JP7293114B2 - 新規のグルタミニルシクラーゼ阻害剤及び様々な疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
新規のグルタミニルシクラーゼ阻害剤及び様々な疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Y203/00—Acyltransferases (2.3)
- C12Y203/02—Aminoacyltransferases (2.3.2)
- C12Y203/02005—Glutaminyl-peptide cyclotransferase (2.3.2.5)
Description
の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物の適用によって達成され、
ここで開示された式(A)の化合物は、グルタミニルシクラーゼ阻害剤として、任意の化合物IからX、
本発明の対象の事柄は、適切な治療を必要とする対象への、本発明による1以上の化合物の治療有効量の投与もまた含む。治療有効量は、患者に投与され又は送達される1以上の化合物の量を意味し、患者は治療(予防)に望ましい反応をほとんど明らかにしそうである。必要とされる正確な量は対象ごとに様々であり、患者の年齢、体重、全体の状態、疾患の重症度、投与方法、他の薬物との組み合わせ治療などに依存する可能性がある。
本発明はまた、式(A)の化合物、特に化合物IからX(又はプロドラッグ形態又は他の薬学的に許容可能な誘導体)、並びに本発明の本質を表す化合物と一緒に患者に投与され、化合物の薬理学的な活性に影響せず、非毒性であり、投与された時に、投薬中に化合物の治療的な量を十分に送達する、1以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、希釈剤及び又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明に記載された式(A)の化合物は、下記組成物の形態でヒトの疾患又は動物の疾患の予防及び/又は治療に使用されてもよい(式(A)の化合物は下記「物質」を意味する)。
化合物IからXはそれぞれの活性薬剤として投与されもよいという事実にも関わらず、それは1以上の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよく、特に他の薬剤は、抗菌、NSAID、又は他の抗炎症剤、降圧剤、糖質コルチコステロイド、モノクローナル抗体などであってもよい。組み合わせ摂取の場合、治療薬は様々な時間で同時又は連続で投与される、様々な投薬形態を表してもよく、あるいは治療薬は、一つの投薬形態に組み合わせられてもよい。
化合物IからXを生産する方法は、発明RU 2013/116822の出願に開示されている。金属イオンとの複合体化、又はキレート化する同様の化合物の能力は同出願に開示されている。
化合物IからXの生物活性を様々なin vivo及びin vitro実験で試験した。特に、様々なin vivo及びin vitroモデルの化合物I及びIIの活性の試験は、単球、マクロファージ、及び他の免疫系細胞の走化性において、化合物I及びIIの阻害効果を示した。化合物I及びIIの生物学的作用は、金属イオンのキレート化の化合物I及びIIの能力についての、前知識に基づいて、予測又は説明することができない。
本発明の対象である化合物IからXの効果の試験の間、in vitroのグルタミニルシクラーゼの酵素活性において、組み換え型の細胞間ヒトグルタミニルシクラーゼでの、化合物IからXの直接阻害効果をはじめて発見した。
In vitroの単球の遊走における化合物I及びIIの効果を、10%の温度非活性化牛胎児血清が添加された、RPMI1640培地に、(2~3)×106細胞/mLの濃度で植えられた細胞株U937を使用して試験した(Biochem J. 2012 Mar 1;442(2):403-12)。約1×107のU937細胞を、化合物I及びIIの異なる濃度(それぞれの化合物で7種の濃度)、37℃で2時間培養し、その後リポ多糖E.Coli(O111:B4)で処理した。上澄み(調整済み培地)を単球の遊走の試験に使用した。
モルモットにおける気管支ぜんそくの誘発を、標準の手順によって行った(Current Drug Targets. 2008 Jun; 9(6):452-65)。動物を100μg/mlの卵白アルブミン(Sigma)及び100mg/mlの水酸化アルミニウムを含む0.5ml溶液の一回の腹腔注射によって免疫化した。無処理の動物に体積0.5mlの生理食塩水溶液で腹腔注射した。
Sephadex-誘発肺気管支炎のラットモデルを標準の手順によって実現した(Int Arch Allergy Immunol. 2011; 154(4):286-94)。ウィスター雄ラットにSephadex G-200(Pharmacia, スウェーデン)の5mg/kgの投薬で、吸入により一回投与した。試験化合物を動物に4回胃内に投与した:Sephadexの投与の24時間前、及び1時間前、及び24時間後及び45時間後。参照薬剤のブデソニドを0.5mg/kgの投薬で吸入により同様の方法で投与した。Sephadexでの吸入の48時間後、気管支肺胞洗浄液の摂取を行った。洗浄液において、白血球の総数を評価し、白血球処方を決定した。
マウスにおいて非感染性の肺炎の誘発を、標準の手順によって行った(Exp Lung Res. 2013 Feb;39(1):18-31)。雄のBalb/cマウスにたばこの煙抽出物(CSE,0.45ml/20mg)を0日目、11日目、15日目、17日目、19日目及び22日目に、腹腔内に投与した。CSEを下記により調製した:5本のたばこを燃焼し、真空ポンプを用い、煙を粒子を取り除くためにろ過し、ホスフェート生理食塩水緩衝液を含む容器に収集した。化合物Iを、7日目から27日目まで毎日、1日1回胃内に投与した。安楽死が28日目に行われた。右肺葉を10%の中性ホルマリン溶液中で固定し、キシレン濃度を高めたアルコールを通過させ、標準手順によってパラフィン中に組み込んだ。脱パラフィンの5μmのせん断層を、ヘマトキシリン-エオシンで染色し、組織分析を行った。
炎症及び肺気腫をブタの膵エラスターゼの一回の気管内注射によって引き起こした。エラスターゼを、0.9%NaCl30μl中、0.6U/マウスの投薬で気管内に一度投与した。ペントバルビタールを30mg/kgの投薬で、手術中麻酔のために腹腔内に使用した。手術部位を70%のエタノール溶液で処理し、体毛の被覆から解放した。
試験を雄のモルモットで行った。慢性閉塞性の肺疾患を、E. coli細胞壁リポ多糖(LPS)及びたばこの煙の抽出物(TSE)の気管内投与によって引き起こした(Biol Pharm Bull. 2009 Sep;32(9):1559-64)。TSEをHi-Liteたばこ(日本)(たばこ1本あたりの処方:タール17mg/本、ニコチン1.4mg/本)から調製した。抽出調製の前に、たばこのフィルターを取り除き、フィルター付きのたばこの長さが80mmであり、フィルターが除かれ-55mmである。抽出を、火のついたたばこの煙を通常の速度で、真空ポンプを用い、PBSを通じて吸引することにより行った(40ml/40本)。1本のたばこの燃焼時間は180秒であった。粒子を取り除くため、得られた抽出物を細孔サイズ45nmの細菌ろ過機でろ過した。TSEをモルモットに1日1回、1~4、6~9、11~14、16~19時間で毎日吸引させた(0.3ml/分、40分)。LPSをモルモットに1日1回、5日目、10日目及び15日目に吸引させた(25μg/ml、0.3ml/分、1時間)。TSEの最後の吸引の前、最後のTSE吸引の直後、及び最後のTSE吸引の1.5時間後、呼吸器の機能を評価した(15分間)。呼吸器の機能の評価の直後に、気管支肺胞洗浄液(BAL)を収集した。BAL捕集を、麻酔下で、シリンジディスペンサーを用い、37℃に温めた5mlの生理食塩水で、気管経由で、肺を洗浄することによって行った。
アレルギー性鼻炎のモデルを、標準方法によって実現した(Int Immunopharmacol. 2013 Sep;17(1):18-25)。モルモット(250から300グラム)を4回(0日目、7日目、14日目及び21日目)で生理食塩水に希釈及び懸濁された卵白アルブミン(100μg/匹)と水酸化アルミニウム(5mg/匹)の混合物の腹腔内注射によって免疫化した。試験の28日目に、卵白アルブミン溶液(60mg/ml)を、動物にそれぞれの鼻腔に20μlを鼻腔内投与した。35日目に、背中の皮膚部分を予備的に剃ってきれいにした後に、動物に卵白アルブミン溶液(200μg/ml、25μl)を皮下注射した。感作の存在の確認は、注射部位での浮腫及び赤味形成であった。試験の42日目に、卵白アルブミン溶液の鼻腔内投与(60mg/ml、20μl/鼻腔)を行った。特にアレルギー炎症の形成を照合するため、仮免疫化動物群を形成した:0日目、7日目及び21日目に、モルモットに水酸化アルミニウム溶液(5mg/匹);28日目と35日目-生理食塩水、42日目-卵白アルブミン(60mg/ml、20μl/鼻腔)を投与した。
急性副鼻腔炎の誘発を、雄のウィスターラットにおいて、各々の鼻腔に7.5%のホルマリンの20μlの鼻腔投与によって行った。化合物Iを1日1回1.8mg/kg及び18mg/kgの投薬で毎日投与し、ホルマリンの投与24時後に開始し、最後の投与は7日目であった。デキサメタゾン(0.6mg/kg)を同じ方法で投与した。8日目に、鼻腔洗浄液を収集した。鼻腔洗浄液中、白血球の総量を評価し、白血球処方を決定した。
非感染性の咽頭炎モデルを雄のウィスターラットで実行した。ラットを、チオペントンナトリウムで麻酔し(50mg/kg、腹腔内)、RenaSil(商標)シリコーンゴムチューブ(SIL 037, Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA)がついたカニューレを、ヘパリン処理された生理食塩水溶液(40U/ml)を用い、外頸静脈中に挿入した。
ブレオマイシン誘発の肺損傷のモデルを標準方法で実行した(Am J Respir Cell Mol Biol. 2009 V. 41(1). P. 50-58)。ブレオマイシン溶液を雄のBalb/cに一回気管内に投与した(50μlの体積中4単位/kg)。化合物IIをC57BL/6マウスに胃内に2回投与した:ブレオマイシンの投与の1時間前及びブレオマイシン投与の12時間後。気管支肺胞洗浄液をブレオマイシンの投与の24時間後に収集した。洗浄液中に、白血球の総量を評価し、及び白血球処方を決定した。
リポ多糖誘発の急性肺損傷のモデルを標準方法を用いて実行した(Lin Tong, Jing Bi, Xiaodan Zhu, Guifang Wang, Jie Liu, Linyi Rong, Qin Wang, Nuo Xu, Ming Zhong, Duming Zhu, Yuanlin Song, Chunxue Bai. Keratinocyte growth factor-2 is protective inlipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats // Respiratory Physiology & Neurobiology. 2014. V. 201. P. 7-14)。生理食塩水溶液で調製しリポ多糖(LPS)を雌のウィスターラットに、気管内に投与した。仮病態群の動物に、同じ体積で生理食塩水溶液を注射した。気管支肺胞内洗浄液(BAL)をLPDの投与の48時間後に動物から収集した。BAL捕集を、麻酔下で、37℃に温めた5mlの生理食塩水溶液で、気管経由で、シリンジディスペンサーを用い、肺を洗浄することによって行った。
発熱反応のモデルを標準方法を用いて実行した(J Neurosci Methods. 2005. V. 147. P. 29-35)。ウィスターラットに、パン用イーストの20%懸濁液を皮下に注射した(12ml/kg)。化合物I、II、IV、VI、VIIIを、イーストの投与の14時間後に、一度胃内に投与した。直腸温度を発熱物質の投与の前、及び発熱反応進行した最も高い点、投与の19時間後に、電気体温計で測定した。2から7の実験で、化合物の抗発熱効果を試験した。
腹膜の化学刺激の方法による、特定の疼痛反応モデル(「腹部収縮」試験)を標準方法により行った。「腹部収縮」試験を行うため、Balb/cマウスに動物の体重1キログラム当たりに1%の酢酸10mlで腹腔内に投与した。化合物I、IV、VII、IX、Xを、酢酸の投与の1時間前に、一度胃内に投与した。収縮量(後四半身を伸ばしてアーチ状になるのに伴って起こる、腹筋の痙攣性の単収縮)を酢酸投与の15分後に評価した。
温度疼痛刺激「ホットプレート」のモデルを標準手順により行った(Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012 Jun 1;211:39-50.)。化合物I及び化合物IIをBalb/cマウスに、一度胃内に投与した。調剤の投与の1時間後に、「ホットプレート」試験を行った。「ホットプレート」試験を行うため、マウスを、温度(+55±1℃)が保たれた、ホットプレートに置いた。
自然の肥満モデルに、レプチンレセプター-Leprdb- (db)劣性遺伝子を保有する(第8連鎖群、第4染色体)db/dbマウスを使用した(Cardiovasc. Diabetol. 2012. V.11. P. 139-147; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016. V. 472. P. 603-609)。
メタボリックシンドロームモデルを、標準方法に従って、雄のウィスターラットに16週間、高脂肪食(「カフェテリア食」)を続けることによって実行した(Rothwell N.J., Stock M.J., Warwick B.P. Energy balance and brown fat activity in rats fed cafeteria diets or high-fat, semisynthetic diets at several levels of intake // Metabolism. 1985. Vol. 34(5). P. 474-480)。
マウスにおいて乾癬の誘発を標準方法により行った(European Journal of Pharmacology. 2015. V. 756. P. 43-51)。アルダラクリーム(5%イミキモド)を雌のBalb/cマウスの右耳の内側に、1日1回7日間(0日目から6日目)、30mg/匹の量で、塗布した。ワセリンを無処理動物に塗布した。化合物I、化合物II及び比較薬(シクロスポリン)を動物に、1日1回6日間(0日目から5日目)胃内に投与した。安楽死をアルダラクリームの最後の塗布の24時間後(6日目)に行った。0、2、3、4、5日目の朝に毎日、次のアルダラクリームの塗布の前、及び安楽死の前に右耳の厚さを測定した。
アトピー性皮膚炎のモデルを標準方法により実行した(J Ginseng Res. 2011. Vol.4. - P. 479-86)。アトピー性皮膚炎は、雄のbalb/cマウスでモデルを作った。1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(DNHB)を接触性皮膚炎の誘発剤として使用した。実験の0及び12日目に、DNHBの2%溶液100μlを、体を敏感にさせるため、動物の前剃毛した背中部分に塗布した。17日目に、DNHBの2%アルコール溶液の20μlを1時間の間隔をあけて2回、右の「実験」耳に塗布した。DNHB溶液に替えて、エタノールを、無処理動物に塗布した。仮免疫付与群における動物を、エタノールで感度を上げた。化合物I及び化合物IIを、1日1回8日目から17日目まで胃内に投与した。18日目に、動物を解体した。安楽死の後、浮腫の程度を評価するため、「実験」及び「対照」の耳の質量を決定した。「実験」及び「対照」の耳の間の質量の違いの割合を表す反応指数(RI)を計算した。
研究の前臨床の段階で、免疫系の細胞の活性において、薬の効能を評価するため、通例、急性炎症プロセスの様々なモデルが使用される。今日、多くの高い頻度で使用されたモデルは、病理プロセスが限られた空洞中で進行するものである。これらのモデルは、免疫系の細胞の異常活性が、特定の空洞で局在化する、病気(腹膜炎、胆管炎、関節炎)をかなり近くシミュレートすることを可能にする(J Pharmacol Toxicol Methods. 1994 Nov;32(3):139-47)。カラゲナン空気嚢のモデルは、単離された空洞に局在化した、免疫系の細胞の異常活性と関連する、病理プロセスを試験するため、しばしば研究の前臨床段階で使用される。このモデルにおいて、単離された嚢は、マウス又はラットの背中の嚢内の領域に、空気の皮下注射により形成される。背中部分への空気の皮下注射は、数日間で嚢の細胞株において、形態変化をもたらす。嚢は主にマクロファージ及び線維芽細胞からなり、十分に血管形成されている。空気嚢の形成の時点から6日目に、λ-カラゲナン溶液が空気嚢の空洞に投与される。カラゲナンは、嚢内領域のマクロファージ株の表面の、TLR4レセプターと相互作用し、それらの活性並びに、その後のケモカイン及び他のメディエーターの合成(IL-1;IL-6;TNFα,IL-8,プロスタラグンジン,及びロイコトリエン,NO)並びに嚢内に免疫系の細胞の遊走も引き起こす。
試験を、標準方法を用いて、雄のbalb/cマウスで行った(J Leukoc Biol. 2009 Aug;86(2):361-70)。対照群のマウスに、1か月間貯蔵された3%チオグリコリック媒体の2mlを腹腔内に投与した。無処理の動物に、2mlの生理食塩水溶液を腹腔内に注入した。化合物IIを、実験群の動物に1mg/kgの投薬で、チオグリコレートの投薬の1時間前、24及び48時間後に胃内に投与した。72時間後、動物を、CO2容器で安楽死させ、腹膜部分を70%のアルコールで湿らせ、皮膚を慎重に腹腔上に切り、0.1%のEDTAを含む、冷たいホスフェート-生理食塩水緩衝液5mlをシリンジで腹腔内に注射した。腹腔を優しくマッサージした後、浸出液をテストチューブにシリンジで収集し、収集した浸出液の体積を決定した。
アジュバント関節炎のモデルを、標準方法により、非近交系の雄のラットで実行した(Chem Pharm Bull (Tokyo). 2018. V.66(4). P.410-415)。0日目から5日目に、完全フロイントアジュバント(Freund's Adjuvant, Complete (Pierce))を、動物に、動物1匹当たり100μlで、右後肢の足底下(subplantarly)に投与した。右後肢(発症)及び左後肢(反対側)の体積を、プレチスモメーター(Ugo Basel)を用いて、0日目、14日目、16日目、18日目、21日目、25日目、28日目及び30日目に測定した。我々は、発症肢の体積変化によって、初期(炎症)反応を推定し、反対肢の体積変化によって、二次的な(免疫)反応を推定した。化合物IIを、1日1回、試験の14番目から30番目に、毎日胃内に投与した。
免疫系の機能状態における化合物IIの効果を評価するため、カラゲナン誘発のラットの肢の浮腫のモデルを使用した。実験を、250から270gの重量の、雄の白い非線形のラットで行った。ラットでの肢の急性炎症を、右肢に、1.5%のカラゲナン溶液0.1mlの足底内の投与(皮下)によって引き起こした。試験の化合物を、カラゲナン投与の1時間前に、胃内に投与した。化合物IIの効果及び対照基質(ジクロフェナク)を、無処理の左肢と比較して、肢の浮腫の減少程度によって評価した。肢の体積を、化合物IIの投与前、及びカラゲナンの投与の2時間後に、評価した。
糖尿病性腎症のラットモデルを、動物を高脂肪食事の摂取の状態を長く行うこと、及び30mg/kgの投薬で、ストレプトゾトシンの1倍量又は2倍量の腹腔内投与によって誘発した(Int J Clin Exp Med. 2015 Apr 15;8(4):6388-96)。
Claims (14)
- 一般式(A)の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、若しくは溶媒和物を含み:
R2は1又は2個のC1からC6アルキルで任意選択で置換されていてもよい-(CH2)n-基又はフェニレン基であり、
nは0から4の整数である);
前記化合物が、下記式
グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、気管支喘息、非感染性肺気管支炎、非感染性肺炎、非感染性アレルギー性鼻炎、肺気腫、COPD、非感染性副鼻腔炎、非感染性咽頭炎、非感染性肺損傷、発熱、疼痛性症候群、肥満、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び糖尿病性腎症からなる群から選択される疾患である、医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物の治療有効量、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、免疫系の細胞の異常走化性と関係することを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、疼痛症候群から選択される疾患であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、気管支喘息、非感染性肺気管支炎、非感染性肺炎、非感染性アレルギー性鼻炎、肺気腫、COPD、非感染性副鼻腔炎、非感染性咽頭炎、非感染性肺損傷であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、熱であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、アトピー性皮膚炎であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- グルタミニルシクラーゼの活性及び/又は免疫系の細胞の異常活性と関係する前記疾患が、肥満、及び糖尿病性腎症から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- 他の活性剤を更に含む、請求項2から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の活性剤が抗細菌剤、細胞分裂阻害剤及び細胞障害性薬剤、活性剤の症状又は副作用を阻害する薬剤、並びにそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 式(A)の化合物
R2は1又は2個のC1からC6アルキルで任意選択で置換されていてもよい-(CH2)n-基又はフェニレン基であり、
nは0から4の整数であり;
前記化合物が、下記式
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量の、治療を必要とする対象への投与のための、グルタミニルシクラーゼ活性により媒介される疾患の治療のための、医薬組成物であって、
グルタミニルシクラーゼ活性により媒介される前記疾患が、気管支喘息、非感染性肺気管支炎、非感染性肺炎、非感染性アレルギー性鼻炎、肺気腫、COPD、非感染性副鼻腔炎、非感染性咽頭炎、非感染性肺損傷、発熱、疼痛性症候群、肥満、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び糖尿病性腎症からなる群から選択される疾患である、医薬組成物。 - 式(A)の化合物
R2は1又は2個のC1からC6アルキルで任意選択で置換されていてもよい-(CH2)n-基又はフェニレン基であり、
nは0から4の整数であり;
前記化合物が、下記式
又は薬学的に許容可能なそれらの塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量の、治療を必要とする対象への投与のための、疾患の治療のための医薬組成物であって、
前記疾患が、気管支喘息、非感染性肺気管支炎、非感染性肺炎、非感染性アレルギー性鼻炎、肺気腫、COPD、非感染性副鼻腔炎、非感染性咽頭炎、非感染性肺損傷、発熱、疼痛性症候群、肥満、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び糖尿病性腎症からなる群から選択される、医薬組成物。 - 前記疾患が糖尿病性腎症である、請求項13に記載の医薬組成物。
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