAc)에 의해 정제하여 회수된 출발 물질 (42%) 및 표제 화합물 (19 mg, 36.1%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
단계 C 및 D는 어느 순서로 수행하여도 목적 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 7: 3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-1-일)-2-[5-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]피리딘-2-일]부탄-2-올 (26)의 제조.
Figure pct00046
단계 A: 2-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘의 제조.
Figure pct00047
교반용 자석 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (6-브로모피리딘-3-일)보론산 (1.37 g, 6.77 mmol), 1-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.5 g, 5.21 mmol) 및 DMF (11.9 mL)에 이어서 K2CO3 (2.52 g, 18.2 mmol) 및 물 (2.98 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 5분 동안 교반하고, Pd(PPh3)4 (16.05 mg, 0.014 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 용기 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링 하에 120℃에서 1시간 동안 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브 반응기 내에 두었다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 헹구고, 여과물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다: IR (박막) 3036, 1453, 1210, 1167 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -57.83; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C12H8BrF3NO 계산치, 317.9736; 실측치, 317.9735.
단계 B: 2,2-디메틸-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올의 제조.
Figure pct00048
톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘 (2 g, 6.32 mmol) 및 피발데히드 (2 mL, 12.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (10 mL, 15.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 g, 60% 순도, LCMS에 의함)을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 2,2-디메틸-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-온의 제조.
Figure pct00049
무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 2,2-디메틸-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올 (3 g, 5.6 mmol, 60% 순도)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (7.8 g, 18.4 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (두 단계에 걸쳐 500 mg, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(2-tert-부틸옥시란-2-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘의 제조.
Figure pct00050
THF (5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (613 mg, 2.78 mmol)의 현탁액에 0℃에서 NaH (110 mg, 2.78 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)에 이어서 DMSO (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF 중 2,2-디메틸-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-온 (600 mg, 1.85 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 15→20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: 3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-1-일)-2-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일]부탄-2-올 (26)의 제조.
Figure pct00051
DMSO (5 mL) 중 2-(2-tert-부틸옥시란-2-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘 (450 mg, 1.33 mmol)의 용액에 1H-테트라졸 (187 mg, 2.67 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 48시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
2H 위치이성질체를 또한 회백색 고체로서 단리시켰다 (18 mg, 3%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 5.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H); ESIMS m/z 408 [M+H]+.
실시예 8: 2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로-메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올 (27)의 제조.
Figure pct00052
단계 A: 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메타논의 제조.
Figure pct00053
표제 화합물을 실시예 3A에 기재된 조건을 사용하여 2-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-피리딘 및 N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드로부터 제조하였다. 추가의 정제를 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 물 중 10→100% CH3CN)에 의해 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 31% 수율로 수득하였다: IR (박막) 1663, 1316, 1163 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 2H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -57.77; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H11F3N3O2 계산치, 346.0798; 실측치, 346.0803.
단계 B: 2,2-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올 (27)의 제조.
Figure pct00054
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 ZnCl2 (14.3 mg, 0.105 mmol) 및 LiCl (16.3 mg, 0.384 mmol)을 첨가하고, 헤드 스페이스를 N2로 퍼징하였다. THF 중 tBuMgCl의 1 M 용액 (593 μL, 0.593 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (2327 μL) 중 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메타논 (114 mg, 0.33 mmol)의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 1시간 후에, 추가의 tBuMgCl 용액 (350 μL, 0.350 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 추가로 1시간 동안 계속하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 냉각시키면서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→45% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.9 mg, 36%)을 밝은 황색 반고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 9: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (28)의 제조.
Figure pct00055
단계 A: 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린알데히드의 제조.
Figure pct00056
톨루엔 (50 mL) 중 2-브로모-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘 (5.00 g, 15.8 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 16 mL, 39.5 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 무수 DMF (6 mL, 79.1 mmol)로 적가 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)피리딘-2-일)에탄올의 제조.
Figure pct00057
무수 Et2O (20 mL) 중 Mg 분말 (291 mg, 11.2 mmol)의 현탁액에 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (2.5 g, 11.2 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다 (격렬한 환류가 관찰되었음). 이 그리냐르 용액을 Et2O (10 mL) 중 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피콜린알데히드 (1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.1 g, 59%)로서 수득하였다.
단계 C: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-피리딘-2-일)에타논의 제조.
Figure pct00058
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-피리딘-2-일)에탄올 (1.1 g, 2.67 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.3 g, 5.35 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과하고, 케이크를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 10→15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(2-(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시란-2-일)-5-(4-(트리플루오로-메톡시)페닐)피리딘의 제조.
Figure pct00059
tBuOH (5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (320 mg, 1.45 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu, 163 mg, 1.45 mmol)를 50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, tBuOH (2 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)피리딘-2-일)에타논 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1H-테트라졸-1-일)-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐) 피리딘-2-일) 프로판-2-올 (28)의 제조.
Figure pct00060
DMSO (5 mL) 중 2-(2-(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시란-2-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)피리딘 (130 mg, 0.3 mmol)의 용액에 1H-테트라졸 (43 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 5→10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
2H 위치이성질체 (30 mg, 20%)를 또한 회백색-고체로서 단리시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.32 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.8 Hz, 1H); ESIMS m/z 494 [M+H]+.
실시예 10: 1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1-(피리미딘-5-일)펜트-2-인-1-올 (29) 및 1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (30)의 제조.
Figure pct00061
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 3,3-디메틸부트-1-인 (23.7 μL, 0.289 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. 무수 THF (0.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 THF 중 EtMgBr의 용액 (1.0 M, 289 μL, 0.289 mmol)으로 적가 처리하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 40℃로 가온하고, 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 분리형 바이알에 (5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (30 mg, 0.096 mmol) 및 THF (481 μL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 새로이 제조된 아세틸리드를 적가하고, 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 냉각시키면서 켄칭하고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 29 및 30을 수득하였다.
화합물 29 (17 mg, 45% 수율)를 담황색의 탁한 점성 오일로서 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
화합물 30 (3.6 mg, 11% 수율)을 담황색의 점성 오일로서 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 11: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)-피리딘-2-일)-1-(피리미딘-5-일)에탄올 (41)의 제조.
Figure pct00062
Et2O (2 mL) 중 Mg 분말 (0.012 g, 0.48 mmol)의 교반 현탁액에 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (0.076 g, 0.48 mmol)을 천천히 첨가하였으며, 이 기간 동안에 환류 용매가 관찰되었다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 새로이 제조된 그리냐르 시약을 0℃에서 Et2O (3 mL) 중 (5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (실시예 3으로부터 3B에서 4-클로로페놀을 사용하여 수득한 것; 0.1 g, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 7%)을 황색 액체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 12: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(5-(4-클로로페녹시)-피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42)의 제조.
Figure pct00063
단계 A: 5-(4-클로로페녹시)피콜리노니트릴의 제조.
Figure pct00064
교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조 둥근 바닥 플라스크에 2-시아노-5-플루오로피리딘 (10 g, 81.9 mmol), 4-클로로페놀 (15.7 g, 122.9 mmol) 및 K2CO3 (22.1 g, 163.8 mmol)에 이어서 DMSO (100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과 (부흐너(Buchner) 깔때기)에 의해 수집하고, 공기 건조시키고, 펜탄으로 세척하여 5-(4-클로로페녹시)피콜리노니트릴 및 5-(4-클로로페녹시)피콜린아미드의 혼합물을 수득하였다. 고체 (10 g)를 THF 중에 용해시키고, 생성된 용액을 트리에틸아민 (Et3N, 8.14 g, 80.6 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA, 16.9 g, 80.6 mmol)로 30분 기간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 g, 48%)을 수득하였다.
단계 B: 5-(4-클로로페녹시)피콜린알데히드의 제조.
Figure pct00065
-78℃에서 THF (70 mL) 중 5-(4-클로로페녹시)피콜리노니트릴 (7 g, 30.4 mmol)의 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중 25%, 86.4 mL, 152 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 N HCl로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.4 g, 76%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)에탄올의 제조.
Figure pct00066
Et2O (60 mL) 중 Mg 분말 (1.12 g, 46.9 mmol)의 교반 현탁액에 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (0.615 g, 5.08 mmol)을 천천히 첨가하였으며, 이 기간 동안에 용매의 환류가 관찰되었다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 새로이 제조된 그리냐르 시약을 0℃에서 Et2O (60 mL) 중 5-(4-클로로페녹시)피콜린알데히드 (5.4 g, 23.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)에타논의 제조.
Figure pct00067
0℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)-피리딘-2-일)에탄올 (4.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (8.99 g, 21.2 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 92%)을 수득하였다.
단계 E: 2-(2-(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시란-2-일)-5-(4-클로로페녹시)피리딘의 제조.
Figure pct00068
Et2O (10 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)에타논 (1 g, 2.66 mmol)의 교반 현탁액에 디아조메탄 (50 mL, Et2O 중 0.5 M)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.350 g, 36%)을 수득하였다.
단계 F: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(5-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42)의 제조.
Figure pct00069
DMSO (3.5 mL) 중 2-(2-(4-클로로-2-플루오로벤질)-옥시란-2-일)-5-(4-클로로페녹시)피리딘 (0.350 g, 8.99 mmol)의 교반 용액에 1H-테트라졸 (0.125 g, 17.98 mmol)에 이어서 K2CO3 (0.186 g, 13.485 mmol)을 불활성 분위기 (N2) 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 13: 2-시클로프로필-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리딘-2-일)에탄올 (45)의 제조.
Figure pct00070
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 5-브로모피리미딘 (33.9 mg, 0.213 mmol) 및 2-시클로프로필-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리딘-2-일)에타논 (실시예 3, 단계 A 및 B에 기재된 조건을 사용하여 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드로부터 제조됨; 40 mg, 0.119 mmol)에 이어서 THF (593 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (95 μL, 0.237 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 1 M HCl 0.5 mL로 켄칭하고, 물 (2 mL)과 EtOAc (2 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.1 mg, 8%)을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 14: 2-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-3-(피리미딘-5-일)프로판-2-올 (46).
Figure pct00071
THF (807 μL) 중 1-(5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)에타논 (50 mg, 0.161 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (35.8 μL, 0.242 mmol)의 자기 교반 혼합물에 CsF (4.90 mg, 0.032 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 85분 동안 교반하고, 1 N HCl 2 mL로 켄칭하고, 45분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 30→60% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 및 그의 상응하는 TMS 에테르를 수득하였다. TMS 에테르를 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 추가의 1 N HCl (1 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LCMS는 유리 히드록시 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고 (기체 발생이 관찰됨), EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시켰다. 휘발성 성분을 N2의 완만한 스트림 하에 제거하여 표제 화합물 (28 mg, 45.7%)을 갈색 오일로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 15: (2,4-디플루오로페닐)(피리미딘-5-일)(5-(4-(트리플루오로-메톡시)페닐)피리딘-2-일)메탄올 (91)의 제조.
Figure pct00072
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (19.9 μL, 0.176 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. 무수 Et2O (306 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-BuLi의 용액 (2.5 M, 70.4 μL, 0.176 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 무수 Et2O (306 μL) 중 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-피리딘-2-일)메타논 (실시예 8A; 52.8 mg, 0.153 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가의 Et2O (0.5 mL) 및 THF (1 mL)로 헹구었다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 냉각시키면서 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 37%)을 회백색의 점성 반고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 16: 2,2-디메틸-1-피리미딘-5-일-1-[5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]부탄-1-올 (93)의 제조.
Figure pct00073
단계 A: (5-브로모피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논의 제조.
교반용 자석 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-아이오도피리딘 (7.13 g, 25.1 mmol)을 채우고, 플라스크를 N2로 퍼징하였다. 무수 THF (67 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2.0 M 용액 (12.56 mL, 25.1 mmol)으로 10분 기간에 걸쳐 처리하고, -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 탁한 담갈색 반응 혼합물을 무수 THF (16.8 mL) 중 N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (4.2 g, 25.1 mmol)의 용액으로 10분 기간에 걸쳐 처리하고, -40℃에서 45분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 (sat'd) 수성 (aq) 염화암모늄 (NH4Cl) 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0→20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.41 g, 50%)을 담황색 고체로서 수득하였다: IR (박막) 1667, 1560, 1314 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C10H7BrN3O 계산치, 263.9767; 실측치, 263.9767.
단계 B: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)부탄-1-올의 제조.
Figure pct00075
교반용 자석 막대가 구비되고 격막 캡이 장착된 바이알을 N2로 퍼징하고, (5-브로모피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (210 mg, 0.80 mmol) 및 무수 THF (2.6 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O 중 tert-펜틸마그네슘 클로라이드의 1 M 용액 (1.19 mL, 1.193 mmol)으로 적가 처리하고, 0℃에서 완결될 때까지 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (134 mg, 49%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다: IR (박막) 3233, 1556, 1459, 1412, 1362 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.99 (s, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C15H19BrN3O 계산치, 336.0706; 실측치, 336.0708.
단계 C: 2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)피리딘-2-일)부탄-1-올의 제조.
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 조건에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)부탄-1-올 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산으로부터 제조하고, 담황색 발포체로서 70% 수율로 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 17: 1-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (124)의 제조.
Figure pct00077
단계 A: 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조.
Figure pct00078
교반용 자석 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (294 mg, 1.16 mmol), 아세트산칼륨 (KOAc; 189 mg, 1.93 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (70.6 mg, 0.097 mmol)를 첨가하고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 1,4-디옥산 (3.9 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (250 mg, 0.96 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 용기를 캡핑하고, 용기 측면으로부터 외부 IR-센서 온도 모니터링 하에 100℃에서 2시간 동안 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 반응기 내에 두었다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H); EIMS m/z 306.
단계 B: 1-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올의 제조.
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 조건에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (실시예 16A-16B에 기재된 바와 같이 -78℃에서 tBuMgCl을 사용하여 제조된 것) 및 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조하고, 백색 발포체로서 47% 수율로 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 18: 1-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)에타논 O-메틸 옥심 (130 및 132)의 제조.
Figure pct00080
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)에타논 (188 mg, 0.520 mmol), NaOAc (51.2 mg, 0.624 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (52.1 mg, 0.624 mmol) 및 MeOH (3.5 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→40% EtOAc)에 의해 정제하여 (E)-1-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)에타논 O-메틸 옥심 (154 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하고, (Z)-1-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)에타논 O-메틸 옥심 (14 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 19: 5-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드(133)의 제조.
Figure pct00081
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 조건에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르보니트릴로부터 제조하고, 백색 고체로서 10% 수율로 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 20: 2-(3-플루오로페닐)-1-피리미딘-5-일-1-[5-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-2-피리딜]에탄올 (139)의 제조.
Figure pct00082
단계 A: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-1-(피리미딘-5-일)에탄올의 제조.
Figure pct00083
교반용 자석 막대가 구비된 오븐 건조 바이알에 2 N HCl로 세척하고 건조시킨 마그네슘 금속 (Mg) (18.0 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. I2 결정을 첨가하고, 혼합물을 무수 Et2O (1.4 mL)로 희석하고, 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (91 μL, 0.74 mmol)으로 Mg로부터의 버블링이 관찰되지 않는 속도로 처리하였다. 반응 용기를 I2 색상이 사라지고 대부분의 Mg가 소모될 때까지 완만히 환류되도록 주기적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 동안 격렬히 교반하였다. 분리형 바이알에 (5-브로모피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (150 mg, 0.57 mmol) 및 무수 THF (2.8 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 새로이 제조된 그리냐르 용액을 케톤을 함유하는 플라스크로 천천히 옮기고, 추가의 무수 THF (1.4 mL)로 헹구었다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음이 용융됨에 따라 실온으로 가온되도록 하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 (sat'd aq) NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 52%)을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.59 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.89 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.95; IR (박막) 3217, 1411, 1092, 1007, 725 cm-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C17H14BrFN3O 계산치, 374.0299; 실측치, 374.0299.
단계 B: 2-(3-플루오로페닐)-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)에탄올의 제조.
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 조건에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-1-(피리미딘-5-일)에탄올 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산으로부터 제조하고, 담황색의 점성의 반고체로서 64% 수율로 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 21: 1-(5-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (155)의 제조.
Figure pct00085
단계 A: 1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠의 제조.
Figure pct00086
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 무수 DCM (3.0 mL) 중 1-(4-브로모페닐)에타논 (295 mg, 1.48 mmol)의 용액에 이어서 톨루엔 중 데옥소플루오르(Deoxofluor)®의 50% 용액 (1.6 mL, 4.45 mmol)을 N2 하에 실온에서 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 15시간 동안 교반하였으나, 전환은 거의 일어나지 않았다. 혼합물을 농축시키고, 추가의 데옥소플루오르® 용액 (0.66 mL, 1.79 mmol)으로 처리하고, 85℃로 가온하고, N2 하에 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 포화 수성 NaHCO3을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 2상 혼합물을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (83 mg, 25%)을 투명한 액체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 1.90 (t, J = 18.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -87.86; IR (박막) 1599, 1294, 1089 cm-1; EIMS m/z 220/221.
단계 B: 2-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조.
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 17A에 기재된 조건에 따라 1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠으로부터 제조하고, 갈색 오일로서 단리시키고, 추가 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 1.91 (t, J = 18.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.45; EIMS m/z 268.
단계 C: 1-(5-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올의 제조.
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 조건에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 및 2-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조하고, 담갈색 고체로서 65% 수율로 단리시켰다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 22: 1-(5-(4-아이오도페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (165)의 제조.
Figure pct00089
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 DCM (753 μL) 중 2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리메틸실릴)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올 (59 mg, 0.15 mmol)의 용액에 이어서 DCM (0.5 mL) 중 ICl (48.9 mg, 0.301 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 대략 23시간 후에, 혼합물을 DCM (0.5 mL) 중 추가의 ICl 용액 (48.9 mg, 0.301 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (Na2S2O3; 2 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (3 x 2 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 23: 5-(1-메톡시-2,2-디메틸-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로필)피리미딘 (277)의 제조.
Figure pct00090
교반용 자석 막대가 구비된 바이알에 2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)프로판-1-올 (27) (150 mg, 0.372 mmol) 및 건조 THF (2479 μl)를 첨가하고, 헤드 스페이스를 N2로 퍼징하였다. 여기에 수소화나트륨 (29.7 mg, 0.744 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 메틸 아이오다이드 (58.1 μl, 0.930 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 16시간 후에 1.5 mL 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 휘발성 물질을 N2 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0→25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 82%)을 유성 황색 고체로서 수득하였다: 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 24: 1-(5-(4-아이오도페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (156)의 제조.
Figure pct00091
단계 A: 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00092
빙조 온도에서 건조 THF (9.52 ml) 중 2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1 g, 4.76 mmol)의 자기 교반 혼합물에, 아르곤 분위기 하에 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 NaH (0.571 g, 14.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.893 ml, 14.28 mmol)을 적가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음 및 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 1.1 g (92%)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). GCMS m/z 237.
단계 B: 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)피리미딘의 제조.
Figure pct00093
응축기, 교반용 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구가 구비된 4구 500 mL 플라스크에서, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로판-1-올 (9.74 g, 28.7 mmol)을 디옥산 (115 ml) 중에서 교반하였다. 아세트산칼륨 (3.70 g, 37.3 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (9.58 g, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. Pd(dppf)Cl2 (1.070 g, 1.436 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 MTBE (30 mL) 및 헵탄 (100 mL) 중에 슬러리화하였다. 고체를 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 35℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물 13.6 g (86%)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.23 (m, 24H), 1.02 (s, 9H).
단계 C: 2-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00094
톨루엔 (2.423 mL) 중 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)피리미딘 (400 mg, 0.808 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (385 mg, 1.615 mmol), 플루오린화세슘 (368 mg, 2.423 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (140 mg, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 에탄올 (0.808 mL) 및 물 (0.808 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 잠시 퍼징한 다음, 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 내 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 전체 혼합물을 목화 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 2상 혼합물을 상 분리기 상에서 분리하고, 유기 추출물을 증발시켰다. 조 물질을 실리카 (이스코(ISCO), 24 그램 칼럼, 분에 걸쳐 10%에서 50% EA/Hex로의 구배) 상에서 정제하여 부분적으로 정제된 생성물 (254 mg)을 수득하였다. 물질을 벤젠에 이어서 석유 에테르로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 세척하였으나, 부차적 성분이 없도록 충분히 정제할 수는 없었다. 혼합물을 실리카 (이스코, 24 그램 칼럼, 30% 등용매 EA/Hex) 상에서 다시 정제하여 표제 화합물 162 mg (48%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 25: 5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)벤조니트릴 (175).
Figure pct00095
단계 A: 2-브로모-5-(히드록시메틸)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00096
빙조 온도에서 건조 EtOH (23.81 ml) 중 2-브로모-5-포르밀벤조니트릴 (1 g, 4.76 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 NaBH4 (0.216 g, 5.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감온에서 교반하고, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조 잔류물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2N HCl을 버블링이 중지될 때까지 계속 교반하면서 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 흡인 하에 여과하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 688 mg (65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.51 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 143.50, 132.86, 132.85, 132.26, 122.08, 117.30, 113.98, 61.27. ESIMS m/z 212.0 [M+H]+.
단계 B: 2-브로모-5-(클로로메틸)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00097
빙조 온도에서 건조 DCM (11.79 ml) 중 2-브로모-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (0.5 g, 2.358 mmol)의 자기 교반 혼합물에, 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 티오닐 클로라이드 (0.344 ml, 4.72 mmol)를 첨가하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하여 가용화를 보조하였다. 반응 혼합물을 감온에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후에, GC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석한 다음, 30분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 다시 추출하고, 합한 DCM 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상 분리기를 통해 여과하였다. DCM을 증발시켜 표제 화합물 485 mg (56%)을 백색 왁스로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.70, 134.03, 133.82, 133.60, 125.14, 116.62, 116.36, 43.93. GC-MS m/z 231.
단계 C: 2-브로모-5-(시아노메틸)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00098
건조 DMSO (5.26 ml) 중 2-브로모-5-(클로로메틸)벤조니트릴 (0.485 g, 2.104 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 25 mL 바이알에서 시안화나트륨 (0.155 g, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. GC-MS은 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 (이스코, 40 그램 칼럼, 20분에 걸쳐 80% 아세톤/Hex로의 구배, 220 nm에서 UV 모니터)에 의해 정제하여 표제 화합물 372 mg (72%)을 오렌지색 왁스로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 134.06, 133.48, 133.29, 130.30, 125.27, 116.90, 116.32, 23.00. GC-MS m/z 220.
단계 D: 2-브로모-5-(2-시아노프로판-2-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00099
빙조 온도에서 건조 THF (8.41 ml) 중 2-브로모-5-(시아노메틸)벤조니트릴 (0.372 g, 1.683 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 NaH (0.202 g, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감온에서 5분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.316 ml, 5.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 다시 추출하고, 합한 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 419 mg (95%)을 황색 왁스로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 141.88, 133.86, 130.99, 130.88, 124.86, 122.87, 116.69, 116.60, 36.85, 28.82. GCMS m/z 248.
단계 E: 5-(2-시아노프로판-2-일)-2-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pct00100
건조 톨루엔 (4.45 ml) 및 에탄올 (0.297 ml) 중 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)피리미딘 (0.5 g, 1.010 mmol)의 자기 교반 혼합물에, 아르곤 분위기 하에 건조 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 인산칼륨 (0.643 g, 3.03 mmol), 2-브로모-5-(2-시아노프로판-2-일)벤조니트릴 (0.377 g, 1.514 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.117 g, 0.101 mmol) 및 물 (0.297 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징한 다음, 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 내 110℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 조 물질을 실리카 (이스코, 그램 칼럼, 15분에 걸쳐 50% 에테르/DCM으로의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 214 mg (49%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.10 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.16, 157.01, 156.41, 146.60, 142.76, 140.39, 136.75, 136.73, 132.24, 130.71, 130.63, 130.44, 123.12, 122.12, 122.08, 117.50, 112.30, 40.25, 36.95, 28.90, 26.30. ESIMS m/z 412.5 [M+H]+.
실시예 26: 2-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)-3-(메틸티오)페닐)-2-메틸프로판니트릴 (216)의 제조.
Figure pct00101
단계 A: 2-(3-플루오로-4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00102
표제 화합물 (159)을 실시예 24C에 기재된 조건에 따라 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)피리미딘 및 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴로부터 제조하고, 갈색 오일로서 43%로 단리시켰다. 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
단계 B: 2-(4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)-3-(메틸티오)페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00103
건조 DMSO (1.648 mL) 중 2-(3-플루오로-4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴 (50 mg, 0.124 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 나트륨 티오메톡시드 (43.3 mg, 0.618 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 100℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. UPLC-MS 분석은 ~75% 전환율을 나타냈다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 100℃에서 30분 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 직접 로딩하였다. 조 물질을 실리카 (이스코, 24 그램 칼럼, 20분에 걸쳐 0%에서 10%에서 20% 등에서 60% 에테르/헥산으로의 단계적 구배)에 의해 정제하여 단지 부분적으로 정제된 물질을 수득하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시키고, 이 물질을 다시 실리카 (이스코, 24 그램 칼럼, 0에서 50% 에테르/DCM으로의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (76%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.09 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.25, 158.68, 156.90, 156.43, 147.21, 142.40, 138.62, 137.54, 137.11, 135.79, 134.67, 130.58, 124.07, 122.80, 121.73, 121.49, 40.14, 37.26, 29.11, 26.35, 15.97. ESIMS m/z 433.5 [M+H]+.
실시예 27: 1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)부트-2-인-1-올 (199)의 제조.
Figure pct00104
단계 A: N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드의 제조.
Figure pct00105
DCM (50 mL) 중 피리미딘-5-카르복실산 (2.5 g, 20.15 mmol) 및 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.49 g, 25.5 mmol)의 교반 혼합물에, 질소 분위기 하에 EDC·HCl (4.63 g, 24.17 mmol) 및 DMAP (3.69 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 수득된 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100-200, SiO2, 50-70% EA/헥산)에 의해 정제하여 N-메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드를 연갈색 액체로서 수득하였다. 생성물을 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인하였다 (2.8 g, 83%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); ESIMS m/z 167.97 [M+H]+.
단계 B: (5-브로모피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논의 제조.
Figure pct00106
건조 THF (50 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리딘 (5 g, 17.60 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 이소프로필 염화마그네슘 (2.0 M, 9.7 mL, 19.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 건조 THF (10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (3.2 g, 19.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카)에 의해 정제하여 (5-브로모피리딘-2-일)(피라진-2-일)메타논 (2)을 연황색 고체 (2 g, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 2H); ESIMS m/z 264.10 [M+H]+.
단계 C: 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메타논의 제조.
Figure pct00107
건조 THF (25 mL) 중 5-브로모피리딘-2-일)(피리미딘-5-일)메타논 (1.0 g, 3.816 mmol)의 교반 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (0.930 g, 4.580 mmol) 및 K3PO4 (2.57 g, 11.450 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, X-phos (70 mg, 4 mol%) 및 Pd(OAc)2 (50 mg, 2 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 닫힌 용기에서 5시간 동안 70 - 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메타논 (3)을 연황색 고체 (1.0 g, 63%)로서 수득하였다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H); ESIMS m/z 346.47[M+H]+.
단계 D: 1-(피리미딘-5-일)-1-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)부트-2-인-1-올의 제조.
Figure pct00108
건조 THF (17 mL) 중 피리미딘-5-일(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)메타논 (0.505 g, 1.464 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 프로프-1-인-1-일마그네슘 브로마이드 (0.5 M, 8.78 mL, 4.39 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카)에 의해 정제하여 표제 화합물 350 mg (62%)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 28: 2-(4-(6-(1-히드록시-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로필)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (129)의 제조.
Figure pct00109
단계 A: N,4-디메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드의 제조.
Figure pct00110
교반용 막대가 구비된 500 mL 1구 플라스크에서, 4-메톡시피리미딘-5-카르복실산 (8.0 g, 33.2 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.30 g, 43.2 mmol)를 DCM (166 ml) 중에서 교반하였다. DMAP (6.15 g, 49.8 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (7.72 g, 39.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 64시간 동안 교반한 다음, 실리카 (~50 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 현탁액을 농축시킨 다음, 실리카 (~100 g) 상에 로딩하였다. 실리카 칼럼 (80 g)을 통해 EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 2.4 g (36%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
단계 B: (5-브로모피리딘-2-일)(4-메톡시피리미딘-5-일)메타논의 제조.
Figure pct00111
질소 유입구 및 온도 프로브가 구비된 3구 250 mL 플라스크에서, 5-브로모-2-아이오도피리딘 (5.02 g, 17.34 mmol)을 THF (28.9 ml) 중에서 -15℃에서 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M, THF) (8.67 ml, 17.34 mmol)를 적가하여 T < -10℃를 유지하였다. 갈색 현탁액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 N,4-디메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (2.4 g, 11.56 mmol)의 용액을 적가하여 T = -10℃를 유지하였다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후에 (고체가 용해됨), 냉각 조를 제자리에 유지시키고, 혼합물을 가온되도록 하였다. 3시간 후에, 온도가 5℃에 도달하였다. 1N HCl (20 mL)을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 DCM을 사용하여 실리카 (25 g) 상에 로딩하고, 실리카 (80 g) 상에서 40% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 2.19 g (61%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 3.95 (d, J = 1.7 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C11H9BrN3O2 계산치, 293.9873; 실측치, 293.9873.
단계 C: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 제조.
Figure pct00112
교반용 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구가 구비된 200 mL 1구 플라스크에서, (5-브로모피리딘-2-일)(4-메톡시피리미딘-5-일)메타논 (2.19 g, 7.07 mmol)을 THF (60 mL) 중에서 교반하였다. 용액을 -75℃로 냉각시켰다. tert-부틸마그네슘 클로라이드 (2M, Et2O) (4.24 mL, 8.49 mmol)를 T < -70℃를 유지하면서 시린지에 의해 적가하였다. 오렌지색 혼합물을 -75℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 신속하게 그러나 조심스럽게 0.5N HCl (17 mL)로 켄칭하였다 (최종 pH ~ 7). 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 (25 g) 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.38 g (50%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C15H19BrN3O2 계산치, 352.0655; 실측치, 352.0649.
단계 D: 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)-4-메톡시피리미딘의 제조.
Figure pct00113
교반용 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구가 구비된 1구 200 mL 플라스크에서, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.38 g, 3.53 mmol)을 디옥산 (35.3 ml) 중에서 교반하였다. 아세트산칼륨 (0.454 g, 4.58 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.904 g, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.131 g, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하였다. 3시간 후에, 어떠한 출발 물질도 UPLC에 의해 검출되지 않았다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 흑색 발포체를 수득하였다. 조 발포체를 DMSO (~8 mL) 및 MeOH (~3 mL)에 녹이고, 역상 크로마토그래피 (C18, 250 g, 30-70% ACN/물)에 의해 정제하여 표제 화합물 750 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44 - 0.84 (m, 33H).
단계 E: 2-(4-(6-(1-히드록시-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로필)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00114
건조 톨루엔 (2285 μl) 중 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)-4-메톡시피리미딘 (100 mg, 0.190 mmol)의 자기 교반 혼합물에, N2 분위기 하에 건조 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (54.4 mg, 0.228 mmol) (24A에 기재된 바와 같이 제조된 것), 플루오린화세슘 (87 mg, 0.571 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (22.00 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. EtOH (762 μl) 및 물 (762 μl)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브 내 110℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 건조-로드 카트리지 상에 로딩하였다. 조 물질을 실리카 (이스코, 24 그램 칼럼, 15분에 걸쳐 50% 에테르/DCM으로의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (46.4%)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다. 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 29: 2-(3-에틸-4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴 (112)의 제조.
Figure pct00115
단계 A: 4-브로모-3-에틸벤즈알데히드의 제조.
Figure pct00116
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-에틸-4-아이오도벤젠 (5.0 g, 16.08 mmol) 및 에틸 에테르 (161 mL)를 첨가하였다. 반응물을 불활성 분위기 하에 두고, 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 이어서, n-부틸리튬 (6.75 mL, 16.88 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (1.364 mL, 17.69 mmol)를 첨가하고, 반응물을 빙조가 용융됨에 따라 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 염수 용액에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 24 g 실리카, Hex 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.95 g (85%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 7.86 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.22 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 192.25, 143.66, 135.68, 133.36, 130.37, 130.18, 128.31, 28.50, 13.74. EIMS m/z 213.
단계 B: (4-브로모-3-에틸페닐)메탄올의 제조.
Figure pct00117
4-브로모-3-에틸벤즈알데히드 (2.954 g, 13.86 mmol)가 채워진 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (100 mL) 및 수소화붕소나트륨 (0.551 g, 14.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 염수 용액에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, Hex 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.58 g (86%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.97, 142.57, 132.49, 128.27, 126.43, 121.72, 62.67, 29.20, 14.77. EIMS m/z 215.
단계 C: 1-브로모-4-(클로로메틸)-2-에틸벤젠의 제조.
Figure pct00118
(4-브로모-3-에틸페닐)메탄올 (2.576 g, 11.98 mmol)이 채워진 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (DCM) (100 mL), 트리에틸아민 (3.34 mL, 23.95 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.120 mL, 14.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 염수 용액에 붓고, 추가의 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, Hex 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.9 g (67%)을 투명한 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.36, 138.00, 133.15, 130.59, 128.75, 123.77, 45.80, 29.12, 14.55. EIMS m/z 233.
단계 D: 2-(4-브로모-3-에틸페닐)아세토니트릴의 제조.
Figure pct00119
1-브로모-4-(클로로메틸)-2-에틸벤젠 (1.9 g, 8.14 mmol)이 채워진 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (40.7 ml) 및 시안화칼륨 (0.583 g, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. GCMS에 의한 분석은 ~50% 완결을 나타냈다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, Hex 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.152 g (63%)을 투명한 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.67, 133.39, 131.69, 129.98, 128.09, 123.02, 119.39, 29.13, 22.36, 14.58. EIMS m/z 224.
단계 E: 2-(4-브로모-3-에틸페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00120
2-(4-브로모-3-에틸페닐)아세토니트릴 (1.052 g, 4.69 mmol)이 채워진 20 mL 바이알에 THF (45.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 칼륨 tert-부톡시드 (1.185 g, 10.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반되도록 한 다음, 아이오도메탄 (0.646 mL, 10.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 염수 용액에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, Hex 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.05 g (88%)을 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.69, 141.88, 133.31, 127.21, 125.31, 124.79, 123.08, 36.89, 29.35, 28.64, 14.77. EIMS m/z 252.
단계 F: 2-(3-에틸-4-(6-(1-히드록시-2,2-디메틸-1-(피리미딘-5-일)프로필)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조.
Figure pct00121
20 mL 마이크로웨이브 용기에 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)피리미딘 (500 mg, 1.010 mmol), 인산칼륨 (536 mg, 2.52 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (35.4 mg, 0.050 mmol)을 채웠다. 용기를 밀봉하고, 펌핑하고, N2 기체 (3x)로 퍼징하였다. 이어서, 디옥산 (5.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-에틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (305 mg, 1.212 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 물 (1.250 mL)을 첨가하였다. 반응물을 펌핑하고, N2 기체 (3x)로 퍼징하였다. 반응물을 마이크로웨이브 전력을 사용하여 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 염수 용액에 붓고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카, 헥산 중 0-70% EtOAc) 및 역상 크로마토그래피 (이스코, 100 g C18, H2O 중 5-100% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물 225 mg (53%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
실시예 30: 1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸-1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[2,3'-비피리딘]-6'-일)프로판-1-올 (119)의 제조.
Figure pct00122
단계 A: N,4-디메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드의 제조.
Figure pct00123
교반용 막대가 구비된 500 mL 1구 플라스크에서, 4-메톡시피리미딘-5-카르복실산 (8.0 g, 33.2 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.30 g, 43.2 mmol)를 DCM (166 ml) 중에서 교반하였다. DMAP (6.15 g, 49.8 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (7.72 g, 39.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 64시간 동안 교반한 다음, 실리카 (~50 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 현탁액을 농축시킨 다음, 실리카 (~100 g) 상에 로딩하였다. 실리카 칼럼 (80 g)을 통해 EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 2.4 g (36%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.05 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
단계 B: (5-브로모피리딘-2-일)(4-메톡시피리미딘-5-일)메타논의 제조.
Figure pct00124
질소 유입구 및 온도 프로브가 구비된 3구 250 mL 플라스크에서, 5-브로모-2-아이오도피리딘 (5.02 g, 17.34 mmol)을 THF (28.9 ml) 중에서 -15℃에서 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M, THF) (8.67 ml, 17.34 mmol)를 적가하여 T < -10℃를 유지하였다. 갈색 현탁액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 N,4-디메톡시-N-메틸피리미딘-5-카르복스아미드 (2.4 g, 11.56 mmol)의 용액을 적가하여 T = -10℃를 유지하였다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후에, 냉각 조를 제자리에 유지시키고, 혼합물을 가온되도록 하였다. 3시간 후에, 온도가 5℃에 도달하였다. 1 N HCl (20 mL)를 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 DCM을 사용하여 실리카 (25 g) 상에 로딩하고, 실리카 (80 g) 상에서 40% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 2.19 g (61%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 3.95 (d, J = 1.7 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C11H9BrN3O2 계산치, 293.9873; 실측치, 293.9873.
단계 C: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 제조.
Figure pct00125
교반용 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구가 구비된 200 mL 1구 플라스크에서, (5-브로모피리딘-2-일)(4-메톡시피리미딘-5-일)메타논 (2.19 g, 7.07 mmol)을 THF (60 ml) 중에서 교반하였다. 용액을 -75℃로 냉각시켰다. tert-부틸마그네슘 클로라이드 (2M, Et2O) (4.24 ml, 8.49 mmol)를 T < -70℃를 유지하면서 시린지에 의해 적가하였다. 오렌지색 혼합물을 -75℃에서 교반하였다. 1시간 후에, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 신속하게 그러나 조심스럽게 0.5 N HCl (17 mL)로 켄칭하였다 (최종 pH ~ 7). 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 (25 g) 상에 로딩하였다. 실리카 (80 g) 상에서 25 - 40% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 1.38 g (50%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ C15H19BrN3O2 계산치, 352.0655; 실측치, 352.0649.
단계 D: 5-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)-4-메톡시피리미딘의 제조.
Figure pct00126
교반용 막대, 온도 프로브 및 질소 유입구가 구비된 1구 200 mL 플라스크에서, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.38 g, 3.53 mmol)을 디옥산 (35.3 ml) 중에서 교반하였다. 아세트산칼륨 (0.454 g, 4.58 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.904 g, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.131 g, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하였다. 3시간 후에, 어떠한 출발 물질도 UPLC에 의해 검출되지 않았다. 혼합물을 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 흑색 발포체를 수득하였다. 조 발포체를 DMSO (~8 mL) 및 MeOH (~3 mL)에 녹이고, C18 (250 g) 상에서 30 - 70% ACN/물을 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 750 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44 - 0.84 (m, 33H).
단계 E: 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 제조.
Figure pct00127
아세톤 (20 ml) 중 6-브로모피리딘-3-올 (1 g, 5.73 mmol)의 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로 메탄술포네이트 (2.01 g, 8.67 mmol)에 이어서 K2CO3 (1.17 g, 8.67 mmol)을 불활성 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100-200 메쉬)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 30% EtOAc를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (0.8 g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H) 4.39 (q, J = 8.0 Hz, 2H); ESIMS m/z 256 [M+H]+.
단계 F: 1-(4-메톡시피리미딘-5-일)-2,2-디메틸-1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[2,3'-비피리딘]-6'-일)프로판-1-올 (119)의 제조.
Figure pct00128
디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 15-(2,2-디메틸-1-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥시)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로필)-4-메톡시피리미딘 (0.43 g, 0.83 mmol), 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (0.169 g, 0.66 mmol) 및 탄산나트륨 (0.28 g, 2.64 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(dppf) (0.054 g, 0.007 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (99 mg, 33%). 특징화 데이터에 대해 표 2 참조.
생물학 실시예
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀의 잎무늬병 (미코스파에렐라 그라미니콜라; 불완전세대: 세프토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
유형 A 검정을 위해, 하기 표 4 내의 기술 등급의 실험 살진균제를 아세톤 중에 용해시킨 다음, 110 ppm 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 9 부피의 물과 혼합하였다. 살진균제 용액을 자동화된 부스 분무기를 사용하여 밀 묘목 상에 적용하였다. 유형 B 검정을 위해, 하기 표 4 내의 기술 등급의 실험 살진균제의 유화성 농축물 (EC) 제제를 10% (w/v)로 제조한 다음, 150 부피의 0.1% 트리콜(Trycol) 5941과 혼합하였다. 이들 용액을 자동화된 트랙 분무기를 사용하여 200 L/ha로 밀 묘목 상에 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 취급 전에 공기 건조되도록 하였다.
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 온실 내에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로(Metro) 믹스 중에서 종자로부터 제1엽이 완전히 출현할 때까지 용기당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 실험 살진균제의 적용 전 또는 후에, 식물을 표준 실험실 SEPTTR 단리물 (SI SEPTTR)의 포자로, 또는 2012년 영국 웰스본으로부터 수집한 SEPTTR 재배지 단리물 (FI SEPTTR)로부터의 포자로 접종시켰다. 접종 후에, 식물을 100% 상대 습도에서 20℃에서 3일 동안 유지시켰다 (1일은 어두운 습식 챔버에서, 이어서 2일은 밝은 습식 챔버에서). 이어서, 식물을 질병 발생을 위해 20℃ 온실로 옮겼다. 질병 증상이 비처리된 식물 상에서 완전히 발현되었을 때, 처리된 식물 상에서의 감염 수준을 0 내지 100 퍼센트 질병 중증도의 척도로 평가하였다. 비처리된 식물에 대한 처리된 식물의 질병 중증도의 비를 사용하여 퍼센트 질병 방제를 계산하였다. 결과는 하기 표 4에 제시된다.
<표 1> 구조 및 제조 방법
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
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Figure pct00191
<표 2> 분석 데이터
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
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Figure pct00197
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Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
<표 3> 밀 잎무늬병 검정 (SEPTTR)에서의 질병 방제를 위한 등급화 척도
Figure pct00253
<표 4> 생물학적 활성 - 고부피 및 저부피 검정에서의 질병 방제
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
* SI - SEPTTR 표준 실험실 단리물
* FI - SEPTTR 재배지 단리물
* SEPTTR - 밀 잎무늬병 (세프토리아 트리티시)
* ppm - 백만분율
* g/ha - 헥타르당 그램
* 1DP - 1일 보호제
* 3DC - 3일 치유제
* 3DP - 3일 보호제

Claims (49)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00263

    여기서
    Z는 임의로 치환된 5-피리미디닐, 임의로 치환된 4-피리미디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 3-피리디닐 또는 임의로 치환된 4-피리디닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬 또는 헤테로아릴옥시알킬이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
    R3은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, -C(O)알킬, -C(O)아릴, -Si(알킬)3이고, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환되고;
    R4는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 티오알킬, 시아노, 할로알킬, 시아노알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알콕시, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -SCF3, -SF5, -SCN 또는 SO2(알킬)이고;
    R5 - R7은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단 n = 1인 경우에, Z는 1-테트라졸릴 또는 5-피리미디닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, tert-부틸, 이소-프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, -CF2-(2,4-디플루오로페닐), -CF2-(2-플루오로-4-클로로페닐), -CH2-(2,4-디플루오로페닐) 또는 -CH2-(2-플루오로-4-클로로페닐)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Z가 임의로 치환된 5-피리미디닐, 임의로 치환된 4-피리미디닐, 임의로 치환된 3-피리디닐, 임의로 치환된 4-피리디닐이거나; 또는 n = 1인 경우에, 1-테트라졸릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z가 5-피리미디닐 또는 3-피리디닐이고 n = 0인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Z가 5-피리미디닐, 3-피리디닐 또는 1-테트라졸릴이고 n = 1인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 5-피리미디닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R2가 4 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R2가 5 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 2-피리디닐인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R2가 6 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, tert-부틸, 이소-프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, -CF2-(2,4-디플루오로페닐), -CF2-(2-플루오로-4-클로로페닐), -CH2-(2,4-디플루오로페닐) 또는 -CH2-(2-플루오로-4-클로로페닐)인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, Z가 임의로 치환된 5-피리미디닐, 임의로 치환된 4-피리미디닐, 임의로 치환된 3-피리디닐, 임의로 치환된 4-피리디닐이거나; 또는 n = 1인 경우에, 1-테트라졸릴인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Z가 5-피리미디닐 또는 3-피리디닐이고 n = 0인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Z가 5-피리미디닐, 3-피리디닐 또는 1-테트라졸릴이고 n = 1인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 독립적인 R4로 임의로 치환된 페녹시, (2-피리디닐)옥시, (3-피리디닐)옥시 또는 (5-피리미디닐)옥시인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R4가 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R2가 4 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 페녹시인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R2가 5 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 (2-피리디닐)옥시인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R2가 6 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 (3-피리디닐)옥시인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R2가 6 위치에서 할로, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시 또는 시아노 치환기로 치환된 (3-피리미디닐)옥시인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 4-히드록시페닐 피루베이트 디옥시게나제, 5-리폭시게나제, 아데노신 데아미나제, 알콜 데히드로게나제, 아미노펩티다제 P, 안지오텐신 전환 효소, 아로마타제 (CYP19), 칼시뉴린, 카르바모일 포스페이트 신테타제, 탄산 안히드라제 패밀리, 카테콜 o-메틸 트랜스퍼라제, 시클로옥시게나제 패밀리, 디히드로피리미딘 데히드로게나제-1, DNA 폴리머라제, 파르네실 디포스페이트 신타제, 파르네실 트랜스퍼라제, 푸마레이트 리덕타제, GABA 아미노트랜스퍼라제, HIF-프롤릴 히드록실라제, 히스톤 데아세틸라제 패밀리, HIV 인테그라제, HIV-1 역전사효소, 이소류신 tRNA 리가제, 라노스테롤 데메틸라제 (CYP51), 매트릭스 메탈로프로테아제 패밀리, 메티오닌 아미노펩티다제, 중성 엔도펩티다제, 산화질소 신타제 패밀리, 포스포디에스테라제 III, 포스포디에스테라제 IV, 포스포디에스테라제 V, 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타제, 신장 펩티다제, 리보뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타제, 트롬복산 신타제 (CYP5a), 갑상선 퍼옥시다제, 티로시나제, 우레아제 및 크산틴 옥시다제로부터 선택된 효소를 억제하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 1-데옥시-d-크실룰로스-5-포스페이트 리덕토이소머라제 (DXR), 17-알파 히드록실라제/17,20-리아제 (CYP17), 알도스테론 신타제 (CYP11B2), 아미노펩티다제 P, 탄저병 치사 인자, 아르기나제, 베타-락타마제, 시토크롬 P450 2A6, d-ala d-ala 리가제, 도파민 베타-히드록실라제, 엔도텔린 전환 효소-1, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미닐 시클라제, 글리옥살라제, 헴 옥시게나제, HPV/HSV E1 헬리카제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 류코트리엔 A4 히드롤라제, 메티오닌 아미노펩티다제 2, 펩티드 데포르밀라제, 포스포디에스테라제 VII, 릴랙사제, 레티노산 히드록실라제 (CYP26), TNF-알파 전환 효소 (TACE), UDP-(3-O-(R-3-히드록시미리스토일))-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC), 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 및 비타민 D 히드록실라제 (CYP24)로부터 선택된 효소를 억제하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 라노스테롤 데메틸라제 (CYP51)를 억제하는 (또는 억제하는 것으로 확인된) 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 표적 유기체에 대한 활성 범위를 갖는 것으로 확인된 화합물.
  29. 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 이러한 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하여, 상기 대상체를 상기 장애에 대해 치료하는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된, 이러한 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
  30. 금속효소-매개 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 이러한 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서의 금속효소 활성을 조절 (예를 들어, 하향 조절, 억제)하는 것을 포함하는, 금속효소-매개 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된, 이러한 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질환 또는 장애가 암, 심혈관 질환, 내분비 질환, 염증성 질환, 감염성 질환, 부인과 질환, 대사 질환, 안과 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장 질환인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 질환 또는 장애가 전신 진균 감염 또는 조갑진균증인 방법.
  33. 제1항의 화합물을 식물 또는 종자와 접촉시키는 것을 포함하는, 식물 내 또는 상에서 금속효소-매개 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제1항의 화합물을 식물 또는 종자와 접촉시키는 것을 포함하는, 식물 상의 미생물에서 금속효소 활성을 억제하는 방법.
  35. 제1항의 화합물을 식물 또는 종자와 접촉시키는 것을 포함하는, 식물 내 또는 상에서 진균성 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제1항의 화합물을 식물 또는 종자와 접촉시키는 것을 포함하는, 식물 내 또는 상에서 진균 성장을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제1항의 화합물을 식물 또는 종자와 접촉시키는 것을 포함하는, 식물 내 또는 상에서 미생물을 억제하는 방법.
  38. 제1항의 화합물 및 농업상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  39. 제1항의 화합물 중 적어도 1종 또는 제38항의 조성물 중 적어도 1종과 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살응애제, 살절지동물제, 살박테리아제 및 그의 조합을 비롯한 다른 살충제와의 혼합물을 포함하는, 진균 병원체의 방제를 위한 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 에폭시코나졸, 테부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루트리아폴, 메트코나졸, 미클로부타닐, 시프로코나졸, 프로티오코나졸 및 프로피코나졸로 이루어진 군으로부터 선택된 아졸 살진균제를 추가로 포함하는 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 트리플록시스트로빈, 피라클로스트로빈, 오리사스트로빈, 플루옥사스트로빈 및 아족시스트로빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 스트로빌루린 살진균제를 추가로 포함하는 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 플룩사피록사드, 보스칼리드, 펜티오피라드, 벤조빈디플루피르, 빅사펜, 플루오피람 및 이소피라잠으로 이루어진 군으로부터 선택된 숙시네이트 데히드로게나제 억제 (SDHI) 살진균제를 추가로 포함하는 조성물.
  43. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 항암제, 항진균제, 심혈관제, 항염증제, 화학요법제, 항혈관신생제, 세포독성제, 항증식제, 대사 질환 작용제, 안과 질환 작용제, 중추 신경계 (CNS) 질환 작용제, 비뇨기 질환 작용제 또는 위장 질환 작용제인 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  46. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 병원체가 밀의 잎무늬병 (미코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola); 불완전세대: 세프토리아 트리티시(Septoria tritici)), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과의 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 옥수수의 수포 깜부기병 (우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis)), 포도덩굴의 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)), 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)), 밀의 밀껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 분화형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 조롱박의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 조롱박의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium)), 비트의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola)), 토마토의 하역병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)) 및 보리의 그물무늬병 (피레노포라 테레스(Pyrenophora teres)) 중 하나인 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 진균 병원체가 밀의 잎무늬병 (세프토리아 트리티시), 밀 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나) 및 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지) 중 하나인 조성물.
  48. 살진균 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 1종 또는 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 조성물 중 적어도 1종을 식물, 식물에 인접한 영역, 식물의 성장을 지지하는데 적합화된 토양, 식물의 뿌리, 식물의 종자 및 식물의 잎 중 적어도 하나에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 및 예방하는 방법.
  49. 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 장애 또는 질환은 표재성 진균 감염, 점막 진균 감염, 전신 진균 감염, 아스페르길루스증, 블라스토미세스증, 칸디다증, 색소진균증, 콕시디오이데스진균증, 크립토코쿠스증, 피부사상균증, 히스토플라스마증, 각막진균증, 로보진균증, 말라세지아 감염, 털곰팡이증, 조갑진균증, 파라콕시디오이데스진균증, 페니실리움 마르네페이 감염, 갈색사상균증, 폐포자충 폐렴 및 백선 (조갑 백선, 두부 백선, 체부 백선, 족부 백선, 톤수란스에 의한 백선, 전풍)으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된 것인, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된, 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법.
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