ES2905564T3 - Inhibidores mutantes de IDH1 útiles para tratar el cáncer - Google Patents

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Matthew Brian Boxer
Jason Matthew Rohde
Rajan Pragani
Li Liu
Mindy Irene Emily Davis
Kyle Ryan Brimacombe
Min Shen
Anton Simeonov
Surendra Karavadhi
Daniel Jason Urban
Ajit Jadhav
Xiaodong Wang
Andrew Louis Mciver
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Abstract

Un compuesto de Fórmula IA: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un fenilo o piridilo sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxilo, - COOH, alquilo C1-C3, alquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3, -N(CH3)2, -CH2CF3, -CF3, -OCF3, -(alquil C0-C2)ciclopropilo, -O- (alquil C0-C2)ciclopropilo, fenilo, fenoxi y benciloxi; R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo; R3 es **(Ver fórmula)** R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; A es un grupo tiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; y B es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores mutantes de IDH1 útiles para tratar el cáncer
DECLARACIÓN DE FINANCIACIÓN GUBERNAMENTAL
La presente invención se hizo en parte con el apoyo del gobierno de los Institutos Nacionales de Salud. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la presente invención.
Antecedentes
La isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1, número de acceso de proteína NP_005887.2) es una enzima cuya función normal es convertir isocitrato en a-cetoglutarato. Las formas mutadas de esta enzima, más comúnmente IDH1(R132H), en la que la arginina 132 está mutada a histidina, son comunes en una diversidad de cánceres, incluido el glioma, colangiocarcinoma, el condrosarcoma y la LMA. La mutación IDH1(R132H, R132C, R132S) y las mutaciones de IDH1 similares son mutaciones con ganancia de función que dan como resultado que la enzima adquiera la capacidad de catalizar la reducción dependiente de NADPH de la a-cetoglutarato a R-2-hidroxiglutarato (2HG). Se ha demostrado que los niveles elevados de 2HG conducen a un riesgo elevado de tumores cerebrales en seres humanos. La 2HG se describe como un oncometabolito, y un modo de acción propuesto es que conduce a la hipermetilación de histonas y provoca la diferenciación de células inhibidas y el desarrollo de células cancerosas.
IDH1 mutante es una diana atractiva para las opciones terapéuticas contra el cáncer. La inhibición de IDH1 mutante reduce los niveles de 2HG. Se espera que niveles más bajos de 2HG den como resultado menos células cancerosas indiferenciadas. Además, se espera que la inhibición de IDH1 mutante tenga poco efecto sobre las células no cancerosas, dado que estas células no expresan la mutación de IDH1 dando como resultado una toxicidad más baja que los agentes antineoplásicos citotóxicos típicos.
Por estos motivos, se necesitan inhibidores de IDH1 mutante como opciones terapéuticas contra el cáncer. La presente divulgación proporciona inhibidores de IDH1 mutante y posee ventajas adicionales que se exponen en las siguientes descripciones. Tenga en cuenta que Zheng et al (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, n.° 6, páginas 542 -546) desvela la investigación cristalográfica y la inhibición selectiva de la isocitrato deshidrogenasa mutante.
Sumario
En el presente documento se describen inhibidores mutantes de IDH1, sus métodos de fabricación, composiciones que contienen los compuestos descritos y métodos de uso de los compuestos descritos. La invención reivindicada se establece en las reivindicaciones adjuntas. En particular, la invención reivindicada proporciona:
Un compuesto de Fórmula IA:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es un fenilo o piridilo sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxilo, -COOH, alquilo C1-C3, alquiltio C1-C3 , alcoxi C1-C3, -N(CH3)2 , -CH2CF3 , -CF3 , -OCF3 , -(alquil C0-C2)ciclopropilo, -O-(alquil C0-C2)ciclopropilo, fenilo, fenoxi y benciloxi;
R2 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo;
R3 es
Figure imgf000002_0002
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
A es un grupo tiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; y B es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. Además, la invención reivindicada proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
La invención reivindicada también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de la invención (como se describe anteriormente) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y proporciona un compuesto o una sal o una composición de la invención para su uso en un método para tratar el cáncer, en donde el cáncer se selecciona entre glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma no Hodgkin, astrocitoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, colangiocarcinomas, condrosarcoma o cáncer de colon.
Además, esta divulgación describe varios otros temas, los cuales no cae dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, se describe un compuesto de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula I, pero no está de acuerdo con la invención reivindicada.
Figure imgf000003_0002
Dentro de la Fórmula I se cumplen las siguientes condiciones.
Cada enlace que se muestra como una línea continua y una línea discontinua juntas, puede ser un enlace simple o doble.
R1 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil Cü-C6)cicloalquilo, -(alquil Cü-C6)fenilo o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, S y O, donde R1 está sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5, -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6, -(alquil CrC6)OR5, -(alquil C0-C6)NR5R6, -(alquil C0-C6)NR5C(O)R6 y heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, cuyo heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6.
R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo o fenilo, cada uno de los R2 son distintos de halógeno, ciano y -CO2H pueden tener uno o más metilenos reemplazados con O, S, o N(R5), y puede tener uno o más metinos reemplazados por N, o R2 es un heteroarilo monocíclico de 5 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y cada uno de los R2 son distintos de halógeno, ciano, y -CO2H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , -OR5, -SR5, NR5R6 , haloalquilo C1-C6 , fenilo y haloalcoxi C1-C6.
R3 es alquilo Ci-Ca, ciano, -CO2R7, -C(O)alquilo Ci-Ca, -C(O)NR7R8 o (alquil Co-Ca)NR7R8.
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C-I-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, alcoxi C-I-C6 o haloalquilo C1-C6.
A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-2 sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C-I-C6, alcoxi C-I-C6, haloalquilo C-I-C6, haloalcoxi C-I-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5 y -(alquil Co-Ca)C(O)NR5Ra
B es un fenilo, -(alquil C1-C6)fenilo, -(alquenil C2-C6)fenilo, -(alquinil C2-C6)fenilo, cicloalquilo C3-C7 o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene 1, 2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N,
O y S, en donde B está sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, alcoxi C-I-C6, -alquil C0-C2NR5R6, haloalquilo C-I-C6, halo (alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R9, -(alquil C0-C6)C(O)NR9R10, -(alquil C0-C6)NR9R10 y -(alquil CrC6)OR9
A y B pueden tomarse juntos para ser un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 átomos en el anillo, que tiene 1, 2 o 3 átomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, en donde el heteroarilo bicíclico está sustituido con 0-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, alquilo C-I-C6, alcoxi C-I-C6, haloalquilo C-I-C6 y haloalcoxi C-I-C6.
R5, R6, R7, R9, y R10 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C-I-C6 y -(alquil
C0-C6)cicloalquilo.
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo o un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene de 1, 2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, donde cada R8 está sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R11, -(alquil
C0-C6)C(O)NR11R12, -(alquil C0-C6)NR11C(O)R12, -(alquil C1-C6)OR11 y -(alquil C0-C6)NR11R12.
Cualquier R5 y R6, o R7 y R8, unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo bicíclico con puente de 6 a 11 miembros, cuyo anillo heterocicloalquilo contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, O y S, cuyo anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C-I-C6, alcoxi C-I-C6, haloalquilo C-I-C6, haloalcoxi C-I-C6, -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R11, -(alquil C0-C6)C(O)NR11R12, -(alquil C1-C6)OR11 o -(alquil C0-C6)NR11R12, un anillo cicloalquilo condensado en espiro de 3 a 7 carbonos, o un anillo heterocicloalquilo condensado en espiro de 3 a 7 átomos en el anillo con 1 a 3 átomos en el anillo elegidos entre O, S y N, los átomos de N de dicho anillo de heterocicloalquilo fusionado con espiro de 3 a 7 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con alquilo C-I-C6, y opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución con alquilo C-I-C6 o -(alquil C0-C4)cicloalquilo.
Cualquier R9 y R10 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuyo anillo heterocicloalquilo contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, O y S, cuyo anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C-I-C6, alcoxi C-I-C6, haloalquilo C-I-C6, haloalcoxi C-I-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución por alquilo C-I-C6 o -(alquil C0-C4) cicloalquilo.
R11 y R12 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C-I-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
También se describe, pero no según la invención reivindicada, un compuesto de Fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula II.
Figure imgf000005_0001
Cada enlace que se muestra como una línea continua y una línea discontinua juntas, puede ser un enlace simple, doble o aromático.
X1 es CR19R20, NR19 u O.
X2 es CR21R22, NR21 o está ausente.
R13 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o un heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 átomos en el anillo que tiene 1, 2 o 3 átomos en el anillo elegidos independientemente entre N, S y O, en donde R13 está sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R23, -(alquil C0-C6)C(O)NR23R24, -(alquil C0-C6)NR23C(O)R24, -(alquil C1-C6)OR13, -(alquil C0-C6)NR23R24, y un heterociclo monocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, cuyo heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6.
R14 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
Y es un fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde Y está sustituido con 0-2 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R23 y -(alquil C0-C6)C(O)NR23R24.
Z es fenilo, -(alquil C1-C6)fenilo, -(alquenil C2-C6)fenilo, -(alquinil C2-C6)fenilo, cicloalquilo C3-C7 o un heterociclo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde Z está sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquil C0-C2NR15R26, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R25, -(alquil C0-C6)C(O)NR25R26, -(alquil C0-C6)NR25R26 y -(alquil CrC6)OR25.
Y y Z pueden tomarse juntos para ser un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 átomos en el anillo, que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde el heteroarilo bicíclico está sustituido con 0-2 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R23, -(alquil C0-C6)C(O)NR23R24, -(alquil C0-C6)NR13R14 y -(alquil CrC6)OR23
R15 y R16, se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo; o cuando X2 está ausente y X1 es NR19, después R19 y R15 pueden unirse para formar un anillo de pirrolidina o piperidina, dicho anillo de pirrolidina o piperidina está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
R17 y R18 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo, o R17 y R18 pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo.
R19, R20, R21, y R22 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -C(O)C1-alquilo C6 y -C(O)Oalquilo C1-C6.
R23 y R24 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
r25 y r26 se eligen cada uno independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
R23 y R24 o R25 y R26, unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuyo anillo heterocicloalquilo contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, O y S, y cuyo anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R25, -(alquil C0-C6)C(O)NR25R26, -(alquil CrC6)OR25 o -(alquil C0-C6)NR25R26 y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución por alquilo C1-C6 o -(alquil C0-C4)cicloalquilo.
En la Fórmula II, Y no es tiazol a menos que esté presente al menos una de las siguientes condiciones:
a) al menos uno de X1 y X2 no es un átomo de carbono sustituido, o
b) R17 y R18 no se toman juntos como un grupo oxo, o
c) R13 no es fenilo, o fenilo sustituido solo con uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi, o
d) Z no es fenilo o fenilo sustituido solo con uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno, metilo y metoxi. En la Fórmula II, también se desvela el compuesto que no es
Figure imgf000006_0001
composición farmacéutica que comprenden un compuesto o una sal de Fórmula I o Fórmula II junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pero no están de acuerdo con la invención reivindicada.
Los métodos de tratamiento de un cáncer caracterizados por la presencia de una mutación de IDH1, en donde la mutación IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente, que comprenden la etapa de administrar al paciente que lo necesita un compuesto de Fórmula I o II o una de sus sales, también se desvelan, pero no están de acuerdo con la invención reivindicada.
La mutación IDH1 puede ser una mutación IDH1 R132H o IDH1 R132C.
Los métodos de tratamiento del cáncer caracterizados por la presencia de una mutación IDH1, tales como el glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma no Hodgkin, astrocitoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, colangiocarcinomas, condrosarcoma o cáncer de colon, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de Fórmula I o Fórmula II a un paciente que necesite dicho tratamiento, pero no están de acuerdo con la invención reivindicada.
Descripción detallada
TERMINOLOGÍA
Los compuestos se describen usando la nomenclatura convencional. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Los términos "un" y "una" no denotan una limitación de cantidad, sino que más bien denotan la presencia de al menos uno de los elementos a los que se hace referencia. El término "o" significa "y/o". Los términos "que comprende(n)", "que tiene(n)", "que incluye(n)", y "que contiene(n)" se han de interpretar como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye(n), pero no se limitan a").
La enumeración de intervalos de valores tiene por objeto simplemente servir como método abreviado de hacer referencia de manera individual a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se enumerara de manera individual en el presente documento. Los valores extremos de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo y pueden combinarse de manera independiente.
Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como"), está destinado a ilustrar y no supone una limitación al alcance de la divulgación a menos que se reivindique de otra manera. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva ha de interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención. A menos que se defina de otra forma, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica de la presente divulgación.
Se entiende que todos los compuestos incluyen todos los isómeros posibles de los átomos que aparecen en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C.
La fórmula I incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I.
La Fórmula II incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula II y todas las subfórmulas tales como la Fórmula III.
El término abierto "que comprende" incluye los términos intermedios y cerrados "que consiste esencialmente en" y "que consiste en".
El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando se sustituyen restos aromáticos con un grupo oxo, el anillo aromático se reemplaza con el anillo parcialmente insaturado correspondiente. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o estructura estable implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y la formulación posterior en un agente terapéutico eficaz.
Los grupos adecuados que pueden estar presentes en una posición "opcionalmente sustituida" incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, nitro, oxo, azido, alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo C2-C6 alcanoilo, tal como acilo o similar (-(C=O)alquilo)); carboxamido; alquilcarboxamida; grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos alquiltio incluidos los que tienen uno o más enlaces tioéter, grupos alquilsulfinilo, incluidos los que tienen uno o más enlaces sulfinilo, grupos alquilsulfonilo, incluidos los que tienen uno o más enlaces sulfonilo, grupos mono- y diaminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N, todos los sustituyentes alquilo opcionales anteriores pueden tener uno o más grupos metileno reemplazados por un oxígeno o -NH-, y tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 8, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquilo; fenilo; fenilalquilo siendo bencilo un grupo fenilalquilo ejemplar, fenilalcoxi siendo benciloxi un grupo fenilalcoxi ejemplar. Los grupos alquiltio y alcoxi están unidos a la posición que sustituyen por el átomo de azufre u oxígeno, respectivamente.
Se usa un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente.
"Alquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, en general de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. La expresión alquilo C1-C6 , como se usa en el presente documento, indica un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Otras realizaciones incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 o 2 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C-i-Cs, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C2. Cuando se usa alquilo Cü-Cn junto con otro grupo, por ejemplo, -alquil(fenilo) C0-C2 , el grupo indicado, en este caso fenilo, está unido directamente por un enlace covalente sencillo (alquilo Co) o está unido por una cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso 1,2, 3 o 4 átomos de carbono. Los alquilos también pueden unirse a través de otros grupos tales como heteroátomos como en -O-alquil Co(cicloalquilo C3-C7). Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 3-metilbutilo, t-butilo, n-pentilo y sec-pentilo.
"Alquenilo" es un grupo hidrocarburo alifático, de cadena lineal o ramificada, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo.
"Alquinilo" es un grupo hidrocarburo alifático, de cadena lineal o ramificada, que tiene uno o más triples enlaces doble carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, que tiene el número especificado de átomos de carbono.
"Alcoxi" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente de oxígeno (-O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. De forma similar, un grupo "Alquiltio" o un "tioalquilo" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente de azufre (-S-).
"Cicloalquilo" es un grupo de anillo hidrocarbonado saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo así como grupos anulares saturados con puente o enjaulados tales como norborano o adamantano. "-(Alquil Cü-Cn) cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo unido a la posición que sustituye por un enlace covalente simple (Co) o por un enlace alquileno que tiene de 1 a n átomos de carbono.
"Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroarilo" es un anillo aromático monocíclico estable que tiene el número indicado de átomos en el anillo que contiene de 1 a 3 o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos en el anillo restantes carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el resto de los átomos en el anillo, carbonos. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen normalmente de 5 a 7 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 9 o 10 átomos en el anillo en los que un anillo aromático de 5 a 7 miembros se condensa con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo es superior a 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea superior a 2. Se prefiere en particular que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea superior a 1. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, piridizinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilpirazolilo, tiofenilo, triazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
"Heterociclo" es un grupo cíclico saturado, insaturado o aromático que tiene el número indicado de átomos en el anillo que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen grupos piperazina y tiazol.
"Heterocicloalquilo" es un grupo cíclico saturado que tiene el número indicado de átomos en el anillo que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo el resto de los átomos en el anillo, carbonos. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo.
"Haloalquilo" significa grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, generalmente hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" es un grupo haloalquilo como se define anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
"Composiciones farmacéuticas" significa composiciones que comprenden al menos un principio activo, tal como un compuesto o sal de fórmula (I) y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las composiciones farmacéuticas cumplen los criterios GMP (buenas prácticas de fabricación, por sus siglas en inglés) de la f Da de los Estados Unidos, para fármacos para seres humanos o no humanos.
"Vehículo" significa un diluyente, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto activo. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia, por ejemplo, excipiente, diluyente o vehículo, que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye tanto uno como más de uno de dichos vehículos.
Un "paciente" significa un ser humano o un animal no humano que necesita tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir tratamiento de una afección existente, tal como una enfermedad o trastorno o tratamiento de diagnóstico. El paciente puede ser un paciente humano.
"Proporcionar" significa dar, administrar, comercializar, distribuir, transferir (con o sin fines de lucro), fabricar, componer o dispensar.
"Tratamiento" o "tratar" significa proporcionar un compuesto activo a un paciente en una cantidad suficiente para reducir de manera mensurable cualquier síntoma del cáncer, ralentizar la progresión de cáncer o provocar la regresión del cáncer. El tratamiento del cáncer se puede comenzar antes de que el paciente presente síntomas de la enfermedad.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejoría de los síntomas, disminución de la progresión del cáncer o una regresión del cáncer.
Un cambio significativo es cualquier cambio detectable que es significativo a nivel estadístico en un ensayo paramétrico estándar de significancia estadística tal como el ensayo T de Student, donde p < 0,05.
DESCRIPCIÓN QUÍMICA
Los compuestos de fórmula I o fórmula II pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos de formas ópticamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser además mezclas de diastereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, están incluidos todos los isómeros ópticos en forma pura y las mezclas de los mismos. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también se puede realizar, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral. Todas las formas están contempladas en el presente documento independientemente de los métodos usados para obtenerlas.
Todas las formas (por ejemplo solvatos, isómeros ópticos, formas enantioméricas, tautómeros, polimorfos, compuestos libres y sales) de un agente activo, se pueden emplear bien solas o en combinación.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse con la pareja de la imagen especular.
Los "estereoisómeros" son compuestos, que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o de los grupos en el espacio.
Un "diastereómero" es un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis, cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto, que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen de forma general el S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro.
Una "mezcla racémica" o "racemato" es una mezcla equimolar (o 50:50) de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica. Se puede producir una mezcla racémica cuando no ha habido estereoselectividad o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
Los "tautómeros" o "formas tautoméricas" son isómeros constitucionales que se interconvierten fácilmente, normalmente por la migración de un átomo de hidrógeno combinado con un intercambio de un enlace sencillo y un doble enlace.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos divulgados en los cuales el compuesto parental se modifica formando sales de adición de ácido o base, inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, del mismo. Las sales de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de un compuesto parental que contenga un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo habitualmente en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se usan medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando es posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácido no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4 y similares. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en G. Steffen Paulekuhn, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 6665 y Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth Editors, Wiley-VCH, 2002.
DESCRIPCIÓN QUÍMICA
En el presente documento se divulgan moléculas que inhiben el IDH1 mutante.
La invención reivindicada se establece en las reivindicaciones adjuntas. También se describen, pero no forman parte de la invención reivindicada, compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, en particular en donde las variables, por ejemplo, A, B, X1, X2, Y, Z, R1 a R26 muestran las definiciones siguientes. Todas las combinaciones de estas definiciones se contemplan siempre que resulte un compuesto estable. Se describe, pero no de acuerdo con la invención reivindicada, la siguiente versión particular de Fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
También se describe un compuesto de fórmula (IA) en el que se aplica cualquiera de las siguientes definiciones de A,
B y R1 a R4. Este tema no está de acuerdo con la invención reivindicada, ya que es más amplio que el tema de las reivindicaciones adjuntas, pero abarca el tema que está contenido dentro de las reivindicaciones.
Figure imgf000010_0002
(A) R1 es un fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con 0-3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, alquilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi
C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C2)fenilo,
-O-(alquil C0-C2)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R5, -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6, -(alquil CrC6)OR5, -(alquil C0-C6)NR5R6, -(alquil C0-C6)NR5C(O)R6 y un heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde dicho heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6.
R2 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -(alquil C0-C6)OR
Figure imgf000010_0003
quil C0-C6)SR5, -(alquil C0-C (alquil C0-C6)heterocicloalquilo o -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-2 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5 y -(alquil
C0-C6)C(O)NR5R6.
(B) R1 es un fenilo o piridilo sustituido por 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , -(alquil C0-Ü6)cicloalquilo C3-C6 , -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo C3-C6 , -(alquil C0-C2)fenilo, -O-(alquil C0-C2)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R5, -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6, -(alquil CrC6)OR5, -(alquil C0-C6)NR5R6y -(alquil C0-C6)NR5C(O)R6.
R2 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
R3 es C(O)NR7R8.
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
A es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5y -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6.
B es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R9, -(alquil C0-C6)C(O)NR9R10, -(alquil C0-C6)NR9R10 y -(alquil C1-C6)OR9.
(C) R1 es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo C3-C6 , -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo C3-C6 , fenilo, fenoxi, benciloxi, -(alquil C0-C6)CO2R5, -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6, -(alquil C1-C6)OR5, -(alquil C0-C6)NR5R6y -(alquil C0-C6)NR5C(O)R6
R2 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo.
R3 es C(O)NR7R8; donde R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuyo anillo heterocicloalquilo contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, O y S, cuyo anillo R7/R8 está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)CO2R11, -(alquil C0-C6)C(O)NR11R12, -(alquil C1-C6)OR11 o -(alquil C0-C6)NR11R12 y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución por alquilo C1-C6 o -(alquil C0-C4)cicloalquilo.
R4 es hidrógeno;
A es un heteroarilo monocíclico de 5 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-1 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5 y -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6
B es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R9, -(alquil C0-C6)C(O)NR9R10, -(alquil C0-C6)NR9R10 y -(alquil CrC6)OR9
(C) R1 es 2,6-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo o 2-etil-5-metoxifenilo.
R2 es isobutilo o 2,2-dimetilvinilo.
R3 es
Figure imgf000011_0001
R4 es hidrógeno.
A es
Figure imgf000012_0001
B es 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 6-(trifluorometM)-3-piridilo o 6-(difluorometM)-3-piridMo. Se describen, pero no de acuerdo con la invención reivindicada, compuestos de fórmula (I) en los que las variables, por ejemplo, A, B y R1-R4 tienen las siguientes definiciones.
La variable A
A es uno de los siguientes:
Figure imgf000012_0002
incluyendo formas tautoméricas, y cada A puede estar sin sustituir o sustituido con un sustituyente elegido independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O(alquil C0-Ü6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R5 y -(alquil C0-C6)C(O)NR5R6
(B) A es un grupo tiazolilo, pirazolilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo o halógeno.
(C) A es un fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-2 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
(D) A es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que tiene de 1 a 4 átomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde A está sustituido con 0-2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-Cé.
(E) A es
Figure imgf000012_0003
La variable B
B es un fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo
Ci-Ca, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil
C0-Ca)fenilo, -O-(alquil Co-Ca)fenilo, -(alquil Co-Ca)CO2R9, -(alquil Co-Ca)C(O)NR9R10, -(alquil Co-Ca)NR9R10 y -(alquil
Ci-Ca)OR9.
(B) B es fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
(C) B está para sustituido con fenilo hasta el punto de unión a A con un sustituyente elegido entre halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.
(D) B es 4-clorofenilo.
(E) B es 3-piridilo sustituido en la posición 4 con halo o haloalquilo Ci.
(F) B es 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 6-(trifluorometil)-3-piridilo o 6-(difluorometil)-3-piridilo.
La variable R1
R1 es un fenilo, piridilo o tetrahidronaftilo sustituido con 0-3 sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -(alquil C0-Ca)fenilo, -O-(alquil C0-Ca)fenilo, alquilo C1-Ca, alquiltio C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, -(alquil C0-Ca)cicloalquilo, -O-(alquil C0-Ca)cicloalquilo, -(alquil C0-C2)fenilo, -O-(alquil C0-C2)fenilo, -(alquil C0-Ca)CO2R5, -(alquil C0-Ca)C(O)NR5Ra, -(alquil Cr Ca)OR5, -(alquil C0-Ca)NR5Ra, -(alquil
C0-Ca)NR5C(O)Ra y un heterociclo monociclo de 4 a a átomos en el anillo que tiene 1, 2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N, O y S.
R1 es un fenilo o piridilo sustituido por 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-Ca, alquiltio C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2, -(alquil C0-Ca)cicloalquilo
C3-Ca, -O-(alquil C0-Ca)cicloalquilo C3-Ca, -(alquil C0-C2)fenilo, -O-(alquil C0-C2)fenilo, -(alquil C0-Ca)CO2R5, -(alquil C0-Ca)C(O)NR5Ra, -(alquil C1-Ca)OR5, -(alquil C0-Ca)NR5Ra y -(alquil C0-Ca)NR5C(O)Ra
R1 es un fenilo o piridilo sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-Ca, alquiltio C1-Ca, alcoxi C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, -(alquil C0-C (alquil C0-Ca)cicloalquilo, fenilo, feniloxi, benciloxi, -(alquil C0-Ca)CO2R5, -(alquil C0-Ca)C(O)NR5Ra, -(alquil C1-Ca)OR5, -(alquil C0-Ca)NR5Ra y -(alquil C0-Ca)NR5C(O)Ra; en donde al menos uno de los 1-3 sustituyentes R1 debe estar orto respecto al punto de unión de R1 en la Fórmula I.
(D) R1 es un fenilo o piridilo, sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxilo, -c Oo H, alquilo C1-C3, alquiltio C1-C3 , alcoxi C1-C3, -N(CH3)2, -CH2CF3, -CF3 , -OCF3 , -(alquil C0-C2)ciclopropilo, -O-(alquil C0-C2)ciclopropilo, fenilo, fenoxi y benciloxi.
(E) R1 es 2,a-dietilfenilo.
(F) R1 es 5-metil-2-etoxipiridin-3-ilo, 5-fluoro-2-etoxipiridin-3-ilo o 5-cloro-2-etoxipiridin-3-ilo.
(G) R1 es 2-cloro-5-metoxifenilo, 5 Cloro-2-etoxifenilo, o 5-cloro-2-isopropoxifenilo.
(H) R1 es 2,a-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo o 2-etil-5-metoxifenilo.
(I) R1 es fenilo o 3-piridilo, cuyo R1 está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, metoxi, etoxi y trifluorometilo.
La variable R2
R2 es alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, -(alquil C0-Ca)OR5, -(alquil C0-Ca)SR5, -(alquil C0-Ca)NR5Ra, -(alquil C0-Ca)heterocicloalquilo o -(alquil C0-Ca)cicloalquilo.
R2 es alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca o -(alquil C0-Ca)cicloalquilo.
R2 es isobutilo o 2,2-dimetilvinilo.
R2 es 2,2-dimetilvinilo.
La variable R3
R3 es C(O)NR7R8; donde R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuyo anillo heterocicloalquilo contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, O y S, cuyo anillo R7/R8 está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil Cü-C6)cicloalquilo, -(alquil Cü-C6)fenilo, -(alquil Cü-C6)CO2R11, -(alquil 5 Cü-C6)C(O)NR11R12, -(alquil C1-C6)OR11 o -(alquil Cü-C6)NR11R12 y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución por alquilo C1-C6 o -(alquil Cü-C4)cicloalquilo.
R3 es C(O)NR7R8, donde R7 y R8 y se toman juntos para formar un anillo de piperazina que está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre ü halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil Cü-C6)cicloalquilo, -(alquil Cü-C6)fenilo, -(alquil C ü ^ ^ R 11, -(alquil Cü-C6)C(O)NR11R12, -(alquil C ^ O R 11 y -(alquil Cü-C6)NR11R12 y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno del anillo disponible para sustitución con alquilo C1-C6 o -(alquil Cü-C4)cicloalquilo.
5 R3 es C(O)NR7R8
R3 es
Figure imgf000014_0001
ü
R3 es
Figure imgf000014_0002
5 La variable R4
R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
ü R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
R4 es hidrógeno.
Se describen, pero no de acuerdo con la invención reivindicada, compuestos o sales de Fórmula (II) con la estructura 5 de Fórmula (III).
Figure imgf000014_0003
Se describen, pero no de acuerdo con la invención reivindicada, compuestos de Fórmula (II) y Fórmula (III) en los que ü las variables, por ejemplo, X1, X2, Y, Z y R13-R26 tienen las siguientes definiciones.
Las variables X1 y X2
X1 es CR19R2ü y X2 es CR21R22.
5
Opcionalmente R15 y R16 son los dos hidrógeno; R19 y R2ü son ambos hidrógeno; y R21 y R22 son los dos hidrógeno o ambos metilo.
La variable Y
Y es una de las siguientes:
Figure imgf000015_0001
incluyendo formas tautoméricas, y cada Y puede estar sustituido en posiciones abiertas con 0-1 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(B) Y es una de las siguientes:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
, incluyendo formas tautoméricas, y cada Y puede estar sustituido en posiciones abiertas con 0-1 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(C) Y es
Figure imgf000016_0002
(D) Y es
Figure imgf000016_0003
La variable Z
(A) Z es fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, -(alquil C rC 6)CO2R23, -(alquil CrC6)C(O)NR23R24, -(alquil CrC6)NR23R24 y -(alquil CrC6)OR23
(B) Z es 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 6-(trifluorometil)-3-piridilo o 6-(difluorometil)-3-piridilo.
La variable R13
R13 es fenilo, piridilo, tiofenilo o tetrahidronaftilo, sustituido por 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, -(alquil C0-C6)fenilo, -O-(alquil C0-C6)fenilo, alquilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-(alquil C0-C6)cicloalquilo, -(alquil C0-C6)CO2R23, -(alquil C0-C6)C(O)NR23R14, -(alquil CrC6)NR23C(O)R24, -(alquil C1-C6)OR23, -(alquil CrC6)NR23R24, y heterociclo monocíclico de 4 a 6 átomos en el anillo que tiene 1,2 o 3 átomos en el anillo independientemente elegidos entre N,
O y S, en donde dicho heterociclo monociclo de 4 a 6 átomos en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, -CO2H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6.
R13 es un fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -(alquil C0-C6)cicloalquilo, -O-( C6)cicloalquilo, fenilo, feniloxi, benciloxi, -(alquil C0-C6)CO2R23, -(alquil CrC6)C(O)NR23R24, -(alquil CrC6)OR23, -(alquil
C0-C6)NR23R24 y -(alquil C0-C6)NR23C(O)R24; en donde al menos uno de los 1-3 sustituyentes R13 debe estar en orto con respecto al punto de unión de R13 en la Fórmula II o la Fórmula III.
R13 es fenilo, sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxilo, -COOH, alquilo
C2-C3 , alquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3 , -N(CH3)2 , -CH2CF3, -CF3 , -OCF3 , -(alquil C0-C2)ciclopropilo y -O-(alquil C0-C2)ciclopropilo.
R13 está orto sustituido con fenilo hasta el punto de unión de R13 en la Fórmula II con -CF3 , -CH2CF3, -COOH, ciclopropilo o isopropilo.
Opcionalmente R13 es 2,6-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro etoxifenilo o 2-etil-5-metoxifenilo; R14 es hidrógeno.
Y es
Figure imgf000016_0004
y Z es 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 6-(trifluorometil)-3-piridilo o 6-(difluorometil)-3-piridilo.
R132,6-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo o 2-etil-5-metoxifenilo. R13 es 2,6-dietilfenilo.
La variable R14
R14 es hidrógeno.
Las variables R19-R22
R19 y R20 son los dos hidrógeno y R21 y R22 son ambos metilo.
Se describen compuestos que tienen una estructura mostrada en la Tabla 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La sección de Ejemplos aclara cuáles de estos compuestos están de acuerdo con la invención reivindicada y cuáles no.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
En esta sección, se describen métodos de tratamiento. Sin embargo, la invención reivindicada no está dirigida a ninguno de tales métodos. Sin embargo, se observa que los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, o sales de los mismos, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, son útiles para tratar el cáncer, incluyendo provocar la regresión del tumor in vivo. El método para tratar cáncer o provocar la regresión tumoral comprende proporcionar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, formula II o fórmula III. El paciente puede ser un mamífero y, más específicamente, un ser humano, aunque pacientes no humanos, como animales de compañía, por ejemplo, gatos, perros y ganado, también se contemplan. Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica puede ser una cantidad suficiente para inhibir la progresión del cáncer o de un tumor canceroso; o causar una regresión de un cáncer o un tumor canceroso.
Una cantidad eficaz de un compuesto o composición descrita en el presente documento también proporcionará una concentración suficiente de un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III cuando se administra a un paciente. Una concentración suficiente es una concentración del compuesto en el cuerpo del paciente necesaria para combatir el trastorno. Dicha cantidad puede determinarse de manera experimental, por ejemplo sometiendo a ensayo la concentración en sangre del compuesto o, de forma teórica, calculando la biodisponibilidad.
Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar cantidades de dosificación determinadas de un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III a un paciente. Los niveles de dosificación de cada compuesto de desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de compuesto que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación individual variarán dependiendo del paciente a tratar y la forma de administración particular. Las formas de dosificación unitarias habitualmente contendrán entre de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de cada compuesto activo. Por ejemplo, de 25 mg a 500 mg o de 25 mg a 200 mg de un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III se pueden proporcionar diariamente a un paciente. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular a tratar. Sin embargo, para tratar la mayoría de las enfermedades o trastornos, se puede usar un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos y, preferentemente, se usa un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día.
Los compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III se pueden usar para tratar cánceres y provocar la regresión de los tumores, incluyendo los tumores cancerosos. El paciente puede estar sufriendo un trastorno o enfermedad de proliferación celular. El trastorno proliferativo celular puede ser cáncer, tumor (canceroso o benigno), neoplasia, neovascularización o melanoma. Los cánceres a tratar incluyen cánceres tanto sólidos como diseminados. Los cánceres sólidos a modo de ejemplo (tumores) que se pueden tratar los por métodos proporcionados en el presente documento incluyen, por ejemplo, cánceres de pulmón, próstata, mama, hígado, colon, mama, riñón, páncreas, cerebro, piel, incluyendo melanoma maligno y sarcoma de Kaposi, testículos u ovarios, carcinoma, cáncer de riñón (células renales) y sarcoma. Los cánceres que se pueden tratar con un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III también incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón, cáncer bronquial, melanoma, linfoma no de Hodgkins, cáncer de la sangre, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de cerebro o de la médula espinal y leucemia. Los cánceres diseminados a modo de ejemplo incluyen leucemias o linfoma, incluyendo linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células del manto (MCL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de linfocitos T, mieloma múltiple y linfoma de Burkitt. En particular, el presente documento destacan métodos para tratar el cáncer proporcionando un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III a un paciente en donde el cáncer es un tumor sólido o un cáncer diseminado.
Además se describen métodos para tratar el cáncer proporcionando un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III a un paciente en donde el cáncer se selecciona entre glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma no Hodgkin, astrocitoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, colangiocarcinomas, condrosarcoma o cáncer de colon.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
Un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III se puede administrar de manera individual (es decir, único agente terapéutico de un régimen) para tratar enfermedades o afecciones tales como proliferación celular no deseada, cáncer y/o crecimiento tumoral o se puede administrar en combinación con otro agente activo. Uno o más compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula III se puede administrar en coordinación con un régimen de uno o más de otros agentes quimioterapéuticos tales como un fármaco antineoplásico, por ejemplo, un agente de alquilación (por ejemplo, mecloroetamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán o ifosfamida), un antimetabolito tal como un antagonista de folato (por ejemplo, metotrexato), un antagonista de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina) o un antagonista de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo). Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en coordinación con uno o más compuestos de fórmula I, La fórmula II o la fórmula III incluyen taxanos e inhibidores de topoisomerasa. Además, otros ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos activos incluyen agentes biológicos, tales como anticuerpos monoclonales o moléculas de IgG quiméricas, que consiguen su efecto terapéutico uniéndose específicamente a un receptor o ligando en una vía de transducción de señales (por ejemplo, anticuerpos terapéuticos dirigidos contra CD20 (por ejemplo, rituximab) o contra VEGF (por ejemplo, bevacizumab)).
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento también son útiles para tratar mamíferos distintos de seres humanos, que incluyen aplicaciones veterinarias tales como tratar caballos y ganado, por ejemplo, ganado bovino, ovejas, vacas, cabras, cerdos y similares y mascotas (animales de compañía) tales como perros y gatos.
Para aplicaciones de diagnóstico o investigación, serán sujetos adecuados una amplia variedad de mamíferos, incluyendo roedores (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres), conejos, primates y cerdos tales como cerdos endógamos y similares. Adicionalmente, para aplicaciones in vitro, tales como aplicaciones de diagnóstico e investigación in vitro, fluidos corporales (por ejemplo, sangre, plasma, suero, fluido intersticial celular, saliva, heces y orina) y muestras de células y tejidos de los sujetos anteriores serán adecuadas para su uso.
Se describe un método para tratar un trastorno canceroso en un paciente que se identifica que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método proporcionar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, formula II o fórmula III. Los compuestos y sales de fórmula I, fórmula II o fórmulas III descritos en el presente documento se pueden administrar solos o junto con uno o más agentes activos diferentes.
El cáncer a tratar se puede caracterizar por un alelo mutante de IDH1 en donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de la a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un sujeto. Por ejemplo, el mutante IDH1 puede tener una mutación R132X, tal como una seleccionada de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. La mutación R132X también puede ser R132H o R132C o R132H.
La eficacia del tratamiento del cáncer se puede controlar mediante la medición de los niveles de 2HG en el sujeto. Normalmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde un nivel elevado es indicativo de la necesidad de utilizar un compuesto de Fórmula I para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento para establecer la eficacia. El nivel de 2HG puede determinarse opcionalmente solo durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De forma análoga, una determinación de que los niveles de 2HG no son elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Normalmente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones bien conocidas de la eficacia del tratamiento del cáncer, tales como la reducción del número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora en la salud general del sujeto y alteraciones en otros biomarcadores que están asociadas con la eficacia del tratamiento del cáncer. 2HG también puede detectarse en una muestra mediante medición directa o mediante la medición de derivados o metabolitos, tal como mediante métodos de HPLC.
Ejemplos
ABREVIATURAS
AcOH Ácido acético
BOC terc-butoxicarbonilo
BSA Albúmina de suero fetal
CBZ Benciloxicarbonilo
DCM Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF Dimetilformamida
DMF-DMA Dimetilformamida Dimetilacetal
DMSO Sulfóxido de dimetilo
EtOAc Acetato de etilo
CLEM Cromatografía líquida/espectrometría de masas
LiHMDS bis(Trimetilsilil)amida de litio
MP SPE Extracción en fase sólida macroporosa
NADPH Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida
NaHMDS Bis(trimetilsilil)amida de sodio
NBS N-Bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
RMN Resonancia magnética nuclear
PEG Polietilenglicol
RPMI Medio del instituto Roswell Park Memorial (medio de cultivo celular)
p-TsOH Ácido p-toluenosulfónico
THF Tetrahidrofurano
TFA Ácido trifluoroacético
MÉTODOS GENERALES
Todas las reacciones sensibles al aire o la humedad se llevaron a cabo a presión positiva de nitrógeno con material de vidrio secado al horno. Los disolventes o reactivos anhidros tales como diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, metanol y trietilamina se adquirieron en Sigma-Aldrich. La purificación preparativa se llevó a cabo en un sistema de HPLC semipreparativa de Waters. La columna usada fue una Phenomenex Luna C18 (5 micrómetros, 30 x 75 mm), a un caudal de 45 ml/min. La fase móvil consistió en acetonitrilo y agua (conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0,1 %). Durante la purificación se usó un gradiente del 10 % al 50 % de acetonitrilo durante 8 minutos. La recolección de las fracciones se activó por detección de UV (220 nM). El análisis analítico se realizó en un Agilent LC/MS (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). El análisis de pureza se determinó usando un gradiente de 7 minutos del 4% al 100% de acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,025%) y agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05 %) con un tiempo de ejecución de 8 minutos a un caudal de 1 ml/min. Se usó una columna Phenomenex Luna C18 (3 micrómetros, 3 x 75 mm) a una temperatura de 50 °C usando un detector de matriz de diodos Agilent. La determinación de masas se realizó usando un espectrómetro de masas Agilent 6130 con ionización por electropulverización en modo positivo. Los espectros de la RMN 1H se registraron en espectrómetros Varian de 400 MHz. Los desplazamientos químicos se informan en ppm con solvente no deuterado (DMSO-W3 a 2,50 ppm) como estándar interno para soluciones de DMSO-d6. Todos los análogos probados en los ensayos biológicos tienen una pureza mayor al 95 % basándose en análisis CLEM. La espectrometría de masas de alta resolución se registró en un sistema LC/MS Time-of-Flight 6210 de Agilent. Se usó un gradiente del 4% al 100% de acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,025 %) y agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05 %) con un tiempo de ejecución de 4,5 minutos a un caudal de 1 ml/min. Se usó una columna Extend-C18 de Agilent (3,5 micrómetros, 4,6 x 100 mm) a una temperatura de 50 °C usando un detector de matriz de diodos Agilent. La confirmación de las fórmulas moleculares se realizó usando ionización por electropulverización en modo positivo con el programa informático Masshunter de Agilent (versión B.02).
Ejemplos
Téngase en cuenta que los siguientes compuestos no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas: 1-37, 39-43, 45-75, 77-80, 83-85, 87-89, 91-103, 105-140, 142-155, 156, 158-159, 161-180, 182-183, 185­ 209, 211-223, 225-230, 232-233, 236-256, 258-284, 286-299, 301-314, 317-320, 323-324, 332, 337-340, 342-344, 346-347, 350-351,356, 358, 360, 365-366, 368-373, 375, 382, 385, 387, 391-393, 395-396, 400, 402-404, 406, 410­ 415, 417, 419, 422-423, 426, 428-431, 435-436, 439-441, 442-447, 450-451, 454-457, 459-460, 462, 464-465, 468, 472, 475-476, 478, 480-481,486-487, 489, 493, 498-499, 501,503, 506, 509, 512, 514, 518-519, 522-523, 525-527, 529, 531,533, 535-537, 542-543, 547-548, 550, 555, 557-558, 561,563, 565, 567, 569-570, 574, 577, 579, 589-591, 593-595, 597, 599-600, 603-606, 609-611, 613, 615-617, 621, 623, 627-629, 631,634-635, 641, 643, 645-653, 657, 659-661,663-664, 666, 668-670 y 828.
EJEMPLO 1. SÍNTESIS DE COMPUESTOS SELECCIONADOS
Método 1 -Nitrilo 1:
A una solución de 2-bromo-1-(4-dorofenil)etanona (2,33 g, 10mmol) en etanol (25 ml) se le añadió 2-cianoetanotioamida (1 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se formó un precipitado y se retiró por filtración lavándose con hexanos y posteriormente secándose al vacío. El producto, 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (nitrilo N1), es un polvo de color pardo; CLEM: m/z (M+H)+ = 235,0; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,88-7,77 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 4,17 (s, 2H).
Figure imgf000020_0001
Nitrilo 2
Nitrilo 2: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-feniletanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 30 % de EtOAc/hexanos). El producto es un sólido de color rojo-naranja (1,53 g, 77%); CLEM: m/z (M+H)+ = 201,1.
Figure imgf000020_0002
Nitrilo 3: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos). El producto es un sólido de color rojo-naranja (1,53 g, 77%); CLEM: mlz (M+H)+ = 219,0.
Figure imgf000020_0003
Nitrilo 4
Nitrilo 4: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 231,1.
Figure imgf000020_0004
Nitrilo 5
Nitrilo 5: Sintetizado por el método 1 sustituyendo bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etanona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+= 202,1.
Figure imgf000020_0005
Nitrilo 6
Nitrilo 6: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 215,1.
Figure imgf000020_0006
Nitrilo 7
Nitrilo 7: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-trifluorometilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 269,0.
Figure imgf000021_0001
Nitrilo 8
Nitrilo 8: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-ciclohexiletanona como material de partida. La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h, se concentró y se usó sin purificación adicional; CLEM: m/z (M+h )+ = 207,1.
Figure imgf000021_0002
Nitrilo 9
Nitrilo 9: Sintetizado por el método 1 sustituyendo bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-3-il)etanona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+= 202,1.
Figure imgf000021_0003
Nitrilo 10
Nitrilo 10: Sintetizado por el método 1 sustituyendo bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+= 202,1.
Figure imgf000021_0004
Nitrilo 11: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(2-fluorofenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 219,0.
Figure imgf000021_0005
Nitrilo 12: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 219,0.
Figure imgf000021_0006
Nitrilo 13: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(2-clorofenil)etanona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+ = 235,0.
Figure imgf000021_0007
Nitrilo 14: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-clorofenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: mlz (M+H)+ = 235,0.
Figure imgf000022_0001
Nitrilo 15: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-trifluorometilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 269,0.
Figure imgf000022_0002
Nitrilo 16: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 231,0.
Figure imgf000022_0003
Nitrilo 17: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 231,1.
Figure imgf000022_0004
Nitrilo 18: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-clorofenil)propan-1-ona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+= 249,0.
Figure imgf000022_0005
Nitrilo 19: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(2-metilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 215,0.
Figure imgf000022_0006
Nitrilo 20: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-metilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 215,0.
Figure imgf000023_0001
Nitrilo 21: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(2-trifluorometilfenil)etanona como material de partida. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 40 % de EtOAc/hexanos); CLEM: m/z (M+H)+ = 269,0.
Figure imgf000023_0002
Nitrilo 22
Nitrilo 22: Sintetizado por el método 1 sustituyendo ácido 4-(2-bromoacetil)benzoico como material de partida; se observó esterificación concomitante (83 % en una escala de 2 mmol); CLEM: mlz (M+H)+ = 273,0.
Figure imgf000023_0003
Nitrilo 23: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(3-hidroxifenil)etanona como material de partida. Después de la reacción, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (escala de 2 mmol, rendimiento del 60 %); CLEM: mlz (M+H)+ = 217,1.
Figure imgf000023_0004
Nitrilo 24
Nitrilo 24: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-(difluorometil)fenil)etanona como material de partida; CLEM: mlz (M+H)+= 251,0.
Figure imgf000023_0005
Nitrilo 25
Nitrilo 25: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)etanona como material de partida: CLEM: m/z (M+H)+ = 252,0.
Figure imgf000023_0006
Nitrilo 26: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+ = 270,0.
Figure imgf000024_0001
Nitrilo 27
Nitrilo 27: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-ddopropoxifenil)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+ = 257,0.
Figure imgf000024_0002
Nitrilo 28
Nitrilo 28: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-etoxifenil)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+ = 245,0.
Figure imgf000024_0003
Nitrilo 29
Nitrilo 29: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(5-(difluorometil)piridin-2-il)etanona como material de partida (no precipita, solo concentrada): CLEM: m/z (M+H)+ = 252,0.
Figure imgf000024_0004
Nitrilo 30: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona como material de partida (no precipita, solo concentrada): CLEM: m/z (M+H)+ = 270,0.
Figure imgf000024_0005
Nitrilo 31: Sintetizado por el método 1 sustituyendo bromhidrato de 2-bromo-1-(5-cloropiridin-2-il)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+ = 236,0.
Figure imgf000024_0006
Nitrilo 32
Nitrilo 32: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-ciclopropilfenil)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+= 241,0.
Figure imgf000024_0007
Nitrilo 33: Sintetizado por el método 1 sustituyendo 2-bromo-1-(4-isopropoxifenil)etanona como material de partida: CLEM: mlz (M+H)+= 259,0.
Figure imgf000025_0001
Nitrilo 34: Una mezcla de 2-cianoacetamida (1,440 g, 17,13 mmol) y 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (2 g, 8,57 mmol) se calentaron a 150 °C durante 15 min. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se lavó después con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía (20:80 de EA/Hex a EA al 100 %) para producir nitrilo 34 con un rendimiento del 5 % (95 mg, 0,435 mmol) en forma de un sólido amarillento: CLEM: m/z (M+H)+ = 219,1.
Figure imgf000025_0002
Nitrilo 35: Etapa 1: Una mezcla de 4-clorobenzamida (1 g, 6,43 mmol) y 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (0,869 ml, 6,43 mmol) se calentó a 140 °C durante 3 h, pura. La mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía (20:80 a 80:20 de EA/Hex) proporcionando un rendimiento del 28% (480 mg, 1,807 mmol) en forma de un polvo de color blanco: CLEM: m/z (M+H)+ = 266,0.
Etapa 2: A 2-(2-(4-clorofenil)oxazol-4-il)acetato de etilo (480 mg, 1,807 mmol) se le añadió NH3 7M en MeOH (Volumen: 4517 pl). La mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se lavó después con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 310 mg de un sólido en bruto.
El intermedio en bruto se disolvió en DCM (Volumen: 4517 pl) y se trató con TRIETILAMINA (755 pl, 5,42 mmol) y después, TFAA (766 pl, 5,42 mmol). Esta mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica luego se lavó con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir nitrilo 35 con un rendimiento del 87 % (345 mg, 1,578 mmol): CLEM: mlz (M+H)+ = 219,1.
Figure imgf000025_0003
Nitrilo 36: Una mezcla de 4-clorobenzotioamida (1 g, 5,83 mmol) y 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (0,787 ml, 5,83 mmol) en EtOH (Volumen: 5,83 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3 y la capa orgánica se lavó después con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite.
Al intermedio en bruto se le añadió NH37 M en MeOH (Volumen: 5,82 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y salmuera saturada y la capa orgánica se lavó después con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco (1 ,1 g) que se llevó a la siguiente reacción.
El intermedio en bruto se disolvió en DCM (Volumen: 5,82 ml) y se trató con TRIETILAMINA (1,623 ml, 11,64 mmol) y después, TFAA (1,644 ml, 11,64 mmol). Se agitó durante 1 hora a 0 °C. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y salmuera saturada y la capa orgánica después se lavó con salmuera (3 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1,3 g de producto en bruto. Este material se purificó por cromatografía (10:90 EA/Hex a EA al 100%) para proporcionar nitrilo 36 con un rendimiento del 88% (1,2 g, 5,11 mmol): CLEM: mlz (M+H)+ = 235,1.
Las bromocetonas que no están disponibles comercialmente se prepararon de las siguientes maneras:
Figure imgf000026_0001
Bromo cetona 1: A una solución de 1-(4-(difluorometil)fenil)etanona (500 mg, 2,94 mmol) en CHCh (Volumen: 10 ml) se le añadió gota a gota bromo (0,151 ml, 2,94 mmol) y después HBr (0,484 ml, 2,94 mmol) (33% en AcOH) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió una cantidad adicional de HBr (0,484 ml, 2,94 mmol) (33% en AcOH) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. Después se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000026_0002
Bromo cetona 2: A 1-(6-(difluorometil)piridin-3-il)etanona (1 g, 5,84 mmol) en CHCh (Volumen: 25 ml) se le añadió una solución de bromo (0,301 ml, 5,84 mmol) en 5 ml de cloroformo, lentamente a 0 °C. Se añadió HBr (0,962 ml, 5,84 mmol) en AcOH y se calentó lentamente a TA y agitar durante 2 h. Después se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000026_0003
Bromo cetona 3: A una solución de 1-(5-(difluorometil)piridin-2-il)etanona (0,2 g, 1,169 mmol) en CHCh (Volumen: 6 ml) se le añadió gota a gota bromo (0,060 ml, 1,169 mmol) y después HBr (0,192 ml, 1,169 mmol) (33% en AcOH) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió HBr adicional (0,192 ml, 1,169 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000026_0004
Bromo cetona 4: A 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanona (3 g, 15,86 mmol) en CHCh (Volumen: 50 ml) se le añadió una solución de bromo (0,300 ml, 5,82 mmol) en 5 ml cloroformo, lentamente a 0 °C. Se añadió HBr (1,740 ml, 10,57 mmol) en AcOH y lentamente se calentó a TA y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000027_0001
Bromo cetona 5: Una mezcla de 1-(4-isopropoxifenil)etanona (2 g, 11,22 mmol) en AcOH (Volumen: 11,22 ml) se trató con bromo (0,578 ml, 11,22 mmol) a 0 °C, gota a gota. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla en bruto se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, solución saturada de NaS2O3 y salmuera saturada y después se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000027_0002
Bromo cetona 6: Una mezcla de 1-(4-ciclopropoxifenil)etanona (810 mg, 4,60 mmol) en AcOH (Volumen: 4597 pl) se trató con bromo (237 pl, 4,60 mmol) a 0 °C, gota a gota. Se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla en bruto se repartió entre acetato de etilo y salmuera saturada. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000027_0003
Bromo cetona 7: Una mezcla de 1-(4-ciclopropilfenil)etanona (580 mg, 3,62 mmol) en AcOH (Volumen: 3620 pl) se trató con bromo (187 pl, 3,62 mmol) a 0 °C, gota a gota. Se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla en bruto se repartió entre acetato de etilo y salmuera saturada. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000027_0004
Método A-Compuesto 12:
Etapa 1: En un vial, se mezclaron 5,5-dimetilcidohexano-1,3-diona (0,100 g, 0,713 mmol) y DMF-DMA (0,096 ml, 0,713 mmol) y se agitaron puros durante 5 min. La mezcla de reacción se convirtió en un aceite de color amarillo.
Etapa 2: A la mezcla se le añadieron i-PrOH (2,55 ml), 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (167 mg, 0,713 mmol) y piperidina (0,071 ml, 0,713 mmol). La reacción se dejó agitar a ta durante 3 h. El sólido entró en solución. Después de 3 h, se formó un precipitado, punto en el cual el disolvente soplando en una corriente de aire con calentamiento suave a 30 °C.
Etapa 3: Al residuo resultante se le añadieron ácido acético (1 ml) y 2-metoxianilina (80 pl, 0,713 mmol). La reacción se agitó durante 15 min a ta, se formó un precipitado casi inmediatamente. El disolvente se retiró soplando en una corriente de aire con calentamiento suave a 30 °C. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el Compuesto 12.
Método B-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 5 min para solubilizar el nitrilo antes de agitarlo a ta.
Método C-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 1 h antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 45 °C durante 1 h.
Método D-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 45 °C durante 30 min antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 45 °C durante 1 h.
Método E-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 30 min mientras se sonicaba simultáneamente antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 50 °C durante 1,5 h.
Método F-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 30 min mientras se sonicaba simultáneamente antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 100 °C durante 1 h.
Método G-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 30 min mientras se sonicaba simultáneamente antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 60 °C durante 1 h.
Método H-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 30 min mientras se sonicaba simultáneamente antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante un adicional de 1 h.
Método I-Similar al Método A, sin embargo, el comienzo de la etapa 2 se inició con un calentamiento moderado a 40 °C durante 30 min mientras se sonicaba simultáneamente antes de agitar a ta. Además, la etapa 3 se calentó a 50 °C durante 1 h y a 100 °C durante un adicional de 18 h.
Método J-Similar al Método A, sin embargo, la etapa 2 se realizó a 70 °C durante una noche (40 °C 4 h, 50 °C durante una noche, 60 °C 8 h menos de 70 °C durante una noche). Además, la etapa 3 se calentó a 50 °C durante 3,5 h. Método K-Similar al Método A, sin embargo, la etapa 2 se realizó a 40 °C 2 h. Además, la etapa 3 se calentó a 40 °C durante 1 h y 100 °C durante 1 h.
Método L-Similar al Método A, sin embargo, se añadió terc-butóxido potásico después de calentar la etapa 2 a 40 °C durante 1,5 h y a 60 °C durante 1,5 h más (poca o ninguna conversión). Después de la adición de KOtBu, la mezcla se calentó a 40 °C durante 1 h y a 60 °C durante un adicional de 1 h. La etapa 3 también se calentó a 40 °C durante 1 h y a 100 °C durante 1 h.
Método M-Similar al Método A, sin embargo, se añadió terc-butóxido potásico después de calentar la etapa 2 a 40 °C durante 1,5 h (poca o ninguna conversión). Después de la adición de KOfBu, la mezcla se calentó a 55 °C durante 3 h. La etapa 3 también se calentó a 60 °C durante una noche.
Método N-Similar al Método A, sin embargo, se usó terc-butóxido potásico en lugar de piperidina en la etapa 2. Además, la etapa 2 se calentó a 40 °C durante 1,5 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 50 °C durante la noche, seguido de 80 °C durante 2,5 h y finalmente a 110 °C durante una noche.
Método O-Similar al Método A, sin embargo, se usó terc-butóxido potásico en lugar de piperidina en la etapa 2. Además, la etapa 2 se calentó a 55 °C durante 1 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 60 °C durante 1,75 h, seguido de la adición de agua y calentamiento a 80 °C durante 3 h.
Método P-Similar al Método A, sin embargo, se usó terc-butóxido potásico en lugar de piperidina en la etapa 2. Además, la etapa 2 se calentó a 55 °C durante 1 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 60 °C durante 1,75 h, seguido de la adición de agua y calentamiento a 100 °C durante 1,5 h.
Método Q-Similar al Método A, sin embargo, se usaron dos equivalentes de piperidina en la etapa 2. Además, el paso 2 se calentó a 45 °C durante 2 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 75 °C durante 2,5 h.
Método R-Similar al Método A, sin embargo, la etapa 2 se calentó a 45 °C durante 3 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 55 °C durante una noche.
Figure imgf000029_0001
Método S-Compuesto 268:
Etapa 1: En un vial, se mezclaron 3-oxobutanoato de metilo (0,385 ml, 3,57 mmol) y DMF-DMA (0,474 ml, 3,57 mmol) y se calentaron puros a 100 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se transformó en un aceite de color rojo. Etapa 2: A la mezcla se le añadieron i-PrOH (40 ml), 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (837 mg, 3,57 mmol) y terc-butóxido de potasio (400 mg, 3,57 mmol). La reacción se dejó agitar a ta durante 2 h, punto en el cual el disolvente se retiró.
Etapa 3: Al residuo resultante se le añadieron ácido acético (30 ml) y 2,6-dimetilanilina (646 jl, 3,9 mmol). La reacción se agitó durante 15 min y la mezcla se diluyó con agua, se extrajo (EtOAc x 2). Las capas orgánicas se combinaron (no se secaron con sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se recogió en DMF (40 ml) y se calentó a 125 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, se extrajo (2x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (carga seca) (EtOAc del 0 al 25 %/hexanos) para producir 5-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-1-(2,6-dietilfenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (Compuesto 268, 1,05 g, 60 %); CLEM: mlz (M+H)+ = 493,0.
Método T-Similar al Método S, sin embargo, la etapa 1 se llevó a cabo con 3-oxo-3-fenilpropanonitrilo y se calentó durante un total de 45 min; la etapa 2 se calentó a 80 °C durante 3,5 h y la etapa 3 se llevó a cabo a 80 °C durante 4 h. La purificación final se realizó mediante cromatografía de fase inversa.
Figure imgf000029_0002
Método U-Compuesto 265: A una mezcla de ácido 5-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-1-(2,6-dietilfenil)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (40 mg, 0,084 mmol), ciclopropanamina (0,009 ml, 0,125 mmol) en DMF (1,3 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,044 ml, 0,25 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,25 horas y se concentró parcialmente con una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el Compuesto 265.
Figure imgf000030_0001
Lactona 1: Se añadió gota a gota acetoacetato de metilo (9,28 g, 80 mmol) a NaH (1,92 g, 80 mmol) en THF anhidro (200 ml), a 0 °C. Después de 10 min. de agitación BuLi (50 ml, 1,6 M, 80 mmol) se añadió gota a gota y la solución de color naranja se agitó a 0 °C durante 10 min más. Se añadió acetona seca (7,5 ml, 82 mmol) de una vez y la mezcla se agitó durante 10 min. a 0 °C. Después se añadió NaOH (80 ml, 2,5 M) y la mezcla se agitó a t.a. durante 12h, después de lo cual se acidificó (HCl 2,5 M) y se extrajo con éter (3x200 ml). La capa orgánica se lavó (NaCl sat.) y se secó (Na2SO4). Después de la filtración, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en un mínimo de CH2Ch y se precipitó con 1 pentano en forma de un sólido de color parduzco (rendimiento del 58 %), p.f. 126-127 °C; RMN H (500 MHz, CDCl3): 1,48 (s, 6H); 2,66 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); CLEM: 142,0.
Figure imgf000031_0001
Método V-Compuesto 581:
Etapas 1-3: La mezcla de 6,6-dimetildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (0,530 g, 3,73 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,495 ml, 3,73 mmol) se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con PA (Volumen: 10 ml) y se añadió 2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-5-il)acetonitrilo (1,0 g, 3,73 mmol) y KOBu (0,837 g, 7,46 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó. Al residuo se añadió 2,6-dietilanilina (0,665 ml, 4,10 mmol) y ácido acético (10,7 ml, 186 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró y se purificó por cromatografía en columna. El producto, 1-(2,6-dietilfenil)-7,7-dimetil-3-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirano[4,3-b]piridin-2,5-diona; CLe M: mlz (M+H)+ = 553,0.
Etapa 4: A una solución de 1-(2,6-dietilfenil)-7,7-dimetil-3-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H pirano[4,3-b]piridin-2,5-diona (1 g, 1,810 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,303 g, 12,67 mmol) y la mezcla cambió a color amarillo. Se agitó 1 h a 70 °C. Se concentro con una corriente de aire y se diluyó con DCM. Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 7 usando HCl 1 N, se extrajo 2 x 25 ml de DCM, se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto, ácido 1-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metilprop-1- en-1 -il)-6-oxo-5-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico; CLEM: m/z (M+H)+ = 553,0. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapas 5 y 6: A una solución de ácido 1-(2,6-dietilfenil)-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-6-oxo-5-(4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2- il)-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,0 g, 1,810 mmol) en DMF (Volumen: 5 ml) se le añadió una mezcla de hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (1,376 g, 3,62 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,740 ml, 4,52 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,674 g, 3,62 mmol), antes de que la mezcla de reacción se volviese de color amarillo se agitó durante 2 h a ta y se diluyó con agua y se extrajo con 3 x 10 ml de DCM, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. El producto en bruto se diluyó con DCM (5 ml) y se trató con ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,4 ml, 18,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. El disolvente se concentró y se purificó por cromatografía en columna. El producto, 1-(2,6-dietil fenil)-6-(2-metilprop-1-en-1-il)-5-(piperazin-1-carbonil)-3- (4-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona, compuesto 581; CLEM: m/z (M+H)+ = 621,0.
Figure imgf000032_0001
Método W-Compuesto 900:
Etapa 1: En un vial, se mezclaron 6,6-dimetildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (24 mg, 0,168 mmol) y DMF-DMA (0,024 ml, 0,168 mmol) y se dejaron en reposo durante 5 min. La mezcla de reacción se volvió un sólido de color amarillo/naranja con relativa rapidez
Etapa 2: A la mezcla se le añadieron i-PrOH (2 ml), bromhidrato de 2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-il)acetonitrilo (59 mg, 0,168 mmol) y piperidina (0,050 ml, 0,503 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. El sólido entró en solución relativamente rápido. El disolvente se eliminó soplando bajo una corriente de aire con calentamiento suave a 30 °C.
Etapa 3: Al residuo resultante se le añadieron 2,6-dietilanilina (0,033 ml, 0,201 mmol) y ácido acético (1,5 ml). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después de la reacción la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 60 % de EtOAc/hexanos); CLEM: mlz (M+H)+ = 554,1.
Figure imgf000032_0002
Método X-Compuesto 453:
Una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% en EtOAc, 0,130 ml, 0,216 mmol) se añadió a una solución de ácido 5'-cloro-2'-etoxi-6-(2-metilprop-1-en-1-il)-2-oxo-3-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-2-il)-2H-[1,3'-bipiridina]-5-carboxílico (~83 mg, 0,144 mmol), piperazina (25 mg, 0,288 mmol), trietilamina (60 |jl, 0,432 mmol) en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta y se formó rápidamente un precipitado. La mezcla de reacción se agitó un total de 40 min y se concentró en una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el Compuesto 453.
Figure imgf000033_0001
2-Oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbotioamida: Se añadió sulfuro de amonio (0,509 ml, 2,99 mmol) a una solución de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (211 mg, 1,757 mmol) en metanol (14 ml). La reacción se calentó en un microondas a 130 °C durante 2 h. La mezcla se mantuvo durante una noche a ta y se formaron cristales. Además, la mezcla se enfrió a 0 °C durante 4 h. El metanol se vertió y el sólido se trituró con metanol y se usó tal cual en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 512,60 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,4, 6,2 Hz, 1H).
Figure imgf000033_0002
Método i-Compuesto 79: A 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbotioamida (124 mg, 0,804 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (188 mg, 0,804 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con hexanos. El sólido se retiró por filtración lavándose con hexanos. Se secó a alto vacío. El producto (compuesto 79; 213 mg [65%]) es un polvo de color rojo-pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,10 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 -7,68 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,20 -7,11 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 7,2, 6,3 Hz, 1H).
Figure imgf000033_0003
Método ii-Compuesto 165: A una mezcla de 3-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (compuesto 79) (60 mg, 0,208 mmol), acetato de cobre (II) (56,6 mg, 0,312 mmol) y ácido 2,4-dimetoxifenilborónico (76 mg, 0,416 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (2 ml) y piridina (0,2 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho Agilent PL-Tiol MP SPE, para retirar cobre, lavándose con EtOAc. La mezcla se concentró en una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el Compuesto 165. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,73 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,72 - 6,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Figure imgf000033_0004
Método iii: En un vial de microondas, se combinó 2-(3-bromofenil)acetonitrilo (300 mg, 1,53 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (287 mg, 1,84 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (88 mg, 0,077 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2,3 ml) y dimetoxietano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó en un microondas con agitación a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM, se extrajo (2x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 25%/hexanos) para proporcionar 2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetonitrilo (298 mg, 86%); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,62-7,38 (m, 7H), 7,37-7,28 (m, 1H), 3,82 (t, J = 0,7 Hz, 2H).
Figure imgf000034_0001
Método iv: Una solución de n-butil litio en hexanos (1,6 M, 17,4 ml, 27,9 mmol) se añadió lentamente a una solución de acetonitrilo (1,5 ml, 28,7 mmol) en THF (40 ml) a -78 °C. Se formó un precipitado. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 30 min. Una solución de 2,6-dibromopiridina (2 g, 8,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min. La mezcla se dejó calentar lentamente a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, se extrajo (2x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 40%/hexanos) para proporcionar 2-(6-bromopiridin-2-il)acetonitrilo (1,65 g, 99%) en forma de un aceite de color amarillo que se solidificó tras el enfriamiento; CLEM: m/z (M+H)+ = 197,0.
Figure imgf000034_0002
El compuesto 2-(6-(4-clorofenil)piridin-2-il)acetonitrilo se preparó de acuerdo con el método iii y la purificación utilizada fue un gradiente de EtOAc del 0 al 40%/hexanos (escala de 1,5 mmol, cuant.); CLEM: mlz (M+h )+ = 229,1.
Figure imgf000034_0003
Método v: Se calentaron malononitrilo (65 mg, 0,98 mmol) y 2-amino-5-clorobencenotiol (157 mg, 0,98 mmol) a 50 °C durante 4 h y a reflujo durante 1 h en una mezcla de EtOH y AcOH. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de aire y se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000034_0004
El compuesto 2-(5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)acetonitrilo se preparó de acuerdo con el método v, sin embargo, el reflujo se llevó a cabo durante la noche seguido de calentamiento en un microondas a 120 °C durante 1 hora y a 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de aire y se usó sin más purificación; CLEM: m/z (M+H)+ = 209,0.
Figure imgf000034_0005
Método vi: Una mezcla de 2-(1H-imidazol-4-il)acetonitrilo (150 mg, 1,4 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (467 mg, 1,96 mmol), 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (101 mg, 0,42 mmol), óxido de cobre (I) (20 mg, 0,14 mmol), carbonato de cesio (776 mg, 2,38 mmol), PEG (250 mg) y DMSO (1,5 ml) se calentó con agitación a 110 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, HCl 0,1 N y EtOAc, se extrajo (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de fase inversa (C18) (acetonitrilo del 5 al 100%/agua [TFA al 0,1%]) para proporcionar 2-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)acetonitrilo (35 mg, 12%) en forma de un aceite de color amarillo; CLe M: m/z (M+H)+ = 218,0.
Figure imgf000035_0001
Método vii-pirazol 1: Una mezcla de acetato de cobre (II) 382 mg, 2,1 mmol), 2-(1H-pirazol-3-il)acetonitrMo (150 mg, 1,4 mmol), ácido fenilborónico (341 mg, 2,8 mmol), trietilamina (0,390 ml, 2,8 mmol), piridina (0,227 ml, 2,8 mmol), tamices moleculares de 4 Angstrom (500 mg), y diclorometano (10 ml) se calentó a 55 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se extrajo (DCM/HCl 1 N), se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se usó 2-(1-fenil-1H)-pirazol-3-il)acetonitrilo sin purificación adicional; CLEM: m/z (M+H)+ = 184,1.
Figure imgf000035_0002
pirazol 2
Pirazol 2: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-clorofenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 218,0.
Figure imgf000035_0003
pirazol 3
Pirazol 3: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-etoxifenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: mlz (M+H)+ = 228,1.
Figure imgf000035_0004
pirazol 4
Pirazol 4: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 252,1.
Figure imgf000035_0005
Pirazol 5: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-isopropoxifenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 242,1.
Figure imgf000035_0006
Pirazol 6: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-ciclopropoxifenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 240,0.
Figure imgf000035_0007
pirazol 7
Pirazol 7: Sintetizado por el método vii sustituyendo ácido (4-cidopropilfenil)borónico como material de partida y fue necesaria la purificación por cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 224,1.
Figure imgf000036_0001
Pirazol 8: Sintetizado mediante la bromación del pirazol 2 con NBS (1,3 equiv.) en acetonitrilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice; CLEM: m/z (M+H)+ = 297,9.
Figure imgf000036_0002
Pirazol 9: Sintetizado por N-arilación catalizada por cobre, posterior reducción del éster con hidruro de litio y aluminio, cloración del alcohol resultante y, finalmente, desplazamiento con anión cianuro; CLEM: m/z (M+H)+ = 232,0.
Figure imgf000036_0003
Pirazol 10: Sintetizado de la misma manera que el pirazol 9 sustituyendo 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo como material de partida en la N-arilación: CLEM: m/z (M+H)+ = 286,0.
Figure imgf000036_0004
Pirazol 11: A una solución de 2-(1H-pirazol-3-il)acetonitrilo (50 mg, 0,467 mmol) en MeCN (Volumen: 4,5 ml) se le añadieron CARBONATO POTÁSICO CARBONATE (77 mg, 0,560 mmol) y después 1-(bromometil)-4-clorobenceno (96 mg, 0,467 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por Biotage (MeOH al 0-3% / DCM). CLEM: mlz (M+H)+= 232,0.
Figure imgf000036_0005
Método viii: Una mezcla de clorhidrato de 5-(clorometil)-2-fenil-1H-imidazol (197 mg, 0,86 mmol) y cianuro sódico (127 mg, 2,58 mmol) en DMSO (3 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo (EtOAc x 2), se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se usó 2-(2-fenil-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo sin purificación adicional.
Figure imgf000037_0001
Método ix: Una mezcla de 2-(2-fenil-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (50 mg, 0,27 mmol), Boc2O (0,070 ml, 0,3 mmol) y DMAP (traza) en acetonitrilo (3 ml) y cianuro sódico (127 mg, 2,58 mmol) en DMSO (3 ml) se agitó a ta durante 40 min y se concentró en una corriente de aire. Se usó 5-(cianometil)-2-fenil-1H-imidazol-1-carboxilato de tere-butilo sin purificación adicional; CLEM: mlz (M+H)+ = 284,1 (débil).
Figure imgf000037_0002
1-(2,5-Dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo: Etapa 1: Similar al método A; Etapa 2: Similar al método A con agitación solo durante 1 h. También, se añadió anilina antes de la concentración; Etapa 3: Se añadió ácido acético y se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM, se extrajo (2x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 10 al 100%/hexanos) para proporcionar 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (70% en escala de 2,85 mmol); CLEM: mlz (M+H)+ = 353,1.
Figure imgf000037_0003
Método x-Compuesto 306: La solución de cloruro de cinc (0,5 M, 0,182 ml, 0,091 mmol) se colocó en un vial y el disolvente etéreo se retiró en una corriente de nitrógeno. Al el sólido se le añadió DMF (1 ml) así como 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (80 mg, 0,227 mmol), p-TsOH (17 mg, 0,091 mmol) y 4-cloro-N'-hidroxibenzoimidamida (46,5 mg, 0,272 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche y a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho Agilent PL-Tiol MP SPE, para retirar cinc, lavándose con EtOAc. La mezcla se concentró en una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el Compuesto 306.
Figure imgf000038_0001
N-((1-(2,5-Dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroqumoNn-3-il)metileno)-4-metilbencenosulfonohidrazida: Una mezcla de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (80 mg, 0,227 mmol), 4-metilbencenosulfonohidrazida (46,5 mg, 0,25 mmol), hidrofosfito sódico (205 mg, 1,3 mmol), piridina (1,3 ml), agua (0,8 ml) y ácido acético (0,8 ml) se añadió a una suspensión de Ni Raney (0,4 g, 0,23 mmol). La mezcla desarrolló burbujas y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se filtró lavando con DCM. El filtrado se concentró y se usó N'-((1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il)metileno)-4-metilbencenosulfonohidrazida sin purificación adicional; CLEM: mlz (M+H)+ = 524,2.
Figure imgf000038_0002
Método xi-Compuesto 287: Una solución de nitrito sódico (32 mg, 0,465 mmol) en agua (0,25 ml) se añadió lentamente a una solución de 4-cloroanilina (58 mg, 0,454 mmol) y HCl ac. conc. (0,3 ml) en etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a ta 10 min. Resultó una mezcla de color amarillo tenue. Esta se enfrió adicionalmente a -15 °C y se añadió lentamente una solución de N'-((1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-il)metileno)-4-metilbencenosulfonohidrazida (0,227 mmol) en piridina (2 ml). Esto formó una suspensión de color naranja que se dejó calentar lentamente a ta y se agitó un total de 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y HCl ac. 1 N, se extrajo (DCM x 2), se secó con sulfato de magnesio, se concentró, y se sometió en DMSO para purificación en fase inversa para proporcionar el Compuesto 287.
Figure imgf000038_0003
1-((4,4-Dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)metil)urea: A una solución de ortoformiato de trietilo (0,89 ml, 5,35 mmol) y urea (214 mg, 3,57 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió isopropanol (10 ml). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 2 h y se enfrió a 0 °C. Se formó un precipitado de color blanco y se retiró por filtración (se lavó con agua y hexanos). Se asiló 1-((4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)metil)urea en forma de un sólido de color blanco (480 mg, 64%); CLEM: mlz (M+H)+= 211,1.
Figure imgf000038_0004
3-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-2H-cromeno-2,5(6H)-diona: Una mezcla de 1-((4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)metil)urea (40 mg, 0,19 mmol), nitrilo 1 (54 mg, 0,23 mmol), y una solución de hidróxido de benciltrimetilamonio (40% en MeOH, 0,113 ml, 0,285 mmol) en DMF/MeOH (1:1-1 ml) se calentó a 140 °C durante 1 h 20 min. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó a 0 °C con HCl 1 N, se agitó durante una noche y se filtró para proporcionar un sólido de color pardo, (3-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-2H-cromeno-2,5(6H)-diona, 61 mg, 91%); CLEM: mlz (M+H)+ = 386,0.
Figure imgf000039_0001
Método xii-Compuesto 55: Una solución de 3-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-2H-cromeno-2,5(6H)-diona (34 mg, 0,088 mmol) e isopropilamina (0,03 ml, 0,35 mmol) en d Mf (0,5 ml) se calentó a 150 °C durante 2 h y se sometió a purificación en fase inversa en DMF para proporcionar el Compuesto 55.
Método xiii-Mismo método xii excepto calentamiento con microondas a 130 °C durante 30 min.
Método xiv-Mismo método xii excepto calentamiento puro a 180 °C durante 30 min.
Figure imgf000039_0002
Ácido 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acético: Una solución de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acetonitrilo (100 mg, 0,426 mmol) e hidróxido sódico (170 mg, 4,3 mmol) en etanol/agua (1:1-4 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrió, se concentró, se acidificó (HCl 1 N) y se filtró para proporcionar ácido 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acético; CLEM: mlz (M+H)+ = 254,0.
Figure imgf000039_0003
2-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-N-(2,5-dimetoxifenil)acetamida: Una solución de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% en DMF, 0,455 ml, 0,765 mmol) se añadió a una solución de ácido 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)acético (97 mg, 0,38 mmol), 2,5-dimetoxianilina (64 mg, 0,42 mmol), trietilamina (0,21 ml, 1,6 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se calentó con agitación a 60 °C durante 2,25 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo (EtOAc x 2), se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se usó 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-N-(2,5-dimetoxifenil)acetamida sin purificación adicional; CLEM: m/z (M+H)+ = 389,0.
Figure imgf000039_0004
Método xv-Compuesto 62: Una solución de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-N-(2,5-dimetoxifenil)acetamida (74 mg, 0,19 mmol), 4-metoxibut-3-en-2-ona (0,043 ml, 0,38 mmol) y DABc O (21 mg, 0,19 mmol) en DME (2 ml) se calentó a 125 °C durante 2 h con poca o ninguna reacción. Se añadió terc-butóxido potásico (21 mg, 0,19 mmol) y se reanudo el calentamiento a 80 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, MeOH, HCl 1 N y DCM, se extrajo (DCM/MeOH x 2), se secó con sulfato de magnesio, se concentró, y se sometió en DMSO para purificación en fase inversa para proporcionar el Compuesto 62.
Método xvi-2-(4-fenil-1H-mudazol-1-il)acetonitrilo: Una mezcla de 4-fenil-1H-imidazol (250 mg, 1,7 mmol), cloroacetonitrilo (0,22 ml, 3,5 mmol) y carbonato potásico (1,2 g, 8,7 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a ta durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo (EtOAc x 2), se secó con sulfato de magnesio, se concentró para proporcionar 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)acetonitrilo en forma de un sólido de color pardo que se usó sin purificación adicional; CLEM: m/z (M+H)+ = 184,1.
Figure imgf000040_0001
2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo se sintetizó por el método xvi; CLEM: m/z (M+H)+ = 184,1 (débil).
Figure imgf000040_0002
2-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetonitrilo se sintetizó por el método xvi; CLEM: mlz (M+H)+ = 185,1 (débil).
Figure imgf000040_0003
2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo se sintetizó por el método xvi; CLEM: m/z (M+H)+ = 184,1 (débil).
Figure imgf000040_0004
Ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico: Una mezcla de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (60 mg, 0,17 mmol) en HCl concentrado (3 ml) se calentó a 80 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo (DCM/MeOH x 3), se secó con sulfato de magnesio, se concentró para proporcionar ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico que se usó sin purificación adicional; CLEM: m/z (M+H)+ = 372,1.
Figure imgf000040_0005
Cloruro de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonilo: A una mezcla de ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboxílico (28 mg, 0,075 mmol) en DCM (3 ml) se le añadieron una gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,033 ml, 0,38 mmol). La reacción se agitó a ta 1,2 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de argón, se volvió a diluir con DCM y se volvió a concentrar para proporcionar cloruro de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonilo; La CLEM mostró la formación de éster metílico cuando se añadió una alícuota a MeOH.
Figure imgf000041_0001
Método xvii-Compuesto 294: A una solución de acetofenona (0,026 ml, 0,23 mmol) en THF (1 ml) que se había enfriado a -78 °C se le añadió una solución de LiHMDS (THF 1 M, 0,225 ml, 0,225 mmol) lentamente. La reacción se continuó agitando a esta temperatura durante 1 h (solución de color amarillo tenue), momento en el cual se añadió una solución de cloruro de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonilo (0,075 mmol) en THF (1,5 ml). La reacción se volvió de color más amarillo y se dejó calentar lentamente durante 1,5 h. La reacción pasó de color amarillo a color rojo (probablemente el color rojo sea triona doblemente desprotonada). Se añadió hidrazina (3 equiv.) en etanol y se reanudó la agitación durante 1 hora. Se añadió ácido acético (3 gotas) y la reacción pasó de color rojo a color amarillo junto con la formación de un precipitado. La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h y se mantuvo a ta durante 1 semana. La mezcla de reacción se concentró y se sometió en DMSO para la purificación en fase inversa para proporcionar el Compuesto 294.
Figure imgf000041_0002
1-(2,5-Dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboximidamida: Una solución de metóxido sódico en metanol (25%, 0,389 ml, 1,7 mmol) se añadió a una mezcla de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonitrilo (60 mg, 0,17 mmol) en metanol (1,5 ml). La mezcla de color rojo se calentó a 45 °C durante 45 min. Se añadieron cloruro de amonio (182 mg, 3,4 mmol) y ácido acético (1 ml) y el color rojo se disipó. La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo (EtOAc para retirar impurezas orgánicas), se basificó (NaOH 1 N), se extrajo (DCM/MeOH x 5; es difícil sacar la amidina de la capa acuosa), se secó con sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboximidamida que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000041_0003
Método xviii-Compuesto 291: Se añadió 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (7 mg, 0,03 mmol) a una solución de 1-(2,5-dimetoxifenil)-7,7-dimetil-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carboximidamida (11 mg, 0,03 mmol) en THF (1 ml) junto con 3 gotas de solución ac. sat. de bicarbonato sódico. Se calentó la reacción a 70 °C durante 1,5 h, se añadió ácido acético (5 gotas) y se reanudó el calentamiento a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a d Ms O para la purificación en fase inversa para producir el Compuesto 291.
Figure imgf000042_0001
2-(4-Bromo-5-metiltiazol-2-il)acetonitrilo: Etapa 1-Se añadió NBS (4,22 g, 24 mmol) a una solución de 5-metiltiazol (2 ml, 23 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 h, momento en el cual se añadió NCS (3,77 g, 28 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h y se enfrió a ta, se diluyó con éter dietílico (200 ml) y la succinimida se retiró por filtración. Tras la concentración, el residuo se cargó en seco para su purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 20 %/hexanos) para proporcionar el 4-bromo-2-cloro-5-metiltiazol (1,7 g, 36 %) (CLEM: mlz (M+H)+ = 212,9); Etapa 2- A una solución enfriada (-60 °C) de NaHMDS (1 M en THF, 24 ml, 24 mmol) en THF (50 ml) se le añadió acetonitrilo (0,85 ml, 16 mmol) lentamente. La reacción se agitó a esta temp. durante 30 min momento en el cual se añadió lentamente una solución de 4-bromo-2-cloro-5-metiltiazol (1,72 g, 8,1 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se volvió de color rojiza pardo oscuro. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta 0 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, se extrajo (2x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 0 al 60 %/hexanos) para proporcionar 2-(4-bromo -5-metiltiazol-2-il)acetonitrilo (1,16 g, 66 %) en forma de un semisólido de color rojo oscuro; CLEM: m/z (M+H)+ = 216,9.
Figure imgf000042_0002
Se preparó 3-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-1-(2,6-dietilfenil)-7,7-dimetil-7,8-dihidroquinolin-2,5(1H,6H)-diona de acuerdo con el método N (son calentamiento de la etapa 2, etapa 3-se calentó a 80 °C 4 h) utilizando 2-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)acetonitrilo; CLEM: m/z (M+H)+ = 499,0.
Figure imgf000042_0003
Método xix-Compuesto 208 se preparó de acuerdo con método iii (130 °C durante 1,5 h), y se filtró a través de un cartucho Agilent PL-Tiol MP SPE para retirar paladio. La capa orgánica se concentró en una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Compuesto 208.
Figure imgf000042_0004
Método xx-Compuesto 292 se preparó de acuerdo con método iii, sin embargo, se omitió la solución de carbonato sódico y se utilizó DME seco (110 °C durante 2 h) y se filtró a través de un cartucho Agilent PL-Thiol MP SPE para retirar paladio. La capa orgánica se concentró en una corriente de aire. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el Compuesto 292.
Figure imgf000043_0001
Método xxi-piridil amina 1: A una solución de 5-fluoro-3-nitropiridin-2-ol (158 mg, 1 mmol) en n-hexano (1 ml) se le añadieron carbonato de plata (331 mg, 1,2 mmol) y yoduro de metilo (0,2 ml, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 150 °C con irradiación con microondas (Potencia 250 W) durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se lavó con agua (2x). El disolvente se retiró y el residuo se purificó en ISCO proporcionando 5-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina (100 mg, 58%) en forma de un aceite incoloro. r Mn 1H (400 MHz, CDCl3) 58,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H).
Se disolvió 5-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina (100 mg, 0,58 mmol) en EtOAc (3 ml) y se añadió Pd/C (carga del 10 % en peso, 20 mg) a la solución anterior. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con gas H2 usando un globo de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 2 horas y se filtró. El filtrado se concentró proporcionado piridil amina 1 (75 mg, 91%) como un producto en bruto que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000043_0002
Piridil amina 2: Sintetizada por el método xxi usando 5-fluoro-3-nitropiridin-2-ol (158 mg, 1 mmol) y bromoetano (0,15 ml, 0,2 mmol) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 59% en 2 etapas).
Figure imgf000043_0003
Piridil amina 3: Sintetizada por el método xxi usando 5-fluoro-3-nitropiridin-2-ol (158 mg, 1 mmol) y 2-yodo-propano (0,2 ml, 0,2 mmol) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 58% en 2 etapas).
Figure imgf000043_0004
Piridil amina 4: Sintetizada por el método xxi usando 5-cloro-3-nitropiridin-2-ol (158 mg, 1 mmol) y bromoetano (0,15 ml, 0,2 mmol). Después de la hidrogenación, el producto en bruto se purificó en ISCO proporcionado piridil amina 4 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 26% en 2 etapas).
Figure imgf000043_0005
Piridil amina 5: Sintetizada por el método xxi usando 5-cloro-3-nitropiridin-2-ol (158 mg, 1 mmol) y 2-yodo-propano (0,2 ml, 0,2 mmol). Después de la hidrogenación, el producto en bruto se purificó en ISCO proporcionado piridil amina 5 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 25% en 2 etapas).
Figure imgf000044_0001
Piridil amina 6: Sintetizada por el método xxi usando 5-metil-3-nitropiridin-2-ol (154 mg, 1 mmol) y bromoetano (0,15 ml, 0,2 mmol) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 91% en 2 etapas).
Figure imgf000044_0002
Piridil amina 7: Sintetizada por el método xxi usando 5-metil-3-nitropiridin-2-ol (154 mg, 1 mmol) y 2-yodo-propano (0,2 ml, 0,2 mmol) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 52% en 2 etapas).
Figure imgf000044_0003
Piridil amina 8: Sintetizada por el mismo método que se usó para preparar piridil amina 9 a continuación usando 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (véase el procedimiento a continuación). El producto es un aceite de color castaño (67% en dos etapas).
Figure imgf000044_0004
Piridil amina 9: Etapa 1: Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (2 g, 11,33 mmol) y ácido etilborónico (1,674 g, 22,66 mmol) en dioxano (Volumen: 28,3 ml) se trató con carbonato potásico (6,26 g, 45,3 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,393 g, 0,340 mmol). La mezcla se calentó a 140 °C durante 16 h, se enfrió a ta y después se filtró a través de celite con acetato de etilo. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía (hexanos a 10:90 de EA/Hex) para proporcionar el producto con un rendimiento del 39% (750 mg, 4,41 mmol).
Etapa 2: Una solución de 2-etil-5-fluoro-3-nitropiridina (340 mg, 1,998 mmol) en MeOH (Volumen: 4,00E+04 pl) se ejecutó a través del H-cube (0,28 MPa (40 psi), 40 °C, 0,8 ml/min). Después de concentrarse el material recogido, se obtuvo piridilamina 9 en forma de un sólido con un rendimiento del 91 % (255 mg, 1,82 mmol).
Figure imgf000045_0001
Piridil amina 10: Etapa 1: A 2-etil-5-fluoro-3-nitropiridina (650 mg, 3,82 mmol) en MeOH (Seco) (Volumen: 19,100 ml) se le añadió metóxido sódico (1032 mg, 19,10 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. El producto en bruto se diluyó con salmuera y NH4CI sat. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y después, la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto en bruto (430 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía (hexanos a 40:60 de EA/hex) para proporcionar 210 mg de producto puro en forma de un sólido.
Etapa 2: Una solución de 2-etil-5-metoxi-3-nitropiridina (210 mg, 1,153 mmol) en MeOH (Volumen: 2,31E+04 pl) se ejecutó a través del H-cube (0,28 MPa (40 psi), 40 °C, 0,8 ml/min). Después de concentrar el material recolectado, se obtuvo piridilamina 10 como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 86 % (150 mg, 0,986 mmol).
Figure imgf000045_0002
Piridil amina 11: Disponible en el mercado.
Figure imgf000045_0003
Anilina 1: Etapa 1: Una mezcla de 2-bromo-5-metilanilina (220 mg, 1 mmol) y pinacol éster del ácido vinilborónico (185 mg, 1,2 mmol) en Dioxano/Agua (4:1, Volumen: 2,5 ml) se trató con carbonato potásico (276 mg, 2 mmol) y Pd(Ph3P)4 (12 mg, 0,01 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h y se enfrió a ta. La reacción se interrumpió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (hexanos a 10:90 de EA/Hex) para proporcionar el producto con un rendimiento del 17% (28 mg, 0,17 mmol).
Etapa 2: Se añadió Pd/C (carga del 10 % en peso, 5 mg) a una solución de 5-fluoro-2-vinilanilina (28 mg, 0,17 mmol) en MeOH (Volumen: 2,0 ml). El matraz se evacuó y se volvió a llenar con gas H2 usando un globo de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 2 horas y se filtró. El filtrado se concentró proporcionando anilina 1 en forma de un aceite.
Figure imgf000046_0001
Anilina 2: Etapa 1: En una mezcla de 5 ml de ácido sulfúrico al 55% y 4-etil-3-nitroanilina (1,2 g, 7,22 mmol) se suspendió y después se diazotó con 2 ml de nitrito sódico al 20% a 0 °C. Esta solución de sal de diazonio se añadió después lentamente a una solución en ebullición de 25 ml de ácido sulfúrico al 55 %. Después de completar la adicción la mezcla se hirvió durante 30 min, se enfrió y después se extrajo con éter. La solución en éter se lavó con agua y después se extrajo con solución diluida de hidróxido sódico, que con acidificación produjo el fenol. Este se extrajo con éter y la solución en éter se secó sobre sulfato sódico y se destiló.
Etapa 2: Se disolvió 4-etil-3-nitrofenol (460 mg, 2,75 mmol) en acetona (25 ml), después se añadieron K2CO3 (1141 mg, 8,26 mmol) y MeI (0,344 ml, 5,50 mmol) y se sometió a reflujo durante 12 h y el disolvente se concentró y se usó 4-metoxi-1-etil-2-nitrobenceno en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: A una suspensión de 4-metoxi-1-etil-2-nitrobenceno en THF (Volumen: 10 ml) y agua(Volumen: 3,33 ml) se le añadió CLORURO DE AMONIO (294 mg, 5,50 mmol) seguido de hierro (768 mg, 13,76 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se pasó a través de Celite. La capa orgánica se secó y se concentró y se purificó por cromatografía en columna para producir anilina 2 (20% en 3 etapas).
Figure imgf000046_0002
Anilina 3: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 2 sustituyendo yodoetano en la etapa 2 (rendimiento del 17% en 3 etapas).
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Anilina 4: Etapa 1: Se añadió lentamente 4-etilaniiina (1,8 ml, 14,5 mmol) a ácido sulfúrico (11 ml) a 0 grad. C. El material se aglomeró y formó una mezcla espesa de color pardo oscuro. Esta se sonicó para que la mayor parte se disolviera. A la mezcla que se mantuvo a 0 grad. C se le añadió ácido nítrico (0,7 ml) así como ácido sulfúrico adicional (1,75 ml). La reacción se agitó 15 min y se sonicó para conseguir el resto del material en solución. La mezcla se agitó a 0 grad. C 1 h y posteriormente se vertió sobre hielo y se formó un precipitado de color pardo. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de agua. El sólido se suspendió de nuevo y se neutralizó con una solución de hidróxido de amonio. El sólido se filtró y se secó. Algo de producto se disolvió por el hidróxido de amonio y esta capa se combinó con los lavados iniciales de los precipitados (que eran ácidos) seguido de su basificación con gránulos de hidróxido sódico. El sólido se volvió a disolver en esta solución acuosa. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM (4x), se secaron con sulfato de magnesio (después de filtrar) y se concentraron para producir un aceite de color pardo, 4-etil-3-nitroanilina, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación (2,14 g, 89 %); CLEM: mlz (M+H)+ = 167,1.
Etapa 2: Se disolvió 4-etil-3-nitroanilina (1 g, 6 mmol) en HCl concentrado (20 ml). El compuesto inicialmente se solidificó pero la mayoría del material finalmente era soluble. La mezcla se enfrió a 0 grad. C. Se añadió nitrito sódico (0,57 g, 8,3 mmol) en agua (2,3 ml) y se desprendió un gas. La mezcla se sonicó para disolver aún más el material ("¡esto no debe repetirse ya que este material podría ser explosivo!"). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Intermedio de diazonio visible por (CLEM: m/z (M)+ = 178,0). Se añadió cloruro de cobre (I) (1 g, 10,5 mmol) a la mezcla y se desprendió una gran cantidad de gas. La mezcla de reacción cambió de color a verde oscuro. El desprendimiento de gas cesó en 3 minutos pero la agitación continuó a ta durante 1,5 h. La mezcla se extrajo con DCM (3x)/agua, se secó con sulfato de magnesio (después de filtración), se concentró y posteriormente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc del 0 al 20 %/hexanos) para producir un aceite de color amarillo claro, 4-cloro-1-etil-2-nitrobenceno (0,9 g, 81 %).
Etapa 3: A una mezcla de 4-cloro-1-etil-2-nitrobenceno (0,9 g, 4,9 mmol), cloruro de hierro (III) (0,13 g, 0,49 mmol) y carbón vegetal (80 mg, 6,6 mmol) en metanol (17 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,95 ml, 20 mmol) en metanol (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta a medida que se desprendía gas. Cuando cesó el desprendimiento de gas, se cerró herméticamente el vial y se calentó a 80 grad. C durante 5 h (**la presión aumenta con el tiempo y era necesario ventilar el vial con frecuencia). La mezcla se enfrió a ta y se filtró a través de celite, se lavó con metanol, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc del 0 al 50 %/hexanos). El producto, anilina 4, es un aceite de color amarillo claro (cuant.); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 56,86 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Anilina 5: Sintetizada por el mismo método usado para fabricar la anilina 2 sustituyendo 4-etil-3-nitroanilina como material de partida en la etapa 2 (90 % de rendimiento en 2 etapas).
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Amina 6: Sintetizada por el mismo método usado para hacer la anilina 1 sustituyendo 2-bromo-6-cloroanilina como material de partida, triciclohexilfosfina como ligando, Pd2(dba)3 como catalizador y fosfato potásico tribásico como base en la etapa 1 (rendimiento del 49% en 2 etapas).
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Anilina 7: Etapa 1: A una solución de 2-fluoroanilina (333 mg, 3,0 mmol) en THF (Volumen: 2 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (655 mg, 3,0 ml). La mezcla se calentó a 120 °C con irradiación con microondas durante 6 horas, se enfrió y se concentró. El producto en bruto se purificó por ISCO proporcionando el producto deseado en forma de un aceite (450 mg).
Etapa 2: Se disolvió 2-fluoroanilina protegida con Boc (450 mg, 2,13 mmol) en éter dietílico (Volumen: 10 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió t-butil litio (1,7 M, 2,76 ml) a la solución anterior y la mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió bromuro de etilo (1,16 g, 10,65 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por ISCO proporcionado el producto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: El producto anterior se disolvió en HCl 4 N en dioxano (Volumen de 2 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. El disolvente se retiró y el producto en bruto se usó sin purificación (5% en 3 etapas).
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Anilina 8: Sintetizada por el mismo método usado para hacer la anilina 7 sustituyendo 2-isopropoxianilina en la etapa 1 (rendimiento del 66% en 3 etapas).
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(rendimiento del 46% en 3 etapas).
Anilina 10: Etapa 1: Una mezcla de 3-cloro-2-nitrofenol (173 mg, 1 mmol) y bromuro de etilo (109 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (4:1, Volumen: 2,5 ml) se trató con carbonato potásico (276 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (hexanos a 10:90 de EA/Hex) para proporcionar el producto.
Etapa 2: El mismo que en la etapa 2 en la síntesis de la anilina 1 proporcionando la anilina 10 en forma de un aceite (15 % en 2 etapas).
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Anilina 11: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 10 sustituyendo 2-yodopropano como material de partida en la etapa 1 (rendimiento del 75% en 2 etapas).
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Anilina 12: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 10 sustituyendo 3-fluoro-2-nitrofenol como material de partida en la etapa 1 (rendimiento del 23% en 2 etapas).
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Anilina 13: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 10 sustituyendo 3-fluoro-2-nitrofenol and 2-yodopropano como material de partida en la etapa 1 (rendimiento del 95% en 2 etapas).
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Anilina 14: Sintetizada por el mismo método usado para fabricar la anilina 10 sustituyendo 4-cloro-3-nitrofenol como material de partida en la etapa 1 (30 % de rendimiento en 2 etapas).
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Anilina 15: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 10 sustituyendo 4-metil-2-nitrofenol como material de partida en la etapa 1 (rendimiento del 33% en 2 etapas).
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Anilina 16: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 1 sustituyendo 2-bromo-5-fluoroanilina como material de partida en la etapa 1 (rendimiento del 22% en 2 etapas).
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Anilina 17: Sintetizada por el mismo método para hacer la anilina 7 sustituyendo 2-etoxianilina en la etapa 1 (rendimiento del 40% en 3 etapas).
Método xxii — Compuesto 412-La mezcla de 4-(5-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-1-(2,6-dietil-fenil)-2-isobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,149 mmol), 4-cloro-anilina (57,0 mg, 0,447 mmol), Pd2(dba)3 (6,13 mg, 6,70 pmol), BINAP (9,27 mg, 0,015 mmol) y tere-butóxido potásico (25,06 mg, 0,223 mmol) en tolueno (Volumen: 0,75 ml) se agitó a 80 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación.
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Método xxiii-Compuesto 347-Etapa 1: Una mezcla de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (7,5 g, 32,1 mmol), tiocianato potásico (3,12 g, 32,1 mmol) y etanol (Volumen: 30 ml) se agitó a 80 °C durante 2,0 h, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar un sólido incoloro.
Etapa 2: A una solución agitada de 1-(4-dorofenil)-2-tiocianatoetanona en AcOH (10 ml) se le añadió gota a gota HBr al 25 % en AcOH (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 130 °C durante 2,0 h y a temperatura ambiente durante 1,0 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc) para dar el 2-bromo-4-(4-clorofenil)tiazol (rendimiento del 75%); CLEM: m/z (M+H)+ = 273,0.
Etapa 3: A una solución de 2-bromo-4-(4-clorofenil)tiazol (880 mg, 3,21 mmol) en 1,4-dioxano (Volumen: 5 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (61,0 mg, 0,321 mmol), ácido picolínico (79 mg, 0,641 mmol), seguido de carbonato de cesio (3133 mg, 9,62 mmol) y se calentó a reflujo durante 32 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho Agilent PL-Tiol MP SPE, para retirar cobre, lavándose con EtOAc. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó pasándolo a través de una columna de gel de sílice para dar el 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)malonato de dietilo (rendimiento del 50%); CLEM: mlz (M+H)+ = 354,0.
Etapa 4: Una mezcla de 3-oxobutanoato de etilo (1,0 g, 7,68 mmol), 2,6-dietilanilina (1,266 ml, 7,68 mmol) y ácido acético (0,044 ml, 0,768 mmol) se puso en un baño de ultrasonido Branson 1510 durante 3 h. Al final de la reacción, se añadieron 5 ml de etanol. La solución se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró con presión reducida. El residuo se purificó pasándolo a través de una columna de gel de sílice para dar el 3-((2,6-dietilfenil)amino)but-2-enoato de (Z)-etilo (rendimiento del 50%); CLEM: mlz (M+H)+ = 262,0
Etapa 5: Una mezcla de 2-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)malonato de dietilo (10 mg, 0,028 mmol), 3-((2,6-dietilfenil)amino)but-2-enoato de (Z)-etilo (7,39 mg, 0,028 mmol) como un producto puro se calentó hasta 250 °C. El residuo se recogió en DMSO y posteriormente se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 5-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-1 -(2,6-dietilfenil)-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo, compuesto 347; CLEM: m/z (M+H)+ = 523,0.
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Método xxiv-Etapa 1: Una mezcla de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (1 g, 4,28 mmol) y tiourea (0,326 g, 4,28 mmol) se pusieron en un tubo de prueba de MW que contenía una barra de agitación magnética, tapa de goma y EtOH (Volumen: 15 ml). El tubo de prueba se colocó en la cavidad de microondas y se sometió a irradiación de MW a 50 °C (100 W) durante 5 min. Después de completar la reacción, el tubo se retiró, se enfrió a temperatura ambiente y los contenidos se añadieron a agua (10 ml). El producto se extrajo en cloruro de metileno (15 ml), el cual se filtró a través de una columna de sílice corta para proporcionar el 2-aminotiazol (rendimiento del 90%); CLEM: mlz (M+H)+ = 211,0 Etapa 2: Una mezcla de 3-((2,6-dietilfenil)amino)but-2-enoato de (Z)-etilo (200 mg, 0,765 mmol) y metanotricarboxilato de trietilo (162 |jl, 0,765 mmol) se mantuvo a 200-210 °C durante 12 h. Se enfrió, se añadió hexano (30 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. El amino éter se retiró por filtración, se lavó en el filtro varias veces con hexano, y se secó para dar el 1-(2,6-dietilfenil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo (rendimiento del 40%); CLEM: mlz (M+H)+ = 402,0.
Etapa 3: Una mezcla de 1-(2,6-dietilfenil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo (65 mg, 0,162 mmol), 4-(4-clorofenil)tiazol-2-amina (34,1 mg, 0,162 mmol) y DMF (Volumen: 50 j l) se agitó y se mantuvo en un baño metálico a 180 °C durante 10 min. Al final de la reacción, se añadieron 10 ml de EtOAc, se concentraron con presión reducida. El residuo se purificó pasándolo a través de una columna de gel de sílice para dar el 5-((4-(4 dorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)-1-(2,6-dietilfenil)-4-hidroxi-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (rendimiento del 60%); CLEM: m/z (M+H)+ = 566,0.
EJEMPLO 2. ENSAYOS ENZIMÁTICOS
Se realizaron ensayos en una placa negra de fondo liso de 1536 pocillos con un volumen de ensayo final de 9 pl. El agotamiento del cofactor NADPH por la enzima IDH1 mutante se acopló a una segunda enzima diaforasa y su correspondiente sustrato resazurina.
De manera específica, para IDH1 R132H, 3 pl de enzima (4 mM p-ME, 0,0005 mg/ml IDH1 R132H, NaCl 150 mM, Tris 20 mM a pH 7,5, MgCh 10 mM, 0,05 % de BSA) se añadieron a la placa, seguido de la adición de 23 nl de compuesto de prueba en DMSO. La placa se tapó y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el que se añadieron 3 pl de sustrato (NADPH 0,016 mM, a-KG 2 mM, NaCl 150 mM, Tris 20 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, BSA al 0,05 %). Esta reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el que se añadió la mezcla de detección (diaforasa 0,06 mg/ml, resazurina 0,036 mM, NaCl 150 mM, Tris 20 mM pH 7,5, MgCh 10 mM, BSA al 0,05 %). Después de una incubación de 5 minutos, se detectó la fluorescencia generada por la conversión de resazurina en resorufina (ex. a 544 nm, emisión a 590 nm).
Para IDH1 R132C, 3 pl de enzima (0,00032 mg/ml de IDH1 R132H, glicerol al 10 %, fosfato de potasio 50 mM a pH 6.5, MgCl25 mM, 0,03 % de BSA) se añadieron a la placa, seguido de la adición de 23 nl de compuesto de prueba en DMSO. La placa se tapó y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el que se añadieron 3 pl de sustrato (NADpH 0,012 mM, a-KG 0,6 mM, glicerol al 10 %, fosfato de potasio 50 mM a pH 6,5, MgCh 5 mM, BSA al 0,03 %). Esta reacción se incubó a temperatura ambiente durante 105 minutos, momento en el que se añadió la mezcla de detección (diaforasa 0,03 mg/ml, resazurina 0,03 mM, glicerol al 10 %, fosfato de potasio 50 mM a pH 6.5, MgCl25 mM, BSA al 0,03 %). Después de una incubación de 5 minutos, se detectó la fluorescencia generada por la conversión de resazurina en resorufina (ex. a 544 nm, emisión a 590 nm).
EJEMPLO 3. ENSAYOS BASADOS EN CÉLULAS
Los ensayos de cuantificación de 2HG basados en células se realizaron en placas transparentes de 96 pocillos con un volumen de ensayo final de 100 pl. Los niveles de 2HG en células cultivadas se determinaron utilizando detección basada en LC/MS.
Brevemente, se sembraron 4000 células/pocillo (ya sea células U87 transgénicas que expresan R132H IDH1 mutante o células HT1080 que expresan endógenamente el mutante R132C IDH1) en placas de cultivo de tejidos transparentes de 96 pocillos y se dejaron unir durante la noche a 37 °C. A continuación, se retiró el medio superpuesto y se reemplazó con 100 pl de RPMI fresco (10 % FBS, sin rojo de fenol) que contenía valoraciones del compuesto, y se incubó a 37 °C durante 48 horas. Después de la incubación, se retiraron 75 pl del medio que cubría el cultivo para el análisis de 2HG y se congeló instantáneamente en hielo seco.
Las muestras se descongelaron, se mezclaron con 2x el volumen de acetonitrilo al 100 % y se centrifugaron a 4.000 rpm durante 15 minutos a 4 °C. El sobrenadante resultante se recogió para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato en un sistema de RF-MS. El sistema de RF-MS consiste en el sistema RapidFire RF200 (Agilent, Santa Clara, CA) conectado a un espectrómetro de masas API4000 (AB Sciex, Foster City, CA). Hay un brazo robótico Zymark Twister para manipular placas de microtitulación convencionales. Todo el sistema se ejecuta con el programa informático RapidFire y el programa informático Analyst para el sistema RF200 y el espectrómetro de masas, respectivamente. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente B). Las muestras se aspiraron directamente de placas de 384 pocillos en un circuito de muestras de 10 pl y se pasaron a través de un sistema de purificación de EFS en línea con cartuchos de carbón de grafito (Agilent) con disolvente A a un caudal de 1,5 ml/min durante 1 s. Después de la etapa de desalinización, el analito retenido en el cartucho se eluyó al espectrómetro de masas con disolvente B aun caudal de 0,4 ml/min durante 8 s. El cartucho se reequilibró con el disolvente A a un caudal de 1,5 ml/min durante 0,5 s. En total, el ciclo completo de muestreo fue de 10 s por pocillo. Cada metabolito puede controlarse mediante ionización por electronebulización negativa en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API4000 que funciona en modo de control de reacciones múltiples (CRM), con parámetros de MS optimizados en soluciones patrón de metabolito infundidas. Los metabolitos pueden cuantificarse mediante la comparación de áreas de picos con patrones de metabolitos puros a concentraciones conocidas.
A continuación, se determinaron y cuantificaron los niveles del metabolito de 2HG utilizando una curva patrón de 2HG, y se calculó el % de inhibición de la producción de 2HG utilizando controles tratados con vehículo y de solo medio.
EJEMPLO 4. COMPUESTOS ADICIONALES
La Tabla 1 muestra compuestos del Ejemplo 1 con datos biológicos y de otro tipo, y muestra compuestos adicionales preparados mediante los métodos mostrados en el Ejemplo 1. La rotación obstaculizada, así como los picos de disolvente (DMSO y agua) complican las señales de RMN y ocultan algunas resonancias de protones en muchos de los espectros. La Tabla 2 muestra otros compuestos adicionales que podrían prepararse mediante los métodos mostrados en el Ejemplo 1. Los cambios de rutina en los materiales de partida y las condiciones de reacción, fácilmente evidentes para los expertos en la materia, se usaron para hacer los compuestos particulares desvelados en la Tabla 1. Se utiliza una "A" para señalar compuestos con una CI50 inferior a 0,3 micromolar, una "B" indica un compuesto con una CI50 entre 0,3 micromolar y 1,0 micromolar, una "C" señala compuestos con una CI50 entre 1,0 micromolar y 5,0 micromolar, una "D" señala compuestos con una CI50 entre 5,0 micromolar y 20 micromolar y una "E" señala compuestos con una CI50 superior a 20 micromolar. Un ensayo estándar de inhibición enzimática, como el ensayo del Ejemplo 2, se utiliza para determinar las CI50 para los compuestos.
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Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula IA:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es un fenilo o piridilo sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxilo, -COOH, alquilo C1-C3, alquiltio C1-C3 , alcoxi C1-C3, -N(CH3)2 , -CH2CF3 , -CF3 , -OCF3 , -(alquil C0-C2)cidopropilo, -O-(alquil C0-C2)ciclopropilo, fenilo, fenoxi y benciloxi;
R2 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 o -(alquil C0-C6)cicloalquilo;
R3 es
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R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
A es un grupo tiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con metilo o halógeno; y B es un fenilo o piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente elegidos entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde se cumple una de las siguientes condiciones:
(a) R1 es 2,6-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo, 2-etil-5-metoxifenilo; 5-metil-2-etoxipiridin-3-ilo, 5-fluoro-2-etoxipiridin-3-ilo, 5-cloro-2-etoxipiridin-3-ilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 5-Cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-isopropoxifenilo, 3-etoxi-6-clorofenilo o 3-cloro-6-etoxifenilo;
(b) R2 es isobutilo o 2,2-dimetilvinilo;
(c) R3 es
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(c) R4 es hidrógeno;
(e) A es
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(f) B es fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, preferentemente 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-(difluorometil)fenilo; o B es 6-(trifluorometil)-3-piridilo o 6-(difluorometil)-3-piridilo.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde
R1 es 2,6-dietilfenilo, 2-etoxi-5-clorofenilo, 2-cloro-5-etoxifenilo o 2-etil-5-metoxifenilo;
R2 es isobutilo o 2,2-dimetilvinilo;
R4 es hidrógeno;
A es
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y
B es 4-dorofenilo, 4-(trifluorometM)fenMo, 4-(difluorometil)fenilo, 6-(trifluorometil)-3-piridMo o 6-(difluorometil)-3-piridilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de la reivindicación 6, para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona entre glioma (glioblastoma), leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, sarcoma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma no Hodgkin, astrocitoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, colangiocarcinomas, condrosarcoma o cáncer de colon.
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