CN107428690A - 可用于治疗癌症的突变idh1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开了变量A、B、Y、Z、X1、X2、R1‑4以及R13‑18。所述化合物可用于治疗癌症病症，特别是涉及突变IDH1酶的那些。还公开了包含式I或式II的化合物的药物组合物以及包括施用式I和式II的化合物的治疗方法。

Description

可用于治疗癌症的突变IDH1抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月22日提交的美国临时申请第62/095322号的优先权，所述美国临时申请的全部内容在此以引用方式并入。
政府资助的声明
本发明部分在美国国家卫生研究院的政府支持下进行。政府享有本发明中的某些权利。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶1(IDH1，蛋白质登录号NP_005887.2)是正常功能为将异柠檬酸盐转化为α-酮戊二酸的酶。这种酶的突变形式，最常见的是其中精氨酸132突变为组氨酸的IDH1(R132H)在各种癌症中是常见的，包括神经胶质瘤、胆管癌、软骨肉瘤以及AML。IDH1(R132H、R132C、R132S)突变和类似的IDH1突变是获得功能的突变，其导致酶获得α-酮戊二酸NADPH向R-2-羟基戊二酸(2HG)的依赖性还原的能力。2HG的水平升高已显示导致人体脑肿瘤风险升高。2HG被描述为一种癌代谢物(oncometabolite)，并且所提出的作用方式是导致组蛋白的高甲基化并引起抑制的细胞分化和癌细胞的发育。
突变的IDH1是抗癌治疗的有吸引力的靶标。突变的IDH1的抑制降低2HG的水平。预计较低的2HG水平将导致较少的未分化的癌细胞。此外，预期突变的IDH1的抑制对非癌细胞几乎没有影响，因为这些细胞不表达导致比典型细胞毒性抗癌剂更低毒性的IDH1突变。
由于这些原因，需要突变的IDH1抑制剂作为抗癌治疗剂。本公开提供了突变的IDH1抑制剂，并且具有以下描述中阐述的另外优点。
发明内容
本文描述的是突变的IDH1抑制剂、其制造方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。在第一方面，提供式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐。
式I
在式I中，满足以下条件。
以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键或双键。
R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4个到10个环原子的单环或双环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、S和O，其中R1被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个到6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中4个到6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
R2是氢、卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基或苯基，除了卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个可具有被O、S或N(R5)替代的一个或多个亚甲基并且可具有被N替代的一个或多个次甲基，或R2是5个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，并且除卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-OR5、-SR5、NR5R6、C1-C6卤代烷基、苯基以及C1-C6卤代烷氧基。
R3是C1-C6烷基、氰基、-CO2R7、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)NR7R8或(C0-C6烷基)NR7R8。
R4是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
B是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中B被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
A和B可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
R5、R6、R7、R9以及R10在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基。
R8是氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4元至7元杂环烷基环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中每个R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C6烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12。
结合到相同氮原子的任何R5和R6或R7和R8可合在一起以形成4元至7元单环杂环烷基环或6元至11元桥联的双环杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12、3个至7个碳的螺环稠合的环烷基环或3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环取代，其中1个至3个环原子选自O、S和N，所述3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环的N原子任选地被C1-C6烷基取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
结合到相同氮原子的任何R9和R10可合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-(C0-C6烷基)环烷基取代，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基。
在第二方面，提供式II化合物和式II化合物的药学上可接受的盐。
式II
以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键、双键或芳香族键。
X1是CR19R20、NR19或O。
X2是CR21R22、NR21或不存在。
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、萘基、四氢萘基或4个至10个环原子的单环或双环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、S和O，其中R13被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及4个至6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
R14是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
Y是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中Y被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23以及-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24。
Z是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中Z被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR25R26、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R25、-(C0-C6烷基)C(O)NR25R26、-(C0-C6烷基)NR25R26以及-(C1-C6烷基)OR25。
Y和Z可合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C1-C6烷基)OR23。
R15和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基；或当X2不存在并且X1是NR19时，则R19和R15可连接以形成吡咯烷或哌啶环，所述吡咯烷或哌啶环被选自C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基的0个至3个取代基取代。
R17和R18在每次出现时各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及-(C0-C6烷基)环烷基，或R17和R18可合在一起形成氧代基。
R19、R20、R21以及R22在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-C(O)C1-C6烷基以及-C(O)OC1-C6烷基。
R23和R24在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基。
R25和R26在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基。
结合到相同氮原子的R23和R24或R25和R26可合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，并且其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R25、-(C0-C6烷基)C(O)NR25R26、-(C1-C6烷基)OR25或-(C0-C6烷基)NR25R26取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
在此第二方面，Y不是噻唑，除非存在以下条件中的至少一个：
a)X1和X2中至少一个不是取代的碳原子，或
b)R17和R18不作为氧代基合在一起，或
c)R13不是苯基或仅被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基和甲氧基，或
d)Z不是苯基或仅被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基和甲氧基。
在此第二方面，化合物不是
还公开了药物组合物，其包含化合物或式I或式II的盐连同药学上可接受的载体。
还公开了治疗癌症的方法，所述癌症以存在IDH1突变为特征，其中所述IDH1突变导致酶在患者中催化a-酮戊二酸向R(-)-2-羟基戊二酸的NADPH依赖性还原的新的能力，所述方法包括向有需要的患者施用式I或II的化合物或其盐的步骤。
在一些实施方案中，IDH1突变是IDH1R132H或IDH1R132C突变。
还公开了特征为存在IDH1突变的治疗癌症的方法，所述癌症诸如神经胶质瘤(胶质母细胞瘤)、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性髓单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物或盐。
具体实施方式
术语
化合物使用命名标准描述。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的含义。
术语“一个”和“一种”不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”意指“和/或”。术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”意图解释为开放式的术语(即，意味着“包括但不限于”)。
除非本文另外指示，否则值范围的列举仅仅意图用作单独地表示落入所述范围的各单独值的速记方法，并且犹如本文单独描述地那样将各单独值并入本说明书中。所有范围的端点都包括在所述范围内并可独立组合。
可按任何适合的顺序来执行本文所述的全部方法，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。任何以及全部实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用意图说明并且除非另外要求，否则不对本公开的范围施加限制。本说明书中的语言不应解释为将任何非要求的元素指示为实践本发明所必需。除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解相同的意义。
此外，本公开包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个限制、要素、条款以及描述性术语，从所列出的权利要求中的一个或多个被引入到另一权利要求。例如，任何附属在另一权利要求的权利要求可以被修改以包括在任一其他属于同一基本权利要求的权利要求中所见的一个或多个限制。在要素被呈现为列表例如以Markush组格式时，所述要素的每个子组也被公开，并且任何要素可以从所述组移除。
所有化合物都被理解为包括化合物中出现的原子的所有可能的同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。以举例的方式但非限制地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
式I包括式I的所有药学上可接受的盐。
式II包括式II的所有药学上可接受的盐和所有亚式诸如式III。
开放式术语“包括”包括中间和封闭术语“基本上由...组成”和“组成”。
术语“取代”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被所选的指定基团替代，前提是不超过指定原子的正常化合价。在取代基是氧代基(即，＝O)时，那么替代原子上的2个氢。当芳族部分被氧代基取代时，芳环被相应的部分不饱和的环替代。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。只有当此类组合产生稳定化合物或可用的合成中间体时取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定化合物和稳定结构意思是指足够坚固以在从反应混合物中分离，然后配制到有效治疗剂中后仍然存在的化合物。
可存在于“任选地取代的”位置上的合适的基团包括但不限于例如卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、叠氮基、链烷酰基(诸如C2-C6链烷酰基，诸如酰基等等(-(C＝O)烷基))；酰胺基；烷基酰胺；烷基、烷氧基、烷硫基(包括具有一个或多个硫醚键的那些)、烷基亚磺酰基(包括具有一个或多个亚磺酰基键的那些)、烷基磺酰基(包括具有一个或多个磺酰基键的那些)、单-氨基烷基和双-氨基烷基(包括具有一个或多个N原子的那些)，所有前述任选的烷基取代基可具有一个或多个被氧或–NH-替代的亚甲基并且具有约1个至约8个、约1个至约6个或1个至约4个碳原子、环烷基；苯基；苯基烷基(其中苄基是示例性苯基烷基)、苯基烷氧基(其中苄氧基是示例性苯基烷氧基)。烷硫基和烷氧基分别连接到它们被硫或氧原子取代的位置。
不在两个字母或符号之间的短线(“-“)用于指示用于取代基的连接点。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常为1个至约8碳原子)的支链和直链的饱和脂族烃基。如本文所用术语C1-C6烷基指示具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基。其他实施方案包括具有1个至8个碳原子、1个至4个碳原子或1个或2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。当在本文中C0-Cn烷基与另一基团一起使用时，例如-C0-C2烷基(苯基)，所指出的基团，在此情况中，苯基通过单个共价键(C0烷基)直接连接，或通过具有指定数目的碳原子(在此情况中1个、2个、3个或4个碳原子)的烷基链附接。烷基也可通过其他基团诸如–O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中的杂原子附接。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基以及仲戊基。
“烯基”是支链或直链脂族烃基，其具有可沿所述链在任何稳定点出现的一个或多个碳-碳双键，具有指定数目的碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
“炔基”是支链或直链脂族烃基，其具有可沿所述链在任何稳定点出现的一个或多个双碳-碳三键，具有指定数目的碳原子。
“烷氧基”是如上所定义的烷基，其中指示数目的碳原子共价地键合到其通过氧桥(-O-)取代的基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基以及3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”是如上所定义的烷基，其中指示数目的碳原子共价地键合到其通过硫桥(-S-)取代的基团。
“环烷基”是饱和的烃环基团，具有指定数目的碳原子，通常3个至约7个碳原子。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥联或笼状饱和环基团，诸如降莰烷或金刚烷。“-(C0-Cn烷基)环烷基”是附接到其被单个共价键(C0)或具有1个至n个碳原子的亚烷基接头取代的位置的环烷基基团。
“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”是稳定的单环芳环，其具有包含选自N、O和S的1个至3个或在一些实施方案中1个至2个杂原子的指示数目的环原子，其中剩余的环原子是碳；或包含至少一个5元至7元芳环的稳定的双环或三环系统，所述双环或三环系统包含选自N、O和S的1个至3个或在一些实施方案中1个至2个杂原子，其中剩余的环原子是碳。单环杂芳基通常具有5个至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基是9元至10元杂芳基，即，包含9个或10个环原子的基团，其中一个5元至7元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中S和O原子的总数目超过1时，这些杂原子彼此不邻近。优选的是杂芳基中的S和O原子的总数目不超过2。特别优选的是芳族杂环中S和O原子的总数目不超过1。杂芳基包括但不限于噁唑基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基以及异噁唑基。
“杂环”是饱和、不饱和或芳族环基团，其具有包含选自N、O和S的1个至约3个杂原子的指示数目的环原子，其中剩余的环原子是碳。杂环基团的实例包括哌嗪基和噻唑基。
“杂环烷基”是饱和环基团，其具有包含选自N、O和S的1个至约3个杂原子的指示数目的环原子，其中剩余的环原子是碳。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基和吡咯烷基。
“卤代烷基”是指具有指定数目的碳原子的支链和直链烷基两者，其被一个或多个卤素原子取代，通常最高至最大允许数目的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以及五氟乙基。
“卤代烷氧基”是如上所定义的通过氧桥(醇基团的氧)所附接的卤代烷基。
“药物组合物”意指包含至少一种活性剂诸如式(I)的化合物或盐和至少一种其他物质诸如载体的组合物。药物组合物符合美国FDA对人类或非人类药物的GMP(良好生产规范)标准。
“载体”意指使用其来施用活性化合物的稀释剂、赋形剂或媒介物。“药学上可接受的载体”是指总体上安全、无毒，并且在生物学上以及其他方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的物质，例如赋形剂、稀释剂或媒介物，并且包括可为兽医用途以及人类药物用途所接受的载体。“药学上可接受的载体”包括一种以及多于一种这种载体两者。
“患者”意指需要医疗治疗的人类或非人类动物。医疗治疗可包括治疗现有病状，诸如疾病或病症或诊断治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。
“提供”意指给予、施用、销售、分销、转让(以或不以盈利为目的)、制造、复合或分配。
“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”意指以足以可测量地降低任何癌症症状、延缓癌症进展导致癌症消退的量向患者提供活性化合物。在某些实施方案中，可在患者出现疾病症状之前开始治疗癌症。
药物组合物的“治疗有效量”是指当施用到患者时提供治疗益处，诸如改善症状、降低癌症进展或引起癌症消退的有效的量。
显著的变化是在具有统计学意义的标准参数检验中在统计学上显著的任何可检测的变化，诸如学生T检验，其中p<0.05。
化学描述
式I或式II的化合物可包含一个或多个不对称的要素，诸如立体中心、立体轴等，例如，不对称的碳原子，使得化合物可以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋物或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称的要素的化合物，这些化合物可另外地是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，包含纯形式的所有光学异构体及其混合物。在这些情况下，单一对映体，即光学活性形式，可通过不对称合成、从光学纯前体合成或通过拆分外消旋物获得。外消旋物的拆分也可例如通过常规方法诸如在拆分剂存在下进行结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法来完成。在本文中考虑所有形式而不管用于获得它们的方法。
活性剂的所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体形式、互变异构体、多晶型物、游离化合物和盐)都可单独使用或结合使用。
术语“手性”是指具有不与镜像配偶体(mirror image partner)重叠的特性的分子。
“立体异构体”是具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映体”是具有两个或更多个手性中心且分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映体具有不同物理特性，例如熔点、沸点、光谱性质及反应性。非对映体的混合物可在高分辨率分析程序下分离，诸如电泳，在拆分剂存在下结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。
“对映体”是指化合物的两个彼此为不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。
本文使用的立体化学定义及惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述具旋光性化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表明化合物使平面偏振光旋转的记号，其中(-)或l意指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋物”是两种对映体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。外消旋混合物可在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下出现。
“互变异构体”或“互变异构体形式”是通常通过与单键和双键的转换组合的氢原子的迁移而容易地相互转化的结构异构体。
“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中所述母化合物通过制成其无机和有机、无毒、酸加成盐或碱加成盐进行修饰。本发明的化合物的盐可通过常规化学方法自包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当酸反应来制备这类盐。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中进行。一般来说，在可行的情况下，使用非水性介质，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒算盐包括来源于诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的那些盐；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸诸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等。另外的合适的盐的列表可见于例如G.SteffenPaulekuhn等，Journal of Medicinal Chemistry 2007,50,6665和Handbook ofPharmaceutically Acceptable Salts:Properties,Selection and Use,P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth Editors,Wiley-VCH,2002。
化学描述
本文公开了抑制突变IDH1的分子。
除发明概要部分示出的式I、式II和亚式诸如式III的化合物之外，本公开还包括其中变量例如A、B、X1、X2、Y、Z、R1至R26具有以下定义的化合物。本公开包括这些定义的所有组合，只要稳定的化合物结果即可。本公开包括式(I)的以下具体实施方案
式(I)。
在一些实施方案中，式I的化合物是式(IA)的化合物
式(IA)。
(A)R1是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中4个至6个环原子的所述单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)SR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)杂环烷基或-(C0-C6烷基)环烷基。
A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
(B)R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6。
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-(C0-C6烷基)环烷基。
R3是C(O)NR7R8。
R4是氢或C1-C6烷基。
A是5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
(C)R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6。
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C0-C6烷基)环烷基。
R3是C(O)NR7R8；其中R7和R8合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中R7/R8环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
R4是氢；
A是5个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
(C)R1是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基。
R2是异丁基或2,2-二甲基乙烯基。
R3是
R4是氢。
A是
B是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
本公开还包括式(I)的化合物，其中变量例如，A、B和R1-R4具有以下定义。
变量A
A是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个A可以是未取代的或被取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
(B)A是噻唑基、吡唑基或咪唑基，它们中的每个任选地被甲基或卤素取代。
(C)A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
(D)A是5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
(E)A是
变量B
B是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
(B)B是未取代的或被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基。
(C)B是被一个取代基在与A的附接点的对位取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基。
(D)B是4-氯苯基。
(E)B是在4-位置处被卤代或C1卤代烷基取代的3-吡啶基。
(F)B是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
变量R1
R1是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S。
R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6。
R1是被1-3个取代基的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；其中1-3个R1取代基中至少一个必须与式I中的R1附接点处于邻位。
(D)R1是被1-2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基、-N(CH3)2、-CH2CF3、-CF3、-OCF3、-(C0-C2烷基)环丙基、-O-(C0-C2烷基)环丙基、苯基、苯氧基以及苄氧基。
(E)R1是2,6-二乙基苯基。
(F)R1是5-甲基-2-乙氧基吡啶-3-基、5-氟-2-乙氧基吡啶-3-基或5-氯-2-乙氧基吡啶-3-基。
(G)R1是2-氯-5-甲氧基苯基、5氯-2-乙氧基苯基或5-氯-2-异丙氧基苯基。
(H)R1是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基。
(I)R1是苯基或3-吡啶基，其中R1是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基以及三氟甲基。
变量R2
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)SR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)杂环烷基或-(C0-C6烷基)环烷基。
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-(C0-C6烷基)环烷基。
R2是异丁基或2,2-二甲基乙烯基。
R2是2,2-二甲基乙烯基。
变量R3
R3是C(O)NR7R8；其中R7和R8合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中R7/R8环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11,或-(C0-C6烷基)NR11R12取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
R3是C(O)NR7R8，其中R7和R8合在一起形成哌嗪环，所述哌嗪环任选地在任何碳环原子处被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
R3是C(O)NR7R8。
R3是
R3是
变量R
R4是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
R4是氢或C1-C6烷基。
R4是氢。
本公开还包括具有式(III)的结构的式(II)的化合物或盐。
式(III)
本公开还包括式(II)和式(III)的化合物，其中变量例如，X1、X2、Y、Z以及R13-R26具有以下定义。
变量X1和X2
X1是CR19R20并且X2是CR21R22。
在某些实施方案中，R15和R16均是氢；R19和R20均是氢；并且R21和R22均是氢或均是甲基。
变量Y
Y是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个Y可在开放位置处被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
(B)Y是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个Y可在开放位置处被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
(C)Y是
(D)Y是
变量Z
(A)Z是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C1-C6烷基)OR23。
(B)Z是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
变量R13
R13是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及4个至6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中4个至6个环原子的所述单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
R13是被1-3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24；其中1-3个R13取代基中至少一个必须与式II或式III中的R13附接点处于邻位。
R13是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-COOH、C2-C3烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基、-N(CH3)2、-CH2CF3、-CF3、-OCF3、-(C0-C2烷基)环丙基以及-O-(C0-C2烷基)环丙基。
R13是被–CF3、-CH2CF3、-COOH、环丙基或异丙基在式II中的R13附接点邻位取代的苯基。
在某些实施方案中，R13是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯代乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基；R14是氢。Y是并且Z是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
R13 2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基。R13是2,6-二乙基苯基。
变量R14
R14是氢。
变量R19-R22
R19和R20均是氢，并且R21和R22均是甲基。
本公开包括具有表1中示出的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
治疗方法
式I、式II或式III的化合物或其盐以及包含所述化合物的药物组合物可用于治疗癌症，包括实现体内肿瘤消退。治疗癌症或实现肿瘤消退的方法包括向患者提供有效量的式I、式II或式III的化合物。在一个实施方案中，患者是哺乳动物，并且更具体地是人。本公开还提供了治疗非人患者的方法，诸如伴侣动物例如猫、犬和牲畜动物。药物组合物的有效量可以是足以抑制癌症或癌性肿瘤的进展；或使得癌症或癌性肿瘤消退的量。
在施用到患者时，本文所述的化合物或药物组合物的有效量还将提供足够浓度的式I、式II或式III的化合物。足够的浓度是化合物在患者体内对抗病症所必需的浓度。这种量可以实验方法确定，例如通过分析化合物的血液浓度确定，或在理论上通过计算生物利用度确定。
治疗方法包括向患者提供一定剂量的式I、式II或式III的化合物。每种化合物为每天每千克体重约0.1mg至约140mg的剂量水平适用于治疗以上指示的病状(每天每名患者约0.5mg至约7g)。可以与载体材料组合以生成单一剂型的化合物的量将取决于所治疗的患者和特定施用模式而改变。剂量单位形式将通常包含约1mg至约500mg之间的每种活性化合物。在某些实施方案中，每天向患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的式I、式II或式III的化合物。剂量频率还可根据所使用的化合物和所治疗的具体疾病而变化。然而，为了治疗大多数疾病和病症，可使用每天4次或更少的剂量方案，并且在某些实施方案中，使用每日1或2次的剂量方案。
式I、式II或式III的化合物可用于治疗癌症并且实现肿瘤的消退，包括癌性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有细胞增殖性病症或疾病。细胞增殖性病症可以是癌症、肿瘤(癌性或良性)、瘤、新血管形成或黑素瘤。用于治疗的癌症包括实体癌症和扩散性癌症。可通过本文提供的方法治疗的示例性实体癌症(肿瘤)包括例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌(包括恶性黑素瘤和卡波西氏肉瘤)、睾丸癌或卵巢癌、恶性上皮肿瘤、肾癌(肾细胞)以及肉瘤。可使用式I、式II或式III的化合物治疗的癌症还包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、支气管癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、血癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑或脊髓癌以及白血病。示例性扩散性癌包括白血病或淋巴瘤，包括霍奇金氏病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞白血病、多发性骨髓瘤以及伯基特氏淋巴瘤。具体地本文包括通过向患者提供式I、式II或式III的化合物来治疗癌症的方法，其中，癌症是实体肿瘤或扩散性癌症。
此外，包括通过向患者提供式I、式II或式III的化合物来治疗癌症的方法，其中癌症选自神经胶质瘤(胶质母细胞瘤)、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性髓单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌。
将了解的是用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径以及排泄速率、药物组合和经受疗法的特定疾病的严重性。
式I、式II或式III的化合物可单独施用(即，方案的唯一治疗剂)以治疗疾病和病状，诸如不期望的细胞增殖、癌症和/或肿瘤生长，或可与另一种活性剂组合施用。一个或多个式I、式II或式III的化合物可与一个或多个其他化疗剂的方案协同施用，所述一个或多个其他化疗剂诸如抗肿瘤药，例如烷化剂(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑或异环磷酰胺)、抗代谢药诸如叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂(例如6-巯基嘌呤)或嘧啶拮抗剂(例如，5-氟尿嘧啶)。可与一个或多个式I、式II或式III的化合物协同使用的化疗剂的其他非限制性实例包括紫杉烷和拓扑异构酶抑制剂。此外，活性治疗剂的其他非限制性实例包括通过特异性结合与癌症相关的信号转导途径中的受体或配体获得其治疗效果的生物试剂，例如单克隆抗体或IgG嵌合分子(例如，针对CD20的治疗性抗体(例如利妥昔单抗)或针对VEGF的治疗性抗体(例如贝伐珠单抗))。
本文提供的治疗方法也可用于治疗除人之外的哺乳动物，包括用于兽医应用，例如治疗马和牲畜，例如牛、绵羊、奶牛、山羊、猪等以及宠物(伴侣动物)诸如狗和猫。
对于诊断或研究应用，多种哺乳动物将是合适的受试者，包括啮齿类动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类和猪诸如近交猪等。此外，对于体外应用，诸如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如血液、血浆、血清、细胞间质液、唾液、粪便以及尿液)和细胞和组织样品将是适合使用的。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗鉴定为需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者提供有效量的式I、式II或式III的化合物。本文提供的式I、式II或式III的化合物和盐可单独施用或与一个或多个其他活性剂组合施用。
在一个实施方案中，待治疗的癌症以IDH1的突变体等位基因为特征，其中IDH1突变导致所述酶在受试者中催化α-酮戊二酸向R(-)-2-羟基戊二酸的NADPH依赖性还原的新的能力。在这个实施方案的一个方面，突变的IDH1具有R132X突变。在这个实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S以及R132G。在另一个方面，R132X突变是R132H或R132C。在又一个方面，R132X突变是R132H。
在这个实施方案的一个方面，癌症治疗的功效通过测量受试者中2HG的水平进行监测。通常在治疗前测量2HG的水平，其中升高的水平指示需要使用式I的化合物来治疗癌症。一旦升高的水平已确立，在治疗过程期间和/或在治疗终止之后测定2HG的水平以便确立功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程期间和/或在治疗终止之后测定2HG的水平。在治疗过程期间和治疗之后2HG水平的降低指示功效。类似地，2HG水平在治疗过程期间或治疗之后未升高的确定也指示功效。通常，这些2HG测量值将与癌症治疗功效的其他熟知的确定一起使用，如肿瘤和/或其他癌症相关的病变的数目和大小的减少、受试者的一般健康状况的改善、以及与癌症治疗功效相关的其它生物标志物中的变化。在不同的实施方案中，2HG可通过直接测量或通过测量衍生物或代谢物诸如通过HPLC法来在样品中进行检测。
实例
缩写
AcOH 乙酸
BOC 叔丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
CBZ 苄氧羰基
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA 二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
LCMS 液相色谱/质谱
LiHMDS 双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MP SPE 大孔固相萃取
NADPH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NaHMDS 双-(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PEG 聚乙二醇
RPMI 洛斯维·帕克纪念研究所培养基(细胞培养基)
p-TsOH 对-甲苯磺酸
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
一般方法
所有的空气或湿气敏感反应都是在氮气正压下使用烘箱干燥的玻璃器皿进行的。无水溶剂或试剂诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇以及三乙胺购自Sigma-Aldrich。制备性纯化在Waters半制备性HPLC系统上进行。所使用的柱为45mL/min的流动速率的Phenomenex Luna C18(5微米，30x 75mm)。移动相由乙腈和水(各自包含0.1％三氟乙酸)组成。在纯化期间，使用8分钟内10％至50％梯度的乙腈。级分收集由UV检测(220nM)触发。分析性分析在Agilent LC/MS(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)上进行。使用7分钟4％至100％梯度的乙腈(包含0.025％三氟乙酸)和水(包含0.05％三氟乙酸)，在8分钟运行时间下以1mL/min的流动速率确定纯度分析。在50℃的温度下，使用Agilent二极管阵列检测器，使用Phenomenex Luna C18柱(3微米，3x 75mm)。使用Agilent6130质谱仪进行质量测定，其中电喷雾电离为正离子模式。在Varian 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。化学位移以ppm报告，其中非氘代溶剂(2.50ppm处DMSO-h6)作为DMSO-d6溶剂的内标。基于LCMS分析，在生物测定中测试的所有类似物具有大于95％的纯度。高分辨率质谱记录在Agilent 6210飞行时间(Time-of-Flight)LC/MS系统上。使用4％至100％梯度的乙腈(包含0.025％三氟乙酸)和水(包含0.05％三氟乙酸)，其中运行时间为4.5分钟，流动速率为1mL/min。在50℃的温度下，使用Agilent二极管阵列检测器，使用AgilentExtend-C18柱(3.5微米，4.6x 100mm)。使用Agilent Masshunter软件(版本B.02)使用正离子模式的电喷雾电离实现对分子式的确认。
实施例
实施例1.所选择的化合物的合成
方法1-腈1：
向2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(2.33g，10mmol)的乙醇(25mL)溶液加入2-氰基硫代乙酰胺(1g，10mmol)。将反应混合物在回流下加热15.5h。将反应混合物冷却到0℃。沉淀形成并且通过使用己烷过滤洗涤并且随后在真空下干燥除去。产物，2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈(腈N1)是棕色粉末；LCMS:m/z(M+H)+＝235.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.77(m,2H),7.48(s,1H),7.44–7.35(m,2H),4.17(s,2H)。
腈2：通过方法1合成，用2-溴-1-苯基乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至30％EtOAc/己烷)纯化。产物为橙红色固体(1.53g，77％)；LCMS:m/z(M+H)+＝201.1。
腈3：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-氟代苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化。产物为橙红色固体(1.53g，77％)；LCMS:m/z(M+H)+＝219.0。
腈4：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝231.1。
腈5：通过方法1合成，用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝202.1。
腈6：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝215.1。
腈7：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝269.0。
腈8：通过方法1合成，用2-溴-1-环己基乙酮取代作为原料。将反应物在50℃下加热1小时，浓缩并且不经进一步纯化即使用；LCMS:m/z(M+H)+＝207.1。
腈9：通过方法1合成，用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝202.1。
腈10：通过方法1合成，用2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝202.1。
腈11：通过方法1合成，用2-溴-1-(2-氟代苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝219.0。
腈12：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-氟代苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝219.0。
腈13：通过方法1合成，用2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝235.0。
腈14：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝235.0。
腈15：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝269.0。
腈16：通过方法1合成，用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝231.0。
腈17：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝231.1。
腈18：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝249.0。
腈19：通过方法1合成，用2-溴-1-(2-甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝215.0。
腈20：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝215.0。
腈21：通过方法1合成，用2-溴-1-(2-三氟甲基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝269.0。
腈22：通过方法1合成，用4-(2-溴乙酰)苯甲酸取代作为原料；观察到伴随的酯化反应(在2mmol规模下83％)；LCMS:m/z(M+H)+＝273.0。
腈23：通过方法1合成，用2-溴-1-(3-羟基苯基)乙酮取代作为原料。反应后，将混合物浓缩并通过反相色谱(2mmol规模，60％收率)纯化；LCMS:m/z(M+H)+＝217.1。
腈24：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-(二氟甲基)苯基)乙酮取代作为原料；LCMS:m/z(M+H)+＝251.0。
腈25：通过方法1合成，用2-溴-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝252.0。
腈26：通过方法1合成，用2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝270.0。
腈27：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-环丙氧基苯基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝257.0。
腈28：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-乙氧基苯基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝245.0。
腈29：通过方法1合成，用2-溴-1-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙酮取代作为原料(不沉淀仅浓缩)：LCMS:m/z(M+H)+＝252.0。
腈30：通过方法1合成，用2-溴-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮取代作为原料(不沉淀仅浓缩)：LCMS:m/z(M+H)+＝270.0。
腈31：通过方法1合成，用2-溴-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝236.0。
腈32：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-环丙基苯基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝241.0。
腈33：通过方法1合成，用2-溴-1-(4-异丙氧基苯基)乙酮取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝259.0。
腈34：将2-氰基乙酰胺(1.440g，17.13mmol)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(2g，8.57mmol)的混合物加热到150℃，持续15min。将粗产物溶解在乙酸乙酯和盐水中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩。通过色谱法(20:80EA/Hex至100％EA)纯化粗产物以提供呈淡黄色固体的5％收率的腈34(95mg，0.435mmol)：LCMS:m/z(M+H)+＝219.1。
腈35：步骤1：将4-氯代苯甲酰胺(1g，6.43mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.869ml，6.43mmol)的混合物在140℃下加热3h，无溶剂(neat)。用饱和NaHCO3溶液淬灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(20:80至80:20EA/Hex)纯化粗料，从而获得28％收率(480mg，1.807mmol)白色粉末：LCMS:m/z(M+H)+＝266.0。
步骤2：向2-(2-(4-氯苯基)噁唑-4-基)乙酸乙酯(480mg，1.807mmol)加入7M NH3的MeOH溶液(体积：4517μl)。将混合物加热至60℃，持续16h。将粗产物溶解在乙酸乙酯和盐水中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩以获得310mg的粗制固体。
将粗制中间体溶解在DCM(体积：4517μl)中并且使用三乙胺(755μl，5.42mmol)然后用TFAA(766μl，5.42mmol)处理。将此混合物在0℃下搅拌1h。将粗产物溶解在乙酸乙酯和盐水中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩以获得87％收率的腈35(345mg，1.578mmol)：LCMS:m/z(M+H)+＝219.1。
腈36：将4-氯苯并硫代酰胺(1g，5.83mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.787ml，5.83mmol)的混合物的EtOH溶液(体积：5.83ml)在80℃下加热16h。将粗产物溶解在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩以获得油状粗产物。
向粗制中间体加入7M NH3的MeOH溶液(体积：5.82ml)并且将混合物加热到60℃，持续16h。将粗产物溶解在乙酸乙酯和饱和盐水中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩以获得呈白色固体的粗产物(1.1g)，所述粗产物用于下一步反应。
将粗制中间体溶解在DCM(体积：5.82ml)中并且使用三乙胺(1.623ml，11.64mmol)然后用TFAA(1.644ml，11.64mmol)处理。在0℃下搅拌1h。将粗产物溶解在乙酸乙酯和饱和盐水中，然后使用盐水洗涤有机层(3x)，经MgSO4干燥并且浓缩以获得1.3g的粗产物。通过色谱法(10:90EA/Hex至100％EA)纯化此材料以提供88％收率的腈36(1.2g，5.11mmol)：LCMS:m/z(M+H)+＝235.1。
不可商购的溴酮以下列方式制备：
溴酮1:在0℃下，向1-(4-(二氟甲基)苯基)乙酮(500mg，2.94mmol)的CHCl3溶液(体积：10ml)滴加溴(0.151ml，2.94mmol)然后滴加HBr(0.484ml，2.94mmol)(在AcOH中33％)。在0℃下搅拌混合物2h。将另外的HBr(0.484ml，2.94mmol)(在AcOH中33％)加入到混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将它用DCM稀释并且用盐水洗涤。干燥有机层并且浓缩，并且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮2：在0℃下，缓慢地向1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(1g，5.84mmol)的CHCl3溶液(体积：25ml)加入溴(0.301ml，5.84mmol)的5mL氯仿溶液。加入在AcOH中的HBr(0.962ml，5.84mmol)并且缓慢温热到室温并且搅拌2h。将它用DCM稀释并且用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且浓缩，并且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮3：在0℃下，向1-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.2g，1.169mmol)的CHCl3溶液(体积：6ml)滴加溴(0.060ml，1.169mmol)然后滴加HBr(0.192ml，1.169mmol)(在AcOH中33％)。在0℃下搅拌混合物2h。将另外的HBr(0.192ml，1.169mmol)加入到混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且粗产物未进行进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮4：在0℃下，缓慢地向1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(3g，15.86mmol)的CHCl3溶液(体积：50ml)加入溴(0.300ml，5.82mmol)的5mL氯仿溶液。加入在AcOH中的HBr(1.740ml，10.57mmol)并且缓慢温热到室温并且搅拌2h。蒸发溶剂且粗产物未进行进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮5：在0℃，使用溴(0.578ml，11.22mmol)逐滴处理AcOH(体积：11.22ml)中的1-(4-异丙氧基苯基)乙酮(2g，11.22mmol)的混合物。将混合物加热到室温并且搅拌16h。将粗制混合物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间分配。使用饱和NaHCO3溶液、饱和NaS2O3溶液和饱和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并且浓缩以提供粗产物，所述粗产物未进行进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮6：在0℃，使用溴(237μl，4.60mmol)逐滴处理AcOH(体积：4597μl)中的1-(4-环丙氧基苯基)乙酮(810mg，4.60mmol)的混合物。使所述混合物温热到室温并且搅拌16h。将粗制混合物在乙酸乙酯与饱和盐水之间分配。使用饱和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并且浓缩以提供粗产物，所述粗产物未进行进一步纯化即用于下一步骤中。
溴酮7：在0℃，使用溴(187μl，3.62mmol)逐滴处理AcOH(体积：3620μl)中的1-(4-环丙基苯基)乙酮(580mg，3.62mmol)的混合物。使所述混合物温热到室温并且搅拌16h。将粗制混合物在乙酸乙酯与饱和盐水之间分配。使用饱和盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并且浓缩以提供粗产物，所述粗产物未进行进一步纯化即用于下一步骤中。
方法A
方法A-化合物12：
步骤1：在小瓶中，混合5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(0.100g，0.713mmol)和DMF-DMA(0.096ml，0.713mmol)并且无溶剂搅拌5min。反应混合物变成黄色油状物。
步骤2：向混合物加入i-PrOH(2.55mL)、2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈(167mg，0.713mmol)和哌啶(0.071mL，0.713mmol)。使反应物在室温下搅拌3h。固体变成溶液。在3h后，在溶剂在30℃下温和加热的空气流下通过吹扫被除去，此时沉淀形成。
步骤3：向所得残余物加入乙酸(1mL)和2-甲氧基苯胺(80μL，0.713mmol)。将反应物在室温下搅拌15min，沉淀几乎立刻形成。溶剂在30℃下温和加热的空气流下通过吹扫被除去。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以得到化合物12。
方法B-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热5min以溶解腈来发起的，然后在室温下搅拌。
方法C-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热1h来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在45℃下加热1h。
方法D-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在45℃下中度加热30min来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在45℃下加热1h。
方法E-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热30min的同时，同时地进行超声处理来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在50℃下加热1.5h。
方法F-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热30min的同时，同时地进行超声处理来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在100℃下加热1h。
方法G-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热30min的同时，同时地进行超声处理来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在60℃下加热1h。
方法H-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热30min的同时，同时地进行超声处理来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在50℃下加热1h并且在100℃下加热另外1h。
方法I-类似于方法A，然而步骤2的开始是通过在40℃下中度加热30min的同时，同时地进行超声处理来发起的，然后在室温下搅拌。另外，步骤3是在50℃下加热1h并且在100℃下加热另外18h。
方法J-类似于方法A，然而步骤2在70℃下过夜(40℃4h，50℃过夜，60℃8h，然后70℃过夜)进行。另外，步骤3是在50℃下加热3.5h。
方法K-类似于方法A，然而步骤2在40℃下进行2h。另外，步骤3是在40℃下加热1h并且在100℃下加热1h。
方法L-类似于方法A，然而在步骤2在40℃下加热1.5h并且在60℃加热另外的1.5h后，加入叔丁醇钾(很少至没有转化)。在加入KOtBu后，将混合物在40℃下加热1h并且在60℃加热另外的1h。步骤3也是在40℃下加热1h并且在100℃下加热1h。
方法M-类似于方法A，然而在步骤2在40℃下加热1.5h后，加入叔丁醇钾(很少至没有转化)。在加入KOtBu后，将混合物在55℃下加热3h。步骤3也在60℃下加热过夜。
方法N-类似于方法A，然而在步骤2中，叔丁醇钾代替哌啶使用。另外，步骤2是在40℃下加热1.5h，并且步骤3是在50℃下过夜进行，之后在80℃下2.5h并且最终在110℃下过夜。
方法O-类似于方法A，然而在步骤2中，叔丁醇钾代替哌啶使用。另外，步骤2是在55℃下加热1h，并且步骤3是在60℃下进行1.75h，之后加入水并且在80℃下加热3h。
方法P-类似于方法A，然而在步骤2中，叔丁醇钾代替哌啶使用。另外，步骤2是在55℃下加热1h，并且步骤3是在60℃下进行1.75h，之后加入水并且在100℃下加热1.5h。
方法Q-类似于方法A，然而在步骤2中，使用两个当量的哌啶。另外，步骤2是在45℃下加热2h，并且步骤3是在75℃下进行2.5h。
方法R-类似于方法A，然而步骤2是在45℃下加热3h，并且步骤3是在55℃下进行过夜。
方法S
方法S-化合物268：
步骤1：在小瓶中，混合3-氧代丁酸甲酯(0.385mL，3.57mmol)和DMF-DMA(0.474mL，3.57mmol)并且在100℃下无溶剂加热15min。反应混合物变成红色油状物。
步骤2：向混合物加入i-PrOH(40mL)、2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈(837mg，3.57mmol)和叔丁醇钾(400mg，3.57mmol)。使反应物在室温下搅拌2h，此时溶剂被除去。
步骤3：向所得残余物加入乙酸(30mL)和2,6-二甲基苯胺(646μL，3.9mmol)。将反应物搅拌15min，并且使用水稀释混合物，萃取(EtOAcx2)。合并有机层(不使用硫酸镁干燥)并且浓缩。残余物吸收在DMF(40mL)中并且在125℃下加热1.5h。使用水和EtOAc稀释反应混合物，萃取(2x)，合并有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(干燥装载)(0％至25％EtOAc/己烷)纯化以提供5-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(化合物268，1.05g，60％)；LCMS:m/z(M+H)+＝493.0。
方法T-类似于方法S，然而使用3-氧代基-3-苯基丙烷腈运行步骤1，并且加热进行共计45min；步骤2是在80℃下加热3.5h，并且步骤3是在80℃下进行4h。最终纯化通过反相色谱法进行。
方法U
方法U-化合物265：向5-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(40mg，0.084mmol)、DMF(1.3mL)中的环丙胺(0.009mL，0.125mmol)的混合物加入二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.25h并且通过气流部分地浓缩。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以得到化合物265。
内酯1：在0℃下，向无水THF(200mL)中的NaH(1.92g，80mmol)滴加乙酰乙酸甲酯(9.28g，80mmol)。在搅拌10min后，滴加BuLi(50mL，1.6M，80mmol)，并且在0℃下将橙色溶液再搅拌10min。一次性加入干燥的丙酮(7.5mL，82mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10min。然后加入NaOH(80mL，2.5M)，并且在12h期间，在室温下搅拌混合物，于是将其酸化(2.5MHCl)并且使用乙醚萃取(3x200mL)。洗涤有机层(饱和NaCl)并且干燥(Na2SO4)。在过滤后，蒸发溶剂。将残余物溶解在最小量的CH2Cl2中，使用戊烷沉淀呈棕色固体(58％收率)，熔点126℃-127℃；1H NMR(500MHz,CDCl3):1.48(s,6H)；2.66(s,2H)；3.40(s,2H)；LCMS:142.0。
方法V
方法V-化合物581：
步骤1-3：将6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(0.530g，3.73mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲酰胺(0.495ml，3.73mmol)的混合物在室温下搅拌15min。使用IPA(体积：10ml)稀释所述混合物并且加入2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙腈(1.0g，3.73mmol)和KtOBu(0.837g，7.46mmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时。除去溶剂。向残余物加入2,6-二乙基苯胺(0.665ml，4.10mmol)和乙酸(10.7ml，186mmol)。在70℃下搅拌混合物2小时，并且冷却至室温且用EtOAc稀释，并且用水洗涤。干燥有机层并且浓缩，并且通过柱层析纯化。产物，1-(2,6-二乙基苯基)-7,7-二甲基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2,5-二酮；LCMS:m/z(M+H)+＝553.0。
步骤4：向1-(2,6-二乙基苯基)-7,7-二甲基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2,5-二酮(1g，1.810mmol)的THF(10ml)和MeOH(10ml)溶液加入氢氧化锂(0.303g，12.67mmol)，并且混合物变成黄色。在70℃下搅拌1h。使用气流浓缩并且使用DCM稀释。使用1N HCl将水层调节到pH 7，萃取2x 25mL DCM，通过硫酸镁干燥有机层并且浓缩。产物，1-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-氧代基-5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸；LCMS:m/z(M+H)+＝553.0。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5和6：向1-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-氧代基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.0g，1.810mmol)的DMF(体积：5ml)溶液加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(1.376g，3.62mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.740ml，4.52mmol)，并且哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.674g，3.62mmol)变成黄色，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且使用水稀释，并且使用3x 10mL DCM萃取，使用盐水稀释。将有机层干燥且浓缩。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。使用DCM(5ml)稀释粗制品并且使用2,2,2-三氟乙酸(1.4mL，18.10mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩溶剂并且通过柱层析纯化。产物，1-(2,6-二乙基苯基)-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-(哌嗪-1-羰基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮，化合物581；LCMS:m/z(M+H)+＝621.0。
方法W-化合物900：
步骤1：在小瓶中，混合6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(24mg，0.168mmol)和DMF-DMA(0.024mL，0.168mmol)并且无溶剂静置5min。反应混合物相对快速地变成黄色/橙色固体
步骤2：向混合物加入i-PrOH(2mL)、2-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)乙腈氢溴酸盐(59mg，0.168mmol)和哌啶(0.050mL，0.503mmol)。将反应物在70℃下加热5小时。固体相对快速地变成溶液。溶剂在30℃下温和加热的空气流下通过吹扫被除去。
步骤3：向所得残余物加入2,6-二乙苯胺(0.033mL，0.201mmol)和乙酸(1.5mL)。反应物在70℃下加热过夜。反应后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱(0％至60％EtOAc/己烷)纯化；LCMS：m/z(M+H)+＝554.1。
方法X
方法X-化合物453：
将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷环己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(在EtOAc中50％，0.130mL，0.216mmol)溶液加入到5'-氯-2'-乙氧基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-氧代基-3-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2H-[1,3'-联吡啶]-5-羧酸(～83mg，0.144mmol)、哌嗪(25mg，0.288mmol)、三乙胺(60μL，0.432mmol)的EtOAc溶液(1mL)。在室温下搅拌反应混合物并且沉淀快速形成。将反应混合物搅拌共计40min并且在气流下浓缩。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以得到化合物453。
2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-硫代甲酰胺：将硫化铵(0.509mL，2.99mmol)加入到2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(211mg，1.757mmol)的甲醇溶液(14mL)。在130℃下在微波中将反应物加热2h。将混合物在室温下静置过夜并且晶体形成。使混合物进一步冷却至0℃，持续4h。倒出甲醇并且使用甲醇研磨固体，并且按照下列步骤使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),11.31(s,1H),9.98(s,1H),8.93(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),6.52(dd,J＝7.4,6.2Hz,1H)。
方法i-化合物79：向在乙醇(2mL)中的2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-硫代甲酰胺(124mg，0.804mmol)加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(188mg，0.804mmol)。将反应混合物在回流下加热17.5h。将反应混合物冷却到室温并且使用己烷稀释。通过过滤除去固体，使用己烷洗涤。在真空下干燥。产物(化合物79；213mg[65％])是红棕色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.28(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.76–7.68(m,2H),7.30(s,1H),7.20–7.11(m,2H),6.15(dd,J＝7.2,6.3Hz,1H)。
方法ii-化合物165：向3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物79)(60mg，0.208mmol)、乙酸铜(II)(56.6mg，0.312mmol)和2,4-二甲氧基苯基硼酸(76mg，0.416mmol)的混合物加入1,4-二噁烷(2mL)和吡啶(0.2mL)。密封反应混合物并且在80℃下加热60h。通过Agilent PL-Thiol MP SPE柱体过滤反应混合物以除去铜，使用EtOAc洗涤。在气流下浓缩混合物。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以得到化合物165。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.16–8.07(m,2H),7.79(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),6.72–6.58(m,2H),3.87(s,3H),3.78(s,3H)。
方法iii：在微波小瓶中，合并2-(3-溴苯基)乙腈(300mg，1.53mmol)、(4-氯苯基)硼酸(287mg，1.84mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(88mg，0.077mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.3mL)以及二甲氧基乙烷(10mL)。在微波下，在140℃下将反应混合物加热1h，同时搅拌。使用水和DCM稀释反应混合物，萃取(2x)，合并有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(0％至25％EtOAc/己烷)纯化以获得2-(4'-氯-[1,1'-二苯基]-3-基)乙腈(298mg，86％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.38(m,7H),7.37–7.28(m,1H),3.82(t,J＝0.7Hz,2H)。
方法iv：在-78℃下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，17.4mL，27.9mmol)缓慢加入到乙腈(1.5mL，28.7mmol)的THF(40mL)溶液。沉淀形成。将浆液在此温度下搅拌30min。将2,6-二溴吡啶(2g，8.4mmol)的THF(10mL)溶液缓慢加入到浆液。将反应混合物在-78℃下搅拌45min。使混合物在30min缓慢温热到室温。使用水和EtOAc稀释反应混合物，萃取(2x)，合并有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(0％至40％EtOAc/己烷)纯化以提供在冷却后固化呈黄色油状物的2-(6-溴吡啶-2-基)乙腈(1.65g，99％)；LCMS:m/z(M+H)+＝197.0。
根据方法iii制备化合物2-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)乙腈，并且所采用的纯化是0％至40％的梯度的EtOAc/己烷(1.5mmol规模，定量)；LCMS:m/z(M+H)+＝229.1。
方法v：将丙二腈(65mg，0.98mmol)和2-氨基-5-氯苯硫酚(157mg，0.98mmol)在50℃下加热4h并且在EtOH和AcOH的混合物中回流1h。在气流下浓缩反应混合物并且不进一步纯化即使用。
根据方法v制备化合物2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)乙腈，然而回流过夜，之后在微波下在120℃下加热1h并且在150℃下加热1h。在气流下浓缩反应混合物并且不进一步纯化即使用；LCMS:m/z(M+H)+＝209.0。
方法vi：将2-(1H-咪唑-4-基)乙腈(150mg，1.4mmol)、1-氯-4-碘苯(467mg，1.96mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(101mg，0.42mmol)、氧化铜(I)(20mg，0.14mmol)、碳酸铯(776mg，2.38mmol)、PEG(250mg)以及DMSO(1.5mL)的混合物在110℃下加热24h，同时搅拌。使用水、0.1N HCl和EtOAc稀释反应混合物，萃取(2x)。合并有机层，使用硫酸镁干燥并且通过反相色谱法(C18)(5％至100％乙腈/水[0.1％TFA])纯化以提供呈黄色油状物的2-(1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙腈(35mg，12％)；LCMS:m/z(M+H)+＝218.0。
方法vii-吡唑1：将乙酸铜(II)382mg，2.1mmol)、2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(150mg，1.4mmol)、苯基硼酸(341mg，2.8mmol)、三乙胺(0.390mL，2.8mmol)、吡啶(0.227mL，2.8mmol)、4埃分子筛(500mg)以及二氯甲烷(10mL)的混合物在55℃下加热过夜。过滤反应混合物，萃取(DCM/1N HCl)，使用硫酸镁干燥，浓缩并且未进行进一步纯化即使用2-(1-苯基-1H)-吡唑-3-基)乙腈；LCMS:m/z(M+H)+＝184.1。
吡唑2：通过方法vii合成，用(4-氯苯基)硼酸取代作为原料并且必须通过硅胶色谱纯化；LCMS:m/z(M+H)+＝218.0。
吡唑3：通过方法vii合成，用(4-乙氧基苯基)硼酸取代作为原料并且纯化需要通过硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝228.1。
吡唑4：通过方法vii合成，用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸取代作为原料并且纯化需要通过硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝252.1。
吡唑5：通过方法vii合成，用(4-异丙氧基苯基)硼酸取代作为原料并且纯化需要通过硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝242.1。
吡唑6：通过方法vii合成，用(4-环丙氧基苯基)硼酸取代作为原料并且纯化需要通过硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝240.0。
吡唑7：通过方法vii合成，用(4-环丙基苯基)硼酸取代作为原料并且纯化需要通过硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝224.1。
吡唑8：通过使用乙腈中的NBS(1.3当量)溴化吡唑2合成，之后硅胶色谱；LCMS:m/z(M+H)+＝297.9。
吡唑9：通过铜催化的N-芳基化合成，随后使用氢化铝锂进行酯还原，氯化所得的醇，并且最后用氰化物阴离子置换；LCMS：m/z(M+H)+＝232.0。
吡唑10：以与吡唑9相同的方式合成，在N-芳基化中用4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯取代作为原料：LCMS:m/z(M+H)+＝286.0。
吡唑11：向2-(1H-吡唑-3-基)乙腈(50mg，0.467mmol)的MeCN溶液(体积：4.5ml)加入碳酸钾(77mg，0.560mmol)，然后加入1-(溴代甲基)-4-氯苯(96mg，0.467mmol)。在80℃下搅拌混合物3天。将水加入到混合物，并且使用EtOAc萃取。有机层通过MgSO4干燥并浓缩。通过Biotage(0％-3％MeOH/DCM)纯化粗产物。LCMS:m/z(M+H)+＝232.0。
方法viii：将5-(氯甲基)-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐(197mg，0.86mmol)和氰化钠(127mg，2.58mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，萃取(EtOAc x 2)，使用硫酸镁干燥，浓缩并且未进行进一步纯化即使用2-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)乙腈。
方法ix：将2-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)乙腈(50mg，0.27mmol)、Boc2O(0.070mL，0.3mmol)和DMAP(微量)的乙腈(3mL)溶液以及氰化钠(127mg，2.58mmol)的DMSO(3mL)溶液的混合物在室温下搅拌40min并且在气流下浓缩。未进行进一步纯化即使用5-(氰基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯；LCMS:m/z(M+H)+＝284.1(微弱)。
1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈：步骤1：类似于方法A；步骤2：类似于方法A，其中仅搅拌1h。另外，在浓缩前加入苯胺；步骤3：加入乙酸并且在室温下搅拌过夜。使用水和DCM稀释反应混合物，萃取(2x)，合并有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(10％至100％EtOAc/己烷)纯化以提供1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈(在2.85mmol规模下，70％)；LCMS:m/z(M+H)+＝353.1。
方法x-化合物306：将氯化锌溶液(0.5M，0.182mL，0.091mmol)置于小瓶中，并且在氮气流下除去醚溶剂。向固体加入DMF(1mL)以及1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈(80mg，0.227mmol)、p-TsOH(17mg，0.091mmol)和4-氯-N'-羟基苯甲脒(46.5mg，0.272mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜并且在100℃下加热8h。通过Agilent PL-Thiol MP SPE柱体过滤反应混合物以除去锌，使用EtOAc洗涤。在气流下浓缩混合物。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以得到化合物306。
N'-((1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼：将1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈(80mg，0.227mmol)、4-甲基苯磺酰肼(46.5mg，0.25mmol)、亚磷酸氢钠(205mg，1.3mmol)、吡啶(1.3mL)、水(0.8mL)以及乙酸(0.8mL)的混合物加入到Raney Ni浆液(0.4g，0.23mmol)。混合物释放气泡并在室温下搅拌2h。过滤混合物，使用DCM洗涤。将滤液浓缩，并且未进行进一步纯化即使用N'-((1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼；LCMS:m/z(M+H)+＝524.2。
方法xi-化合物287：在0℃下，将亚硝酸钠(32mg，0.465mmol)的水溶液(0.25mL)缓慢加入到4-氯苯胺(58mg，0.454mmol)和浓缩的水性HCl(0.3mL)的乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)溶液。将反应物在室温下搅拌10min。获得浅黄色混合物。将其进一步冷却到-15℃并且缓慢加入N'-((1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(0.227mmol)的吡啶溶液(2mL)。这形成橙色浆液，使所述橙色浆液缓慢温热到室温并且搅拌共计2h。使用水和1N水性HCl稀释反应混合物，萃取(DCM x 2)，使用硫酸镁干燥，浓缩并且在DMSO中进行反相纯化以获得化合物287。
1-((4,4-二甲基-2,6-二氧代基环亚己基)甲基)脲：向原甲酸三乙酯(0.89mL，5.35mmol)和脲(214mg，3.57mmol)的DMF溶液(1.5mL)加入异丙醇(10mL)。在80℃下加热所得溶液2h，并且冷却至0℃。白色沉淀形成并且通过过滤除去(使用水和己烷洗涤)。分离1-((4,4-二甲基-2,6-二氧代基环亚己基)甲基)脲，呈白色固体(480mg，64％)；LCMS:m/z(M+H)+＝211.1。
3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-色烯-2,5(6H)-二酮：将1-((4,4-二甲基-2,6-二氧代基环亚己基)甲基)脲(40mg，0.19mmol)、腈1(54mg，0.23mmol)和苄基三甲基氢氧化铵溶液(在MeOH中40％，0.113mL，0.285mmol)于DMF/MeOH(1:1-1mL)的混合物在140℃下加热1h 20min。在冷却后，使用水稀释混合物，在0℃下使用1N HCl酸化，搅拌过夜并且过滤以提供棕色固体(3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-色烯-2,5(6H)-二酮，61mg，91％)；LCMS:m/z(M+H)+＝386.0。
方法xii-化合物55：将3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-色烯-2,5(6H)-二酮(34mg，0.088mmol)和异丙胺(0.03mL，0.35mmol)的DMF(0.5mL)溶液在150℃下加热2h并且在DMF中进行反相纯化以提供化合物55。
方法xiii-与方法xii相同，除了在微波下在130℃下加热30min。
除了在180℃下无溶剂加热30min以外，方法xiv-与方法xii相同。
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙酸：将2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈(100mg，0.426mmol)和氢氧化钠(170mg，4.3mmol)的乙醇/水(1:1-4mL)溶液在100℃下加热过夜。将混合物冷却，浓缩，酸化(1N HCl)并且过滤以提供2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙酸；LCMS:m/z(M+H)+＝254.0。
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺：将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷环己烷2,4,6-三氧化物(在DMF中50％，0.455mL，0.765mmol)溶液加入到2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙酸(97mg，0.38mmol)、2,5-二甲氧基苯胺(64mg，0.42mmol)、三乙胺(0.21mL，1.6mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在60℃下加热2.25h，同时搅拌。将反应混合物用水稀释，萃取(EtOAc x 2)，通过硫酸镁干燥，浓缩，并且未进行进一步纯化即使用2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；LCMS:m/z(M+H)+＝389.0。
方法xv-化合物62：将2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(74mg，0.19mmol)、4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(0.043mL，0.38mmol)和DABCO(21mg，0.19mmol)的DME(2mL)溶液在125℃下加热2h，其中极少到没有反应。加入叔丁醇钾(21mg，0.19mmol)并且重新在80℃下加热3.5h。使用水、MeOH、1N HCl以及DCM稀释反应混合物，萃取(DCM/MeOH x 2)，使用硫酸镁干燥，浓缩并且在DMSO中进行反相纯化以获得化合物62。
方法xvi-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙腈：将4-苯基-1H-咪唑(250mg，1.7mmol)、氯代乙腈(0.22mL，3.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.7mmol)于DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌22h。将反应混合物用水稀释，萃取(EtOAc x 2)，使用硫酸镁干燥，浓缩以提供未进行进一步纯化即使用的呈棕色固体的2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙腈；LCMS:m/z(M+H)+＝184.1。
2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙腈通过方法xvi合成；LCMS:m/z(M+H)+＝184.1(微弱)。
2-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙腈通过方法xvi合成；LCMS:m/z(M+H)+＝185.1(微弱)。
2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙腈通过方法xvi合成；LCMS:m/z(M+H)+＝184.1(微弱)。
1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸：将1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈(60mg，0.17mmol)在浓HCl(3mL)中的混合物在80℃下加热22h。将反应混合物用水稀释，萃取(DCM/MeOH x 3)，使用硫酸镁干燥，浓缩以提供未进行进一步纯化即使用的1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸；LCMS:m/z(M+H)+＝372.1。
1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-碳酰氯：向在DCM(3mL)中的1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸(28mg，0.075mmol)的混合物加入一滴DMF和草酰氯(0.033mL，0.38mmol)。将反应物在室温下搅拌1.2h。将反应混合物在氩气流下浓缩，使用DCM再稀释并且再浓缩以提供1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-碳酰氯；LCMS显示当将等分试样加入到MeOH时甲酯形成。
方法xvii-化合物294：向冷却到-78℃的苯乙酮(0.026mL，0.23mmol)的THF(1mL)溶液缓慢加入LiHMDS(1M THF，0.225mL，0.225mmol)溶液。将反应物在此温度下继续搅拌1h(浅黄色溶液)，在此时加入1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-碳酰氯(0.075mmol)的THF(1.5mL)溶液。反应物变得更黄并使其缓慢温热1.5h。反应物从黄变红(可能红色是被二次去质子化的三酮)。加入乙醇中的肼(3当量)并且重新搅拌1h。加入乙酸(3滴)，并且随着沉淀形成，反应物从红变黄。在50℃下将反应物加热1h并且在温室下静置1周。将反应混合物浓缩并且在DMSO中进行反相纯化以提供化合物294。
1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲脒：将甲醇钠的甲醇(25％,0.389mL，1.7mmol)溶液加入到1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲腈(60mg，0.17mmol)的甲醇(1.5mL)混合物中。将红色混合物在45℃下加热45min。加入氯化铵(182mg，3.4mmol)和乙酸(1mL)并且红色消散。在60℃下加热混合物过夜。将反应混合物用水稀释，萃取(EtOAc以除去有机杂质)，碱化(1N NaOH)，萃取(DCM/MeOH x5；难以从水层中得到脒)，使用硫酸镁干燥并且浓缩以提供未进行进一步纯化即使用的1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲脒。
方法xviii-化合物291：将2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(7mg，0.03mmol)加入到1-(2,5-二甲氧基苯基)-7,7-二甲基-2,5-二氧代基-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲脒(11mg，0.03mmol)的THF(1mL)和3滴饱和碳酸氢钠水溶液的溶液。将反应物在70℃下加热1.5h，加入乙酸(5滴)并且在此温度下重新加热2h。将反应混合物浓缩并且在DMSO中进行反相纯化以提供化合物291。
2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)乙腈：步骤1-将NBS(4.22g，24mmol)加入到5-甲基噻唑(2mL，23mmol)的乙腈(50mL)溶液，并且将混合物在50℃下加热5h，在此时加入NCS(3.77g，28mmol)。将混合物在80℃下加热18h并且冷却至室温，使用二乙醚(200mL)稀释，并且通过过滤除去琥珀酰亚胺。在浓缩后，将残余物干燥装载以用于通过硅胶色谱(0至20％EtOAc/己烷)纯化以提供4-溴-2-氯-5-甲基噻唑(1.7g，36％)(LCMS:m/z(M+H)+＝212.9)；步骤2-向冷却的(-60℃)NaHMDS(在THF中1M，24mL，24mmol)的THF(50mL)溶液缓慢加入乙腈(0.85mL，16mmol)。将反应物在此温度下搅拌30min，此时缓慢加入4-溴-2-氯-5-甲基噻唑(1.72g，8.1mmol)的THF(20mL)溶液。混合物变成深红棕色。使混合物缓慢温热到0℃并将其在此温度下另外保持1.5h。使用水和EtOAc稀释反应混合物，萃取(2x)，合并有机层，使用硫酸镁干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(0％至60％EtOAc/己烷)纯化以提供呈深红色半固体的2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)乙腈(1.16g，66％)；LCMS:m/z(M+H)+＝216.9。
通过使用2-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)乙腈，根据方法N(步骤2无加热，步骤3-在80℃下加热4h)制备3-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮；LCMS:m/z(M+H)+＝499.0。
方法xix-根据方法iii(130℃，持续1.5h)制备化合物208并且通过Agilent PL-Thiol MP SPE柱体过滤以除去钯。在气流下浓缩有机层。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以提供化合物208。
方法xx-根据方法iii制备化合物292，然而省略碳酸钠溶液并且使用DME(110℃，持续2h)，并且通过Agilent PL-Thiol MP SPE柱体过滤以除去钯。在气流下浓缩有机层。将残余物吸收在DMSO中，并且随后通过反相色谱法纯化以提供化合物292。
方法xxi-吡啶基胺1：向5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(158mg，1mmol)的正己烷(1mL)溶液加入碳酸银(331mg，1.2mmol)和碘甲烷(0.2mL，2mmol)。将所得混合物在150℃下，在微波照射(Power 250W)下搅拌1小时。除去溶剂，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(2ml)中并且使用水洗涤(2x)。除去溶剂并且将残余物在ISCO上纯化，从而提供呈无色油状物的5-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(100mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.11(s,3H)。
将5-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(100mg，0.58mmol)溶解在EtOAc(3ml)中，并且将Pd/C(10重量％负载，20mg)加入到以上溶液。抽空烧瓶并且使用H2气球回填H2气体。将反应混合物在室温下在H2下搅拌2小时并过滤。将滤液浓缩，从而提供未进行进一步纯化即使用的作为粗产物的吡啶基胺1(75mg，91％)。
吡啶基胺2：通过方法xxi合成，使用5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(158mg，1mmol)和溴乙烷(0.15ml，0.2mmol)，呈无色油状物(2个步骤后59％收率)。
吡啶基胺3：通过方法xxi合成，使用5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(158mg，1mmol)和2-碘丙烷(0.2ml，0.2mmol)，呈无色油状物(2个步骤后58％收率)。
吡啶基胺4：通过方法xxi合成，使用5-氯-3-硝基吡啶-2-醇(158mg，1mmol)和溴乙烷(0.15ml，0.2mmol)。在氢化后，将粗产物在ISCO上纯化，从而提供呈无色油状物的吡啶基胺4(2个步骤后，26％收率)。
吡啶基胺5：通过方法xxi合成，使用5-氯-3-硝基吡啶-2-醇(158mg，1mmol)和2-碘丙烷(0.2ml，0.2mmol)。在氢化后，将粗产物在ISCO上纯化，从而提供呈无色油状物的吡啶基胺5(2个步骤后25％收率)。
吡啶基胺6：通过方法xxi合成，使用5-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(154mg，1mmol)和溴乙烷(0.15ml，0.2mmol)，呈无色油状物(2个步骤后91％收率)。
吡啶基胺7：通过方法xxi合成，使用5-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(154mg，1mmol)和2-碘丙烷(0.2ml，0.2mmol)，呈无色油状物(2个步骤后52％收率)。
吡啶基胺8：通过与以下用于制备吡啶基胺9相同的方法合成，使用2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(参见以下过程)。产物是棕褐色油状物(两个步骤后67％)。
吡啶基胺9：步骤1：将2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(2g，11.33mmol)和乙基硼酸(1.674g，22.66mmol)的二噁烷(体积：28.3ml)的混合物使用碳酸钾(6.26g，45.3mmol)和Pd(Ph3P)4(0.393g，0.340mmol)处理。将混合物在140℃下加热16h，冷却至室温，然后用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。使浓缩的滤液通过色谱(己烷至10:90EA/Hex)纯化以提供39％收率的产物(750mg，4.41mmol)。
步骤2：使2-乙基-5-氟-3-硝基吡啶(340mg，1.998mmol)的MeOH(体积：4.00E+04μl)溶液通过H-cube(40psi，40℃，0.8mL/min)。在浓缩所收集的材料后，获得呈固体的吡啶基胺9，91％收率(255mg，1.82mmol)。
吡啶基胺10：步骤1：向MeOH(干燥)(体积：19.100mL)中的2-乙基-5-氟-3-硝基吡啶(650mg，3.82mmol)加入甲醇钠(1032mg，19.10mmol)。在密封管中，将混合物在80℃下搅拌16h。将粗产物使用盐水和饱和NH4Cl稀释。使用乙酸乙酯萃取水性层(3x)，然后使用盐水洗涤有机层(2x)，经MgSO4干燥并且浓缩以提供粗产物(430mg)。使粗产物通过色谱(己烷至40:60EA/hex)纯化以提供呈固体的210mg的纯产物。
步骤2：使2-乙基-5-甲氧基-3-硝基吡啶(210mg，1.153mmol)的MeOH(体积：2.31E+04μl)溶液通过H-cube(40psi，40℃，0.8mL/min)。在浓缩所收集的材料后，获得呈淡黄色油状物的吡啶基胺10，86％收率(150mg，0.986mmol)。
吡啶基胺11：可商购获得。
苯胺1：步骤1：将2-溴-5-甲基苯胺(220mg，1mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(185mg，1.2mmol)在二噁烷/水(4:1，体积：2.5ml)中的混合物使用碳酸钾(276mg，2mmol)和Pd(Ph3P)4(12mg，0.01mmol)处理。将混合物在100℃下加热16h并且冷却至室温。用水淬灭反应，并且用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥且浓缩。使粗产物通过色谱(己烷至10:90EA/Hex)纯化以提供17％收率的产物(28mg，0.17mmol)。
步骤2：将Pd/C(10重量％负载，5mg)加入到5-氟-2-乙烯基苯胺(28mg，0.17mmol)的MeOH(体积：2.0ml)溶液。抽空烧瓶并且使用H2气球回填H2气体。将反应混合物在室温下在H2下搅拌2小时并过滤。将滤液浓缩，从而提供呈油状物的苯胺1。
苯胺2：步骤1：在5ml的55％硫酸和4-乙基-3-硝基苯胺(1.2g，7.22mmol)的混合物中悬浮，然后在0℃下使用2ml的20％亚硝酸钠重氮化。然后将这种重氮盐溶液缓慢加入到25ml的55％硫酸的沸腾溶液中。在加入完成后，使混合物沸腾30min，冷却然后使用乙醚萃取。使用水洗涤乙醚溶液，然后使用稀释的氢氧化钠溶液萃取，酸化后获得苯酚。将其用乙醚萃取，并且乙醚溶液经过硫酸钠干燥并蒸馏。
步骤2：将4-乙基-3-硝基苯酚(460mg，2.75mmol)溶解在丙酮(25ml)中，然后加入K2CO3(1141mg，8.26mmol)和MeI(0.344ml，5.50mmol)并且回流12h，并且浓缩溶剂，并且未进行进一步纯化即在下一步使用4-甲氧基-1-乙基-2-硝基苯。
步骤3：向4-甲氧基-1-乙基-2-硝基苯的THF(体积：10ml)悬浮液和水(体积：3.33ml)加入氯化铵(294mg，5.50mmol)，然后加入铁(768mg，13.76mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在冷却后，加入EtOAc，并且使反应混合物通过硅藻土。干燥有机层并且浓缩，并且通过柱层析纯化以收获苯胺2(3个步骤后20％)。
苯胺3：与用于制备苯胺2的相同的方法合成，在步骤2中用碘乙烷取代(在3个步骤后收率17％)。
苯胺4：步骤1：在0℃下将4-乙基苯胺(1.8ml，14.5mmol)缓慢加入到硫酸(11ml)。材料聚集并成为厚实的深棕色混合物。将其超声处理以大部分变成溶液。向保持在0℃的混合物加入硝酸(0.7ml)以及另外的硫酸(1.75ml)。将反应物搅拌15分钟，并且超声处理以使剩余材料变成溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，并且随后倒在冰上，并且形成棕色沉淀。通过过滤除去沉淀，并且用少量水洗涤。将固体重悬并用氢氧化铵溶液中和。将固体过滤并干燥。一些产物用氢氧化铵溶解，此层与初始沉淀洗涤液(其为酸性)在用氢氧化钠颗粒碱化后合并。将固体重新溶于此水性溶液中。合并的水层用DCM(4x)萃取，用硫酸镁干燥(随后过滤)，并且浓缩以获得棕色油状物4-乙基-3-硝基苯胺，其未进行进一步纯化即用于随后的步骤(2.14g，89％)；LCMS:m/z(M+H)+＝167.1。
步骤2：将4-乙基-3-硝基苯胺(1g，6mmol)溶解在浓HCl(20ml)中。化合物最初固化，但大部分材料最终都是可溶的。将混合物冷却至0℃。加入水(2.3ml)中的亚硝酸钠(0.57g，8.3mmol)，并且散发气体。将混合物超声处理以进一步溶解材料(**这不应重复，因为这种材料可能是爆炸性的！)。将混合物在此温度下搅拌1小时。由此重氮中间体可见(LCMS:m/z(M)+＝178.0)。将氯化铜(I)(1g，10.5mmol)加入混合物中，并且散发大量的气体。反应混合物变成深绿色。在3分钟内停止气体散发，但在室温下持续搅拌1.5h。混合物用DCM(3x)/水萃取，用硫酸镁干燥(随后过滤)，浓缩并且随后通过硅胶色谱(梯度0％至20％EtOAc/己烷)纯化以获得淡黄色油状物，4-氯-1-乙基-2-硝基苯(0.9g，81％)。
步骤3：向4-氯-1-乙基-2-硝基苯(0.9g，4.9mmol)、氯化铁(III)(0.13g，0.49mmol)和炭(80mg，6.6mmol)在甲醇(17ml)中的混合物加入甲醇(7ml)中的水合肼(0.95ml，20mmol)。随着气体散发，在室温下搅拌反应混合物。当气体散发停止时，将小瓶密封并在80℃下加热5h(**压力随时间推移累积，小瓶需要经常排气)。将混合物冷却至室温，并且通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，浓缩，并通过硅胶色谱(梯度0％至50％EtOAc/己烷)纯化。产物，苯胺4，是浅黄色油状物(定量)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),5.11(s,2H),2.43–2.31(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。
苯胺5：与用于制备苯胺2的相同的方法合成，在步骤2中用4-乙基-3-硝基苯胺取代作为原料(在2个步骤后90％收率)。
胺6：与用于制备苯胺1的相同的方法合成，在步骤1，用2-溴-6-氯苯胺取代作为原料，三环己基膦作为配体，Pd2(dba)3作为催化加并且磷酸三钾作为碱(2个步骤后49％收率)。
苯胺7：步骤1：向2-氟苯胺(333mg，3.0mmol)的THF(体积：2ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(655mg，3.0ml)。在微波照射下将混合物加热至120℃持续6小时，冷却并且浓缩。通过ISCO纯化粗产物，从而提供呈油状物的期望的产物(450mg)。
步骤2：将Boc保护的2-氟苯胺(450mg，2.13mmol)溶解在二乙醚(体积：10ml)中并且冷却到-78℃。将叔丁基锂(1.7M，2.76ml)加入到以上溶液，并且使反应混合物温热到-20℃，持续3个小时。然后将混合物冷却到-78℃，并且加入乙基溴(1.16g，10.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且使用氯化铵淬灭。使用乙酸乙酯萃取水层，并且干燥合并的有机层并且浓缩。通过ISCO纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的产物。
步骤3：将以上产物溶解在二噁烷(体积2ml)中的4N HCl中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并且未进行进一步纯化即使用粗产物(在3个步骤后5％)。
苯胺8：与用于制备苯胺7的相同的方法合成，在步骤1中用2-异丙氧基苯胺取代(在3个步骤后收率66％)。
苯胺9：与用于制备苯胺7的相同的方法合成，在步骤1中用2-甲氧基苯胺取代(在3个步骤后收率46％)。
苯胺10：步骤1：将3-氯-2-硝基苯酚(173mg，1mmol)和乙基溴(109mg，1.2mmol)在乙腈(4:1,体积：2.5ml)中的混合物使用碳酸钾(276mg，2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h。用水淬灭反应，并且用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥且浓缩。使粗产物通过色谱(己烷至10:90EA/Hex)纯化以提供产物。
步骤2：与合成苯胺1的步骤2相同，提供呈油状物的苯胺10(2个步骤后15％)。
苯胺11：与用于制备苯胺10的相同的方法合成，在步骤1中用2-碘丙烷取代作为原料(在2个步骤后75％收率)。
苯胺12：与用于制备苯胺10的相同的方法合成，在步骤1中用3-氟-2-硝基苯酚取代作为原料(在2个步骤后23％收率)。
苯胺13：与用于制备苯胺10的相同的方法合成，在步骤1中用3-氟-2-硝基苯酚和2-碘丙烷取代作为原料(在2个步骤后95％收率)。
苯胺14：与用于制备苯胺10的相同的方法合成，在步骤1中用4-氯-3-硝基苯酚取代作为原料(在2个步骤后30％收率)。
苯胺15：与用于制备苯胺10的相同的方法合成，在步骤1中用4-甲基-2-硝基苯酚取代作为原料(在2个步骤后33％收率)。
苯胺16：与用于制备苯胺1的相同的方法合成，在步骤1中用2-溴-5-氟苯胺取代作为原料(在2个步骤后22％收率)。
苯胺17：与用于制备苯胺7的相同的方法合成，在步骤1中用2-乙氧基苯胺取代(在3个步骤后收率40％)。
方法xxii–化合物412-在密封管中，将4-(5-(4-溴-5-甲基噻唑-2-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-2-异丁基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.149mmol)、4-氯苯胺(57.0mg，0.447mmol)、Pd2(dba)3(6.13mg，6.70μmol)、BINAP(9.27mg，0.015mmol)以及叔丁醇钾(25.06mg，0.223mmol)在甲苯(体积：0.75ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到混合物，并且使用EtOAc萃取。有机层通过MgSO4干燥并且浓缩。粗产物不经过纯化即用于下一反应中。
方法xxiii
方法xxiii-化合物347-步骤1：将2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(7.5g，32.1mmol)、硫氰酸钾(3.12g，32.1mmol)和乙醇(体积：30ml)的混合物在80℃下搅拌2.0h，使用水稀释并且使用二氯甲烷萃取。使用水洗涤有机层，经过无水MgSO4干燥并且在真空下浓缩以得到无色固体。
步骤2：在室温下，向1-(4-氯苯基)-2-氰硫基乙酮的AcOH(10mL)搅拌溶液逐滴加入AcOH(10mL)中的25％HBr。将混合物在130℃下搅拌2.0h并且在室温下搅拌1.0h。将混合物用水稀释，并且使用氯仿萃取。使用水洗涤有机层，经过无水MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷-EtOAc)纯化残余物以得到2-溴-4-(4-氯苯基)噻唑(75％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝273.0。
步骤3：向2-溴-4-(4-氯苯基)噻唑(880mg，3.21mmol)的1,4-二噁烷(体积：5ml)溶液加入碘化铜(I)(61.0mg，0.321mmol)、吡啶甲酸(79mg，0.641mmol)，之后加入碳酸铯(3133mg，9.62mmol)并回流32h。通过Agilent PL-Thiol MP SPE柱体过滤反应混合物以除去铜，使用EtOAc洗涤。在减压下浓缩混合物。通过经过硅胶柱纯化残余物以得到2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(50％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝354.0。
步骤4：将3-氧代丁酸乙酯(1.0g，7.68mmol)、2,6-二乙基苯胺(1.266ml，7.68mmol)和乙酸(0.044ml，0.768mmol)的混合物放置在超声波浴Branson 1510中3h。在反应结束时，加入5mL的乙醇。溶剂经过Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过经过硅胶柱纯化残余物以得到(Z)-3-((2,6-二乙基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(50％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝262.0
步骤5：将2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(10mg，0.028mmol)、(Z)-3-((2,6-二乙基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(7.39mg，0.028mmol)的混合物无溶剂加热最高至250℃。残余物吸收在DMSO中并且随后通过反相色谱法纯化以得到5-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，化合物347；LCMS:m/z(M+H)+＝523.0。
方法xxiv
方法xxiv-步骤1：将2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(1g，4.28mmol)和硫脲(0.326g，4.28mmol)的混合物放置MW试管中，所述试管包括磁性搅拌棒、橡胶盖和EtOH(体积：15ml)。将试管放置在微波室中并且在50℃(100W)下经受MW照射5min。在反应完成后，除去所述管，冷却至室温并且将内容物加入到水(10mL)。将产物萃取到二氯甲烷(15mL)中，将其通过短硅胶柱过滤以提供2-氨基噻唑(90％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝211.0
步骤2：将(Z)-3-((2,6-二乙基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(200mg，0.765mmol)和甲基三羧酸三乙酯(162μl，0.765mmol)的混合物在200℃-210℃下保持12h。将其冷却，加入己烷(30ml)，并且将混合物剧烈搅拌。滤出氨基醚，使用己烷在过滤器上洗涤若干次并且干燥以得到1-(2,6-二乙基苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(40％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝402.0。
步骤3：1-(2,6-二乙基苯基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(65mg，0.162mmol)、4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺(34.1mg，0.162mmol)和DMF(体积：50μL)的混合物在180℃下在金属浴上保持搅拌10min。在反应结束时，加入10mL EtOAc，减压浓缩。通过经过硅胶柱纯化残余物以得到5-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)-1-(2,6-二乙基苯基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(60％收率)；LCMS:m/z(M+H)+＝566.0。
实施例2.酶测定
测定在1536孔黑色固体底板中进行，最终测定体积为9μL。通过突变IDH1酶将辅因子NADPH的消耗与第二酶心肌黄酶及其相应的底物刃天青偶联。
具体地，对于IDH1R132H，将3μL的酶(4mMβ-ME,0.0005mg/mL IDH1R132H、150mMNaCl、20mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA)加入板，之后加入DMSO中的23nL的测试化合物。将板盖起来并在室温下温育30分钟，此时加入3μL底物(0.016mM NADPH，2mMα-KG，150mM NaCl，20mM Tris pH 7.5，10mM MgCl2，0.05％BSA)。将此反应物在室温下温育60分钟，此时加入检测混合物(0.06mg/mL心肌黄酶、0.036mM刃天青、150mM NaCl、20mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、0.05％BSA)。在5分钟温育后，检测到通过刃天青转化为试卤灵生成的荧光(激发544nm，发射590nm)。
对于IDH1R132C，将3μL的酶(0.00032mg/mL IDH1R132H、10％甘油、50mM磷酸钾pH6.5、5mM MgCl2、0.03％BSA)加入到板，之后加入DMSO中的23nL的测试化合物。将板盖起来并在室温下温育30分钟，此时加入3μL底物(0.012mM NADPH，0.6mMα-KG，10％甘油，50mM磷酸钾pH 6.5，5mM MgCl2，0.03％BSA)。将此反应物在室温下温育105分钟，此时加入检测混合物(0.03mg/mL心肌黄酶，0.03mM刃天青，10％甘油，50mM磷酸钾pH 6.5，5mM MgCl2，0.03％BSA)。在5分钟温育后，检测到通过刃天青转化为试卤灵生成的荧光(激发544nm，发射590nm)。
实施例3.基于细胞的测定
基于细胞的2HG定量测定在96孔透明板中进行，最终测定体积为100μL。使用基于LC/MS的检测确定培养细胞中的2HG水平。
简言之，将4,000个细胞/孔(表达突变R132H IDH1的转基因U87细胞或内源性表达R132C突变IDH1的HT1080细胞)铺板在96孔透明的组织培养板中，并使其在37℃下附着过夜。然后除去覆盖培养基，并且用包含滴定化合物的100μL新鲜RPMI(10％FBS，无苯酚红)替代，并且在37℃下温育48小时。温育后，除去75μL的覆盖培养基以用于2HG分析并在干冰上快速冷冻。
将样品解冻，与2x体积的100％乙腈混合，并且在4℃下以4,000rpm离心15分钟。收集所得上清液以在RF-MS系统上评估2-羟基戊二酸水平。RF-MS系统由与API4000质谱仪(ABSciex,Foster City,CA)连接的RapidFire RF200系统(Agilent,Santa Clara,CA)组成。存在Zymark Twister机器人手臂以处理标准微量滴定板。整个系统分别使用用于RF200系统的RapidFire软件和用于质谱仪的Analyst软件运行。移动相由100％乙腈(溶剂A)中的0.1％甲酸和水(溶剂B)中的0.1％甲酸组成。将样品从384孔板直接吸入10μL样品回路中，并且通过带有石墨碳柱体(Agilent)的内嵌式纯化SPE系统，其中溶剂A的流动速率为1.5mL/min，持续1s。脱盐步骤后，保留在柱体上的分析物洗脱至质谱仪，其中溶剂B的流动速率为0.4mL/min，持续8s。再次平衡柱体，其中溶剂A的流动速率为1.5mL/min，持续0.5s。总的来说，整个采样周期为10s/孔。各代谢物可以通过负电喷射电离在多反应监测(MRM)模式下操作的API4000三重-四极质谱仪上进行监测，其中MS参数对于输注代谢物标准溶液优化。可以通过与已知浓度下的纯代谢物标准物比较峰面积来量化代谢物。
然后使用2HG标准曲线测定和定量2HG代谢物水平，并且2HG的抑制％是使用媒介物处理和仅培养基对照计算的产量。
实施例4.另外的化合物
表1示出了具有生物学和其他数据的实施例1的化合物，并显示了通过实施例1所示方法制备的另外的化合物。受阻的旋转以及溶剂峰(DMSO和水)都使NMR信号复杂化，并且在许多光谱中隐藏一些质子共振。表2还示出可通过实施例1所示的方法制备的另外的化合物。使用本领域技术人员显而易见的原料和反应条件的常规变化来制备表1中公开的特定化合物。“A”用于指示具有小于0.3微摩尔每升的IC50的化合物，“B”指出具有0.3微摩尔每升与1.0微摩尔每升之间的IC50的化合物，“C”指示具有1.0微摩尔每升与5.0微摩尔每升之间的IC50的化合物，“D”指示具有5.0微摩尔每升与20微摩尔每升之间的IC50的化合物，并且“E”指示具有大于20微摩尔每升的IC50的化合物。使用标准酶抑制测定诸如实施例2的测定来确定化合物的IC50。
表2–另外的化合物的结构和化合物编号

Claims (52)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键或双键；
R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4个至10个环原子的单环或双环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、S和O的环原子，其中R1被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、
-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、
-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；
R2是氢、卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基或苯基，除了卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个可以具有被O、S或N(R5)替代的一个或多个亚甲基并且可以具有被N替代的一个或多个次甲基，或R2是5个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，并且除卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-OR5、-SR5、NR5R6、C1-C6卤代烷基、苯基以及C1-C6卤代烷氧基；R3是C1-C6烷基、氰基、-CO2R7、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)NR7R8或-(C0-C6烷基)NR7R8；
R4是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个环原子独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；
B是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中B被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9；或
A和B可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；
R5、R6、R7、R9以及R10在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基；
R8是氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4元至7元杂环烷基环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中每个R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C6烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12；
结合到相同氮原子的任何R5和R6或R7和R8可以合在一起以形成4元至7元单环杂环烷基环或6元至11元桥联的双环杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12、3个至7个碳的螺环稠合的环烷基环或3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环取代，其中1个至3个环原子选自O、S和N，所述3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环的N原子任选地被C1-C6烷基取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；
结合到相同氮原子的任何R9和R10可以合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基取代，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；并且
R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基，
和
-(C0-C6烷基)环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，具有式IA：
3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)SR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)杂环烷基或-(C0-C6烷基)环烷基；并且
A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
4.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-(C0-C6烷基)环烷基；
R3是-C(O)NR7R8；
R4是氢或C1-C6烷基；
A是5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基、
-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；并且
B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C0-C6烷基)环烷基；
R3是-C(O)NR7R8；其中R7和R8合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中R7/R8环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、
-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；
R4是氢；
A是5个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；并且
B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中
A是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个A可以是未取代的或被取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中
R3是-C(O)NR7R8，其中R7和R8合在一起形成哌嗪环，所述哌嗪环任选地在任何碳环原子处被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中
R1是被1-3个取代基的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及
-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；其中1-3个R1取代基中至少一个必须与式I中的R1附接点处于邻位。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中
R1是被1-2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基、-N(CH3)2、-CH2CF3、-CF3、
-OCF3、-(C0-C2烷基)环丙基、-O-(C0-C2烷基)环丙基、苯基、苯氧基以及苄氧基。
10.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基；
R2是异丁基或2,2-二甲基乙烯基；
R3是
R4是氢；
A是
B是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
11.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基。
12.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R2是异丁基或2,2-二甲基乙烯基。
13.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R3是
14.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R4是氢。
15.如权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
16.如权利要求1所述的化合物或盐，其中B是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
17.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1是2,6-二乙基苯基。
18.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1是5-甲基-2-乙氧基吡啶-3-基、5-氟-2-乙氧基吡啶-3-基或5-氯-2-乙氧基吡啶-3-基。
19.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1是2-氯-5-甲氧基苯基、5-氯-2-乙氧基苯基或5-氯-2-异丙氧基苯基。
20.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R2是2,2-二甲基乙烯基。
21.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐其中R3是
22.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中A是噻唑基或吡唑基，其中每个任选地被甲基或卤素取代。
23.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中B是苯基，其是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基。
24.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R1是苯基或3-吡啶基，其中R1是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基以及三氟甲基。
25.如权利要求23所述的化合物或盐，其中B是被一个取代基在与A的附接点的对位取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基以及三氟甲氧基。
26.如权利要求23所述的化合物或盐，其中B是4-氯苯基。
27.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中B是在4-位置处被卤代或C1卤代烷基取代的3-吡啶基。
28.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键、双键或芳香族键；
X1是CR19R20、NR19或O；
X2是CR21R22、NR21或不存在；
R13是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、萘基、四氢萘基或4个至10个环原子的单环或双环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、S和O的环原子，其中R13被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；
R14是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
Y是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中Y被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23以及-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24；
Z是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中Z被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR25R26、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、
-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R25、-(C0-C6烷基)C(O)NR25R26、-(C0-C6烷基)NR25R26以及-(C1-C6烷基)OR25；或
Y和Z可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、
-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C1-C6烷基)OR23；
R15和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基
和
-(C0-C6烷基)环烷基；或
当X2不存在并且X1是NR19时，则R19和R15可以连接以形成吡咯烷或哌啶环，所述吡咯烷或哌啶环被选自C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基的0个至3个取代基取代；
R17和R18在每次出现时各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及-(C0-C6烷基)环烷基，或R17和R18可以合在一起形成氧代基；
R19、R20、R21以及R22在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-C(O)C1-C6烷基以及-C(O)OC1-C6烷基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基，
和
-(C0-C6烷基)环烷基；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基，
和
-(C0-C6烷基)环烷基；或
结合到相同氮原子的R23和R24或R25和R26可以合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，并且其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R25、-(C0-C6烷基)C(O)NR25R26、-(C1-C6烷基)OR25或-(C0-C6烷基)NR25R26取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；
其中Y不是噻唑，除非存在以下条件中的至少一个：
a)X1和X2中至少一个不是取代的碳原子，或
b)R17和R18不合在一起作为氧代基，或
c)R13不是苯基或仅被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基和甲氧基，或
d)Z不是苯基或仅被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基和甲氧基；
其中所述化合物不是
29.如权利要求28所述的化合物或盐，具有式III：
30.如权利要求28或29中任一项所述的化合物或盐，其中：
X1是CR19R20；并且
X2是CR21R22。
31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中：
R15和R16均是氢；
R19和R20均是氢；并且
R21和R22均是氢或均是甲基。
32.如权利要求28至31中任一项所述的化合物或盐，其中：
R13是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基、噻吩基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。
33.如权利要求28至32中任一项所述的化合物或盐，其中：R14是氢。
34.如权利要求28至33中任一项所述的化合物，其中：
Z是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C1-C6烷基)OR23。
35.如权利要求28至34中任一项所述的化合物或盐，其中
Y是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个Y可以在开放位置处被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
36.如权利要求28至34中任一项所述的化合物或盐，其中
Y是以下中的一个：
包括互变异构体形式，并且每个Y可以在开放位置处被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
37.如权利要求28至34中任一项所述的化合物或盐，其中Y是
38.如权利要求28至37中任一项所述的化合物或盐，其中R19和R20均是氢，并且R21和R22均是甲基。
39.如权利要求28至38中任一项所述的化合物或盐，其中：
R13是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R23、-(C0-C6烷基)C(O)NR23R24、-(C1-C6烷基)OR23、-(C0-C6烷基)NR23R24以及-(C0-C6烷基)NR23C(O)R24；其中1-3个R13取代基中至少一个必须与式II或式III中的R13附接点处于邻位。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中
R13是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-COOH、C2-C3烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基、-N(CH3)2、-CH2CF3、-CF3、-OCF3、-(C0-C2烷基)环丙基以及-O-(C0-C2烷基)环丙基。
41.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R13是被–CF3、-CH2CF3、-COOH、环丙基或异丙基在式II中的R13附接点的邻位取代的苯基。
42.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R13是2,6-二乙基苯基。
43.如权利要求28至31中任一项所述的化合物或盐，其中：
R13是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基；
R14是氢；
Y是
并且
Z是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
44.如权利要求28至31中任一项所述的化合物或盐，其中：
R13是2,6-二乙基苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-氯-5-乙氧基苯基或2-乙基-5-甲氧基苯基。
45.如权利要求28至31中任一项所述的化合物或盐，其中Y是
46.如权利要求28至31中任一项所述的化合物或盐，其中Z是4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基或6-(二氟甲基)-3-吡啶基。
47.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有表1或表2中示出的结构。
48.一种药物组合物，其包含如权利要求1至47中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
49.一种治疗癌症的方法，所述癌症以存在IDH1突变为特征，其中所述IDH1突变导致酶在患者中催化α-酮戊二酸向R(-)-2-羟基戊二酸的NADPH依赖性还原的新的能力，所述方法包括向对其有需要的患者提供治疗剂的步骤，其中所述治疗剂是如权利要求1至47中任一项所述的化合物或其盐。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述IDH1突变是IDH1R132H或IDH1R132C突变。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤(胶质母细胞瘤)、急性骨髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、肉瘤、慢性髓单核细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤或结肠癌。
52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其还包括向对其有需要的所述患者施用至少一种另外的治疗剂。
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