TWI773987B - 二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途 - Google Patents

二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺或其水合物的固體形式，製備該固體形式的方法、包含該固體形式的藥物組合物，以及該固體形式用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的用途。

Description

二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途
本發明涉及5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(在下文中稱作「化合物A」)或其水合物的固體形式，製備該固體形式的方法、包含該固體形式的藥物組合物，以及該固體形式用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的用途。
嘌呤類化合物通過細胞表面嘌呤能受體發揮作用，其發揮著廣泛的生理學和病理學作用。ATP(在更小的程度上腺苷)可以刺激感覺神經末梢產生強烈的疼痛以及顯著增加的感覺神經放電。根據分子結構、轉導機制和藥理學特徵，ATP受體被分為兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受體。P2Y-嘌呤能受體為G-蛋白偶聯受體，而P2X-嘌呤能受體為ATP-門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體(特別是P2X受體)能夠形成同源多聚體或異源多聚體。迄今為止，多種P2X受體亞型的cDNA已經被選殖，包括：六種同源性受體：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三種異源性受體：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。小鼠基因組P2X3受體亞基的結構和基因圖譜也有報導。
研究表明P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑可用於治療疼痛等疾病。本申請人已發現了一類二胺基嘧啶化合物，特別是5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺，其可用作有效的P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑(參見PCT/CN2018/112829，將其整體通過援引加入本文)。
在一個方面中，本發明提供如下所示的化合物A (5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺)或其水合物的晶型：
Figure 02_image001
化合物 A 。
本發明的較佳晶型不僅在預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病中具有優異的效果，還具有其它優點。例如，本發明的較佳晶型具有優良的物理性質(包括溶解度、溶出率、耐光照性、低吸濕性、耐高溫性、耐高濕性、流動性等)，並且在諸如生物利用度、物理及/或化學穩定性及易於製備性等性質上，本發明的較佳晶型可具有更優異的性質。本發明的較佳晶型具有良好的粉體學性質，更適合和便於大量製造及用於形成製劑，可減少刺激性並提高吸收，解決了代謝速度方面的問題，顯著降低了藥物蓄積帶來的毒性，提高了安全性，有效保證了藥物產品的品質和效能。
在另一方面中，本發明提供製備本發明的晶型的方法。
在另一方面中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明中的任意一種或多種晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面中，本發明提供本發明的晶型在製備用於治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物中的用途。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語及科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本發明所屬技術領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
如本文中所使用的術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用的詞語「約」是指本發明所屬技術領域中具有通常知識者認為在該值的可接受的標準誤差內，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本發明所使用的術語「固體形式」包括化合物A或其任意水合物的所有固態形式，例如晶體形式或無定形形式。
如本文中所使用的術語「無定形」是指三維上無排序的任意固體物質。在一些情況中，無定形固體可通過已知技術表徵，所述技術包括XRPD晶體學、固態核磁共振(ssNMR)波譜學、DSC或這些技術的一些組合。如以下所說明，無定形固體產生彌散的XRPD圖譜，其通常包括一個或兩個寬峰(即具有約5° 2θ或更大的基寬的峰)。
如本文中所使用的術語「晶型」或「晶體」是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用的術語「X射線粉末衍射圖譜(XRPD圖譜)」是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用的術語「2θ」是指基於X射線衍射實驗的實驗設置的以度數表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果當入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶體形式的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.540598和Kα2 (Å)：1.544426)作為輻射源。
如本文中所使用，「I%」表示峰強度百分比。
如本文中所使用的術語「差示掃描量熱(DSC)圖譜」是指由差示掃描量熱儀記錄到的曲線。除非另外說明，在描述DSC圖譜中特徵峰時所提及的溫度是指峰的起始溫度。
如本文中所使用的術語「熱重分析(TGA)圖譜」是指由熱重分析儀記錄到的曲線。
如本文中所使用的，對於X射線衍射峰位元的術語「基本上相同」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會顯示一些變化。另外，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解相對峰強度會顯示儀器間的變化以及由於結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的其它因素的變化。相似地，如本文中所使用，對於DSC圖譜的「基本上相同」也意圖涵蓋本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的與這些分析技術有關的變化。例如，對於邊界清楚的峰，在差示掃描量熱圖譜通常會具有多達±0.2℃的變化，對於寬峰甚至更大(例如多達±1℃)。
本申請中的液態核磁譜圖較佳在Bruker 400M核磁共振儀上採集，除非另外說明，以DMSO-d6作為溶劑。
本申請中的偏光顯微資料較佳通過Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)進行採集。
如本文中所使用的數值範圍(如「1-10個」、「1-6個」、「2-10個」、「2-6個」、「3-10個」、「5-10個」、「3-6個」)等涵蓋所述數值範圍中的任意個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個)。
可將製備的鹽或其晶體形式通過包括傾析、離心、蒸發、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其它用於固體回收的技術在內的方法進行回收。可將回收的固體視情況進行乾燥。本發明中的「乾燥」是在減壓(較佳真空)下進行直到殘留溶劑的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (「ICH」)指南所給出的限度的範圍內。殘留溶劑含量取決於溶劑的類型，但不超過約5000 ppm、或較佳約4000 ppm、或更佳約3000 ppm。所述乾燥可以在盤式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器(cone vacuum dryer)、旋轉式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其它合適的溫度下，在大氣壓或減壓(較佳真空)下在能夠實現期望的結果的任何期望的時間內(如約1、2、3、5、10、15、20、24小時或者過夜)進行，只要鹽的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以視情況經歷粉碎操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨(jet milling)。
如本文中所使用的術語「無水合物」較佳意指其中不含有水分子作為結構要素的晶型。晶型及其製備方法
在一個實施方案中，本發明提供化合物A無水合物的晶型I：
Figure 02_image001
化合物 A 無水合物 該晶型I的XRPD圖譜包括在約11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、19.8±0.2°和20.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型I的XRPD圖譜包括在約10.1±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型I的XRPD圖譜包括在約6.2±0.2°、10.1±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、26.2±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°、29.3±0.2°和30.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型I的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 6.2° 19.7 15 19.8° 65.9 29 28.5° 13.8
2 9.4° 6.8 16 20.3° 100 30 29.3° 14.8
3 10.1° 40.9 17 20.7° 10.2 31 29.9° 7.0
4 11.9° 54.8 18 21.1° 10.5 32 30.6° 16.0
5 12.3° 54.7 19 21.8° 17.7 33 31.5° 9.0
6 13.9° 51.6 20 22.4° 7.9 34 32.0° 7.4
7 14.9° 8.1 21 23.0° 15.4 35 32.2° 6.0
8 15.2° 9.5 22 23.6° 22.5 36 33.3° 5.6
9 16.0° 5.6 23 24.1° 14.4 37 33.9° 6.0
10 16.9° 14.7 24 24.6° 7.0 38 35.2° 3.4
11 17.2° 10.8 25 26.2° 10.6 39 38.9° 5.7
12 17.8° 41.5 26 26.5° 13.4 40 39.6° 3.2
13 18.6° 27.9 27 27.3° 8.5         
14 18.9° 11.1 28 27.8° 15.6         
在更佳的實施方案中，該晶型I的XRPD圖譜包括與圖1所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型I的XRPD峰位與圖1所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型I的DSC圖譜包括在約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型I在加熱至約100-150℃時有約0.1%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型I的DSC-TGA圖譜包括與圖2所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型I的DSC-TGA圖譜與圖2所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型I的掃描電子顯微鏡照片與圖3所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型I的方法，其包括以下步驟： 1) 將化合物A加入水中，然後加入酸(例如有機酸(如乙酸或三氟乙酸)或無機酸(如鹽酸或硫酸)，較佳鹽酸)，攪拌使化合物A溶解得到溶液，視情況將其過濾以得到濾液； 2) 向步驟1)中所得溶液或濾液中加入鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水)，通過過濾收集析出的固體；以及 3) 將所得固體加入水中攪拌(例如0.5-5小時，較佳1-3小時)，通過過濾收集固體，視情況將其乾燥，得到晶型I。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型I的方法，其包括將化合物A在良溶劑中溶解(可在室溫或者加熱條件(例如加熱至30-60℃，較佳50℃)下進行)，形成溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，然後向該溶液中添加反溶劑，在攪拌(該添加反溶劑和攪拌可在室溫或者冷卻條件(例如冷卻至0-10℃，較佳5℃)下進行)下析出固體，將其過濾得到晶體。
在一些實施方案中，該良溶劑為具有3-10個碳原子的醚，較佳為環狀醚，例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類，較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環；該反溶劑為具有5-10個碳原子的烴(其包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類，具體包括但不限於二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、正己烷、正庚烷和甲苯)或者具有2-6個碳原子的醚(較佳為鏈狀醚，例如乙醚、二異丙基醚或甲基叔丁基醚)。
在一些實施方案中，化合物A和良溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(30-120)，較佳約1:40或1:100。
在一些實施方案中，該良溶劑和反溶劑的體積比為約1:1至1:5。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A一水合物的晶型II：
Figure 02_image003
化合物 A 一水合物 該晶型II的XRPD圖譜包括在約13.0±0.2°、19.5±0.2°和19.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括在約9.6±0.2°、13.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括在約9.6±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、22.7±0.2°、23.7±0.2°、25.2±0.2°、26.0±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、30.0±0.2°和32.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 9.6° 27.3 11 21.2° 8.5 21 29.0° 23.7
2 10.9° 22.0 12 22.1° 7.8 22 30.0° 13.1
3 13.0° 100 13 22.7° 42.1 23 31.0° 4.2
4 13.3° 23.3 14 23.7° 16.1 24 32.5° 7.2
5 14.9° 14.8 15 24.5° 8.2 25 33.0° 5.3
6 15.8° 25.0 16 25.2° 15.4 26 33.6° 4.1
7 16.8° 18.1 17 25.6° 10.6 27 34.7° 3.6
8 17.7° 6.5 18 26.0° 13.0 28 35.6° 4.3
9 19.5° 70.8 19 26.8° 6.6 29 36.3° 3.7
10 19.9° 82.2 20 28.5° 17.1 30 37.1° 4.2
在更佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括與圖4所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型II的XRPD峰位與圖4所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型II的DSC圖譜包括在約73.9℃處的吸熱峰以及約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型II在加熱至約100℃時有約6.2%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型II的DSC-TGA圖譜包括與圖5所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型II的DSC-TGA圖譜與圖5所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型II的方法，其包括將化合物A在含水的醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中懸浮並(例如在室溫下)攪拌(例如1-5天，如3天)，過濾得到晶體。
在一些實施方案中，化合物A和該含水的醇類溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(30-100)，較佳約1:50。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A半水合物的晶型III：
Figure 02_image005
化合物 A 半水合物 該晶型III的XRPD圖譜包括在約10.8±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括在約10.8±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°和26.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括在約10.8±0.2°、13.0±0.2°、15.0±0.2°、15.4±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、28.7±0.2°和32.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 8.4° 6.5 11 20.5° 86.6 21 26.9° 30.9
2 10.8° 100 12 21.7° 40.6 22 28.7° 11.8
3 13.0° 10.9 13 23.0° 9.7 23 29.6° 7.2
4 15.0° 19.3 14 23.3° 11.7 24 30.8° 4.9
5 15.4° 9.7 15 23.7° 6.7 25 31.5° 4.1
6 16.5° 19.7 16 24.4° 6.2 26 32.2° 10.4
7 16.8° 7.0 17 25.1° 10.9 27 32.6° 6.4
8 17.3° 10.3 18 25.7° 6.6 28 34.1° 5.6
9 19.3° 27.9 19 26.2° 9.3 29 35.0° 5.8
10 19.9° 16.8 20 26.5° 18.4         
在更佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括與圖6所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型III的XRPD峰位與圖6所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型III的DSC圖譜包括在約62.2℃處的吸熱峰和約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型III在加熱至約80℃時有約3.6%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型III的DSC圖譜包括與圖7所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型III的DSC圖譜與圖7所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型III的方法，其包括將化合物A在良溶劑中溶解(例如在室溫下進行)，形成溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，然後向該溶液中添加反溶劑，在攪拌(該添加反溶劑和攪拌例如在室溫下進行)下析出固體，將其過濾得到晶體。
在一些實施方案中，該良溶劑為具有2-10個碳原子的碸或亞碸，其包括但不限於二甲基亞碸；該反溶劑較佳為水。
在一些實施方案中，化合物A和良溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(1-20)，較佳約1:12.5。
在一些實施方案中，該良溶劑和反溶劑的體積比為約1:1至1:3。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A倍半水合物的晶型IV：
Figure 02_image007
化合物 A 倍半水合物 該晶型IV的XRPD圖譜包括在約12.3±0.2°、21.3±0.2°和24.1±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括在約12.3±0.2°、12.6±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°和27.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括在約12.3±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、17.2±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、27.9±0.2°、31.2±0.2°和31.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 7.4° 9.4 15 20.0° 32.1 29 28.5° 7.1
2 10.0° 9.1 16 20.2° 16.5 30 28.8° 8.5
3 11.9° 8.0 17 20.6° 33.4 31 30.0° 8.6
4 12.3° 100 18 21.3° 50.6 32 31.2° 18.0
5 12.6° 42.7 19 22.0° 8.5 33 31.7° 17.7
6 13.9° 8.5 20 23.2° 18.7 34 32.9° 7.4
7 14.3° 16.3 21 23.8° 36.1 35 33.2° 10.7
8 14.9° 6.3 22 24.1° 57.5 36 33.6° 9.4
9 16.6° 6.9 23 25.0° 30.2 37 34.2° 5.3
10 17.2° 37.1 24 25.7° 18.9 38 35.6° 5.4
11 17.8° 11.0 25 26.1° 13.9 39 36.6° 5.9
12 18.0° 8.4 26 26.4° 9.6 40 37.1° 6.2
13 18.5° 8.5 27 27.4° 11.6 41 38.1° 5.2
14 18.8° 5.3 28 27.9° 40.3         
在更佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括與圖8所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD峰位與圖8所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的DSC圖譜包括在約42.6℃處的吸熱峰、在約66.9℃處的吸熱峰以及約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型IV在加熱至約100℃時有約9.4%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的DSC-TGA圖譜包括與圖9所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型IV的DSC-TGA圖譜與圖9所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型IV的方法，其包括將化合物A在水中攪拌(例如在室溫下進行，例如持續1-5天，較佳2-4天)，過濾得到晶體。
在一些實施方案中，化合物A和水的重量體積比(g/mL)為約1:(30-100)，較佳約1:50。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型IV的方法，其包括將化合物A在良溶劑中溶解(例如在室溫下進行)，形成溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，然後向該溶液中添加反溶劑，在攪拌(該添加反溶劑和攪拌例如在室溫下進行)下析出固體，將其過濾得到晶體。
在一些實施方案中，該良溶劑為具有3-10個碳原子的醚，較佳為環狀醚，例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類，較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環；該反溶劑較佳為水。
在一些實施方案中，化合物A和良溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(50-120)，較佳約1:100。
在一些實施方案中，該良溶劑和反溶劑的體積比為約1:1至1:5。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A一水合物的晶型V：
Figure 02_image003
化合物 A 一水合物 該晶型V的XRPD圖譜包括在約14.1±0.2°、21.0±0.2°和29.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2°、9.4±0.2°、11.9±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、16.8±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°和29.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、25.2±0.2°、27.0±0.2°和29.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 5.9° 6.4 19 19.4° 9.5 37 27.4° 6.5
2 8.7° 27.0 20 19.9° 24.1 38 27.8° 9.2
3 9.4° 23.4 21 20.6° 29.1 39 28.1° 7.7
4 9.9° 6.6 22 21.0° 100 40 28.5° 7.7
5 10.3° 6.8 23 21.4° 12.8 41 28.8° 6.5
6 11.6° 20.7 24 22.1° 9.6 42 29.6° 46.4
7 11.9° 32.7 25 22.5° 22.5 43 30.1° 8.0
8 12.4° 11.4 26 23.0° 14.4 44 31.1° 4.1
9 12.8° 7.1 27 23.4° 11.3 45 31.7° 6.0
10 13.4° 4.6 28 23.6° 19.9 46 32.6° 6.2
11 14.1° 60.9 29 23.9° 11.9 47 32.9° 7.0
12 14.5° 10.4 30 24.4° 18.5 48 33.1° 6.3
13 15.8° 25.3 31 24.7° 14.3 49 34.0° 4.3
14 16.2° 16.5 32 25.2° 16.2 50 34.7° 4.5
15 16.8° 22.5 33 25.6° 6.5 51 37.0° 3.5
16 17.6° 16.8 34 26.4° 8.7 52 38.5° 5.1
17 18.2° 13.7 35 26.6° 8.0 53 39.7° 3.9
18 18.9° 29.5 36 27.0° 16.7         
在更佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括與圖10所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型V的XRPD峰位與圖10所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型V的DSC圖譜包括在約52.6℃處的吸熱峰和約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型V在加熱至約80℃時有約6.8%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型V的DSC圖譜包括與圖11所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型V的DSC圖譜與圖11所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型V的方法，其包括將化合物A在良溶劑中溶解(例如在室溫下進行)，形成溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，然後向該溶液中添加反溶劑，在攪拌(該添加反溶劑和攪拌例如在室溫下進行)下析出固體，將其過濾得到晶體。
在一些實施方案中，該良溶劑為具有2-10個碳原子的碸或亞碸，其包括但不限於二甲基亞碸；該反溶劑較佳為含水的醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)。
在一些實施方案中，化合物A和良溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(1-20)，較佳約1:12.5。
在一些實施方案中，該良溶劑和反溶劑的體積比為約1:1至1:3。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A一水合物的晶型VI：
Figure 02_image003
化合物 A 一水合物 該晶型VI的XRPD圖譜包括在約10.4±0.2°、12.1±0.2°、16.6±0.2°、20.7±0.2°、22.8±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2°、10.4±0.2°、12.1±0.2°、15.4±0.2°、16.6±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°和27.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2°、10.4±0.2°、12.1±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、15.4±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、28.0±0.2°和30.4±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 8.7° 31.8 10 20.7° 100 19 30.4° 18.1
2 10.4° 51.1 11 21.2° 44.8 20 31.6° 9.9
3 12.1° 63.0 12 22.1° 16.2 21 32.1° 10.0
4 13.4° 14.9 13 22.8° 53.3 22 33.9° 7.2
5 14.7° 15.4 14 23.6° 24.7 23 34.7° 8.4
6 15.4° 29.8 15 26.0° 23.4 24 35.9° 7.7
7 16.6° 61.9 16 27.3° 53.2 25 36.8° 6.8
8 17.4° 14.5 17 28.0° 20.9 26 38.8° 6.1
9 19.5° 49.5 18 28.6° 8.4         
在更佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括與圖12所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD峰位與圖12所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的DSC圖譜包括在約51.6℃處的吸熱峰、在約77.5℃處的吸熱峰以及約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的DSC圖譜包括與圖13所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VI的DSC圖譜與圖13所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VI的方法，其包括將化合物A在酮類溶劑(例如具有3-6個碳原子的酮，其包括但不限於丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和二乙基酮)和水的混合溶劑中(例如在室溫下)攪拌(例如1-5天)，過濾後得到晶體。
在一些實施方案中，該酮類溶劑和水的體積比為約10:1至1:1，較佳為約5:1至2:1。
在一些實施方案中，化合物A和混合溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(1-30)，較佳約1:20。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A倍半水合物的晶型VII：
Figure 02_image007
化合物 A 倍半水合物 該晶型VII的XRPD圖譜包括在約13.1±0.2°、19.9±0.2°和20.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括在約13.1±0.2°、16.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、24.9±0.2°和28.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括在約9.4±0.2°、10.8±0.2°、13.1±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°、24.9±0.2°、26.4±0.2°和28.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 9.4° 14.9 14 19.9° 31.0 27 29.5° 4.3
2 9.9° 3.7 15 20.2° 100 28 31.5° 2.1
3 10.8° 7.9 16 20.7° 2.9 29 32.5° 4.4
4 12.8° 6.7 17 21.8° 6.3 30 33.0° 6.1
5 13.1° 61.2 18 22.2° 15.9 31 33.6° 1.2
6 14.3° 5.4 19 23.2° 15.1 32 34.4° 1.5
7 15.0° 2.9 20 23.8° 2.0 33 34.7° 1.8
8 15.4° 10.6 21 24.1° 5.7 34 35.2° 1.6
9 15.8° 3.8 22 24.9° 20.4 35 35.5° 1.3
10 16.9° 17.3 23 25.8° 2.2 36 36.5° 2.2
11 17.4° 4.7 24 26.4° 9.5 37 37.8° 1.2
12 18.8° 10.8 25 28.1° 2.3 38 38.2° 1.6
13 19.5° 3.4 26 28.8° 22.3 39 38.5° 1.4
在更佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括與圖14所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD峰位與圖14所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的DSC圖譜包括在約54.8℃處的吸熱峰以及約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型VII在加熱至約75℃時有約9.5%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的DSC-TGA圖譜包括與圖15所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VII的DSC-TGA圖譜與圖15所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VII的方法，其包括將化合物A在醇類溶劑(例如具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)和水的混合溶劑中在加熱條件下(例如加熱至30-60℃，較佳50℃)攪拌以得到溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，將溶液冷卻(例如冷卻至0-10℃，較佳5℃)以析出固體，將其過濾以得到晶體。
在一些實施方案中，該醇類溶劑和水的體積比為約5:1至0.5:1，較佳為約3:1至1:1。
在一些實施方案中，化合物A和混合溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(20-80)，較佳約1:50。
在另一實施方案中，本發明提供化合物A半水合物的晶型VIII：
Figure 02_image005
化合物 A 半水合物
該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約13.0±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約10.3±0.2°、13.0±0.2°、16.8±0.2°、19.1±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°、25.8±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、13.0±0.2°、14.1±0.2°、14.8±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、19.1±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、25.8±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、30.4±0.2°和31.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 8.7° 21.7 15 21.1° 24.4 29 31.6° 14.2
2 10.3° 47.6 16 21.7° 100 30 32.0° 10.8
3 10.8° 16.5 17 22.3° 19.5 31 32.8° 7.7
4 12.2° 12.2 18 22.9° 56.4 32 33.5° 8.7
5 13.0° 50.1 19 23.8° 11.9 33 33.9° 7.5
6 14.1° 13.9 20 24.1° 14.3 34 34.3° 6.8
7 14.8° 19.7 21 24.5° 13.5 35 35.3° 9.9
8 15.5° 7.7 22 25.0° 11.4 36 35.9° 10.0
9 16.4° 20.3 23 25.3° 11.1 37 36.5° 6.3
10 16.8° 72.4 24 25.8° 25.3 38 37.4° 6.4
11 17.5° 17.7 25 26.3° 12.0 39 37.9° 5.9
12 19.1° 30.0 26 27.4° 94.8         
13 19.4° 88.1 27 27.8° 22.3         
14 20.7° 16.3 28 30.4° 13.7         
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括與圖16所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD峰位與圖16所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC圖譜包括在約50.9℃處的吸熱峰、在約79.1℃處的吸熱峰、在約124.9℃處的放熱峰以及約245/255℃處的吸熱/放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型VIII在加熱至約105℃時有約3.6%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC-TGA圖譜包括與圖17所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC-TGA圖譜與圖17所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VIII的方法，其包括將化合物A在酮類溶劑(例如具有3-6個碳原子的酮，其包括但不限於丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和二乙基酮)和水的混合溶劑中在加熱條件下(例如加熱至30-60℃，較佳50℃)攪拌以得到溶液(視需要可將混合物進行過濾以得到溶液)，將溶液冷卻(例如冷卻至0-10℃，較佳5℃)以析出固體，將其過濾以得到晶體。
在一些實施方案中，該醇類溶劑和水的體積比為約5:1至0.5:1，較佳為約3:1至1:1。
在一些實施方案中，化合物A和混合溶劑的重量體積比(g/mL)為約1:(20-80)，較佳約1:50。藥物組合物、治療方法和用途
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII中的任意一種或多種，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII在製備用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII，其用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病。
在一些實施方案中，本發明提供預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的方法，其包括向需要其的個體(較佳哺乳動物)給藥預防或治療有效量的本發明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII中的任意一種或多種。
在較佳實施方案中，該P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病選自泌尿道疾病，該泌尿道疾病選自膀胱容量減少、尿頻、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱活動過度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、夜尿、尿急、骨盆過度敏感、尿道炎、骨盆疼痛綜合症、前列腺痛、膀胱炎和特發性膀胱過敏；疼痛疾病，該疼痛疾病選自炎性痛、手術痛、內臟痛、牙痛、經前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛和叢集性頭痛；神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、局部缺血損傷、間質性膀胱炎、癌症痛、病毒，寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷以及與腸易激綜合症有關的疼痛；心血管系統疾病，該心血管系統疾病較佳為高血壓；呼吸道疾病，該呼吸道疾病選自慢性阻塞性肺病、哮喘和支氣管痙攣；胃腸道疾病，該胃腸道疾病選自腸易激綜合症(較佳為腹瀉型腸易激綜合症)、炎症性腸病、膽絞痛、腎絞痛，以及與胃腸道擴張有關的疼痛。
如本文中所使用的術語「藥學上可接受的載體」是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類及/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當該藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。該組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。
本發明的組合物可以系統地作用及/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射、靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透粘膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的組合物。
該劑型可為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑，具體包括但不限於片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、混懸劑、酏劑、糖漿劑。
本發明所述的藥物組合物可以通過本領域熟知的任何方法來製備，例如通過混合、溶解、製粒、糖包衣、碾磨、乳化、凍乾等處理來製備。
如本文中所使用的術語「治療有效量」指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需回應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
所給藥的本發明的化合物的量會取決於所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約50 mg，例如約0.01至約10 mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70 kg的人而言，這會合計為約0.007 mg/日至約3500 mg/日，例如約0.7 mg/日至約700 mg/日。在一些情況下，不高於前述範圍的下限的劑量水準可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下採用較大劑量，條件是首先將該較大劑量分成數個較小劑量以在一整天中給藥。
本發明的化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01 mg至約1000 mg，適合地是0.1-500 mg，較佳0.5-300 mg，更佳1-150 mg，特別佳1-50 mg，例如1.5 mg、2 mg、4 mg、10 mg和25 mg等。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
本發明晶型 的有益效果： 1) 本發明的較佳晶型具有良好的穩定性，在常溫下長時間貯存(例如貯存180天)後，其顏色、性狀未發生變化。此外，本發明的較佳晶型在高溫或高濕條件下也具有良好的穩定性，例如將晶型I在高溫條件(如60℃)下保存30天，其晶型無變化。 2) 本發明的較佳晶型流動性好，易於粉碎，便於製備藥物組合物。 3) 本發明的較佳晶型的製備方法簡潔、易於實施，反應條件溫和。此外，其不需要多次純化，操作安全環保，有利於晶型的工業化生產。實施例
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非用於限定本發明的範圍，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可進行一些非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
以下實施例中使用的檢測儀器及條件如下： (1) X-射線粉末衍射(XRPD) 儀器型號：Bruker D8 advance，配備LynxEye檢測器 測試條件：陽極靶材料為銅，光管設定為(40KV 40mA)，樣品的2θ掃描角度從3°到40°，掃描步長為0.02°。 (2) 差示掃描量熱分析(DSC) 儀器型號：TA Discovery DSC 250 (TA Instruments, US) 測試條件：升溫速率為10℃/min，乾燥氮氣用作吹掃氣體。 (3) 熱重分析(TGA) 儀器型號：Discovery TGA 55 (TA Instruments, US) 測試條件：加熱爐內自動稱量，升溫速率為10℃/min，乾燥氮氣用作吹掃氣體。 (4) 偏光顯微鏡分析(PLM) 儀器型號：Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)
實施例 1 ： 5-((2- 乙炔基 -5- 異丙基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 ( 化合物 A) 的製備 ( 參照 PCT/CN2018/112829 ，將其整體通過援引加入本文 )
Figure 02_image009
第一步： 將化合物A- 1 (100 g，0.54 mol)溶於1,4-二氧六環(700 mL)中，將原料SM1 (136 g, 0.81 mol)、K2 CO3 (149 g, 1.08 mol)和Pd(PPh3 )4 (6.2 g, 5.4 mmol)依次加入，然後加入純水(35 mL)，氮氣置換3次。氮氣的保護下，反應液在100˚C反應18小時。LC-MS檢測原料基本反應完全。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾餅用1,4-二氧六環(200 mL)洗滌，將濾液減壓濃縮移除1,4-二氧六環，然後加入純水(200 mL)，用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉(100 g)乾燥30 min，過濾，減壓濃縮得粗品(粗產物)，將粗品用矽膠柱色譜法(層析法)分離純化(石油醚:乙酸乙酯=20:1～10:1)，得到化合物A-2 (79 g，黃色油狀物，產率：99.75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+ .
第二步： 將化合物A-2 (79 g，0.53 mol)溶於無水甲醇(700 mL)中，加入10%的鈀/碳(16 g)，反應液在氫氣(0.4 MPa)下室溫反應18小時，LC-MS檢測，仍有少量原料剩餘，補加鈀/碳(4 g)，繼續在氫氣(0.4 MPa)下室溫反應18小時，LC-MS檢測，原料反應完全。將反應液過濾，將濾餅用甲醇(100 mL)洗滌，濾液減壓濃縮得到粗品化合物A-3 (80 g，橘黃色油狀液體，產率：99.96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d,J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+ .
第三步： 將化合物N,N-二甲基乙醇胺(46.3 g，0.52 mol)溶於正己烷(400 mL)中，在氮氣保護下，降溫至-15˚C～-20˚C，緩慢滴入2.4 M/L的正丁基鋰(434 mL，1.04 mol)，滴加完畢，保溫30分鐘，然後在-15˚C～-20˚C緩慢滴入化合物A-3 (40 g, 0.26 mol)的甲苯溶液(200 mL)，滴加完畢後，保溫30分鐘，將反應液降溫至-70˚C，緩慢滴加四溴化碳(172.4 g，0.52 mol)的甲苯(500 mL)溶液，控制溫度在-70˚C～-75˚C，滴加完畢，保溫1小時，LC-MS檢測原料反應完畢，加入水(500 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(500 mL)洗滌一次，之後用無水硫酸鈉(400 g)乾燥半小時，過濾，濃縮，粗品用矽膠柱色譜法(石油醚:乙酸乙酯=200:1～50:1)分離得到化合物A- 4 (25 g，淺黃色油狀液體，產率：41.81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]+ .
第四步： 將化合物A- 4 (25 g，0.11 mol)溶於二氯甲烷(300 mL)中，在氮氣保護的條件下，降溫至0˚C～5˚C，緩慢加入三溴化硼溶液(140.3 g, 0.55 mol)，加畢，將反應液升溫至回流，反應18小時，LC-MS檢測，原料反應完畢。將反應液降至室溫，緩慢滴入到500 g冰中，滴加完畢，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=7～8，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(400 mL)泡洗三次，濾液進行分液，水相再次用乙酸乙酯(400 mL x 3)萃取，合併所有有機相，加入無水硫酸鈉(500 g)乾燥半小時，過濾，將濾液減壓濃縮得到化合物A- 5 (20 g，淺黃色固體，產率：84.17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+ .
第五步： 將化合物A- 5 (10 g，0.047 mol)溶於DMF (50 mL)中，在氮氣保護的條件下依次加入碳酸鉀(12.8 g, 0.093 mol)和溴乙腈(8.4 g, 0.07 mol)，室溫條件下攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。加水(50 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取，將合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，向有機相加入無水硫酸鈉，乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)得到化合物A- 6 (4 g，淺黃色固體，產率：33.38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]+ .
第六步： 將化合物A- 6 (4 g，0.016 mol)溶於DMF (50 mL)中，在氮氣保護的條件下，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(8.2 g，0.048 mol)，加熱至100˚C，攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。反應液冷卻到室溫，加入水(50 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，有機相再用飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，向有機相加入無水硫酸鈉乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=10:1～5:1)得到化合物A- 7 (3.8 g，淺黃色固體，產率：66.90%)。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+ .
第七步： 將化合物A- 7 (3.54 g，0.01 mol)溶於DMF (25 mL)中，在氮氣保護的條件下加入苯胺氫溴酸鹽(2.08 g，0.012 mol)，加熱至100˚C，攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。反應液冷卻到室溫，加入水(25 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20 mL x3)洗滌，加入無水硫酸鈉乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)得到化合物A- 8 (3.1 g，淺黃色固體，產率：86.59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.36 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]+ .
第八步： 將鹽酸胍(2.4 g，25.2 mmol)加入到無水乙醇(50 mL)中，在氮氣保護的條件下加入甲醇鈉(2.4 g，25.2 mmol)，室溫條件下攪拌半小時，然後加入化合物A- 8 (3 g，8.4 mmol)，加畢，將反應液加熱至回流，反應18小時，LC-MS檢測原料反應完畢。將反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(DCM:MeOH=50:1～20:1)得到化合物A-9 (900 mg，淺黃色固體，產率：33.17%，化合物2)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+ .
第九步 ： 將化合物A-9 (3 g，9.29 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，將三甲基矽烷基乙炔(9 g，92.9 mmol)、DIEA (12 g，92.9 mmol)、CuI (0.6 g)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.6 g)依次加入，氮氣置換3次，氮氣的保護下，反應液在50o C反應2小時。LC-MS檢測原料基本反應完全。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用1,4-二氧六環(10 mL)洗滌，濾液減壓濃縮蒸去二氧六環，然後加入純水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉(20 g)乾燥30 min，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)純化得到化合物A-10 (2 g，產率63.1%)。MS m/z (ESI)：341.9 [M+H]+ .
第十步： 將化合物A-10 (2 g, 5.87 mmol)溶於THF (20 mL)中，加入TBAF (1.53 g, 5.87 mmol)。室溫反應10分鐘，LC-MS檢測原料反應完全。將反應液旋乾得油狀殘留物。該殘留物用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=1:3)純化得到化合物A (0.7 g，黃色固體，產率44.6%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI)：269.8 [M+H]+ .
實施例 2 ：化合物 A 無水合物的晶型 I 的製備 ( 方法一 ) 將10.0 g化合物A加入到100 mL水中，在0℃下滴加6M鹽酸直至固體完全溶解，室溫下攪拌1h。將溶液過濾後收集濾液，在0℃下向濾液中滴加1M NaOH水溶液至pH為12，有白色固體析出。過濾後收集固體。將所得固體用100 mL水攪拌2h，過濾收集固體。將固體在50℃下真空乾燥6h，得到的固體即為目標晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖1所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖2所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖3所示。 熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-150℃之間質量減重0.1%，表明該晶型不含結晶水。
實施例 3 ：化合物 A 無水合物的晶型 I 的製備 ( 方法二 ) 將1.3 g化合物A加入到100 mL四氫呋喃中，室溫下攪拌至完全溶解，將所得溶液過濾並收集濾液。向濾液中緩慢滴加300 ml正庚烷，室溫下攪拌過夜，析出固體，過濾懸浮液，得到晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜與圖1相同。
實施例 4 ：化合物 A 無水合物的晶型 I 的製備 ( 方法三 ) 將2.0 g化合物A加入到80 mL四氫呋喃中，在50℃下攪拌至完全溶解，趁熱過濾。將濾液冷卻至5℃，向其中緩慢滴加100 ml甲基叔丁基醚，在5℃下攪拌30 min，析出固體，過濾懸浮液，得到晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜與圖1相同。
實施例 5 ：化合物 A 一水合物的晶型 II 的製備 將2.0 g化合物A懸浮於100 mL甲醇(含1 wt.%水)中，在室溫下攪拌3天，過濾收集固體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖4所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖5所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-100℃之間質量減重6.2%，而含有1個結晶水的樣品理論含水量為6.27%，表明該晶型含有1分子的結晶水。
實施例 6 ：化合物 A 半水合物的晶型 III 的製備 將4.0 g化合物A加入到50 mL二甲基亞碸中，在室溫下攪拌至完全溶解。將所得溶液過濾並收集濾液。向濾液中緩慢滴加100 ml水，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，析出固體。過濾懸浮液，得到晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖6所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖7所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-80℃之間質量減重3.6%，而含有0.5個結晶水的樣品理論含水量為3.24%，表明該晶型含有0.5分子的結晶水。
實施例 7 ：化合物 A 倍半水合物的晶型 IV 的製備 ( 方法一 ) 將2.0 g化合物A懸浮於100 mL水中，在室溫下攪拌3天，過濾收集固體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖8所示，經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖9所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-100℃之間質量減重9.4%，而含有1.5個結晶水的樣品理論含水量為9.12%，表明該晶型含有1.5分子的結晶水。
實施例 8 ：化合物 A 倍半水合物的晶型 IV 的製備 ( 方法二 ) 將1.3 g化合物A加入到100 mL四氫呋喃中，在室溫下攪拌至完全溶解。將所得溶液過濾並收集濾液。向濾液中緩慢滴加300 ml水，室溫下攪拌過夜，析出固體。過濾懸浮液，得到晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜與圖8所示相同。
實施例 9 ：化合物 A 一水合物的晶型 V 的製備 將4.0 g化合物A加入到50 mL二甲基亞碸中，室溫下攪拌至完全溶解，過濾後收集濾液。向濾液中緩慢滴加100 ml甲醇(含1 wt.%水)，室溫下攪拌過夜，析出固體，過濾懸浮液，得到晶型。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖10所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖11所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-80℃之間質量減重6.8%，而含有1個結晶水的樣品理論含水量為6.27%，表明該晶型含有1分子的結晶水。
實施例 10 ：化合物 A 一水合物的晶型 VI 的製備 將5.0 g化合物A加入到100 mL丙酮和水的混合溶劑(4/1)中形成懸浮液，將其在室溫下攪拌3天，過濾收集固體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖12所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖13所示。 採用V20卡爾費雪水分測定儀測定含水量6.3%，而含有1個結晶水的樣品理論含水量為6.27%，表明該晶型含有1分子的結晶水。
實施例 11 ：化合物 A 倍半水合物的晶型 VII 的製備 將2.0 g化合物A加入到100 mL乙醇和水的混合溶劑(1/1)中，在50℃下攪拌至完全溶解，趁熱過濾。將濾液緩慢冷卻至5℃，過濾收集固體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖14所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖15所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-75℃之間質量減重9.5%，而含有1.5個結晶水的樣品理論含水量為9.12%，表明該晶型含有1.5分子的結晶水。
實施例 12 ：化合物 A 半水合物的晶型 VIII 的製備 將2.0 g化合物A加入到100 mL丙酮和水的混合溶劑(1/1)中，在50℃下攪拌至完全溶解，趁熱過濾。將濾液緩慢冷卻至5℃，過濾收集固體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖16所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖17所示。熱重分析(TGA)顯示該晶型樣品在25-105℃之間質量減重3.6%，而含有0.5個結晶水的樣品理論含水量為3.24%，表明該晶型含有0.5分子的結晶水。實驗例
實驗例 1 ：室溫穩定性實驗 將實施例2製備得到的晶型I、實施例5製備得到的晶型II、實施例6製備得到的晶型III、實施例7製備得到的晶型IV、實施例9製備得到的晶型V、實施例10製備得到的晶型VI、實施例11製備得到的晶型VII以及實施例12製備得到的晶型VIII分別放置在藥用低密度聚乙烯袋中，密封，在室溫下放置180天后，用Bruker D8 advance X射線粉末衍射儀分別測定XRPD，結果顯示晶型I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的樣品在180天後的晶型均無變化，穩定性良好。晶型I在室溫放置180天前後的X射線粉末衍射圖譜對比見圖18。
實驗例 2 ：高溫穩定性實驗 將實施例2製備得到的晶型I在60℃下進行穩定性考察，用Bruker D8 advance X射線粉末衍射儀測定XRPD圖譜(見圖19)，結果顯示晶型I的樣品在5、10和30天後的晶型均無變化，穩定性優異。
實驗例 3 ：高濕穩定性實驗 將實施例2製備得到的晶型I在92.5% RH/25℃條件下進行穩定性考察，用Bruker D8 advance X射線粉末衍射儀測定XRPD圖譜(見圖20)，結果顯示晶型I的樣品在5、10和30天後的晶型均無變化，穩定性優異。
實驗例 4 ：物理研磨穩定性實驗 將實施例2製備得到的晶型I經物理研磨2 min後，用Bruker D8 advance X射線粉末衍射儀測定XRPD圖譜(見圖21)，結果顯示晶型I的樣品晶型無變化，穩定性優異。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1為化合物A無水合物的晶型I的X射線粉末衍射圖譜。 圖2為化合物A無水合物的晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖3為化合物A無水合物的晶型I的掃描電子顯微鏡照片。 圖4為化合物A一水合物的晶型II的X射線粉末衍射圖譜。 圖5為化合物A一水合物的晶型II的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖6為化合物A半水合物的晶型III的X射線粉末衍射圖譜。 圖7為化合物A半水合物的晶型III的差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖8為化合物A倍半水合物的晶型IV的X射線粉末衍射圖譜。 圖9為化合物A倍半水合物的晶型IV的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖10為化合物A一水合物的晶型V的X射線粉末衍射圖譜。 圖11為化合物A一水合物的晶型V的差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖12為化合物A一水合物的晶型VI的X射線粉末衍射圖譜。 圖13為化合物A一水合物的晶型VI的差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖14為化合物A倍半水合物的晶型VII的X射線粉末衍射圖譜。 圖15為化合物A倍半水合物的晶型VII的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖16為化合物A半水合物的晶型VIII的X射線粉末衍射圖譜。 圖17為化合物A半水合物的晶型VIII的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖18為室溫穩定性實驗前後化合物A無水合物的晶型I的XRPD圖譜對比。 圖19為高溫穩定性實驗前後化合物A無水合物的晶型I的XRPD圖譜對比。 圖20為高濕穩定性實驗前後化合物A無水合物的晶型I的XRPD圖譜對比。 圖21為物理研磨穩定性實驗前後化合物A無水合物的晶型I的XRPD圖譜對比。
Figure 109114697-A0101-11-0001-1

Claims (7)

  1. 一種化合物A無水合物的晶型I，
    Figure 109114697-A0305-02-0041-2
     該晶型I的XRPD圖譜包括在11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、19.8±0.2°和20.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  2. 如請求項1的化合物A無水合物的晶型I，其中該晶型I的XRPD圖譜包括在10.1±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  3. 如請求項1的化合物A無水合物的晶型I，其中該晶型I的XRPD圖譜包括在6.2±0.2°、10.1±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、26.2±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°、29.3±0.2°和30.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  4. 一種製備如請求項1的化合物A無水合物的晶型I的方法，該方法包括以下步驟：1)將化合物A加入水中，然後加入酸，攪拌使化合物A溶解得到溶液，視情況將其過濾以得到濾液； 2)向步驟1)中所得溶液或濾液中加入鹼，通過過濾收集析出的固體；以及3)將所得固體加入水中攪拌，通過過濾收集固體，視情況將其乾燥，得到晶型I；或者，該方法包括將化合物A在良溶劑中溶解，形成溶液，然後向該溶液中添加反溶劑，在攪拌下析出固體，將其過濾得到晶體，其中該良溶劑為具有3-10個碳原子的環狀醚，且其中該反溶劑為具有5-10個碳原子的烴或者具有2-6個碳原子的鏈狀醚。
  5. 一種藥物組合物，其包含如請求項1的化合物A無水合物的晶型I，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  6. 一種如請求項1的化合物A無水合物的晶型I之用途，其係用於製備用以治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物。
  7. 如請求項6之用途，其中該疾病選自疼痛疾病，該疼痛疾病選自炎性痛、手術痛、內臟痛、牙痛、經前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛和叢集性頭痛；神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、局部缺血損傷、間質性膀胱炎、癌症痛、病毒，寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷以及與腸易激綜合症有關的疼痛。
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