JP2023539276A - Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の塩、その固体形態、その調製方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（以下「化合物Ａ」と称する）の塩、その塩の固体形態、その固体形態を調製するための方法、その固体形態を含む医薬組成物、およびＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としてのその固体形態の使用に関する。【選択図】 なし

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（以下、「化合物Ａ」と称する。）の塩、その塩の固体形態、その固体形態を調製するための方法、その固体形態を含む医薬組成物、およびＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としてのその固体形態の使用に関する。

［発明の背景］
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）は、ＡＧＣキナーゼファミリーからのセリン／トレオニンキナーゼであり、２個のアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含む。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、特定の組織において異なって発現および調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は、比較的高いレベルで遍在的に発現されるが、ＲＯＣＫ２は、心臓、脳および骨格筋で優先的に発現される。ＲＯＣＫは、発見されたＲｈｏタンパク質の最初の下流エフェクターであり、その生物学的機能は、下流エフェクタータンパク質をリン酸化することによって達成される（ＭＬＣ、Ｌｉｎ－１１、Ｉｓｌ－１、ＬＩＭＫ、ＥＲＭ、ＭＡＲＣＫＳ、ＣＲＭＰ－２など）。研究により、様々な疾患（例えば、肺線維症、心臓脳血管疾患、神経疾患および癌など）がＲＯＣＫによって媒介される経路に関連することが示されている。このように、ＲＯＣＫは、新規な薬物の開発における重要な標的であると考えられている。

本出願人は、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンが強力なＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤（参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９３７１３を参照されたい）として使用できることを発見したが、化合物およびその固体形態の塩は、まだ報告されていない。

［発明の概要］
一態様では、本発明は、以下に示す化合物Ａ（（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン）：

の塩を提供する。

別の態様では、本発明は、化合物Ａの塩およびその溶媒和物の結晶形態を提供する。

本発明の好ましい結晶形態は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患の予防または治療において優れた効果を有するだけでなく、他の利点も有する。例えば、本発明の好ましい結晶形態は、優れた物理的特性（溶解性、溶解速度、耐光性、低吸湿性、耐熱性、高耐湿性、流動性などを含む）を有し、本発明の好ましい結晶形態は、バイオアベイラビリティ、物理的および／または化学的安定性、ならびに調製の容易さの点で優れた特性を有し得る。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉末特性を有し、大量生産および製剤の形成により好適かつ簡便であり、刺激を低減し、吸収を向上させ、代謝率の問題を解決し、薬物蓄積から生じる毒性を有意に減少させ、安全性を改善し、医薬製品の品質および有効性を効果的に保証することができる。

別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を調製するための方法を提供する。

別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態のいずれか１個以上および１個以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての薬剤の製造における本発明の結晶形態の使用を提供する。

化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの走査型電子顕微鏡画像である。 化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩのＤＳＣ－ＴＧＡグラフである。 化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩの走査型電子顕微鏡画像である。 化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩのＤＳＣ－ＴＧＡパターンである。 化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩの走査型電子顕微鏡画像である。 化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶのＤＳＣグラフである。 化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶのＴＧＡグラフである。 化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶの走査型電子顕微鏡画像である。 実験例２の固体安定性試験で得られたサンプルのＸＲＰＤパターンである。 実験例４のＤＶＳ試験前後のサンプルのＸＲＰＤパターンである。 実験例５の水中での結晶形態変態試験前後のサンプルのＸＲＰＤパターンである。 実験例６の粉砕試験で得られたサンプルのＸＲＰＤパターンである。 実験例７の固体安定性試験で得られたサンプルのＸＲＰＤスペクトルである。 実験例７の固体安定性試験で得られたサンプルのＴＧＡグラフである。

［発明の詳細な説明］
定義
文脈において他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書で用いられる技術への言及は、当業者には明らかであろうそれらの技術の変形または同等の技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解されている技術を指すことを意図している。以下の用語の大部分は、当業者によって容易に理解されると考えられるが、それでもなお、以下の定義は、本発明をよりよく説明するために提示される。

「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、または「関連する（ｒｅｌａｔｅ ｔｏ）」という用語、および本明細書で使用される他の変形例は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。

本明細書で使用される「約」という単語は、当業者に理解されるように、±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２または±３などの値の許容可能な標準誤差内の範囲を指す。

本明細書で使用される「固体形態」という用語は、化合物Ａまたはその任意の溶媒和物のすべての固体形態、例えば結晶形態または非晶質形態を含む。

本明細書で使用される「非晶質」という用語は、三次元で秩序を欠く任意の固体物質を指す。いくつかの例では、非晶質固体は、ＸＲＰＤ結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ、またはこれらの技術のいくつかの組み合わせを含む公知の技術によって特徴付けられ得る。以下に示すように、非晶質固体は、典型的には１個または２個の広いピーク（すなわち、約５°２θ以上の基底幅を有するピーク）で構成される拡散ＸＲＰＤパターンを与える。

本明細書で使用される「結晶形態」または「結晶」という用語は、非晶質固体物質とは対照的に、明確に定義されたピークを有する特徴的なＸＲＰＤパターンを与える、三次元秩序を示す任意の固体物質を指す。

本明細書で使用される「Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」という用語は、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそれに由来するパラメータを指す。ＸＲＰＤパターンは、通常、ピーク位置（横軸）およびピーク強度（縦軸）によって特徴付けられる。

本明細書で使用される「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験の実験設定に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンの共通の横座標単位である。実験設定は、入射ビームが特定の格子平面と角度シータ（θ）を形成するときに反射が回折される場合、反射ビームが角度２シータ（２θ）で記録されることを必要とする。本明細書における特定の固体形態の特定の２θ値への言及は、本明細書に記載のＸ線回折実験条件を使用して測定される２θ値（度）を意味することを意図していることを理解されたい。例えば、本明細書に記載されるように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８およびＫα２（Å）：１．５４４４２６Å）を放射線源として使用した。

本明細書で使用される場合、「Ｉ％」は、ピーク強度の百分率を指す。

本明細書で使用される「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」という用語は、示差走査熱量計に記録された曲線を指す。

本明細書で使用される「熱重量分析（ＴＧＡ）グラフ」という用語は、熱重量分析装置で記録された曲線を指す。

本明細書で使用される場合、Ｘ線回折ピーク位置に関連する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置および強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、回折を測定するために使用される装置上だけでなく、典型的には０．１度～０．２度程度のいくらかの変動を示すことを理解するであろう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動性だけではなく、結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、および当業者に公知の他の要因に起因する変動性を示すことを理解するであろう。同様に、本明細書で使用される場合、ＤＳＣグラフに関して「本質的に同じ」は、当業者に公知のこれらの分析技術に関連する変動も包含することが意図されている。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的には、明確に定義されたピークに対して最大±０．２℃の変動性を有し、ブロードな線（例えば、最大±１℃）に対してさらに大きい変動性を有する。

本出願における液体核磁気共鳴スペクトルは、特に明記しない限り、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ_６を用いて、好ましくはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００核磁気共鳴分光計で収集される。

本出願における偏光顕微鏡データは、好ましくは偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、日本）で収集される。

本明細書で使用される数値範囲（例えば、「１～１０」、「１～６」、「２～１０」、「２～６」、「３～１０」、「５～１０」、「３～６」）などは、数値範囲（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）内の任意の点を包含する。

調製された塩またはその結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、または加圧下もしくは減圧下で固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収され得る。回収された固体は、任意選択で、乾燥されてもよい。本発明における「乾燥」は、残留溶媒含有量がヒト用医薬品の登録に関する技術要件の調和国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドラインに示された限度内に低下するまで、減圧下で（好ましくは真空下で）実施される。残留溶媒含有量は、溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ、または好ましくは約４０００ｐｐｍ、またはより好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、コーン減圧乾燥機、回転減圧乾燥機、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などで実施され得る。乾燥は、塩の品質が低下しない限り、所望の結果が達成されるまで、大気圧または減圧下（好ましくは真空中）で、任意の所望の期間（例えば、約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間または一晩）、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満、または任意の他の好適な温度で、実施され得る。乾燥は、所望の製品品質が達成されるまで任意の所望の時間、実施することができる。乾燥された生成物は、任意選択で、所望の粒径を生成するためのサイズ縮小手順に供されてもよい。粉砕または微粒子化は、生成物の乾燥前または乾燥完了後に実行されてもよい。粒径を小さくするために使用され得る技術としては、ボールミル、ローラーミルおよびハンマーミル、ならびにジェットミルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「無水」という用語は、好ましくは、水分子が構造要素として含まれない結晶形態を意味する。

化合物Ａの塩、その結晶形態およびその調製方法
いくつかの実施形態では、本発明は、無機酸塩または有機酸塩である化合物Ａ

の塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、化合物Ａ塩酸塩である化合物Ａの塩を提供し、
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩は、化合物Ａ一塩酸塩であり、
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉであり、
結晶形態Ｉは、約８．３±０．２°、１２．６±０．２°および１８．５±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
好ましくは、約８．３±０．２°、１２．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１８．５±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および２９．１±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
最も好ましくは、約８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．７±０．２°、２３．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．０±０．２°、２９．１±０．２°および３３．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、以下の回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示すのと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１に示すものと本質的に同じである。

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、約１０５℃、約１４６℃および約２４５℃の吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示すのと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示すのと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態Ｉは、約１６９℃に加熱した場合に約３．４％の重量損失を有する。

結晶形態ＩのＤＳＣグラフは、７５～１６９℃に２個の連続する吸熱ピークを有し、対応するＴＧＡグラフは、１６９℃前に約３．４％の重量損失を示し、これは温度が７５℃を超えると結晶形態Ｉが水を失い始めることを示す。

最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図３に示すものと本質的に同じＴＧＡグラフを有する。

最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図４に示すのと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａにケトン溶媒（好ましくは、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンが挙げられるが、これらに限定されない３～６個の炭素原子を有するケトン）を添加し、加熱（好ましくは約４０～８０℃、例えば約５０℃または約６０℃に加熱）下で撹拌し、次いで、水（ケトン溶媒と水との体積比は、好ましくは約（１～１５）：１、好ましくは約１０：１である）を添加して、化合物Ａを完全に溶解させるステップと、次いで、塩酸（塩酸の濃度は好ましくは２～１５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１２ｍｏｌ／Ｌ（すなわち、濃塩酸）であり、化合物ＡとＨＣｌとのモル比は１：（１～１．３）である）を添加し、加熱（好ましくは約４０～８０℃、例えば約５０℃または６０℃に加熱）下で撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて、結晶形態を得るステップと、を含む、結晶形態Ｉを調製するための方法を提供する。

好ましい実施形態では、化合物Ａ塩酸塩は、化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩであり、
結晶形態ＩＩは、約９．９±０．２°、１３．２±０．２°および１６．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
好ましくは、約９．９±０．２°、１１．０±０．２°、１３．２±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１６．２±０．２°、１９．４±０．２°および２５．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
最も好ましくは、約６．５±０．２°、９．９±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１１．８±０．２°、１３．２±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２０．３±０．２°、２０．９±０．２°、２２．６±０．２°、２４．９±０．２°、２５．２±０．２°および２５．９±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、以下の回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示すのと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図５に示すものと本質的に同じである。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、約２５～１８０℃の広範な吸熱ピークおよび約２１７～２４３℃の吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＩは、約１８０℃に加熱した場合に約７．１％の重量損失を有する。

結晶形態ＩＩのＤＳＣグラフは、２５～１８０℃に広範な吸熱ピークを有し、対応するＴＧＡグラフは、１８０℃前に約７．１％の重量損失を示し、これは温度が２５℃を超えると結晶形態ＩＩが水を失い始めることを示す。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図６に示すのと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図７に示すのと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを１～１０個の炭素原子を有する水性アルコール性溶媒（アルコール性溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない、１～６個の炭素原子を有するアルコールであり、結晶形態Ｉとアルコール性溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１００）、好ましくは１：５０である）に添加し、約１０～４０℃（例えば、約２０～３０℃）の温度で約１０～６０時間（例えば、約５０時間）溶液を撹拌し、濾過して、任意選択で乾燥させて、結晶形態を得るステップを含む、化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩを調製するための方法を提供する。

好ましい実施形態では、化合物Ａ塩酸塩は、化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩであり、
結晶形態ＩＩＩは、約５．１±０．２°、９．１±０．２°および１０．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
好ましくは、約５．１±０．２°、５．４±０．２°、６．０±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１１．２±０．２°および１８．０±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
最も好ましくは、約５．１±０．２°、５．４±０．２°、６．０±０．２°、６．３±０．２°、７．５±０．２°、７．８±０．２°、８．４±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１０．７±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０．２°、１２．５±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１３．９±０．２°、１５．４±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．３±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．５±０．２°および２３．３±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、以下の回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図８に示すのと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図８に示すものと本質的に同じである。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約２５～１３４℃の広い吸熱ピークならびに約１３７℃および約２５１℃の吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＩＩは、約１８０℃に加熱した場合に約４．３％の重量損失を有する。

結晶形態ＩＩＩのＤＳＣグラフは、２５～１８０℃で広い吸熱ピークおよび小さい吸熱ピークを有し、対応するＴＧＡグラフは、１８０℃前に約４．３％の重量損失を示し、これは温度が２５℃を超えると結晶形態ＩＩＩが水を失い始めることを示す。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図９に示すのと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図１０に示すのと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを１～１０個の炭素原子を有する水性アルコール性溶媒（アルコール性溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない、１～６個の炭素原子を有するアルコールであり、結晶形態Ｉとアルコール性溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１００）、好ましくは１：５０である）に添加し、約１０～４０℃の温度（例えば、約２０～３０℃）で６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、アルコール性溶媒と芳香族炭化水素溶媒との体積比は、好ましくは約１：（１～１５）、例えば約１：５である）を添加し、溶液を約１～６時間（例えば、約２時間）撹拌し、濾過して、任意選択で乾燥させて、結晶形態を得るステップを含む、化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩを調製するための方法を提供する。

好ましい実施形態では、化合物Ａ塩酸塩は、化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶであり、
結晶形態ＩＶは、約６．６±０．２°、８．９±０．２°および１８．５±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
好ましくは、約６．６±０．２°、８．９±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、２４．７±０．２°および２５．０±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
最も好ましくは、約４．１±０．２°、６．６±０．２°、８．９±０．２°、１１．２±０．２°、１１．６±０．２°、１３．３±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．７±０．２°、１７．７±０．２°、１８．１±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２１．４±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．８±０．２°、２４．７±０．２°、２５．０±０．２°、２６．５±０．２°、２７．９±０．２°、２９．７±０．２°および３２．８±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、以下の回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１１に示すのと本質的に同じ回折角（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図１１に示すものと本質的に同じである。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、約４７℃、約９３℃および約２１０℃の吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１２に示すのと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１２に示すのと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＶは、約２１７℃に加熱した場合に約１４．１％の重量損失を有する。

結晶形態ＩＶのＤＳＣグラフは、３０～２１７℃に吸熱ピークを有し、対応するＴＧＡグラフは、２１７℃前に約１４．１％の重量損失を示し、これは温度が３０℃を超えると結晶形態ＩＶが溶媒（ＤＭＳＯ）を失い始めることを示す。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１３に示すものと本質的に同じＴＧＡグラフを有する。

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１４に示すのと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉをジメチルスルホキシド（結晶形態Ｉとジメチルスルホキシドとの重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１００）、好ましくは約１：５０である）に添加し、約１０～４０℃（例えば、約２０～３０℃）の温度で６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ジメチルスルホキシドと芳香族炭化水素溶媒との体積比は、好ましくは約１：（１～１５）、例えば約１：９である）を添加し、溶液を約１～６時間（例えば、約２時間）撹拌し、濾過して、任意選択で乾燥させて、結晶形態を得るステップを含む、化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶを調製するための方法を提供する。

医薬組成物、治療方法およびその使用
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩、ならびに本発明のその結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１個以上と、１個以上の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての薬剤の製造における本発明の化合物Ａの塩ならびにその結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１個以上の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための本発明の化合物Ａの塩ならびにその結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１個以上を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患を予防または治療するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、予防または治療有効量の本発明の化合物Ａの塩ならびにその結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのいずれか１個以上を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患としては、自己免疫障害（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮、または勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎、または腎炎症を含む）；中枢神経系障害（ニューロン変性または脊髄損傷を含む；中枢神経系障害は、好ましくはハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症である）；動脈血栓性障害（血小板凝集または白血球凝集を含む）；線維性障害（肝線維症、肺線維症または腎線維症を含む）；新生物性疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫または頭頸部癌）、白血病、星状細胞腫、軟部組織肉腫、肉腫または芽細胞腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能障害；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新生血管、ブドウ膜炎、緑内障（原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障もしくは血管新生緑内障を含む）、または未熟児網膜炎（ＲＯＰ）を含む）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患としては、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、アログラフ拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎症、オシア・ウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染症、寄生虫感染症、およびウイルス感染症が挙げられる。

本明細書で使用される場合、本発明における「薬学的に許容される担体」という用語は、治療薬が投与される希釈剤、補助材料、賦形剤、またはビヒクルを指し、それは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触するのに好適である。

本発明の医薬組成物に用いることができる薬学的に許容される担体としては、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、水および油などの滅菌液体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物を静脈内投与する場合、水は、例示的な担体である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として用いることができる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。好適な医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。

本発明の組成物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、好適な経路、例えば注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは経皮投与によって投与することができ、または経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、眼科用製剤として、もしくは吸入によって投与することができる。

これらの投与経路について、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。

剤形は、固体、半固体、液体、または気体製剤であり得、具体的には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、懸濁液、エリキシル、およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の任意のプロセスによって、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、凍結乾燥プロセスなどによって製造され得る。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療されている障害の症状の１個以上をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。

投与レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与量値は、緩和される状態の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回投与を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。

投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の配置および処方医師の裁量に依存する。一般に、有効投与量は、単回用量または分割用量で、約０．０００１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日になる。いくつかの例では、そのようなより多い用量は、１日を通して投与するために最初にいくつかの少量に分割されるという条件で、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分以上であり得るが、他の例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、さらにより多い用量を用いてもよい。

医薬組成物中の本発明の化合物の含有量または投与量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好適には０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇ、より好ましくは１～１５０ｍｇ、特に好ましくは１～５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、および２５ｍｇなどである。

別段示されない限り、本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、そのような用語が適用される障害、状態、もしくは疾患、またはそのような障害、状態、もしくは疾患の１個以上の症状を逆転させる、緩和する、進行を阻害する、または予防することを意味する。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例示的なヒト対象には、疾患（本明細書に記載のものなど）を有するヒト対象（患者と呼ばれる）または正常対象が含まれる。本明細書で使用される「非ヒト動物」という用語は、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）などのすべての脊椎動物、ならびに非ヒト霊長類、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）および／または家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ ａｎｉｍａｌｓ）（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳動物を含む。

本発明は、本発明の技術的解決策を例示するためにのみ使用され、その範囲を限定することを意図しない実施例を参照して以下により詳細に説明される。当業者は、いくつかの必須ではない改良および調整を行うことができ、これらは依然として本発明の範囲内に含まれる。

特に明記しない限り、以下の実施例で用いられる出発物質および試薬は、すべて市販品であるか、または公知の方法によって調製することができる。

以下の実施例で使用される検出機器および条件は、以下の通りである：
（１）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
（ａ）機器モデル：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ
試験条件：陽極ターゲット材料は、銅であり、光パイプは、（４０ＫＶ４０ｍＡ）に設定され、サンプルの２θ走査角は、３°～４０°であり、走査ステップは、０．０２°であった。
（ｂ）機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２フェーザ
試験条件：陽極ターゲット材料は、銅であり、光パイプは、（３０ＫＶ１０ｍＡ）に設定され、サンプルの２θ走査角は、４°～５０°であり、走査ステップは、０．０２°であった。

（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
機器モデル：（ａ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）；（ｂ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）
試験条件：加熱速度は、１０℃／分であり、乾燥窒素をパージガスとして使用した。

（３）熱重量分析（ＴＧＡ）
機器モデル：（ａ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）；（ｂ）ＴＧＡ ４０００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ドイツ）
試験条件：加熱炉内で自動計量し、加熱速度は、１０℃／分であり、乾燥窒素をパージガスとして使用した。

（４）偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
機器モデル：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、日本）

（５）核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）
機器モデル：Ｂ－ＡＣＳ １２０自動サンプリングシステムを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００

（６）動的蒸気収着分析（ＤＶＳ）
機器モデル：ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、英国）
試験条件：勾配モードを使用し、湿度は、０％～９０％の範囲であり、各勾配の湿度増加は、１０％であり、各勾配の保持時間は、１時間であった。

実施例１：（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物Ａ）（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９３７１３号に記載されている）の調製

ステップ１：
５００ｍＬフラスコに化合物Ａ－１（２０ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を添加し、塩化チオニル（１９．８２ｇ、１６６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、６０℃で３時間反応させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）アッセイは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（各１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ａ－２（２１ｇ、褐色固体、収率：９４．０１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．１；２６８．１［Ｍ－Ｈ］。

ステップ２：
化合物Ａ－２（２１ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２６．８５ｇ、１０５．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２３．０６ｇ、２３４．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．２４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで３回パージを実行し、反応物を８０℃の油浴に一晩入れた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～５：１）によって精製すると、化合物Ａ－３（１７．５ｇ、白色固体、収率：７０．８９％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］．

ステップ３：
化合物Ａ－３（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、氷浴冷却下で、水素化ナトリウム（１．９１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０分間反応させた。反応液にヨードメタン（１３．５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で一晩反応させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×２回）および飽和ブライン（３００ｍＬ×２回）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）によって精製すると、化合物Ａ－４（６．５ｇ、黄色固体、収率：６２．５％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）．

ステップ４：
化合物Ｒｅｇ－１－１６（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＡ－４（１．３３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール／水（８：１）混合溶液（１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで３回パージを実行し、反応物を１１０℃の油浴に一晩入れた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを１に調整した。多量の固体が沈殿し、濾過した。固体をメタノールで洗浄して、化合物Ａ－５（９００ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）．

ステップ５：
化合物Ａ－５（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間反応させた。次いで、化合物Ａ－ａ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で２時間続けた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって精製すると、化合物Ａ（１８５ｍｇ、黄色固体、収率：５２．１％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］．

実施例２：化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの調製
化合物Ａ（３．７ｇ）を反応フラスコに添加し、アセトン（２５０ｍｌ）を添加し、反応溶液を５０℃に加熱し、１０分間撹拌し、固体は、完全に溶解した。水（２６．７ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。濃塩酸（１２ｍｏｌ／Ｌ）（０．６４１ｍｌ）を添加し、大量の固体が沈殿した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、濾過した。固体を回収し、真空下５０℃で８時間乾燥させて結晶形態（２．５ｇ、収率：６０．８％）を得た。Ｘ線粉末回折分析によって得られたＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析時に、ＤＳＣグラフを図２に示し、ＴＧＡグラフを図３に示し、サンプルを走査型電子顕微鏡で調べ、結晶形態を図４に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．

実施例３：化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩの調製
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉ（２．０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ、含水量：０．０８％）に添加し、混合物を２０～３０℃で４８時間撹拌し、濾過して固体を回収し、これを真空下５０℃で８時間乾燥させて結晶形態（１．０ｇ、収率：４８．４％）を得た。Ｘ線粉末回折分析によって得られたＸＲＰＤパターンを図５に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析によって得られたＤＳＣ－ＴＧＡグラフを図６に示し、サンプルを走査型電子顕微鏡で調べ、結晶形態を図７に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７８－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．

実施例４：化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩの調製
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉ（２．０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ、含水量：０．０８％）に添加し、温度を２０～３０℃に維持し、トルエン（５６０ｍｌ）を滴下し、固体が沈殿した。混合物を２時間撹拌し、濾過して固体を回収し、これを真空下５０℃で８時間乾燥させて結晶形態（１．１ｇ、収率：５４．２％）を得た。Ｘ線粉末回折分析によって得られたＸＲＰＤパターンを図８に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析によって得られたＤＳＣ－ＴＧＡグラフを図９に示し、サンプルを走査型電子顕微鏡で調べ、結晶形態を図１０に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５：化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶの調製
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉ（２．０ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に添加し、温度を２０～３０℃に維持し、トルエン（９００ｍｌ）を滴下し、固体が沈殿した。混合物を２時間撹拌し、濾過して固体を回収し、これを真空下５０℃で８時間乾燥させて結晶形態（０．８ｇ、収率：３６．０％）を得た。Ｘ線粉末回折分析によって得られたＸＲＰＤパターンを図１１に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析時に、ＤＳＣグラフを図１２に示し、ＴＧＡグラフを図１３に示し、サンプルを走査型電子顕微鏡で調べ、結晶形態を図１４に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．

実験例
実験例１：薬物動態試験
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉおよび化合物Ａ（両方のサンプルのビヒクルは０．５％ＣＭＣ－Ｎａであった）を２０ｍｐｋの用量でビーグル犬の２個の群にそれぞれ１回経口投与し、血液サンプルを投与前（０時間）ならびに投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間に採取した。サンプルを処理し、クロマトグラフィー分析に供した。試験結果を以下の表に示す：

上記の結果によれば、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの経口投与時の曝露は、化合物Ａの曝露よりも有意に良好である。

実験例２：固体安定性試験
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃／９０％ＲＨの条件下にそれぞれ７日間置いて、粉末Ｘ線回折分析に供した。試験結果を図１５に示す。結果は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉが変化しないことを示した。

実験例３：溶解性試験
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを、模擬胃液（ＳＧＦ）、摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）、および絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）のそれぞれにおける溶解性について試験した。試験結果は以下の通りである：
ＳＧＦ：０．００１２ｍｇ／ｍｌ；
ＦｅＳＳＩＦ：０．０１７ｍｇ／ｍｌ；
ＦａＳＳＩＦ：０．０００２８ｍｇ／ｍｌ．

実験例４：ＤＶＳ試験
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの動的水分吸脱着曲線を、０％～９０％（湿度増分は各勾配について１０％であり、各勾配を１時間維持した）の湿度範囲を有する勾配モードでＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、英国）を使用して決定し、ＤＶＳ試験前後のサンプルの結晶形態をＸＲＰＤによって試験した。ＤＶＳは、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉが０～１０％ＲＨで０．６７％の吸水率および１０～９０％ＲＨで０．９％の吸水率を有することを示し、ＤＶＳ試験前後のサンプルのＸＲＰＤパターンを図１６に示す。図１６によれば、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉは、ＤＶＳ試験後に変化しなかった。

実験例５：結晶形態変態試験
結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩおよび結晶形態ＩＩＩのそれぞれ約５ｍｇを混合し、４ｍＬバイアルに入れ、次いで０．８ｍＬの水を添加した。懸濁液を室温で７日間撹拌した。混合物を４日目および７日目にＸ線粉末回折分析に供し、結果を図１７に示す。結果は、４日目に、混合物が結晶形態Ｉと結晶形態ＩＩとの混合結晶として変態し、結晶形態ＩＩＩが消失し、７日目に、混合物が結晶形態Ｉとして完全に変態したことを示した。これは、室温の水中で最も安定な結晶形態が結晶形態Ｉであることを示す。

実験例６：粉砕試験
化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを適量採取し、それぞれ２分、５分粉砕し、粉末Ｘ線回折分析に供した。試験結果を図１８に示す。結果は、結晶形態が変化しなかったことを示す。

実験例７：固体安定性試験
２０．８ｍｇの、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを採取し、４ｍＬバイアルに入れた。バイアルを開いたままにし、真空下、５０℃で２日間乾燥させた。サンプルを粉末Ｘ線回折およびＴＧＡ分析に供し、結果を図１９および図２０に示す。

１９．３ｍｇの、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを採取し、４ｍＬバイアルに入れた。バイアルを開いたままにし、２５℃／９２．５％ＲＨの条件下に７日間置いた。サンプルを粉末Ｘ線回折分析に供し、結果を図１９に示す。

図１９および図２０の結果は、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉの物理的安定性が良好であり、結晶形態は変化しなかったことを示した。乾燥後のサンプルのＴＧＡ重量損失は、変化せず、水分子と薬物分子とが結晶形態Ｉでしっかりと会合していることを示した。

実験例８：電位差滴定によるサンプル中の塩化物イオン含有量の決定
２７０ｍｇの、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを採取し、滴定ビーカーに入れ、最初にジメチルスルホキシド２５ｍＬを添加して溶解し、次いで水１５ｍＬを添加し、溶液を十分に撹拌した。滴定は、ＤＭＩ１４１－ＳＣ銀電極および硝酸銀滴定液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）を用いたＭｅｔｔｌｅｒＴ５０電位差滴定装置により実行し、硝酸銀滴定液の消費量に応じてサンプル中の塩化物イオン含有量を算出した。この方法によって決定されたサンプルの複数のバッチ中の塩化物イオン含有量は、６．５％～６．７％であったが、化合物Ａ一塩酸塩一水和物中の塩化物イオンの理論含有量は、６．６％である。したがって、測定値は、理論値と一致する。

実験例９：カールフィッシャー法によるサンプル中の含水量の決定
５０ｍｇの、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを採取し、カールフィッシャーサンプル瓶に添加した。サンプル瓶を密封し、１６０℃まで加熱した。含水量は、クーロメトリー加熱炉法によってＭｅｔｒｏｈｍ ＫＦ ８３１クーロメータで決定した。この方法によって決定されたサンプルの複数のバッチ中の含水量は、３．２％～４．０％であったが、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の理論含水量は、３．３％である。したがって、測定値は、理論値と一致する。

本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で言及されるすべての特許、出願、雑誌記事、書籍および任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (10)

1. 無機酸塩または有機酸塩であり、好ましくは塩酸塩である、化合物Ａの塩。
   

   
2. 化合物Ａ塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉであり、
   前記結晶形態Ｉが、約８．３±０．２°、１２．６±０．２°および１８．５±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   好ましくは、約８．３±０．２°、１２．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１８．５±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および２９．１±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   最も好ましくは、約８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．７±０．２°、２３．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．０±０．２°、２９．１±０．２°および３３．６±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン
   を有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。
3. 化合物Ａ塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩二水和物の結晶形態ＩＩであり、
   前記結晶形態ＩＩが、約９．９±０．２°、１３．２±０．２°および１６．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   好ましくは、約９．９±０．２°、１１．０±０．２°、１３．２±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１６．２±０．２°、１９．４±０．２°および２５．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   最も好ましくは、約６．５±０．２°、９．９±０．２°、１１．０±０．２°、１１．６±０．２°、１１．８±０．２°、１３．２±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．６±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２０．３±０．２°、２０．９±０．２°、２２．６±０．２°、２４．９±０．２°、２５．２±０．２°および２５．９±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン
   を有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。
4. 化合物Ａ塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩セスキ水和物の結晶形態ＩＩＩであり、
   前記結晶形態ＩＩＩが、約５．１±０．２°、９．１±０．２°および１０．２±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   好ましくは、約５．１±０．２°、５．４±０．２°、６．０±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１１．２±０．２°および１８．０±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   最も好ましくは、約５．１±０．２°、５．４±０．２°、６．０±０．２°、６．３±０．２°、７．５±０．２°、７．８±０．２°、８．４±０．２°、９．１±０．２°、１０．２±０．２°、１０．７±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０．２°、１２．５±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１３．９±０．２°、１５．４±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．３±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．５±０．２°および２３．３±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン
   を有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。
5. 化合物Ａ塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩であり、
   好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が、化合物Ａ一塩酸塩モノ－ジメチルスルホキシド錯体の結晶形態ＩＶであり、
   前記結晶形態ＩＶが、約６．６±０．２°、８．９±０．２°および１８．５±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   好ましくは、約６．６±０．２°、８．９±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、２４．７±０．２°および２５．０±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン、
   最も好ましくは、約４．１±０．２°、６．６±０．２°、８．９±０．２°、１１．２±０．２°、１１．６±０．２°、１３．３±０．２°、１３．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．７±０．２°、１７．７±０．２°、１８．１±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２１．４±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．８±０．２°、２４．７±０．２°、２５．０±０．２°、２６．５±０．２°、２７．９±０．２°、２９．７±０．２°および３２．８±０．２°の回折角（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターン
   を有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。
6. 請求項１に記載の化合物Ａの塩、請求項２に記載の結晶形態Ｉ、請求項３に記載の結晶形態ＩＩ、請求項４に記載の結晶形態ＩＩＩ、および請求項５に記載の結晶形態ＩＶのいずれか１個以上と、１個以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
7. Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物Ａの塩、請求項２に記載の結晶形態Ｉ、請求項３に記載の結晶形態ＩＩ、請求項４に記載の結晶形態ＩＩＩ、および請求項５に記載の結晶形態ＩＶのいずれか１個以上の使用。
8. 前記薬剤が、自己免疫障害（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮、または勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎、または腎炎症を含む）；中枢神経系障害（ニューロン変性または脊髄損傷を含む；前記中枢神経系障害は、好ましくはハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症である）；動脈血栓性障害（血小板凝集または白血球凝集を含む）；線維性障害（肝線維症、肺線維症または腎線維症を含む）；新生物性疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、または頭頸部癌）、白血病、星状細胞腫、軟部組織肉腫、肉腫または芽細胞腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能障害；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新生血管、ブドウ膜炎、緑内障（原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障もしくは血管新生緑内障を含む）、または未熟児網膜炎（ＲＯＰ）を含む）を含む、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患の予防または治療のためのものである、請求項７に記載の使用。
9. 前記薬剤が、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、アログラフ拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎症、オシア・ウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染症、寄生虫感染症、およびウイルス感染症を含む、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患の予防または治療のためのものである、請求項７に記載の使用。
10. 請求項２に記載の化合物Ａ一塩酸塩一水和物の結晶形態Ｉを調製するための方法であって、化合物Ａにケトン溶媒（好ましくは、３～６個の炭素原子を有するケトン、例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトン）を添加し、加熱（好ましくは約４０～８０℃、例えば約５０℃または約６０℃に加熱）下で撹拌し、次いで、水（前記ケトン溶媒と水との体積比は、好ましくは約（１～１５）：１、好ましくは約１０：１である）を添加して、化合物Ａを完全に溶解させるステップと、次いで、塩酸（塩酸の濃度は好ましくは２～１５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１２ｍｏｌ／Ｌであり、化合物ＡとＨＣｌとのモル比は、１：（１～１．３）である）を添加し、加熱（好ましくは約４０～８０℃、例えば約５０℃または６０℃に加熱）下で撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて、結晶形態を得るステップと、を含む、方法。
    

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