CN112321571B - 2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物及其应用，所述2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物的结构式如式(4)所示：
Figure DDA0002744487100000011
其中，R1选自H、卤素或C1‑C3烷基；R2选自H或C1‑C3烷基；R3选自C1‑C3烷基、C3‑C5环烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷基或卤素。本发明设计合成的2‑呋喃‑喹啉‑4‑甲酰胺类化合物是一类新型的IDH1/R132H抑制剂，适合于以IDH1/R132H为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病等恶性肿瘤。

Description

2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用。
背景技术
异柠檬脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)是三羧酸循环(TCA)的关键限速酶。主要存在于胞质和过氧化物酶体，可利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)作为电子受体，使异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并产生还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，两种产物均参与能量代谢、氨基酸和维生素合成等,因此，该酶的活性调节将直接影响IDH1或IDH1底物参与调控的不同生物途径，发挥不同的生物功能。近期研究发现，IDH1在多种恶性肿瘤中包括胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病存在较高的突变，其中包括IDH1/R132H(Arg 132 to His)、IDH1/R132L(Arg132 to Lys)和IDH1/R132C(Arg132 to Cys)等，以IDH1/R132H突变为主。IDH1发生突变后，其催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-KG的能力大大下降，同时突变后的IDH1还出现了一种新的功能，即催化NADPH依赖性的还原反应增强，将a-KG还原成2-羟基戊二酸(2-HG)由于2-HG和α-KG结构相似，导致2-HG与α-KG竞争。上述两方面的原因均会使α-KG依赖的一些双加氧酶包括脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)、DNA羟化酶Tet家族和组蛋白赖氨酸脱甲基酶(histone lysine demethylases，KDMs)等的活性下降，最终导致肿瘤的发生。鉴于IDH1/132H在肿瘤发生发展中的重要作用，IDH1/132H已成为极具吸引力的抗肿瘤靶点。因此，开发具有新型结构的高效IDH1/R132H抑制剂用于高效、低毒的抗肿瘤新药开发已成为当务之急。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一类2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物，可作为异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)抑制剂，并用于治疗IDH1/R132H介导的相关疾病。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002744487090000021
其中，R1选自H、卤素或C1-C3烷基；R2选自H或C1-C3烷基；R3选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物的制备方法为：以式(1)所述的靛红衍生物为原料，与式(2)所示的2-乙酰基呋喃类化合物在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到式(3)所示的2-呋喃-4-羧酸喹啉中间体，然后与式(5)所示的苄胺类化合物经缩合反应得到式(4)所示的目标化合物；
Figure BDA0002744487090000031
其中，R1选自H、卤素或C1-C3烷基；R2选自H或C1-C3烷基；R3选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于通过添加强碱，使得式(1)所述的靛红衍生物与式(2)所示的2-乙酰基呋喃类化合物在碱性条件下发生Pfitzinger反应，所述强碱为KOH或NaOH，优选为KOH；强碱的添加量是式(1)所述的靛红衍生物的质量的60～80％。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于进行Pfitzinger反应的溶剂为醇溶剂，优选为乙醇；式(1)所述的靛红衍生物与式(2)所示的2-乙酰基呋喃类化合物的摩尔比为1:0.8～1.2，优选为1:1。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于进行缩合反应时，添加N'N-羰基二咪唑作为添加剂，N'N-羰基二咪唑、式(3)所示的2-呋喃-4-羧酸喹啉中间体与式(5)所示的苄胺类化合物的摩尔比为1:0.8-1.0:0.9～1.2。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为IDH1/R132H抑制剂的应用。
所述的结构式如式(4)所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明设计合成的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物是一类新型的异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)抑制剂，适合于以异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3a)的制备
Figure BDA0002744487090000041
将0.3g(2.0mmol)靛红(1a)、0.7g质量浓度为33％的KOH水溶液和0.25g(2.0mmol)5-甲基-2-乙酰基呋喃(2a)溶于10mL乙醇中，加热80℃反应24小时。反应结束后，减压浓缩去除溶剂得到残留物，加入10wt％乙酸水溶液，调节pH至5左右，冷却结晶，过滤得固体粗产品，依次用适量乙醇和石油醚洗涤后，干燥得到0.31g 3a化合物(即2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸)，产率为60.4％，熔点:>250℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.58(m,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),6.39-6.34(m,1H),2.44(s,3H).
实施例2：6-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3b)的制备
Figure BDA0002744487090000051
本实施例2的制备方法重复实施例1，不同之处仅在于“将靛红(1a)替换为同等摩尔量的5-氟靛红(1b)”，其余操作步骤同实施例1。最终得到3b化合物，收率为87.5％，熔点:>250℃。
实施例3：8-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3c)的制备
Figure BDA0002744487090000052
本实施例3的制备方法重复实施例1，不同之处仅在于“将靛红(1a)替换为同等摩尔量的7-氟靛红(1c)”，其余操作步骤同实施例1。最终得到3c化合物，收率为62.4％，熔点:>250℃。
实施例4：6-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3d)的制备
Figure BDA0002744487090000053
本实施例4的制备方法重复实施例1，不同之处仅在于“将靛红(1a)替换为同等摩尔量的5-甲基靛红(1d)”，其余操作步骤同实施例1。最终得到3d化合物，收率为63.3％，熔点:>250℃。
实施例5：6-溴-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3e)的制备
Figure BDA0002744487090000061
本实施例5的制备方法重复实施例1，不同之处仅在于“将靛红(1a)替换为同等摩尔量的5-溴靛红(1e)”，其余操作步骤同实施例1。最终得到3e化合物，收率为74.1％，熔点:>250℃。
实施例6：2-(呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(3f)的制备
Figure BDA0002744487090000062
本实施例6的制备方法重复实施例1，不同之处仅在于“5-甲基-2-乙酰基呋喃(2a)替换为同等摩尔量的2-乙酰基呋喃(2b)”，其余操作步骤同实施例1。最终得到3f化合物，收率为53.2％，熔点:>250℃。
实施例7：N-(4-甲基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺(4a)的制备
Figure BDA0002744487090000063
在反应瓶中加入100mg(0.39mmol)3a化合物、70mg(0.43mmol)N'N-羰基二咪唑(CDI)和10ml二氯甲烷，于35℃搅拌20分钟。再加入53mg(0.44mmol)4-甲基苄胺，室温反应18小时。反应结束后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1,v/v)，得白色固体目标74mg，获得目标化合物4a，收率为52.6％，熔点:171-173℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.08(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.73(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.09(m,4H),7.07(d,J＝3.3Hz,1H),6.63-6.56(m,1H),6.20-6.17(m,1H),4.73(d,J＝5.7Hz,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H).
实施例8：N-(4-氟苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺(4b)的制备
Figure BDA0002744487090000071
本实施例8的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-氟苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4b化合物，收率为47.7％，熔点:135-137℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-8.00(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.16-7.06(m,2H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.21-6.15(m,1H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H),2.44(s,3H).
实施例9：N-(4-溴苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4c的制备
Figure BDA0002744487090000081
本实施例9的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-溴苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4c化合物，收率为38.2％，熔点:197-198℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10-8.04(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.51-7.40(m,4H),7.39-7.34(m,1H),7.04(d,J＝3.3Hz,1H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.20-6.14(m,1H),4.78(d,J＝5.7Hz,2H),2.44(s,3H).
实施例10：2-(5-甲基呋喃-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-4-甲酰胺4d的制备
Figure BDA0002744487090000082
本实施例10的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-(三氟甲基)苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4d化合物，收率为39.8％，熔点:199-201℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12-8.06(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.62-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.09(d,J＝3.3,0.6Hz,1H),6.75(t,J＝5.7Hz,1H),6.22-6.17(m,1H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H).
实施例11：N-(4-甲氧基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4e的制备
Figure BDA0002744487090000091
本实施例11的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-甲氧基苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4e化合物，收率为47.8％，熔点:164-166℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.10(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.77(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.46(t,J＝5.6,5.1Hz,1H),6.23-6.17(m,1H),4.71(d,J＝5.7Hz,2H),3.84(s,3H),2.46(s,3H).
实施例12：N-(4-氯苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4f的制备
Figure BDA0002744487090000092
Figure BDA0002744487090000101
本实施例12的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-氯苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4f化合物，收率为40.5％，熔点:196-198℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.75(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.40(s,4H),7.10(d,J＝3.3,0.6Hz,1H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),6.23-6.17(m,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),2.46(s,3H).
实施例13：6-氟-N-(4-甲基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4g的制备
Figure BDA0002744487090000102
本实施例13的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3b化合物”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4g化合物，收率为38.6％，熔点:162-164℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.26-7.22(m,3H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.51-6.47(m,1H),6.20(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,3H).
实施例14：8-氟-N-(4-甲基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4h的制备
Figure BDA0002744487090000111
本实施例14的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3c化合物”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4h化合物，收率为38.6％，熔点:118-120℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.77(m,1H),7.65(s,1H),7.41-7.31(m,4H),7.25(s,1H),7.23(s,1H),7.20-7.08(m,1H),6.95(d,J＝3.3Hz,1H),6.86(t,J＝5.7Hz,1H),6.15-6.09(m,1H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.39(s,3H).
实施例15：6-甲基-N-(4-甲基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4i的制备
Figure BDA0002744487090000112
本实施例15的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3d化合物”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4i化合物，收率为44.1％，熔点:199-202℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.65(s,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(d,J＝3.3Hz,1H),6.64(t,J＝5.2Hz,1H),6.19-6.13(m,1H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),2.48(d,J＝0.9Hz,3H),2.44(d,J＝0.9Hz,3H),2.39(s,3H).
实施例16：6-溴-N-(4-甲基苄基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4j的制备
Figure BDA0002744487090000121
本实施例16的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3e化合物”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4j化合物，收率为40.7％，熔点:219-221℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40-8.32(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,3H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.47(s,1H),6.24-6.16(m,1H),4.73(d,J＝5.7Hz,3H),2.46(s,3H),2.39(s,3H).
实施例17：2-(呋喃-2-基)-N-(4-甲基苄基)喹啉-4-甲酰胺4k的制备
Figure BDA0002744487090000122
Figure BDA0002744487090000131
本实施例17的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3f化合物”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4k化合物，收率为46.1％，熔点:198-199℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.12(m,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.76-7.68(m,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.62-6.56(m,1H),6.52(t,J＝4.4Hz,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例18：N-(4-氟苄基)-2-(呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4l的制备
Figure BDA0002744487090000132
本实施例18的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3f化合物，并将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-氟苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到白色固体4l化合物，收率为50.3％，熔点:168-170℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.05(m,2H),7.79(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.61(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.20(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.63-6.57(m,2H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H).
实施例19：N-(4-氯苄基)-2-(呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4m的制备
Figure BDA0002744487090000141
本实施例19的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3f化合物，并将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-氯苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到4m化合物，收率为44.4％，熔点:179-181℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04–7.96(m,2H),7.70–7.65(m,2H),7.56(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.41–7.37(m,4H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H).
实施例20：N-(4-溴苄基)-2-(呋喃-2-基)喹啉-4-甲酰胺4n的制备
Figure BDA0002744487090000142
本实施例20的制备方法重复实施例7，不同之处仅在于“将原料3a化合物替换为同等摩尔量的3f化合物，并将4-甲基苄胺替换为同等摩尔量的4-溴苄胺”，其余操作步骤同实施例7。最终得到4n化合物，收率为50％，熔点:122-124℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.03(m,2H),7.77(s,1H),7.75–7.68(m,1H),7.60(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.58–7.45(m,3H),7.37–7.29(m,2H),7.18(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H),6.70(t,J＝5.2Hz,1H),6.59(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H).
实施例21IDH1/R132H抑制活性的测定
IDH1-R312H的测活方法是利用荧光检测技术。该方法的反应是在384深孔板中，反应总体积是50ul。蛋白、抑制剂、NADPH和α-KG的混合液在包含：Tris-HCl 25mM(pH7.0)，25mM NaCl，BSA 0.025％，8mM MnCl2的缓冲液中进行反应，该反应利用NADPH的减少来确定酶活性。
NADPH在340nm激发光激发后可发射出波长为460nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。反应中设置多复不加酶的背景孔和不含化合物的全酶活性孔。IC50的值通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))获得。在IDH1-R132H反应体系中，NADPH的浓度为12μM，酶的浓度是27nM,部分化合物的测试结果见表1：
表1目标化合物对IDH1/R132H的抑制活性
Figure BDA0002744487090000151
Figure BDA0002744487090000161
其中在表1中，％inhibition(10μm)是指先测试目标化合物在10μm浓度下的抑制活性，如果抑制活性小于50％，说明目标化合物的抗肿瘤效果较低，不再对其进行测试；如果抑制活性大于50％，则对目标化合物进一步检测，测试其达到半抑制浓度IC50值条件下所需的浓度，结果如表1所示。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (7)

1.结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1选自H、卤素或C1-C3烷基；R2选自H或C1-C3烷基；R3选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于所述结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物的制备方法为：以式（1）所述的靛红衍生物为原料，与式（2）所示的2-乙酰基呋喃类化合物在碱性条件下发生Pfitzinger反应得到式（3）所示的2-呋喃-4-羧酸喹啉中间体，然后与式（5）所示的苄胺类化合物经缩合反应得到式（4）所示的目标化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，R1选自H、卤素或C1-C3烷基；R2选自H或C1-C3烷基；R3选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或卤素。
3.如权利要求2所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于通过添加强碱，使得式（1）所述的靛红衍生物与式（2）所示的2-乙酰基呋喃类化合物在碱性条件下发生Pfitzinger反应，所述强碱为KOH或NaOH，强碱的添加量是式（1）所述的靛红衍生物的质量的60~80%。
4.如权利要求3所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于所述强碱为KOH。
5.如权利要求2所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于进行Pfitzinger反应的溶剂为醇溶剂；式（1）所述的靛红衍生物与式（2）所示的2-乙酰基呋喃类化合物的摩尔比为1:0.8~1.2。
6.如权利要求5所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于进行Pfitzinger反应的溶剂为乙醇；式（1）所述的靛红衍生物与式（2）所示的2-乙酰基呋喃类化合物的摩尔比为1:1。
7.如权利要求2所述的结构式如式（4）所示的2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用，其特征在于进行缩合反应时，添加N'N-羰基二咪唑作为添加剂，N'N-羰基二咪唑、式（3）所示的2-呋喃-4-羧酸喹啉中间体与式（5）所示的苄胺类化合物的摩尔比为1:0.8-1.0: 0.9~1.2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130005666A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Cornell University Reporter system for high throughput screening of compounds and uses thereof
CN107001328A (zh) * 2014-09-19 2017-08-01 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶‑2(1h)‑酮喹啉酮衍生物
US10172864B2 (en) * 2013-07-11 2019-01-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN110357801A (zh) * 2019-07-23 2019-10-22 浙江工业大学 一种碘催化三组分反应合成含氮五元杂环化合物的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130005666A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Cornell University Reporter system for high throughput screening of compounds and uses thereof
US10172864B2 (en) * 2013-07-11 2019-01-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN107001328A (zh) * 2014-09-19 2017-08-01 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶‑2(1h)‑酮喹啉酮衍生物
CN110357801A (zh) * 2019-07-23 2019-10-22 浙江工业大学 一种碘催化三组分反应合成含氮五元杂环化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Synthesis and biological evaluation of 3-aryl-4-indolyl-maleimides as potent mutant isocitrate dehydrogenase-1 inhibitors";Xiaoqi Liu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20181223;第27卷(第4期);第589-603页 *
REGISTRY[online];Columbus，Ohio，US;《STN检索报告 US REGISTRY》;20200605;第1-20页 *

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