CN109516975B - 取代嘧啶类pi3k抑制剂的可药用盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及取代嘧啶类PI3K抑制剂的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及其制备方法与用途。具体地说，本发明涉及式I的(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(8‑氯‑4‑氧代‑2‑苯基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶与其制备方法，所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶可用于制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病的药物，

Description

取代嘧啶类PI3K抑制剂的可药用盐及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及其制备方法与用途。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
WO2016141855公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示，化合物名称为4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式A化合物”)，
Figure BDA0001802672420000011
式A化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献WO2016141855的全部内容引入本文作为参考。
大量文献数据表明，同一分子的不同异构体或其不同盐型具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质，因此，合成式A化合物的不同异构体及其盐型，并对它们进行生物活性、毒性和副作用的研究，对于该类化合物的成药性研究具有重要的指导意义。
发明内容
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基为以上式A化合物的立体异构体，具有如下式I所示的结构(以下简称“式I化合物”)：
Figure BDA0001802672420000021
本发明的发明人进一步研究发现，式I化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对PI3Kδ具有明显优于式A化合物的抑制活性(式I化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为0.47nM，而式A化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为3.8nM)，且式I化合物更适于成药。
本发明的一个目的是提供一种生物利用度高、热稳定性高的PI3Kδ抑制剂的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶。具体地来说，本发明提供一种如式I所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶。
在一些实施方案中，本发明提供的式I化合物的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶为式I化合物的无机盐或有机盐，优选地，所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、L-苹果酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、D-酒石酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、D-酒石酸盐或三氟乙酸盐等，进一步优选地，所述的可药用盐为苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐，更进一步优选地，所述的可药用盐为L-酒石酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，本发明提供式I化合物的L-酒石酸盐或甲磺酸盐，其中式I化合物与L-酒石酸或甲磺酸的化学配比为约1:1。
本发明的另一个目的是提供(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括将游离碱式I化合物与酸反应成盐的步骤，可根据本领域常规的成盐方法制备。
上述反应可在有机溶剂中进行，其中优选地，所述有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂和四氢呋喃等，进一步优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和四氢呋喃等，更进一步优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式I化合物的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中式I化合物与酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为约1:1至约1:3，更进一步优选为约1:1至约1:2。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的甲磺酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为1:1至约1:3，更进一步优选为约1:1至约1:2。在一个具体的实施方案中，(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与甲磺酸的摩尔比为约1:1.5。
在一些实施方案中，根据本发明的式I化合物的甲磺酸盐的制备方法，其中反应温度为约10℃至约70℃，滴加甲磺酸时内温为约0℃至约40℃，反应时间为约0.5h至约8h。在另一些实施方案中，反应温度为约20℃至约60℃，滴加甲磺酸时内温为约5℃至约30℃，反应时间为约3h至约6h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的苯磺酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与苯磺酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的磷酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与磷酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的硫酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与硫酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的L-酒石酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与L-酒石酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的盐酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与盐酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式I化合物的马来酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与马来酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h，反应溶剂为碳原子数小于6的酮类溶剂，如丙酮。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式I化合物的马来酸盐的制备方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与马来酸的摩尔比为约1:1至约1:2，反应温度为约15℃至约30℃，反应时间为约1h至约30h，反应溶剂为极性非质子溶剂，如四氢呋喃。
本发明的另一个方面提供式I化合物的可药用盐的溶剂合物，优选为式I化合物的可药用盐的水合物，或式I化合物的可药用盐的环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、异丙醇、正己烷、正庚烷、正丁烷、正戊烷、异戊烷或乙腈合物。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其含有(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶或包含上述可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防PI3Kδ相关的癌症、组织增生或炎性疾病的药物中的应用，其中优选所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。在一些实施方案中，所述癌症选自复发或难治性的慢性淋巴细胞白血病和复发或难治性的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“化学配比”是指摩尔比。
附图说明
图1为式I化合物的甲磺酸盐晶型1(Form 1)的XRD图；
图2为式I化合物的苯磺酸盐晶型1的热台XRD图；
图3为式I化合物的磷酸盐晶型1的热台XRD图；
图4为式I化合物的硫酸盐晶型1的热台XRD图；
图5为式I化合物的L-酒石酸盐晶型1的XRD图；
图6为式I化合物的盐酸盐晶型1的热台XRD图；
图7为式I化合物的马来酸盐晶型1的热台XRD图；
图8为式I化合物的马来酸盐晶型2(Form 2)的热台XRD图。
图9为式I化合物、其L-酒石酸盐、其甲磺酸盐在大鼠体内暴露量比较，其中，每组左侧竖条代表雄性大鼠数据，右侧竖条代表雌性大鼠数据。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
一、(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备
实施例1(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备
Figure BDA0001802672420000051
步骤1：3-氯靛红酸酐的制备
Figure BDA0001802672420000052
在500mL三颈瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸(34.2g，0.2mol)和175mL乙腈，降温至0℃，然后滴加三光气的二氯甲烷溶液(三光气(29.6g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中)，同时滴加吡啶(50mL，0.6mol)，30min左右滴加完毕，TLC跟踪反应至反应完全。后处理，直接旋干，加水打浆，过滤得标题化合物。
步骤2：3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0001802672420000053
将1-苯基-1,3-丁二酮加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺，将甲醇钠加入反应体系，敞口搅拌4h，之后将8-氯-3-(1-羟乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮加入反应瓶，置换氮气，升温120℃反应12h，反应完毕，首先过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，加入适量的乙酸乙酯和正己烷，有固体析出，过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，加入适量的水和乙酸乙酯，在低温搅拌，有固体析出，抽滤，将滤液升至室温，搅拌过夜，固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。
步骤3：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001802672420000061
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮、5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)和13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8.91kg，收率94.6％。
步骤4：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001802672420000062
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15±5℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤5：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0001802672420000063
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤6：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的合成
Figure BDA0001802672420000071
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
将上述粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，收率62.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
二、(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的盐型的制备
实施例2：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
步骤1：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
将2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与26.40kg丙酮加入50L反应釜中溶解，不溶物过滤，滤液倒回反应釜中，20±10℃之间滴加0.77kg甲磺酸，滴完后25±5℃搅拌约5小时，过滤，滤饼先用2.36kg丙酮漂洗3次，再用1.58kg丙酮淋洗3次，所得固体在60±5℃下真空干燥至溶残合格，得2.43kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐，收率88.4％。
步骤2：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的精制
往100L反应釜中加入步骤1制得的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐(2.43kg)和30倍体积甲醇，40±5℃搅拌，溶清，经真空减压干燥，加入适量丙酮搅拌，过滤，用丙酮淋洗3次，产品经真空干燥溶残合格后，再经过微粉化得到成品，纯度99.8％，比旋度+110.2°。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.44(3H,J＝7.0Hz,d),2.52(3H,s),5.23(1H,J1＝7.0Hz,J2＝8.0Hz,td),7.44(1H,J1＝J2＝7.5Hz,dd),7.58-7.56(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.90(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.24(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.28(1H,s),8.46(2H,s),9.20(1H,J＝8.0Hz,d),11.23(1H,s),12.29(1H,s).ESI-Ms m/z:417.1[M-CH3SO3H+H]+。
实施例3：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的苯磺酸盐的制备
将150mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL丙酮中。将82.05mg苯磺酸溶于1mL丙酮中。室温下将764μL苯磺酸的丙酮溶液(1.1当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，有少量固体缓慢析出，加入4mL异丙醚，立即有大量固体析出，继续搅拌24h后，减压过滤，用异丙醚洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到140mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的苯磺酸盐晶型1(参见图2)，收率为68％。
实施例4：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的磷酸盐的制备
将200mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL丙酮中。将166.6mg磷酸(85％质量分数)溶于1mL丙酮中。室温下将366μL磷酸的丙酮溶液(1.1当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，立即析出固体，继续搅拌过夜，减压过滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到149.9mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的磷酸盐晶型1(参见图3)，收率为61％。
实施例5：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的硫酸盐的制备
将200mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL丙酮中。将50μL浓硫酸溶于1mL丙酮中。室温下将658μL硫酸的丙酮溶液(1.2当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，立即析出固体，继续搅拌过夜，减压过滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到217.9mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的硫酸盐晶型1(参见图4)，收率为88％。(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的硫酸盐晶型1热台脱溶剂形成晶型2。
实施例6：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的L-酒石酸盐的制备
将200mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于4mL丙酮中。将79.71mg的L-酒石酸(1.1当量)溶于2.5mL丙酮中。室温下将L-酒石酸的丙酮溶液滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，立即析出固体，继续搅拌过夜，减压过滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到233.8mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的L-酒石酸盐晶型1(参见图5)，收率为86％。
实施例7：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的盐酸盐的制备
将200mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL丙酮中。将50μL浓盐酸(37％质量分数)溶于1mL丙酮中。室温下取880μL盐酸的丙酮溶液(1.1当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，立即析出固体，继续搅拌过夜，减压过滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到185.3mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的盐酸盐晶型1(参见图6)，收率为85％，(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的盐酸盐晶型1热台转晶形成盐酸盐晶型2。
实施例8：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的马来酸盐的制备
方法1：将200mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL丙酮中。将61.71mg马来酸溶于1.5mL丙酮中。室温下将马来酸的丙酮溶液(1.1当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，缓慢析出固体，继续搅拌过夜，减压过滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到206.4mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的马来酸盐晶型1(参见图7)，收率为81％，(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的马来酸盐晶型1热台转晶形成晶型3(Form 3)。
方法2：将150mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基溶于3mL四氢呋喃中。将46.10mg马来酸溶于1.5mL四氢呋喃中。室温下将马来酸的四氢呋喃溶液(1.1当量)滴至(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的丙酮溶液中，没有固体析出，继续搅拌30分钟，加入3mL异丙醚，立即析出固体，继续搅拌一天，减压过滤，用异丙醚洗涤滤饼，滤饼置于室温下真空干燥过夜，得到124mg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的马来酸盐晶型2(参见图8)，收率为65％，(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的马来酸盐晶型2热台转晶形成晶型3。
参照实施例2-8的方法，用(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基游离碱与不同的有机酸或者无机酸反应成盐，所制得的盐为氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、苹果酸盐、α-酮戊二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。
三、(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐的相关性质
实验例1：新盐型的结晶、吸湿性、热性质及成盐比研究
按照实施例2-8的制备方法放大反应，制得(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐。使用常规方法检测(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基各种可药用盐的结晶、吸湿性、热性质及成盐比，实验结果如表1所示：
表1：式I化合物的盐型的表征结果
Figure BDA0001802672420000101
Figure BDA0001802672420000111
表1：式I化合物的盐型的表征结果(续)
Figure BDA0001802672420000112
实验结果显示：式I化合物的甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐、马来酸盐中，式I化合物与甲磺酸、苯磺酸、硫酸、L-酒石酸、盐酸、马来酸的化学配比均为1:1。式I化合物的甲磺酸盐晶型1及式I化合物的L-酒石酸盐晶型1的结晶度高、热稳定性高、吸湿性适宜、制备时析晶容易。
实验例2：新盐型在水中解离情况研究
按照实施例2-8的制备方法放大反应，制得(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，取相应的盐型样品各15mg溶于5mL小瓶中，加入3mL水，25℃水浴下搅拌1-4小时后取样进行XRD检测。检测结果显示所有盐型样品在水中搅拌后均完全解离成游离碱，其中式I化合物的硫酸盐、L-酒石酸盐及甲磺酸盐在4小时内完全解离，苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐及马来酸盐在1小时内即完全解离。
三、药理研究
实验例3：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基及其可药用盐的药代动力学研究
1实验材料
1.1化合物
口服药物配方：将实施例1、实施例2、实施例6制备的化合物溶于25mM的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH2.75)，制成2.7mg/ml澄清溶液。
1.2动物
Sprague-Dawley大鼠，雄性229-290g，雌性170-203g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
受试大鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食>12小时，给药4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；
乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
API 4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵,购于美国AB公司；
SIL-30AC自动进样器；
CTO-30AC柱温箱；
DGU-20A3R脱气机；
Analyst QS A01.01色谱工作站；
Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；
Qilinbeier Vortex-5振荡器；
HITACHI CF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)SD大鼠12只，分成3组，每组大鼠4只(雌雄各半)，禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的3组大鼠，分别灌胃(intragastric administration,I.G.)给予式I化合物、其甲磺酸盐、其L-酒石酸盐13.5mg/kg(按游离碱量折算)；
3)于灌胃后15min、30min、1h、2h、4h、7h、10h、24h、48h，从动物颈静脉采集全血约0.2mL。取出的全血立即转移至加有肝素钠(1000U/mL，5μL/管)的Ep管(使用前于2-8℃冰箱或碎冰中保存)中，上下颠倒至少5次混匀，置于碎冰中保存。均于2h内在1500g、4℃条件下离心10min分离血浆。血浆于-20℃冰箱保存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin(V6.4)软件非房室模型方法(NCA)对动物个体进行暴露量计算，实验结果见图9。
试验结果表明，式I化合物成盐后，其暴露量较游离碱明显提升；雌性的暴露量在化合物的三种形态中均高于雄性；从实验数据来看，甲磺酸盐比L-酒石酸盐的暴露量高，且均显著高于游离碱的暴露量。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (8)

1.式I所示的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的可药用盐，
Figure FDA0003489529360000011
其中所述可药用盐为L-酒石酸或甲磺酸，(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与L-酒石酸或甲磺酸的化学配比为1:1。
2.一种制备如权利要求1所述的可药用盐的方法，所述方法包括将(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与酸反应成盐的步骤。
3.根据权利要求2所述的方法，其中成盐反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂和四氢呋喃。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与酸的摩尔比为1:0.5至1:5。
5.根据权利要求4所述的方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与酸的摩尔比为1:1至1:3。
6.根据权利要求4所述的方法，其中(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与酸的摩尔比为1:1至1:2。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的可药用盐和可药用载体。
8.如权利要求1所述的可药用盐或如权利要求7所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用。
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