JP6648115B2 - 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オンキノリノン誘導体 - Google Patents

変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オンキノリノン誘導体 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１９日出願の米国仮出願第６２／０５３，００６号、及び２０１５年３月４日出願の米国仮出願第６２／１２８，０８９号、及び２０１５年４月２１日出願の米国仮出願第６２／１５０，８１２号の優先権の利益を主張するものであり、これらはすべて参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、クエン酸回路（細胞代謝）に関与する酵素である。それらは、イソシトレートの２−オキソグルタレート（すなわち、α−ケトグルタレート、α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。ＩＤＨファミリーには３つのアイソフォームが存在する。細胞質及びペルオキシソームで発現するＩＤＨ−１もミトコンドリアに局在するＩＤＨ−２もいずれも、補因子としてＮＡＤＰ＋を利用し、ホモ二量体として存在する。ＩＤＨ−３は、ミトコンドリアマトリックスに局在し、補因子としてＮＡＤ＋を利用し、四量体として存在する。ＩＤＨ−１（細胞質）及びＩＤＨ−２（ミトコンドリア）における変異が、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、及び黒色腫を含む様々な疾患または障害で特定されている（Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５、Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０、Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９、Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８）。これらの変異は、活性部位における主要な残基（ＩＤＨ１の場合、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３Ｑ、及びＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２の場合、Ｒ１４０及びＲ１７２）で、またはその近くで見出されている （Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９、Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７を参照のこと）。
ＩＤＨ−１及びＩＤＨ−２の変異型が野生型活性を失い、その代わりに、アルファ−ケトグルタレートを２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ）に還元する新形態活性（別名、機能獲得活性）を提示することが示されている（Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５、Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９）、Ｄａｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４６２，７３９（２００９）を参照のこと）。一般に、２−ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ−鏡像異性体（別名、Ｒ−鏡像異性体またはＲ−２−ＨＧ）の生成をもたらす。正常な細胞が低い基礎レベルの２−ＨＧを有する一方で、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２に変異を持つ細胞は、著しく上昇したレベルの２−ＨＧを示す。高レベルの２−ＨＧが、それらの変異を持つ腫瘍でも検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、ＡＭＬを含有する変異ＩＤＨを有する患者の血漿で検出されている。（Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９を参照のこと）。高レベルの２−ＨＧがα−ＫＧ依存性ＤＮＡ及びヒストンデメチラーゼを遮断し、最終的にはＡＭＬ患者における造血前駆細胞の不適切な脱分化をもたらすことが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ． ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３））。
さらに、オリエール病及びマフッチ症候群（軟骨性腫瘍を発症させやすくする珍しい障害の２つである）を有する患者が、ＩＤＨ１及びＩＤＨ２変異に対して体細胞性モザイクであり、高レベルのＤ−２−ＨＧを呈することが示されている（Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１及びＰａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１を参照のこと）。
したがって、ｍｔ−ＩＤＨ及びそれらの新形態活性の小分子阻害剤での阻害が、癌及び他の細胞増殖障害の治療になる可能性がある。
Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７ Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５ Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０ Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９ Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８ Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９ Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７ Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５ Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９） Ｄａｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４６２，７３９（２００９） Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９ Ｗａｎｇ ｅｔ． ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３） Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３） Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１ Ｐａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、及びその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ｕが、ＮまたはＣＲ６であり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−ＳＯＭｅ、
−ＳＯ２Ｍｅ、
からなる群から選択され、
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ’、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有することができず、前記Ｓ及び前記Ｏが隣接しないことを条件とし、
Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｒが任意に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ７Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１が独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上置換され、
各Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
またはＲ１及びＲ２が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有するＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が結合されると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成することができ、
各Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８が結合されると、３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９が独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、ＯＨ、ハロ、またはアルコキシで置換され、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、ＡがＨである場合、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルでもＣ１〜Ｃ６アルコキシでもなく、Ｒ１及びＲ２が結合して、３〜８員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
本発明は、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌の治療方法をさらに提供する。
本発明は、癌及び他の細胞増殖性障害に薬物様特性を有する強力なｍｔ−ＩＤＨ阻害剤も提供する。本発明の阻害剤は、変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２を標的とすることができる。
本発明は、癌を含む様々な疾患または障害の治療薬としての強力な経口活性の選択的ＩＤＨ阻害剤の開発をさらに提供する。本発明は、固形癌及び血液癌の治療であって、これらの状態または障害に罹患している患者が利用できる標的療法が現在のところ存在しない治療も提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、
またはその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ｕが、ＮまたはＣＲ６であり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−ＳＯＭｅ、
−ＳＯ２Ｍｅ、
からなる群から選択され、
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ’、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有することができず、前記Ｓ及び前記Ｏが隣接しないことを条件とし、
Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｒが任意に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ７Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１が独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上置換され、
各Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が結合して、Ｃ ４ 〜Ｃ ６ シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が結合されると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成することができ、
各Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８が結合されると、３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９が独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、ＯＨ、ハロ、またはアルコキシで置換され、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、ＡがＨである場合、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルでもＣ１〜Ｃ６アルコキシでもなく、Ｒ１及びＲ２が結合して、３〜８員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体。
（項目２）
ＡがＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＵがＮである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＡがＣＮであり、Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ９がメチルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
ＡがＨまたはＦである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４及びＲ５がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｓ）−メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４及びＲ５がハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４がＦであり、Ｒ５がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成することができる、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、ＣＨまたはＣＦである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｗ１またはＷ３がＮである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１がクロロである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２が、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−｛［（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−｛［（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−｛［（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［１−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル、
６−クロロ−７−メトキシ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、及び
５−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル。
（項目２１）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、及び
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド。
（項目２２）
式Ｉａを有する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
式Ｉａ−１を有する、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式Ｉａ−２を有する、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉｂを有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
式Ｉｂ−１を有する、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に項目１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目２９）
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に項目１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目３２）
２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に項目１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（項目３３）
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患を治療するための項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
化合物Ｉ−１、Ｉ−５、及びＩ−２０を使用したＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ酵素アッセイにおけるＩＤＨ１阻害剤の効力を示すグラフを図示する。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、多くの固形癌及び血液癌において遺伝的に確認された標的であるが、ｍｔ−ＩＤＨ活性に関連する特定の状態の治療を必要とする患者が利用できる標的療法は現在のところ存在しない。非変異ＩＤＨ（例えば、野生型）は、イソシトレートのα−ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＣｉａｎｃｈｅｔｔａらのＷＯ２０１３／１０２４３１）。ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨの変異は、α−ケトグルタレートＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するこの酵素の新たな能力をもたらす。２ＨＧは、野生型ＩＤＨによって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成及び進行に寄与する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２：７３９−４４）。本発明は、ｍｔ−ＩＤＨ阻害剤、及び細胞における２ＨＧの形成及び進行を低減する予防対策を提供する。
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物であって、
式中、Ａ、Ｕ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ６、及びＲ９は、上に記載される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体について説明される。
本発明の詳細は、以下の付随の記述に記載されている。本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法及び材料についてこれから説明される。本発明の他の特長、目的、及び利点は、その記述及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合し得る（が、結合していなければならないわけではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、その鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性があるが、必ずしもいずれのさらなる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式若しくは二環式基を含む、１つまたは２つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を有する（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）か、または縮合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基によって任意に置換され得る。例示の置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換基はそれら自体、任意に置換され得る。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示の環系としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する一価単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、二環式ヘテロ芳香族基も意味し、この場合、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。この芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示の環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基でさらに置換された３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載のシクロアルキル基は、以下の式
を呈し、式中、ｍは、１〜６の整数であり、ｎは、１〜１６の整数である。
炭素原子、及び酸素、窒素、または硫黄から選ばれたヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香性）が存在せず、ヘテロシクリル環としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明によれば、３〜８員ヘテロシクリルとは、３〜８個の原子を含有する飽和または部分飽和非芳香環構造を指し、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択されるヘテロ原子が少なくとも１個存在する。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と称される。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
「有効量」とは、化合物に関連して使用されるとき、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な改良が含まれる。
「障害」という用語は、別途示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と同義に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「プロドラッグ」という用語は、本開示で使用されるとき、生体内で代謝手段（例えば、加水分解）によって開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
本発明の一実施形態では、Ａは、ＣＮである。この実施形態では、Ｒ９はさらに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり得る。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルまたはエチルでもあり得る。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｕは、Ｎである。この実施形態では、Ａはさらに、ＣＮであり得る。
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物について記載され、式中、Ａは、ＨまたはＦである。
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物について記載され、Ａは、
である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。
本発明のなお別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、（Ｓ）−メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はすべてＣＨである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３は、ＣＦである。
一実施形態では、Ｗ１またはＷ３は、ＣＨまたはＮである。
一実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ２である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。別の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシでもあり得る。
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物は、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−｛［（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−｛［（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−｛［（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［１−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル、
６−クロロ−７−メトキシ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｒ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、及び
５−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルである。
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物としては、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、及び
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミドが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａを有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ−１を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ−２を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂを有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂ−１を有する。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、この化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態では、この化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体でもあり得る。なお他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であり得る。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を形成する原子の同位体を含有する。同位体とは、本明細書において、それらの核に等しい数の陽子を含有するが、異なる数の中性子を含有し、それ故に相対原子質量の点で異なる同じ要素の２つ以上の形態（例えば、Ｈ及びＤ、１２Ｃ及び１３Ｃ）の各々を意味する。
それらの混合物を含むすべての異性体型が本発明に包含されることを理解されたい。本化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体型も包含されるよう意図されている。
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物及び化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２に関連する新形態活性は、２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ新形態活性）、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ１における変異は、残基９７、１００、及び１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、及びＲ１３２Ｖを含む。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ２における変異は、残基１４０及び１７２での変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗを含む。
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
ｍｔ−ＩＤＨを阻害する本発明の化合物または組成物の治療的使用の１つは、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌に罹患している患者または対象に治療を提供することである。これらの状態に罹患している患者が利用できるこれらの癌及び細胞増殖性疾患の標的治療は、現在のところ存在しない。したがって、これらの状態に選択的な新たな治療薬が必要とされている。
本発明の開示される化合物は、対象における障害を治療若しくは予防し、かつ／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐薬、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
例証的な薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化若しくは部分硬化植物油若しくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡ若しくはＤＨＡ、またはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコース若しくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ、若しくは他の許容される乳化剤、ならびに／あるいはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体組成物、具体的には、注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化することができる。
開示される化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製され得る。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。生体内または生体外での使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、若しくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、刻み目が付けられ得る錠剤の形態である。
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載のスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物の合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行順は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成によって、または最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって影響を及ぼされ得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／若しくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本発明の化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法と共に、以下に記載の方法を使用して、または当業者によって理解されるそれらの変形例を使用して合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の式（Ｉ）の化合物は、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの異なる構築順序を含むスキーム１〜２に概説されるステップに従って合成され得る。出発物質は、市販されているか、あるいは報告される文献における既知の手順によって、または図示されるように作製されるかのいずれかである。
式中、Ａ、Ｕ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ９は、式（Ｉ）で定義されている。
中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶを使用して式Ｉの標的分子を調製する大まかな方法がスキーム１及び２に概説されている。溶媒ＤＭＳＯ若しくはＤＭＦ中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び／または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を使用して標準の求核置換条件下でハロゲン化アリール（ＩＩＩ）を中間体アミン（ＩＩ）で置換することにより、式Ｉの化合物が得られる。アルデヒド（ＩＶ）のアミン（Ｖ）での還元的アミノ化が標準の手順で行われて（ＡｃＯＨ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、式Ｉの化合物を調製する（式中、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）。このプロセスから得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離性質に応じて、キラル塩技法である順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離され得る。
上に示される記述及び式において、様々な基Ａ、Ｕ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ６、及びＲ９、ならびに他の可変物が、別途示される場合を除いて、上で定義される通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、スキーム１及び２の化合物は、本明細書で定義される式Ｉの化合物の一般合成方法を例証するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと見なされるべきではない。これらの実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、それにより本開示の範囲への限定が意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれら自体が当業者に提案し得る様々な他の実施形態、それらの修正、及び等価物を用いる手段がとられても良いことをさらに理解されたい。
表６は、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける例証的な式Ｉの化合物の活性を提供する。
分析方法、材料、及び器具
別途述べられない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を用いて３００ＭＨｚで得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊをヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。標準の溶媒勾配プログラムを使用した２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出（Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ）を用いたＸＢｒｉｄｇｅフェニルまたはＣ１８カラム（５μｍ、５０×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、または２５０×４．６ｍｍ）を使用して、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析を得た（方法１〜４）。
ＬＣＭＳ方法１（ＥＳＩ、４分間方法）：
ＬＣＭＳ方法２（ＥＳＩ、１０分間方法）：
ＬＣＭＳ方法３：（ＡＰＣＩ、２０分間）
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳＩ、２．５分間方法）：
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下の通りである。
実施例１−−中間体ＩＩ−１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（１６．０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５５℃に加熱し、５５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．７ｇ、８１％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−６０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１３．５ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた反応混合物をＮ２雰囲気下で、約−６０〜−５０℃で３時間撹拌し、その後、−２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６３ｍＬ）を−２０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２：Ｇｏｌｄカラム、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、６３％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（４１ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、黄色の固体として、表題化合物ＩＩ−１（９．０ｇ、鏡像異性体過剰率９８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２−−中間体ＩＩ−２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：ステップ−１：（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（５３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、５５℃に加熱し、５５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示したら、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１０ｍｇ、７０％収率）を得た。
ステップ２：ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下で、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を、淡黄色の固体としてＲ，Ｒ異性体（２００ｍｇ、３８％）、淡黄色の固体としてＲ，Ｓ異性体（９３ｍｇ、１８％収率）を得た。
ステップ３：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間、１５０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させ、黄色の固体として表題化合物ＩＩ−２（１４８ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３−−中間体ＩＩ−１への代替的アプローチ
ステップ１：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（０．５９４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、３時間加熱して還流し、その後室温に冷却した。反応混合物を濾過し、キシレンで２回洗浄して、表題化合物、３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、４６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２２２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（１４４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（５９．７ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２２分間；ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−１の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
実施例４−（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）への代替的アプローチ
ステップ１：（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（４１２ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３１ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２０分間、ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−２の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
実施例５−−中間体ＩＩ−３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０．００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（７．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、この溶液を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体として生成物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミドと一致する（１２．３９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、９６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ステップ−２：２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（９．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（３７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２５分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温になるまで（２０分間にわたって）加温し、その後セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（７．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、その間に沈殿物の大部分が溶解した。濾過ケーキを乾燥させて、４２７．６ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、不純２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒドと一致した（４２７．６ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、４．７０％収率）。物質は、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（４２４．４ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５３．８ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．００ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がきれいに完了したことを一度示した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、固形物をブフナー漏斗上で収集し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５７４．３ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと一致する（５７４．３ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７３．６ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１４ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴中で（およそ−６０℃に）冷却した。その後、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エチルエーテル中３Ｍ、０．８３ｍＬ、２．４９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−６０℃で数時間、その後−２０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴中に定置し、水（７ｍＬ）で滴下処理した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルをこの合わせた抽出物に添加し、試料を減圧下で蒸発させた。試料をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶離、及びピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固体として２２６．３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、２５．０２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−３）
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の試料を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び３．６％ＨＣｌ（水溶液、３．５ｍＬ）と混合し、９５℃で一晩撹拌した。物質は加熱に際して素早く溶液の状態となった。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（約１５ｍＬ）で処理し、再び減圧下で蒸発させた。その後、結果として生じた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、１７９．８ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩と一致する（１７９．８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１０４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６−−中間体ＩＩ−４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−４）
ステップ１：２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５０ｇ、３２２．６ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４１ｇ、３０５．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水に注いで、固形物を得た。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、その後飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の生成物２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸として茶色の固体（４２ｇ、６９％）へと蒸発させた。
ステップ２：（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール
２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸（４２ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦ及びＢＨ３中に溶解した。ＴＨＦ（７１２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、７１２ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって室温で滴加した。反応混合物を、５０℃で一晩（１８時間）加熱した。混合物室温に冷却し、氷冷水上に注ぎ、飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として所望の生成物を得た（１７ｇ、４５％）。
ステップ３：２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド
１０００ｍＬのクロロホルム中（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（２２ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（１０９ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させた。結果として生じた粗生成物を、シリカゲルパッドに通し、０から２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、茶色の固体として純粋な生成物を得た（１９ｇ、８７％）。
ステップ４：３−アセチル−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｍ−キシレン（５００ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１４ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。収集した固形物をｍ−キシレンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の生成物（９．６ｇ、５０％）を得た。
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中３−アセチル−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８５ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１４ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を−６０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加し、その後室温に一晩加温した。過剰なＮａＢＨ４をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で、その後水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を分液漏斗上にとり、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ０から２０％）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（４．５ｇ、４９％）。
ステップ６：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン．ＨＣｌ，（ＩＩ−４）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３ＮメタノールＨＣｌ（８０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物にジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、結果として生じた固形物を濾過し、乾燥させて、黄色の固体として所望の生成物ＩＩ−４（２．１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４７分間、ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７−−中間体ＩＩ−５：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（２．５６ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ）中で一晩還流加熱し、その間に材料は溶液の状態になるようには見えなかった。混合物を冷却し、その後水（７５０ｍＬ）中に注いだ。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、赤色がかった茶色の固体として不純６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１９９１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。物質は、そのままで使用に好適であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．８ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で１日間撹拌し、その間に混合物の色が濃くなった。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの滴加によりクエンチし、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で濾過した。その後、濾過ケーキを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理した。混合物をブフナー漏斗上で濾過し、２つの濾過からの濾液を合わせた。合わせた濾液溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固体として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後室温に一晩加温し、赤色の溶液を生じさせた。この溶液をその後、氷浴上で冷却し、水（４０ｍＬ）で滴下処理し、減圧下で濃縮した。結果として生じたスラリーを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として生じた乳濁液を一晩分離させた。層を分離し、シリカゲルを有機層に添加した。溶媒の大部分を、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ及びヘプタンを添加し、混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。物質を、（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色がかった固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７４．３ｍｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−５）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７３ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、ジオキサン（１２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理し、その間に物質は溶液の状態になった。反応物を２５分間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣をエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、その後、固形物をハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６１３．５ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８−−中間体ＩＩ−６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温になるまで（２０分間にわたって）加温し、その後セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）で処理した。管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として５．０６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、７９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１８５ｍＬ）中で一晩還流加熱した。物質は加熱中に溶液の状態となり、その後、反応の過程中に沈殿した固体の状態となった。混合物を冷却し、その後水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、さらなる沈殿を生じさせた。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（１５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった茶色の固体として４．０４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４．０４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．０ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として１．０１ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３５．２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、０．８０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温し、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（３ｍＬ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルを添加し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、湿った球形の塊を得た。ヘプタン及びＭｅＯＨを添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粉末を得た。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から４．２％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分は、青緑色の脆性発泡体として１５２．７ｍｇの表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５２．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、５５％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩 （ＩＩ−６）
ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４９．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、薄緑色の固体として１１５．６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１５．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９−−中間体ＩＩ−７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中４−クロロ−３−メトキシアニリン（５０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍＬ、６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３６ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体としてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（７１ｇ、定量的収率）を得た。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
２Ｌフラスコ中ＰＯＣｌ３（４５０ｇ、２７４ｍＬ、２．９５ｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（８３．５ｇ、８９ｍＬ、１４ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。その後、Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（６５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加し、混合物を９０℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に慎重にクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空炉内乾燥させて、６０ｇの表題化合物（７３％）を得た。
ステップ３：６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（１６．９ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物（３７．８９ｇ、９６％）を得た。
ステップ４：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール
−７８℃のＴＨＦ（１Ｌ）中６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド（３６．７４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、７５．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８．０６ｇ、９１％）を得た。
ステップ５：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール（３６．７４ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（７０．０ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）部分に分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、両層は透明になった。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物（３０．０２ｇ、８０％）を得た。
ステップ６：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＴＨＦ／トルエン（１００ｍＬ／１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン（３０．０７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ，）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（９７ｍＬ、３４０．５ｍｍｏｌ，）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で還流した。反応物を４時間還流し、３００ｍＬの溶媒を除去した後、反応物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加し、その後１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４．２８ｇ、８２％）を得た。
ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４．２８ｇ、９３．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１Ｍ Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２９．２７ｇ、８５％）を得た。
ステップ８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩塩（ＩＩ−７）．
ジオキサン（２５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．３５ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗残渣を真空下で乾燥させて、粗生成物を得て、これを粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）によりさらに精製して、白色の固体として純粋な表題化合物ＩＩ−７（１７．６５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４８分間、ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０−−中間体ＩＩ−８：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物ＩＩ−８を、ステップ−６（スキーム−３）において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用することを除き、ＩＩ−７に関して説明される同一の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１−−中間体ＩＩ−９：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：ステップ−１：４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌピリジン−２−イルメタノール（１．４ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中２．３％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、残留トリフェニルホスフィンオキシドと共に４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（２．２９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、７０．０％収率）と一致する。粗物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７７，７．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８９，５．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１，）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（５．２２ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（２．３０ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、沈殿物の大部分が溶解するまで混合物を振盪した。その後、有機層を水及びブライン（各々１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１００ｇシリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として３．２３ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、５２．５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（１１．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。この溶液を室温になるまで（１５分間にわたって）加温し、セプタムを除去した。混合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。管を再び封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として２．８８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、７６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−３
濃縮ＨＣｌ（８１ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流（浴温度１００℃）で１日間撹拌し、その間に溶液はオレンジ色になった。溶液を水（９００ｍＬ）で希釈し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥させ、黄色の固体として２．２７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−３（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、８３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６０，７．６０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（４．３ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で１日間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で逆抽出した。３つの合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として１．４４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４７．８％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１８，４．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（２７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、３．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を室温に一晩加温し、オレンジ色の懸濁液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理し、乳化を生じさせた。乳濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の脆性発泡体として１．１７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７８％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−９）
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６７．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２０分間撹拌し、５分以内に沈殿物が形成し始めた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固体として１４５．８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４５．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１０３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．９１−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．９０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２−−中間体ＩＩ−１０：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（スキーム４に示されるステップ１〜に関して説明される同一の手順で調製）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（ジエチルエーテル１．５ｍＬ中３Ｍ溶液、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、その後、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を水（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物を２０％ＮａＨＣＯ３及び２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の共水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０から１０％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ：トルエン（４０ｍＬ：１８０ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン（２．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（３．９６ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で７時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（１．４ｇ、５０％収率）を得た。出発物質ケトンもまた、回収した（２５０ｍｇ、１１％収率）。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０〜−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を、−４０〜−５０℃で２時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を−５０℃にて氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサン−塩化メチレンで粉砕して、表題化合物（２６６ｍｇ、３０％収率）を得た。
ステップ４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（ＩＩ−１０）
１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎの水性ＨＣｌ（６．６ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、１２０℃に一晩加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、凍結乾燥させて、黄色の固形物を得た。粗固形物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、０から１００％で溶離）上で逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分をＬＣＭＳによりモニタリングした。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物ＩＩ−１０（９２０ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．３分間、ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３−−中間体ＩＩ−１１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロニコチンアルデヒド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．３６２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流し、その後室温に冷却し、濾過し、キシレンで２回洗浄して、９１４ｍｇの３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．６０分間、ｍ／ｚ ２２３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中テトラエトキシチタン（５１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。混合物に、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に一晩ゆっくりと加温した。その後、ＭｅＯＨを添加して、過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。混合物を濾過して、固形物を除去し、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（初めに２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．０７分間、ｍ／ｚ ３２８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，ＨＣｌ（９６ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ） ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．８７分間、ｍ／ｚ ２２４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４−−中間体ＩＩ−１２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロピオン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中４−クロロ−２−ニトロアニリン（４２．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（４８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残渣を、最少量のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、及びゆっくりと添加したヘキサン（８００ｍＬ）中に溶解した。溶液から沈殿したすべての生成物を濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにより精製し、さらなる所望の生成物を得た。表題化合物は、９８％収率（６９．８５ｇ）で得られた。
ステップ２：７−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ａ）及び７−クロロ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ｂ）
０℃の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中エチル３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（６８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離して、固体としてＡ／Ｂ（４２．５４ｇ、６７％収率、Ａ／Ｂ比１：２）の混合物を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ３：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｄ）及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｃ）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中化合物Ａ及びＢ（４２．５４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＢｒ３（８５．９ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体としてＣ／Ｄ（３６．６ｇ、９１％収率）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ４：３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｅ）及び３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｆ）
１Ｌフラスコ中の化合物Ｃ／Ｄ（３６．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）を一度に添加し、結果として生じた混合物を３時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体としてＥ／Ｆ（２３．７ｇ、６１％収率）を得た。混合物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ５：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１、３００ｍＬ）中化合物Ｅ／Ｆ（２２．１１ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３６０ｍＬ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌し、固体ＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、水を添加した（２００ｍＬ）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離剤として使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題化合物（１９．１ｇ、８８％収率）を得た。
ステップ６：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルバルデヒド（Ｇ）及びオキシビス（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メタノール）（Ｈ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、３０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（−７８℃、２０ｍＬ）でクエンチした。０．５時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ（１．０２ｇ、２３ ％収率）及びＨ（２．２４ｇ、５０％収率）を得た。Ｈの構造は、ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てられた。
ステップ７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．２４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（４．８５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２１ｇ、６７％収率）を得た。
ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、３．４ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１８ｇ、５１％収率）を得た。
ステップ９：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１２）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（３．４６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として化合物ＩＩ−１２（１．２２ｇ、９５％収率）を得た。
実施例１５−−中間体ＩＩ−１３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．３１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６２ｇ、７８％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中化合物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、４．０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６９ｇ、６２％）を得た。
ステップ１４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１３）
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流した。これを室温に冷却した後、反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（２６７ｍｇ、７９％収率）を得た。
実施例１６−−中間体ＩＩ−１４：（３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバメート
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（１０．００ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油を得た。その後、油をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブライン（各３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油として２１．０１ｇの不純ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）カルバメートを得た（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋）。この物質をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。その後、イミダゾール（１１．７４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）ゆっくりと添加した。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．９８ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を（約２分間にわたって）添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×６００ｍＬ）、半飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、半飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２８．００ｇの茶色の固形物を得た。試料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲル（３３ｇ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を２つのバッチに分け、その各々を、ヘキサン中０から５％ＥｔＯＡｃで溶離、及び生成物の溶離時に４．５％または５％ＥｔＯＡｃ定組成溶離による３３０ｇシリカゲルカラムを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、桃色の固体として２１．７６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバメート（２１．７６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバメート（Ｊ）
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバメート（１０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を充填した。炉乾燥させた添加漏斗を取り付け、系を窒素で洗い流した。エチルエーテル（１１３ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。その後、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、４０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液は沈殿物で徐々に濁った。混合物を約−４０℃で２．５時間撹拌し、その後ＤＭＦ（１１ｍＬ）をシリンジにより約１０分間にわたって滴加し、その間に固形物は溶液の状態に戻った。アセトニトリル／ドライアイス浴を氷浴と交換し、黄色の溶液を０℃で１．７５時間撹拌した。その後、反応を水（２５ｍＬ）の滴加によってクエンチし、オレンジ色の沈殿物の形成を生じさせた。氷浴を除去し、試料を水（１２５ｍＬ）で希釈し、沈殿物の溶解を生じさせた。混合物を振盪し、層を分離した。水層を、ＡｃＯＨでｐＨ約４〜５に酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバメート（４．７９ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−５６、ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバメート
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（４５４．３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバメート（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１５８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液を氷浴上で冷却し、その後ＤＩＡＤ（０．８６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から１３％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７３．７ｍｇの白色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、フェノール性出発物質で汚染された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバメート（ＮＭＲにより約５：１の生成物対出発物質）と一致する。物質は、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（Ｋ）
ＥｔＯＨ（２７．５ｍＬ）中（Ｓ）−３−アミノブタン酸（６．２５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴上で冷却したその後、塩化チオニル（７．５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴加し、その間にアミノ酸は溶液となった。氷浴を融解させ、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をさらにＥｔＯＨ（６０ｍＬ）と混合し、再び減圧下で蒸発させて、油を得た。油をＤＣＭ（５５ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。ＴＥＡ（２５ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１５分間にわたって滴加し、乳状の混合物を生じさせた。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を融解させ、混合物を室温で５日間撹拌した。結果として生じた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通してブフナー漏斗上で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和水性クエン酸（２０ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明な油として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは、（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（１３．４７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、９６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１３，２Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１８，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７４，Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５及び６：３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１４）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を、窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ、１．８９４ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。この溶液をドライアイス／アセトン浴（−７８℃）を使用して冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ Ｍ、１．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートＫ（１１５．３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。この溶液を−７８℃で７５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバメート（１８８．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１３分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）とに分割した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油として（３Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ブタノエートの異性体の不純混合物（３４４．８ｍｇ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＋６０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。粗物質（３３４ ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１２Ｍの水性ＨＣｌ（０．１２５ｍＬ）で処理し、１１０℃で９０分間撹拌し、その間に赤色の材料が沈殿した。混合物を冷却し、上清をデカントし、廃棄した。ヘプタン（約４ｍＬ）を、丸底に残っている赤色の沈殿物に添加し、その後減圧下で蒸発させて、１６１．８ｍｇの赤色の固形物を得た。物質をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上で収集し、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で洗浄して、不純ではあるが、そのまま使用するには好適である赤色の固体として、３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０４．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．８１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７−−中間体ＩＩ−１５：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバメート
シクロプロピルメタノール（０．１４５ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバメートＪ（４９９．４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５７９．４ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置し、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じたオレンジ色の溶液を氷浴上で冷却し、ＤＩＡＤ（０．４３ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、ヘキサン中０から３％ＥｔＯＡｃで溶離された２５ｇシリカゲルカラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣ クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバメート（４１０．６ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７０（ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ２及び３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１５）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を窒素雰囲気下に置き、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴上で（−７８℃に）冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートＫ（２８６ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバメート（４０３．２ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１２分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水（各２５ｍＬ）とに分割し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、７２４．５ｇの黄色がかった油を得た。物質を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中に溶解し、１２ＭのＨＣｌ（水溶液、０．３２ｍＬ）で処理し、１１０℃で７０分間撹拌し、その間に溶液はピンク色の沈殿物で濃くなった。試料を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．１３ｇの繊維状の赤色の固形物を得た。物質をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）及びエチルエーテル（約６０ｍＬ）で洗浄して、紙のような白色の固体として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４６．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８−−中間体ＩＩ−１６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（３ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（２．６６ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（３．９０ｍＬ、２４．６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の適切な進行を示した後、シリカゲルを溶液に添加し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の液体として３．８９ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、不純４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）アニリン（ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋）と一致した。試料をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（３．００ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．６０ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を水及びブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として３．１６ｇの表題化合物を得て、これは静置時にゆっくりと結晶化した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、５２％収率）と一致する。ＮＭＲにおいて、１つのプロトンが溶媒シグナルにより不明瞭である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。その後、ＤＭＦ（２．１５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた反応混合物を氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（８．４０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加し（１０分間）、その間に白色の物質が沈殿した。その後、溶液を室温に１０分間にわたって加温し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（２．４４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で２日間撹拌した。結果として生じた濃赤色の溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（約５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として２．３８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．３８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、８２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３１−１０．３６（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．８４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
濃縮ＨＣｌ（７５ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．６６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１日間撹拌し、その間に赤色のクラストがフラスコの表面に生じた。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、赤色の沈殿物の形成を生じさせた。混合物を室温で４日間静置させた。その後、沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させて、赤色の固体として２．１６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ＋３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４９９．６ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２．１ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（０．９０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了間近であることを示したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の滴加によってクエンチした。その後、物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理し、ブフナー漏斗を使用して濾過した。濾液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として４１３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、６２．９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１１．３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７．６ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ、エーテル中３Ｍ）（０．９５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、冷浴を室温に一晩加温し、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を氷浴上で冷却し、水（５ｍＬ）で滴下処理し、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶離、３．２％ＭｅＯＨで定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の脆性発泡体として３４５．５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４５．５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、８１％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの約１：１混合物を示す。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１６）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４２．７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。その後、溶液を２５分間撹拌した。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を２０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、２７１．４ｍｇのピンク色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２７１．４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、９３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６ − ２．７９（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９−−中間体ＩＩ−１７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバメート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４−クロロ−２−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間還流撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。結果として生じた油を、ＭｅＯＨ、水、及び水酸化アンモニウム水溶液（各１０ｍＬ）で希釈し、４５分間激しく撹拌した。有機下部層を分離した。有機材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３．６％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びその後水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、赤色がかった液体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバメート（３．００１１ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これは静置時に固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバメート
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに炉乾燥させた添加漏斗を取着し、窒素雰囲気下に置いた。ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバメート（５．４４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）及びエチルエーテル（９１ｍＬ）をシリンジにより添加した。透明な溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、３３ｍＬ、２２．１４ｍｍｏｌ）を、カニューレによって添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液はオレンジ色に変わり始めた。この溶液を約−４０℃で２時間撹拌し、その間にそれは次第によりオレンジ色になった。ＤＭＦ（８．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）滴加し、黄色の固体の沈殿を生じさせた。ＭｅＣＮ／ドライアイス浴を氷浴と交換し、混合物をさらに２時間撹拌した。その後、反応を水（２０ｍＬ）の滴加によってクエンチし、茶色の混合物を生じさせ、氷浴を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５．４５ｇの油状の黒色の固形物を得た。物質をヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で収集し、さらなるヘキサンで洗浄して、黄色の粉末として２．７３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバメートを得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン（約１５ｍＬ）中で粉砕し、結果として生じた黄色の固形物をハーシュ漏斗上で収集して、表題化合物の第２の収穫物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）（０．６６ｇ）を得た。合計３．３９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、５６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバメートを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．９３（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３及び４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１７）
炉乾燥させた２００ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（１．５９ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。結果として生じた溶液をドライアイス／アセトン浴上で（およそ−７８℃に）冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．１ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中（Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートＫ（８６０．７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。この溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバメート（１０１６．４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。反応物を−７８℃でさらに２２分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水（各１００ｍＬ）に分割した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色のゴム状物質として１．８８ｇの表題化合物を得た。物質を１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）中に溶解し、１２Ｍ水性ＨＣｌ（０．９６ｍＬ）で処理し、１１０℃で５０分間撹拌した。その後、試料を冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２４ｇの赤色の固形物を得た。材料をＩＰＡ（２５ｍＬ）中で粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、ＩＰＡ（５ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で順次洗浄して、赤色の固体として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３７０．４ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０−−中間体ＩＩ−１８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（２６ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８．４ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ０から４０％）により精製して、表題化合物、４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン（２２．６ｇ、８７％）を得た。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン（２２．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水酢酸（１７ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（水溶液、２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（１９．６ｇ、７１％）を得た。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍＬ、１９３．６ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬ封止管に添加し、０℃に冷却した。この溶液に、オキシ塩化リン（６０．１ｍＬ、６４５．６ｍｍｏｌ）を４０〜５０分間滴加した。結果として生じた混合物を室温にした後、Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（１４．７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加し、８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上に慎重に注いだ。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、黄色の固体として２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド（１７．５ｇ、９５％）を得た。
ステップ４：６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）の共溶媒中２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（２．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を部分に分けて室温で添加した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０７ｇ、８９％）を得た。
ステップ５：１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０７ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３Ｍ、９．１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）中ＭｅＭｇＣｌの溶液を滴加した。反応物を室温（ｒｔ）で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（３：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール（４．０６ｇ、７６％）を得た。
ステップ６：１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン
室温のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール（４．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（７．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、両層は透明になった。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（４：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン（３．６７ｇ、７２％）を得た。
ステップ７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＴＨＦ／トルエン（２０ｍＬ：４００ｍＬ）中１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン（３．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ，）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ，）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で還流した。反応物を４時間還流し、１５０ｍＬの溶媒を除去した後、反応物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加し、その後２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、固形物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．３２ｇ、８７％）を得た。
ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１Ｍ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（３．５８ｇ、８２％）を得た。
ステップ９：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１８）
ジオキサン（５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）に、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて、粗ＩＩ−１８を得て、これを粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）によりさらに精製して、白色の固体として純粋な化合物ＩＩ−１８（２．４４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３、ＡＰＣＩ）：ＲＴ＝８．０６分間、ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１−−中間体ＩＩＩ−１：５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
ステップ１：２−シアノ−５−フルオロピリジン１−オキシド
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中５−フルオロピコリノニトリル（７．２７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によりＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）中ｍ−ＣＰＢＡ（＜７７％、２２．００ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。溶液を４日間還流撹拌し、その時、ＬＣＭＳは約８５％の変換を示した。試料を冷却し、その後亜硫酸ナトリウム（１２．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、試料を室温で３時間撹拌し、その間に溶液は白色の沈殿物で濃くなった。試料をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ブフナー漏斗上で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（約４００ｍＬ）で洗浄した。白色の物質が濾液中に沈殿した。濾液混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄し、その間に固形物は溶液の状態になった。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（３４０ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーにかけ、白色の固体として２−シアノ−５−フルオロピリジン１−オキシド（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．８５−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．５７分間、ｍ／ｚ １３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアセテート
無水酢酸（４０ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）中２−シアノ−５−フルオロピリジン１−オキシド（４．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間還流加熱し（１５０℃浴）、その間に透明な溶液の色が濃くなった。試料を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から２３％ＥｔＯＡｃによるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１００ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーにかけ、冷却時に固体化した透明な液体として６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアセテート（３．３２ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ ｐｐｍ ７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．５４分間、ｍ／ｚ １３８．８（アセテート塩損失） 。
ステップ３：５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イルアセテート（３．３２ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（５．１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。２時間におけるＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌでｐＨ≦１に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体として５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（２．３４ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．７０分間、ｍ／ｚ １３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−１）
２００ｍＬ丸底フラスコ内の５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（２．３１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４６ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ＭｅＩ（１．２ｍｌ、１９．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１５０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させ、その後、高真空下で６０℃にてさらに蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃ、１６％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離、ピーク落下時に３５％ＥｔＯＡｃによるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣによりクロマトグラフィーに付した。１６％ＥｔＯＡｃで落下したピークは、Ｏ−メチル化物質であり、廃棄した。３５％ＥｔＯＡｃで落下したピークは、固体として表題化合物ＩＩＩ−１（１．７０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、６７％収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３８，７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７７，４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．９４分間、ｍ／ｚ １５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２−−中間体Ｖ−２：５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
ステップ１：Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３００ｍＬのＤＣＭ中５−アミノピコリノニトリル（５．５０ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、その後ＴＥＡ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、３．１当量）で処理した後、トリフルオロ無水酢酸（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、３．１当量）を滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５／２５）を通過させて精製して、白色の固体としてＮ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．２４ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８／２。
ステップ２：Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド−Ｎ−オキシド
２７０ｍＬのＣＨＣｌ３中Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．２４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、氷浴内で冷却し、その後６５ｍＬのＣＨＣｌ３中ｍＣＰＢＡ（７．６８ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間還流し、その後Ｈ２Ｏ中に注いだ。１０％水性ＮａＨＳＯ３及びＮａＨＣＯ３と共に撹拌した後、固形物を収集し、Ｈ２Ｏですすぎ、その後ＣＨＣｌ３ですすいだ。これにより、白色の固体として１．８６ｇ（２４％）の表題化合物を得た。未反応のＮ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．７０ｇ、６５％）を、濾液の抽出及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５／２５）による精製によって回収した。
ステップ３：５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
１０．５ｍＬのＴＨＦ中Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド−Ｎ−オキシド（０．８１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、その後トリフルオロ無水酢酸（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴加した。室温で一晩撹拌した後、氷片及び１２ｍＬの１０％ＮａＯＨを添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨＯＡｃでｐＨ約４に酸性化し、沈殿した固形物を収集して、ベージュ色の固体として０．３１ｇの５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（６４％）を得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３。
ステップ４：５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｖ−２）
１８ｍＬのＤＭＦ中５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、無水Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びＣＨ３Ｉ（０．１７５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄褐色の固形物を得た。ＮＭＲによる粗生成物の分析は、約８／２の所望の生成物／Ｏ−メチル化異性体の比を示した。固形物をＥｔ２Ｏで粉砕して、１６０ｍｇの所望の生成物（２９％）を得た。Ｃ１８ ＩＳＣＯ分取クロマトグラフィーによるＥｔ２Ｏ 洗浄液の精製により、ＴＦＡ塩（１５％）としてさらなる８２ｍｇの表題化合物Ｖ−１を得た。
ＴＬＣ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ） δ：６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６８），６．４２（ブロードｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６８），３．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：保持時間３．０分間、ｍ／ｚ １５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３−５−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１）
１００ｍＬ丸瓶フラスコに、６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−１（６９．６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＶ−２（５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中酢酸（０．０９６ｍｌ、１．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２流下で一晩室温にて激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３、水（２回）、及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これをＧｉｌｓｏｎ上で逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物と未知の副生成物との混合物を得た（約３２ｍｇ、２８％収率、８１％ＨＰＬＣ純度）。混合物を第２のＨＰＬＣ精製に供して、純粋な所望の生成物（４ｍｇ、３．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３７分間、ｍ／ｚ ３４０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４−６−クロロ−３−（（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２）
ステップ１：１−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ヨウ化エチル（０．６０ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物及び出発物質の４：１の混合物を示した。さらなるヨウ化エチル（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で５時間撹拌した。黄色の混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．０８ｇの黄色の固形物を得た。物質を数ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ、３％ＭｅＯＨにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、黄色の固体として１−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン８９８．９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６２，６．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．９６分間、ｍ／ｚ １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−アミノ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２００ｍＬ丸底フラスコ内のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中１−エチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（８９１．２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．０３ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。１．５時間におけるＬＣＭＳは、反応がきれいに完了したことを示した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＮａＨＣＯ３（８ｇ）を少量ずつ添加し、混合物を２０分間撹拌し、それまでに僅かな泡立ちが生じ、混合物は依然として強酸性であった（ｐＨ約１）。水（５０ｍＬ）を、初めに磁気的に、その後手で撹拌しながら複数部に分けて添加し、沈殿物が生じ、ｐＨ約８の紺青色の混合物を生じさせた。混合物をブフナー漏斗上で濾過し、濾過ケーキを複数部分のＥｔＯＡｃ（合計約１００ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、すべての有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じた青色がかった固体（０．６４ｇ）を数ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルスナップカラム、ＤＣＭ中０から９％ＭｅＯＨ、３．８％ＭｅＯＨにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付した。このように得られた青色の固形物を、ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、６７％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離）により再びクロマトグラフィーに付して、僅かに青色の固体として３−アミノ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１７．７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、７０．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８９，１．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，６．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．７６分間、ｍ／ｚ １３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−クロロ−３−（（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−２）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１００．１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７．１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＡｃＯＨ（２７．６μＬ）で処理し、５０℃で５．５時間振盪し、その間にピリジノン出発物質の青色が流出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。赤色の残渣を、２アリコートのトルエン（各３ｍＬ）で逐次的に処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁し、ＡｃＯＨ（１３５．４μＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４．３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）で処理し、その後窒素下に置き、室温で一晩撹拌した。数分以内に物質は溶液の状態になり、１時間以内に物質は沈殿した。試料をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフィーに付して、緑色がかった固体として表題化合物（Ｉ−２）（２５．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１６．１６％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−６．１１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．１５分間、ｍ／ｚ ３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１３）
Ｎ２下の無水ジメチルスルホキシド（５７ｍＬ）中５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（１．２３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１．９１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に加熱し、６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（７５０ｍＬ／７５０ｍＬ）に分割した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ上で２回精製した（４０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％、８０ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０〜５％）。無色の画分を合わせ、大量の白色の固形物が沈殿するまで、ジクロロメタンをロータリーエバポレーター上にて減圧下で除去した。白色の固形物を濾過により収集し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。その後、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２５ｍＬ）と混合し、凍結乾燥させて、白色の固体として表題化合物Ｉ−１３（７９０ｍｇ）を得た。融点：２６２〜２６４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：２５４ｎｍで１００％純粋、保持時間１０．７８分間、ｍ／ｚ ３５５、３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。第２のＩＳＣＯからの濾液及び着色画分（ＴＬＣ純粋）を合わせ、活性炭で処理し、（濾液が無色になるまで）濾過した。その後、濾液をロータリーエバポレーター上にて減圧下で濃縮して、大量の白色の固形物が沈殿するまでジクロロメタンを除去した。白色の固形物を濾過により収集し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。その後、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２５ｍＬ）と混合し、凍結乾燥させて、白色の固体として表題化合物Ｉ−１３（９７０ｍｇ）を得た。融点：２６２〜２６４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：２５４ｎｍで１００％純粋、ｍ／ｚ ３５５、３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。合わせた２つのバッチの総収率は、６７％である。
実施例２６−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１４）
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中ＤＩＥＡ（０．１６５ｍｌ、０．９４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＩ−１（７０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及び５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（５２．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃで処理し、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０ｇカラム上の０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるｂｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（１２．１ｍｇ、１１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間２．３５分間、ｍ／ｚ ３６１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２７−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１６）
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−４（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（６０４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、封止管内で１１０℃に１６時間加熱した。ＭＳ及びＴＬＣは、完全な変換を示した。反応混合物を、激しく撹拌しながら水（３００ｍＬ）中に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃ中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶液をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ０から５０％）により精製して、淡黄色の固体として標的化合物Ｉ−１６（１．２０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．００分間、ｍ／ｚ ３７３．１、３７５．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
実施例２８−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１７）
ステップ１：６−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
２００ｍＬ丸底フラスコ内の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．６９ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（７５ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させ、その後、高真空下で６０℃にてさらに蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃ）により、１６％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離、所望の質量のピーク落下時に３０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーに付した。３０％ＥｔＯＡｃで落下したピークは、白色の固体として６−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．３０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、６１％収率）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．４４分間、ｍ／ｚ ２２２．９，２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８９．２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４００μＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で５時間撹拌した。試料を水（７５ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、オレンジ色の固体として（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３２．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５５分間、ｍ／ｚ ４１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１７）
（Ｓ）−３−（１−（（５−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３１．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．４ｍｇ、８．０８μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びジシアノ亜鉛（１８．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、２ドラムバイアル内に窒素下に置いた。ＤＭＦ（１．４ｍｌ）をシリンジにより添加した。雰囲気を排気し、窒素と３回交換した。混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がきれいに完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２×１５ｍＬ）に分割した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（ヘキサン中０から６５％ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、オレンジ色の固体として表題化合物Ｉ−１７（２０．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、７２．０％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２５分間、ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２０）
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−７（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した管内にてＮ２下で１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（２０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上で精製した。得られたオフホワイトの固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾過し、熱いＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶解し、その後凍結乾燥させて、白色の固体として表題化合物Ｉ−２０（７８ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．９８分間、ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０−−５−（（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２６）
５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（３５．２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１４（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）ＩＩ−８の混合物を、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）及びＤＩＥＡ（１１１μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０℃で５時間撹拌した。試料を水（２０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から３．４％ＭｅＯＨによるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付した。このように得られた物質を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴上で冷凍し、凍結乾燥させて、白色の固体として表題化合物（Ｉ−２６）（３２．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３３％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４８，４．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．６１分間、ｍ／ｚ ４７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２７）
５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（１８．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１５（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）及びＤＩＥＡ（５７μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０℃で３．５時間撹拌した。試料を水（２０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から７０％ＥｔＯＡｃによるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付した。このように得られた物質を、ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中に溶解し、水（０．４ｍＬ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴上で冷凍し、凍結乾燥させて、白色の固体として表題化合物（Ｉ−２７）（２３．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、５２．９％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度＞９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．６１分間、ｍ／ｚ ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２−−５−（（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２８）
５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（２６．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１６（５９．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）及びＤＩＥＡ（８４μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を水（１５ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ中０から７５％）によりクロマトグラフィーに付して、オフホワイトの固体として表題化合物Ｉ−２８（４０．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５４．２％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（五重線，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．８０（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．５１分間、ｍ／ｚ ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２９）
４ｍＬのＤＭＳＯ中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１８（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１３０〜１３５℃で８０分間加熱した。その後、反応混合物を水中に注ぎ、結果として生じた固形物を収集し、水ですすいだ。ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９８／２）勾配を使用した３．５ｇシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイトの固体としてＩ−２９（９３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１．８０（ブロードｓ，０．７Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４１，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．６８，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．４１，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０３，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、保持時間５．５分間、ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−３０）
ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１７（９１．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（５６．８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１７２μｌ、０．９８５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で４時間撹拌した。試料を水（３０ｍＬ）に添加し、結果として生じた沈殿物を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から４５％ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付した。生成物画分を合わせ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解し、冷凍し（ドライアイス及びアセトン浴）、凍結乾燥させて、灰色がかった黄色の固体として表題化合物Ｉ−３０（６２．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、５０．３％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３９分間、ｍ／ｚ ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５−−（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−３１）
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＩＩ−１１（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（８２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２３４ｍｌ、１．３４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、生成物の形成を示した。その後、反応混合物を室温に冷却した後、水を添加し、濾過した。２５ｇカラム上の０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる粗物質のＢｉｏｔａｇｅ精製により、（Ｓ）−５−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩ−３１（５３．８ｍｇ、３３．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．７１−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２２分間、ｍ／ｚ ３５６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６−−（Ｓ）−５−（（１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル）アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−３３）
封止した管内のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中化合物ＩＩ−１３（５９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に、５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルＩＩＩ−１（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を最大１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）による逆Ｃ−１８ ＩＳＣＯにより精製して、白色の固体として表題化合物（Ｉ−３３）（２２ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．３０分間、ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７−−ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ酵素アッセイ
アッセイを、３８４ウェル黒色プレート内で実施した。２５０ｎＬのアリコートの化合物を、各ウェルにおいて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％（重量／体積）ウシ血清アルブミン、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で、１０μＬの３０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈまたは１０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ 組み換えタンパク質と共に２５℃で１５分間インキュベートした。プレートを短時間遠心分離した後、次にアッセイ緩衝液中で調製した２ｍＭ α−ケトグルタレートの１０μＬのアリコート及び２０μＭのＮＡＤＰＨ溶液を各ウェルに添加し、反応を２５℃で４５分間維持した。１０μＬのジアフォラーゼ 溶液のアリコート（アッセイ緩衝液中０．１５Ｕ／ｍＬジアフォラーゼ及び３０μＭレザズリン）を、各ウェルに添加した。プレートを２５℃で１５分間維持し、その後、励起及び発光波長がそれぞれ５３５ｎｍ及び５９０ｎｍの状態で、プレートリーダ上で読み取った。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度におけるＮＡＤＰＨ消費の阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
実施例３８−−ＨＣＴ１１６変異ＩＤＨ１細胞を使用した細胞２−ＨＧアッセイ
ＨＣＴ１１６同質遺伝子ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ変異細胞を、３７℃のインキュベーター内、５％ＣＯ２中で、増殖培地（ＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８） 内で培養した。アッセイを調製するために、細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地（Ｌ−グルタミンを含まないＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）内で再懸濁した。１０，０００細胞／１００μＬのアリコートを、透明な９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに移動させた。細胞を、インキュベーター内で一晩、３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートして、適切な細胞付着を可能にした。その後、アッセイ培地を含有する５０μＬの化合物のアリコートを各ウェルに添加し、アッセイプレートをインキュベーター内で２４時間、３７℃、５％ＣＯ２中で維持した。その後、培地を各ウェルから除去し、１５０μＬのメタノール／水混合物（８０／２０体積／体積）を各ウェルに添加した。プレートを−８０℃の冷凍庫に一晩維持して、完全な細胞溶解を可能にした。１２５μＬの抽出した上清のアリコートを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析して、細胞２−ＨＧレベルを決定した。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度における細胞２−ＨＧ阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
下の表６は、酵素ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、ＨＣＴ１１６ ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、及びＨＣＴ１１６ ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃに関して、「＋＋＋＋」は、濃度０．０１μＭ未満における阻害を示し、「＋＋＋」は、開示される化合物の濃度０．０１μＭ〜０．１μＭにおける阻害を示し、「＋＋」は、開示される化合物の濃度０．１μＭ〜１μＭにおける阻害を示し、また「＋」は、濃度１μＭ超における阻害を示すという凡例に従い、各化合物の活性を提供する。
酵素ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃに関し、「＋＋＋＋」は、濃度０．１μＭ未満における阻害を示し、「＋＋＋」は、開示される化合物の濃度０．１μＭ〜１μＭにおける阻害を示し、「＋＋」は、開示される化合物の濃度１μＭ〜１０μＭにおける阻害を示し、また「＋」は、濃度１０μＭ超における阻害を示す。
均等物
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に説明される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図される。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物、
    またはその薬学的塩であって、
    式中、
    各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｕが、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−ＳＯＭｅ、及び−ＳＯ２Ｍｅからなる群から選択され、
    Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｒが任意に、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ７Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１が独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上置換され、
    各Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシが任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    またはＲ１及びＲ２が結合して、Ｃ ４ 〜Ｃ ６ シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
    Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が結合されると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成することができ、
    各Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８が結合されると、３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
    Ｒ９が独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＤ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、ＯＨ、ハロ、またはアルコキシで置換され、
    ｎが、０、１、または２であるが、
    但し、ＡがＨである場合、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルでもＣ１〜Ｃ６アルコキシでもなく、Ｒ１及びＲ２が結合して、３〜８員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的塩。
  2. ＡがＣＮ、ＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＡがＣＮでありそしてＵがＮである、請求項２に記載の化合物。
  4. ＡがＣＮであり、Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ９がメチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ ３ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項１に記載の化合物。
  7. ａ）Ｒ ４ 及びＲ ５ がＨである、または
    ｂ）Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルである、または
    ｃ）Ｒ４及びＲ５がハロゲンである、または
    ｄ）Ｒ４がＦであり、Ｒ５がメチルである、または
    ｅ）Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成することができる、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｓ）−メチルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｗ１またはＷ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ａ）各Ｒ２が独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、または
    ｂ）Ｒ２が、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである、
    請求項１に記載の化合物。
  14. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−｛［（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−｛［（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−｛［（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｒ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｒ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［１−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、及び
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド。
  15. 前記化合物が、５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物。
  16. ａ）式Ｉａ：
    または
    ｂ）式Ｉａ−２：
    または
    ｃ）式Ｉｂ：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. ａ）式Ｉａ−１：
    または
    ｂ）式Ｉｂ−１：
    を有する、請求項１６に記載の化合物。
  18. 以下からなる群から選択される、化合物：
    ６−クロロ−３−｛［（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（｛［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（｛［１−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル、
    ５−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル、及び
    ５−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
RS57843B1 (sr) 2014-02-06 2018-12-31 Heptares Therapeutics Ltd Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora m1
BR112017005444A2 (pt) 2014-09-19 2018-04-24 Bayer Pharma AG indazoles substituídos por benzil como inibidores bub1.
JP6648116B2 (ja) * 2014-09-19 2020-02-14 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのキノリノンピリミジン組成物
US9771349B2 (en) 2014-09-19 2017-09-26 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CA2961807A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
JP6648115B2 (ja) 2014-09-19 2020-02-14 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オンキノリノン誘導体
CA2971872C (en) 2014-12-22 2023-10-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2919280T3 (es) 2017-05-04 2022-07-22 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina y compuestos relacionados como pesticidas, por ejemplo para la protección de plantas
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
EP3720442B1 (en) 2018-05-16 2022-12-28 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
FI3720442T3 (fi) 2018-05-16 2023-03-17 Forma Therapeutics Inc Mutantti idh-1:n inhibitio
US11013733B2 (en) * 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
WO2020232381A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Forma Therapeutics, Inc. INHIBITING MUTANT ISOCITRATE DEHYDROGENASE 1 (mIDH-1)
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
US11566013B1 (en) * 2019-11-20 2023-01-31 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH1)
CN112321571B (zh) * 2020-10-27 2022-06-03 浙江工业大学 2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用
CN112341389B (zh) * 2020-10-27 2022-07-29 浙江工业大学 一种含氮芳杂环取代的喹啉甲酰胺类衍生物及其应用
CN115850240B (zh) * 2022-12-28 2023-09-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US20030105124A1 (en) 2000-04-27 2003-06-05 Susan Beth Sobolov-Jaynes Substituted benzolactam compounds
CA2488635C (en) 2002-06-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
JPWO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2006-03-09 協和醗酵工業株式会社 Ｐｌｋ阻害剤
RU2284325C2 (ru) 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
JPWO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
WO2006054912A1 (fr) 2004-11-18 2006-05-26 Obchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'u 'asineks Medhim' Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
CA2657287A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
JP2010043004A (ja) 2006-12-06 2010-02-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２環性複素環化合物
CN101679321B (zh) 2007-04-30 2012-10-03 普罗米蒂克生物科学公司 三嗪衍生物、含所述衍生物的组合物以及所述衍生物在制备用于治疗癌症和自身免疫性疾病药物中的应用
JP2012529511A (ja) 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2509600B1 (en) * 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
CN102558049B (zh) * 2010-12-17 2015-02-04 中国科学院上海药物研究所 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
US20120184562A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US20120184548A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103814020B (zh) * 2011-06-17 2017-07-14 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
EA025183B1 (ru) 2011-09-27 2016-11-30 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантной idh
AU2012358317B2 (en) 2011-12-21 2017-12-14 Indiana University Research And Technology Corporation Anti-cancer compounds targeting Ral GTPases and methods of using the same
DK2800743T3 (en) * 2012-01-06 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
BR112015022483A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
US9957235B2 (en) 2014-02-11 2018-05-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as mIDH1 inhibitors
US9771349B2 (en) 2014-09-19 2017-09-26 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CA2961807A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
JP6648116B2 (ja) * 2014-09-19 2020-02-14 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのキノリノンピリミジン組成物
JP6648115B2 (ja) * 2014-09-19 2020-02-14 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オンキノリノン誘導体
CA2971872C (en) 2014-12-22 2023-10-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
GB2533925A (en) 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2017019429A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Eli Lilly And Company 7-phenylethylamino-4h-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-one compounds and theit use as mutant idh1 inhibitors
US10137130B2 (en) 2016-02-26 2018-11-27 Celgene Corporation Methods of treatment of malignancies
JP6682043B2 (ja) 2016-06-06 2020-04-15 イーライ リリー アンド カンパニー 変異体ｉｄｈ１阻害剤
WO2017223202A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thiazole derivatives useful as mutant idh1 inhibitors for treating cancer
UA123640C2 (uk) 2016-12-16 2021-05-05 Елі Ліллі Енд Компані Сполука 7-фенілетиламіно-4н-піримідо[4,5-d][1,3]оксазин-2-ону (варіанти) як інгібітор мутантів idh1 та idh2

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HUE041460T2 (hu) 2019-05-28
CN111909130A (zh) 2020-11-10
MY197533A (en) 2023-06-21
AU2019283765A1 (en) 2020-01-16
EP3447050B1 (en) 2020-02-19
ME03776B (me) 2021-04-20
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ZA201702127B (en) 2019-06-26
DK3447050T3 (da) 2020-03-09
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AU2021215141A1 (en) 2021-09-02
EP3447050A1 (en) 2019-02-27
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HUE062424T2 (hu) 2023-11-28
US11498913B2 (en) 2022-11-15
ES2953347T3 (es) 2023-11-10
BR112017005238B1 (pt) 2023-01-17
ES2704897T3 (es) 2019-03-20
CY1122865T1 (el) 2021-05-05
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MX2019013203A (es) 2020-01-20
CO2017003241A2 (es) 2017-09-20
SG11201702194SA (en) 2017-04-27
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CN117695280A (zh) 2024-03-15
AU2015317329B2 (en) 2019-10-31
MA40481A (fr) 2017-07-26
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PL3194376T3 (pl) 2019-05-31
IL251163A0 (en) 2017-04-30
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CN107001328B (zh) 2020-06-05
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EP4257131A2 (en) 2023-10-11
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LT3447050T (lt) 2020-05-11
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AU2019283765B2 (en) 2021-05-13
EP3733662B1 (en) 2023-06-07
IL251163B (en) 2021-05-31
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SI3194376T1 (sl) 2019-03-29
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CN111909130B (zh) 2023-10-31
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MA53352A (fr) 2021-09-15
CN107001328A (zh) 2017-08-01
DK3194376T3 (en) 2019-01-21
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