CN108778280B - 一种GnRH受体拮抗剂的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种GnRH受体拮抗剂的多晶型及其制备方法。具体地,本发明公开1‑(4‑(7‑(2,6‑二氟苄基)‑3‑((二甲氨基)甲基)‑5‑(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)‑4,6‑二羰基‑4,5,6,7‑四氢‑2H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑2‑基)苯基)‑3‑甲氧基脲(式(I)化合物)的多晶型A、B、C、D及其制备方法,其在药物组合物的应用以及该多晶型和组合物在制备治疗和/或预防具有GnRH受体拮抗剂有关疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的A、B、C、D晶型及制备方法,其在药物组合物的应用,以及该A、B、C、D晶型、其药物组合物在制备治疗和/或预防与GnRH受体拮抗剂有关疾病的药物中的用途。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖的妇科疾病,常发生于女性生育年龄期间,其作用机制尚不清楚。目前,子宫内膜异位症主要通过腹腔镜手术诊断,并通过外科手术进行治疗,或者服用避孕药、GnRH受体激动剂或孕激素减少体内雌激素水平来进行控制。
促性腺激素释放激素(GnRH)也称黄体生成素释放激素(LHRH),是内分泌生殖系统中的中枢调节因素。促性腺激素如黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和释放,调节卵巢和黄体的正常发育,在下丘脑-垂体-性腺轴发挥重要作用。GnRH受体通过与能够激活磷脂酰肌醇钙第二信使体系的G蛋白偶联发挥其调节作用,而LH则调节性类固醇的产生,FSH调节男性精子发生及女性卵泡的发育。
LH和FSH被释放到循环中,并与卵巢或睾丸的特异性细胞上受体相结合,刺激类固醇的生成。性类固醇存在情况下,疾病例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌等病情加重,需给予长效肽类的GnRH受体激动剂和拮抗剂进行治疗控制。
肽类化合物存在许多待解决的包括口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用及代谢稳定性等问题。而小分子GnRH受体拮抗剂治疗优于现存的肽基治疗法的主要原因在于小分子GnRH受体拮抗剂可以直接进行口服给药,方便快捷。
GnRH受体激动剂介导的间接抑制肿瘤机制是通过长期作用于下丘脑-垂体-性腺轴,导致垂体促性腺激素(FSH,LH)降低,从而减少性激素的分泌而间接抑制肿瘤细胞的生长。而GnRH受体拮抗剂则直接抑制垂体促性腺激素的释放,进而抑制肿瘤细胞的生长。
目前公开了一系列的小分子GnRH受体拮抗剂专利包括WO2006096785、WO2010026993、WO2011076687、WO2012175514等。小分子GnRH受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景,本申请人在专利申请WO2015062391A1(公开日2015.05.07)中提供了一种结构新型的高效低毒的的GnRH受体拮抗剂,具有优异的效果和作用,能够有效治疗内分泌生殖系统疾病,其化学名为1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲,结构如下
药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性,结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化,有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说,无定型的药物产品没有规则的晶型结构,往往具有其它缺陷,比如产物稳定性较差,析晶较细,过滤较难,易结块,流动性差等。因此,改善上述产物的各方面性质是很有必要的,我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(如式(I)所示)的A、B、C、D晶型,该多结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性,并且所用结晶溶剂低毒低残留,可更好地应用于临床。
本发明的技术方案如下:
本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述A晶型在6.19,8.45,9.10,9.78,11.22,17.15,21.10,22.63和24.21处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2,
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述A晶型在4.86,6.19,8.45,9.10,9.78,10.41,11.22,12.39,12.99,13.41,15.54,17.15,17.61,18.33,18.77,19.15,19.72,21.10,22.63,24.21和25.11处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。在本发明的一个优选实施例方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物A晶型的制备方法,所述方法包括:
将式(I)所示化合物置于水中,进行打浆,过滤结晶并洗涤,干燥后即得到目标A晶型。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物物的B晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述B晶型在5.80,7.97,11.53,13.15,17.06,21.02,23.09,24.38,26.39,和28.73处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2,
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述B晶型在5.80,7.97,8.85,9.76,11.53,13.15,17.06,18.69,19.45,21.02,23.09,24.38,24.94,26.39,27.35,28.73,31.74和34.58处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。在本发明的一个优选实施例方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物B晶型的制备方法,所述方法包括:
将式(I)所示化合物溶解于腈类溶剂中,析晶,过滤结晶并洗涤,干燥后即得到目标B晶型,所述腈类溶剂优选乙腈。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述C晶型在5.70,8.11,9.15,10.62,11.15,15.02,16.30,16.86,19.28,21.75,22.04,24.17和24.95处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2,
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述C晶型在5.70,8.11,8.54,9.15,10.62,11.15,12.38,12.67,15.02,15.40,16.30,16.86,19.28,19.92,21.75,22.04,22.94,24.17,24.95,25.34,25.87和28.61处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。在本发明的一个优选实施例方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物C晶型的制备方法,所述方法包括:
将式(I)所示化合物溶解于醚类溶剂中,析晶,过滤结晶并洗涤,干燥后即得到目标C晶型,所述醚类溶剂优选1,4-二氧六环。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱,所述D晶型在7.95,8.93,11.52,13.14,15.82,17.10,20.31,23.12,26.30和28.86处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2,
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型,其特征在于:使用Cu-Kα辐射,得到以衍射角2θ角度的特征峰表示的X-射线粉末衍射图谱,所述D晶型在5.73,6.64,7.95,8.93,9.73,10.33,10.63,11.52,12.15,13.14,15.82,17.10,17.64,17.99,18.75,19.27,19.53,20.31,21.74,22.10,23.12,24.34,25.15,26.30,26.91和28.86处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
在本发明的一个优选实施方案中,本发明提供一种式(I)所示化合物D晶型的制备方法,所述方法包括:
将式(I)所示化合物溶解于醚类与水的混合溶剂中,析晶,过滤结晶并洗涤,干燥后即得到目标D晶型,所述醚类与水的混合溶剂优选四氢呋喃/水,所述醚类溶剂与水的比例为0.1∶1~1∶0.1,优选1∶1。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的药物组合物,其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型ABCD或A、B、C、D晶型的药物组合物在制备治疗和/或预防与GnRH受体拮抗剂有关疾病的药物中的用途,所述疾病选自内分泌生殖系统疾病。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)等对所得到式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型进行结构测定、晶型研究等。
重结晶的方法没有特别限定,可以用通常的重结晶操作方法进行。例如,可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却析晶,结晶完成后,经过滤干燥,即可得到所需要的结晶。
本发明析晶的方法有室温析晶、冷却析晶等。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物,具体形式包括但不限于:无定形、任意晶型等。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而,为了更好地理解本发明,下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外,当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时,以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差,但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法,打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本发明所述“氰基”是指-CN等基团。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基,具体实例包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:乙腈或丙腈。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物,具体实例包括但不限于:丙二醇甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂,或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂,所述比例为体积比,体积比选自0.1∶1~1∶0.1,优选为1∶1;所述混合溶剂优选为醇类与醚类的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂或酮类溶剂与水的混合溶剂。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ=nλ(式中,λ为X射线的波长,衍射的级数n为任何正整数,一般取一级衍射峰,n=1),当X射线以掠角θ(入射角的余角,又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时,就能满足布拉格方程,从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中,测量样品与参考物之间的温度差、热流差,以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化,得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角,θ为布拉格角,单位为°或度,2θ的误差范围为±0.1~±0.5,优选±0.1~±0.3,更优选±0.2。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a,b,c,它们将点阵划分成并置的平行六面体单位,称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分,获得一套直线网格,称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性,不同的晶面,其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同;单位为或埃。
本发明还涉及,包括式(I)所示的化合物的A、B、C、D晶型,以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如,本发明的A、B、C、D晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外,本发明的所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式,例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时,所述药物组合物可制成口服制剂,例如口服固体制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等;或,口服液体制剂,如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时,所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时,所述药物制剂可制成注射剂,包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时,所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时,所述药物制剂中可以不加入附加剂,也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时,所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时,所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中,本发明的A、B、C、D晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中,本发明的A、B、C、D晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(I)化合物的A、B、C、D晶型可用于制备治疗和/或预防具有GnRH受体拮抗剂有关的疾病中的用途。因此,本申请还涉及,本发明式(I)化合物的A、B、C、D晶型用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和/或预防受试者中由GnRH受体拮抗剂有关的疾病。此外,本申请还涉及,一种抑制由GnRH受体拮抗剂有关的疾病的方法,其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物的A、B、C、D晶型,或者本发明的药物组合物。
在某些优选的实施方案中,所述疾病为由GnRH受体拮抗剂有关的疾病,选自内分泌生殖系统疾病。
发明的有益效果
与现有技术相比,本发明的技术方案具有以下优点:
(1)本发明式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型不含有或仅含有较低含量的残留溶剂,符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求,因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
(2)经研究表明,本发明制备的式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型纯度较高,在光照、高温、高湿的条件下经XRPD检测晶型均未发生改变、晶型稳定性良好;HPLC纯度变化小、化学稳定性高;本发明技术方案得到的式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型能够满足生产运输储存的药用要求,生产工艺稳定、可重复可控,能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物无定形的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物无定形的DSC图谱。
图3为式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱。
图4为式(I)所示化合物A晶型的DSC图谱。
图5为式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱。
图6为式(I)所示化合物B晶型的DSC图谱。
图7为式(I)所示化合物C晶型的XRPD图谱。
图8为式(I)所示化合物C晶型的DSC图谱。
图9为式(I)所示化合物D晶型的XRPD图谱。
图10为式(I)所示化合物D晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质和范围。
实验所用仪器的测试条件:
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号:Mettler Toledo DSC 1 STAReSystem
吹扫气:氮气
升温速率:10.0℃/min
温度范围:40-300℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号:Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪
射线:单色Cu-Kα射线(λ=1.5406)
扫描方式:θ/2θ,扫描范围:2-40°
电压:40kV,电流:40mA
实施例1、按专利WO2015062391A1(公开日2015.05.07)实施例11的方法制备式(I)化合物
将2-(4-氨基苯基)-7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(100mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.90mmol)和三光气(46mg,0.15mmol)室温反应45分钟,加入甲氧胺盐酸盐(92mg,1.12mmol),40℃反应12小时,停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL),用二氯甲烷(25mL×1)萃取,有机相依次用水(10mL×1)、饱和氯化钠溶液(10mL×1)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残留物用薄层色谱法以展开剂(二氯甲烷和甲醇体系)纯化,得到粗品合并批次共54mg粗品,用薄层色谱法以展开剂(二氯甲烷和甲醇体系)纯化2次,得到1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(39mg,白色固体)。该固体样品的X-射线衍射谱图见图1,显示无晶型特征吸收峰,DSC图谱见图2,在300℃以下未见熔融吸收峰。据此确定产物为无定形固体。
实施例2
将1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(500mg,0.82mmol)(按实施例1制备)加入反应瓶中,加入纯化水(10mL),室温打浆5小时,抽滤,干燥得固体369mg。该结晶样品的XRPD图谱见图3,其DSC谱图见图4,在217℃附近有熔融吸热峰,将此晶型定义为A晶型,其特征峰位置如下表所示:
表1、A晶型特征峰
实施例3
将1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg,0.49mmol)(按实施例1制备)加入反应瓶中,加入乙腈(9mL),加热至回流,固体全部溶清,停止加热,冷却析晶,抽滤,干燥得固体243mg。该结晶样品的XRPD图谱见图5,其DSC谱图见图6,在212℃附近有熔融吸热峰,将此晶型定义为B晶型,其特征峰位置如下表所示:
表2、B晶型特征峰
实施例4
将1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg,0.49mmol)(按实施例1制备)加入反应瓶中,加入1,4-二氧六环(15mL),加热至回流,固体全部溶清,停止加热,冷却析晶,抽滤,干燥得固体205mg。该结晶样品的XRPD图谱见图7,其DSC谱图见图8,在157℃附近有熔融吸热峰,将此晶型定义为C晶型,其特征峰位置如下表所示:
表3、C晶型特征峰
实施例5
将1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲氨基)甲基)-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg,0.49mmol)(按实施例1制备)加入反应瓶中,加入四氢呋喃/水(15mL,V∶V=1∶1),加热至回流,固体全部溶清,停止加热,冷却析晶,抽滤,干燥得固体205mg。该结晶样品的XRPD图谱见图9,其DSC谱图见图10,在177℃和204℃附近有熔融吸热峰,将此晶型定义为D晶型,其特征峰位置如下表所示:
表4、D晶型特征峰
实施例6
将实施例1所得的无定型样品、实施例2所得的A晶型样品、实施例3所得的B晶型样品、实施例4所得的C晶型样品和实施例5所得的D晶型样品敞口平摊放置,考察在光照(4500Lux)、加热(40℃,60℃)、高湿(RH75%,RH90%)条件下样品的稳定性,考察取样时间为5天和10天,HPLC检测纯度结果见表5。
试验结果:
表5、本发明式(I)所示化合物A、B、C、D晶型稳定性比较
试验结论
由表5的稳定性考察结果显示:
在光照、高湿、高温敞口放置条件下,式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型的HPLC纯度数据降低幅度均小于无定形,经XRPD检测晶型均未发生转变,说明本发明的A、B、C、D晶型稳定性显著优于无定形样品。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的D晶型,其特征在于:所述D晶型在5.73,6.64,7.95,8.93,9.73,10.33,10.63,11.52,12.15,13.14,15.82,17.10,17.64,17.99,18.75,19.27,19.53,20.31,21.74,22.10,23.12,24.34,25.15,26.30,26.91和28.86处有特征峰,其中,每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。
3.一种制备如权利要求1-2中任一项所述D晶型的方法,所述方法包括:
将式(I)所示化合物溶解于醚类与水的混合溶剂中,析晶,过滤结晶并洗涤,干燥后即得到目标D晶型,所述醚类与水的混合溶剂为四氢呋喃/水,四氢呋喃与水的比例为0.1:1~1:0.1。
4.如权利要求3所述的制备D晶型的方法,所述四氢呋喃与水的比例为1:1。
5.含有权利要求1-2中任一项所述的D晶型的药物组合物,其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体。
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