CN114874186B - 一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为一种具有新型结构骨架的化合物
Figure DDA0003644857330000011
本发明提供的该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明提供的抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。

Description

一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术背景
谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase，QC)是一种催化多肽、蛋白等N端谷氨酸/谷氨酰胺分子内环化反应生成焦谷氨酸(pE)的酶，具有改变N端化学结构、调控生物学功能、增强稳定性等重要生物学功能。然而，近年多项研究证实QC异常高表达直接参与了多种复杂疾病的发生发展，包括神经退行性疾病、炎症、恶性肿瘤等。
体内QC存在两种形式，分泌型QC及高尔基体型QC(同工酶，iso-QC)，两者具有相似的结构特征和底物选择性等，但QC异常主要诱发神经退行性疾病等，而iso-QC特异性活性上调则更多的与炎症、恶性肿瘤等的发生相关。趋化因子2(CCL2)是一种G蛋白偶联受体，主要招募单核细胞和巨噬细胞等，并通过与趋化因子受体(CCR2)的结合而在炎症反应中发挥重要调控作用。进一步研究发现，炎症反应中pE-CCL2水平远高于CCL2。与CCL2相比，pE-CCL2因N端化学结构的改变导致脂溶性显著增强，与CCR2的识别、结合能力大大提升，且因N端pE基的存在，pE-CCL2难以被氨肽酶等降解清除，体内半衰期明显延长，导致过度激活炎症反应。而pE-CCL2即由高活性iso-QC催化产生，且iso-QC活性、pE-CCL2水平和炎症发展呈正相关。
同时，最新研究发现高度活化的iso-QC可通过调节CD47-SIRPα通路而诱发多种恶性肿瘤的发生。CD47是在多种癌细胞表面高表达的一种跨膜蛋白配体，能与巨噬细胞等表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合，传递“不要吃我”信号，实现免疫逃逸。肿瘤发病过程中，CD47的N末端亦存在由iso-QC特异性催化形成的pE残基，使得CD47与SIRPα的识别与结合能力、稳定性等显著增强，继而导致CD47-SIRPα通路被持续激活，癌细胞难以被巨噬细胞等吞噬，致使恶性肿瘤发生发展。因此，iso-QC可以作为癌症免疫治疗的新靶标。
综上可见，iso-QC的特异性高表达是炎症、恶性肿瘤等多种疾病发病过程中的重要诱发和促进因素，是创新药物研究与开发的新切入点。然而，目前iso-QC抑制剂相关研究鲜有报道。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，旨在解决现有iso-QC抑制剂化合物不足、分子结构多样性有限、分子活性低、先导化合物成药性差等问题。
本发明的技术方案如下：
一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其中，其结构通式为：
Figure BDA0003644857310000021
其中，A单元中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、氨基及其取代物中的一种，R1为单取代或不同位置的多取代，R1链接基团是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、萘、蒽和多芳环体系中的一种；B单元中，X为C、N中的一种，氨基与磺酰基在六元环上的链接位置是间位或对位；C单元中，X为C、N中的一种，R2是氢或甲基。
所述的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003644857310000031
Figure BDA0003644857310000041
一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，包括步骤：
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000042
草酰氯溶液以及DMF，反应第一预定时间，制得
Figure BDA0003644857310000043
将
Figure BDA0003644857310000044
以及三乙胺溶液加入到反应溶剂中，反应第二预定时间，制得/>
Figure BDA0003644857310000045
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000046
一水合醋酸铜以及三乙胺溶液，反应第三预定时间，制得所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂。
所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，所述
Figure BDA0003644857310000047
的制备包括以下步骤：
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000048
以及/>
Figure BDA0003644857310000049
反应第四预定时间，制得
Figure BDA00036448573100000410
将
Figure BDA00036448573100000411
溶解在反应溶剂中，加入NaOH，反应第五预定时间，加入HCl，制得/>
Figure BDA0003644857310000051
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000052
AcOH以及30％的过氧化氢溶液，反应第六预定时间，制得/>
Figure BDA0003644857310000053
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000054
以及HCl，反应第七预定时间，制得/>
Figure BDA0003644857310000055
所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，所述第一预定时间为5-8h；和/或，所述第二预定时间为2-3h；和/或，所述第三预定时间为5-14h；和/或，所述第四预定时间为3-4h；和/或，所述第五预定时间为2-4h；和/或，所述第六预定时间为0.5-1h；和/或，所述第七预定时间为2-3h。
一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物。
一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
有益效果：本发明根据靶标谷氨酰胺酰基环化酶同工酶蛋白的活性中心晶体结构，综合多种高活性药效团，经骨架跃迁、重组设计等策略制备了一种高效谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其化学结构通式为：
Figure BDA0003644857310000061
本发明提供的该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明提供的抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂与iso-QC蛋白的对接示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其结构通式为：
Figure BDA0003644857310000062
其中，A单元中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、氨基及其取代物中的一种，R1为单取代或不同位置的多取代，R1链接基团是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、萘、蒽和多芳环体系中的一种；B单元中，X为C、N中的一种，氨基与磺酰基在六元环上的链接位置是间位或对位；C单元中，X为C、N中的一种，R2是氢或甲基。
本实施例提供的抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
作为举例，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003644857310000071
Figure BDA0003644857310000081
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其包括步骤：
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000082
草酰氯溶液以及DMF，反应第一预定时间，制得
Figure BDA0003644857310000083
将
Figure BDA0003644857310000084
以及三乙胺溶液加入到反应溶剂中，反应第二预定时间，制得/>
Figure BDA0003644857310000085
向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000086
一水合醋酸铜以及三乙胺溶液，反应第三预定时间，制得所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂。
在本实施例中，所述
Figure BDA0003644857310000087
的制备包括以下步骤：向反应溶剂中加入
Figure BDA0003644857310000091
以及/>
Figure BDA0003644857310000092
反应第四预定时间，制得/>
Figure BDA0003644857310000093
将/>
Figure BDA0003644857310000094
溶解在反应溶剂中，加入NaOH，反应第五预定时间，加入HCl，制得/>
Figure BDA0003644857310000095
向反应溶剂中加入/>
Figure BDA0003644857310000096
AcOH以及30％的过氧化氢溶液，反应第六预定时间，制得
Figure BDA0003644857310000097
向反应溶剂中加入/>
Figure BDA0003644857310000098
以及HCl，反应第七预定时间，制得
Figure BDA0003644857310000099
本实施例提供的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。在本实施例中，所述第一预定时间为5-8h；所述第二预定时间为2-3h；所述第三预定时间为5-14h；所述第四预定时间为3-4h；所述第五预定时间为2-4h；所述第六预定时间为0.5-1h；所述第七预定时间为2-3h。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物。
在本实施例中，所述药物可以为在药学上可接受的盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐等。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
下面通过具体实施例对本发明一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂、制备方法及谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制活性的测试做进一步的解释说明：
实施例1
4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-苯基苯胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.05mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.03mmol异硫氰酸根甲烷，80℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率97％。
b、20mL水中加入9.75mmol 4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和19.57mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率85％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.29mmol 4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率72％。
d、10mL MeOH中加入5.97mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率91％。
e、20mL CH2Cl2中加入20.11mmol 4-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得4-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.43mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入18.72mmol 4-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率68％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.69mmol 4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、7.15mmol苯硼酸、3.82mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应5h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-苯基苯胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000111
其总收率为33％。
实施例2
3,4-二甲氧基-N-(4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)苯胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.01mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.04mmol异硫氰酸根甲烷，80℃回流反应4h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率98％。
b、20mL水中加入9.81mmol 4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和20.23mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率83％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.14mmol 4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率75％。
d、10mL MeOH中加入6.11mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应3h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率89％。
e、20mL CH2Cl2中加入19.98mmol 4-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得4-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.43mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入18.75mmol 4-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率65％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.53mmol 4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、7.20mmol 3,4-二甲氧基苯硼酸、3.55mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应6h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物3,4-二甲氧基-N-(4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)苯胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000121
其总收率为35％。
实施例3
4-((4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(4-丙基苯基)苯胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入11.02mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.87mmol异硫氰酸，70℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-氨基甲酰-1λ2-二氮-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率88％。
b、20mL水中加入9.70mmol4-(2-氨基甲酰-1λ2-二氮-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和19.96mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率84％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.14mmol 4-(5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率77％。
d、10mL MeOH中加入6.27mmol 4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率91％。
e、20mL CH2Cl2中加入20.46mmol 4-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得4-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.71mmol 4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入19.32mmol 4-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-((4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率62％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.54mmol 4-((4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、6.87mmol(4-丙基苯基)硼酸、3.41mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应7h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物4-((4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(4-丙基苯基)苯胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000141
其总收率为25％。
实施例4
3-((4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(4-氟苯基)苯胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.08mmol 4-甘氨酰哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.46mmol异硫氰酸，70℃回流反应4h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(氨基甲硫基甘氨酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率91％。
b、20mL水中加入9.17mmol4-(氨基甲硫基甘氨酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯和19.51mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(2-硫氧基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率82％。
c、20mL CH2Cl2中加入7.52mmol 4-(2-硫氧基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率78％。
d、10mL MeOH中加入5.86mmol 4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(1H-咪唑-4-基)哌啶，收率93％。
e、20mL CH2Cl2中加入21.89mmol 3-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应6h，快速蒸除溶剂得3-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.46mmol 4-(1H-咪唑-4-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入20.42mmol 3-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-((4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率67％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.66mmol 3-((4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、7.38mmol(4-氟苯基)硼酸、3.59mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应10h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物3-((4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(4-氟苯基)苯胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000151
其总收率为21％。
实施例5
N-(3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)噻吩-3-胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.36mmol 4-甘氨酰哌啶-1-羧酸叔丁酯和11.94mmol异硫氰酸根甲烷，70℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-((甲基氨基甲硫基)甘氨酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率92％。
b、20mL水中加入9.53mmol 4-((甲基氨基甲硫基)甘氨酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯和19.85mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率87％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.29mmol 4-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率73％。
d、10mL MeOH中加入6.05mmol 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶，收率90％。
e、20mL CH2Cl2中加入19.88mmol 3-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得3-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.45mmol 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入18.75mmol 3-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率57％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.10mmol 3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、6.24mmol噻吩-3-基硼酸、3.58mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应7h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物N-(3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)噻吩-3-胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000161
其总收率为23％。
实施例6
6-(苄氧基)-N-(3-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-3-胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.12mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.25mmol异硫氰酸根甲烷，80℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率93％。
b、20mL水中加入9.41mmol 4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和18.92mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率86％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.09mmol 4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率77％。
d、10mL MeOH中加入6.23mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率88％。
e、20mL CH2Cl2中加入20.53mmol 3-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应7h，快速蒸除溶剂得3-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.48mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入19.76mmol 3-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率62％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.40mmol 5-(苄氧基)-N-(3-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-3-胺、7.12mmol(6-(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸、3.51mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应10h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物6-(苄氧基)-N-(3-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)吡啶-3-胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000181
其总收率为31％。
实施例7
(3-((5-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-3-基)氨基)苯基)(苯基)甲酮的制备：
a、20mL无水EtOH中加入9.98mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和11.97mmol异硫氰酸根甲烷，75℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率95％。
b、20mL水中加入9.48mmol 4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和18.96mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率88％。
c、20mL CH2Cl2中加入8.34mmol 4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率78％。
d、10mL MeOH中加入6.51mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率89％。
e、20mL CH2Cl2中加入25.11mmol 5-氨基吡啶-3-磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得5-氨基吡啶-3-磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.79mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入22.05mmol 5-氨基吡啶-3-磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得5-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-3-胺，收率57％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.30mmol 5-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-3-胺、6.81mmol 3-苯甲酰苯硼酸、3.54mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应8h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物(3-((5-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-3-基)氨基)苯基)(苯基)甲酮，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000191
其总收率为28％。
实施例8
4-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)-N-(4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)苯胺的制备：
a、20mL无水EtOH中加入10.87mmol 4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和12.54mmol异硫氰酸根甲烷，70℃回流反应3h，反应结束后静置冷却，抽滤，干燥得白色固体即为4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率96％。
b、20mL水中加入10.43mmol 4-(2-(甲基氨基甲硫基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和20.13mmol NaOH，100℃回流反应2h，反应结束后静置冷却，滴加4mL浓盐酸，室温搅拌10min，抽滤，干燥所得白色固体即为4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率89％。
c、20mL CH2Cl2中加入9.29mmol 4-(4-甲基-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，搅拌溶解后滴加8mL乙酸以及2mL 30％过氧化氢溶液，室温反应0.5h，加入30mL 10％NaOH溶液终止反应，二氯甲烷萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，收率70％。
d、10mL MeOH中加入6.50mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1mL浓盐酸，室温反应2h，加入10％NaOH溶液调节至pH＝10，蒸除溶剂，柱层析制备得4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶，收率88％。
e、20mL CH2Cl2中加入21.08mmol 4-氨基苯磺酸，冰浴冷却，搅拌滴加8mL草酰氯溶液，再滴加2滴DMF，反应8h，快速蒸除溶剂得4-氨基苯磺酰氯。
f、100mL无水丙酮中加入5.72mmol 4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶和1mL三乙胺，超声溶解30min，加入19.24mmol 4-氨基苯磺酰氯，80℃回流反应3h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺，收率63％。
g、20mL CH2Cl2中加入3.61mmol 4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯胺、7.25mmol(3-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)苯基)硼酸、3.82mmol一水合醋酸铜以及0.5mL三乙胺，室温反应7h，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得目标产物4-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)-N-(4-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)磺酰基)苯基)苯胺，其化学结构式为：
Figure BDA0003644857310000201
其总收率为26％。
实施例9
谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制活性测试：
酶活测试在96孔黑色酶标板中进行，采用HEPES缓冲体系：加入40μL 0.5μg/mL重组人谷氨酰胺酰基环化酶同工酶蛋白与10μM不同浓度抑制剂的混合液，25℃孵育3min，再加入50μL 10μM Q-AMC的HEPES缓冲液,25℃，200rpm，孵育10min，最后加入100μL 10μg/mLPAP，25℃，200rpm，孵育60min后以酶标仪单波长扫描Ex/Em＝360nm/445nm，根据测试结果，计算抑制剂对谷氨酰胺酰基环化酶同工酶活抑制作用的IC50值，对于不同化合物的测试结果如表1中所示，其中，IC50值越小说明化合物的活性越高。其中，图1为实施例1中制备的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂与iso-QC蛋白的对接示意图。
表1化合物的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制活性测试结果
Figure BDA0003644857310000211
/>
Figure BDA0003644857310000221
/>
Figure BDA0003644857310000231
/>
Figure BDA0003644857310000241
/>
Figure BDA0003644857310000251
综上所述，本发明根据靶标谷氨酰胺酰基环化酶同工酶蛋白的活性中心晶体结构，综合多种高活性药效团，经骨架跃迁等策略设计制备了一种高效谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其特征在于，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure QLYQS_23
、/>
Figure QLYQS_26
、/>
Figure QLYQS_29
、
Figure QLYQS_2
、/>
Figure QLYQS_11
、/>
Figure QLYQS_15
、
Figure QLYQS_19
、/>
Figure QLYQS_4
、/>
Figure QLYQS_6
、
Figure QLYQS_9
、/>
Figure QLYQS_13
、/>
Figure QLYQS_17
、
Figure QLYQS_24
、/>
Figure QLYQS_27
、/>
Figure QLYQS_30
、
Figure QLYQS_20
、/>
Figure QLYQS_22
、/>
Figure QLYQS_25
、
Figure QLYQS_28
、/>
Figure QLYQS_3
、/>
Figure QLYQS_7
、/>
Figure QLYQS_10
、
Figure QLYQS_14
、/>
Figure QLYQS_1
、/>
Figure QLYQS_5
、
Figure QLYQS_8
、/>
Figure QLYQS_12
、/>
Figure QLYQS_16
、/>
Figure QLYQS_18
和/>
Figure QLYQS_21
。
2.一种如权利要求1所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
向反应溶剂中加入
Figure QLYQS_31
、草酰氯溶液以及DMF，反应第一预定时间，制得
Figure QLYQS_32
；
将
Figure QLYQS_33
、/>
Figure QLYQS_34
以及三乙胺溶液加入到反应溶剂中，反应第二预定时间，制得/>
Figure QLYQS_35
；
向反应溶剂中加入
Figure QLYQS_36
、/>
Figure QLYQS_37
、一水合醋酸铜以及三乙胺溶液，反应第三预定时间，制得所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂。
3.根据权利要求2所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述
Figure QLYQS_38
的制备包括以下步骤：
向反应溶剂中加入
Figure QLYQS_39
以及/>
Figure QLYQS_40
，反应第四预定时间，制得/>
Figure QLYQS_41
；
将
Figure QLYQS_42
溶解在反应溶剂中，加入NaOH，反应第五预定时间，加入HCl，制得/>
Figure QLYQS_43
；
向反应溶剂中加入
Figure QLYQS_44
、AcOH以及30%的过氧化氢溶液，反应第六预定时间，制得/>
Figure QLYQS_45
；
向反应溶剂中加入
Figure QLYQS_46
以及HCl，反应第七预定时间，制得/>
Figure QLYQS_47
。
4.根据权利要求2-3任一项所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述第一预定时间为5-8h；和/或，所述第二预定时间为2-3h；和/或，所述第三预定时间为5-14h；和/或，所述第四预定时间为3-4h；和/或，所述第五预定时间为2-4h；和/或，所述第六预定时间为0.5-1h；和/或，所述第七预定时间为2-3h。
5.一种如权利要求1所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物。
6.一种如权利要求1所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
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