JP2017528487A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、癌を含む様々な疾患または障害の治療薬としての強力な経口活性の選択的IDH阻害剤の開発をさらに提供する。本発明は、固形癌及び血液癌の治療であって、これらの状態または障害に罹患している患者が利用できる標的療法が現在のところ存在しない治療も提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、
またはその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
各W1及びW2が独立して、CH、CF、またはNであり、
W3が独立して、CR2またはNであり、
Uが、NまたはCR6であり、
Aが、H、D、ハロゲン、CN、−CHO、−COOH、−COOR、
−C(O)NH2、−C(O)NHR、R’S(O)2−、−O(CH2)nC(O)R’、R’S(O)−、ヘテロアリール、−SOMe、
−SO2Me、
からなる群から選択され、
式中、X及びYが各出現時に独立して、C、N、NR’、S、及びOであるが、但し、X及びYを含有する環が4個より多くのN原子若しくはNH原子または1個より多くのS原子若しくはO原子を有することができず、前記S及び前記Oが隣接しないことを条件とし、
R及びR’が各出現時に独立して、H、OH、CN、−CH2CN、ハロゲン、−NR7R8、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、R7S(O)2−、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Rが任意に、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、NH2、R7S(O)2−、CN、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びR7S(O)−からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1が独立して、OH、CN、ハロゲン、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される置換基で1回以上置換され、
各R2が独立して、H、OH、CN、ハロゲン、CF3、CHF2、ベンジル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH2、−O(CH2)nR’、−O(CH2)nC(O)NHR’、−O(CH2)nC(O)R’、NHR7、−N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、−S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR’、またはOCHR’R7であり、、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシが任意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−C(O)NH2、及びヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるか、
またはR1及びR2が結合して、C 4 〜C 6 シクロアルキルまたはN、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有する3〜8員ヘテロシクリルを形成することができ、
R3が、H、C1〜C6アルキル、または−OHであり、
R4及びR5が独立して、H、ハロゲン、CH2OH、C1〜C3アルキル、若しくはハロゲンで置換されたC1〜C3アルキルであるか、またはR4及びR5が結合されると、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクリルを形成することができ、
各R6が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R7及びR8が独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはR7及びR8が結合されると、3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
R9が独立して、H、D、CD3、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜C8シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、OH、ハロ、またはアルコキシで置換され、
nが、0、1、または2であり、
rが、0、1、または2であるが、
但し、AがHである場合、R1がC1〜C6アルキルでもC1〜C6アルコキシでもなく、R1及びR2が結合して、3〜8員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体。
(項目2)
AがCNである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
UがNである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
AがCNであり、R9が、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R9がメチルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
AがHまたはFである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R3が、H、メチル、またはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R4及びR5がHである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R4がHであり、R5がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R4がHであり、R5が(S)−メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R4及びR5がハロゲンである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R4がFであり、R5がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R4及びR5が結合して、C3〜C5シクロアルキルを形成することができる、項目1に記載の化合物。
(項目14)
W1、W2、及びW3が、CHまたはCFである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
W1またはW3がNである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R1がハロゲンである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R1がクロロである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R2が、ヘテロアリールまたは3〜8員ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
3−{[(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−6−クロロ−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[1−メチル−2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル、
6−クロロ−7−メトキシ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、5−{[(1R)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−({1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−2−オキソ−7−[(1R)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−[(1−{6−クロロ−7−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−8−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、及び
5−{[(1S)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル。
(項目21)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−[(1S)−1−{[1−メチル−2−オキソ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}エチル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、及び
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド。
(項目22)
式Iaを有する、項目1に記載の化合物。
(項目23)
式Ia−1を有する、項目22に記載の化合物。
(項目24)
式Ia−2を有する、項目22に記載の化合物。
(項目25)
式Ibを有する、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式Ib−1を有する、項目25に記載の化合物。
(項目27)
項目1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目28)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目29)
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫(GBM)、急性骨髄性白血病(AML)、軟骨肉腫、肝内胆管癌(IHCC)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、または固形腫瘍である、項目28に記載の方法。
(項目30)
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、項目28に記載の方法。
(項目31)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目32)
2−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目33)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための項目1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患を治療するための項目1〜26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、
式中、
各W1及びW2が独立して、CH、CF、またはNであり、
W3が独立して、CR2またはNであり、
Uが、NまたはCR6であり、
Aが、H、D、ハロゲン、CN、−CHO、−COOH、−COOR、
−C(O)NH2、−C(O)NHR、R’S(O)2−、−O(CH2)nC(O)R’、R’S(O)−、ヘテロアリール、−SOMe、
−SO2Me、
式中、X及びYが各出現時に独立して、C、N、NR’、S、及びOであるが、但し、X及びYを含有する環が4個より多くのN原子若しくはNH原子または1個より多くのS原子若しくはO原子を有することができず、前記S及び前記Oが隣接しないことを条件とし、
R及びR’が各出現時に独立して、H、OH、CN、−CH2CN、ハロゲン、−NR7R8、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、R7S(O)2−、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Rが任意に、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、NH2、R7S(O)2−、CN、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びR7S(O)−からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1が独立して、OH、CN、ハロゲン、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される置換基で1回以上置換され、
各R2が独立して、H、OH、CN、ハロゲン、CF3、CHF2、ベンジル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH2、−O(CH2)nR’、−O(CH2)nC(O)NHR’、−O(CH2)nC(O)R’、NHR7、−N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、−S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR’、またはOCHR’R7であり、、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシが任意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−C(O)NH2、及びヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるか、
またはR1及びR2が結合して、C 4 〜C 6 シクロアルキルまたはN、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有する3〜8員ヘテロシクリルを形成することができ、
R3が、H、C1〜C6アルキル、または−OHであり、
R4及びR5が独立して、H、ハロゲン、CH2OH、C1〜C3アルキル、若しくはハロゲンで置換されたC1〜C3アルキルであるか、またはR4及びR5が結合されると、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクリルを形成することができ、
各R6が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R7及びR8が独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはR7及びR8が結合されると、3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
R9が独立して、H、D、CD3、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜C8シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、OH、ハロ、またはアルコキシで置換され、
nが、0、1、または2であり、
rが、0、1、または2であるが、
但し、AがHである場合、R1がC1〜C6アルキルでもC1〜C6アルコキシでもなく、R1及びR2が結合して、3〜8員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体。
(項目2)
AがCNである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
UがNである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
AがCNであり、R9が、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R9がメチルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
AがHまたはFである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R3が、H、メチル、またはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R4及びR5がHである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R4がHであり、R5がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R4がHであり、R5が(S)−メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R4及びR5がハロゲンである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R4がFであり、R5がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R4及びR5が結合して、C3〜C5シクロアルキルを形成することができる、項目1に記載の化合物。
(項目14)
W1、W2、及びW3が、CHまたはCFである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
W1またはW3がNである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R1がハロゲンである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R1がクロロである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R2が、H、ハロゲン、またはC1〜C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R2が、ヘテロアリールまたは3〜8員ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
3−{[(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−6−クロロ−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[1−メチル−2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル、
6−クロロ−7−メトキシ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、5−{[(1R)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−({1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−2−オキソ−7−[(1R)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−[(1−{6−クロロ−7−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−8−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、及び
5−{[(1S)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル。
(項目21)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−[(1S)−1−{[1−メチル−2−オキソ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}エチル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、及び
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド。
(項目22)
式Iaを有する、項目1に記載の化合物。
式Ia−1を有する、項目22に記載の化合物。
式Ia−2を有する、項目22に記載の化合物。
式Ibを有する、項目1に記載の化合物。
式Ib−1を有する、項目25に記載の化合物。
項目1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目28)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目29)
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫(GBM)、急性骨髄性白血病(AML)、軟骨肉腫、肝内胆管癌(IHCC)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、または固形腫瘍である、項目28に記載の方法。
(項目30)
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、項目28に記載の方法。
(項目31)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目32)
2−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に項目1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(項目33)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための項目1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患を治療するための項目1〜26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (19)
- 式Iの化合物、
式中、
各W1及びW2が独立して、CH、CF、またはNであり、
W3が独立して、CR2またはNであり、
Uが、NまたはCR6であり、
Aが、H、D、ハロゲン、CN、−CHO、−COOH、−COOR、
−C(O)NH2、−C(O)NHR、R’S(O)2−、−O(CH2)nC(O)R’、R’S(O)−、ヘテロアリール、−SOMe、及び−SO2Meからなる群から選択され、
R及びR’が各出現時に独立して、H、OH、CN、−CH2CN、ハロゲン、−NR7R8、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、R7S(O)2−、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Rが任意に、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、NH2、R7S(O)2−、CN、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びR7S(O)−からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1が独立して、OH、CN、ハロゲン、CHCF2、CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが任意に、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1〜C6アルキル、及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される置換基で1回以上置換され、
各R2が独立して、H、OH、CN、ハロゲン、CF3、CHF2、ベンジル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH2、−O(CH2)nR’、−O(CH2)nC(O)NHR’、−O(CH2)nC(O)R’、NHR7、−N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、−S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR’、またはOCHR’R7であり、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシが任意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のハロゲンで置換されたC3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−C(O)NH2、及びヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるか、
またはR1及びR2が結合して、C 4 〜C 6 シクロアルキルまたはN、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有する3〜8員ヘテロシクリルを形成することができ、
R3が、H、C1〜C6アルキル、または−OHであり、
R4及びR5が独立して、H、ハロゲン、CH2OH、C1〜C3アルキル、若しくはハロゲンで置換されたC1〜C3アルキルであるか、またはR4及びR5が結合されると、C3〜C6シクロアルキルまたはC3〜C6ヘテロシクリルを形成することができ、
各R6が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R7及びR8が独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、またはR7及びR8が結合されると、3〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
R9が独立して、H、D、CD3、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜C8シクロアルキルであり、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、及び前記シクロアルキルが任意に、アミノ、OH、ハロ、またはアルコキシで置換され、
nが、0、1、または2であるが、
但し、AがHである場合、R1がC1〜C6アルキルでもC1〜C6アルコキシでもなく、R1及びR2が結合して、3〜8員ヘテロシクリルを形成することができないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的塩。 - AがCN、HまたはFである、請求項1に記載の化合物。
- AがCNでありそしてUがNである、請求項2に記載の化合物。
- AがCNであり、R9が、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R 3 が、H、メチル、またはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- a)R 4 及びR 5 がHである、または
b)R4がHであり、R5がメチルである、または
c)R4及びR5がハロゲンである、または
d)R4がFであり、R5がメチルである、または
e)R4及びR5が結合して、C3〜C5シクロアルキルを形成することができる、
請求項1に記載の化合物。 - R4がHであり、R5が(S)−メチルである、請求項1に記載の化合物。
- W1、W2、及びW3が、CHである、請求項1に記載の化合物。
- W1またはW3がNである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロである、請求項11に記載の化合物。
- a)各R2が独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C6アルコキシである、または
b)R2が、ヘテロアリールまたは3〜8員ヘテロシクリルで置換されたC1〜C6アルコキシである、
請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−{[(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
3−{[(6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−6−クロロ−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−7−メトキシ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、5−{[(1R)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピラジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[1−(6−クロロ−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−({1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル}アミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−2−オキソ−7−[(1R)−1−(ピリジン−2−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(シクロプロピルメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−2−オキソ−7−(プロパン−2−イルオキシ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−8−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1R)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−6−オキソ−1−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
6−クロロ−3−[(1S)−1−{[1−メチル−2−オキソ−6−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}エチル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、及び
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボキサミド。 - 前記化合物が、5−{[(1S)−1−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、化合物:
6−クロロ−3−{[(1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]メチル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
6−クロロ−3−({[1−メチル−2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン、
5−{[(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)メチル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル、
5−[(1−{6−クロロ−7−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル)アミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−[6−クロロ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル]エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、
5−{[(1S)−1−(6−クロロ−7−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル、及び
5−{[(1S)−1−{6−クロロ−7−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}エチル]アミノ}−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
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