TW202337447A - 含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型，以及其製備方法和應用。本發明抑制劑的鹽或其晶型可用作治療抑鬱症、焦慮症、精神分裂症以及性激素依賴性等相關疾病，具有廣闊的應用前景。

Description

含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型及其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥技術領域，具體關於一種NK3抑制劑的晶型、酸式鹽及其製備方法和應用。
神經激肽(Neurokinin，NK)包含P物質(substance P，SP)、神經激肽A和神經激肽B，其對應的三類受體分別為神經激肽1受體(NK1R)、神經激肽2受體(NK2R)和神經激肽3受體(NK3R)。這三類受體均為G蛋白偶聯受體，其中NK1R分佈最為廣泛，在中樞和周圍神經系統均有分佈，NK2R主要分佈在周圍神經系統，NK3R主要分佈在中樞神經系統。目前NK受體抑制劑已被應用於治療更年期潮熱、抑鬱症、精神分裂等疾病，特別是NK3R與更年期綜合症潮熱等症狀密切相關，NK3R抑制劑已被證明具有很好的改善更年期潮熱的作用。
更年期潮熱(Menopausal hot flashes)是指更年期的人時常出現的潮熱、出汗等症狀，是更年期綜合症的突出表現特徵。更年期潮熱 是由於體內雌激素水平下降引起血管舒縮功能障礙所致。當體內雌激素下降時，會造成大腦誤認為是體溫過高，因此，大腦會向心臟發出信號要求心臟泵壓更多的血液，汗腺釋放更多的汗水，同時伴有出汗、心悸、眩暈等。超過四分之三的女性在更年期有潮熱現象，80%的患者此症狀可持續1年以上，有些還能維持到絕經後5年左右。目前針對更年期潮熱的治療主要是激素替代療法，但這種療法容易引起乳腺癌，腦中風，冠心病，癡呆等疾病，危險係數較大。口服藥物，如帕羅西汀(屬於SSRIs類藥物，治療抑鬱症)是唯一獲批的用於治療更年期潮熱的小分子藥物，也同樣存在副作用問題，且只在美國獲批，因此臨床上需要開發更安全有效的更年期綜合症治療藥物。
專利PCT/CN2021/109577中公開了一系列NK3R抑制劑，該化合物具有很好的效果。本發明進一步研究了式I化合物的鹽型及其晶型體，以滿足藥物臨床開發的需要，式(I)結構如下：
Figure 112103070-A0202-12-0002-1
為了改善產物的溶解度及固體穩定性，降低儲存成本，延長產品週期，同時提高產物生物利用度，本發明對上述化合物的鹽型及鹽的晶型進行了全面的研究。
本發明提供了一種通式(I)所示的晶型、酸式鹽或其鹽的晶型：
Figure 112103070-A0202-12-0003-2
其中，
R1選自氫、氘或鹵素；較佳氫、氘、氟、氯或溴；
R3選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、3-6員雜環基；該C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3-6員雜環基，視需要的，進一步被氘和鹵素中一個或多個取代基所取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、氮 雜環丁基、四氫吡咯基、
Figure 112103070-A0202-12-0003-3
或
Figure 112103070-A0202-12-0003-4
；
y為0、1、2、3、4或5。
在本發明較佳方案中，該化合物的具體結構如下：
Figure 112103070-A0202-12-0003-5
在本發明進一步佳的實施方式中，為化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型、酸式鹽或其鹽的晶型，該化合物結構如下：
Figure 112103070-A0202-12-0004-6
在本發明的某些實施方式中，式I化合物的酸式鹽是指式I化合物與藥學上可接受的酸的鹽。在本發明的某些實施方式中，其可為與如下酸的酸加成鹽等：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等有機酸。在本發明的某些實施方式中，其可為與如下酸的酸加成鹽等：苯甲酸、10-樟腦磺酸、氯茶鹼、1,2-乙二磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、月桂基硫酸、甲基硫酸、萘甲酸、萘磺酸、硬脂酸、油酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、磺基水楊酸、三氟乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯甘胺酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、4-乙醯胺苯甲酸、2-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、丁酸、樟腦酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、環己胺基磺酸、二(第三丁基)萘二磺酸、二(第三丁基)萘磺酸、2-羥基乙磺酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖二酸、葡庚糖酸、戊二酸、2-側氧戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、異丁酸、月桂酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、乳清酸、棕櫚酸、焦谷胺酸、丙酮酸、鄰苯甲醯磺醯亞胺、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硫氰酸、十一碳烯酸。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該酸式鹽選自鹽酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或氫溴酸鹽。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯 基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.9±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°或20.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°或22.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
或9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為15.88±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°；
或24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、28.9±0.2°；
或15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游離鹼晶型的粉末X射線衍射圖包括位於9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰，該晶型指定為式I化合物晶型A。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮晶型的粉末X射線衍射圖還包括位於15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°和28.9±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示：
Figure 112103070-A0202-12-0009-7
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖7所示。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為8.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為15.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為30.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為32.2±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為8.3±0.2°、15.0±0.2°或16.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
或15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
或8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°或32.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°；
或24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.4±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
或24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
或24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、32.2±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮鹽酸鹽晶型粉末X射線衍射圖包括位於8.3±0.2°、10.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°和21.5±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮鹽酸鹽晶型粉末X射線衍射圖還包括位於22.0±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°和32.2±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示：
Figure 112103070-A0202-12-0015-8
Figure 112103070-A0202-12-0016-9
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖2所示。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為13.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為23.3±0.2°處具有衍射峰、或者在2θ為25.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.0±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含 位於2θ為7.1±0.2°、10.1±0.2°或10.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°或21.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
或7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、 22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°或28.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，或者7-9處，進一步佳，包含其中任意4處或6處或8處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、28.0±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
或18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
或16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮甲磺酸鹽晶型粉末X射線衍射圖包括位於7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°、16.8±0.2°和18.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮甲磺酸鹽晶型粉末X射線衍射圖還包括位於19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°和28.0±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示：
Figure 112103070-A0202-12-0023-10
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖3所示。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為11.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為26.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.6±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為9.3±0.2°、11.9±0.2°或12.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
或9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該式I化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、 26.6±0.2°、28.2±0.2°或28.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°；
或18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.2±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.6±0.2°；
或22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
或22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
或22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
或18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.6±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游離鹼晶型的粉末X射線衍射圖包括位於9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°和18.7±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮晶型的粉末X射線衍射圖還包括位於22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°和28.6±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示：
Figure 112103070-A0202-12-0029-11
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖4所示。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為13.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為15.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.7°處具有衍射峰，或者在2θ為18.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.1±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為7.1±0.2°、16.3±0.2°或18.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°或17.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.310.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
或7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°或28.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°；
或20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°；
或21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
或21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
或22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
或19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
或20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
或21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
或21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°；
或22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°；
或24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮硫酸鹽晶型粉末X射線衍射圖包括位於7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和19.8±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮硫酸鹽晶型的粉末X射線衍射圖還包括位於的20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°和33.013±0.2°衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示：
Figure 112103070-A0202-12-0035-12
Figure 112103070-A0202-12-0036-13
在本發明的某些實施方式中，其中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖5所示。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為26.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為29.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為32.3±0.2°處具有衍射峰，；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰。
在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為 9.2±0.2°、12.0±0.2°或12.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°或22.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
或9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，其特徵在於，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°或 32.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；
進一步地，在本發明的某些實施方式中，化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於下列衍射角(2θ)處的峰：
19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°；
或19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°；
或20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
或22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
或25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
或27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
或19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
或19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
或20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
或22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
或25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
或26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮氫溴酸鹽晶型粉末X射線衍射圖包括位於9.2±0.2°、 12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°和26.4±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮氫溴酸鹽晶型粉末X射線衍射圖包括位於26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°和32.589±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示：
Figure 112103070-A0202-12-0041-14
Figure 112103070-A0202-12-0042-15
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖6所示。
正如所屬技術領域具有通常知識者理解，峰位置(2θ)將由於XRPD儀器不同，而造成測量值有所變化，有時這種變化達有時多達0.2°因此，這種變化或偏移也可以使用的“基本上相同的”術語來表達X射線衍射峰位置和強度可變性。此外，所屬技術領域具有通常知識者也能理解，由於XRPD樣品制樣方法，XRPD儀器，樣品晶型度，樣品用量以及晶體擇優取向等因素也將導致樣品XRPD衍射圖中相對峰強度的改變。
相比於比無定形物，本發明所得晶型體無論化學上，還是物理性上都更加穩定，有利於藥物生產、運輸和貯存；也更加適合藥物開發需要。對於藥物提純、脫色、過濾以及其他工藝操作也更具優勢。因此，本發明化合物晶型具有重大改進意義，符合臨床開發要求。
本發明另一方面提供一種前述的晶型的製備方法，包括如下步驟：
a)稱取適量的化合物，用有機溶劑溶解，溶清，
b)攪拌、過濾、乾燥得到目標產物；
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
本發明另一方面提供一種前述的酸式鹽或其晶型的製備方法，包括如下步驟：
a)稱取適量化合物的游離鹼晶型加入有機溶劑中；
b)稱取適量酸，用有機溶劑溶解，攪拌後過濾或溶解後揮發得到凝膠，向凝膠中加入反溶劑後攪拌過濾，真空乾燥，分離得到目標產物。
其中，
該有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組；該反溶劑選自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、乙醚或其組合；該酸溶液中的酸選自無機 酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、酯酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸。
本發明另一方面提供一種前述的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的酸式鹽或其晶型的製備方法，包括如下步驟：
將化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型A加入有機溶劑中，向其中加入酸溶液，攪拌後過濾或溶解後揮發得到凝膠，向凝膠中加入反溶劑後攪拌過濾，真空乾燥，分離得到其鹽的晶型。
該溶解是指所屬技術領域具有通常知識者一般的操作，通常可以適當的加熱使原料溶解或溶清，或者加大溶劑的用量來使原料溶解或溶清，或者其技術方案進行修改或者等同替換，其均應涵蓋在本發明的發明內容之內。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該製備方法中該有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組；該反溶劑選自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、乙醚或其組合；該酸溶液選自鹽酸甲醇溶液、甲磺酸甲醇溶液、硝酸甲醇溶液、硫酸甲醇溶液或氫溴酸甲醇溶液。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該製備方法中該有機溶劑選自四氫呋喃或乙酸乙酯；該反溶劑選自乙酸乙酯；該酸溶液選自鹽酸甲醇溶液、甲磺酸甲醇溶液、硝酸甲醇溶液、硫酸甲醇溶液或氫溴酸甲醇溶液。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，分離得到的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮酸式鹽的晶型，其粉末X射線衍射峰或圖譜如前任一實施方式所述。
進一步地，在本發明的某些實施方式中，該製備方法中步驟3)分離得到基本上純的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型；該基本上純的晶型是指晶型純度大於90%的晶型。
較佳的，該製備方法中步驟3)分離得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型純度大於95%。
最佳的，該製備方法中步驟3)分離得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型純度大於98%。
本發明再一方面提供一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的前述的(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型或其酸式鹽及可藥用的載體。
本發明提供的實施例，包含治療有效量的晶型、酸式鹽或其晶型，該治療有效量選自0.0001-99%、0.0001-95%、0.0001-90%、0.0001-85%、0.0001-80%、0.0001-75%、0.0001-70%、0.001-60%、0.001-55%、0.01-50%、0.01-40%、0.01-30%、0.01-20%、0.01-10%或0.01-5%。
本發明再一方面提供了前述(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的晶型或其酸式鹽或前述醫藥組成物在製備NK3抑制劑相關藥物中的應用，較佳地，在製備用於治療和/或預防精神病性障礙、認知障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力不足多動症、疼痛、驚厥、肥胖症、炎性疾病、嘔吐、先兆子癇、氣道相關疾病、生殖障礙、性激素依賴性疾病或婦科疾病相關疾病的藥物中的應用；進一步佳地，在製備用於治療和/或預防更年期綜合症相關疾病藥物中的應用，該更年期綜合症包含潮熱、出汗、心悸、眩暈及肥胖症狀。
圖1為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)游離鹼晶型的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖2為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)鹽酸鹽的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖3為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲磺酸鹽的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖4為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)硝酸鹽的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖5為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)硫酸鹽的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖6為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)氫溴酸鹽的粉末X射線衍射圖；X軸為衍射峰角度2θ(°)，Y軸為峰的強度。
圖7為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)游離鹼的DSC圖；X軸為溫度(℃)，Y軸為熱流(W/G)。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
化合物A
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0048-16
第一步：(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氫吡嗪的製備
Figure 112103070-A0202-12-0048-17
將(R)-4-(2,4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.20g,0.38mmol)溶於二氯乙烷(1mL)，冷卻至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(4.5mL,4.5mmol)，反應在室溫下攪拌3小時，加入水(10mL)，攪拌半小時，有固體析出，過濾，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氫吡嗪(0.2g)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第二步：苯并[d]噻唑-2-甲醯肼的製備
Figure 112103070-A0202-12-0048-18
將苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(300mg,1.45mmol)溶於無水乙醇(10mL)，加入85%水合肼(102mg,1.74mmol)，在室溫下攪拌4小時。過濾並乾燥得到苯并[d]噻唑-2-甲醯肼(270mg，產率：96%)。
MS m/z(ESI)：194.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的製備
Figure 112103070-A0202-12-0049-20
將(R)-1-(2,4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1,2,3,6-四氫吡嗪(200mg,0.68mmol)溶於乙醇(10mL)，加入苯并[d]噻唑-2-甲醯肼(120mg,0.62mmol)，反應在80℃下攪拌過夜。反應液旋乾，粗品用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯：5/1~1/2)純化得到(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg，產率：38%)。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
第四步：(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的製備
Figure 112103070-A0202-12-0049-21
將(R)-2-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg,0.24mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，反應在室溫攪拌1小時，TLC顯示反應完全。 加入水(10mL)攪拌5分鐘，過濾後向濾液中加入3M的氫氧化鈉溶液，至水相的pH>14。用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg，產率：62%)。
MS m/z(ESI)：272.2[M+H]+.
第五步：(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的製備
Figure 112103070-A0202-12-0050-22
將(R)-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg,0.15mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(23mg,0.23mmol)，再加入4-氟苯甲醯氯(28mg,0.18mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。加入水(10mL)洗滌，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，並用製備高效液相色譜純化得到(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(25mg，產率：42%)。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.45(m,4H),7.27-7.16(m,2H),5.78(br s,1H),5.12(d,J=14.6Hz,1H),4.84-4.55(m,1H),4.42-4.35(m,1H),3.60-3.54(m,1H),1.77(d,J=6.9Hz,3H).
化合物1
(R)-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0051-23
化合物1的製備參考化合物A第五步。
MS m/z(ESI)：366.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 5.97-5.56(m,1H),5.11-4.79(m,1H),4.73-4.147(m,1H),4.41-4.12(m,IH),3.73-3.37(m,1H),1.90-1.69(m,3H).
化合物2
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0051-24
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0051-25
將雙三苯基磷二氯化鈀(1.13g,1.61mmol)加入到3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(5g,32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(10.48g, 29.03mmol)的無水DMF(20ml)，反應液在氮氣保護下加熱到75℃反應14小時。反應液冷卻，氟化鉀水溶液(50ml)淬滅，過濾除去固體，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有機相飽和食鹽水(20ml*6)洗滌，有機相乾燥蒸乾得到粗品。粗品管柱分離(石油醚：乙酸乙酯=99：1)的產物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(4.3g，產率：70%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 5.52(d,J=3.1Hz,1H),4.58(d,J=3.1Hz,1H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H).
第二步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯
Figure 112103070-A0202-12-0052-26
將高碘酸鈉(8.30g,38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(3.7g,19.41mmol)的二噁烷(70ml)溶液中，反應液攪拌2分鐘，後高錳酸鉀(460.05mg,2.91mmol)加入到反應液中，反應液室溫攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到95：5沖提)，得到目標產物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g，收率，27.03%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 4.54(q,J=7.1Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
第三步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼
Figure 112103070-A0202-12-0052-27
將水合肼(229mg，3.89mmol，85%水溶液)加入到3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反應液室溫攪拌1小時。後過濾得固體產物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼(440mg，產率，95%)。
MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪
Figure 112103070-A0202-12-0053-28
將(3R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g,2.27mmol)溶解於二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(1.08g,5.67mmol)，分三批，每批時間間隔10分鐘。混合物於25℃下攪拌反應3小時。反應液加入到冷的氫氧化鈉水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。得到目標產物(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪(0.65g)，為無色油狀物。粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0053-29
將(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪(0.66g,2.26mmol)和3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼(322.54mg,1.81mmol)溶解於MeOH(10mL)中，在氮氣保護下，混合物於80℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(二氯甲烷：甲醇=100：0到95：5沖提)，得到目標產物3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g，產率，23.95%)，為淡黃色固體。
MS m/z(ESI)：406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0054-30
將3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,540.69umol)溶解於二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物於25℃下攪拌反應1小時。反應液減壓蒸乾，然後加入水(7ml)，混合物室溫攪拌10分鐘，後過濾除去固體。液相凍乾得產物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸鹽(0.2g，產率，99.77%)
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第七步：4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸
Figure 112103070-A0202-12-0055-31
在氮氣保護下，將10% Pd/C(0.73g，含水50%w/w)加入到對氟苯甲酸(1.8g，12.9mmol)的異丙醇(50mL)和氘水(100mL)的溶液中，反應液在100℃下攪拌反應3天。反應液冷卻，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。得到目標產物4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸(1.5g，產率：81%)。
MS m/z(ESI)：143.0[M-H]-
第八步：(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0055-32
將2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(32mg，84umol)加入到3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸鹽(20mg，56umol)，4-氟-2,3,5,6-d4苯甲酸(10mg，68umol)和N,N-二異丙基乙胺(22mg，169umol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)溶液中，反應液室溫攪拌16小時。粗產物直接Prep-HPLC分離得到產物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)甲酮(10mg，產率：46%)。
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 5.97-5.68(m,1H),4.94-4.81(m,1H),4.74-4.39(m,1H),4.37-4.20(m,1H),3.64-3.46(m,1H),1.76(d,J=6.8Hz,3H).
化合物3
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0056-33
中間體3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的合成：
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0056-34
將雙三苯基磷二氯化鈀(1.13g,1.61mmol)加入到3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(5g,32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(10.48g,29.03mmol)的無水DMF(20ml)，反應液在氮氣保護下加熱到75℃反應14小時。反應液冷卻，氟化鉀水溶液(50ml)淬滅，過濾除去固體，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有機相飽和食鹽水(20ml*6)洗滌，有機相乾燥蒸乾得到粗品。粗品管柱分離(石油醚：乙酸乙酯=99：1)的產物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(4.3g，產率：70%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 5.52(d,J=3.1Hz,1H),4.58(d,J=3.1Hz,1H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H).
第二步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯
Figure 112103070-A0202-12-0057-35
將高碘酸鈉(8.30g,38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(3.7g,19.41mmol)的二噁烷(70ml)溶液中，反應液攪拌2分鐘，後高錳酸鉀(460.05mg,2.91mmol)加入到反應液中，反應液室溫攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到95：5沖提)，得到目標產物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g，收率，27.03%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 4.54(q,J=7.1Hz,2H),1.47(t,J=7.2Hz,3H).
第三步：3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼
Figure 112103070-A0202-12-0057-36
將水合肼(229mg，3.89mmol，85%水溶液)加入到3-氯-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反應液室溫攪拌1小時。後過濾得固體產物3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼(440mg，產率，95%)。
MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪
Figure 112103070-A0202-12-0058-37
將(3R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g,2.27mmol)溶解於二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(1.08g,5.67mmol)，分三批，每批時間間隔10分鐘。混合物於25℃下攪拌反應3小時。反應液加入到冷的氫氧化鈉水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。得到目標產物(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪(0.65g)，為無色油狀物。粗品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0058-38
將(5R)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3,5-二氫-2H-吡嗪(0.66g,2.26mmol)和3-氯-1,2,4-噻二唑-5-甲醯肼(322.54mg,1.81mmol)溶解於MeOH(10mL)中，在氮氣保護下，混合物於80℃下攪拌反應14hr小時。反應液減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(二氯甲烷：甲醇=100：0到95：5沖提)，得到目標產物3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4- 二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g，產率，23.95%)，為淡黃色固體。
MS m/z(ESI)：406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0059-39
將3-氯-5-[(8R)-7-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑(0.22g,540.69umol)溶解於二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物於25℃下攪拌反應1小時。反應液減壓蒸乾，然後加入水(7ml)，混合物室溫攪拌10分鐘，後過濾除去固體。液相凍乾得產物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸鹽(0.2g，產率，99.77%)。
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
中間體3-氘-4-氟-苯甲醯氯合成：
第一步：3-氘-4-氟-苯甲酸的製備
Figure 112103070-A0202-12-0059-40
將3-溴-4-氟苯甲酸(5g，22.83mmol)溶解於氘代氫氧化鈉(30mL，2M in D2O)中，加入鋅粉(5.97g，91.32mmol)。混合物於25℃下攪拌反應24小時。反應液過濾除去固體，水相用1N HCl調節 pH=1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到產品3-氘-4-氟-苯甲酸(3g，產率：93.12%)。
MS m/z(ESI)：139.8[M-H]-
第二步：3-氘-4-氟-苯甲醯氯的製備
Figure 112103070-A0202-12-0060-41
將3-氘-4-氟-苯甲酸(200mg，1.42mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入草醯氯(359.77mg，2.83mmol)，後加入N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，混合物於25℃下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮。殘餘物3-氘-4-氟-苯甲醯氯(0.22g)，直接用於下一步。
目標產物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的合成：
Figure 112103070-A0202-12-0060-42
將3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑的三氟乙酸鹽(0.35g,0.94mmol)和三乙胺(286.59mg,2.83mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入3-氘-4-氟-苯甲醯氯(210.89mg,1.32mmol)。混合物於25℃下攪拌反應20分鐘。反應液加入飽和食鹽水(5mL)淬滅反應，混合物分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品經製備高效液相色譜分離得產物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的(66mg,172.03umol，產率：18.22%)為白色固體。
MS m/z(ESI)：379.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.58-7.40(m,2H),7.22-7.10(m,1H),5.99-5.61(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.80-4.43(m,1H),4.38-4.16(m,1H),3.68-3.45(m,1H),1.88-1.68(m,3H).
化合物4
(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0061-43
第一步：3-氘-4-氯-苯甲酸的製備
Figure 112103070-A0202-12-0061-44
將3-溴-4-氯苯甲酸(5g,21.23mmol)溶解於2M NaOD/D2O(15mL)溶液中，加入鋅粉(5.55g,84.94mmol)。混合物於25℃下攪拌反應96小時。反應液過濾除去固體，水相用1N HCl調節pH=1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品。粗品經製備高效液相色譜分離得產物3-氘-4-氯-苯甲酸(1.3g，產率：38.85%)。
MS m/z(ESI)：156.0[M-H]-
第二步：3-氘-4-氯-苯甲醯氯的製備
Figure 112103070-A0202-12-0061-45
將3-氘-4-氯-苯甲酸(0.1g,634.63umol)溶解於DCM(5mL)中，加入草醯氯(161.10mg,1.27mmol)，隨後加入DME(0.05mL)，混合物於25℃下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮。得殘餘物3-氘-4-氯-苯甲醯氯(110mg)，直接用於下一步。
第三步：化合物4的製備參考化合物3。
MS m/z(ESI)：395.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.51-7.44(m,1H),7.44-7.36(m,2H),6.12-5.57(m,1H),4.99-4.79(m,1H),4.78-4.35(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.67-3.42(m,1H),1.76(d,J=6.9Hz,3H).
實施例5
(R)-(3-(3-氟-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0062-46
化合物5的製備參考化合物3。
MS m/z(ESI)：364.1[M+H]+.
化合物6
(R)-(3-(3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0063-47
第一步：(R)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑
Figure 112103070-A0202-12-0063-49
將(R)-3-氯-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(75mg,184.33μmol)，3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽(238.77mg,1.84mmol)，N,N-二異丙基乙胺(476.46mg,3.69mmol,642.12μL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碳酸銫(180.17mg,552.98μmol)。混合物於110℃下微波反應1小時。反應液減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜板純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到目標產物(R)-3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2,4-二甲氧苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(60mg,129.45μmol，產率：70.23%)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
後續步驟參考化合物A得(R)-(3-(3-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0064-50
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.55-7.41(m,2H),7.23-7.11(m,1H),5.97-5.51(m,1H),4.90-4.76(m,1H),4.71-4.44(m,5H),4.35-4.12(m,1H),3.62-3.38(m,1H),1.75(d,J=6.9Hz,3H).
化合物7
(R)-(3-(3-(3-氟吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0064-51
化合物7的製備參考化合物6。
MS m/z(ESI)：419.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.58-7.39(m,2H),7.23-7.12(m,1H),5.92-5.62(m,1H),5.58-5.33(m,1H),4.90-4.76(m,1H),4.72-4.03(m,6H),3.63-3.40(m,1H),1.75(d,J=6.9Hz,3H).
化合物9
(R)-(3-(3-(吖丁啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
Figure 112103070-A0202-12-0065-52
化合物8的製備參考化合物6。
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.55-7.40(m,2H),7.23-7.12(m,1H),5.85-5.62(m,1H),4.91-4.78(m,1H),4.75-4.52(m,1H),4.35-4.12(m,4H),3.74-3.59(m,1H),3.59-3.43(m,1H),2.54-2.38(m,2H),1.75(d,J=6.9Hz,3H).
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物在穩定表達NK3受體細胞中對鈣離子流動能力影響的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對NK3受體的抑制作用。
實驗儀器：
384孔-試驗板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
實驗試劑：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青黴素及鏈黴素(Biowest；L0022-100)；
潮黴素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
實驗方法：
1.緩衝液製備：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid為400mM stock in 1M NaOH)，0.1% BSA；實驗當天新鮮加入Probenecid和BSA；實驗緩衝液包括染料緩衝液和化合物稀釋緩衝液等。
2.細胞用胰蛋白酶消化後，以1×104個細胞/well的密度播種到384孔-試驗板孵育16-24小時(至少過夜)。
3.丟棄培養液，並加入20μL染料；37℃避光孵育60min，讀取鈣信號。
4.實驗前製備拮抗劑；將5uL/well濃度5 x拮抗劑化合物加入384孔-試驗板中，室溫下避光孵育15min；將試驗板轉移至FLIPR，加入5uL/well 6 x濃度的激動劑化合物；使用FLIPR讀取數值並保存數據；總化驗體積為30uL，包括20uL/well染料緩衝液、5uL/well 5 x濃度的實驗化合物和5uL/well 6 x濃度的激動劑化合物。
實驗數據處理方法：
藉由FLIPR讀取鈣信號值，實驗中每個採樣時間點的計算後的輸出結果是340/510nm與380/510nm波長信號的比值，最大值減去最小值的計算來源自比值信號曲線；使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
實驗結果：
Figure 112103070-A0202-12-0067-53
實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明的式I化合物在穩定表達NK3細胞功能鈣流實驗中顯示出良好的抑制活性。
測試例2、本發明化合物在穩定表達NK1/NK2受體細胞中對鈣離子流動能力影響的測定
實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對NK1/NK2受體的抑制作用。
實驗儀器：
384孔-試驗板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
實驗試劑：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青黴素及鏈黴素(Biowest；L0022-100)；
潮黴素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
實驗方法：
1.緩衝液製備：1 x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid為400mM stock in 1M NaOH)，0.1% BSA。實驗當天新鮮加入Probenecid和BSA。實驗緩衝液包括染料緩衝液和化合物稀釋緩衝液等。
2.細胞用胰蛋白酶消化後，以1×104個細胞/well的密度播種到384孔-試驗板孵育16-24小時(至少過夜)。
3.丟棄培養液，並加入20μL染料。37℃避光孵育60min，讀取鈣信號。
4.實驗前製備拮抗劑。拮抗劑模式：將5uL/well濃度5 x拮抗劑化合物加入384孔-試驗板中，室溫下避光孵育15min。將試驗板轉移至FLIPR，加入5uL/well 6 x濃度的激動劑化合物。使用FLIPR讀取數值並保存數據。總化驗體積為30uL，包括20uL/well染料緩衝液、5uL/well 5 x濃度的試驗化合物和5uL/well 6 x濃度的激動劑化合物。
實驗數據處理方法：
藉由FLIPR讀取鈣信號值。實驗中每個採樣時間點的計算後的輸出結果是340/510nm與380/510nm波長信號的比值。最大值減去最小值的計算來源自比值信號曲線。使用GraphPad prism擬合百分比抑制率和十點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
實驗結果：
本發明的化合物在穩定表達NK1/NK2受體細胞對鈣離子流動能力表現為NK1R IC50(nM)值和NK2R IC50(nM)值均>10,000。
實驗結論：
本發明的化合物在穩定表達NK3和NK1/NK2細胞受體細胞功能鈣流試驗中顯示出良好的選擇性。
測試例3、本發明化合物對穩定表達HEK293-NK3細胞IP1影響的測定
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物對HEK293-NK3細胞活性的拮抗作用。
2.實驗儀器與試劑：
2.1 實驗儀器與耗材：
384孔-細胞板(Corning：3824)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
讀板儀EnVision Multilabel Reader(PE：2104-0010)；
移液工作站Bravo(Agilent)和ECHO 550(LABCYTE)；
液體加樣器(Multidrop Combi)。
2.2 實驗試劑：
DMEM,high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
IP-ONE-Gq Kit(Cisbio：62IPAPEJ)；
激動劑Senktide(MCE：HY-P0187)；
陽性對照化合物Talnetant(MCE：HY-14552)；
完全培養基：DMEM+10% FBS+1X P/S；1X Matrigel：用DMEM稀釋5X Matrigel；
細胞株：HDB HEK293-NK3，輝源生物科技(上海)有限公司。
3.實驗方法：
1.用1X Matrigel包被150mm培養皿，室溫10分鐘。
2.用完全培養基培養HEK293-NK3細胞株，種於包被過的培養皿中，37℃,5% CO2至70%~90%融合度。
3.配製陽性對照化合物和待測化合物：
1)用儀器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀釋化合物11個濃度點；
2)然後用儀器ECHO轉移每孔10nL化合物(化合物儲存濃度，例如最高濃度點10mM)至384孔-細胞板(Corning：3824)；置於室溫待用。
4.將細胞消化處理重新懸浮於1X Stimulation Buffer(IP-ONE-Gq Kit)中，用Multidrop Combi接種5,000個細胞/孔/5μL至384孔-細胞培養板中(該板已有待測化合物)，室溫300rpm離心60秒後，於37℃，5% CO2培養15分鐘。
5.將細胞培養板從CO2培養箱取出，用Multidrop Combi加入5μL 2X EC80(終濃度3nM)，室溫300rpm離心60秒後，於37℃，5% CO2培養2小時。
6.將細胞培養板從CO2培養箱取出，用Multidrop Combi加入5μL IP1 d2試劑，加入5μL IP1 Tb Cryptate Antibody試劑，室溫300rpm離心60秒後，於室溫放置1小時。
7.用EnVision Multilabel Reader讀板，同時讀取收集數據。
實驗數據處理方法：
EnVision Multilabel Reader讀取收集螢光信號值比值(Ratio)，根據Low control(DMSO對照物)和High control(陽性化合物)實驗組的讀值，計算百分比拮抗的數據{%拮抗率=(Ratio sample-Ratio low control)/(Ratio high control-Ratio low control)×100}，待測化合物的濃度經過反應體系稀釋3倍後的11個濃度為10uM至0.17nM，使用XLFit擬合百分比拮抗率和11個點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。
4.實驗結果：
Figure 112103070-A0202-12-0072-54
5.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明的化合物在穩定表達NK3細胞功能IP1實驗中顯示出良好的拮抗活性。
測試例4、SD大鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以SD大鼠為受試動物，研究本發明化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內(血漿和腦組識)的藥物代謝動力學行為。
2.實驗方案：
2.1 實驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
2.2 實驗動物：
SD Rat每組21隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 製劑處方：
0.5%CMC-Na(1%Tween80)，超聲溶解，配製為澄清溶液或均一混懸液。
2.4 給藥：
SD大鼠每組21隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
大鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、8和24小時，採用CO2處死，心臟採血8mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；全腦組織取出稱重後，置於2mL離心管中，於-80℃保存。
2.6 樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)血漿和腦勻漿樣品30μL加入90μL含內標(100ng/mL)乙腈沉澱，混合後13000rpm離心8分鐘。
3)取處理後上清溶液70uL加入70μL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7 液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.4mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 112103070-A0202-12-0074-55
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表3所示：
Figure 112103070-A0202-12-0075-56
NA：未檢測。
4.實驗結論：
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
測試例5、本發明化合物對雙側卵巢切除(OVX)大鼠血漿中促黃體生成素(LH)含量的影響
1.實驗目的：
該測試例的目的是測量化合物對雙側卵巢切除(OVX)大鼠血漿中促黃體生成素(LH)的影響。
2.實驗儀器與試劑：
2.1 實驗儀器：
天平(PR2202ZH/E，OHAUS)；
離心機(5424R,Eppendorf)；
酶標儀(BioTek Synergy H1)；
洗板機(Thermo Scientific)；
移液器(Eppendorf & Rainin)；
純水儀(Thermo Scientific)；
2.2 實驗試劑：
CMCNa(30036365，國藥試劑)；
吐溫80(30189828，國藥試劑)；
Rat LH ELISA Kit(S-type)購自日本Shibayagi，貨號為AKRLH-010S，其中包含Assay buffer C、Sample dilution buffer G、Washing buffer、biotinylated anti-LHα antibody、HRP-conjugated streptavidin和顯色劑Chromogen(TMB)。
2.3 實驗動物：
雙側卵巢切除SD大鼠、10週齡、雌性，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。動物飼養於SPF級動物房中，每籠5隻SD大鼠。籠子、墊料、飼料和水在使用前進行高溫消毒，所有動物均可自由採食、飲水。
3.實驗方法：
分組給藥：10週齡雌性SD大鼠，雙側卵巢切除術3週後用於實驗。實驗前，各SD大鼠禁食一夜，然後在給藥前將SD大鼠隨機分組，每組3隻。各給藥組口服給予不同的受試化合物，給藥劑量30mg/kg，給藥體積為10mL/kg。
樣品採集：在給藥前和給藥後，各組SD大鼠分別在0、0.5、1、2、4、8小時收集0.2-0.3mL全血，置於EDTA-K2試管中、顛倒搖勻， 4℃ 5000rpm離心5min，然後分離血漿，血漿保存於超低溫冰箱中(-80±10℃)。
樣本檢測：將所有試劑，樣品和ELISA板移至室溫20-25℃平衡至少30min，溶解，渦旋，離心，備用。按照濃度10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0的濃度順序用Assay buffer C(分析緩衝液C)配置標曲。用樣品Sample dilution buffer G(稀釋緩衝液G)將樣品稀釋兩倍，在室溫靜置10min。再使用Assay buffer C將上一步的樣品稀釋2.5倍，放置在室溫，備用。在96孔板中加入1x的Washing buffer(洗滌緩衝液)，300μL/孔進行洗板，重複4次。按照設置的標曲孔和樣品孔，每孔加入相應的標準品和樣本50μL，混勻，封板，置20-25℃孵育2h。每孔加入1x biotinylated anti-LHα antibody 50μL，混勻，封板，置20-25℃孵育1h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔進行洗板，重複4次。每孔加入配置好的1x HRP-conjugated streptavidin 50μL，混勻，封板，置20-25℃孵育0.5h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔進行洗板，重複4次。每個孔加顯色劑Chromogen(TMB)50μL，混勻，20-25℃孵育20min。每孔加終止液(1M H2SO4)50μL，混勻。用酶標儀在450nm波長讀取各孔的OD值。
4.實驗數據處理方法：
使用Graphpad繪製標準曲線，計算出樣本濃度。若樣本檢測進行過稀釋，最後計算時需乘相應的稀釋倍數，即為樣本的實際濃度。
5.實驗結果：
Figure 112103070-A0202-12-0078-57
6.實驗結論：
從表中數據可以看出，本發明實施例化合物可以顯著降低卵巢切除大鼠(OVX)血漿中LH含量。
測試例6、受試化合物在Senktide誘導的雙側卵巢切除大鼠尾溫模型上的藥效學研究
1.實驗目的：
評價受試化合物對senktide誘導的雙側卵巢切除大鼠尾溫的影響。
2.實驗儀器與試劑：
2.1 儀器：
天平(BSA2202s-CW，Sartorius)；
溫度計(BAT-10，Physitemp)；
探針(SST-1，Physitemp)；
2.2 試劑
Senktide(106128-89-6，MCE)；
NaCl(10019318，國藥試劑)；
DMSO(D2650-100ML，Sigma)；
CMCNa(30036365，國藥試劑)；
吐溫80(30189828，國藥試劑)。
2.3 實驗動物
雙側卵巢切除SD大鼠，10週齡，雌性，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。動物飼養於SPF級動物房中，每籠5隻SD大鼠。籠子、墊料、飼料和水在使用前進行高溫消毒，所有動物均可自由採食、飲水。
2.4 受試化合物：
本發明實施例化合物，自製。
3 實驗操作：
10週齡雌性SD大鼠，雙側卵巢切除術後恢復兩週後，根據體重隨機分為陰性對照組、模型組和給藥組，每組8隻。用醫用膠帶將探針固定於大鼠尾部背側面，位置距離大鼠尾根部1-2cm處。
陰性對照組和模型組口服給予溶媒，各給藥組口服給予不同的受試化合物，給藥劑量30mg/Kg，給藥體積為10mL/kg。
口服給予溶媒或受試化合物30分鐘後，陰性對照組皮下注射生理鹽水(注射體積為5mL/kg)；模型組和各給藥組皮下注射濃度為0.2mg/mL Senktide(注射體積為5mL/kg)用於誘導熱潮紅樣症狀。測量和記錄注射前第0分鐘尾部溫度(tail skin temperature，TST)；注射後每隔5分鐘測量一次，累計測量75min。
4.數據處理：
計算各時間點相對於0點的尾部溫度變化值(△TST)，並繪製尾部溫度變化△TST-時間曲線，計算曲線下面積(AUC△TST)。 △TST=TSTn-TST0，TST0為皮下注射生理鹽水或Senktide前第0分鐘的尾部溫度；TSTn為皮下注射第n分鐘尾部溫度。
AUC△TST=Σ(△TSTn+△TSTn+5)*5/2
5.實驗結果：
Figure 112103070-A0202-12-0080-58
6.實驗結論：
根據表中數據可知，本發明實施例化合物可以有效抑制Senktide誘導的卵巢切除大鼠的潮熱症狀。
二、化合物的鹽及其晶型研究
1、術語
本文所用的術語"可藥用"是指在合理醫療判斷的範圍內適合與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其它問題併發症的與合理的受益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
本文所用的術語"基本純淨"是指在本發明的某些較佳實施方案中式I化合物的晶型結構為基本純淨形式，HPLC純度或晶型純度基本在90%以上(包含本數)，較佳95%以上，更佳98%以上，最佳99.5%以上。
本文所用的“晶型”或“晶型型物”是指具有相同化學組成但構成該晶體的分子、原子和/或離子的不同空間排列的晶型。儘管晶型、晶型型物具有相同的化學組成，但它們的堆積和幾何排列不同，並可能表現出不同的物理性質，如熔點、形狀、顏色、密度、硬度、可形變性、穩定性、溶解度、溶出速率和類似性質。根據他們的溫度-穩定性關係，兩種多晶型物可以是單變性或互變性的。對於單變性體系，在溫度變化時，兩種固相之間的相對穩定性保持不變。相反，在互變性體系中，存在一個過渡溫度，在此兩種相的穩定性調換((Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN：)-8247-0237)。
本發明的晶型樣品可以以基本純淨的相均一性提供，意味著存在主導量的單一晶型結構和視需要次要量的一種或多種其它晶型結構。樣品中多於一種的本發明的晶型結構的存在可以藉由如粉末X-射線衍射(XRPD)或因態核磁共振能譜法(SSNMR)之類的技術測定。例如，在實驗測得的XRPD圖(觀察的)與模擬的XRPD圖(計算的)的比較中，額外峰的存在可以表明樣品中多於一種的晶型結構。模擬XRPD可以由單晶X-射線數據計算(參看Smith，D.K.,"A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196,1963年4月；也參看Yin.S.,Scaringe,R.P.,DiMarco,J.,Galella,M和Gougoutas，J.Z.,American Pharmceutical Review.2003.6.2.80)。較佳地，該晶型結構具有如在實驗測得的XRPD圖中由模擬XRPD圖中不存在的額外峰產生的為總峰面積的小於10%，較佳小於5%，更佳小於2%所示的基本純淨的相均一性。最佳的是在實驗測得的XRPD圖中由模擬XRPD圖中不存在的額外峰產生的小於總峰面積的1%的具有基本純淨的相均一性的本發明的晶型結構。
本文所述的本發明的各種晶型結構可以使用所屬技術領域具有通常知識者已知的各種分析技術彼此區分。這類技術包括但不限於，固態核磁共振(SSNMR)光譜法、X-射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)和/或熱重分析法(TGA)。
本發明的晶型結構可以藉由各種方法製備，包括，例如，從合適的溶劑中晶型或重結晶型、昇華、從熔融體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中晶型、和射流噴霧。晶型結構從溶劑混合物中晶型或重晶型的技術包括，例如，溶劑蒸發、降低溶劑混合物的溫度、該分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物的引晶、凍乾溶劑混合物、向溶劑混合物中加入抗溶劑(反萃溶劑)。可以使用高生產量的晶型技術製備晶型結構，包括多晶型物。
藥物晶體，包括多晶型物，藥物晶體的製備方法和表徵公開在Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer，和J.G.Stowell，第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
可以在任何晶型混合物中加入晶種以促進晶型。如所屬技術領域具有通常知識者清楚的那樣，使用晶種作為控制特定晶型結構生長的方式或作為控制晶型產物的粒度分佈的方式。相應地，如"Programmed cooling of batch crystallizers," J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述，所需晶種量的計算取決於可得晶種的尺寸和平均產物粒子的所需尺寸。一般而言，需要小尺寸的品種以有效控制該批中晶體的生長。小尺寸晶種可以藉由較大晶體的篩分、研磨或微粉化或藉由溶液的微晶型產生應該注意，晶體的研磨或微粉化不能造成所需晶體結構的晶型度的任何改變(即變成無定形或變成另一多晶型)。
本發明公開或要求保護的晶體結構對等的晶體結構可能根據試驗條件、純度、設備和所屬技術領域具有通常知識者已知的其它常幾變量在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。相應地，所屬技術領域具有通常知識者顯而易幾的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明內作出各種修改和變動。在考慮本文公開的本發明的說明書和實踐的基礎上，本發明的其它實施方案是所屬技術領域具有通常知識者顯而易見的。申請人期望該說明書和實施例被視為示例性的，而非限制其範圍。
本文所用的術語"室溫"或"RT"是指20至25℃(68-77℉)的環境溫度。
2、實驗材料
本發明實施例中所用試劑為市售工業級或分析級試劑，化合物合成方法按照如下實施例的方法製備得到。
3、分析方法
3.1、X-射線粉末衍射
所屬技術領域具有通常知識者會認識到，粉末X-射線衍射圖可以在測量誤差下獲得，該測量誤差取決於所用測量條件。特別地，通常己知的是，X-射線粉末衍射圖中的強度可能隨所用材料條件波動。應該進一步理解，相對強度也可能隨實驗條件而變，並相應地，確切強度不應該被計入考慮。另外，傳統的粉末X-射線粉末衍射角的測量誤差通常為大約5%或更低，且這種測量誤差度應該被視為屬上述衍射角。因此，要理解的是，本發明的晶體結構不限於提供與本文公開的附圖中所繪的X-射線粉末衍射圖完全相同的X-射線衍射圖的晶體結構。提供與附圖中公開的那些基本相同的粉末X-射線衍射圖的任何晶體結構都落在本發明的範圍內。確定X- 射線粉末衍射圖基本相同的能力在所屬技術領域具有通常知識者的能力範圍內。所屬技術領域具有通常知識者已知的其它合適的標準校準。但是，相對強度可能隨晶體大小和形狀而變。
式I化合物多晶型由它們的X射線粉末衍射圖表徵。因此，在具有使用Cu Kα輻射(1.54Å)以反射方式操作的GADDS(一般面積衍射檢測器系統)CS的Bruker D8 Advance X射線粉末衍射儀上採集該鹽的X射線粉末衍射圖。管電壓和電流量分別設置為40kV和25mA採集掃描。 在4.0°至40°的2θ範圍內掃描樣品180秒的時期。針對2θ表示的峰位置，使用剛玉標準品校準衍射儀。在通常是20℃-30℃的室溫下實施所有分析。使用用於DIFFRAC.COMMANDER採集和積分數據。使用jade6軟體分析衍射圖。XRPD樣品的製備，藉由是將樣品至於單晶矽片上，用玻璃片或等效物壓樣品粉末以確保樣品的表面平坦並有適當的高度。然後將樣品支架放入Bruker XRPD儀器，並使用上文描述的儀器參數採集粉末X射線衍射圖。由包括以下的多種因素產生與這類X射線粉末衍射分析結果相關的測量差異：(a)樣品製備物(例如樣品高度)中的誤差，(b)儀器誤差，(c)校準差異，(d)操作人員誤差(包括在測定峰位置時出現的那些誤差)，和(e)物質的性質(例如較佳的定向誤差)。校準誤差和樣品高度誤差經常導致所有峰在相同方向中的位移。一般地說，這個校準因子將使測量的峰位置與預期的峰位置一致並且可以在預期的2θ值±0.2°的範圍中。
本發明實施例所得各多晶型的2θ(°)值和強度值(作為最高峰值的%)已列入表1-表6中。
3.2、差示掃描量熱法
差示掃描量熱法(DSC)實驗在NETZSCH DSC 214 polyma儀器上進行。將樣品(大約1-6毫克)在鋁盤中稱重並精確記錄至百分之一 毫克，並轉移到DSC中。將該儀器用氮氣以40毫升/分鐘吹掃。在25~300℃之間以10℃/分鐘加熱速率收集數據。在吸熱峰朝下的情況下繪圖。但是，所屬技術領域具有通常知識者會注意到，在DSC測量中，根據加熱速率、晶體形狀和純度和其它測量參數，實測的開始溫度和最高溫度具有一定程度的可變性。
以下提供的具體實施例以及製備方法例將進一步舉例說明本發明實施方案的特定方面。下列實施例的範圍將不以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1
稱取40mg化合物3的游離鹼，加入10mL甲醇，升溫至60℃溶解，基本溶清，過濾，置於室溫條件下攪拌過夜，過濾，固體置於50℃下真空乾燥24h後得到(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮游離鹼晶型A。
所得到的化合物3游離鹼晶型A分別用X射線粉末衍射儀(XRPD)和差示掃描量熱儀(DSC)進行分析，所用XRPD儀器型號為BRUKER D8 ADVANCE，所用DSC儀器型號為NETZSCH DSC 214 polyma。XRPD分析方法參數如下：CuK射線(40kV,25mA)，掃描步長為0.02°/S(2θ值)，掃描速度12°/min(2θ值)，掃描範圍4°~40°(2θ值)。DSC分析方法參數如下：溫度範圍為25℃至300攝氏度，掃描速率為10攝氏度每分鐘，保護氣體為氮氣(流速40毫升/分鐘)。XRPD分析圖見圖1，DSC分析圖見圖7。
實施例2
稱取化合物3游離鹼晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的莫耳向其中加入1mol/L的鹽酸甲醇溶液，渾濁，室溫攪拌24小 時後過濾，固體在50℃條件真空乾燥過夜，得到化合物鹽酸鹽固體，其具有如圖2所示的XRPD圖。
實施例3
稱取化合物3游離鹼晶型A50mg，加入400μL四氫呋喃，按1：1.2的莫耳向其中加入1mol/L的甲磺酸甲醇溶液，所得澄清溶液室溫敞口揮發溶劑，得到凝膠，向其中加400μL乙酸乙酯，室溫攪拌8小時後過濾，所得固體50℃真空乾燥24h，得到化合物甲磺酸酸鹽固體，其有如下如圖3所示的XRPD圖。
實施例4
稱取化合物3游離鹼晶型A50mg，加入400μL四氫呋喃，按1：1.2的莫耳向其中加入1mol/L的硝酸甲醇溶液，所得澄清溶液室溫敞口揮發溶劑，得到凝膠，向其中加400μL乙酸乙酯，室溫攪拌8小時後過濾，所得固體50℃真空乾燥24h，得到化合物硝酸鹽固體，其有如下如圖4所示的XRPD圖。
實施例5
稱取化合物3游離鹼晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的莫耳向其中加入1mol/L的硫酸甲醇溶液，渾濁，室溫攪拌24小時後過濾，固體在50℃條件真空乾燥過夜，得到I化合物硫酸鹽固體，其具有如圖5所示的XRPD圖。
實施例6
稱取化合物3游離鹼晶型A100mg，加入2mL乙酸乙酯，按1：1.2的莫耳向其中加入1mol/L的氫溴酸甲醇溶液，渾濁，室溫攪拌24小時後過濾，固體在50℃條件真空乾燥過夜，得到化合物氫溴酸鹽固體，其具有如圖6所示的XRPD圖。
實施例7：晶型A樣品穩定性試驗研究
取本發明的化合物3的游離鹼晶型A製備樣品，置於於光照50001x、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃ 75%RH條件下，考察5天、10天穩定性，用HPLC外標法測定含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。實驗結果見表7：
Figure 112103070-A0202-12-0087-59
結論：游離鹼晶型A在光照，高溫和/或高濕條件下放置10天後雜質總量和單雜均未有明顯增加，穩定性良好。
實施例8：晶型A樣品引濕性實驗研究
將化合物3的游離鹼晶型A置不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
結論：游離鹼晶型A在RH80%條件下吸濕增重約0.2720%，略有引濕性。經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕循環2次，游離鹼晶型A的XRPD譜圖並未發生改變，即晶型未轉變。
最後應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制本發明，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，所屬技術領域具有通常知識者應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的申請專利範圍內。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示化合物的晶型或酸式鹽，
    Figure 112103070-A0202-13-0001-71
    其中，
    R1選自氫、氘或鹵素；較佳氫、氘、氟、氯或溴；
    R2選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、3-6員雜環基；該C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3-6員雜環基，視需要的，進一步被氘和鹵素中一個或多個取代基所取代；較佳氫、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、氮 雜環丁基、四氫吡咯基、
    Figure 112103070-A0202-13-0001-61
    或
    Figure 112103070-A0202-13-0001-62
    ；
    y為0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1所述的晶型或酸式鹽，其中，該化合物的具體結構如下：
    Figure 112103070-A0202-13-0001-72
  3. 如請求項1或2所述的晶型或酸式鹽，其中，其為化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的游離鹼晶型，
    其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.9±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.9±0.2°或20.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2-4處，更佳包含3-4處，最佳包含4處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°或22.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.34±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°；
    9.34±0.2°、10.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    9.3±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、22.5±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°；
    24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、28.9±0.2°；
    15.8±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°或28.9±0.2°；
    進一步佳地，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖7所示。
  4. 如請求項1或2所述的晶型或酸式鹽，其中，酸式鹽中的酸選自無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、 醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；
    較佳鹽酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或氫溴酸。
  5. 如請求項4所述的晶型或酸式鹽，其中，其為(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的酸式鹽，較佳為酸式鹽的晶型。
  6. 如請求項5所述的晶型或酸式鹽，其中，其為鹽酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為8.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為15.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為24.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為30.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為32.2±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要 的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為8.3±0.2°、15.0±0.2°或16.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為10.11±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    1.5.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、21.5±0.2°；
    15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°或21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、21.5±0.2°；
    8.3±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、10.1±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、21.5±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°或32.2±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°；
    24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.4±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°；
    24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、28.5±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、30.2±0.2°、32.2±0.2°；
    24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、32.2±0.2°；
    進一步佳地，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖2所示。
  7. 如請求項5所述的晶型或酸式鹽，其中，其為甲磺酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為10.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為13.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為21.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為23.3±0.2°處具有衍射峰、或者在2θ為25.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.0±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為7.1±0.2°、10.1±0.2°或10.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°或21.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、16.9±0.2°、18.7±0.2°、21.1±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°或28.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-6處，或者7-9處，進一步佳，包含其中任意4處或6處或8處；例如：
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、28.0±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、25.5±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°；
    18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°、28.0±0.2°；
    進一步佳地，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖3所示。
  8. 如請求項5所述的晶型或酸式鹽，其中，其為硝酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為11.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為26.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.6±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為9.3±0.2°、11.9±0.2°或12.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°或17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、17.9±0.2°；
    9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°或28.6±0.2°中的 一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°；
    18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.2±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、28.6±0.2°；
    22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°；
    22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    22.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°；
    22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、28.2±0.2°、28.6±0.2°；
    18.7±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、26.6±0.2°、28.6±0.2°；
    進一步佳地，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖4所示。
  9. 如請求項5所述的晶型或酸式鹽，其中，其為硫酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為13.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為14.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為15.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.7°處具有衍射峰，或者在2θ為18.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.1±0.2°處具有衍射峰；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為7.1±0.2°、16.3±0.2°或18.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°或17.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、15.5±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、16.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    7.1±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於2θ為19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°或28.6±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
    19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°；
    20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°；
    21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
    21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
    22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
    19.8±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°；
    20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°；
    21.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°；
    21.2±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°；
    22.6±0.2°、24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°；
    24.0±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°；
    進一步佳地，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖5所示。
  10. 如請求項5所述的晶型或酸式鹽，其中，其為氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜在2θ為9.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為12.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ 為14.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為16.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為17.1±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為18.6±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.7±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為19.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為20.2±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為22.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為25.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為26.4±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.5±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為27.8±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為28.9±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為29.3±0.2°處具有衍射峰，或者在2θ為32.3±0.2°處具有衍射峰，；較佳的，包含其中視需要的2處、4處、6處、8處或10處有衍射峰；
    較佳地，其粉末X射線衍射圖譜至少包含位於2θ為9.2±0.2°、12.0±0.2°或12.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳包含其中2處，更佳包含3處；視需要的，進一步，還可以包含2θ為14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°或22.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、22.7±0.2°；
    9.2±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°；
    更佳地，其粉末X射線衍射圖譜視需要還包含位於20為19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°或32.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-4處，或者5-7處，進一步佳，包含其中任意4處或6處；例如：
    19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°；
    19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°；
    20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
    22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
    25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
    27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
    19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°；
    19.8±0.2°、20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°；
    20.2±0.2°、22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°；
    22.5±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°；
    25.4±0.2°、26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°；
    26.4±0.2°、27.5±0.2°、27.8±0.2°、28.9±0.2°、29.3±0.2°、32.3±0.2°；
    進一步佳地，該化合物(R)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的氫溴酸鹽晶型，其粉末X射線衍射圖譜基本如圖6所示。
  11. 如請求項4至10中任一項所述的晶型或酸式鹽，其中，酸的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3；進一步佳1。
  12. 如請求項4至11中任一項所述的晶型或酸式鹽，其中，鹽為水合物或無水物；當鹽為水合物時，水的個數為0.2-3；較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更佳0.5、1、2或3。
  13. 一種如請求項1至3中任一項所述的晶型或酸式鹽的製備方法，其特徵在於，
    a)稱取適量的化合物，用有機溶劑溶解，溶清，
    b)攪拌、過濾、乾燥得到目標產物；
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
  14. 一種如請求項4至12中任一項所述的晶型或酸式鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：
    a)稱取適量化合物的游離鹼晶型加入有機溶劑中；
    b)稱取適量酸，用有機溶劑溶解，攪拌後過濾或溶解後揮發得到凝膠，向凝膠中加入反溶劑後攪拌過濾，真空乾燥，分離得到目標產物；
    其中，
    該有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基第三丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其組合；
    該反溶劑選自乙酸乙酯、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、乙醚或其組合；
    該酸選自無機酸或有機酸，其中所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、苯甲醯甘胺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或L-蘋果酸；較佳地，所述酸選自鹽酸、甲磺酸、硝酸、硫酸或氫溴酸。
  15. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至12中任一項所述的晶型或酸式鹽，以及可藥用的載體。
  16. 如請求項1至12中任一項所述的晶型或酸式鹽、或如請求項15所述的醫藥組成物，其中，包含治療有效劑量的晶型、酸式鹽或其晶型，該治療有效量包括0.0001-99%、0.0001-95%、0.0001-90%、0.0001-85%、0.0001-80%、0.0001-75%、0.0001-70%、0.001-60%、0.001-55%、0.01-50%、0.01-40%、0.01-30%、0.01-20%、0.01-10%或0.01-5%。
  17. 一種如請求項1至12中任一項所述的晶型或酸式鹽或以及如請求項15所述的醫藥組成物在製備NK3抑制劑相關藥物中的應用，較佳地，在製備用於治療和/或預防精神病性障礙、認知障礙、帕金森病、阿爾茨海默氏病、注意力不足多動症、疼痛、驚厥、肥胖症、炎性疾病、嘔吐、先兆子癇、氣道相關疾病、生殖障礙、性激素依賴性疾病或婦科疾病相關疾病的藥物中的應用；進一步佳地，在製備用於治療和/或預防更年期綜合症相關疾病藥物中的應用，該更年期綜合症包含潮熱、出汗、心悸、眩暈及肥胖症狀。
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SG11201508005XA (en) * 2013-03-29 2015-10-29 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
EP3428168A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-16 Ogeda Sa Deuterated fezolinetant
JP2021014404A (ja) * 2017-10-13 2021-02-12 アステラス製薬株式会社 トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶
WO2020211798A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111825677A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 明慧医药（杭州）有限公司 一种选择性nk-3受体拮抗剂及其制备和应用
EP4190784A1 (en) * 2020-07-30 2023-06-07 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Nitrogen-containing fused ring derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof

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