KR101975323B1 - 포스파티딜이노시톨 3-키나제δ 억제제로서의 치환된 피리미딘 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제δ 억제제로서의 치환된 피리미딘 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 화학 분야에 속하며, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) δ 억제제로서 치환된 피리미딘 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물, 이의 제조 방법, 그리고 암, 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 이들 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 PI3Kδ에서 양호한 억제 활성 및 높은 선택성을 갖는다. 이들은 암, 증식성 질환 또는 염증성 질환에 대한 치료제가 될 것으로 기대된다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제Δ 억제제로서의 치환된 피리미딘 화합물 및 이의 용도{SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE Δ INHIBITOR AND USE THEREOF}
본 발명은 구체적으로는, 약학 화학 분야에 속하며, 특히, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)δ 억제제로서의 치환된 피리미딘 화합물의 부류 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물, 이의 제조 방법, 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제)는 포스파티딜이노시톨 상에 3'-OH기를 인산화 할 수 있는 세포 내 지질 키나제의 독특하고 보존된 패밀리의 일원이다.인산화를 위한 상이한 구조 및 기질에 따라, PI3K는 I, II, III의 세 가지 유형으로 나누어질 수 있으며, 여기서 유형I PI3K가 본 연구의 초점이다. 유형I PI3K는 PI3K 활성을 갖고 염증 세포의 프로(pro)-종양 생성 효과에 기여하는 면역 세포의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행해서(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867), 고형 종양(예를 들어, 암종 및 육종), 백혈병 및 림프 종양을 포함하는 다양한 형태의 암 질환의 치료에 대한 치료적 가치를 갖는다. 유형I PI3K는 P110 유닛 및 P85 유닛으로 구성된다. 현재, 네 개의 알려진 P110 유닛, 즉 p110α, p110β, p110γ 및 P110δ가 있으며, 여기서 P110δ는 T 세포, 수지상 세포, 호중구(neutrophils), 비만 세포(mast cell), B 세포 및 대식세포(macrophage)와 같은 백혈구를 포함하는 조혈 세포 및 비장에서 주로 발생한다. PI3Kδ는 T 세포 기능, 수지상 세포 기능, 호중구 활동, 비만 세포 활성화, B 세포 활성화와 같은 포유류 면역 시스템 기능에 완전히 관여한다. 따라서, PI3Kδ는 또한 비정상적인 면역 반응과 관련된 다양한 질환, 예를 들어 알레르기 반응, 염증성 질환, 염증-매개 혈관 신생, 류마티스성 관절염, 자가 면역 질환, 예를 들어 홍반성 루푸스, 천식, 폐기종 및 기타 호흡기 질환에 관여한다.
PI3K 경로를 표적으로 하는 약물 연구가 수년간 수행되어 왔으며, 임상적으로 일부 성공했다. 특히, 최근의 발견에서, 선택적 PI3Kδ 억제제가 암 및 기타 질병의 치료에 중요한 효과를 갖는다는 것을 알아내었다. 그러나, PI3K 키나제 매개 질환과 관련된 질환의 치료에 사용되도록, PI3K 및 관련 단백질 키나제의 형질 도입을 특이적으로 조절 및/또는 중재하기 위해, 우수한 PI3K 억제제, 특히 선택적 PI3Kδ 억제제를 개발할 필요성이 잔존한다.
본 발명의 목적은, PI3K 억제 활성을 갖는 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 제공하는 것이며,
Figure 112017085094378-pct00001
여기서,
Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되며, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 옥소, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 사이클로알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Cy1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 니트로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아실, 알킬아실알킬, 알콕시아실, 알콕시아실알킬, 알킬아실옥시, 알킬아실옥시알킬, 아미노아실, 아미노아실알킬, 모노알킬아미노아실, 모노알킬아미노아실알킬, 디알킬아미노아실, 디알킬아미노아실알킬, 알킬아실아미노 또는 알킬아실아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 니트로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아실, 알킬아실알킬, 알콕시아실, 알콕시아실알킬, 알킬아실옥시, 알킬아실옥시알킬, 아미노아실, 아미노아실알킬, 모노알킬아미노아실, 모노알킬아미노아실알킬, 디알킬아미노아실, 디알킬아미노아실알킬, 알킬아실아미노 또는 알킬아실아미노알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 목적은, 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 포함하는 조성물, 및 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물 및 하나 이상의 PI3K 억제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에서 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물의 방법, 및 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 이하의 기술적 해결책을 제공한다.
본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 제공하며,
Figure 112017085094378-pct00002
여기서,
Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되며, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 옥소, 알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 사이클로알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 니트로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아실, 알킬아실알킬, 알콕시아실, 알콕시아실알킬, 알킬아실옥시, 알킬아실옥시알킬, 아미노아실, 아미노아실알킬, 모노알킬아미노아실, 모노알킬아미노아실알킬, 디알킬아미노아실, 디알킬아미노아실알킬, 알킬아실아미노 또는 알킬아실아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 니트로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 알킬아실, 알킬아실알킬, 알콕시아실, 알콕시아실알킬, 알킬아실옥시, 알킬아실옥시알킬, 아미노아실, 아미노아실알킬, 모노알킬아미노아실, 모노알킬아미노아실알킬, 디알킬아미노아실, 디알킬아미노아실알킬, 알킬아실아미노 또는 알킬아실아미노알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬 및 (C3 -6)사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬 및 (C3 -6)사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 특정 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서 Y는 O이다.
다른 특정 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서 Y는 N(Rb)이고, Rb는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1 -6)알킬아미노 및 디-(C1 -6)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1-3)알킬아미노 및 디-(C1 -3)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 메틸 아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
R2는 (C1 -6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-6)알킬, 할로겐, 옥소, (C1 -6)알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1 -6)알킬아미노 또는 디-(C1 -6)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, (C1-10)알킬렌, (C3 -10)사이클로알킬렌, (C2 -10)알케닐렌 및 (C2 -10)알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, R2는 (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-3)알킬, 할로겐, 옥소, (C1 -3)알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노 또는 디-(C1 -3)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, (C1 -6)알킬렌, (C3 -6)사이클로알킬렌, (C2 -6)알케닐렌 및 (C2 -6)알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, R2는 (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-3)알킬, 할로겐, 옥소, (C1 -3)알콕시, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노 또는 디-(C1 -3)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, (C1 -3)알킬렌이다.
일부 특정 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 옥소 기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -6)알킬, (C3-8)사이클로알킬, (C3 -8)헤테로사이클로알킬, (C1 -6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 니트로(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시(C1-6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노, 모노-(C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노, 디-(C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실, (C1 -6)알킬아실(C1 -6)알킬, (C1-6)알콕시아실, (C1 -6)알콕시아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실옥시, (C1 -6)알킬아실옥시(C1-6)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노아실, 모노-(C1-6)알킬아미노아실(C1 -6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노아실, 디-(C1 -6)알킬아미노아실(C1-6)알킬, (C1 -6)알킬아실아미노 또는 (C1 -6)알킬아실아미노(C1 -6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -6)알킬, (C3 -8)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 니트로(C1-6)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -6)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노, 모노-(C1 -6)알킬아미노(C1-6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노, 디-(C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실, (C1-6)알킬아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시아실, (C1 -6)알콕시아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실옥시, (C1 -6)알킬아실옥시(C1 -6)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노아실, 모노-(C1 -6)알킬아미노아실(C1 -6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노아실, 디-(C1 -6)알킬아미노아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실아미노 또는 (C1 -6)알킬아실아미노(C1-6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 퀴놀리닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게, Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1 -3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노(C1-3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1-3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1 -3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 또는 (C1 -3)알킬아실아미노(C1-3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서 Ra는 수소 및 C1 -6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게, Ra는 수소 및 C1 -3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게, Ra는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -6)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 니트로(C1-6)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -6)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노, 모노-(C1 -6)알킬아미노(C1-6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노, 디-(C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실, (C1-6)알킬아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시아실, (C1 -6)알콕시아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실옥시, (C1 -6)알킬아실옥시(C1 -6)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-6)알킬, 모노-(C1 -6)알킬아미노아실, 모노-(C1 -6)알킬아미노아실(C1 -6)알킬, 디-(C1 -6)알킬아미노아실, 디-(C1 -6)알킬아미노아실(C1 -6)알킬, (C1 -6)알킬아실아미노 및 (C1 -6)알킬아실아미노(C1 -6)알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
보다 바람직하게, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1-3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1 -3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1-3)알킬아미노(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1 -3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1-3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1 -3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 및 (C1 -3)알킬아실아미노(C1-3)알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 특성 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1 -3)알킬, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노 및 디-(C1 -3)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 옥소로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1 -3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1-3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1-3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1-3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1-3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 또는 (C1 -3)알킬아실아미노(C1 -3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1 -3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노(C1-3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1-3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1 -3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 및 (C1 -3)알킬아실아미노(C1 -3)알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
다른 특정 구현에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물이며, 여기서
Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 하이드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 옥소 기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 메틸렌 및 에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1 -3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1-3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1-3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1-3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1-3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 또는 (C1 -3)알킬아실아미노(C1 -3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐이고;
Ra는 H이고; 그리고
R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, (C1 -3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬, (C1 -3)알콕시, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, 시아노(C1-3)알킬, 니트로(C1-3)알킬, (C3 -6)사이클로알킬(C1 -3)알킬, (C3 -6)헤테로사이클로알킬(C1-3)알킬, (C1 -3)알콕시(C1 -3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노, 모노-(C1 -3)알킬아미노(C1-3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노, 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실, (C1-3)알킬아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시아실, (C1 -3)알콕시아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실옥시, (C1 -3)알킬아실옥시(C1 -3)알킬, 아미노아실, 아미노아실(C1-3)알킬, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실, 모노-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, 디-(C1 -3)알킬아미노아실, 디-(C1 -3)알킬아미노아실(C1 -3)알킬, (C1 -3)알킬아실아미노 및 (C1 -3)알킬아실아미노(C1 -3)알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명은 이하의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112017085094378-pct00003
Figure 112017085094378-pct00004
Figure 112017085094378-pct00005

본 발명의 또 다른 측면은 하기를 포함하는 일반식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
1, 식 I의 화합물의 제조(여기서, Y는 O임)
Figure 112017085094378-pct00006

a) 식 (1)의 화합물을 식 (2)의 화합물과 에스테르화 반응시켜 식 (3)의 중간체를 얻는 단계;
b) 식 (3)의 중간체를 강염기(예를 들어, 수산화나트륨)와 반응시켜 식 (4)의 중간체를 얻는 단계;
c) 식 (4)의 중간체를 산성 조건 하에서 고리화 반응시켜 식 (5)의 중간체를 얻는 단계;
d) 식 (5)의 중간체를 할로겐화 반응시켜 식 (6)의 중간체를 얻는 단계;
e) 식 (6)의 중간체에 통상적인 반응을 수행하여 식 I의 화합물을 얻는 단계.
여기서, 단계 e)의 통상적인 반응은 하기 반응을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 예를 들어, 식 (6)의 중간체를 암모니아화 반응시킨 후, Y-Rb와 친핵성 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻거나; 또는 식 (6)의 중간체를 에스테르화, 가수 분해 및 산화 반응시킨 후, tert-부틸설펜아미드와 반응시켜 중간체
Figure 112017085094378-pct00007
를 얻은 후, 알킬화 시약과 반응시키고, 또한 Y-Rb와 친핵성 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻거나; 또는 식 (6)의 중간체를 시아눌화 및 가수 분해 반응시킨 후, NH2-Rb와 축합 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는다.
여기서, Cy1, R2, R3, R4, R5 및 m은 식 I에서와 같은 의미를 가지며; Ra는 수소를 나타내고; M은 알킬, 바람직하게 C1 -6 알킬, 보다 바람직하게 C1 -3 알킬을 나타내고; M'는 M에서 하나의 H가 X로 치환된 알킬렌을 나타내고; M"은 M으로부터 하나의 탄소원자가 제거된 후의 잔류 잔기를 나타내고, M이 메틸인 경우, M"는 H를 나타내고; X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
2. 식 I의 화합물의 제조(여기서, Y는 N(Rb)임)
Figure 112017085094378-pct00008

a') 식 (11)의 화합물을 트리포스겐과 반응시켜 식 (12)의 중간체를 얻는 단계;
b') 식 (12)의 중간체를 식 (13)의 화합물과 반응시켜 식 (14)의 중간체를 얻는 단계;
c') 식 (14)의 중간체를 환원 반응시켜 식 (15)의 중간체를 얻는 단계;
d') 식 (15)의 중간체를 산화 반응시켜 식 (16)의 중간체를 얻는 단계;
e') 식 (16)의 중간체를 알킬화 시약과 반응시켜 식 (17)의 중간체를 얻는 단계;
f') 식 (17)의 중간체를 산화 반응시켜 식 (18)의 중간체를 얻는 단계;
g') 식 (18)의 중간체를 하이드록실아민과 반응시켜 식 (19)의 중간체를 얻는 단계;
h') 식 (19)의 중간체를 환원 반응시켜 식 (20)의 중간체를 얻는 단계;
i') 식 (20)의 중간체를 아미노 보호기와 반응시켜 식 (21)의 중간체를 얻는 단계;
j') 식 (21)의 중간체를 Rb-X와 친핵성 반응시켜 식 (22)의 중간체를 얻는 단계;
k') 식 (22)의 중간체로부터 아미노 보호기가 제거된 후, 식 (22)의 중간체를 통상적인 친핵성 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계.
여기서, Cy1, R2, R3, R4, R5, m 및 Rb는 식 I에서와 같은 의미를 가지며; Ra는 수소를 나타내고; R2는 알킬로 임의적으로 더 치환된 알킬렌을 나타내고, R2가 메틸렌을 나타내는 경우, 식 (16)의 중간체는 하이드록실아민과 직접 반응하고,이어서 단계 h'), i'), j') 및 k')에 의해 식 I의 화합물을 얻으며; T는 알킬, 바람직하게 C1-6 알킬, 보다 바람직하게 C1 -3 알킬을 나타내고; X는 할로겐, 바람직하게 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구현에서, 본 발명에서 제공된 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 포함하며, 추가로 이하의 성분들: 티로신 프로테아제 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, Bcr-Abl 억제제, c-kit 억제제, c-Met 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, 히스톤 데 아세틸라아제 억제제, VEGF 항체, EGF 항체, HIV 단백질 키나제 억제제, HMG-CoA 환원 효소 억제제 등의 하나 이상을 포함한다.
일부 구현에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물, 그리고 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물은 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되어 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학 제제(pharmaceutical preparation)를 제조할 수 있다. 투여 방법은 피내(intradermal), 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하(subcutaneous), 비강 내 및 경구 경로를 포함하며, 이것에 한정되지 않는다. 제제는, 임의의 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus)에 의해, 상피 또는 점막 흡수(예를 들어, 경구 점막 또는 직장 등)를 통한 경로에 의해, 투여될 수 있다. 투여는 전신적(systemic) 또는 국부적(local)일 수 있다. 경구 투여를 위한 제제의 예는 고체 또는 액체 투여 형태를 포함하며, 특히 정제, 환제, 과립제, 분말제(powder), 캡슐제, 시럽제, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 제제는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학적 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유할 수 있다.
제4 측면에서, 본 발명은 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물의 용도, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 암은 흑색종, 갑상선 유두암, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 악성 림프종, 그리고 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암 및 육종, 그리고 피부, 결장, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양 또는 백혈병으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 염증성 질환은 알레르기, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 각막염, 건성안, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 홍반성 루프스, 건선, 다발성 경화증, 말기 신부전 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구 약물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 흑색종, 갑상선 유두암, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 악성 림프종, 그리고 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암 및 육종, 그리고 피부, 결장, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양 또는 백혈병으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 염증성 질환은 알레르기, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 각막염, 건성안, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 홍반성 루프스, 건선, 다발성 경화증, 말기 신부전 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
용어의 설명
별도의 기재가 없는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 "알킬"은 직쇄 또는 분지의 포화 지방족 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 기, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 기를 나타내며, 비 제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환 될 수 있고, 치환되는 경우 치환체는 임의의 이용가능한 연결 지점에 있을 수 있다.
본 발명의 "할로 알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬을 나타낸다.
본 발명의 "알킬렌"은 알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기, 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(-CH2-CH2-CH2-)를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "C1 -10 알킬렌"은 C1 -10 알킬의 알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타내고; "C1 -6 알킬렌"은 C1 -6 알킬의 알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타낸다.
본 발명의 "알케닐렌"은 알케닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기, 예를 들어 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH-) 등을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "C2 -10 알케닐렌"은 C2 -10 알케닐의 알케닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타내고; "C2 -6 알케닐렌"은 C2 -6 알케닐의 알케닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타낸다.
본 발명의 "알키닐렌"은 알키닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기, 예를 들어 에티닐렌(-C≡C-), 프로피닐렌(-C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C-) 등을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "C2 -10 알키닐렌"은 C2 -10 알키닐의 알키닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타내고; "C2 -6 알키닐렌"은 C2 -6 알키닐의 알키닐로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타낸다.
본 발명의 "사이클로알킬"은 고리형 포화 탄화수소를 나타낸다. 적합한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 같은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 탄화수소일 수 있다.
본 발명의 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로 원자를 함유하는 고리형 포화 탄화수소를 나타낸다.
본 발명의 "사이클로알킬렌"은 사이클로알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기, 예를 들어 사이클로프로필렌(
Figure 112017085094378-pct00009
), 사이클로부틸렌(
Figure 112017085094378-pct00010
) 등을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "C3 -10 사이클로알킬렌"은 C3 -10 사이클로알킬의 사이클로알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타내고; "C3 -6 사이클로알킬렌"은 C3 -6 사이클로알킬의 사이클로알킬로부터 하나의 수소 원자가 제거된 기를 나타낸다.
본 발명의 "알콕시"는 -O- 알킬을 나타낸다. 알콕시의 비 제한적 예는 메톡시,에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시 등을 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 비치환 될 수 있으며, 치환되는 경우 치환체는 임의의 이용가능한 연결 지점에 있을 수 있다.
본 발명의 "아릴"은 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리를 포함할 수 있는 방향족 시스템, 바람직하게는 6 내지 18의 탄소 원자, 바람직하게 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 고리를 포함하는 방향족 시스템을 나타낸다. 적합한 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐을 포함하며, 이것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 "헤테로 아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 아릴기를 나타내며, 헤테로 원자는 O, S, N이다. 바람직한 헤테로 아릴은 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리노닐, 피롤릴, 이미다졸로닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 등을 포함하며, 이것으로 한정되지 않는다. 본원에서, 본 발명의 "6원 내지 12원 헤테로 아릴"은 6 내지 12 개의 원자로 이루어지는 헤테로 아릴기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 원자는 헤테로 원자이다. 바람직한 6원 내지 12원 헤테로 아릴은 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미도피라졸릴, 피리미디미다졸릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "용매화물"은, 통상적인 의미에서, 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매(예를 들어, 물)의 조합으로 형성되는 복합체를 나타낸다. 용매는 당업자에게 알려져 있거나 당업자에게 용이하게 알려진 용매이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 일반적으로 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 언급된다.
본 발명의 "전구 약물"은 유기체의 생리학적 조건 하에서, 효소, 위산 등과 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물, 즉 효소의 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물, 및/또는 위산 등과 같은 가수분해 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 "약학 조성물"은, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하며, 이의 상응하는 이성질체, 전구 약물, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 화학적으로 보호된 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시키는 것이다. 상기 조성물은 하나 이상의 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하는데 일반적으로 사용된다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 심각한 자극을 초래하지 않으며 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체를 나타내며, 상기 투여된 화합물은 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성(incompatible)인 것이 아닌 한, 용매, 희석제 또는 다른 부형제, 분산제, 투과 촉진제, 예를 들어 계면활성제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 모두 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 일부 예는 당류, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 염, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 맥아(malt), 젤라틴 등을 포함하며, 이것으로 한정되지 않는다.
본 발명의 "부형제"는 화합물의 투여를 보다 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 다양한 종류의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 "암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 용도"는 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환을 개선하거나, 암의 성장, 발달 및/또는 전이를 억제하거나, 또는 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 이것은 주로 본 발명의 화합물의 치료 적 또는 예방적 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하여 피험자에게서 암의 성장, 발달 또는 전이를 억제, 완화 또는 역전시켜서, 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환을 예방하거나 질병의 위험을 감소시키는 것이다. 종양은 암, 예를 들어 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암(소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암(편평 세포 암종 포함); 림프성 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프 구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 유모 세포 림프종 및 버킷 림프종; 간엽 세포-유래 종양, 예를 들어 섬유 육종, 횡문근 육종; 골수성 조혈 종양, 예를 들어, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수성 백혈병; 중추 신경계 및 말초 신경계 종양, 예를 들어 성상 세포종, 신경 아세포종, 신경 교종 및 신경 초종; 및 기타 종양, 예를 들어 흑색종, 정상피종, 기형 종양, 플레시 종양(flesh tumor), 색소 건조 피부병, 케라토아칸토마(keratoacanthoma), 갑상선 여포 암종 및 카포시 육종을 포함한다. 염증성 질환은 알레르기 반응, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 각막염, 건성안, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 홍반성 루프스, 건선, 다발성 경화증, 말기 신부전 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유류에 사용할 때 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 나타낸다.
하기의 대표적인 구현은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1. 4-아미노-5-시아노-6-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)메틸아미노피리미딘
Figure 112017085094378-pct00011

단계 1. 2-벤조일옥시프로피오페논의 제조
Figure 112017085094378-pct00012

아세톤 120ml에 2-하이드록시프로피오페논(5g, 33.33mmol), 벤조일 클로라이드(11.7g, 83.33mmol) 및 포타슘 카보네이트(23g, 166.6mmol)를 넣고, 오일 배스에서 가열하여 환류시키고, 밤새 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 검출을 수행하였다. 반응 종료 후, 용매를 스핀 건조시키고; 물 및 에틸 아세테이트를 추출을 위해 첨가하고; 추출물을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 6.5g의 오일을 76.7%의 수율로 수득하였다.
단계 2. 3-메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00013

2-벤조일옥시프로피오페논(6.5g, 25.6mmol)을 DMSO 80ml에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서 냉각시키고; 소듐 하이드라이드(3.1g, 76.7mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 묽은 염산을 사용하여 pH를 약산성으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 오일, 즉 중간체 1-(2-시아노페닐)-2-메틸-3-페닐-1,3-디아세톤을 수득하였다. 그 오일에 아세트산 80ml 및 농축 염산 몇 방울을 가하여 환류하에 약 3시간 반응시킨 후, 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 실시하였다. 반응액을 스핀 건조하고, 물을 가한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피를위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5g의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 82.7%.
단계 3: 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00014

3-메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온(300mg, 1.27mmol), N-브로모숙신이미드(NBS, 225mg, 1.27mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(BPO, 30mg, 0.12mmol)를 15ml의 카본 테트라클로라이드에 용해하고, 오일 배스에서 밤새 환류하에 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에 건조하고, 농축하여 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 157㎎의 백색 고체를 얻었다. 수율 39.4%.
단계 4. 3-아미노메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00015

3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온(157mg, 0.5mmol)을 5ml의 DMF에 용해시키고; 2ml의 수성 암모니아를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층이 약 5㎖로 농축될 때까지 무수 소듐 설페이트상에 건조하였다. 에틸 아세테이트 중의 염화 수소의 포화 용액을 첨가하고, 회백색 고체를 점차적으로 침전시켰다. 흡입 필터 및 건조를 수행하여 82mg의 생성물을 수득하였다. 수율: 57.1%.
단계 5. 4-아미노-5-시아노-6-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00016

3-아미노메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로 클로라이드(80mg, 0.28mmol), 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(47mg, 0.30mmol) 및 포타슘 카보네이트(116mg, 0.84mmol)를 3ml의 DMF에 용해시키고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에 건조하고, 농축하고, 크로마토 그래피를 위한 혼합물로 만들고, HPLC로 정제하여 백색 고체 12mg을 얻었다. 수율 11.6%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.13~8.12(d, 1H, J=4.23Hz), 7.94(s, 1H), 7.85~7.82(t, 1H, J=4.27Hz), 7.74~7.72(d, 2H, J=3.54Hz), 7.69~7.67(d, 1H, J=4.95Hz), 7.57~7.52(m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.18(s, 2H), 4.40(s, 2H). ES:m/z 370.1[M+H]+.
실시예 2. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)메틸아미노피리미딘
Figure 112017085094378-pct00017

실시예 1에서 단계 4의 3-아미노메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(100mg, 0.34mmol), 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(70mg, 0.38mmol) 및 포타슘 카보네이트(140mg, 1mmol)를 DMF 3ml에 용해하고, 100℃ 오일 배스에서 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응 액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에 건조하고, 농축하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, HPLC로 정제하여 백색 고체 15mg을 얻었다. 수율: 11.5%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.14~8.11(d, 1H, J=7.86Hz), 7.86~7.82(t, 1H, J=7.03Hz), 7.76~7.73(t, 2H, J=3.66Hz), 7.69~7.67(d, 1H, J=8.46Hz), 7.59~7.51 (m, 4H), 6.65(s, 1H), 6.49(s, 2H), 6.22(s, 2H), 4.32~4.30(d, 2H, J=3.69Hz). ES:m/z 385.0[M+H] +.
실시예 3. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00018

단계 1. 3-아세톡시메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00019

실시예 1의 단계 3에서 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온(33.1g, 0.105mol) 및 소듐 아세테이트(43g, 0.527mol)을 DMF 700ml에 용해시키고, 오일 배스에 넣고, 75℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액을 물에 천천히 부어 넣고 고체를 침전시켰다. 흡인 여과 후, 습윤 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 3-하이드록시메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00020

단계 1의 습윤 생성물을 530ml의 THF 및 200ml의 물에 첨가하고, 소듐 하이드록시드(12.65g, 0.315mol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응을 수행하고 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. THF의 주요 부분은 스핀 건조에 의해 제거되었다. 황색 고체를 침전시키고, 흡인 여과하고, 건조시켜 22.1g의 고체를 수득 하였다. 두 단계의 수율은 83.5%였다.
단계 3. 3-포르밀-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00021

3-하이드록시메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온(22.1g, 87.7mmol) 및 o-요오도 벤조산(IBX, 27g, 96.4mmol)을 DMSO 500ml에 용해시키고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액을 다량의 물에 부어서 백색 고체를 침전시켰다. 그 고체를 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 회전 건조시켜, 황색을 띠는 백색 고체 15.2g을 수율 68.7%로 얻었다.
단계 4. 2-메틸-N-((4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)메틸렌)프로판-2-설펜아미드의 제조
Figure 112017085094378-pct00022

3-포르밀-2-페닐-4H-크로멘-4-온(1g, 4mmol), tert-부틸설펜아미드(0.53g, 4.4mmol) 및 세슘 카보네이트(1.95g, 6mmol)를 DCM 25ml에 용해시켰다. 실온에서 밤새 반응을 수행하고 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액을 스핀 건조하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하여 황색을 띠는 백색 고체 0.8g을 56.6%의 수율로 얻었다.
단계 5. 3-(1-아미노에틸)-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00023

2-메틸-N-((4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)메틸렌)프로판-2-설펜아미드(5.3g, 15mmol)를 THF 60ml에 용해시키고, 아르곤으로 3회 대체하고, -20℃의 냉각 트랩에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 클로라이드의 THF 용액(10ml, 30mmol)을 첨가하고, 냉각 트랩에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액을 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하여 오일을 얻었다. 오일을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 용액을 첨가하고, 회색 고체를 점진적으로 침전시켰다. 잠시 동안 교반한 후, 회색 고체를 흡인 여과하고, 건조시켜 3.8g의 고체를 수득하였다. 두 단계의 수율은 84.2%였다.
단계 6. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00024

3-(1-아미노에틸)-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(700mg, 3.32mmol), 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(716mg, 4.65mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.6g, 11.62mmol)를 20ml DMF에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에 건조하고, 스핀 건조하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체 200 mg을 수율 52.2%로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.18~8.15(d, 1H, J=7.5Hz), 7.91(s, 1H), 7.87~7.82(t, 1H, J=7.6Hz), 7.71~7.67(m, 2H), 7.63(s, 4H), 7.57~7.52(t, 1H, J=7.9Hz), 7.30(s, 3H), 5.39~5.35(t, 1H, J=6.9Hz), 1.50~1.48(d, 3H, J=6.6Hz). ES: m/z 383.9[M+H] +.
실시예 4. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸 아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00025

실시예 3의 단계 5에서 얻은 3-(1-아미노에틸)-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(700mg, 3.32mmol), 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(716mg, 4.65mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.6g, 11.62mmol)를 20ml DMF에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에 건조하고, 스핀 건조하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 20㎎의 백색 고체를 5.2%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.16~8.15(d, 1H, J=4.2Hz), 7.86~7.83(t, 1H, J=4.6Hz), 7.73~7.72(m, 2H), 7.66~7.63 (m, 4H), 7.56~7.53 (t, 1H, J=4.5Hz), 6.92~6.90(d, 1H, J=5.5Hz), 6.57(s, 2H), 6.00(br, 2H), 5.40~5.34(m, 1H), 1.44~1.43(d, 3H, J=4.1Hz). ES: m/z 399.0[M+H] +.
실시예 5. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00026

단계 1. 3-브로모메틸-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00027

제조 방법은 실시예 1에서 단계 1~3의 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온의 제조 방법과 동일 하나, 다만 재료 중의 2-하이드록시프로피오페논이 2-하이드록시-3-클로로프로피오페논으로 대체되었다.
단계 2. 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00028

제조 방법은 실시예 3에서 단계 1~5의 3-(1-아미노에틸)-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조 방법과 동일하나, 다만 재료 중의 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로 멘-4-온이 3-브로모메틸-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온으로 대체되었다.
단계 3. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘의 제조
3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(200mg, 0.59mmol), 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(101mg, 0.65mmol) 및 포타슘 카보네이트(244mg, 1.77mmol)를 DMF 20ml에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 35㎎의 백색 고체를 얻었다. 수율: 14.2%.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.12~8.10(d, 1H, J=7.8Hz), 8.03~8.00(d, 1H, J=7.8Hz), 7.92(s, 1H), 7.76~7.74(m, 2H), 7.65(s, 3H), 7.56~7.51(t, 1H, J=7.9Hz), 7.30(s, 2H), 7.20~7.17(d, 1H, J=8.6Hz), 5.44~5.36(m, 1H), 1.52~1.50(d, 3H, J=6.8Hz). ES: m/z 418.1[M+H] +.
실시예 6. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00029

실시예 5의 단계 2에서 얻은 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(200mg, 0.59mmol), 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(101mg, 0.65mmol) 및 포타슘 카보네이트(244mg, 1.77mmol)를 DMF 20ml에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 23mg의 백색 고체를 9.0%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.12~8.09(d, 1H, J=7.2Hz), 8.03~8.01(d, 1H, J=7.6Hz), 7.76~7.75(d, 2H, J=2.8Hz), 7.67~7.66(d, 3H, J=2.3Hz), 7.56~7.50(t, 1H, J=7.9Hz), 6.84~6.81(d, 1H, J=9.0Hz), 6.60(s, 2H), 6.12(br, 2H), 5.47~5.39(m, 1H), 1.45~1.43(d, 3H, J=6.8Hz). ES: m/z433.2[M+H] +.
실시예 7. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(8-플루오로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3- 일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00030

단계 1. 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00031

제조 방법은 실시예 5에서 단계 1~2의 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 제조 방법과 동일하나, 다만 재료 중의 2-하이드록시-3-클로로프로피오페논이 2-하이드록시-3플루오로프로피오페논으로 대체되었다.
단계 2. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(8-플루오로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘의 제조
3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(200mg, 0.59mmol), 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(101mg, 0.65mmol) 및 및 포타슘 카보네이트(244mg, 1.77mmol)를 DMF 20ml에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체 51mg을 21.5%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.97~7.92(m, 2H), 7.85~7.78(t, 1H, J=9.5Hz), 7.74~7.72(m, 2H), 7.64~7.63(m, 3H), 7.55~7.51(m, 1H), 7.32(s, 2H), 7.20~7.17(d, 1H, J=8.3Hz), 5.43~5.35(m, 1H), 1.52~1.49(d, 3H, J=6.8Hz). ES: m/z 402.1[M+H] +.
실시예 8. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(8-플루오로-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00032

실시예 7의 단계 1에서 얻은 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 하이드로클로라이드(190mg, 0.59mmol), 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(101mg, 0.65mmol) 및 포타슘 카보네이트(244mg, 1.77mmol)를 DMF 20ml에 용해시키고, 100℃ 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 스핀 건조하고, 크로마토그래피를 위한 혼합물로 만들고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체 32mg을 수율 13.0%로 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.92~7.88(m, 2H), 7.85~7.75(m, 2H), 7.70~7.65(m, 2H), 7.61~7.56(m, 3H), 7.50~7.46(m, 1H), 7.27(s, 2H), 7.17~7.13(d, 1H, J=8.0Hz), 5.40~5.32(m, 1H), 1.55~1.50(d, 3H, J=6.6Hz). ES: m/z 417.1[M+H] +.
실시예 9. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00033

단계 1. 3-클로로이사토익 무수물의 제조
Figure 112017085094378-pct00034

500ml의 3구 플라스크에 2-아미노-3-클로로벤조산(34.2g, 0.2mol) 및 175ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 55℃로 가열한 후, 디클로로메탄에 용해된 트리포스겐(150ml의 디클로로메탄에 용해된 트리포스겐(29.6g, 0.1mol))을 적가하고, 피리딘(50ml, 0.6mol)을 동시에 적가하고, 약 30분에 적가 종료하고, 5시간 동안 반응을 수행하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응 용액이 여전히 고온인 경우에 흡인 여과시키고, 여과 케이크를 100㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물로부터 용매를 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 얼음-물 혼합물을 흑색 오일에 첨가하고 다량의 고체를 침전시켰다. 고형분을 흡인 여과, 건조하고, 아세테이트-석유 에테르계에 의한 재결정 후, 흡인 여과, 건조하여 회색 고체 30.8g을 78.2%의 수율로 수득하였다.
단계 2. 에틸 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-포메이트의 제조
Figure 112017085094378-pct00035

에틸 벤조일아세테이트(19.2g, 0.1mol) 및 50ml의 DMF를 250ml의 3구 플라스크에 첨가하고 -20℃로 냉각시켰다. 그 다음, 60% NaH(4.0g, 0.1mol)를 부분적으로 첨가하였으며, 많은 거품이 나왔다. 온도를 0℃ 이하로 유지하고, 반응을 약 30분내에 완료하였다. 그 용액을 15분 동안 계속 교반하고, 온도를 실온으로 가온하였다. 그 용액을 교반하면서 대기 상태로 하였다. 3-클로로이사토익 무수물(19.7g, 0.1mol)을 100ml의 DMF에 용해시키고, 일정 압력의 압력 적정 깔대기를 통해 상기 반응 용액에 적가하였다. 반응계를 무수 및 무산소 조건으로 유지하였다. 30분 후에 드로핑이 완료되었으며; 그 반응액을 150℃로 가열하고 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 용매를 감압하에 반응 용액으로부터 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 아이스-워터 혼합물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 용매를 제거하고, 크로마토그래피를위한 혼합물로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 담황색 고체 18.3g을 55.9%의 수율로 수득하였다.
단계 3. 8-클로로-3-하이드록시메틸-2-페닐퀴놀린-4-(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00036

에틸 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-포메이트(16.4g, 0.05mol) 및 THF 100ml를 250ml 3구 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드리드(3.8g, 0.1mol)를 부분적으로 첨가하여 버블이 발생하였다. 속도를 조절하고, 온도를 0℃ 이하로 유지하고, 약 15분 내에 첨가가 완료되었다. 온도를 실온으로 올리고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응 정지 후, 3.8g의 소듐 설페이트 데카하이드레이트를 부분적으로 첨가하여 거품이 발생하였다. 첨가 속도는 재료를 씻어 내지 않도록 조절되었다. 첨가 후, 0.5시간 동안 교반하면서 실온에서 반응을 수행하였다. 흡인 여과를 수행하고, 고체를 테트라하이드로퓨란으로 3회 세척하고, 용매를 제거하고, 회전 건조를 수행하여 고체 12.7g을 수율 88.6%로 수득하였다.
단계 4. 8-클로로 -4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르브알데히드의 제조
Figure 112017085094378-pct00037

8-클로로-3-하이드록시메틸-2-페닐퀴놀린-4-(1H)-온(11.4g, 0.04mol) 및 DMSO 100ml를 250ml 3구 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, IBX(14g, 0.05mol)를 첨가하고, 온도를 35℃로 상승시키고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고, 에틸 아세테이트 300ml를 가하고, 온도를 상승시켜 환류시키고, 반응을 15분 동안 수행하였다. 혼합물이 뜨거울 때 흡인 여과를 수행하였다. 그 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 여과물을 합치고, 물 200ml를 첨가하였다. 층상 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 9.9g의 담황색 고체를 수율 87.5%로 수득하였다.
단계 5. 8-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00038

100ml 2구 플라스크에 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르브알데히드(8.5g, 0.03mol) 및 무수 테트라하이드로퓨란 50ml를 첨가하고, 교반하여 용해시키고, -35℃로 냉각시키고, 아르곤으로 보호하였다. 테트라하이드로퓨란 중의 메틸마그네슘 클로라이드 용액(농도 3M)(3ml, 0.09mol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가 후, 온도를 0℃로 상승시키고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고; 5ml의 에탄올을 첨가하여 반응을 급냉시키고; 용매를 감압하에 증발시키고; 200ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층상 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 8.2g의 연한 황색 고체를 91.2%의 수율로 수득하였다
.
단계 6. 3-아세틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00039

100ml의 3구 플라스크에 8-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(6g, 0.02mol)과 DMSO 60ml를 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 그 다음, IBX(8.4g, 0.03mol)를 첨가하고; 온도를 35℃로 상승시키고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고, 300㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 온도를 상승시키고, 환류하에 15분 동안 반응시켰다. 혼합물이 뜨거울 때 흡인 여과를 수행하였다. 그 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 여과물을 합하고, 물 200ml를 첨가하였다. 층상 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 5.4g의 담황색 고체를 90.2%의 수율로 수득하였다.
단계 7. 8-클로로-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00040

3-아세틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(4.5g, 0.015mol) 및 무수 메탄올 50㎖를 100㎖ 3구 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.3g, 0.09mol) 및 그 다음 소듐 아세테이트(9.8g, 0.12mol)을 첨가하고; 온도를 45℃로 상승시키고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고; 용매를 감압 하에서 제거하고, 물 100ml를 잔류물에 첨가하였다. 다량의 담황색 고체가 침전되고, 흡인 여과 및 수세를 받았다. 여과 케이크를 건조시켜 4.7g의 담황색 고체를 87.1%의 수율로 수득하였다.
단계 8. 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00041

100ml의 3구 플라스크에 8-클로로-3-(1-(하이드록시이미노)에틸)-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(3.1g, 0.01mol)과 아세트산 50ml를 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 활성화된 아연 분말(3.3g, 0.05mol)과 메탄올 10ml를 첨가하고; 온도를 45℃로 상승시키고, 그 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고, 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압 하에서 제거하고; 물 50ml 및 에틸 아세테이트 100ml를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수성층의 pH를 5M 소듐 하이드록시드로 12로 조정하였다. 다량의 담황색 고체가 침전되고, 흡인 여과 및 수세를 받았다. 여과 케이크를 건조시켜 1.7g의 담황색 고체를 58.1%의 수율로 수득하였다.
단계 9. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00042

3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.5g, 0.005mol) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 넣고 교반하여 용해시켰다. 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.93g, 0.006mol) 및 포타슘 카보네이트(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고, 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 9의 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카 겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 1.3g의 백색 고체가 62.2%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.06(s, 1H), 8.23~8.21(d, 1H, J=10.0Hz), 8.01~7.99(d, 1H, J=10.0Hz), 7.90(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.59~7.52(m, 5H), 7.40~7.43(t, 1H, J=7.5Hz), 7.24(s, 2H), 5.14~5.17(m, 1H), 1.39~1.37(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 416.9[M+H]+.
실시예 10. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00043

제조 방법은 재료 중 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 66.6%의 수율로 얻은 것을 제외하고는 실시예 9의 방법과 동일하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.06(s, 1H), 8.36~8.35(d, 1H, J=5.0Hz), 8.21~8.20(d, 1H, J=5.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.81~7.82(m, 2H), 7.62~7.63(m, 3H), 7.44~7.51(m, 3H), 7.17(s, 2H), 4.90~4.87(m, 1H), 1.29-1.31(d, 3H, J=10.0Hz). ES:m/z 383.1[M+H] +.
실시예 11. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00044

제조 방법은 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노-6-클로로벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 58.6%의 수율로 얻은 것을 제외하고는 실시예 9의 방법과 동일하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.05(s, 1H), 8.24~8.22(d, 1H, J=10.0Hz), 8.02~8.00(d, 1H, J=10.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.55~7.51(m, 5H), 7.41~7.44(t, 1H, J=7.5Hz), 7.24(s, 2H), 5.14~5.17(m, 1H), 1.38~1.36(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 416.9[M+H]+.
실시예 12. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-플루오로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00045

제조 방법은 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노-3-플루오로벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 62.1%의 수율로 얻은 것을 제외하고는 실시예 9의 방법과 동일하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.06(s, 1H), 8.22~8.20(d, 1H, J=10.0Hz), 8.02~8.00(d, 1H, J=10.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.59~7.53(m, 5H), 7.40~7.43(t, 1H, J=7.5Hz), 7.24(s, 2H), 5.14~5.16(m, 1H), 1.39~1.37(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 400.9[M+H]+.
실시예 13. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)프로필)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00046

제조 방법은 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하고, 메틸마그네슘 클로라이드를 에틸마그네슘 클로라이드로 대체하여 목적 화합물을 52.6%의 수율로 생성한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법과 동일하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.06(s, 1H), 8.34~8.35(d, 1H, J=5.0Hz), 8.21~8.22(d, 1H, J=5.0Hz), 7.88(s, 1H), 7.80~7.81(m, 2H), 7.62~7.63(m, 3H), 7.44~7.51(m, 3H), 7.17(s, 2H), 5.09~5.12(m, 1H), 1.80~1.84(m, 2H), 0.59~0.62(m, 3H). ES: m/z 397.2[M+H] +.
실시예 14. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00047

단계 1. 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-포름알데히드 옥심의 제조
Figure 112017085094378-pct00048

실시예 9의 단계 1~4에서 얻어진 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르브알데히드(4.3g, 0.015mol) 및 무수 메탄올 50ml를 100ml 3구 플라스크에 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.3g, 0.09mol) 및 소듐 아세테이트(9.8g, 0.12mol)를 첨가하고; 온도를 45℃로 상승시키고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고; 용매를 감압 하에서 제거하고 물 100ml를 잔류물에 첨가하였다. 다량의 담황색 고체가 침전되고 흡인 여과 및 수세를 받았다. 여과 케이크를 건조시켜 담황색 고체 4.0g을 88.9%의 수율로 수득하였다.
단계 2. 3-아미노메틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00049

100ml의 3구 플라스크에 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-포름알데히드 옥심(3.0g, 0.01mol)과 아세트산 50ml를 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 활성화된 아연 분말(3.3g, 0.05mol)과 메탄올 10ml를 첨가하였다. 온도를 45℃로 상승시키고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압 하에서 제거하고; 물 50ml 및 에틸 아세테이트 100ml를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 제거하고 수성층의 pH를 5M 소듐 하이드록시드로 12로 조정하였다. 다량의 담황색 고체가 침전되고 흡인 여과 및 수세를 받았다. 여과 케이크를 건조시켜 1.56g의 담황색 고체를 55.2%의 수율로 수득하였다.
단계 3. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00050

3-아미노메틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.42g, 0.005mol) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.93g, 0.006mol) 및 포타슘 카보네이트(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 9의 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카 겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 분리 후, 1.37g의 백색 고체가 68.1%의 수율로 수득되었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.78(s, 1H), 8.18~8.17(d, 1H, J=5.0Hz), 7.86~7.85(d, 1H, J=5.0Hz), 7.57~7.53(m, 4H), 7.33~7.38(t, 1H, J=7.5Hz), 6.3 6~6.43(m, 3H), 6.14(s, 2H), 4.21(s, 2H).ES: m/z 403.1[M+H] +.
실시예 15. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-클로로-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00051

단계 1. 4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르브알데히드의 제조
Figure 112017085094378-pct00052

제조 방법은 재료 중 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 생성시킨 것을 제외하고, 실시예 9의 단계 1~4에서 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르브알데히드의 제조 방법과 동일하였다.
단계 2. 3-아미노메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00053

제조 방법은 단계 1~2에서 3-아미노메틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조 방법과 동일 하나, 다만 재료 중의 8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르브알데히드를 상기 단계에서 얻어진 4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르브알데히드로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 3. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-클로로-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00054

3-아미노메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.25g, 0.005mol) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 가하고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.93g, 0.006mol) 및 포타슘 카보네이트(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 1.37g의 백색 고체가 68.1%의 수율로 수득되었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.80(s, 1H), 8.18~8.17(d, 1H, J=5.0Hz), 7.88~7.87(d, 1H, J=5.0Hz), 7.56~7.54(m, 5H), 7.36~7.39(t, 1H, J=7.5Hz), 6.4 3(s, 3H), 6.10(s, 2H), 4.23(s, 2H). ES: m/z 368.9[M+H] +.
실시예 16. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-플루오로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00055

단계 1. 3-아미노메틸-8-플루오로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00056

제조 방법은 실시예 14의 단계 1~2에서 3-아미노메틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조 방법과 동일하나, 다만, 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노-3-플루오로벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 2. 4-아미노-5-시아노-6-(((8-플루오로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘의 제조
3-아미노메틸-8-플루오로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.34g, 0.005mol) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 넣고 교반하여 용해시켰다. 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.93g, 0.006mol) 및 포타슘 카보네이트(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 1.23g의 백색 고체가 63.8%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.78(s, 1H), 8.18~8.17(d, 1H, J=5.0Hz), 7.86~7.85(d, 1H, J=5.0Hz), 7.57~7.53(m, 4H), 7.33~7.38(t, 1H, J=7.5Hz), 6.3 6~6.43(m, 3H), 6.14(s, 2H), 4.21(s, 2H). ES: m/z 387.1[M+H] +.
실시예 17. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(((2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00057

실시예 15의 단계 2에서 얻은 3-아미노메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.25g, 0.005mol) 및 이소프로판올 50㎖를 100㎖의 3구 플라스크에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(1.01g, 0.006mol) 및 DBU(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 0.70g의 백색 고체가 36.3%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.81(s, 1H), 8.18 - 8.17(d, 1H, J=5.0Hz), 7.89-7.88(d, 1H, J=5.0Hz), 7.56-7.54(m, 4H), 7.36-7.39(t, 1H, J=7.5Hz), 6.4 3(s, 3H), 6.10(s, 2H), 6.02(s, 2H), 4.23(s, 2H). ES: m/z 384.1[M+H] +.
실시예 18. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00058

실시예 14의 단계 2에서 얻은 3-아미노메틸-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.42g, 0.005mol) 및 이소프로판올 50㎖를 100㎖의 3구 플라스크에 넣고 교반하여 용해하였다. 그 다음, 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(1.01g, 0.006mol) 및 포타슘 카보네이트(2.1g, 0.015mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압 하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 0.62g의 백색 고체가 29.6%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.78(s, 1H), 8.17~8.18(d, 1H, J=5.0Hz), 7.85~7.86(d, 1H, J=5.0Hz), 7.51~7.54(m, 3H), 7.33~7.38(t, 1H, J=7.5Hz), 6.36~6.43(m, 3H), 6.16(s, 2H), 6.08(s, 2H), 4.21(s, 2H). ES: m/z 418.1[M+H] +.
실시예 19. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00059

단계 1. tert-부틸(1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112017085094378-pct00060

실시예 9의 단계 8에서 얻은 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온(1.5g, 0.005mol) 및 THF 20ml를 100ml의 3구 플라스크에 넣고, 교반하여 용해시켰다. 1M 소듐 하이드록시드 용액 10ml를 가하고 온도를 0℃로 낮추었다. 테트라하이드로퓨란 5ml 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.38g, 0.006mol)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고, 테트라하이드로퓨란을 스핀 증발로 제거하였다. 잔류물에 물 50ml 및 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고, 수성층을 25ml x 2 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 수율 82.8%로 1.65g의 백색 고체를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸(1-(8-클로로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112017085094378-pct00061

tert-부틸 (1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)카바메이트(1.59g, 0.004mol), 포타슘 카보네이트(1.69g, 0.012mol), 메틸 요오드(2.84g, 0.020mol) 및 DMF 25ml를 100ml 3구 플라스크에 넣었다. 온도를 45℃로 상승시키고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고 용매를 감압하에 제거하였다. 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖를 가하여 추출하고, 수성층을 25㎖ × 2 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 합하여 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 건조 후, 용매를 제거하여 1.53g의 백색 고체를 92.6%의 수율로 수득하였다.
단계 3. 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00062

tert-부틸 (1-(8-클로로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)카바메이트(1.24g, 0.003mol) 및 에탄올 중의 염화 수소 20ml(6.2M의 HCl 농도)를 100㎖ 3구 플라스크에 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 용매를 스핀 증발로 제거하였다. 50ml의 무수 에탄올을 첨가하고 용매를 스핀 증발로 다시 제거하여 1.21g의 조 생성물을 생성시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00063

조 생성물 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드(1.21g) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 넣고 용해하였다. 그 다음, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.36g, 0.036mol) 및 포타슘 카보네이트(1.25g, 0.09mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 9의 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압 하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 0.93g의 백색 고체가 72.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ: 8.36~8.35(d, 1H, J=5.0Hz), 8.21~8.20(d, 1H, J=5.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.81~7.82(m, 2H), 7.62~7.63(m, 2H), 7.44~7.51(m, 3H), 7.17(s, 2H), 4.90~4.87(m, 1H), 3.42(s, 3H), 1.29~1.31(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 430.9[M+H] +.
실시예 20. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-플루오로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00064

단계 1. 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00065

제조 방법은 실시예 9의 단계 1~8에서 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온의 제조 방법과 동일 하나, 다만, 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노-3-플루오로벤조산으로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 2. 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00066

제조 방법은 실시예 19의 단계 1~3에서 3-(1-아미노에틸)-8-로로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온을 상기 단계에서 얻어진 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온으로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 3. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(8-플루오로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘의 제조
조 생성물 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드(1.18g) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해하였다. 그 다음, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.36g, 0.036mol) 및 포타슘 카보네이트(1.25g, 0.09mol)를 첨가하고; 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 9의 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 0.93g의 백색 고체가 72.1%의 수율로 얻어졌다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ: 8.38~8.37(d, 1H, J=5.0Hz), 8.20~8.19(d, 1H, J=5.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.81~7.83(m, 2H), 7.61~7.63(m, 2H), 7.44~7.50(m, 3H), 7.16(s, 2H), 4.90~4.86(m, 1H), 3.41(s, 3H), 1.29~1.31(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 415.2[M+H] +.
실시예 21. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00067

단계 1. 3-(1-아미노에틸)-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112017085094378-pct00068

제조 방법은 실시예 19의 공정 1~3에서 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온을 실시예 15의 단계 2에서 얻어진 3-아미노메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온으로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 2. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
조 생성물 3-(1-아미노에틸)-1-메틸-2-페닐퀴놀린-4(1H)-온 하이드로클로라이드(1.12g) 및 50ml의 이소프로판올을 100ml 3구 플라스크에 가하고 교반하여 용해시켰다. 그 다음, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘(0.36g, 0.036mol) 및 포타슘 카보네이트(1.25g, 0.09mol)를 첨가하고, 온도를 80℃로 상승시키고 환류하에 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료될 때까지 TLC 트래킹을 수행하였다. 반응을 멈추고 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 다량의 에틸 아세테이트로 세척하고; 용매를 감압하에서 제거하고; 잔류물에 메탄올 및 실리카겔을 가하여 크로마토그래피를 위한 혼합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 분리 후, 0.79g의 백색 고체가 68.5%의 수율로 수득되었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ: 8.17~8.18(d, 1H, J=5.0Hz), 7.86~7.87(d, 1H, J=5.0Hz), 7.48~7.53(m, 5H), 7.36~7.39(t, 1H, J=7.5Hz), 6.43(s, 3H), 6.10(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.41(s, 3H). ES: m/z 383.2[M+H] +.
실시예 22. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((1-(4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00069

제조 방법은 실시예 9의 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 2-아미노-3-클로로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하고, 재료 중의 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘을 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘으로 대체하여 45.1%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.05(s, 1H), 8.35~8.34(d, 1H, J=5.0Hz), 8.22~8.21(d, 1H, J=5.0Hz), 7.81~7.82(m, 2H), 7.61~7.62(m, 3H), 7.45-7.52(m, 3H), 6.11(s, 2H), 6.03(s, 2H), 4.90~4.87(m, 1H), 1.29~1.31(d, 3H, J＝10.0Hz). ES: m/z 398.2[M+H]+.
실시예 23. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00070

제조 방법은 실시예 9의 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘을 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘으로 대체하여 32.1%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.05(s, 1H), 8.20~8.22(d, 1H, J=10.0Hz), 8.00-8.02(d, 1H, J=10.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.53~7.58(m, 5H), 7.40~7.43(t, 1H, J=7.5Hz), 6.12(s, 2H), 6.04(s, 2H), 5.14~5.17(m, 1H), 1.35~1.37(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 432.1[M+H]+.
실시예 24. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00071

제조 방법은 실시예 20의 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하여 81.1%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.36-8.35(d, 1H, J=5.0Hz), 8.21~8.20(d, 1H, J=5.0Hz), 7.87(s, 1H), 7.81~7.82(m, 2H), 7.62~7.63(m, 2H), 7.44~7.51(m, 4H), 7.17(s, 2H), 4.90~4.87(m, 1H), 3.42(s, 3H), 1.29~1.31(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 397.2[M+H]+.
실시예 25. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((1-(1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노) 피리 미딘
Figure 112017085094378-pct00072

제조 방법은 실시예 20의 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하고, 재료 중의 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘을 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘으로 대체하여 81.1%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.36-8.35(d, 1H, J=5.0Hz), 8.22-8.21(d, 1H, J=5.0Hz), 7.81-7.83(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.44-7.50(m, 4H), 6.12(s, 2H), 6.04(s, 2H), 4.87-4.90(m, 1H), 3.42(s, 3H), 1.29-1.31(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 412.2[M+H]+.
실시예 26. 4-아미노-5-시아노-6-((1-(1-메틸-4-옥소-2-(3-플루오로페닐)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00073

제조 방법은 실시예 20의 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산을 2-아미노벤조산으로 대체하고, 재료 중의 벤조일 에틸 에스테르를 3-플루오로벤조일 에틸 에스테로로 대체하여 32.8%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.33-8.32(d, 1H, J=5.0Hz), 8.18-8.19(d, 1H, J=5.0Hz), 7.87(s,1H), 7.83-7.84(m, 3H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.19(s, 2H), 4.88-4.91(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.31-1.33(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 415.2[M+H]+.
실시예 27. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((1-(8-클로로-1-메틸-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00074

제조 방법은 실시예 20의 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산을 2-아미노-3-클로로벤조산으로 대체하고, 재료 중의 4-아미노-5-클로로피리미딘을 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘으로 대체하여 수율 33.5%로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.21~8.23(d, 1H, J=10.0Hz), 8.00~8.03(d, 1H, J=10.0Hz), 7.92(s, 1H), 7.53~7.55(m, 5H), 7.40~7.43(t, 1H, J=7.5Hz), 6.15(s, 2H), 6.01(s, 2H), 5.14~5.17(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.35~1.37(d, 3H, J=10.0Hz). ES: m/z 446.1[M+H]+.
실시예 28. 2,4-디아미노-5-시아노-6-((8-플루오로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00075

제조 방법은 실시예 15의 방법과 동일하였으나, 다만 재료 중의 2-아미노벤조산을 2-아미노-3-플루오로벤조산으로 대체하여 22.8%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.78(s, 1H), 8.17~8.18(d, 1H, J=5.0Hz), 7.86~7.87(d, 1H, J=5.0Hz), 7.52~7.55(m, 3H), 7.35~7.39(t, 1H, J=7.5Hz), 6.36~6.43(m, 2H), 6.16(s, 2H), 6.08(s, 2H), 4.21(s, 2H). ES: m/z 387.1[M+H]+.
실시예 29. 4-아미노-5-시아노-6-(((5-클로로-4-옥소-2-페닐-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)피리미딘의 제조
Figure 112017085094378-pct00076

제조 방법은 실시예 15의 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 2-아미노벤조산을 2-아미노-6-클로로벤조산으로 대체하여 88.1%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.78(s, 1H), 8.18~8.17(d, 1H, J=5.0Hz), 7.82~7.85(d, 1H, J=5.0Hz), 7.52~7.56(m, 4H), 7.33~7.38(t, 1H, J=7.5Hz), 6.36~6.41(m, 3H), 6.11(s, 2H), 4.20(s, 2H). ES: m/z 403.1[M+H]+.
실시예 30. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00077

단계 1. 3-브로모메틸-2-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온의 제조
Figure 112017085094378-pct00078

제조 방법은 실시예 1의 단계 1~3에서 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 제조하는 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 벤조일 클로라이드를 3-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 목적 화합물을 생성하였다.
단계 2. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(2-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘의 제조
제조 방법은 실시예 3의 방법과 동일하였으나, 다만, 3-브로모메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온을 상기 단계에서 얻어진 3-브로모메틸-2-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온으로 대체하고, 4-아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘을 2,4-디아미노-5-시아노-6-클로로피리미딘으로 대체하여 목적하는 화합물을 3.1%의 수율로 생성하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.17-8.14(d, 1H, J＝7.8Hz), 7.88-7.83(t, 1H, J＝7.5Hz), 7.72-7.46(m, 6H), 6.87-6.84(d, 1H, J＝9.0Hz), 6.50(s, 2H), 6.07(br, 2H), 5.37-5.30(t, 1H, J＝6.9Hz), 1.44-1.42(d, 3H, J＝6.6Hz). ES: m/z 417.1[M+H]+.
실시예 31. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(2-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-3-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00079

제조 방법은 실시예 30의 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 3-플루오로벤조일 클로라이드를 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드산으로 대체하여 목적 화합물을 7.9%의 수율로 생성하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.17-8.14(d, 1H, J＝7.9Hz), 7.89-7.83(t, 1H, J＝7.7Hz), 7.68-7.65(d, 1H, J＝8.5Hz), 7.58-7.52(m, 4H), 6.81-6.78(d, 1H, J＝8.8Hz), 6.60(s, 2H), 6.08(br, 2H), 5.37-5.27(m, 1H), 1.45-1.43(d, 3H, J＝6.7Hz). ES: m/z 435.1[M+H]+.
실시예 32. 2,4-디아미노-5-시아노-6-(1-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-3-일)프로필아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00080

제조 방법은 실시예 30의 방법과 동일하였으나, 다만, 재료 중의 3-플루오로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하고, 재료 중의 메틸마그네슘 클로라이드를 에틸마그네슘 클로라이드로 대체하여 5.7%의 수율로 목적 화합물을 생성하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.17~8.14(d, 1H, J=7.8Hz), 7.89~7.86(t, 1H, J=7.7Hz), 7.77~7.53(m, 7H), 7.09~7.04(s, 1H), 6.77(s,2H), 6.21(br, 2H), 5.31~5.23(m, 1H), 1.85~1.83(m, 2H), 0.67~0.62(t, 3H, J=7.0Hz). ES: m/z 413.1[M+H]+.
비교예 1. 4-아미노-5-시아노-6-(1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-일)에틸아미노)피리미딘
Figure 112017085094378-pct00081

WO2010/151735의 실시예 17에 기재된 방법에 따라 화합물을 제조하고 1H NMR 스펙트럼 및 질량 분석으로 확인하였다. 이 화합물의 시험관내 키나제 활성을 하기 실험 1의 방법으로 측정하였으며, 그 결과는 PI3Kδ에 대한 화합물의 IC50 값은 20nM이고 선택성은 불량이었다.
실험 1. 화합물의 시험관내 키나제 활성의 평가
1. 재료
화합물: 본 발명의 상기 실시예에서 제조된 화합물로서, 각각 DMSO 중에서 10mM의 농도로 제조하고, 1μM, 100nM, 10nM, 1nM, 0.1nM, 0.01nM으로 연속적으로 희석하였다.
시약: Invitrogen(Cat.No.PV4788)로부터 구입한 PI3Kα(p110α/p85a); Millipore(Cat.No.14-604-K)로부터 구입한 PIK3Cδ(p110δ/p85a); Millipore(Cat.No.14-603-K)로부터 구입한 PIK3Cβ(p110β); Invitrogen(Cat.No.PR8641C)로부터 구입한 PIK3Cγ(pp110γ); Sigma로부터 구입한 DMSO; 시그마로부터 구입한 EDTA; 사용 전에 제조된 1x 키나제 버퍼(50mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10mM MgCl2, 2mM DTT); 사용 전에 제조된 종결 용액(termination solution)(100mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약#3, 50mM EDTA).
기기: Caliper(미국)로부터 구입한 LabChip EZ Reader.
2. 방법
각각의 농도의 각 화합물 10㎕ 용액을 96-웰 플레이트에 넣고, 1x 키나제 버퍼 90μl를 첨가하였다. DMSO 컨트롤 그룹 및 키나제 활성이 없는 컨트롤 그룹을 설정하였으며, 모두 DMSO 10μl 및 1x 키나제 버퍼 90μl를 함유하였다. 각 그룹을 실온에서 10분간 잘 혼합한 다음, 각 그룹 5μl를 384-웰 플레이트로 옮겼다.
2.2 키나제를 1x 키나제 버퍼에 용해시켜 2.5x 키나제 용액을 제조하였다. 10㎕의 2.5x 키나제 용액을 상이한 농도의 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트로 옮겼다. 10㎕의 2.5x 키나제 용액 DMSO 컨트롤 그룹에 첨가하고, 키나제가 없는 10㎕의 1x 키나제 버퍼를 키나제 활성이 없는 컨트롤 그룹에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
2.3 ATP 및 FAM으로 표지된 폴리펩티드를 1x 키나제 버퍼에 용해시켜 2.5x 기질 용액을 제조하였다. 그런 다음, 10μl의 2.5x 기질 용액을 384-웰 플레이트에 옮기고 28℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
2.4 종결 용액 25㎕를 각 웰에 첨가하여 반응을 종결시켰다.
2.5 플레이트를 LabChip EZ Reader에 놓아 전환율 데이터를 판독하고, 억제율(I%)을 하기 식에 따라 계산하였다: I%=(Max-Com)/(Max-Min)×100, 여기서 Max는 DMSO 컨트롤 그룹의 전환율, Min은 키나제 활성이 없는 컨트롤 그룹의 전환율, Com은 화합물 치료 그룹의 전환율이었다. IC50은 데이터의 XLfit 처리에 의해 맞추어졌다. IC50은 화합물이 화합물이 없는 그룹과 비교하여 키나제 활성의 50%를 억제할 때 화합물의 농도를 나타낸다. 일부 IC50 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112017085094378-pct00082
"-"는 불검출을 의미한다.
이상의 실험 결과로부터 본 발명의 화합물은 PI3Kδ에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내지만, PI3Kα, PIK3β 및 PIK3γ에 대한 저해 효과는 낮다는 것을 알 수 있었다. 본 발명의 화합물은 높은 선택성을 가지며, 암, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환에 대해 보다 높은 효능 및 보다 작은 부작용을 갖는 치료제로서 매우 바람직하다.
실험 2. 화합물의 생체 외 세포 활성의 평가
1. 재료
화합물: 본 발명의 상기 실시예에서 제조된 화합물 각각은 DMSO에서 10mM의 농도로 제조되고, 20000.00nM, 6666.67nM, 2222.22nM, 740.74nM, 246.91nM, 27.43nM, 9.14nM, 3.05nM로 3회 연속적으로 희석되었다.
림프종 세포주 SU-DHL-5 및 SU-DHL-6은 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 구입하였다.
시약: PRMI-1640, Invitrogen(미국)으로부터 구입; FBS, Invitrogen(USA)로부터 구입; EDTA, Sigma(USA)로부터 구입; CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit, Progema(미국)로부터 구입; Backseal 멤브레인, Perkin Elmer(USA)로부터 구입.
2. 방법
세포 소생:
세포를 37℃의 워터 배스에서 해동시킨 다음, 15ml의 예열된 배지로 옮겼다. 세포를 1000rpm에서 5분간 원심분리하고 배지를 버렸다. 세포를 15ml 새로운 배지에 재현탁하고 T75 배양 플라스크로 옮기고 37% 인큐베이터에서 5% CO2로 배양하였다. 24시간 후에 배지를 새로운 배지로 교체하였다.
세포 패시지:
상기 소생된 세포를 50㎖ 멸균 원심 분리 튜브에 옮기고, 1000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 배지를 버리고 세포를 균일하게 분산시키고 카운팅하였다. 적절한 세포 농도를 15ml 새로운 배지로 조정하고 T75 배양 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 5% CO2로 37℃의 배양기에서 배양하였다.
T75 배양 플라스크 내의 세포가 1×105 ~ 1×106 cells/ml가 되었을 때, 세포를 새로운 배지(RPMI-1640 + 20% FBS)로 재현탁하고 카운팅하였다. 재현탁된 세포를 다음과 같은 8가지 농도로 조정하였다: 1×104 cells/ml, 2×104 cells/ml, 3×104 cells/ml, 5×104 cells/ml, 8×104 cells/ml, 1×105 cells/㎖, 1.5×105 cells/㎖ 및 2×105 cells/㎖. 상기 세포 현탁액을 96-웰 세포 배양 플레이트, 100㎕ 각 웰에 첨가하였다(각각, 1×103 cells/ml, 2×103 cells/ml, 3×103 cells/ml, 5×103 cells/ml, 8×103 cells/ml, 1×104 cells/ml, 1.5×104 cells/ml 및 2×104 cells/ml). 각 농도는 3개의 플레이트에서 2회 이루어졌다. 72시간 후, 100μl의 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay 버퍼를 시험 웰에 첨가하고, 부드럽게 흔들었다. 10분 후, 분석 플레이트를 Backseal 멤브레인에 의해 바닥에 부착시키고 Envison 상에 놓아 형광 판독을 검출하였다. 세포 생존율(%)은 하기 식에 따라 산출되었다: 세포 생존율(%) = (Com-Min)/(Max-Min), 여기서 Max는 용매 컨트롤 그룹의 판독 값이고, Min은 세포가 없는 컨트롤 그룹의 판독 값이며, 그리고 Com은 화합물 처리 그룹의 판독 값이었다. 데이터의 XLfit 처리에 의해 IC50을 맞추어 그 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112017085094378-pct00083
"-"는 불검출을 의미한다.
상기 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 SU-DHL-5 및 SU-DHL-6 림프종 세포에 대해 우수한 억제 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물이 림프종 치료제가 되는 것이 매우 유망하다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 PI3K 키나제의 서브 타입에 대해 매우 높은 선택성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 우수한 생체 이용률, 긴 반감기 및 양호한 약효성(druggability)을 갖는다.
이상, 본 발명을 상세히 설명하였지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변형 및 변경이 가해질 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 범위는 상술한 상세한 설명에 한정되지 않고 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
    Figure 112019006740168-pct00084

    여기서,
    Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1-6)알킬아미노 및 디-(C1-6)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되며, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 하나 이상의 (C1-6)알킬로 임의적으로 치환된, (C1-6)알킬렌이고;
    Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐이고;
    Ra는 H 및 (C1-6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시,아미노 및 (C1-6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 시아노이고; 그리고
    R5는 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, (C1-3)알킬, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 모노-(C1-3)알킬아미노 및 디-(C1-3)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고, m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노 및 (C1-3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐이고;
    Ra는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시,아미노 및 (C1-6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 시아노이고; 그리고
    R5는 아미노인,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 O 및 N(Rb)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 하이드록실, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 카르복실, 시아노, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고; m은 1, 2, 3 및 4로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 메틸렌 및 에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    Cy1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 (C1-3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환된, 페닐인,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 및 (C1-3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112019006740168-pct00085

    Figure 112019006740168-pct00086

    로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 기재된 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 종양, 조직 증식성 질환 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  10. 삭제
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