BR112017005238B1 - Derivados de piridin-2(1h)-ona quinolinona, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se a inibidores das proteínas isocitrato desidrogenase mutantes (mt-IDH) com atividade neomórfica útil no tratamento de distúrbios de proliferação celular e cânceres, tendo a Fórmula: (I), em que A, U, W1, W2, W3, R1-R6 e R9 são descritos neste documento.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. n° 62/053.006, depositado em 19 de setembro de 2014 e Pedido Provisório U.S. n° 62/128.089, depositado em 04 de março de 2015 e Pedido Provisório U.S. n° 62/150.812, dep ositado em 21 de abril de 2015, em que todos são incorporados por referência em suas totalidades.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção refere-se a inibidores de proteínas de isocitrato desidrogenase mutante (mt-IDH) com atividade neomórfica útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados com tais proteínas IDH mutantes, incluindo distúrbios de proliferação de células e cânceres. Especificamente, a invenção diz respeito a compostos e composições que inibem mt-IDH, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados com mt-IDH e métodos de síntese destes compostos.

Antecedentes da Invenção

[0003] Isocitrato desidrogenases (IDHs) são enzimas que participam no ciclo do ácido cítrico (metabolismo celular). Elas catalisam a descarboxilação oxidativa de isocitrato em 2-oxoglutarato (isto é, α- cetoglutarato, α-KG). Existem três isoformas dentro da família IDH. IDH-1, expressa no citoplasma e peroxissoma, IDH-2 localizadas na mitocôndria, ambas utilizam NADP+ como cofator e existem como ho- modímeros. IDH-3 está localizada na matriz mitocondrial e utiliza NAD+ como cofator e existe como tetrâmero. Mutações na IDH-1 (cito- sólica) e IDH-2 (mitocondrial) foram identificadas em várias doenças ou distúrbios, incluindo glioma, glioblastoma multiforme, paraganglio- ma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, leucemia mielóide aguda (LMA), câncer da próstata, câncer da tiróide, câncer do cólon, condrossarcoma, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas e melanoma (L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 201 1 , 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). As mutações foram encontradas dentro ou próximo de resíduos-chave no sítio ativo: G97D, R100, R132, H133Q, e A134D para IDH1, e R140 e R172 para IDH2. (Vide L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457).

[0004] As formas mutantes de IDH-1 e IDH-2 tem demonstrado perder atividade do tipo selvagem, e em vez disso, apresentam uma atividade neomórfica (também conhecida como um ganho de atividade de função) de redução de alfa-cetoglutarato em 2-hidroxiglutarato (2- HG). (Vide P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225; Zhao et. al., Science 324, 261(2009); Dang et.al Nature 462, 739 (2009)). Em geral, a produção de 2-HG é enantioespecífica, resultando na geração do D- enantiômero (também conhecido como o enantiômero R ou R-2-HG). As células normais têm baixos níveis basais de 2-HG, considerando que as células que abrigam mutações no IDH1 ou IDH2 apresentam níveis significativamente elevados de 2-HG. Altos níveis de 2-HG também foram detectados em tumores que abrigam as mutações. Por exemplo, altos níveis de 2-HG foram detectados no plasma de pacientes com IDH mutante contendo AML. (Vide S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Níveis altos de 2-HG tem demonstrador bloquear DNA dependente de α-KG e histona demetilases e, em última análise, resultam em diferenciação imprópria de células progenitoras hemotopoiéticas em pacientes com AML (Wang et. al., Science 340, 622 (2013); Losman et al., Science 339, 1621 (2013)).

[0005] Além disso, pacientes com Doença de Ollier e Síndrome de Maffucci (dois distúrbios raros que predispõem a tumores cartilaginosos) têm demonstrado ser somaticamente mosaicos para mutações de IDH1 e 2 e apresentam altos níveis de D-2-HG. (Vide Amary et al., Nature Genetics, 2011 and Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011).

[0006] A inibição de mt-IDHs e suas atividades neomórficas com inibidores de pequenas moléculas, portanto, tem potencial para ser um tratamento contra cânceres e outros distúrbios de proliferação celular. Sumário da Invenção

[0007] Um primeiro aspecto da invenção se refere aos compostos de Fórmula I:

ou sal farmacêutico, enantiômero, hidrato, solvato, profármaco, isôme- ro ou tautômero do mesmo, em que: cada W1 e W2 é independentemente CH, CF ou N; W3 é independentemente, CR2 ou N; U é N ou CR6; A é selecionado do grupo que consiste em H, D, halogênio, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2, -C(O)NHR, R’S(O)2-, O(CH2)nC(O)R’, R’S(O)-, heteroarila, -SOMe, –SO2Me,

em que X e Y são, independentemente, em cada ocorrência C, N, NR’, S e O, desde que o anel contendo X e Y não possa ter mais de 4 átomos de N ou NH ou mais de um átomo de S ou O, e em que S e O não sejam contíguos; R e R’, em cada ocorrência, são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em H, OH, CN, -CH2CN, halogênio, - NR7R8, CHCF2, CF3, alquila C1-C6, R7S(O)2-, alcóxi C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquilalquila C3-C8, heteroci- clila com 3 a 8 membros, arila e heteroarila, em que cada R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em OH, halogênio, alcóxi C1-C6, NH2, R7S(O)2-, CN, cicloalquila C3-C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, heteroarila e R7S(O)-; R1 é, independentemente, OH, CN, halogênio, CHCF2, CF3, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, alquenila C2-C6, cicloalqui- la C3-C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, ou heteroarila, em que cada alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, NH2, CN, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6; cada R2 é, independentemente, H, OH, CN, halogênio, CF3, CHF2, benzila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, NH2, -O(CH2)nR’, -O(CH2)nC (O)NHR’, -O(CH2)nC(O)R’, NHR7, -N(R7)(R8), NHC(O)R7, NHS(O)R7, NHS(O)2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NHR7, -S(O)2NHR7, NHC(O)N(R8)R7, OCH2R7, CHRR’ ou OCHR’R7, em que alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 é opci-onalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, al- quinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8 substituído por um ou mais dentre halogênio, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, -heteroaril-C(O)NH2 e heteroarila; ou R1 e R2 podem se combinar para formar um cicloalquila C4-C6 ou uma heterociclila com 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S; R3 é H, alquila C1-C6, ou -OH; R4 e R5 são, independentemente, H, D, halogênio, CH2OH, alquila C1-C3, ou alquila C1-C3 substituído por halogênio, ou R4 e R5, quando combinados, podem formar um cicloalquila C3-C6 ou heteroci- clila C3-C6; cada R6 é H, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substi-tuído por halogênio, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 substituído por um ou mais dentre halogênio, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, ou heteroarila; R7 e R8 são, independentemente, H, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila e heteroarila; ou, quando combinados, R7 e R8 podem formar uma heterociclila com 3 a 8 membros ou anel de he- teroarila; R9 é, independentemente, H, D, CD3, CF3, alquila C1-C6, al- quenila C2-6, alquinila C3-6, cicloalquila C3-C8, em que o alquila, alqueni- la, alquinila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por amino, OH, halo ou alcóxi; n é 0, 1 ou 2; e r é 0, 1 ou 2; sob a condição de que, quando A for H, então R1 não será alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6 e R1 e R2 não poderão se combinar para formar uma heterociclila com 3 a 8 membros.

[0008] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com isocitrato desidro- genase mutante. O método envolve administrar a um paciente que necessita de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com isocitrato desidrogenase mutante uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.

[0009] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método que inibe a isocitrato desidrogenase mutante. O método envolve administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I.

[00010] Outro aspecto da invenção se relaciona ao método de redução de 2-hidroxiglutarato. O método compreende administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz do composto de Fórmula I.

[00011] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e um trans-portador farmaceuticamente aceitável. O transportador farmaceuticamen- te aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.

[00012] A presente invenção fornece ainda métodos de tratamento de doenças proliferativas de células e cânceres incluindo, sem limitação, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroe- ctodérmicos primordiais supratentoriais, leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer de cólon, condros- sarcoma, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD) e outros tumores sólidos.

[00013] A presente invenção também fornece inibidores de mt-IDH potentes com excelentes propriedades semelhantes à fármacos para cânceres e outros distúrbios proliferativos de células. Os inibidores da presente invenção podem direcionar IDH1 ou IDH2 mutados.

[00014] A presente invenção fornece ainda desenvolvimento de inibidores de IDH potentes, seletivos e ativos oralmente como agentes terapêuticos para várias doenças e distúrbios, incluindo cânceres. A invenção também proporciona tratamento para cânceres sólidos e hematológicos para os quais não existem, atualmente, terapias direcionadas disponíveis para pacientes que sofrem dessas condições ou distúrbios.

Breve Descrição das Figuras da Invenção

[00015] A Figura 1 ilustra um gráfico mostrando a potência dos inibidores de IDH1 em Ensaio Enzimático de IDH1-R132H usando compostos I-1, I-5 e I-20.

Descrição Detalhada da Invenção

[00016] Mutações de IDH1 ou IDH2 são um alvo geneticamente validado em muitos cânceres sólidos e hematológicos, mas atualmente, não existem terapias direcionadas disponíveis para pacientes que ne-cessitam de tratamento para condições específicas associadas com a atividade de mt-IDH. IDH não mutante (por exemplo, do tipo selvagem) cataliza a descarboxilação oxidativa de isocritrato para α-cetoglutarato, reduzindo NAD+ (NADP+) em NADH (NADPH) (WO 2013/102431 para Cianchetta et al., incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Mutações de IDH presentes em determinadas células can-cerosas resultam em uma nova capacidade da enzima para catalizar a redução dependente de NADPH de α-cetoglutarato R(-)-2-hidroxiglu- tarato (2HG). 2HG não é formado por IDH do tipo selvagem. A produção de 2HG contribui para a formação e progressão do câncer (Dang, L et al., Nature, 2009, 462:739-44, incorporado neste documento por referência em sua totalidade). A presente invenção fornece inibidores de mt-IDH e medidas profiláticas para reduzir a formação e progressão de 2HG em células.

[00017] Em um primeiro aspecto da invenção, são descritos os compostos de Fórmula I:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, hidratos, solvatos, profármacos, isômeros e tautômeros dos mesmo, onde A, U, W1, W2, W3, R1-R6 e R9 estão descritos conforme acima.

[00018] Os detalhes da invenção estão estabelecidos na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrati-vos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da in-venção estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. Na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas neste documento por referência em suas totalidades.

Definições

[00019] Os artigos são "um" e "uma" usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[00020] O termo "e/ou" é usado nesta divulgação para significar "e" ou "ou", salvo indicação em contrário.

[00021] O termo "opcionalmente substituído" é entendido como sig-nificando que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas não é requerido para) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo al-quila que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquila to-talmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativa-mente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter subs- tituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo "opcionalmente substituído" significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, CN, -COOH, -CH2CN, -O-C1-C6alquila, C1-C6alquila, -OC1-C6alquenila, -OC1-C6al- quinila, -C1-C6alquenila, -C1-C6alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6 alquila, -C(O)C1-C6alquila, -OC(O)OC1-C6alquila, NH2, NH(C1-C6alquil), N(C1-C6alquil)2, -NHC(O)C1-C6alquila, -C(O)NHC1-C6alquila, -S(O)2-C1-C6alquila, -S(O)NHC1-C6al- quila e S(O)N(C1-C6alquil)2

[00022] A menos que especificamente definido em contrário, o termo "arila" se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila. Quando contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Substituintes exemplificativos incluem, mas não se limitam a, -H, -halogênio, -O-C1-C6alquila, C1-C6alquila, -OC1-C6al- quenila, -OC1-C6alquinila, -C1-C6alquenila, -C1-C6alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6alquila, -C(O)C1-C6alquila, -OC(O)OC1-C6alquila, NH2, NH (C1-C6alquil), N(C1-C6alquil)2, -S(O)2-C1-C6alquila, -S(O)NHC1-C6alquila e S(O)N(C1-C6alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcio-nalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos arila definidos neste documento podem ter um anel não satu- rado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Sistemas de anéis exemplificativos desses grupos arila incluem indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila e tetra-hidrobenzoanulenila.

[00023] A menos que especificamente definido em contrário, o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, os átomos do anel restante sendo C. Conforme definido neste documento, heteroarila também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais dos substituintes descritos neste documento. Exemplos incluem, mas não se limitam a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimi- dinila, imidazolila, pirazinila, indolila, tiofeno-2-ila, quinolila, benzopira- nila, tiazolila e derivados dos mesmos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos arila definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Sistemas de anéis exemplificativos desses grupos heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina e di-hidrobenzoxanila.

[00024] "Halogênio" ou "halo" refere-sem a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00025] Alquila refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-bu- tila, isopentila, neopentila e isohexila.

[00026] "Alcóxi" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1-12 átomos de carbono que contém um terminal "O"na cadeia. Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou grupos pentóxi.

[00027] "Alquenila" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, iso- butenila, pentenila ou hexenila.

[00028] "Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pentinila ou hexinila.

[00029] "Cicloalquila" significa anéis de carbono saturados monocí- clicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos ci- cloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, bici- clo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila.

[00030] "Cicloalquilalquila" significa anéis de carbono saturado mo- nocíclico contendo de 3-18 átomos de carbono substituídos ainda com grupos alquila C1-C6. Em geral, grupos cicloalquilalquila descritos nes- te documento exibem a Fórmula a seguir

, onde m é um número inteiro de 1 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 16.

[00031] Anéis monocílicos de "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" contendo carbono e heteroátomos retirados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não existem elétrons π deslocalizados (aromaticida- de) compartilhados entre o carbono do anel ou heteroátomos; anéis de heterociclila incluem, mas não estão limitados a, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, ti- azolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil S-óxido, tiomorfolinil S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila e homotropanila. Em conformidade com a presente invenção, heterociclila de 3 a 8 membros refere-se a estruturais de anéis não aromáticos saturados ou parcialmente saturados contendo entre 3 e 8 átomos nos quais existe pelo menos um hetereoátomo selecionado a partir do grupo N, O ou S.

[00032] O termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiome- tria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[00033] O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isôme- ros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que refere-se a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.

[00034] A divulgação também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um transportador farmaceuticamente aceitável. "Sais farmaceutica- mente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solúveis e insolúveis em água, tais como acetato, amsonato (4,4-diaminoes- tilbeno-2,2-dissulfonato), benzenessulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, dicloridrato, edeta- to, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutama- to, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lac- tobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p- toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.

[00035] Um "paciente" ou "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.

[00036] Uma "quantidade eficaz" quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.

[00037] O termo "transportador", conforme usado nesta divulgação, engloba transportadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um sujeito.

[00038] O termo "tratar", no que diz respeito a um sujeito, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar inclui curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.

[00039] O termo "distúrbio" é usado nesta divulgação para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou desordem, a menos que indicado em contrário.

[00040] O termo "administrar", "administrando" ou "administração" conforme usados nesta divulgação refere-sem a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição em um sujeito ou administrar um derivado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceu- ticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do sujeito.

[00041] O termo "profármaco", conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.

[00042] Em uma modalidade da invenção, A é CN. Nesta modalidade, R9 pode ser ainda H, C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila. Em outra modalidade, R9 também pode ser metila ou Etila.

[00043] Em outras modalidades dos compostos da Fórmula I, U é N. Nesta modalidade, A pode ser ainda CN.

[00044] Em outras modalidades da invenção, são descritos os compostos da Fórmula I onde A é H ou F

[00045] Em outras modalidades da invenção, são descritos os com- postos da Fórmula I onde A é

[00046] Outra modalidade da invenção pertence aos compostos da Fórmula I, onde R4 e R5 são H.

[00047] Em outra modalidade da invenção, R3 é H, metila ou etila.

[00048] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula I, R4 é H e R5 é metila.

[00049] Em ainda outra modalidade da invenção, R4 é H e R5 é (S)- metila.

[00050] Em outra modalidade, R4 e R5 são halogênio.

[00051] Em outra modalidade dos compostos da Fórmula I, R4 é F e R5 é metila.

[00052] Em outra modalidade, R4 e R5 podem ser combinar para formar um C3-C6 cicloalquila.

[00053] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, W1, W2 e W3 são todos CH.

[00054] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, W1, W2 ou W3 são CF.

[00055] Em uma modalidade, W1 ou W3 é CH ou N.

[00056] Em uma modalidade, W3 é CR2.

[00057] Em outra modalidade da invenção, R1 pode ser halogênio. Em outra modalidade, R1 é cloro.

[00058] Em uma modalidade da invenção R2 pode ser H, halogênio ou C1-C6 alcóxi. Em outra modalidade, R2 também pode ser C1-C6 alcóxi substituído com heteroarila ou heterocicil de 3 a 8 membros.

[00059] Em outra modalidade, os compostos ilustrativos da Fórmula 1 são: 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 6-cloro-3-{[(1-etil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-di- hidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-di- hidroquinolina-2-ona; 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carbonitrila; 6-cloro-3-{[(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2- di-hidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-{[(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-1,2-di- hidroquinolina-2-ona; 3-{[(6-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-6-cloro-1,2-di- hidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-({[2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-di-hidropiridin-3-il]amino}metil)- 1,2-di-hidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-({[1-metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-di-hidropiridin-3- il]amino}metil)-1,2-di-hidroquinolina-2-ona; 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila; 6-cloro-7-metóxi-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}- 1,2-di-hidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-7-(piridin- 2-ilmetóxi)-1,2-di-hidroquinolina-2-ona; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropirazina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetóxi)-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetóxi)-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetóxi)-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridin-2-il)etóxi]-1,2-di- hidroquinolin-3-il}etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetóxi)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il}etil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-ilóxi)-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-8-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3-il)etil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; e 5-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalin-2-il)etil]amino}-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila.

[00060] Em outra modalidade, os compostos ilustrativos da Fórmula 1 incluem: 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-6-oxo-1- (trifluorometil)-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(2-hidroxipropano-2-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin- 3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-{6-cloro-7-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il}etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[7-(azetidin-1-il)-6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[7-(azetidin-1-il)-6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[1-metil-2-oxo-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)-1,2-di- hidropiridin-3-il]amino}etil]-1,2-di-hidroquinolina-2-ona; e 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carboxamida.

[00061] Em uma modalidade, os compostos da invenção tem a Fórmula Ia:

[00062] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula Ia-1:

[00063] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula Ia-2:

[00064] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula Ib:

[00065] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula Ib-1:

[00066] Em outra modalidade da invenção, os compostos da Fór- mula I são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são (S)-enantiômeros. Em outras modalidades, os compostos também podem ser (R)-enantiômeros. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula I podem ser (+) ou (-) enantiômeros.

[00067] Em ainda outra modalidade da invenção, os compostos da Fórmula I contém isótopos de átomos formando a estrutura da Fórmula I. Isótopos significa, neste documento, cada uma das duas ou mais formas do mesmo elemento (por exemplo, H e D; 12C e 13C) que contém números iguais de prótons, porém, números diferentes de nêutrons em seus núcleos e, portanto, diferem em massa atômica relativa.

[00068] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção, incluindo suas misturas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquila dissubsti- tuído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.

Métodos de Uso das Composições Descritas

[00069] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com isocitrato desidro- genase mutante. O método envolve administrar a um paciente que necessita de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com isocitrato desidrogenase mutante uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula I.

[00070] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método que inibe a isocitrato desidrogenase mutante. O método envolve administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz das composições ou compostos da Fórmula I.

[00071] Exemplos de proteína IDH mutante com atividade neomór- fica são IDH1 mutante e IDH2 mutante. Uma atividade neomórfica associada com IDH1 mutante e IDH2 mutante é a capacidade de produzir 2-hidroxiglutarato (atividade neomórfica de 2-HG), especificamente, R-2-HG (atividade neomórfica de R-2-HG). Mutações no IDH 1 associadas com atividade neomórfica de 2-HG, especificamente, atividade neomórfica de R-2-HG, incluem mutações nos resíduos 97, 100 e 132, por exemplo, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L e R132V. Mutações na IDH2 associadas com neoatividade de 2-HG, especificamente atividade neomórfica de R-2-HG, incluem mutações nos resíduos 140 e 172, por exemplo, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G e R172W.

[00072] Outro aspecto da invenção se relaciona ao método de redução de 2-hidroxiglutarato. O método compreende administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz das composições ou compostos da Fórmula I.

[00073] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem mt-IHD é fornecer tratamento aos pacientes ou sujeitos que sofrem de doenças proliferativas de células e cânceres incluindo, sem limitação, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiais supratentoriais, leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer de cólon, condrossarcoma, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), sín- drome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD) e outros tumores sólidos. Tratamentos direcionados para estes cânceres e doenças proliferativas de célula não estão disponíveis atualmente para pacientes que sofrem dessas condições. Portanto, há uma necessidade de novos agentes terapêuticos seletivos para essas condições.

[00074] Os compostos divulgados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.

[00075] A administração dos compostos divulgados pode ser realizadas através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parentérica, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou modos de administração tópica.

[00076] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, elas podem também ser administradas na forma intravenosa (bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, bem como todas as formas de uso bem conhecidas para os versados nas técnicas farmacêuticas.

[00077] Composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluen- te, por exemplo, água purificada, óleos de triglicéridos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de cár- tamo, óleos de peixe tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou trigli- céridos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos de omega-3 ou derivados do mesmo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio, ole- ato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, cola de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amido, ágar, metilcelulose, bentonita, goma xantana, ácido algínico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsificante ou agente dis- persante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafila, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que aumenta a absorção do composto como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.

[00078] Líquidos, particularmente composições injetáveis podem, por exemplo, ser preparados por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturados com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.

[00079] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicóis tais como propileno- glicol, como o transportador.

[00080] Os compostos divulgados podem ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multila- melares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcoli- nas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada de lípido encapsulando o fármaco, tal como descrito na Patente U.S. No. N. ° 5.262.564.

[00081] Os compostos divulgados também podem através da utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais para os quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados com polímeros solúveis como transportadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmeta- crilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietilenooxidopolili- sina substituída com resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em conseguir a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli-hidro- xibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacri- latos e copolímeros reticulados ou anfipáticos em bloco de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são covalente- mente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido poli- carboxílico ou poliacrilato.

[00082] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.

[00083] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e um trans-portador farmaceuticamente aceitável. O transportador farmaceutica- mente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.

[00084] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, desde cerca de 5% a cerca de 90%, ou desde cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.

[00085] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição.

[00086] Quantidades de dosagem eficaz dos compostos divulgados, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado ou em um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.

Método de Sintetização dos Compostos

[00087] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.

[00088] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese composta usando métodos que são aparentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmula (I).

[00089] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais e/ou diastereômero. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

[00090] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.

Preparação de compostos

[00091] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente invenção de Fórmula (I) podem ser sintetizados pelas etapas a seguir descritas nos Esquemas 1-2 que compreendem sequências diferentes de intermediários de montagem II, III, IV e V. Matérias-primas são disponibilizadas comercialmente ou criadas por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Esquema 1

Esquema 2

em que A, U, W1, W2, W3, R1-R9 são definidos na Fórmula (I).

[00092] As formas gerais de preparação de moléculas alvo da Fórmula I pelo uso dos intermediários II, III, IV e V são descritas no Esquema 1 e 2. Deslocamento de arila haletos (III) com aminas intermediárias (II) sob condições de substituição nucleofílica padrão usando base tal como N,N-diisopropiletilamina, e/ou carbonato de potássio, carbonato de césio em solvente DMSO ou DMF fornece os compostos da Fórmula I. Aminação redutiva de aldeído (IV) com amina (V) é realizada sob o procedimento padrão (AcOH e NaBH(OAc)3) para preparar o composto de Fórmula I (onde R4=R5=H). Uma mistura de enantiôme- ros, diastereômeros, isômeros cis/trans resultaram do processo que pode ser separado em seus componentes simples por técnica de sal quiral, cromatografia utilizando fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.

[00093] Deve ser entendido que na descrição e fórmulas mostradas acima, os vários grupos, A, U, W1, W2, W3, R1-R6 e R9 outras variáveis são conforme definidos acima, exceto onde indicado em contrário. Além disso, para fins sintéticos, os compostos dos esquemas 1 e 2 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia geral sintética do composto de Fórmula I conforme definida neste documento.

Exemplos

[00094] A divulgação é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitan- tes desta divulgação no escopo ou espírito aos procedimentos especí- ficos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas.

[00095] A Tabela 6 apresenta a atividade dos compostos ilustrativos de Fórmula I nos ensaios IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS- HTC116-R132H e IDH1-MS-HTC116-R132C.

Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação

[00096] A menos que indicado em contrário, os reagentes e solventes foram usados conforme recebidos dos fornecedores comerciais. Espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (RMN) foram obtidos em espectrômetros de Bruker ou Varian em 300 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Utilizou-se Tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Os espectros de massa foram coletados utilizando um Espec- trômetro de Massa Waters ZQ Single Quad (ionização por eletrospray de captura de íons (ESI)). As análises de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foram obtidas usando uma coluna XBridge Fenila ou C18 (5 μm, 50 x 4,6 mm, 150 x 4,6 mm ou 250 x 4,6mm) com detecção de UV (Waters 996 PDA) em 254 nm ou 223 nm, utilizando um programa padrão de gradiente solvente (Método 1-4). Método 1 de LCMS (ESI, método de 4 min.): Instrumentos:

Exemplo 1 -- Intermediário II-1:cloridrato de (S)-3-(1-aminoetil)-6- cloroquinolina-2( 1H)-ona

Etapa-1: (R,E)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metolpropano-2- sulfinamida.

[00097] A uma mistura de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldeído (15,0 g, 66,37 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,85 g, 73,14 mmol) em 1,2-dicloroetano (150 mL) foi adicionado CuSO4 (16,0 g, 100,25 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 55°C e agitada a 55°C durante a noite. Após TLC e MS ter mostrado de saparecimento completo das matérias-primas, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite®. A camada de celite foi então lavada com CH2Cl2. O filtrado foi evaporado até a secu- ra no vácuo e purificado por cromatografia em coluna de SiO2 (0 a 25% de hexanos/EtOAc) para proporcionar o composto do título, (R,E)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinami- da, como um sólido amarelo (17,7 g, 81% de rendimento). Etapa-2: (R)-N-((S )-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida.

[00098] A uma solução de (R,E)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metile- no)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,85 g, 26,88 mmol) em CH2Cl2 anidro (200 mL) a -60°C foi adicionado em gotas MeMgBr (solução 3M em éter dietílico, 13,5 mL, 40,54 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em cerca de -60 a -50°C durante 3 horas e então agitada em -20°C durante à noite sob uma atmosfera de N 2. Após TLC e MS terem demonstrado desaparecimento completo das matérias-primas, NH4Cl saturado (163 mL) foi adicionado em -20°C e a mi stura resultante foi agitada durante 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (100 mL x 3), seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (SiO2: coluna Gold; gradiente; hexanos em 100% EtOAc) para fornecer o composto do título, (R)-N-((S)-1-(2,6- dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, como um sólido amarelo (5,8 g, 63% de rendimento). Etapa-3: cloridrato de (S )-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona(II-l).

[00099] Uma mistura de (R)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (6,6 g, 19,13 mmol) em 1,4-dioxano (41 mL) e 1N HCl (41 mL) foi aquecida em refluxo durante a noite. Os sol- ventes foram evaporados no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água quente e liofilizado. O produto bruto foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto do títuloII-1 como um sólido amarelo (9,0 g, ee: 98,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12,4 (br s, 1 H), 8,32 (br s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53(d, J = 8,5 Hz, 3 H), LCMS (Método 3): Rt 3,42 min, m/z 223,1 [M+H]+. Exemplo 2 - Intermediário II-2: cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro- quinolina-2(1H)-ona.

Etapa-1: (R)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)-2-metolpropano-2- sulfinamida.

[000100] A uma mistura de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldeído (500 mg, 2,21 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (295 g, 2,43 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) foi adicionado CuSO4 (530 mg, 3,31 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 55°C e a gitada a 55°C durante 18 horas. QuandoTLC e MS demonstraram desaparecimento completo das matérias-primas, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite®. A camada de celite foi então lavada com CH2Cl2. O filtrado foi evaporado à secura no vácuo e purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (SiO2; hexanos em 60% EtOAc/hexanos) para resultar no composto do título, (R)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida, como um sólido amarelo (510 mg, 70% de rendimento). Etapa-2: (R)-N-((R )-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida.

[000101] A uma solução de (R)-N-((2,6-dicloroquinolin-3-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (505 mg, 1,534 mmol) em THF (8 mL) anidro a 0°C foi adicionado em gotas MeMgBr (soluçã o de 3M em éter dietílico, 0,56 mL, 1,687 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após TLC e MS terem demonstrado desaparecimento completo das matérias-primas, NH4Cl saturado (5 mL) foi adicionado em 0°C e a mistura resultante fo i agitada durante 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3), seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (SiO2; hexanos a 80% EtOAc/hexanos) para resultar no composto do título como o isômero R,R como um sólido amarelo-pálido (200 mg, 38%) e o isômero R,S como um sólido amarelo-pálido (93 mg, 18% de rendimento). Etapa-3: cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona (II-2).

[000102] Uma mistura de (R)-N-((R)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (190 mg, 0,55 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e 1N HCl (1,1 mL, 1,1 mmol) foi tratado a 150°C por 30 minutos em um reator de micro-ondas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água quente e liofilizado para resultar o composto do título II-2 como um sólido amarelo (148 mg, rendimento quantitativo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12,35 (br s, 1 H), 8,28 (br s, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), LCMS (Método 3): Rt 3,40 min, m/z 223,1 [M+H]+. Exemplo 3 -- Uma abordagem alternativa para Intermediário II-1

Etapa-1: 3-acetil-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona.

[000103] Uma mistura de 2-amino-5-clorobenzaldeído (0,5 g, 3,21 mmol) e 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxina-4-ona (0,594 g, 4,18 mmol) em xilenos (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi aquecida ao refluxo durante 3 e, então, resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e lavada com xilenos duas vezes para resultar no composto do título, 3-acetil-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (330 mg, 46,3 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,22 (br, 1 H), 8,41 (s, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), LCMS (Método 1): m/z 222,94 [M+H]+. Etapa-2: ((S)-N-((S )-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2- metil propano-2-sulfinamida.

[000104] Uma mistura de tetraetoxititânio (144 mg, 0,632 mmol), (S)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (38,3 mg, 0,316 mmol) e 3-acetil-6- cloroquinolina-2(1H)-ona (70 mg, 0,316 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida a 80 oC durante à noite e então resfriada a temperatura am- biente. A esta mistura foi adicionado NaBH4 (59,7 mg, 1,579 mmol) em -50 oC. A mistura foi então lentamente aquecida à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (2 mL) foi adicionado para resfriar NaBH4 em excesso e foi seguida pela adição de água. A mistura resultante foi filtrada para remover os sólidos e a fase aquosa foi extraída com EtO- Ac duas vezes, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage® usando uma coluna de 25 g de SiO2 com gradiente de eluição (20% a 100% EtOAc/Hexanos, então 0-5% MeOH/DCM) para resultar (S)-N-((S)-1-(2,6-dicloroquino- lin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39 mg, 38% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12,05 (br, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,38(d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,76 (d , J = 8,06 Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55(m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) , 1,18 (s, 9 H), LCMS (Método 1): Rt 2,22 min; m/z 327,96 [M+H]+. Etapa-3: cloridrato de (S )-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona(II-l).

[000105] A uma solução de ((S)-N-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro- quinolin-3-il)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4M em 1,4- dioxano). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A essa mistura foi adicionado 6 mL de éter etílico e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico (2 x), e então seco para resultar em cloridrato de (S)-3-(1-aminoetil)-6- cloroquinolina-2(1H)-ona (50 mg, 42% yield). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6 ): δ ppm 12,4 (br s, 1 H), 8,32 (br s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), LCMS (Método 1): Rt 1,22 min, m/z 223,1 [M+H]+. A pureza do enantiômero (% ee) de II-1 (> 98%) foi determinada por análises de HPLC quiral. Exemplo 4 - Abordagem alternativa com cloridrato de (R)-3-(1-amino- etil)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (II-2).

Etapa-1: ((R)-N-((R )-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2- metil propano-2-sulfinamida

[000106] Uma mistura de tetraetoxititânio (412 mg, 1,805 mmol) (R)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (131 mg, 1,083 mmol) e 3-acetil-6-cloro- quinolina-2(1H)-ona (160 mg, 0,722 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida a 80 oC durante à noite e então resfriada a temperatura ambiente. A essa mistura foi adicionado NaBH4 (137 mg, 3,61 mmol) a -50 oC. A mistura foi então lentamente aquecida à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (2 mL) foi adicionado para resfriar NaBH4 em excesso e foi seguida pela adição de água. A mistura resultante foi filtrada para remover os sólidos e a fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage® usando uma coluna de 25 g de SiO2 com gradiente de eluição (20 a 100% EtOAc/Hexanos, então, 05% de MeOH/DCM) para resultar ((R)-N-((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida (157 mg, 66% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3 ): δ ppm 11,31 (br, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,07-7,22 (m, 2 H), 5,86 (d, J = 9,3Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,94 Hz, 3 H) , 1,32 (s, 9H), LCMS (Método 1): Rt 2,20 min, m/z 327,96 [M+H]+. Etapa-2: cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona (II-2).

[000107] A uma solução de (R)-N-((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro- quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl (2 mL, 8,00 mmol, 4M em 1,4- dioxano). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. À essa mistura foi adicionado 6 mL de éter etílico e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter etílico (2 x), e então seco para resultar em cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro- quinolina-2(1H)-ona (80 mg, 67% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12,32 (br s, 1 H), 8,34 (br, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 6,81 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,20 min, m/z 223,1 [M+H]+. A pureza do enantiômero (% ee) de II-2 (> 98%) foi determinada por análise de HPLC quiral. Exemplo 5 -- Intermediário II-3: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoro- quinolina-2(1H)-ona.

Etapa-1: N-(4-cloro-3-fluorofenil)acetamida.

[000108] A uma solução de 4-cloro-3-fluoroanilina mmol) e DIEA (13,2 mL, 76 mmol) em EtOAc (200 mL) foi adicionada Ac2O (7,1 mL, 75 mmol) em gotas. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Quando o LCMS indicou que a reação tinha sido concluída, a solução foi lavada com água (2 x 100 mL) e solução salina (100 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido branco. LCMS e 1H RMN são consistentes com N-(4-cloro-3-fluorofenil)acetamida (12,39 g, 66,0 mmol, 96 % de rendimento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,26 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 12,17, 2,20 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,60, 8,60 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H), LCMS (Método 1): m/z 188 [M+H]+. Etapa-2: 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldeído.

[000109] Um tubo foi tapado com um septo e colocado sob uma at-mosfera de nitrogênio. DMF (9,5 mL, 123 mmol) foi adicionado por meio de seringa e, em seguida, arrefecido em um banho de gelo. POCl3 (37 mL, 397 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa (mais de 25 minutos). A solução vermelha foi aquecida a temperatura ambiente (durante 20 minutos) e, então, o septo foi removido e a mistura foi tratada com N-(4-cloro-3-fluorofenil)acetamida (7,00 g, 37,3 mmol). O tubo foi novamente selado e a solução foi agitada a 80° C durante à noite. A solução foi então pipetada sobre gelo, resultando na formação de um precipitado amarelo. O precipitado foi coletado em um funil de Buchner e lavado com água (500 mL), durante o qual a maioria do precipitado foi dissolvido. A torta de filtro foi secada para fornecer 427,6 mg do composto do título como um sólido amarelo- pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com 2,6-dicloro-7-fluoroqui- nolina-3-carbaldeído (427,6 mg, 1,752 mmol, 4,70% de rendimento).O material bruto foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,36 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), LCMS (Método 1): m/z 244 [M+H]+. Etapa-3: N-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida.

[000110] Uma mistura de 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldeído (424,4 mg, 1,739 mmol) e 2-propano-2-sulfinamida (253,8 mg, 2,094 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (4 mL) e titânio (IV) isopropóxido (Ti(OiPr)4) (1,00 mL, 3,41 mmol) foram então adicionados por seringa e a suspensão resultante foi agitada a tempe-ratura ambiente durante 48 horas. LCMS indicou que a reação teve uma conclusão limpa. A reação foi resfriada por adição em gotas de NH4Cl saturado aquoso (2 mL). A mistura foi triturada com EtOAc (100 mL) e o sólido foi coletado em um funil de Buchner e foi lavado com EtOAc (50 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL), seco (Na2SO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida para fornecer 574,3 mg do composto do título como um sólido amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com (E)-N-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)me- tileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (574,3 mg, 1,654 mmol, 95% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,13 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 1,25 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 347 [M+H]+. Etapa-4: N-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida.

[000111] N-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano -2-sulfinamida (573,6 mg, 1,652 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 100 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. DCM (14 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi arrefecida em um banho de gelo/clorofórmio seco (para aprox. -60°C). B rometo de magnésio de metila (MeMgBr) (3M em éter etílico, 0,83 mL, 2,490 mmol) foi então adicionado gota a gota. A reação foi agitada a -60°C por várias horas e, em seguida, a -20°C durante a noite. A mistura foi colocada em um banho de gelo e tratada, gota a gota, com água (7 mL). A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Sílica-gel foi adicionado para os extractos combinados e a amostra foi evaporada sob pressão reduzida. A amostra foi purificada por croma- tografia de coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC (eluída com 0 a 100% de EtOAc em hexanos e com eluição isocrática quando picos eram eluídos) para fornecer 226,3 mg do composto do título como um sólido amarelado. LCMS e 1H RMN são consistentes com N-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (226,3 mg, 0,623 mmol, 25,02% de rendimento). 1H RMN indica um diastereômero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,52 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 6,16 Hz, 1 H), 4,83 (q, J = 6,60 Hz, 1 H), 1,60 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,13 (s, 9 H), LCMS (Método 1): m/z 363 [M+H]+. Etapa-5: cloridrato de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)- ona (II-3).

[000112] Uma amostra de N-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (226,3 mg, 0,623 mmol) foi misturada com 1,4-dioxano (3,5 mL) e 3,6% de HCl (aquoso, 3,5 mL) e agitada em 95°C durante à noite; o material rapidamente ent rou em solução após aquecimento. Uma vez que LCMS indicou que a reação estava completa, a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (~10 mL), tratado com heptano (~15 mL) e no-vamente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi então triturado com Et2O, coletado em um funil de Hirsch e lavado com Et2O (20 mL) para fornecer 179,8 mg do composto do título como um sólido amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com cloridrato de 3- (1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona (179,8 mg, 0,649 mmol, 104% de rendimento).1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8,02 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,97 Hz, 1 H), 4,53 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 241 [M+H]+. Exemplo 6 - Intermediário II-4: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoro- quinolina-2(1H)-ona (II-4)

Etapa-1: 2-Amino-5-cloro-4-ácido fluorobenzoico

[000113] Ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (50g, 322,6 mmol) foi dissolvido em 700 mL de DMF e N-clorossuccinamida (41 g, 305,5 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi aquecida em 50°C durante 5 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, derramada sobre água dria com gelo para obter o sólido. O sólido foi filtrado e dissolvido em EtOAc, em seguida, sat. NaCl (300ml) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e evaporada em um sólido marrom (42 g, 69%) como o produto desejado 2-amino-5-cloro-4-ácido fluoro- benzoico. Etapa-2: (2-Amino-5-cloro-4-fluorofenil)methanol

[000114] 2-amino-5-cloro-4-ácido fluorobenzoico (42 g, 221 mmol) foi dissolvido em 100 mL de THF e BH3.THF (712 mL de solução de 1 M em THF, 712 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo do período de 1 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em 50°C durante a noite (18 h). A mistura foi arrefeci da à temperatura ambiente, derramada em água fria com gelo e incubada. Solução de NaCl foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), evaporada e purificada por cromatografia flash usando 0-100% hexanos /acetato de etila como eluente para resultar no produto desejado como um sólido marrom (17 g, 45%). Etapa-3: 2-Amino-5-cloro-4-fluorobenzaldeído

[000115] A uma solução de (2-amino-5-cloro-4-fluorofenil)metanol (22 g, 125,7 mmol) em 1000 mL de clorofórmio foi adicionado MnO2 (109 g, 1250 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante à noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavada com EtOAc e evaporada. O produto bruto resultante foi passado através de uma camada de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de hexanos/EtOAc pa- ra fornecer o produto puro como um sólido marrom (19 g, 87%). Etapa-4: 3-acetil-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1 H)-ona

o

[000116] Uma mistura de 2-Amino-5-cloro-4-fluorobenzaldeído (14 g, 173,6 mmol) e 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxina-4-ona (16 mL, 121 mmol) em m-xileno (500 mL) foi refluxada durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O sólido coletado foi lavado com m-xileno e seco para produzir o produto desejado (9,6 g, 50%) como sólido esbranquiçado. Etapa-5: (S)-N-((S)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il) etil)-2-metil propano-2-sulfinamida.

[000117] Uma mistura de 3-acetil-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona (6,4 g, 26,7 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,85 g, 40,06 mmol) em THF (450 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (14 mL, 66,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em 80°C durante à no ite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada em -60°C e NaBH 4 (5,1 g, 134 mmol) foi adicionado em porções e então aquecida a temperatura ambiente durante à noite. O excesso de NaBH4 foi resfriado com MeOH (20 mL) e, então, com água (20 mL) e EtOAc (300 mL). A reação foi filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi então levado em um funil de separação e a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia flash (SiO2: hexanos/iPrOH 0 em 20%) para fornecer o composto do título (4,5 g, 49%) como um sólido amarelo. Etapa-6: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona. HCl, (II-4)

[000118] A uma mistura de (S)-N-((S)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida (3,5 g, 10,1 mmol) em MeOH (80 mL) foi adicionado HCl metanólico em 3N (80 mL, 121 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A essa mistura foi adicionado éter dietílico (60 mL) e o sólido resultante foi filtrado e seco para fornecer o produto desejado II4 (2,1 g, 75%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,40 (br s, 1H), 8,24 (br s, 2H), 8,07- 8,05(m, 2H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,5-4,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Rt 3,47 min, m/z 241,1 [M+H]+. Exemplo 7 -- Intermediário II-5: (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoro- quinolina-2(1H)-ona

Etapa-1: 6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído

[000119] 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldeído (2,56 g, 10.49 mmol) foi aquecido no refluxo em HCl concentrado (12M, 100 mL) durante a noite, durante o qual o material não pareceu entrar em solução. A mistura foi resfriada e, então, foi despejada em água (750 mL). A pasta foi filtrada em um funil de Buchner, lavada com água (750 mL) e seca para fornecer 6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbal- deído impuro (g 2,1991, 9,75 mmol, 93% de rendimento) como um sólido marrom avermelhado. O material era adequado para uso na forma como está. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,41 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,28 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=10,26 Hz, 1 H). LCMS: m/z +226 [M+H]+. Etapa-2: (R,E)-N-((6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il) meti- leno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[000120] Uma mistura de 6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina- 3-carbaldeído (2,20 g, 9,75 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,42 g, 11,72 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 50 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (20 mL) e isopropóxido de titânio (IV) (Ti(OiPr)4) (5,8 mL, 19,79 mmol) foram adicionados por seringa e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante um dia, durante o qual a mistura se tornou escura. A mistura de reação foi resfriada por adição em gotas de NH4Cl aquoso saturado, resultando na precipitação. A mistura foi triturada com EtOAc (400 mL) e filtrada em um funil de Buchner. A torta de filtro foi então sonica- da em 300 mL de EtOAc durante 15 minutos. A mistura foi filtrada em um funil de Buchner e os filtrados das duas filtrações foram combinados. A solução combinada do filtrado foi lavada com salmoura (200 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer (R,E)-N-((6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metile- no)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22 g, 9,79 mmol, 100% de rendimento) como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,40 (br s, 1 H), 8,75 (br s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 1,20 (s, 9 H). LCMS: m/z 329 [M+H]+. Etapa-3: (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000121] (R,E)-N-((6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)meti- leno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22 g, 9,79 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 500 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. DCM (100 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi resfriada em um banho de gelo seco/clorofórmio (em aproximadamente -60°C). Brometo de magnésio de metila (MeMgBr) ( 3M no éter, 10mL, 30,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em -60°C por várias horas e então aquecida a temperatura durante a noite, resultando em uma solução vermelha. A solução foi então resfriada em um banho de gelo, tratada em gotas com água (40 mL) e concentrada sob pressão reduzida. A pasta resultante foi diluída com água (300ml) e lavada com EtOAc. A emulsão resultante separada durante à noite. As camadas foram separadas e sílica-gel foi adicionada à camada orgânica. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. MeOH e heptano foram adicionados e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida à secura. O material foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC (usando 50 g de coluna de sílica-gel; eluída com 0 a 50% EtO- Ac em hexanos, com eluição isocrática quando os picos foram eluídos) para fornecer (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (774,3 mg, 2,245 mmol, 23% de rendimento) como um sólido esverdeado. 1H RMN mostra um diaste- reômero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,03 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 4,41 - 4,55 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,12 (s, 9 H). LCMS: m/z 345 [M+H]+. Etapa 4: cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolina- 2(1H)-ona(II-5).

[000122] Uma solução de (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (773 mg, 2,242 mmol) em MeOH (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada, gota a gota, com 4 M de HCl em dioxano (12 mL), durante o qual o material entrou em solução. A reação foi agitada durante 25 minutos, durante o tempo em que o precipitado foi formado. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi triturado com éter etílico (50 mL), em seguida, o sólido foi coletado em um funil de Hirsch e lavado com mais éter etílico (50 mL) para fornecer cloridrato de (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)- ona (613,5 mg, 2,214 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 7,99 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 9,67 Hz, 1 H), 4,51 (q, J = 6,64 Hz, 1 H), 1,66 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS: m/z 241 [M+H]+. Exemplo 8 -- Intermediário II-6: 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxi- quinolina-2(1H)-ona.

Etapa 1: 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído.

[000123] Um tubo foi tapado com um septo e colocado sob uma at-mosfera de nitrogênio. DMF (6,4 mL, 83 mmol) foi adicionado por meio de seringa e, em seguida, arrefecido em um banho de gelo. POCl3 (25 mL, 268 mmol) foi adicionado em gotas por seringa (durante 20 minutos). A solução vermelha foi aquecida a temperatura ambiente (durante 20 minutos) e, então, o septo foi removido e a mistura foi tratada com N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida (5 g, 25,05 mmol). O tubo foi selado e a solução foi agitada a 80° C durante à noite. A solução foi então pipetada sobre gelo, resultando na formação de um precipitado amarelo. O precipitado foi recolhido em um funil de Buchner, lavado com água (1200 mL), e seco para proporcionar 5,06 g do composto do título como um sólido amarelo pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído (5,06 g, 19,76 mmol, 79% de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,33 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 256 [M+H]+. Etapa-2: 6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído.

[000124] 2,6-Dichloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído (5,06 g, 19,76 mmol) foi aquecido no refluxo em HCl concentrado (12M, 185 mL) du-rante a noite. O material entrou em solução durante o aquecimento e depois um sólido precipitou durante o curso da reação. A mistura foi resfriada e foi despejada em água (1500 mL), resultando em mais pre-cipitação. A pasta foi filtrada em um funil de Buchner, lavada com água (1500 mL) e seca para fornecer 4,04 g do composto do título como um sólido marrom-amarelado. LCMS e 1H RMN são consistentes com 6- cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído (4,04 g, 17,00 mmol, 86% de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,22 (s, 1 H), 10,16 - 10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 238 [M+H]+. Etapa-3: N-((6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida.

II

[000125] Uma mistura de 6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquino- lina-3-carbaldeído (2,00 g, 8,42 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 10,07 mmol) foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (20 mL) e isopropóxido de titânio (IV) (Ti(OiPr)4) (5,0 mL, 17,06 mmol) foram adicionados por seringa e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Quando LCMS indicou que a reação foi concluída, a reação foi resfriada por adição em gotas de NH4Cl (10 mL) saturado aquoso. A mistura foi triturada com EtOAc (450 mL), filtrada através de Celite® 545 e o Celite® foi posteriormente lavado com EtOAc (200 mL). A torta de filtro foi sonicada em EtOAc (450 mL) durante 15 minutos e depois filtrada em um funil de Buchner. Os dois filtrados foram combinados e lavados com salmoura (200 mL), secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer 1,01 mg do composto do título como um sólido amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com (E)-N-((6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,01 g, 2,96 mmol, 35,2% de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,19 (s, 9 H), LCMS (Método 1): m/z 341 [M+H]+. Etapa-4: N-(1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida.

[000126] N-((6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metile- no)-2-metilpropano-2-sulfinamida (265 mg, 0,778 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 50 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. DCM (7 mL) foi adicionado e a suspensão foi arrefecida em um banho de gelo seco/clorofórmio (em aprox. -60°C). B rometo de metil- magnésio (MeMgBr) (3 M em éter 0,80 mL, 2,40 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em -60°C por várias horas e então aquecida a temperatura durante a noite, resultando em uma solução laranja. Uma vez que LCMS indicou que a reação estava completa, a suspensão foi arrefecida em um banho de gelo e tratada gota a gota com água (3 mL). A mistura resultante foi diluída com água (75 mL) e extraída com EtOAc (75 mL + 20 mL). Sílica-gel foi adicionada e EtOAc foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma massa globular úmida. Heptano e MeOH foram adicionados e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer um pó. O material foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromato- grafia Biotage® MPLC (eluída com 0 para 4,2% de MeOH em DCM, com eluição isocrática quando picos foram eluídos). As frações de produto forneceram 152,7 mg do composto do título como uma espuma frágil azul-esverdeado. LCMS e 1H RMN são consistentes com N- (1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (152,7 mg, 0,428 mmol, 55% de rendimento). LCMS (Método 1): m/z 357 [M + H]+. Etapa-5: cloridrato de 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1 H) - ona (II-6).

[000127] Uma solução de N-(1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidro- quinolin-3-il)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida (149,6 mg, 0,419 mmol) em MeOH (mL 3,8) foi resfriada em um banho de gelo e tratada, gota a gota, com 4 M HCl em 1,4-dioxano (2,2 mL). A reação foi agitada durante 25 minutos, durante o qual uma pequena quantidade de precipitado foi formado Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi triturado com 10 ml de éter etílico, recolhido em um funil de Hirsch e lavado com mais éter etílico para proporcionar 115,6 mg do composto do título como um sólido amarelo pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com cloridrato 3-(1- aminoetil)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona (115,6 mg, 0,400 mmol, 95% de rendimento).1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 7,95 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,51 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 253 [M+H]+. Exemplo 9 -- Intermediário II-7: (S )-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7- metoxiquinolina-2(1H)-ona.

Etapa-1: N-(4-cloro-3-metoxifenil)acetamida

[000128] Para uma solução de 4-cloro-3-metoxianilina (50g, 317 mmol) e DIPEA (110 mL, 635 mmol) em CH2Cl2 (700 mL) foi adicionado anidrido acético (36 mL, 381 mmol) gota a gota a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação então foi resfriada com água (250 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 ( 100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purifica-das por cromatografia flash com CH2Cl2/MeOH para fornecer N-(4- cloro-3-metóxi fenil)acetamida (71 g, rendimento quantitativo) como um sólido branco. Etapa-2: 2,6-Dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído

[000129] À POCl3 (450 g, 274 mL, 2,95 mol) em um balão de 2L foi adicionado DMF (83,5 g, 89 mL, 14 mol) anidro em gotas.

[000130] A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 20 min. Depois disso N- (4-cloro-3-metoxifenil) aceta- mida (65 g, 327 mmol) foi adicionado em porções à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi então arrefecida à temperatura ambiente e extinguida cuidadosamente para solução NaHCO3 aquosa. A precipitação obtida foi filtrada, lavada com água (100 mL x 3) e depois seca em estufa de vácuo para dar 60 g do composto do título (73%). Etapa 3: 6-Cloro-2,7-dimetoxiquinolina-3-carbaldeído

[000131] Para 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldeído (40 g, 157 mmol) em MeOH (1 L) e THF (200 mL) foi adicionado NaOMe (16,9 g, 314 mmol) em porções a temperatura ambiente. A mistura da reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição da solução NH4Cl aquosa (200 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentrada e purifica- da por cromatografia flash com hexanos/ EtOAc (3: 1) para dar o produto desejado (37,89 g, 96%) como um sólido amarelo. Etapa-4: 1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il)etanol

[000132] Para uma solução de 6-cloro-2,7-dimetoxiquinolina-3-cae- baldeído (36,74 g, 151 mmol) em THF (1 L) a -78 oC foi adicionada uma solução de MeMgCl em THF (3 M, 75,5 mL, 226 mmol) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e depois extinguida com solução NH 4Cl aquosa (250 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas, e purificadas por cromatografia em sílica-gel com hexa- nos/EtOAc (3:1) para dar o composto em epígrafe (38,06 g, 91%). Etapa-5: 1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etanona

[000133] Para 1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etanol (36,74 g, 137,6 mmol) em CH2Cl2 (1 L) a 0°C foi adicionado DMP (70,0 g, 165,1 mmol) em porções. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e depois foi extinta com uma solução aquosa de NaHCO3 e Na2S2O3. Depois de se agitar durante 15 min, ambas as camadas se tornaram claras. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (100 ml X 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromato- grafia em sílica-gel com hexanos/EtOAc (4:1) para dar o composto em epígrafe (30,02 g, 80%) como um sólido branco. Etapa-6: (R,E) -N- (1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etilideno) -2- metilpropano-2-sulfinamida

[000134] Para 1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etanona (30,07 g, 113,5 mmol) em THF/tolueno (100 mL / 1 L) à temperatura ambiente foi adicionado (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (27,5 g, 227 mmol,) e Ti (OiPr)4 (97 mL, 340,5 mmol,). A reação foi submetida a refluxo com um aparelho de Dean-Stark. Depois a reação foi submetida a refluxo durante 4 h e 300 mL de solvente foi removido, a reação foi arrefecida à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, e 200 ml de EtOAc foi adicionado ao resíduo, seguido por 100 ml de solução NaHCO aquosa saturada3. Depois de se agitar durante 10 min, a mistura da reação foi passada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (200 mL x 2), seco (Na2SO4), concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel com hexanos/ EtOAc (1: 1) para dar o composto em epígrafe (34,28 g, 82%). Etapa 7: (R) -N- ((S) -1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etil) -2- metilpropano-2-sulfinamida

[000135] Para (R,E) -N- (1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etilide- no) -2-metilpropano-2-sulfinamida (34,28 g, 93,15 mmol) em THF (600 mL) a -78°C, foi adicionado 1 M de L-selectrida (12 1 mL, 121 mmol) em THF gota a gota. A mistura de reação foi aquecida à temperatura e agitada para 3h. A reação foi saciada com solução aquosa saturada NH4Cl (300 mL) e então extraída com EtOAc (200 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas, e purificadas por cromatografia em sílica-gel com hexanos/EtOAc (1:1) pa- ra dar o composto em epígrafe (29,27 g, 85%). Etapa 8: (S) -3- (1-aminoetil) -6-cloro-7-metoxiquinolin-2 (1H) sal de cloridrato -ona (II-7).

[000136] Para (R) -N- ((S) -1- (6-cloro-2,7-dimetoxiquinolin-3-il) etil) - 2-metilpropano-2-sulfinamida (30,35 g, 82 mmol) em dioxano (250 mL) foi adicionado 2 N de HCl (250 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo em bruto obtido foi seco sob vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por trituração (CH2Cl2/ MeOH/hexano) para obter o composto do título puro II-7 (17,65 g, 75%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,18 (s, 1H), 8,24 (br, s, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,02 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,87 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Ta 3,48 min, m/z 253,1 [M+H]+. Exemplo 10 -- Intermediário II-8: (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-metoxi- quinolin-2(1H)-ona

[000137] O composto do título II-8 foi preparado do mesmo procedimento descrito para o II-7, exceto utilizando (S) -2-metilpropano-2- sulfinamida na Etapa-6 (Esquema 3). 1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,48 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS: m/z 253 [M+H]+. Exemplo 11 -- Intermediário II-9: 3- (1-aminoetil)-6-cloro-7- (piridin-2- ilmetóxi) quinolin-2 (1H) -ona.

Etapa 1: 4-cloro-3-(piridin-2-ilmetóxi) anilina.

[000138] Uma solução de 5-amino-2-clorofenol (2,00 g, 13,93 mmol) piridin-2-ilmetanol (1,4 mL, 14,51 mmol), e trifenilfosfina (4,30 g, 16,39 mmol) em THF (250 mL) foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com DEAD (2,6 mL, 16,42 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Uma vez que LCMS indicou que a reação estava completa, a solução foi tratada com sílica-gel e evaporada sob pressão reduzida. O material foi purificado por croma- tografia em coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC (utilizando uma coluna de sílica-gel, 340 g, eluída com 0 a 100% de EtOAc em hexanos, em seguida, 2,3% de MeOH em EtOAc) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho claro. LCMS e 1H RMN são consistentes com 4-cloro-3- (piridin-2-ilmetóxi) anilina (2,29 g, 9,76 mmol, 70,0% de rendimento) com óxido de trifenil- fosfina residual. O bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,55 - 8,62 (m, 1 H), 7,86 (ddd, J = 7,77, 7,77, 1,76 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 6,89, 5,42 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 6,15 (dd, J = 8,50, 2,35 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H). LCMS (Método 1,): m/z 235 [M+H]+. Etapa 2: N- (4-cloro-3- (piridin-2-ilmetóxi) fenil) acetamida.

[000139] Uma solução de 4-cloro-3- (piridin-2-ilmetóxi) anilina (5,22 g, 22,24 mmol) e DIEA (4,30 mL, 24,62 mmol) em EtOAc (125 mL) foi tratada com Ac2O (2,30 mL, 24,38 mmol). A solução foi agitada à tem-peratura ambiente durante à noite, após o que se formou um precipitado branco espesso. EtOAc (300 mL) foi adicionado e agitou-se a mistura até dissolver a maior parte do precipitado. A camada orgânica foi então lavada com água e salmoura (125 mL cada), seca (Na2SO4) e filtrada. Sílica-gel foi adicionada, e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC (utilizando 100 g de uma coluna de sílica-gel, eluída com 0 a 5% de MeOH em DCM) para proporcionar 3,23 g do composto em epígrafe como um sólido branco. LCMS e 1H RMN são consistentes com N- (4-cloro-3- (piridin-2- ilmetóxi) fenil) acetamida (3,23 g, 11,67 mmol, 52,5% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,06 (s, 1 H), 8,56 - 8,62 (m, 1 H), 7,87 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 277 [M+H]+. Etapa 3: 2,6-dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolino-3-carbaldeído.

[000140] Um tubo foi tapado com um septo e colocado sob uma at-mosfera de nitrogênio. DMF (2,9 mL, 37,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa e, em seguida, arrefecido em um banho de gelo. POCl3 (11,4 mL, 122 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de se-ringa (mais de 20 minutos). A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente (durante 15 minutos) e o septo foi removido. A mistura foi tratada com N- (4-cloro-3- (piridin-2-ilmetóxi) fenil) acetamida (3,16 g, 11,42 mmol).O tubo foi novamente selado e a solução foi agitada a 80° C durante à noite. A solução foi então pipetada sobre gelo, resultando na formação de um precipitado amarelo. O precipitado foi recolhido em um funil de Buchner, lavado com água (500 mL), e seco para proporcionar 2,88 g do composto do título como um sólido amarelo pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com 2,6-dicloro-7- (piridin-2- ilmetóxi) quinolino-3-carbaldeído (2,88 g, 8,64 mmol, 76% de rendi- mento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,34 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,66 (br d, J = 4,10 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (br d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 5,55 (s, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 333 [M+H]+. Etapa-4: 6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroquinolina-3- carbaldeído IV-3

[000141] Uma solução de 2,6-dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolino- 3-carbaldeído (2,88 g, 8,64 mmol) em HCl concentrado (81 mL) foi agitada ao refluxo (temperatura do banho 100° C) duran te uns dias, tempo durante o qual a solução tornou-se laranja. A solução foi diluída com água (900 mL), resultando na formação de um precipitado amarelo. O precipitado foi coletado em um funil de Buchner, lavado com água (750 mL), e seco sob vácuo a 60° C para propor cionar 2,27 g do composto do título como um sólido amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com 6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroqui- nolina-3-carbaldeído IV-3 (2,27 g, 7,21 mmol, 83% de rendimento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,20 (s, 1 H), 10,16 - 10,19 (m, 1 H), 8,60 - 8,64 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,60, 7,60, 1,80 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 315 [M+H]+. Etapa-5: (E) -N- ((6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidro- quinolin-3-il) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000142] Uma mistura de 6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di- hidroquinolina-3-carbaldeído (2,27 g, 7,21 mmol) e 2-metilpropano-2- sulfinamida (1,05 g, 8,66 mmol) foi colocada em um balão de fundo redondo de 25 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (9 mL) e ti-tânio (IV) (Ti (OiPr)4) (4,3 mL, 14,68 mmol) foram adicionados por meio de seringa e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante um dia. Uma vez que LCMS indicou que a reação estava completa, o material foi triturado com EtOAc (400 mL), depois filtrado através celi- te® 545, e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc (100 mL). O bolo de filtração foi sonicado em EtOAc (400 mL) durante quinze minutos e depois filtrado em um funil de Buchner. Os dois filtrados foram combinados e lavados com salmoura (250 mL). A camada aquosa foi re- extraída com EtOAc (200 ml + 100 ml). As três camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 1,44 g do composto do título como um sólido amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com (E) -N- ((6- cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroquinolin-3-il) metileno) -2- metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol, 47,8% produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,20 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,10 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,18, 4,54 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 418 [M+H]+. Etapa-6: N- (1- (6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroquino- lin-3-il) etil) -2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000143] (E) -N- ((6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroqui- nolin-3-il) metileno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 250 ml sob uma atmosfera de nitrogênio. DCM (27 mL) foi adicionado e a suspensão foi arrefecida em um banho de gelo/clorofórmio seco (para aprox. -60°C). Brometo de metilmagnésio (MeMgBr) (3M em éter, 3,50 mL, 10,50 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho frio foi deixado aquecer à temperatura ambiente durante a noite, resultando em uma suspensão cor de laranja. Uma vez que LCMS indicou que a reação estava completa, a suspensão foi arrefecida em um banho de gelo e tratada gota a gota com água (10 mL) resultando na emulsificação. A emulsão foi diluída com EtOAc (400 mL) e lavada com água (400 mL). Sílica-gel foi adicionada à camada orgânica e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC (eluída com 0-6% de MeOH em DCM com eluição isocrática quando picos eluídos) para proporcionar 1,17 g do composto em epígrafe como uma espuma quebradiça amarelo. LCMS e 1H RMN são consistentes com N- (1- (6-cloro-2-oxo- 7- (piridin-2-ilmetóxi) -1,2-di-hidroquinolin-3-il) etil) -2-metilpropano-2- sulfinamida (1,17 g, 2,70 mmol, rendimento de 78%). RMN indicou uma mistura de diastereoisômetros. LCMS (Método 1): m/z 434 [M+H]+. Etapa 7: 3- (1-aminoetil) -6-cloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolin-2 (1H) - ona (II-9).

[000144] Uma solução de N- (1- (6-cloro-2-oxo-7- (piridin-2-ilmetóxi) - 1,2-di-hidroquinolin-3-il) etil) -2-metilpropano-2-sulfinamida (167,3 mg, 0,386 mmol) em MeOH (3,5 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e tratada gota a gota com HCl a 4 M em 1,4-dioxano (2 mL). A reação foi agitada durante 20 minutos e dentro de cinco minutos, um precipitado começou a formar-se. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi triturado com 10 ml de éter etílico, recolhido em um funil de Hirsch e lavado com mais éter etílico para proporcionar 145,8 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com 3- (1- aminoetil) -6-cloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolin-2 (1H) -ona (145,8 mg, 0,398 mmol, 103% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,91-8,95 (m, 1 H), 8,68 (ddd, J = 7,90, 7,90, 1,50 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 8,04-8,11 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 4,53 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 352 [M+Na]+. Exemplo 12 -- Intermediário II-10: (S) -3- (1-aminoetil) -6-cloro-7- (piri- din-2-ilmetóxi) quinolin-2 (1H)-1.

Etapa 1: 1- (2,6-Dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolin-3-il) etanona.

[000145] Para uma solução de 2,6-dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) qui- nolina-3-carbaldeído (1,0 g, 3,0 mmol) (preparado do mesmo procedi-mento descrito para a Etapa 1-3 mostrado no Esquema 4) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionado gota a gota brometo de metil-magnésio (MeM- gBr) (solução de 3 M em éter dietílico, 1,5 mL, 4,50 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em seguida à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi lentamente extinta com água (3 mL) e extraída com CH2Cl2 (50 mL). A camada orgânica foi separada e seca sobre anidro Na2SO4. Os solventes foram evaporados à secura. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (25 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin Periodinato (2,54 g, 6,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi então neutralizada com uma co-solução aquosa de 20% de NaHCO3 e 20% de Na2S2O3 (10 mL) e agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. A solução foi extraída com CH2Cl2 (40 mL), seca sobre Na 2SO4anidro, filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (coluna SiO2: eluído com CH2Cl2 / MeOH 0 a 10%) para proporcionar o composto em epígrafe (800 mg, 79%). Etapa 2: (R,E) -N- (1- (2,6-dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) quinolin-3-il) etilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000146] A uma mistura de 1- (2,6-dicloro-7- (piridin-2-ilmetóxi) qui- nolin-3-il) etanona (2,18 g, 6,56 mmol) e (R) -2-metilpropano-2-sulfina- mida (1,19 g, 9,84 mmol) em THF: tolueno (40 mL: 180 mL de titânio), foi adicionada isopropóxido de titânio (IV) (Ti (OiPr)4) (3,96 mL, 13,30 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo com um aparelho de Dean-Stark durante 7 horas. A mistura foi então resfriada a temperatura ambiente, extinguida com água e diluída com EtOAc (300ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), seca sobre Na2SO4ani- dro, filtrada e evaporada à secura. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (coluna SiO2: eluída com Hex/EtOAc % de 0 a 100) para fornecer o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,4 g, 50% de rendimento). O material de partida cetonatambém foi recuperado (250mg, 11% de rendimento). Etapa 3: (R)-N-(-1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2-ilmetóxi)quinolin -3- il)etil)-2-metil (S) propano-2-sulfinamida.

[000147] Para uma solução de (R,E) -N- (1- (2,6-dicloro-7- (piridin-2- ilmetóxi) quinolin-3-il) etilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,99 mmol) em THF (25 mL) a -40 a -50°C foi adicion ado L-selectrida (1M em THF, 1,98 mL, 2,59 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -40 a -50°C durante 2 horas. Após a concl usão da reação, a mistura foi extinta com gelo em -50°C, extraída com EtOAc (100 mL), seca e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® (SiO2 coluna: Hex/EtOAc % de 0 a 100) seguido de trituração com cloreto de metile- no-hexanos para fornecer o composto em epígrafe (266 mg, 30% de rendimento). Etapa-4: (S )-3-(1-Aminoetil)-6-cloro-7-(piridin-2-ilmetóxi)quinolin-2(1 H) - um sal TFA (II-10).

[000148] Para uma mistura de (R)-N-((S)-1-(2,6-dicloro-7-(piridin-2- ilmetóxi)quinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,43 mmol) em 1,4-dioxano (6,6 mL), foi adicionado 1N HCl aquosa (6,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante à noite. Depois TLC e MS mostrou a co nclusão da reação, os solventes foram removidos em um evaporador rotativo e liofili- zados para fornecer sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa em um sistema de cromatografia ISCO® (coluna C18: eluída com H2O/MeCN/0,1% CF3CO2H 0 a 100%) e as frações foram monitoradas pelo LCMS. As frações puras foram combinadas e liofilizadas para fornecer o composto em epígrafeII-10 (920 mg, 86% de rendimento), como o sal do TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,17 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 2 H), 7,96-7,85 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,39-4,38 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Rt 3,3 min, m/z 329,1 [M+H]+. Exemplo 13 -- Intermediário II-11: (S) -3- (1-aminoetil) -6-cloro-1,8- naftiridin-2 (1H)-ona.

Etapa 1: 3-acetil-6-cloro-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona.

[000149] Uma mistura de 2-amino-5-cloronicotinaldeído (1G, 6,39 mmol) e 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,362 g, 9,58 mmol) em xilenos (10 mL) foi aquecida para refluxo durante 3 horas, em seguida, resfriada a temperatura ambiente, filtrada e lavada com xilenos duas vezes para fornrcer 914 mg de 3-acetil-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (64,3% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,68 (br, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 2,48 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,60 min, m/z 223,03[M+H]+. Etapa 2: (S)-N-((S )-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida.

[000150] Uma mistura de tetraetoxititânio (512 mg, 2,25 mmol), (R) - 2-metilpropano-2-sulfinamida (163 mg, 1,35 mmol) e 3-acetil-6-cloro- 1,8-naftiridin-2 (1H) -ona (200 mg, 0,898 mmol) em THF (15 mL) aquecida a 80°C durante à noite, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionada NaBH4 (170 mg, 4,49 mmol) e a mistura foi lentamente aquecida à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, MeOH foi adicionado para saciar qualquer excesso NaBH4, seguido pela adição de água. A mistura foi filtrada para remover os sólidos, então extraída com EtOAc duas vezes, seca ao longo de Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia de Biotage® usando uma coluna de 25 g de SiO2 eluída em um gradiente (primeiro 20% a 100%, EtOAc/Hexanos, então 0-5% MeOH/DCM) para fornecer(S)-N-(S)-1-(2,6-dicloroquinolin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 42% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8,40 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,24(d, J = 9,45 Hz, 1 H), 4,42 (m, 3 H) , 1,54 (d, J = 6,93Hz, 3 H), 1,20 (s, 9H). LCMS (Método 1): Rt 2,07 min, m/z 328,98 [M+H]+. Etapa 3: (S) -3- (1-aminoetil) -6-cloro-1,8-naftiridin-2 (1H) -ona (II-11).

[000151] Para uma solução de ((S)-N-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di- hidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 0,375 mmol) em MeOH (5ml) foi adicionado HCl (mL 2, 8,00 mmol, 4 M de 1,4-dioxano). A mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante à noite. A esta mistura foi adicionado 6 mL de éter etílico e o precipitado resultante foi filtrada, lavado com éter etílico (2x), secas e concentrado para pagar (S)-3-(1-aminoethyl)-6-chloro-1,8-naftiridin- 2(1H)-ona, HCl (96 mg, 98% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,75 (br s, 1 H), 8,60-8,35 (s, 1 H), 8,26 (br, 1 H) 8,07 (s, 1 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,78 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,87 min, m/z 224,99 [M+H]+. Exemplo 14 -- Intermediário II-12: (R)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinoxalin- 2(1H)-ona

Etapa 1: 3 - ((4-cloro-2-nitrofenil) amino) -3-oxopropanoato de etila.

[000152] Para uma solução de 4-cloro-2-nitroanilina (42,3 g, 245 mmol) em CH2Cl2 (1 L) foi adicionada 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (48G, 319 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante à noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de MTBE (200 mL) e hexanos (800 mL), que foi acrescentado lentamente. Qualquer produto que precipitou-se para fora da solução foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por sistema de cromatografia em coluna cromatografia ISCO® com eluição gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer o produto desejado adicional. O composto em epígrafe foi obtido com um rendimento de 98% (69,85 g). Etapa 2: 7-Cloro-2- (etoxicarbonil) -3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalina 1- óxido (A) e 7-Cloro-2-(metoxicarbonil) -3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalina-1- óxido (B).

[000153] Para uma solução de 3-((4-cloro-2-nitrofenil)amino)-3-oxo- propanoato de etila (68g, 238 mmol) e benzoato de metila (150 mL) em DMF anidro (500 mL), um 0° C foi adicionado gota a gota KOtBu (1M de solução em THF, 500 mL, 500 mmol). A mistura de reação foi mexida a 0° C por 4 horas e então extinta com soluç ão aquosa saturada de NH4Cl. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas, e purificadas por cromatografia flash SiO2e eluídas com CH2Cl2/ MeOH, para fornecer uma mistura de A/B (42,54 g, 67% de rendimento, A/B proporção de 1: 2) como um sólido. Esse produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalina-2-carboxilato (D) e metil 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalina-2-carboxilato de etila (C).

[000154] Uma mistura de compostos A e B (42,54 g, 159 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionada PBr3 (85,9 g, 318 mmol) gota a gota na temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi em seguida extinta com água e gelo extraída com CH2Cl2 (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia flash usando o CH2Cl2/MeOH (9:1) como eluente a fornecerC/D (36,6 g, 91% de rendimento) como um sólido. Esse produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa-4: 3,7-dichloroquinoxaline-2-carboxilato de etila (E) e 3,7-dicloro quinoxalina-2-carboxilato de metila (F).

[000155] A uma mistura de compostos de C/D (36,6 g, 145 mmol) em um frasco de 1 L foi adicionado POCl3 (150 mL) em uma parte e a mistura resultante foi refluxada por 3 horas. A mistura de reação foi então arrefecida à temperatura ambiente e extinguida cuidadosamente com solução NaHCO aquosa3. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (200 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia flash SiO2 usando acetato de etil/hexano (9:1) como eluente para fornecerE/F (23,7 g, 61% de rendimento) co- mo um sólido. Essa mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa-5: 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de metila.

[000156] Uma mistura de compostos E/F (22,11 g, 81,9 mmol) em THF/MeOH (9:1, 300 mL) foi adicionado NaOMe (0,5 M, 360 mL) gota a gota a 0° C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e extinta com sólido NH4Cl (20 g). O solvente foi removido sob vácuo e água foi adicionada (200 mL). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (150 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia flash SiO2 usando acetato de etil/hexanos (9:1) como eluente para fornecer o composto em epígrafe (19,1 g, 88% de rendimento) como um sólido. Etapa-6: 7-Cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carbaldeído (G) e oxibis ((7- cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il) metanol) (H).

[000157] Para 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de metila (5,3 g, 20 mmol) em CH2Cl2 (250 mL) foi adicionado di-isobutilalumínio hidreto (1 M, 30 mL) gota a gota a-78 ° C. A mistura resultante foi agitada a-78° C durante 3 horas e em seguida foi extin guida com MeOH (a-78°C, 20 mL). Depois de se agitar durante 0,5 ho ras, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e uma solução aquosa de L-tartarato de sódio potássio (100 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi em seguida separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia flash SiO2 usando acetato de etil/hexanos (1:1) como eluente para fornecerG (1,02 g, 23% de ren-dimento) e H (2,24 g, 50% de rendimento). A estrutura de H foi atribuída com base na MS e 1H RMN. Etapa-7: (R,E) -N- ((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2-metil- propano-2-sulfinamida.

[000158] Para composto H (2,24 g, 5,1 mmol) no DCE (300 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada (R) -2-metilpropano-2-sulfina- mida (2,44 g, 20,1 mmol) e CuSO4 (4,85 g, 30,3 mmol). A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi então resfriada a temperatura ambiente e saciada com 50 mL de solu-ção aquosa saturada3 de NaHCO. Após agitação por 10 minutos, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®. O filtrado foi extraído com CH2Cl2 (50 mL x 3), seco (Na2SO4), concentrado e purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatogra- fia ISCO® usando acetato de etil/hexanos como eluente para fornecer o composto em título (2,21 g, 67% de rendimento). Etapa-8: (R)-N-((R )-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)etil)-2-metil- propano-2-sulfinamida.

[000159] Para (R,E)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,21 g, 6,8 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado cloreto de metil magnésio (MeMgCl) (3M em THF, 3,4 mL) gota a gota a-78°C. A mistura resultante foi agitad a a-78°C por 2 horas e em seguida foi saciada com solução aquosa NH4Cl (20 mL). Após agitação por 10 minutos, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentrado e purificadas por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® usando acetato de etil/hexanos como eluente para fornecer o composto em epígrafe (1,18 g, 51% de rendimento). Etapa-9: (R )-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinoxalin-2(1 H)-ona (II-12).

[000160] Para o composto (R)-N-((R)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin- 2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,29 g, 3,46 mmol) em CH3CN (100 mL) foi adicionado iodotrimetilsilano (3,46 g, 17,3 mmol) gota a gota a 0° C. A mistura foi então refluxada por 2 ho ras à temperatura ambiente e saciada com MeOH (10 mL). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de C-18 reversa em um sistema de cromatografia de ISCO® usando água (0,1% TFA) /CH3CN (0,1% TFA) como eluente para fornecer o composto II-12 (1,22 g, 95% de rendimento) como um sal TFA. Exemplo 15 -- Intermediário II-13: (S)-3-(1-aminoetil)-6-choroquino- xalin-2(1H)-ona

Etapa-1: (R,E) -N- ((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)metileno)-2-metil- propano-2-sulfinamida.

[000161] Para compostos H (2,31 g, 5,2 mmol) no DCE (300 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado (S) -2-propano-2-sulfinamida (2,52 g, 20,8 mmol) e CuSO4 (5,0 g, 31,2 mmol). A mistura resultante da reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 4 h oras. A mistura de reação foi então resfriada a temperatura ambiente e saciada com 50 mL de solução aquosa saturada de NaHCO. Após agitação por 10 minutos, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®. O filtrado foi extraído com CH2Cl2 (50 mL x 3), seco (Na2SO4), concentrado e purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatogra- fia ISCO® usando acetato de etil/hexanos como eluente para fornecer o composto em título (2,62 g, 78% de rendimento). Etapa-2: (S)-N-((S )-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)etil)-2-metil- propano-2-sulfinamida.

[000162] Para composto (S,E)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-il) metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,62 g, 8,0 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado cloreto de metil magnésio (MeMgCl) (3M em THF, 4,0 mL) gota a gota a-78°C. A mistura resultante foi agitada a- 78°C por 2 horas e em seguida foi saciada com solução aquosa NH4Cl (20 mL). Após agitação por 10 minutos, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentrado e purificadas por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia ISCO® usando acetato de etil/hexanos como eluente para fornecer o composto em epígrafe (1,69 g, 62% de rendimento). Etapa-14: (S )-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinoxalin-2(1 H)-ona (II-13).

[000163] Para o composto (S)-N-((S)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin- 2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 1,03 mmol) em CH3CN (40 mL) foi adicionado iodotrimetilsilano (1,03 g, 5,15 mmol) gota a gota, a 0°C. A mistura foi então refluxada por 2 hora s. Depois que foi resfriado a temperatura ambiente, a reação foi extinta com MeOH (2 mL). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de C-18 reversa em um sistema de cromatografia de ISCO® usando água (0,1% TFA) /CH3CN (0,1% TFA) como eluente para fornecer o composto em epígrafe (267 mg, 79% de rendimento) como um sal TFA. Exemplo 16 -- Intermediário II-14: (3-((S)-1-aminoetil) -6-cloro - 7-((R) - 1-(piridin-2-il) etóxi) quinolina-2(1H)-ona

Etapa-1: (3-((terc- butildimetilsilil) óxi) -4-clorofenil) carbamato de terc- butila.

[000164] Uma solução de 5-amino-2-clorofenol (10,00 g, 69,7 mmol) em THF (350 mL) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (20 mL, 86 mmol) e agitada no refluxo durante à noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. O óleo foi então dissolvido em EtOAc (300ml), lavado com água, NaHCO3 saturada aquosa e salmoura (300mL cada), seco (Na2SO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida para fornecer 21,01 g de terc-carbamato de buti- la impuro (4-cloro-3-hidroxifenil) como um óleo marrom (LCMS: m/z 244 [M + H]+). Este material foi dissolvido em DMF (130 mL) e resfriado em um banho de gelo. Imidazol (11,74 g, 172 mmol) foi então adicionado lentamente (mais de ~ 10 minutos). Uma solução de TBDMS-Cl (14,98 g, 99 mmol) em DMF (45 mL) foi adicionada (mais de ~ 2 minutos). O banho de gelo foi removido e a solução agitada a temperatura ambiente durante a noite. Uma vez LCMS indicado que a reação tinha ido até a conclusão, a solução foi diluída com EtOAc (1L) e lavada com água (2 x 600 mL), NaHCO3 meio aquoso saturado (600 mL), NH4Cl meio aquoso saturado (600 mL), NaHCO3 saturada (600 mL) e salmoura (600 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 28,00 g de um sólido marrom. A amostra foi dissolvida em EtOAc, sílica-gel (33 g) foi adicionada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi dividido em dois lotes, cada um dos quais foi purificado por cromato- grafia de coluna em um sistema de cromatografia Biotage® MPLC usando uma coluna de sílica-gel de 330g eluída com 0 a 5% EtOAc em hexanos e com eluição isocrática 4,5% ou 5% EtOAc quando o produto foi eluído. As frações de produto foram coletadas e fornecidas 21,76 g de terc-butil (3-((terc- butildimetilsilil) óxi) -4-clorofenil) carba- mato (21,76 g, 60,8 mmol, 88% de rendimento) como um sólido de cor de pêssego. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,43 (s, 1 H), 7,237,28 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 0,99 (s, 9 H), 0,21 (s, 6 H). LCMS (Método 1): m/z 358 [M+H]+. Etapa 2: (4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc-butila (J).

[000165] Um forno-seco 3-nu do balão de fundo redonda de 500 mL foi carregado com terc-butil (3-((terc- butildimetilsilil) óxi) -4-clorofenil) carbamato de terc-butila (10g, 27,9 mmol). Um funil de adição seco ao forno foi anexado, e o sistema foi lavado com nitrogênio. Éter etílico (113 mL) foi adicionado por seringa. A solução resultante amarela foi resfriada em um banho de gelo seco/acetonitrila (para cerca de -40°C). t-, BuLi (1,7 M em pentano, 40 mL, 68,0 mmol) foi adicionado para o funil de adição pela cânula. A solução t -BuLi foi adicionada gota a gota à solução de éter (mais de ~ 10 minutos), período durante o qual a solução de éter gradualmente tornou-se nublado com um precipitado. A mistura foi agitada em cerca de-40° C para 2,5 ho ras e, em seguida, DMF (11ml) foi adicionada, gota a gota pela seringa (mais de ~ 10 minutos), período durante o qual os sólidos voltaram na solução. A ace- tonitrila/banho de gelo seco foi substituído com um banho de gelo, e a solução amarela foi agitada a 0° C para 1,75 horas. A reação foi então extinta por adição gota a gota de água (25 mL), resultando na formação de um precipitado laranja. O banho de gelo foi removido e a amostra foi diluída com água (125 mL), resultando na dissolução do precipitado. A mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada pH ~ 4-5 com AcOH. O precipitado resultante foi extraído com EtOAc (200 mL), lavado com água (2 x 100 mL), seco (Na2SO4), filtrado e evaporado sob pressão reduzida para fornecer (4- cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (4,79 g, 17,63 mmol, 63% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,72 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88 - 7,91 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 216 (M-56, loss of t-Bu). Etapa 3: (4-cloro-2-formil-5-(1-(piridin-2-il)etóxi)fenil)carbamato de (R)- terc-butila.

[000166] Uma mistura de (S) -1-(piridin-2-il) etanol (454,3 mg, 3,69 mmol), (4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato de terc-butila (1G, 3,68 mmol) e trifenilfosfina (1,158 g, 4,42 mmol) foi colocada Em um balão de fundo redondo de 100 mLsob uma atmosfera de nitrogênio. THF (40 mL) foi adicionada por seringa. A solução resultante amarela foi resfriada em um banho de gelo e em seguida "DIAD" (0,86 mL, 4,42 mmol) foi adicionada gota a gota. O banho de gelo foi removido e a solução agitada a temperatura ambiente durante a noite. Uma vez LCMS indicou que a reação tinha ido até a conclusão, sílica-gel foi adicionada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A amostra foi purificada por cromatografia de coluna em um sistema de cro- matografia Biotage® MPLC (usando uma coluna de sílica-gel de 50g eluída com 0 a 13% EtOAc em hexanos) para fornecer 473,7 mg de um sólido branco. LCMS e RMN são consistentes com (R) -terc- butil (4-cloro-2-formil-5-(1-(piridin-2-il)etóxi)fenil)carbamato contaminado com material de partida fenólico (~ 5:1 produto para material de partida por RMN). O material foi utilizado para próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,42 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,54-8,60 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,44 (br d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 5,64 (q, J = 6,35 Hz, 1 H), 1,67 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 377 [M+H]+. Etapa-4: 3-((terc-butoxicarbonil) amino) butanoato de (S )-etila (K).

[000167] Uma suspensão do ácido (S) -3-aminobutanoico (6,25 g, 60,6 mmol) em EtOH (27,5 mL) foi resfriada em um banho de gelo. Cloreto de tionila (7,5 mL, 103 mmol) foi então adicionado gota a gota mais de 40 minutos, durante os quais o aminoácido entrou em solução. O banho de gelo foi autorizado a derreter, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi misturado com mais EtOH (60 mL) e novamente evaporada sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (55 mL) e resfriado em um banho de gelo. TEA (25 mL, 179 mmol) foi adicionado gota a gota a mais de 15 minutos com agitação, resultando em uma mistura leitosa. Dicarbonato de di-terc-butila (17 mL, 73,2 mmol) foi adicionada depois. O banho de gelo foi autorizado a derreter e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco dias. A mistura resultante foi filtrada através de Ce- lite 545® em um funil de Buchner, e o bolo de filtro foi lavado com DCM (50 mL). O filtrado foi lavado com ácido cítrico em solução aquosa saturada (20 mL) e água (2 x 100 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o título composto como um óleo claro. 1H RMN é consistente com a (S) - etil 3-((terc- butoxicarbo- nil) amino) butanoato (13,47 g, 58,2 mmol, 96% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4,95 (br s, 1 H), 4,15 (q, J = 7,13, 2 H), 3,98-4,10 (m, 1 H), 2,40-2,57 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,27 (t, J = 7,18, 3 H), 1,22 (d, J = 6,74, Hz, 3 H). Etapa-5 e 6: 3-((S)-1-aminoetil)-6-cloro-7-((R)-1-(piridin-2-il)etóxi) qui- nolin-2(1H)-ona cloridrato (II-14).

[000168] Um balão de fundo redondo de 25 mL seco em estufa e agitado foram colocados sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (2,25 mL) e di-isopropilamina (0,27 mL, 1,894 mmol) foram, em seguida, adicionados pela seringa. A solução foi esfriada usando um banho de gelo seco/acetona (-78°C) e n- BuLi (1,6 M em hexano, 1,15 mL, 1,84 mmol) foi adicionado gota a gota a mais de 5 minutos. Após agitação por 10 minutos, uma solução de 3-((terc- butoxicarbonil) amino) buta- noato de (S)-etila K (mg 115,3, 0,499 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado gota a gota (mais de 5 minutos). A solução foi agitada por 75 minutos a -78°C e, em seguida, uma solução de (4-cl oro-2-formil-5-(1- (piridin-2-il)etóxi)fenil)carbamato de (R)-terc-butila (188,7 mg, 0,501 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionada gota a gota pela seringa. A solução de reação tornou-se amarela quando o aldeído foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C durante 13 minutos e então extinta pela adição da solução aquosa saturada NH4Cl (2,5 mL). A mistura foi particionada entre EtOAc e água (10 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura impura de isômeros de 3-((terc-butoxicarbonil) amino) -2-((2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-5-cloro-4-((R)-1-(piridin-2- il)etóxi)fenil)(hidróxi)metil) butanoato de (3S)-etila como um óleo amarelo (344,8 mg; LCMS: m/z +608 [M + H]+). O material bruto (334 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL), tratado com 12 M de HCl aquoso (0,125 mL) e agitado a 110° C durante 90 minutos, d urante o qual um material vermelho precipitado. A mistura foi permitida para esfriar e o sobrenadante foi decantada e descartada. Heptano (~ 4 mL) foi adicio-nado para o precipitado vermelho restante no fundo redondo e então evaporou sob pressão reduzida para fornecer 161,8 mg de um sólido vermelho. O material foi triturado com iPrOH (5 mL) e o precipitado re-sultante foi coletado em um funil de Hirsch e lavado com iPrOH (1ml) e éter etílico (~ 20 mL), para fornecer cloridrato de 3-((S)-1-aminoetil)-6- cloro-7-((R)-1-(piridin-2-il)etóxi)quinolin-2(1H)-ona (104,2 mg, 0,274 mmol, 55% de rendimento) como um sólido vermelho, impuro, mas adequado para uso como é. 1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8,81-8,87 (m, 1 H), 8,55-8,64 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,96-8,04 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,98 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 4,48 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,64 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 344 [M+H]+. Exemplo 17 -- Intermediário II-15: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclo- propilmetóxi) hidróxi-2(1H) ona

Etapa-1: (4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-2-formilfenil)carbamato de terc- butila.

[000169] Uma mistura de ciclopropilmetanol (0,145 mL, 1,838 mmol), terc-butil(4-cloro-2-formil-5-hidroxifenil)carbamato J (499,4 mg, 1,838 mmol) e trifenilfosfina (579,4 mg, 2,209 mmol) foi colocada em um balão de fundo redondo de 100 mL sob uma atmosfera de nitrogênio e THF (20 mL), em seguida, foi adicionado pela seringa. A solução resultante laranja foi resfriada em um banho de gelo e "DIAD" (0,43 mL, 2,184 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e a solução agitada a temperatura ambiente por 48 horas. Uma vez LCMS indicou que a reação tinha ido até a conclusão, sílica-gel foi adicionada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A amostra foi purificada por cromatografia de coluna em um sistema de cro- matografia Biotage® MPLC usando uma coluna de sílica-gel 25g eluída com 0 a 3% EtOAc em hexanos para fornecer terc-butil (4-cloro-5- (ciclopropilmetóxi)-2-formilfenil)carbamato (410,6 mg, 1,260 mmol, 68,6% de rendimento) como um sólido de amarelado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,57 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,23-1,31 (m, 1 H), 0,57-0,66 (m, 2 H), 0,38-0,46 (m, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 270 (loss of t-Bu). Etapa 2 e 3: cloridrato de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-(ciclopropil- metóxi)quinolin-2(1H)-ona (II-15).

[000170] Um balão de fundo redondo de 25 mL seco em estufa e barra de agitação foram colocados sob uma atmosfera de nitrogênio e THF (mL 5,6) e di-isopropilamina (0,53 mL, 3,72 mmol) foram adicionados pela seringa. A solução foi resfriada em um banho de gelo se- co/acetona (a-78°C) e n- BuLi (1,6 M em hexano, 2,35 mL, 3,76 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 5 minutos. Após agitação por 15 minutos, uma solução de (S) - etil 3-((terc- butoxicar- bonil) amino) butanoato K (286 mg, 1,238 mmol) em THF (1,25 mL) foi adicionado gota a gota (mais de 5 minutos). A solução foi agitada por 80 minutos a -78°C e uma solução de (4-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-2- formilfenil)carbamato de terc-butila (403,2 mg, 1,238 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada gota a gota pela seringa. A solução de reação tornou-se amarela quando o aldeído foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C durante 12 minutos e então extinta pela adição da solução aquosa saturada NH4Cl (6 mL). A mistura foi dividida entre a EtOAc e água (25 mL cada) e a camada orgânica foi secado (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 724,5 g de um óleo amarelado. O material foi dissolvido em 1,4-dioxano (12,5 mL), tratado com 12 M de HCl (aquosa; 0,32 mL) e agitado a 110°C , durante 70 minutos durante os quais a solução tornou-se espessa com um preci-pitado de cor rosa. A amostra foi permitida para esfriar e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,13 g de um sólido vermelho fibroso. O material foi triturado com i -PrOH (15 mL) e o pre-cipitado resultante foi coletado em um funil de Buchner e lavado com i- PrOH (20 mL) e éter etílico (~ 60 mL) para fornecer (S)-3-(1-aminoetil)- 6-cloro-7-(ciclopropilmetóxi)quinolin-2(1H)-ona cloridrato (146,1 mg, 0,444 mmol, 36% de rendimento) como um sólido branco semelhante a papel. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,13 (br s, 1 H), 8,21 (br s, 3 H), 7,98 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,32-4,46 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 6,70 Hz, 3 H), 1,21-1,35 (m, 1 H), 0,550,68 (m, 2 H), 0,35-0,46 (m, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 293 [M+H]+. Exemplo 18 -- Intermediário II-16: 3-(1-Aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-diflu- orociclobutil) metóxi) quinolina-2(1H)-ona

Etapa-1: N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)fenil) acetamida.

[000171] Uma solução de 5-amino-2-clorofenol (3g, 20,90 mmol) (3,3-difluorociclobutil)metanol (2,66 g, 21,78 mmol) em THF (375 mL) foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e tratado com DEAD (3,90 mL, 24,63 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. Uma vez que a LCMS indicou progressão adequada da reação, o sílica-gel foi adicionado à solução e evaporado sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia de Biotage® MPLC (usando uma coluna de sílica-gel de 340 g eluída com 0 a 100% EtOAc em hexanos com elui- ção isocrática quando picos foram eluídos) para fornecer 3,89 g do composto em epígrafe como um líquido marrom. LCMS foi consistente com metóxi 4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil)) anilina impuro (m/z 248 [M + H]+). A amostra foi dissolvida em EtOAc (80 mL) e tratada com DIEA (3,00 mL, 17,18 mmol) e Ac2O (1,60 mL, 16,96 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi então lavada com água e salmoura (50 mL cada), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em um sistema de cromatografia de Biotage® MPLC (usando uma coluna de sílica-gel 50g, eluída com 0 a 50% EtOAc em hexanos com eluição isocrática quando picos foram eluídos) para fornecer 3,16 g do composto em epígrafe como um óleo marrom claro, que lentamente se cristalizou em pé. LCMS e 1H RMN são consistentes com N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil) metóxi) fenil)acetamida (3,16 g, 10,91 mmol, 52% de rendimento). Na RMN, o próton é obscurecido pelo sinal solvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,91 (s, 1 H), 8,54-8,67 (m, 1 H), 7,80-7,95 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 7,137,22 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,31 (br s, 1 H), 6,22 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,10-4,26 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 290 [M+H]+. Etapa 2: 2,6-Dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)quinolina-3-carbal- deído.

[000172] Um tubo foi tapado com um septo e colocado sob uma at-mosfera de nitrogênio. DMF (2,15 mL, 27,8 mmol) foi adicionado em seguida por seringa e a mistura resultante da reação foi resfriada em um banho de gelo. POCl3 (8,40 mL, 90 mmol) foi adicionado gota a gota pela seringa (10 minutos), período durante o qual um material branco foi precipitado. A solução foi então permitida para aquecer a temperatura ambiente durante 10 minutos e a mistura foi tratada com N-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutil) metóxi) fenil) acetamida (2,44 g, 8,42 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante do is dias. A solução resultante vermelha espessa foi pipetada para gelo, resultando em um precipitado amarelo. O precipitado foi recolhido em um funil de Buchner, lavado com água (~500 mL), e seco para proporcionar 2,38 g do composto do título como um sólido amarelo pálido. LCMS e 1H RMN são consistentes com 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil) meto- xo)quinolina-3-carbaldeído (2,38 g, 6,88 mmol, 82% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,31-10,36 (m, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 2,53-2,84 (m, 5 H). LCMS (Método 1): m/z 346 [M+H]+. Etapa 3: 6-Cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nolina-3-carbaldeído.

[000173] Uma solução de 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi) quinolina-3-carbaldeído (2,66 g, 7,68 mmol) em HCl concentrado (75 mL) foi agitado a 100° C por um dia, durante o qual uma crosta verme- lha foi formada na superfície do balão. A mistura foi diluída com água (800 mL), resultando na formação de um precipitado vermelho. A mistura foi permitida repousar à temperatura ambiente durante 4 dias. O precipitado foi em seguida coletado em um funil de Buchner, lavado com água ( 1L), e seco sob vácuo a 50° C para propo rcionar 2,16 g do composto do título como um sólido vermelho. LCMS e 1H RMN são consistentes com 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolina-3-carbaldeído (2,16 g, 6,59 mmol, 86% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,21 (s, 1 H), 10,16-10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,54-2,80 (m, 5 H). LCMS (Método 1): m/z +328 [M+H]+. Etapa-4: (E) -N- ((6-Cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000174] Uma mistura de 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2- oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído (499,6 mg, 1,525 mmol) e 2-pro- pano-2-sulfinamida (222,1 mg, 1,832 mmol) foi colocada em um balão de fundo redondo de 25 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (3,0 mL) e titânio (IV) isopropóxido (Ti (OiPr)4) (0,90 mL, 3,07 mmol) foram adicionados pela seringa, e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma vez LCMS foi indicado junto a conclusão da reação, a reação foi extinta pela adição gota a gota da solução aquosa saturada NH4Cl (2 mL). O material foi então triturado com EtOAc (100 mL) e o precipitado resultante foi filtrado através de Celite®. O bolo de filtro foi lavado com EtOAc (50 mL), sonicado em EtOAc durante 15 minutos e filtrado usando um funil de Buchner. Os filtrados foram combinados e lavados com salmoura (100 mL), secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer 413 mg do composto em epígrafe como um amarelo sólido. LCMS e 1H RMN são consistentes com (E)-N-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil) metóxi)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (413 mg, 0,958 mmol, 62,9% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,19 (d, J = 4,40 Hz, 2 H), 2,55-2,79 (m, 5 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 431 [M+H]+. Etapa-5: N-(1-(6-Cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.

[000175] (E)-N-((6-Cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2- di-hidroquinolin-3-il) de metileno) -2-propano-2-sulfinamida (411,3 mg, 0,955 mmol) foi colocado em um balão de fundo redondo de 100 mL sob uma atmosfera de nitrogênio. DCM (7,6 mL) foi adicionado e a suspensão foi arrefecida em um banho de gelo/clorofórmio seco (para aprox. -60°C). Brometo de metilmagnésio (MeMgBr, 3 M no éter) (0,95 mL, 2,85 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho frio foi então deixado aquecer à temperatura ambiente durante a noite, resultando em uma solução cor de laranja. Uma vez que LCMS indicou a conclusão de reação, a solução foi resfriada em um banho de gelo e tratada, gota a gota, com água (5 mL), resultando na precipitação. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). Sílica-gel foi adicionada à camada orgânica e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia de coluna em um sistema de cromatografia de Biotage® MPLC (eluído com 0 a 5% MeOH em DCM com eluição isocrática em 3,2% MeOH) para fornecer 345,5 mg do composto em epígrafe como uma espuma marrom quebradiça. LCMS e 1H RMN são consistentes com N-(1-(6-cloro-7-((3,3- difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpro- pano-2-sulfinamidi (345,5 mg, 0,773 mmol, 81% de rendimento). RMN mostra uma mistura de diastereoisômeros ~ 1:1. LCMS (Método 1): m/z 447 [M + H]+. Etapa-6: 3-(1-Aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi) quino- lin-2(1H)-ona cloridrato (II-16).

[000176] Uma solução de N-(1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil) me- tóxi)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (342,7 mg, 0,767 mmol) em MeOH (7,0 mL) oi resfriada em um banho de gelo e tratada, gota a gota, com 4M HCl em 1,4-dioxano (4 mL). A solução foi então agitada por 25 minutos. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi triturado com 20 mL de éter de etila e o precipitado resultante foi coletado em um funil de Hirsch e lavado com mais éter etílico para fornecer 271,4 mg de um sólido de cor de rosa. LCMS e 1H RMN são consistentes com 3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi) quino- lin-2(1H)-ona cloridrato (271,4 mg, 0,716 mmol, 93% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, Methanol-d4): δ ppm 7,95 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,48-4,55 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,56 - 2,79 (m, 5 H), 1,68 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 343 [M+H]+. Exemplo 19 - Intermediário II-17:-3-(1-Aminoetil)-6-cloro-8-fluoroqui- nolin-2(1 do (S)H)-ona

Etapa-1: (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de terc-Butila.

[000177] Uma solução de 4-cloro-2-fluoroanilina (2g, 13,74 mmol) e dicarbanato de di -terc-butila (6,4 mL, 27,6 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada no refluxo durante 2 dias. O solvente foi, em seguida, evaporado. O óleo resultante foi diluído com MeOH, água e solução aquosa de hidróxido de amônio (10 mL cada) e vigorosamente agitado por 45 minutos. A camada orgânica inferior foi separada. O material orgânico foi diluído com EtOAc (50 mL) e lavado com água (50 mL), 3,6% solução aquosa de HCl (2 x 50 mL), solução aquosa saturada NaHCO3 (50 mL) e depois novamente com água (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer terc- butil (4-cloro-2-fluorofenil) (3,0011 g, 12,22 mmol, 89% de rendimento) como um líquido avermelhado que solidificou-se em pé. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,12 (s, 1 H), 7,63 (t, J = 8,65 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,85, 2,35 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 246 [M+H]+. Etapa 2: (4-cloro-2-flúor-6-formilfenil)carbamato de terc-Butila.

[000178] Um Frasco de fundo redondo de 500 mL seco ao forno 3-nu foi equipado com um funil de adição secos ao forno e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. terc-Butil (4-cloro-2-fluorofenil) carbama- to (5,44 g, 22,14 mmol) e éter etílico (91 mL) foram adicionados pela seringa. A solução clara foi resfriada em um banho de gelo seco/ace- tonitrila (para cerca de -40° C). terc- Butil lítio (1,7M em pentano, 33 mL, 22,14 mmol) foi adicionado para o funil de adição por cânula. A solução t -BuLi foi adicionada gota a gota à solução de éter (mais de ~ 10 minutos), período durante o qual a solução de éter começou a virar laranja. A solução foi agitada em cerca de -40° C d urante 2 horas, tempo durante o qual se tornou progressivamente mais laranja. DMF (8,7 mL, 112 mmol) foi adicionado gota a gota (mais de ~ 10 minutos), resultando na precipitação de um sólido de amarelo. O banho de gelo seco/MeCN foi substituído com um banho de gelo e a mistura foi agitada por um período adicional de 2 horas. A reação foi então extinta por adição gota a gota de água (20 mL), resultando em uma mistura marrom e o banho de gelo foi removido. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (2 x 100 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 5,45 g de um sólido oleoso preto. O material foi triturado com hexanos (50 mL), coletado em um funil de Buchner e lavado com mais hexanos para fornecer 2,73 g terc-butil (4-cloro-2-flúor-6-formilfenil)carbamato como um pó amarelo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado em hexanos (~ 15 mL) e o sólido resultante amarelo foi coletado em um funil de Hirsch para fornecer uma segunda colheita do composto em epígrafe (0,66 g). Um total de 3,39 g (12,4 mmol, 56% de rendimento) de (4-cloro-2-flúor-6-formilfenil)carbamato de terc-butila foi recuperado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,93 (d, J = 0,88 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 7,81-7,90 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 296 [M+Na]. Etapas-3 & 4: cloridrato de (S)-3-(1-Aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin- 2(1H)-ona (II-17).

[000179] Um balão de fundo redondo de 200 mL seco em estufa e agitado foram colocados sob uma atmosfera de nitrogênio. THF (17 mL) e di-isopropilamina (1,59 mL, 11,16 mmol) foram adicionados pela seringa. A solução resultante foi resfriada em banho de gelo se co/acetona (para aproximadamente -78°C) e então n- butil lítio (1,6M em hexano, 7,1 mL, 11,36 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 5 minutos. Após agitação por 15 minutos, uma solução de 3-((terc- butoxicarbonil) amino) butanoato de (S) - etila K (860,7 mg, 3,72 mmol) em THF (3,75 mL) foi adicionado gota a gota (mais de 5 minutos). A solução foi agitada por 80 minutos a -78°C e uma solução de (4-cloro-2-flúor-6-formilfenil)carbamato de terc-butila (1016,4 mg, 3,71 mmol) em THF (7,5 mL) foi então adicionada gota a gota pela seringa. A reação foi agitada a -78°C para outros 2 2 minutos e então extinta pela adição da solução aquosa saturada NH4Cl (17 mL). A mistura foi particionada entre EtOAc e água (100 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 1,88 g do composto em epígrafe como um chiclete laranja. O material foi dissolvido em 1,4-dioxano (38 mL), tratado com 12 M de HCl aquoso (0,96 mL) e agitou a 110° C por 50 minut os. A amostra foi então permitida para esfriar. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,24 g de um sólido vermelho. O material foi triturado em IPA (25 mL), coletado em um funil de Hirsch e lavado sequencialmente com IPA (5 mL) e éter etílico (~ 20 mL) para fornecer a cloridrato de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona (370,4 mg, 1,337 mmol, 36% de rendimento) como um sólido vermelho. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,41 (s, 1 H), 8,33 (br s, 3 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67-7,76 (m, 2 H), 4,38-4,53 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 241 [M+H]+. Exemplo 20 -- Intermediário II-18: (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-isopro- poxi quinolin-2(1H)-ona

Etapa-1: 4-cloro-3-isopropoxianilina

[000180] Uma mistura de 5-amino-2-clorofenol (20g, 139 mmol) e 2- bromopropano (26 mL, 278 mmol) e K2CO3 (38,4 g, 278 mmol) em CH3CN (300ml) foi refluxada para 24h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (150 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por ISCO (SiO2: Hex/EtOAc 0 a 40%) para dar o composto em epígrafe, 4-cloro-3-isopropoxianilina (22,6 g, 87%). Etapa 2: N-(4-cloro-3-isopropoxifenil) acetamida

[000181] Uma mistura de 4-cloro-3-isopropoxianilina (22,5 g, 121 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionada DIPEA (42 mL, 242 mmol) seguida de anidrido acético (17 mL, 181 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, água (100 mL) foi adicionada e agitada por 10 minutos. A cama- da orgânica foi separada, lavado com 1N HCl (aq, 200 mL), salmoura (150 mL) e seca sobre anidro Na2SO4. A solução foi filtrada e concen-trada. O resíduo bruto foi recristalizado de CH2Cl2/hexanos para dar o desejado N-(4-cloro-3-isopropoxifenil) acetamida (19,6 g, 71%). Etapa 3: 2,6-Dicloro-7-isopropoxiquinolina-3-carbaldeído

[000182] DMF (15ml, 193,6 mmol) foi adicionado a um tubo de selo de 350 mL e refrigeração de 0°C. Para esta solução foi adicionado oxi- cloreto de fósforo (60,1 mL, 645,6 mmol) gota a gota durante 40-50 min. A mistura resultante foi trazida à temperatura seguida de adição de N-(4-cloro-3-isopropoxifenil) acetamida (14,7 g, 64,5 mmol) em porções e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e cuidadosamente derramada sobre o gelo picado. O precipitado amarelo foi filtrado, lavado com água e seco sobre P2O5 durante a noite para fornecer 2,6-Dicloro-7-isopropoxiquinolina-3- carbaldeído como amarelo sólido (17,5 g, 95%). Etapa-4: 6-Cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldeído

[000183] Para 2,6-dicloro-7-isopropoxiquinolina-3-carbaldeído (5,8 g, 20,4 mmol) em um co-solvente do MeOH:THF (1:1, 100 mL) foi adicionado NaOMe (2,2 g, 40,8 mmol) em porção na ta. A mistura de reação foi refluxada para 3h. Após arrefecimento a ta, a reação foi saciada com solução aquosa NH4'Cl (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia flash com hexano/AE (3:1) para dar 6-Cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldeído (5,07 g, 89%) como um amarelo sólido. Etapa-5:1 -(6-cloro-7-isopropóxi-2-meoxiquinolin-3-il)etanol

[000184] Para 6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolina-3-carbaldeído (5,07 g, 18,17 mmol) em THF (100 mL) em -78°C foi a dicionado a uma solução de MeMgCl em THF (3 M, 9,1 mL, 27,2 mmol) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente (ta) durante 3 h e depois extinguida com solução NH 4Cl aquosa (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia de gel de silicone com hexano/AE (3:1) para dar o composto 1-(6-Cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3- il)etanol (4,06 g, 76%). Etapa-6:1 -(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanona

[000185] Para 1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanol (4,06 g, 13,8 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) em ta foi adicionado DMP (7,0 g, 16,5 mmol) em porção. A reação foi agitada à ta durante 2 h, e depois foi extinta com uma solução aquosa de NaHCO3 e Na2S2O3. Depois de se agitar durante 15 min, ambas as camadas se tornaram claras. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 ml X 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia de gel de silicone com hexano/AE (4:1) para dar 1-(6-Cloro-7-isopropóxi-2- metoxiquinolin-3-il)etanona (3,67 g, 72%) como um sólido branco. Etapa-7: (R, E) - N-(1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il)etili- deno)-2-metil propano-2-sulfinamida

[000186] Para 1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il)etanona (3,67 g, 12,5 mmol) em THF/tolueno (20 mL: 400 mL) em ta foi adicionado (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,03 g, 25 mmol,) e Ti(OiPr)4 (11 mL, 37,5 mmol,). A reação foi submetida a refluxo com um aparelho de Dean-Stark. Depois que a reação foi refluxada para 4h e 150 mL de solvente foi removido, a reação foi resfriada a ta. O solvente foi removido sob vácuo, e 50 mL de EtOAc foi adicionado ao resíduo, seguido pela adição de 20 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3. Após agitação por 10 min, o sólido foi removido através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (200 mL x 2), seco (Na2SO4), concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel com hexanos/EA (1: 1) para dar o composto em epígrafe (4,32 g, 87%). Etapa-8: (R)-N-((S )-1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il) etil)-2- metil propano-2-sulfinamida

[000187] Para (R,E)-N-(1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3-il) etilideno)-2-metil propano-2-sulfinamidaa (4,32 g, 10,9 mmol) em THF (100 mL) em -78°C, foi adicionado 1 M L-selectrida (14,2 mL, 14,2 mmol) em THF gota a gota. A mistura de reação foi aquecida à temperatura e agitada para 3 h. A reação foi saciada com solução aquosa saturada NH4Cl (30 mL) e então extraída com EtOAc (20 mL X3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia de gel de silicone com hexano/AE (1:1) para dar o composto desejado (3,58 g, 82%). Etapa-9: cloridrato de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-isopropoxiquinolin- 2(1H)-ona sal (II-18).

[000188] Para (R)-N-((S) -1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-metoxiquinolin-3- il)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida (3,58 g, 8,99 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado 2 N HCl (50 mL) em ta. A reação foi refluxada para 3h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi seco sob vácuo para permitir bruto II-18, que foi ainda foi purificado por trituração (CH2Cl2/MeOH/hexane) para dar o composto puro II-18 (2,44 g, 86%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,10 (s, 1H), 8,29 (br, s, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,03 Hz, 6H). LCMS (Método 3, APCI): RT = 8,06 min, m/z = 281,1 [M+H]+. Exemplo 21 -- Intermediário III-1: 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-idropiri- dina-2-carbonitrila

Etapa 1: 2-ciano-5-fluoropiridina 1-óxido.

[000189] Uma solução de 5-fluoropicolinonitrila (7,27 g, 59,5 mmol) em CHCl3 (60 mL) foi adicionada gota a gota pelo funil de adição a uma solução de m-CPBA (< % de 77, 22,00 g, 98 mmol) em CHCl3 (160 mL). A solução foi agitada no refluxo, 4 dias, momento em que o LCMS mostrou conversão ~ 85%. A amostra foi permitida para refrigerar, sulfito de sódio (12,4 g, 98 mmol) foi adicionado e a amostra foi agitada na temperatura ambiente por três horas, tempo durante o qual a solução se tornou grossa com um precipitado branco. A amostra foi diluída com DCM (300ml) e filtrada em um funil de Buchner, e o bolo de filtro foi lavado com DCM (~ 400 mL). Um material branco precipitado no filtrado. A mistura do filtrado foi lavada com NaHCO3 aquosa saturada (400 mL), durante o qual os sólidos entraram em solução. A camada orgânica foi lavada com água (300ml), em seguida, seca (MgSO4) e filtrada. Sílica-gel foi adicionada, e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 340g) com 0 a 100% EtOAc em hexa- nos, com eluição isocrática quando picos caíram para fornecer 2- ciano-5-fluoropiridina 1-óxido (4,28 g, 31,0 mmol, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,85 - 8,93 (m, 1 H), 8,23 (dd, J=9,09, 6,74 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H). LCMS (Método 1): Rt 0,57 min., m/z 138,9 [M+H]+. Etapa 2: acetato de 6-ciano-3-fluoropiridin-2-ila

[000190] Uma solução de 2-ciano-5-fluoropiridina 1-óxido (4,28 g, 31,0 mmol) de anidrido acético (40 ml, 424 mmol) foi aquecida no refluxo (banho de 150° C) três dias, durante o qual a solução clara ficou escura. A amostra foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL) e agitado a 1 hora. Sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 100g) com 0 a 23% EtOAc em hexanos para fornecer acetato de 6-ciano-3- fluoropiridin-2-il (3,32 g, 18,43 mmol, 60% de rendimento) como um líquido claro que se solidificou na refrigeração. 1H RMN (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 7,65 - 7,75 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,54 min., m/z 138,8 (loss of acetate) . Etapa 3: 5-flúor-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila.

[000191] Uma solução de acetato de 6-ciano-3-fluoropiridin-2-ila (3,32 g, 18,43 mmol) em MeOH (40 ml) foi tratada com carbonato de potássio (5,10 g, mmol 36,9) e agitada à temperatura por quatro horas. LCMS em 2 horas mostrou que a reação tinha ido até a conclusão. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (100 mL) e acidificado a pH < 1 com 1 M de HCl. A solução foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer 5-flúor-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (2,34 g, 16,94 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,92 (br s, 1 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,43 (br s, 1 H). LCMS (Método 1): Rt 0,70 min., m/z 138,9 [M+H]+. Etapa 4: 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila III (1)

[000192] Uma mistura de 5-flúor-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carboni- trila (2,31 g, 16,73 mmol) e carbonato de potássio (4,86 g, 35,2 mmol) em um frasco de fundo redondo de 200 mL foi tratado com DMF (46 ml) e agitado a 15 minutos. MeI (1,2 ml, 19,19 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura de 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (150 mL) e extraído com DCM (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combi- nados foram secos (MgSO4), filtrados, tratados com sílica-gel e evapo-rados sob pressão reduzida e, em seguida, evaporados ainda mais a 60° C, sob alto vácuo. O material foi cromatografad o por Biotage MPLC com 0 a 35% de EtOAc em hexanos, com eluição isocrática em 16% de EtOAc e 35% de EtOAc enquanto picos saíram. O pico que saiu com 16% de EtOAc foi material metilado-O e foi descartado. O pico que saiu com 35% de EtOAc forneceu o composto em epígrafe III1 (1,70 g, 11,17 mmol, 67% de rendimento) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,53 (dd, J=9,38, 7,62 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=7,77, 4,84 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 0,94 min., m/z 152,9 [M+H]+. Exemplo 22 -- Intermediário V-2: 5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridina-2-carbonitrila

Etapa-1: N-(6-Cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.

[000193] Uma solução de 5-aminopicolinonitrila (5,50 g, 46 mmol, 1 eq.) em 300 mL de DCM foi resfriado a 0oC, e então tratado com TEA (20 mL, 144 mmol, 3,1 eq.) seguido pela adição gota a gota de anidri- do trifluoroacético (20 mL, 144 mmol, 3,1 eq.). Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada sobre o gelo e extraída com DCM. Purificação por passar sobre um plug de sílica-gel (hexano/EtOAc, 75/25) forneceu N-(6-Cianopridin-3- il)-2,2,2-trifluoroacetamida (7,24 g, 73%) como um sólido branco. TLC: Hexano/EtOAc, 8/2. Etapa- 2: N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida-N-óxido.

[000194] Uma solução de-(6-Cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetami- da N(7,24 g, 33,7 mmol, 1 eq.) em 270 mL de CHCl3 foi resfriada em um banho de gelo, então tratada, gota a gota, com uma solução de mCPBA (7,68 g, 39 mmol, 1,15 eq.) em 65 mL de CHCl3. A mistura de reação foi refluxada para 24 horas e despejada em H2O. Após agitação com 10% de NaHSO3 aquoso e NaHCO3, o sólido foi coletado e lavado com H2O, depois CHCl3. Isto forneceu 1,86 g (24%) do composto em epígrafe como um sólido branco. Não reagiu Nde-(6- Cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (4,70 g, 65%) foi recuperado pela extração do filtrado e purificação por cromatografia em sílica-gel (hexano/EtOAc, 75/25). Etapa-3: 5-Amino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila.

[000195] Uma suspensão de N-(6-cianopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroace- tamida-N-óxido (0,81 g, 3,5 mmol, 1 eq.) em 10,5 mL de THF foi tratada com TEA (0,75 mL, 5,3 mmol, 1,5 eq.) seguido por gota a gota da adição de anidrido trifluoroacético (1,74 mL, 12,5 mmol, 3,5 eq.). Após a agitação durante a noite à temperatura ambiente, pedaços de gelo e 12 mL de 10% NaOH foram adicionados. Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi acidificada para pH ~ 4 com HOAc e o sólido precipitado foi coletado, fornecendo 0,31 g de 5-Amino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (64%) como um sólido bege. TLC: DCM/MeOH, 97/3. Etapa-4: 5-Amino-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (V-2).

[000196] Uma solução de 5-Amino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-car- bonitrila (500mg, 3,7 mmol, 1 eq.) em 18 mL de DMF foi tratada com anidro K2CO3 (1,0 g, 7,26 mmol, 2 eq.) e CH3(0,175 mL, 4,0 mmol, eq 1,1) e agitada na temperatura ambiente para 1,5 h. À reação da água de mistura foi adicionada seguida pela extração com EtOAc (2x), os extratos foram seco (Na2SO4) e evaporados para fornecer um sólido marrom. Análise do produto bruto por RMN indicou uma relação ~ 8/2 do produto desejado vs o isômero metilado-O. Trituração do sólido com Et2O forneceu 160 mg do produto desejado (29%). Purificação da Et2O lavada pela cromatografia preparativa C18 CITP forneceu um adicional 82 mg do composto em epígrafe v-1 como o sal do TFA (15%). TLC: Hexano/EtOAc, 1/1. 1H-RMN (300 MHz, d6DMSO) δ: 6,94 (d, J = 7,68), 6,42 (amplo s, 2H), 6,33 (d, J = 7,68), 3,55 (s, 3H). LC/MS (Métodos 3): Rt 3,0 min., m/z 150 [M+H]+. Tabela 1: Os intermediários listados na Tabela 1 também foram prepa-rados usando os métodos descritos acima, ou obtidos de fontes co- merciais.

Nota: todas as aminas são sais de cloridrato, exceto II-5a, que é sal de TFA Exemplo 23 - 5-(((6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil)amino)- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-1)

[000197] Foi adicionado a um balão volumétrico de 100 mL 6-cloro-2- oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carbaldeído IV-1 (69,6 mg, 0,335 mmol), 5- amino-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila V-2 (50 mg, 0,335 mmol) e ácido acético (0,096 ml, 1,676 mmol) em DCM (10 ml). Finalmente, triacetoxiborohidreto de sódio (107 mg, 0,503 mmol) foi carregado e misturado vigorosamente à temperatura ambiente sob fluxo de N2 durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (60 mL) e, em seguida, lavada com NaHCO3 saturado, água (x2) e salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para rendimento bruto, que foi purificado por HPLC de preparação de fase de inversão em Gilson para render uma mistura de produto e subproduto desconhecido (~ 32 mg, rendimento de 28%, 81% de pureza de HPLC). A mistura foi submetida a uma segunda purificação de HPLC para possibilitar um produto desejado puro (4 mg, rendimento de 3,5%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,56 (br s, 1 H), 7,45 (br d, J=11,43 Hz, 2 H), 7,36 (br d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 6,66 - 6,78 (m, 1 H), 6,00 (br d, J=7,92 Hz, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,31 (br s, 3 H). LCMS (Método 1): TA 2,37 min, m/z 340,97 [M+H]+. Exemplo 24 - 6-cloro-3-((1-etil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-ilamino)metil) quinolin-2(1H)-ona (I-2)

Etapa 1: 1-etil-3-nitropiridin-2(1 H)-ona.

[000198] Uma mistura de 3-nitropiridin-2(1H)-ona (1,00 g, 7,14 mmol) e K2CO3 (3,00 g, 21,71 mmol) em DMF (30 ml) foi tratada com iodeto de etil (0,60 ml, 7,42 mmol) e agitada a 50° C dura nte a noite. LCMS indicou uma mistura de produto e matéria-prima de 4:1. Foi adicionado mais iodeto de etil (0,25 mL) e a reação foi agitada a 60° C durante cinco horas. A mistura amarela foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo de 1,08 g. O material foi dissolvido em alguns mL de DCM e cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 25 g, 0 a 10% de MeOH em DCM, com eluição isocrática a 3% de MeOH) para fornecer 1-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (898,9 mg, 5,35 mmol, rendimento de 74,9%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,38 (dd, J=7,92, 2,05 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=6,60, 2,20 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J=7,62, 6,45 Hz, 1 H), 4,05 (q, J=7,04 Hz, 2 H), 1,26 (t, J=7,18 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 0,96 min., m/z 169,0 [M+H]+. Etapa 2: 3-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona

[000199] Uma solução de 1-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (891,2 mg, 5,30 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (5,03 g, 22,29 mmol) em EtOAc (30 ml) em um balão volumétrico de 200 mL foi agitada a 80° C durante duas horas; LCMS em 1,5 hora mostrou que a reação foi concluída de forma limpa. A solução foi permitida para esfriar e foi diluída com EtOAc (50 mL), em seguida NaHCO3 (8 g) foi adicionado em pequenas porções e a mistura foi agitada 20 minutos, altura em que tinha ocorrido pouco efervescência e a mistura ainda era fortemente ácidas (pH ~ 1). Água (50 mL) foi adicionada em porções com agitação meticulosa, primeiro magneticamente e então à mão confor- me era formado um precipitado, resultando em uma mistura azul escura de pH ~ 8. A mistura foi filtrada em um funil de Buchner e o resíduo de filtro foi lavado com várias porções de EtOAc (total de ~ 100 mL). As camadas filtradas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL) e todos os produtos orgânicos foram combinados e secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O sólido azulado (0,64 g) resultante foi dissolvido em alguns mL de DCM e cromatografado por Biotage MPLC (25 g de coluna SNAP de sílica-gel, de 0 a 9% de MeOH em DCM, com eluição isocrática a 3,8% de MeOH). O sólido azul então obtido foi dissolvido em DCM, tratado com sílica-gel e evaporado sob pressão reduzida. O material foi recromato- grafado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 25 g, de 0 a 100% de EtOAc em hexanos, com eluição isocrática a 67% de EtOAc) para fornecer 3-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona (517,7 mg, 3,75 mmol, rendimento de 70,7%) como um sólido azul. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,88 (dd, J=6,89, 1,91 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J=7,04, 1,76 Hz, 1 H), 6,03 (dd, J=6,90, 6,90 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,89 (q, J=7,13 Hz, 2 H), 1,19 (t, J=7,18 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 0,76 min., m/z 139,0 [M+H]+. Etapa 3: 6-cloro-3-((1-etil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-ilamino)metil) qui- nolin-2(1H)-ona (I-2).

[000200] Uma suspensão de 6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3- carbaldeído (100,1 mg, 0,482 mmol) e 3-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona (67,1 mg, 0,486 mmol) em MeOH (1,5 mL) e tolueno (1,5 mL) foi tratada com AcOH (27,6 μL) e agitada a 50°C durante 5,5 horas, durante a qual a cor azul da matéria prima da piridinona foi descarregada. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo vermelho foi tratado sucessivamente com duas alíquotas de tolueno (3 mL cada) e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM (3 mL) e tratado com AcOH (135,4 μL) e triacetoxiborohidreto de sódio (164,3 mg, 0,775 mmol), em seguida, foi colocado sob nitrogênio e agitado à temperatura ambiente durante a noite; dentro de alguns minutos o material entrou em solução, e dentro de uma hora, um material pre-cipitado foi formado. A amostra foi diluída com DCM/MeOH/EtOAc trata-da com sílica-gel e evaporada sob pressão reduzida. O material foi cro- matografado por Biotage MPLC (de 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto titular (I-2) (25,7 mg 0,078 mmol, 16,16% de rendimento, 100% de pureza de HPLC a 220 nm) como um sólido es-verdeado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,02 (s, 1 H), 7,79 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,49 (dd, J=8,65, 2,20 Hz, 1 H), 7,30 (d, J =8,79 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=4,30, 4,30 Hz, 1 H), 5,95 - 6,11 (m, 3 H), 4,16 (d, J=5,90 Hz, 2 H), 3,93 (q, J=6,84 Hz, 2 H), 1,22 (t, J=7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): TA 1,15 min., m/z 330,0 [M+H]+. Tabela 2: Os compostos listados na Tabela 2 foram preparados usando métodos similares àqueles descritos para a preparação de I-1 & I-2.

Tabela 3. Sinais de LCMS e mudanças químicas de RMN de cada composto listado na Tabela 2.

Exemplo 25 -- (S )-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-13)

[000201] Uma mistura de 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila III-1 (1,23 g, 8,09 mmol), (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroqui- nolin-2(1H)-ona cloridrato II-1 (1,91 g, 7,37 mmol) e N,N- diisopropileti- lamina (3,8 mL, 21,8 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (57 mL) sob N2 foi aquecido a 110° C e agitado durante 6 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre a EtOAc/H2O (750 mL/750 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e con-centrada a vácuo. O resíduo foi purificado em ISCO por duas vezes (coluna de sílica-gel 40g, EtOAc/hexanos de 0 ~ 100%; 80 g de coluna de sílica-gel, MeOH/diclorometano de 0~ 5%). As frações incolores foram combinadas e diclorometano foi removido sob pressão reduzida em rotavapor até uma grande quantidade de sólido branco ser precipitada. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado com MeOH arrefecido. Em seguida, foi misturado com MeCN/H2O (10mL/25 mL) e liofilizado para possibilitar o composto titular I-13 como um sólido branco (790 mg). m.p. 262-264°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (Método 3): 100% puro a 254 nm, TA 10,78 min, m/z 355, 357 [M+H]+. O filtrado e as frações coloridas (TLC puro) a partir do segundo ISCO foram combinadas e tratadas com carvão ativado e filtradas (até o filtrado se tornar incolor). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida em rotavapor para remover di- clorometano até uma grande quantidade de sólido branco ser precipi- tada. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado com MeOH arrefecido. Em seguida, foi misturado com MeCN/H2O (10mL/25 mL) e liofilizado para possibilitar o composto titular I-13 como um sólido branco (970 mg). m.p. 262-264°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (Método 3): 100% puro a 254 nm, m/z 355, 357 [M+H]+. O rendimento total para dois lotes combinados é de 67%. Exemplo 26 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil) amino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-14)

[000202] Uma mistura de DIEA (0,165 ml, 0,943 mmol), (S)-3-(1- aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona II-1 (70 mg, 0,314 mmol) e 5-flúor- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (52,1 mg, 0,377 mmol) em DMSO (1 ml) foi aquecida até 110° C durante 2 horas . A mistura reaci- onal foi arrefecida à temperatura ambiente, em seguida, tratada com EtOAc, lavada com água por duas vezes, seca e concentrada. A purificação de biotage com 0 a 10% em uma coluna de 10 g de MeOH/DCM possibilitou (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)amino)- 6-oxo-1,6-di-hidro piridina-2-carbonitrila (12,1 mg, 11,3%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,03 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,28(m, 1H), 6,84 (m, 1 H), 6,68(m, 1H), 5,93(m, 1H), 4,66(m, 1H), 1,45(d, J=6,74Hz, 3H). LCMS (Método 3): TA 2,35 min, m/z 361,05 [M+Na]+. Exemplo 27 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-16)

[000203] Uma mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-fluoroquinolin- 2(1H)-ona cloridrato II-4 (1,00 g, 3,61 mmol), 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-2-carbonitrila III-1 (mg 604, 3,97 mmol), N,N- diisopro- piletilamina (1,9 mL, 10,8 mmol) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 110° C, em um tubo de junta durante 16 horas. MS e TLC mostraram uma conversão limpa. A mistura de reação foi derramada em água (300 mL) com agitação vigorosa. O sólido foi filtrado e lavado em água e, em seguida, em EtOAc e seco sobre sulfato de sódio. Após filtração, a solução foi concentrada com sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna de flash (SiO2: diclorometano/EtOAc de 0 a 50%) para possibilitar o composto alvo I-16 como um sólido amarelo pálido (1,20 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (Método 3): TA 5,00 min, m/z 373,1, 375,1 [M + H]+. Exemplo 28 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil)ami- no)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazina-2-carbonitrila (I-17)

Etapa 1: 6-bromo-3-cloro-1-metilpirazin-2(1 H)-ona.

[000204] Uma mistura de 6-bromo-3-cloropirazin-2(1H)-ona (2 g, 9,55 mmol) e carbonato de potássio (2,77 g, 20,04 mmol) em um balão volumétrico de 200 mL foi tratada com DMF (25 ml) e agitada durante 15 minutos. MeI (0,69 ml, 11,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (75 mL) e extraído com DCM (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, tratados com sílica-gel e evaporados sob pressão reduzida e, em seguida, evaporados ainda mais a 60° C, sob alto vácuo. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (sílica-gel, de 0 a 35% EtOAc em hexanos), com eluição isocrá- tica a 16% de EtOAc e 30% de EtOAc enquanto picos da massa desejada foram removidos. O pico que foi removido com 30% de EtOAc forneceu 6-bromo-3-cloro-1-metilpirazin-2(1H)-ona (1,30 g, 5,82 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,50 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H). LCMS (Método 1): TA 1,44 min., m/z 222,9, 224,9 [M+H]+. Etapa 2: (S)-3-(1-((5-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidropirazin-2-il) ami- no)etil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona

[000205] Uma mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloroquinolin-2(1H)- ona II-1 (200 mg, 0,772 mmol) cloridato e 6-bromo-3-cloro-1-metil- pirazin-2(1H)-ona (189,2 mg, 0,847 mmol) em DMSO (5ml) foi tratada com DIEA (400 μL, 2,290 mmol) e agitada a 110° C durante cinco ho- ras. A amostra foi misturada com água (75 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e filtradas, sílica-gel foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A amostra foi cromatografada por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 25g, 0 a 100% EtOAc em hexanos, com eluição isocrá- tica quando vieram picos) para fornecer (S)-3-(1-((5-bromo-4-metil-3- oxo-3,4-di-hidropirazin-2-il)amino)etil)-6-cloro hidróxi-2(1H)-1 (32,9 mg, 0,080 mmol, rendimento de 10%) como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,99 (s, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,56 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,88 - 6,96 (m, 1 H), 5,02 - 5,17 (m, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 3 H), 1,44 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 2,55 min., m/z 410,8 [M+H]+. Etapa 3: (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil) amino)-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazina-2-carbonitrila (I-17).

[000206] Uma mistura de (S)-3-(1-((5-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di- hidropirazin-2-il)amino)etil)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (31,0 mg, 0,076 mmol), Pd2(dba)3 (7,4 mg, 8,08 μmol), 1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (8,7 mg, 0,016 mmol) e dicianozinc (18,1 mg, 0,154 mmol) foi colocada sob nitrogênio em um frasco de 2 dram. DMF (1,4 ml) foi adicionado por seringa. A atmosfera foi evacuada e substituída com nitrogênio três vezes. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou que a reação teve uma conclusão limpa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água (15 mL) e DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e filtradas, o sílica-gel foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi cromatografia por Biotage MPLC (0 a 65% EtOAc em hexanos, com eluição isocráti- ca quando picos foram) para fornecer o o composto titular I-17 (20,1 mg 0,055 mmol, rendimento de 72,0%, 96,5% de pureza de HPLC em 220 nm) como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,03 (s, 1 H), 8,59 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,72 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,31 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 5,18 - 5,31 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): TA 1,25 min., m/z 356,1 [M+H]+. Exemplo 29 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-20)

[000207] Uma mistura de cloridrato de 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carbonitrila III-1 (58 mg, 0,38 mmol), (S)-3-(1-aminoetil)- 6-cloro-7-methoxiquinolin-2(1H)-ona II-7 (100 mg, 0,35 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (180 μ L, 1,04 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi aquecida a 110 C em um tubo de junta sob N2e agitada durante a noite. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em ISCO (coluna de sílica-gel de 20g, EtOAc/hexanos de 0 ~ 100%). O sólido esbranquiçado obtido foi triturado com EtO- Ac/hexanos, filtrado, dissolvido em MeCN/H2O (10 mL/10 mL) quente e, em seguida, liofilizado para possibilitar o composto titular I-20 como um sólido branco (78 mg, 58%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (Método 3): TA 4,98 min, m/z 385 [M+H]+. Exemplo 30 -- 5-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-7-((R)-1-(piridin-2-il)etóxi)-1,2-di- hidroquinolin -3-il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbo- nitrila (I-26)

[000208] Uma mistura de 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila III-1 (35,2 mg, 0,231 mmol) e cloridrato de 3-((S)-1- aminoetil)-6-cloro-7-((R)-1-(piridin-2-il)etóxi)quinolin-2(1H)ona II-14 (80 mg, 0,210 mmol) II-8 foi tratada com DMSO (1,5) e DIEA (111 μL, 0,636 mmol). A solução foi agitada a 110° C durante cinco horas. A amostra foi misturada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL). Os extratos foram lavados com água (2 x 20 mL), secos (Na2SO4) e filtrados, o sílica-gel foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de gel de 10g) com 0 para 3,4% de MeOH em hexanos. O ma-terial assim obtido foi dissolvido em MeCN (2 mL), tratado com água (1 mL), congelado em um banho de gelo seco/acetona e liofilizado para fornecer o composto titular (I-26) (32,7 mg 0,069 mmol, rendimento de 33%, pureza de HPLC de 100% a 220 nm) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,75 (s, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 1 H), 7,80 (dd, J=7,50, 7,50 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,39 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=7,48, 4,84 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 6,82 - 6,89 (m, 2 H), 5,93 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 5,50 (q, J=6,16 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 1,66 (d, J=6,16 Hz, 3 H), 1,44 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 2,61 min., m/z 475,9 [M+H]+. Exemplo 31 -- (S)-5-((1-(6-cloro-7-(ciclopropilmetóxi)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbo- nitrila (I-27)

[000209] Uma solução de 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila III-1 (18,3 mg, 0,120 mmol) (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7- (ciclopropilmetóxi)quinolin-2(1H)-ona cloridratoII-15 (35 mg, 0,106 mmol) foi tratada com DMSO (0,8 ml) e DIEA (57 μL, 0,326 mmol). A solução foi agitada a 110° C durante 3,5 horas. A a mostra foi misturada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos foram lavados com água (2 x 20 mL), secos (Na2SO4) e filtrados, o sílica-gel foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 10g) com 0 a 70% de EtOAc em hexanos. O material então obtido foi dissolvido em MeCN (0,8 mL), tratado com água (0,4 mL), congelado em um banho de gelo seco/acetona e liofilizado para fornecer o composto titular (I-27) (23,9 mg 0,056 mmol, rendimento de 52,9%, pureza de HPLC > 99% em 220 nm) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,83 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,97 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,89 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 4,61 - 4,70 (m, 1 H), 3,92 (d, J=6,74 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H), 1,21 - 1,33 (m, 1 H), 0,56 - 0,65 (m, 2 H), 0,34 - 0,44 (m, 2 H). LCMS (Método 1): TA 2,61 min., m/z 424,9 [M+H]+. Exemplo 32 -- 5-((1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)-2-oxo-1,2- di-hidro quinolin-3-il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-car- bonitrila (I-28)

[000210] Uma mistura de 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila III-1 (26,7 mg, 0,176 mmol) e cloridrato de 3-(1-aminoetil)- 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)metóxi)quinolin-2(1H)-ona II-16 (59,7 mg, 0,157 mmol) foi tratada com DMSO (1ml) e DIEA (84 μL, 0,481 mmol). A solução foi agitada a 110° C durante oito horas. LCMS indicou que a reação foi concluída. A amostra foi misturada com água (15 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados, tratados com sílica-gel e evaporados sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 10g, de 0 a 75% em EtOAc em hexanos) para fornecer o composto titular I-28 (40,5 mg 0,085 mmol, rendimento de 54,2%, pureza de HPLC de 100% a 220 nm) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,90 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,97 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,91 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 4,65 (quin, J=6,82 Hz, 1 H), 4,12 (d, J=4,10 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 2,52 - 2,80 (m, 5 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 4): TA 1,51 min., m/z 475,1 [M+H]+. Exemplo 33 - (S)-5-((1-(6-cloro-7-isopropóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin- 3-il)etil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-29)

[000211] Uma mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-7-isopropoxiqui- nolin-2(1H)-ona cloridrato II-18 (128 mg, 0,4 mmol, 1 EQ.), 5-flúor-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (67 mg, 0,44 mmol, 1,1 EQ.) e DIPEA (148 mg, 1,2 mmol, 3 eq.) em 4 mL de DMSO foi aquecida em 130-135°C durante 80 minutos . A mistura de reação foi despejada em água e o sólido resultante foi coletado e enxaguado com água. Cro- matografia em 3,5 g de sílica-gel usando um DCM para gradiente de DCM/EtOH (98/2), seguida por trituração com H2O/MeOH possibilitou I-29 (93 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,80 (s largo, 0,7H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,41, 1H), 5,93 (d, J = 7,68, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,41, 3H), 1,33 (d, J = 6,03, 6H). LC/MS (Método 3), TA 5,5 min, m/z 413 [M+H]+. Exemplo 34 -- (S)-5-((1-(6-cloro-8-flúor-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-30)

[000212] Uma solução de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-8-fluoroquinolin- 2(1H)-ona cloridrato II-17 (91,7 mg, 0,331 mmol) e 5-flúor-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila III-1 (56,8 mg, 0,373 mmol) em DMSO (2,0 ml) foi tratada com DIEA (172 μl, 0,985 mmol) e agitada a 110° C durante 4 horas. A amostra foi adicionada à água (30 mL), e o precipitado resultante foi extraído com DCM (2 x 20 mL) e EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados, tratados com sílica-gel e evaporados sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica-gel de 10g) com 0 a 45% de EtOAc em hexanos, com eluição isocrática quando os picos foram removidos. As frações de produto foram combinadas, lavadas com água (2 x 30 mL) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN (4 mL) e água (2 mL), congelado (banho de gelo seco & acetona) e liofilizado para fornecer o composto titular I-30 (62,0 mg 0,166 mmol, rendimento de 50,3%, 100% de pureza de HPLC a 220 nm) como um sólido amarelo acinzentado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,15 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 2 H), 6,97 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,62 Hz, 1 H), 5,94 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 4,61 - 4,75 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 1,50 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 2,39 min., m/z 373,0 [M+H]+. Exemplo 35 -- (S)-5-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3-il) etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-31)

[000213] A mistura de (S)-3-(1-aminoetil)-6-cloro-1,8-naftiridin-2(1H)- ona II-11 (100 mg, 0,447 mmol), 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropi- ridina-2-carbonitrila III-1 (82 mg, 0,537 mmol) e DIEA (0,234 ml, 1,341 mmol) em DMSO (1 ml) foi aquecido a 110° C durante duas horas. LC- MS mostrou a formação do produto. A mistura de reação foi então arrefecida à temperatura ambiente, seguido por adição de água e filtração. A purificação de biotage do produto bruto com 0-10% de MeOH/DCM em uma coluna de 25 g possibilitou (S)-5-((1-(6-cloro-2- oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro- piridina-2-carbonitrila I-31 (53,8 mg, 33,8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,52 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,71 - 7,07 (m, 2 H), 5,91 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 4,52 - 4,85 (m, 1 H), 3,46 - 3,74 (s, 3 H), 1,48 (d, J=6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): TA 2,22 min, m/z 356,01 [M+H]+. Exemplo 36 -- (S)-5-((1-(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalin-2-il)etil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila (I-33)

[000214] Para compostos II-13 (59 mg, 0,175 mmol) em DMSO (5 mL) em um tubo fechado, foi adicionado 5-flúor-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carbonitrila III-1 (35 mg, 0,23 mmol) e DIEA (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida até 110°C e agitada durante 3h. A mis- tura de reação foi então arrefecida temperatura ambiente, diluída com água (30ml) e extraída com EtOAc (50 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por C18 ISCO inverso com água (0,1% TFA) CH3CN (0,1% TFA) para produzir o composto titular (I-33) (22 mg, 34%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12,71 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,06 Hz, 2,19 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,79 Hz,1H), 7,05 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,60 Hz, 3H). LCMS (Método 3): TA 5,30 min, m/z 357,1 [M+H]+. Tabela 4: Os compostos listados na Tabela 4 foram preparados usando métodos semelhantes aos descritos para a preparação de I-13 para I-33.

Tabela 5. Sinais de LCMS e mudanças químicas de RMN de cada composto listado na Tabela 4

Exemplo 37 - Ensaio Enzimático de IDH1-R132H e IDH1-R132C

[000215] Os ensaios foram realizados em uma placa preta de 384 poços. Uma alíquota de 250 nL do composto foi incubada com 10 μL de 30 nM IDH1-R132H ou proteína recombinante de 10 nM IDH1- R132C no tampão de ensaio (pH de Tris 50mm = 7,5, 150 mM de NaCl, 5 mM MgCl2, 0,1% (p/v), albumina de soro bovino e 0,01% Triton X-100) em cada poço em 25°C por 15 minutos. Depois que a placa foi brevemente centrifugada, uma alíquota de 10 μL de 2 mM α-cetoglu- tarato e solução de NADPH de 20 μM preparada no tampão de ensaio foram então adicionadas para cada poço e a reação foi mantida a 25°C durante 45 minutos. Uma alíquota de 10 μL de solução de diafo- rase (diaforase de 0,15U/mL e 30 μM de resazurina no tampão de ensaio) foi adicionado a cada poço. A placa foi mantida a 25°C durante 15 minutos e em seguida, lida em um leitor de placas com comprimentos de onda de excitação e emissão em 535 nm e 590 nm, respectivamente. Calculou-se o IC50 de um determinado composto por encaixe de curva de resposta de dose de inibição do consumo de NADPH em uma dada concentração com a equação logística de parâmetro quatro. Exemplo 38 - Ensaio de 2-HG celular usando as células IDH1 mutan- tes de HCT116

[000216] As células mutantes de IDH1-R132C e IDH1-R132H isogê- nicas de HCT116 foram cultivadas em meio de crescimento (McCoy 5A, 10% de soro fetal bovino, 1 X solução de antibiótico antimicótico e 0,3 mg/mL de G418) em 5% de CO2 em uma incubadora a 37oC. Para preparar o ensaio, as células foram tripsinizadas e ressuspensas em meios de ensaio (McCoy 5A sem L-glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X solução de antibiótico antimicótico e 0,3 mg/mL de G418). Uma alíquota de 10,000 células/100 μL foi transferida para cada poço de uma placa de cultura de tecido de 96 poços clara. As células foram incubadas em 5% de CO2 em 37°C na incubadora durante a noite para permitir a fixação de célula apropriada. Uma alíquota de 50 μL de compostos contendo meio de ensaio foi, em seguida, adicionada a cada poço e a placa de ensaio foi mantida em 5% de CO2 a 37°C em uma incubadora durante 24 horas. O meio foi então removido de cada poço e 150 μL de uma mistura de metanol/água (80/20 v/v) foi adicionado a cada poço. As placas foram mantidas a -80°C no congelador durante a noite para permitir a lise celular completa. Uma alíquota de 125 μL do sobrenadante extraído foi analisada por espectrometria de massa de alta resolução de RapidFire (Agilent) para determinar o nível de 2-HG celular. Calculou-se o IC50 de um determinado composto por encaixe de curva de resposta de dose de inibição de 2-HG celular em uma dada concentração com a equação logística de parâmetro quatro.

[000217] A Tabela 6 abaixo fornece a atividade de cada composto de acordo com a ideia de que "+ + +" indica uma inibição em uma concentração < 0,01 μM; "+ + +" indica inibição a concentrações entre 0,01 μM e 0,1 μM do composto divulgado; "+ +" indica inibição em uma operação de concentração de 0,1 μM a 1 μM do composto divulgado; e "+" indica inibição em uma concentração > 1 μM para as enzimas IDH1 R132H, HCT116 IDH1 R132H e HCT116 IDH1 R132C.

[000218] Para a enzima IDH1 R132C, "+ + +" indica uma inibição em uma concentração < 0,1 μM; "+ + +" indica inibição em concentrações entre 0,1 μM e 1 μM do composto divulgado; "+ +" indica inibição em uma concentração de 1 μM a 10 μM do composto divulgado; e "+" indica inibição em uma concentração > 10 μM. Tabela 6 Resultados dos compostos ilustrativos de fórmula I nos ensaios IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS-HTC116-R132H e IDH1- MS-HTC116-R132C.

Equivalentes

[000219] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

ou sal farmacêutico, enantiômero, ou tautômero do mesmo, em que: cada W1 e W2 é independentemente CH, CF ou N; W3 é independentemente, CH ou N; U é N ou CH; A é selecionado do grupo que consiste em H, D, halogênio, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2; R é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6; R1 é, independentemente, OH, CN, halogênio, CHCF2, CF3, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6; cada R2 é, independentemente, H, OH, CN, halogênio, CF3, CHF2, benzila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, em que alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais heteroarila; R3 é H, alquila C1-C6 ou -OH; R4 e R5 são, independentemente, H, halogênio, alquila C1C3, ou alquila C1-C3 substituído por halogênio; cada R6 é H, halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substi-tuída por halogênio, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 substituído por um ou mais dentre halogênio, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3C8, heterociclila com 3 a 8 membros, arila, ou heteroarila; e R9 é, independentemente, H, D, CD3, CF3, alquila C1-C6, ou cicloalquila C3-C8, em que a alquila e cicloalquila são opcionalmente substituídos por amino, OH, halo ou alcóxi.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é CN.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que U é N.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é CN e R9 é H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3C6 .

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R9 é metila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é H ou F.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a) R3 é H, metila ou etila; ou b) R4 é H e R5 é metila; ou c) R4 e R5 são halogênios; ou d) R4 é F e R5 é metila

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é H e R5 é (S)-metila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W1, W2 e W3 são CH.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que W1 ou W3 é N.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que R1 é halogênio.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que R1 é cloro.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que: a) R2 é H, halogênio ou alcóxi C1-C6; ou b) R2 é alcóxi C1-C6 substituído por heteroarila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 6-cloro-3-{[(1-etil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}- 1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)amino]metil}-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 6-cloro-3-{[(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)amino]metil}-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 3-{[(6-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)amino]metil}-6- cloro-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)amino]metil}-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 6-cloro-3-{[(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)amino]metil}-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirazina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1R)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil}amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridin-2-il)etoxi]-1,2-di- hidroquinolin-3-il}etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-3-il}etil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2- car- bonitrila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalin-2- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; e 5-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidroquinoxalin-2- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila. 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 6-oxo-1-(trifluorometil)-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridin-3- il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-{6-cloro-7-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-2-oxo- 1,2-di-hidroquinolin-3-il}etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[7-(azetidin-1-il)-6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-1,8- naftiridin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-[7-(azetidin-1-il)-6-cloro-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[1-metil-2-oxo-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)- 1,2-di-hidropiridin-3-il]amino}etil]-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; e 5-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carboxamida.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que é 5-{[(1S)-1- (6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carbonitrila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta:

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que tem

18. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 6-cloro-3-{[(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)amino]metil}-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 6-cloro-3-({[2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-di-hidropiridin-3- il]amino}metil)-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 6-cloro-3-({[1-metil-2-oxo-6-(trifluorometil)-1,2-di- hidropiridin-3-il]amino}metil)-1,2-di-hidroquinolin-2-ona; 5-{[(6-cloro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)metil]amino}-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila; 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-3-yl]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2- carbonitrila; 5-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8- naftiridin-3-il)etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrila; 5-{[(1S)-1-{6-cloro-7-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-3-yl}etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2- carbonitrila; e 5-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-3-il]etil]amino}-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonitrila.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 18, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para a pre-paração de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para tra-tamento de doenças proliferativas celular e cânceres associado à iso-citrato desidrogenase mutante, e/ou para inibição da isocitrato desi- drogenase mutante, e/ou para redução de 2-hidroxiglutarato.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e/ou medicamento é para o tratamento de glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiais supratentoriais, leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer de cólon, con- drossarcoma, colangiocarcinoma, linfoma de células T periféricas, me-lanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplá- sica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD) e outros tumores sólidos.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica e/ou medicamento é para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA).

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