EA044843B1 - Кристаллическая форма ингибитора plk4 - Google Patents
Кристаллическая форма ингибитора plk4 Download PDFInfo
- Publication number
- EA044843B1 EA044843B1 EA202192903 EA044843B1 EA 044843 B1 EA044843 B1 EA 044843B1 EA 202192903 EA202192903 EA 202192903 EA 044843 B1 EA044843 B1 EA 044843B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fumarate
- compound
- crystalline form
- fumaric acid
- cancer
- Prior art date
Links
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 title description 7
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 141
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 50
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 31
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- -1 form D Chemical compound 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 2
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ORHBCTOHASPWNH-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane propan-2-yl acetate Chemical compound CC1CCCO1.CC(C)OC(C)=O ORHBCTOHASPWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CC#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000066478 Aspidiotus cryptomeriae Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073135 Dedifferentiated liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007990 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath Diseases 0.000 description 1
- 206010018381 Glomus tumour Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691614 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000010395 Pleomorphic liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125648 antineoplastic drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000029509 elastofibroma dorsi Diseases 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000027833 hibernoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009508 in-vitro drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000010033 lipoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036908 localized type tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004102 malignant granular cell myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021644 malignant soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004590 nodular tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012926 reference standard material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000016706 superficial Fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявки
По изобретению испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент
США № 62/837858, поданной 24 апреля 2019 г. Все содержание вышеупомянутой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Семейство polo-подобных киназ (PLK) серин/треониновых киназ включает в себя по меньшей мере четыре известных представителя: PLK1, PLK2 (также известный как Snk), PLK3 (также известный как Fnk или Prk) и PLK4 (также известный как Sak). Средства, ингибирующие PLK4, могут лечить рак. Ряд сильнодействующих ингибиторов PLK4 раскрыт в патентах США № 8263596; 8481525 и 8481533 (все идеи которых включены в настоящий документ посредством ссылки). Структура одного ингибитора, раскрытого в этих патентах, показана ниже как соединение (I):
н (I)
Существует потребность в солевых формах этого соединения, которые являются кристаллическими и в остальном обладают физическими свойствами, пригодными для промышленного производства. Также существует потребность в фармацевтических составах, в которых это потенциальное лекарственное средство является стабильным и эффективно доставляется пациенту.
В этом контексте патент США № 9884855 раскрывает несколько кристаллических форм 1:1 фумарата соединения (I), включая в себя форму D, в качестве потенциальных кандидатов в противораковые лекарственные средства. Полное описание патента США № 9884855 включено в настоящий документ посредством ссылки. 1:1 относится к молярному соотношению между фумаровой кислотой и соединением (I).
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Форма D была выбрана для промышленного масштабирования, поскольку, как раскрыто в патенте США № 9884855, она может быть получена в кристаллическом состоянии, имеет низкую гигроскопичность и является эффективным противораковым средством с хорошей растворимостью и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Однако позже было обнаружено, что получение формы D в крупномасштабном производственном процессе привело к смеси различных кристаллических форм (смотрите пример 3).
В настоящее время открыта новая кристаллическая форма, именуемая S4, которая обладает полезными свойствами формы D (например, характеризуется низкой гигроскопичностью и хорошей растворимостью, а также обладает превосходными фармакокинетическими свойствами (смотрите примеры 6 и 7). Что еще более важно, она преодолевает проблемы, связанные с формой D. В частности, форма S4 может быть получена с хорошим выходом и высокой чистотой, и она поддается промышленному масштабированию (смотрите примеры 4 и 5).
Следовательно, в настоящем изобретении представлен фумарат соединения (I), в которой молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой составляет 1:1, и фумарат включает в себя (представляет собой) кристаллическую форму S4, охарактеризованную порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), которая содержит пики при 6,6°, 9,8°, 16,3°, 21,1°, 28,7° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
В настоящем изобретении также представлена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму S4 соли фумаровой кислоты 1:1 соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В настоящем изобретении также представлен способ получения кристаллической формы S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) (1:1). Способ предусматривает растворение фумаровой кислоты и соединения (I) в растворителе проб, содержащем 2-бутанон, воду и этанол, с образованием раствора для кристаллизации, а затем осаждение кристаллической формы S4 из раствора для кристаллизации, причем молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислоты в растворителе проб составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1,3; и молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой в фумарате соединения (I) составляет 1:1. Согласно одному аспекту растворение фумаровой кислоты и соединения (I) происходит при повышенной температуре, а осаждение кристаллической формы S4 из раствора для кристаллизации происходит путем охлаждения и/или добавления метилциклогексана с охлаждением.
Также представлен способ лечения рака. Способ предусматривает введение субъекту, страдающему раком, эффективного количества формы S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) (1:1).
Также представлено использование кристаллической формы S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) для производства лекарственного средства для лечения рака.
Также представлена кристаллическая форма S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) для приме- 1 044843 нения при лечении рака.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) (1:1) из 100 г продукта.
На фиг. 2 порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы S4 соли фумаровой кислоты соединения (I) (1:1) из крупномасштабного производства в примере 5.
На фиг. 3 показано нормированное по дозе воздействие после дозированного введения формы D и формы S4.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
В настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма S4 фумарата соединения (I) (1:1) и соответствующие фармацевтические композиции. В настоящем изобретении также представлен новый способ получения кристаллической формы S4 воспроизводимым и масштабируемым образом с превосходным выходом и чистотой. Кроме того, В настоящем изобретении представлен способ лечения рака.
Кристаллические формы фумарата соединения (I) (1:1).
Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере определенный процент по массе фумарата соединения (I) (1:1) находится в форме монокристалла. Конкретные массовые проценты включают в себя 70, 72, 75, 77, 80, 82, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,9% или диапазон массовых процентов 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, 95-100%, 70-80%, 80-90%, 90100%. Например, согласно одному варианту осуществления по меньшей мере 80% (например, по меньшей мере 90 или 99%) по массе фумарата соединения (I) (1:1) находится в форме монокристалла. Следует понимать, что все значения и диапазоны между этими значениями и диапазонами охватываются настоящим изобретением.
Используемый в настоящем документе термин кристаллический относится к твердому телу, имеющему кристаллическую структуру, в которой отдельные молекулы характеризуются высокогомогенной регулярной фиксированной химической конфигурацией. Кристаллический фумарат соединения (I) (1:1) может представлять собой кристаллы монокристаллической формы фумарата соединения (I) (1:1) или смесь кристаллов различных монокристаллических форм. Монокристаллическая форма означает фумарат соединения (I) (1:1) в виде монокристалла или множества кристаллов, в которых каждый кристалл характеризуется одинаковой кристаллической формой.
Когда определенный процент по массе фумарата соединения (I) (1:1) находится в монокристаллической форме, остаток фумарата представляет собой некоторую комбинацию аморфного фумарата и/или одной или нескольких других кристаллических форм фумарата соединения (I) (1:1), исключая монокристаллическую форму. Когда кристаллический фумарат соединения (I) (1:1) определяется как определенный процент одной конкретной кристаллической формы фумарата соединения (I) (1:1), остаток состоит из аморфной формы и/или кристаллических форм, отличной от одной или нескольких указанных форм. Примеры монокристаллической формы включают в себя форму S4 фумарата соединения (I) (1:1), характеризующуюся одним или несколькими свойствами, как обсуждается в настоящем документе.
Согласно другому варианту осуществления менее чем 30, 25, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% по массе фумарата соединения (I) (1:1) представляет собой кристаллическую форму D. Количество формы S4 относительно формы D в образце может быть оценено путем приготовления серии смесей формы S4 и формы D с известными массовыми соотношениями и получения спектра XRPD для каждого. Относительные количества формы S4 к форме D в образце оценивают путем выбора одного или нескольких характеристических пиков формы S4 и формы D и соотнесения их относительных интенсивностей в XRPD образца с их относительными интенсивностями в XRPD смеси. Характеристические пики XRPD для кристаллической формы D представлены в табл. 4 патента США № 9884855.
Фумарат соединения (I) (1:1) характеризуется чистотой, составляющей по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9% по массе относительно других стереоизомеров, т.е. массы всех стереоизомеров.
Получение кристаллической формы S4 фумарата соединения (I) (1:1).
Твердую форму фумарата соединения (I) (1:1) можно получить, например, медленным испарением, медленным охлаждением и осаждением антирастворителем. В настоящем изобретении представлена новая процедура кристаллизации для получения кристаллической формы S4 воспроизводимым и масштабируемым образом с улучшенным выходом и чистотой.
Используемый в настоящем документе термин антирастворитель относится к растворителю, в котором фумарат соединения (I) (1:1) характеризуется низкой растворимостью, вызывая осаждение фумарата из раствора в форме мелких порошков или кристаллов.
Альтернативно, фумарат соединения (I) (1:1) может быть перекристаллизован из подходящего растворителя с добавлением затравочных кристаллов или без них.
Согласно одному варианту осуществления кристаллическая форма S4 фумарата соединения (I) (1:1) может быть получена растворением фумаровой кислоты и соединения (I) в растворителе для проб, содержащем 2-бутанон, воду и этанол, с образованием раствора для кристаллизации, а затем осаждения кристаллической формы S4 из раствора для кристаллизации, причем молярное соотношение между со
- 2 044843 единением (I) и фумаровой кислотой в растворителе проб составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1,3; а молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой в фумарате соединения (I) составляет 1:1. Согласно одному аспекту этого варианта осуществления растворение фумаровой кислоты и соединения (I) происходит при повышенной температуре, а осаждение кристаллической формы S4 из раствора для кристаллизации происходит путем охлаждения и/или добавления метилциклогексана с охлаждением.
Согласно другому варианту осуществления кристаллическую форму S4 фумарата соединения (I) (1:1) получают путем: (i) растворения соединения (I) в смеси 2-бутанона и воды при повышенной температуре с образованием раствора соединения (I); (ii) растворения фумаровой кислоты в этаноле при повышенной температуре с образованием раствора фумаровой кислоты; (iii) добавления раствора фумаровой кислоты к раствору соединения (I) при повышенной температуре с образованием раствора для кристаллизации; (iv) необязательно добавления затравочных кристаллов при повышенной температуре к раствору для кристаллизации и (v) снижения температуры раствора для кристаллизации для осаждения кристаллической формы S4. Согласно одному аспекту этого варианта осуществления объемное отношение между 2-бутаноном и водой составляет от 80:20 до 98:2 (например, от 90:10 до 98:2), а объемные отношения 2-бутанона/воды к этанолу и метилциклогексану составляют от 6-7 до 4-5 до 11-22; повышенная температура составляет от 45 до 55°С, а пониженная температура составляет от 20 до 30°С. Согласно другому аспекту этого варианта осуществления способ дополнительно предусматривает добавление метилциклогексана при пониженной температуре к раствору для кристаллизации для осаждения кристаллической формы S4.
Согласно одному конкретному аспекту пониженная температура составляет от 20 до 30°С. Согласно другому конкретному аспекту температура раствора для кристаллизации дополнительно снижается для осаждения кристаллической формы S4. Согласно более конкретному аспекту дальнейшее снижение температуры составляет от 0 до 10°С.
Характеристика монокристаллической формы S4 фумарата соединения (I) (1:1).
Согласно одному варианту осуществления форма S4 демонстрирует уникальную диаграмму XRPD с острыми пиками, соответствующими угловым положениям пиков в 29, и плоской базовой линией, что указывает на высококристаллический материал (смотрите фиг. 1). Дифрактограмма XRPD получена от источника излучения из меди (CuKa; λ = 1,54056 А), работающего при 40 В/30 мА. Согласно одному конкретному варианту осуществления форма S4 представляет собой монокристаллическую форму фумарата соединения (I) (1:1), характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6, 9,8, 16,3, 21,1, 28,7 и 30,2°. Согласно другому конкретному варианту осуществления форма S4 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6, 9,8, 16,3, 21,1, 28,7, 29,4 и 30,2°. Согласно другому конкретному варианту осуществления форма S4 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6, 9,8, 13,0, 16,3, 19,5, 21,1, 22,5, 28,7, 29,4 и 30,2°. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления форма S4 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6, 9,8, 13,0, 16,3, 19,5, 21,1, 22,5, 22,9, 23,9, 28,7, 29,4 и 30,2°. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления форма S4 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6, 9,8, 11,6, 13,0, 16,3, 17,1, 19,5, 21,1, 21,5, 22,0, 22,5, 22,9, 23,9, 24,3, 28,7, 29,4 и 30,2°.
Согласно еще одному конкретному варианту осуществления форма S4 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной фиг. 1.
Используемый в настоящем документе термин порошковая рентгеновская дифрактограмма по существу аналогична таковой на [конкретной] фигуре, когда по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% сигналов на двух дифрактограммах являются одинаковыми ± 0,2 дюйма 20. При определении подобия специалисту в настоящей области техники будет понятно, что могут быть различия в интенсивностях и/или положениях сигналов на дифрактограммах XRPD даже для одной и той же кристаллической формы. Таким образом, специалистам в настоящей области техники будет понятно, что максимальные значения сигнала на дифрактограммах XRPD (в градусах два-тета (°2θ), упомянутых в настоящем документе) обычно означают, что указанное значение составляет ± 0,2 градуса 2θ от сообщаемого значения, принятая в настоящей области дисперсия, как описано ниже.
В области кристаллографии хорошо известно, что для любой данной формы кристалла угловое положение пика может незначительно изменяться из-за таких факторов, как изменение температуры, смещение образца и наличие или отсутствие внутреннего стандарта. В настоящем изобретении изменчивость углового положения пика составляет ± 0,2 по 2θ. Кроме того, относительные интенсивности пиков для данной кристаллической формы могут изменяться из-за различий в размерах кристаллитов и неслучайной ориентации кристаллитов при подготовке образцов для анализа XRPD. В настоящей области техники хорошо известно, что эта изменчивость будет учитывать вышеуказанные факторы, не препятствуя однозначной идентификации кристаллической формы.
- 3 044843
Способы лечения.
PLK4, как представитель семейства polo серин/треониновых протеинкиназ, как известно, участвует в клеточной митотической прогрессии. Таким образом, низкомолекулярный ингибитор этого фермента может представлять собой потенциальное противораковое средство.
В настоящем изобретении представлен способ лечения субъекта с заболеванием, которое можно облегчить путем ингибирования PLK4, например, лечение рака или ингибирование роста опухоли, путем введения субъекту эффективного количества формы S4. Как таковая форма S4 ингибирует рост опухоли, индуцируя апоптоз опухолевых клеток или ингибируя пролиферацию опухолевых клеток.
Конкретные формы рака, которые можно лечить описанным способом, включают в себя рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак головного мозга, нейробластому, рак простаты, меланому, мультиформную глиобластому, рак яичников, лимфому, лейкоз, меланому, саркому, паранеоплазию, остеосаркому, герминому, глиому и мезотелиому. Согласно одному конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, нейробластому, рак простаты, меланому, мультиформную глиобластому, рак яичников, лимфому, лейкоз, остеосаркому, герминому, глиому, фибросаркому, саркому желудочно-кишечного тракта, фиброзную гистиоцитому, круглоклеточную саркому, синовиальную саркому, рак шейки матки, рак аногенитальной области, рак головы и шеи и рак ротоглотки. Согласно одному конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак легких, рак толстой кишки, рак головного мозга, нейробластому, рак простаты, меланому, мультиформную глиобластому или рак яичников. Согласно другому конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак головного мозга, нейробластому, рак простаты, меланому, мультиформную глиобластому или рак яичников. Согласно другому конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак легких, рак молочной железы и рак толстой кишки. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак молочной железы. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления рак представляет собой рак молочной железы базального подтипа или люминальный рак молочной железы подтипа В. Согласно одному варианту осуществления рак молочной железы базального подтипа представляет собой негативный по ER (рецептор эстрогена), HER2 и PR (рецептор прогестерона) рак молочной железы. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы. Термин трижды негативный рак молочной железы относится к раку молочной железы, при котором тесты на гормоны эстроген, прогестерон и HER2 отрицательны в соответствии с Руководством по клинической практике ASCO/CAP. Согласно некоторым вариантам осуществления трижды негативный рак молочной железы является неоперабельным или метастатическим. Согласно конкретному варианту осуществления описанный выше способ используется для лечения субъекта с раком поджелудочной железы, причем рак поджелудочной железы представляет собой аденокарциному. Согласно другому конкретному варианту осуществления рак поджелудочной железы является гипоксическим. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления рак поджелудочной железы не является гипоксическим.
Рак мягких тканей также можно лечить описанным способом. Рак мягких тканей представляет собой признанный в настоящей области техники термин, который охватывает опухоли, происходящие из любых мягких тканей тела. Такая мягкая ткань соединяет, поддерживает или окружает различные структуры и органы тела, включая в себя, без ограничения, гладкие мышцы, скелетные мышцы, сухожилия, фиброзные ткани, жировую ткань, кровеносные и лимфатические сосуды, периваскулярную ткань, нервы, мезенхимальные клетки и синовиальные ткани. Таким образом, формы рака мягких тканей могут включать в себя рак жировой ткани, мышечной ткани, нервной ткани, ткани суставов, кровеносных сосудов, лимфатических сосудов и фиброзных тканей. Рак мягких тканей может быть доброкачественным или злокачественным. Обычно злокачественные опухоли мягких тканей называют саркомами или саркомами мягких тканей. Существует множество типов опухолей мягких тканей, включая в себя липому, липобластому, гиберному, липосаркому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, нейрофиброму, шванному (неврилемому), неврому, злокачественную шванному, нейрофибросаркому, нейрогенную саркому, узловой тендосиновит, синовиальную саркому, гемангиому, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому, саркому Капоши, лимфангиому, фиброму, эластофиброму, поверхностный фиброматоз, фиброзную гистиоцитому, фибросаркому, фиброматоз, возвышающуюся дерматофибросаркому (DFSP), злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), миксому, гранулярно-клеточную опухоль, злокачественную мезенхимому, альвеолярную саркому мягких тканей, эпителиоидную саркому, светлоклеточную саркому и десмопластическую мелкоклеточную опухоль. Согласно конкретному варианту осуществления рак мягких тканей представляет собой саркому, выбранную из группы, состоящей из фибросаркомы, желудочно-кишечной саркомы, лейомиосаркомы, дедифференцированной липосаркомы, плеоморфной липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, круглоклеточной саркомы и синовиальной саркомы. Термин эффективное количество означает количество при введении субъекту, которое приводит к положительным или желаемым результатам, включая в себя клинические результаты, например, ингибирует, подавляет или уменьшает рак (например, как определяется клиническими симптомами или количеством раковых клеток) у субъекта по сравнению с кон- 4 044843 тролем.
В данном контексте лечение субъекта с раком включает в себя достижение, частично или по существу, одного или нескольких из следующих действий: остановка роста рака, уменьшение степени рака (например, уменьшение размера опухоли), ингибирование скорости роста рака, ослабление или улучшение клинического симптома или индикатора, связанного с раком (например, ткани или компоненты сыворотки), или увеличение продолжительности жизни субъекта; и снижение вероятности рецидива рака.
Используемый в настоящем документе термин снижение вероятности рецидива рака означает ингибирование или задержку возврата рака в первичный очаг или рядом с ним и/или во вторичный очаг после периода ремиссии. Это также означает, что рак с меньшей вероятностью вернется при лечении, описанном в настоящем документе, чем при его отсутствии.
Используемый в настоящем документе термин ремиссия относится к состоянию рака, при котором клинические симптомы или индикаторы, связанные с раком, исчезли или не могут быть обнаружены, как правило, после успешного лечения субъекта противораковой терапией.
Как правило, эффективное количество соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от различных факторов, таких как данное лекарственное средство или соединение, фармацевтический состав, способ введения, тип заболевания или нарушения, личность подвергаемого лечению субъекта или хозяина и т.п., но тем не менее может быть определено обычным специалистом в настоящей области техники. Эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть легко определено средним специалистом обычными способами, известными в настоящей области техники.
Согласно одному варианту осуществления эффективное количество фумарата соединения (I) (1:1) находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, альтернативно от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, альтернативно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, альтернативно от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг массы тела, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг массы тела, а согласно другому варианту осуществления от приблизительно 2 до приблизительно 3 мг/кг массы тела. Квалифицированному специалисту будет понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку, требуемую для эффективного лечения страдающего раком субъекта, и эти факторы включают в себя, без ограничения, тяжесть заболевания или нарушения, предыдущее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания.
Более того, схема лечения субъекта эффективным количеством фумарата соединения (I) по настоящему изобретению может состоять из однократного введения или, альтернативно, включать в себя серию применений. Например, фумарат соединения (I) (1:1) можно вводить по меньшей мере один раз в неделю. Однако согласно другому варианту осуществления соединение можно вводить субъекту приблизительно от одного раза в неделю до одного раза в день для данного лечения. Продолжительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст пациента, концентрация и активность соединений по настоящему изобретению или их комбинации. Также будет понятно, что эффективная доза соединения, используемого для лечения или профилактики, может увеличиваться или уменьшаться в течение определенной схемы лечения или профилактики. Изменения в дозировке могут стать очевидными с помощью стандартных диагностических анализов, известных в настоящей области техники. В некоторых случаях может потребоваться постоянное введение.
Субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, но также может представлять собой животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например, домашние животные (например, собаки, кошки и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в различных формах в зависимости от выбранного пути введения, как будет понятно специалистам в настоящей области техники. Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, пероральным, парентеральным, трансбуккальным, сублингвальным, назальным, ректальным, посредством пластыря, насосным или трансдермальным введением, и фармацевтические композиции, составленные соответственно. Парентеральное введение включает в себя внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, назальный, внутрилегочный, интратекальный, ректальный и местный способы введения. Парентеральное введение может осуществляться путем непрерывной инфузии в течение выбранного периода времени.
Фармацевтические композиции и способы введения.
Раскрытая в настоящем документе кристаллическая форма S4 фумарата соединения (I) (1:1) может быть подходящим образом включена в фармацевтические композиции для введения субъекту. Согласно одному варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая форму S4, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, причем по меньшей мере 80% (предпочтительно 90%, более предпочтительно 99%) по массе соли представляет собой кристаллическую форму S4.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению необязательно включают в себя один
- 5 044843 или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей для них, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Другие вспомогательные вещества, такие как ароматизаторы; подсластители и консерванты, такие как метил, этил, пропил и бутилпарабены, также могут быть включены. Более полные списки подходящих вспомогательных веществ можно найти в Справочнике по фармацевтическим вспомогательным веществам (5-е изд., Pharmaceutical Press (2005)). Специалист в настоящей области техники должен знать, как приготовить составы, подходящие для различных типов путей введения. Обычные процедуры и ингредиенты для выбора и приготовления подходящих составов описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20-е издание) и в Фармакопее США: Национальный формуляр (USP 24 NF19), опубликованной в 1999 году. Носители, разбавители и/или вспомогательные вещества являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не вредны для их реципиента.
Как правило, для перорального терапевтического введения соединение по настоящему изобретению может быть включено с вспомогательным веществом и использоваться в форме таблеток для приема внутрь, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п.
Как правило, для парентерального введения растворы соединения по настоящему изобретению обычно могут быть приготовлены в воде, подходящей для смешивания с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также можно приготовить дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО и их смесях со спиртом или без него и в маслах. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант, предотвращающий рост микроорганизмов.
Как правило, для инъекций подходят стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки описанного в настоящем документе соединения для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций.
Для назального введения соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные составы, как правило, содержат раствор или мелкую суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в одно- или многодозовых количествах в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или блока для повторного наполнения для использования с распылительным устройством. В качестве альтернативы герметичный контейнер может представлять собой единое дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор для однократной дозы или дозатор для аэрозолей, снабженный дозирующим клапаном, который предназначен для утилизации после использования. Если лекарственная форма включает в себя распылитель аэрозоля, она будет содержать пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Аэрозольные лекарственные формы также могут иметь форму помпы-распылителя.
Для трансбуккального или сублингвального введения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены с носителем, таким как сахар, гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин, в виде таблеток, леденцов или пастилок.
Для ректального введения описанные в настоящем документе соединения могут быть приготовлены в форме суппозиториев, содержащих обычную основу суппозиториев, такую как масло какао.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения.
Экспериментальная часть
Сокращения
Сокращение | Растворитель | Сокращение | Растворитель |
МеОН | Метанол | ACN | Ацетонитрил |
EtOH | Спирт этиловый | МЕК | Бутанон |
n-PrOH | 1-пропанол | МСН | Метилциклогексан |
IPA | Изопропиловый спирт | МТВЕ | Метил трет-бутиловый эфир |
МШК | 4-метил-2-пентанон | DMSO | Диметилсульфоксид |
ЕА | Этилацетат | THF | Тетрагидрофуран |
FA | Фумаровая кислота | 2Me-THF | 2- |
IP Ac | Изопропилацетат | метилтетрагидрофуран |
- 6 044843
Единицы | |
Полное название | Сокращенное название |
Цельсия | С |
Градусы | О |
Эквиваленты | экв. |
Грамм | г |
Час | ч |
Кельвин | к |
Литры | л |
Миллиграммы | мг |
Миллилитры | мл |
Минуты | мин |
Миллиампер | мА |
Киловольт | кВ |
Контроль в процессе | IPC |
Относительная влажность | RH |
Изменение массы во времени | rpm |
Комнатная температура | RT |
Секунда | с |
Объем | об. |
Соотношение объемов | v/v |
Ватт | Вт |
Масса | wt. |
Процент массы | wt.% |
Условия анализа.
Порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD).
Образцы анализировали на порошковом рентгеновском дифрактометре Panalytical CubiX-Pro или дифрактометре Bruker D8 Advance XRP.
Аналитические условия: образцы помещали на кремниевый ультрамикродержатель с нулевым возвратом. Образцы облучали медными К-альфа-рентгеновскими лучами с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/30 мА. Образцы сканировали в непрерывном режиме в диапазоне от 3 до 45°.
Параметры прибора Bruker D8 Advance XRP: Использовали мощную медную мишень, работающую при 40 кВ/40 мА. Детектор Lynxeye использовали с раскрытием PSD 2,1°. Образцы сканировали в диапазоне 4-40° (2σ), где встречаются характерные пики для большинства органических кристаллических соединений.
Динамическая сорбция паров (DVS).
Измерения гигроскопичности выполняли путем переноса приблизительно 10 мг образца в прибор DVS и последующей регистрации изменения массы относительно влажности воздуха при 25°С с использованием следующих параметров:
Общий поток газа (seem) | - 200 | |
Камера (°C) | - 25 | |
Растворитель | - Вода | |
Способ | Разогревание | - Нет |
Сушка | - Нет | |
Стадия способа | - Режим | - DMDT |
- Цикл: RH 0%-90%-0% или 50%-90%-50% - Шаг стадии: 10% - Критерий Dm/dt: <0,002% частота регистрации: 1 мин - мин. продолжительность: 10 мин - макс, продолжительность: 360 мин |
Чистота по данным ВЭЖХ.
Чистоту образца определяли с помощью ВЭЖХ. Рабочие параметры ВЭЖХ перечислены ниже:
- 7 044843
Сведения о колонке | Agilent Eclipse plus С18 (150*4,6 мм, 3,5 мкм) PDS-HPLC-104 | ||
Температура колонки | 40°С | ||
Подвижная фаза А | 0,05% TFA в воде | ||
Подвижная фаза В | 0,05% TFA в метаноле | ||
Скорость потока | 1 мл/мин | ||
Профиль градиента | Время (мин) | % подвижной фазы А | % подвижной фазы В |
0,00 | 70 | 30 | |
8,00 | 30 | 70 | |
9,00 | 10 | 90 | |
10,00 | 10 | 90 | |
11,00' | 70 | 30 | |
15,00 | 70 | 30 | |
Длина волны детектора | 270 нм (для концентрации), 330 нм (для анализа и чистоты) | ||
Объем впрыска | 2 мкл | ||
Растворитель для промывки игл | Метанол | ||
Разбавление | Вода: метанол (50/50, в объемном отношении) |
Пример 1. Мелкомасштабная кристаллизация в ацетоне дает форму D, но не воспроизводится в больших масштабах.
Проводили несколько небольших экспериментов по кристаллизации из ацетона, в которых соединение (I) и фумаровую кислоту в количестве 2 г растворяли в ацетоне при температуре 50-60°С. В экспериментах 1 и 2 соединение (I) и раствор кислоты смешивали с последующим выпариванием для концентрирования растворителя и охлаждением до температуры 0°С в течение 2-5 ч. Форму D успешно получали при кристаллизации без затравки и при кристаллизации с затравкой. В обоих экспериментах получали форму D, которая была стабильной в растворе по меньшей мере 17 ч после кристаллизации с затравкой и без нее. В эксперименте 3 концентрацию растворителя не включали в процедуру, и твердый осадок из раствора не выпадал. Из экспериментов был сделан вывод, что концентрация растворителя необходима для получения формы D (табл. 1).
Затем процедуру кристаллизации в ацетоне увеличили до 3,5 г, а общее время концентрирования увеличили приблизительно до 10 ч. В этом эксперименте форма D превращалась в форму S4 после концентрирования в течение 3 ч.
Была предпринята попытка сконцентрировать раствор фумаровой кислоты до образования соли. После растворения фумаровой кислоты в ацетоне раствор кислоты концентрировали до 8 объемов, в результате чего получали суспензию фумаровой кислоты. Затем соединение (I) растворяли в ацетоне (32 объема) и добавляли к суспензии кислоты при температуре 55°С с 1% затравки и выдерживали в течение одного часа при температуре 55°С. Раствор охлаждали до температуры 5°С и выдерживали 16-17 ч. Форму D успешно создали (табл. 2). Однако было обнаружено, что суспензия формы D может выдерживаться при температуре 50°С менее 2,5 ч перед преобразованием в форму S4.
Из-за быстрого превращения в форму S4 при температуре 50-55°С в ацетоне было решено определить эффект сокращения времени выдержки при температуре 50-55°С. Таким образом, время выдержки при температуре 50-55°С было сокращено до 10 мин для партий массой 1 грамм и 5 грамм, после чего температуру понижали до 0°С в течение 1,5 ч и выдерживали при этой температуре в течение 16-17 часов. Хотя получали форму D хорошего качества, выход был снижен до 63 и 65%, соответственно (таблица 3). Повторяли эксперимент, в котором температура была снижена до 25°С на 24 ч перед охлаждением до 5°С. В этом эксперименте по-прежнему получали форму D хорошего качества, однако потеря выхода все еще составляла приблизительно 12%. Также было обнаружено, что дальнейшее охлаждение до температуры 5°С не помогло еще больше снизить потери (табл. 4).
В попытке дополнительно увеличить выход кристаллизации на стадии охлаждения добавляли холодный антирастворитель. Метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) был выбран в качестве антирастворителя, и проводили два эксперимента с количествами соединения (I) 1 грамм и 5 граммов. Раствор соединения (I) в ацетоне (34 объема) объединяли с суспензией фумаровой кислоты в ацетоне (8 объемов) при температуре 50°С и 1% затравке и выдерживали в течение 0,5 ч. После этого добавляли МТВЕ и охлаждали до температуры 0°С в течение 1,5 ч. Кристаллизация с 1 граммом образца дала форму D, но партия массой 5 грамм дала смесь D и S4. Ни один из экспериментов не дал удовлетворительного выхода (64 и 60%, соответственно) (табл. 5).
Затем повторяли процедуру кристаллизации, понижая температуру до 25 и 35°С, при которой смешивали соединение (I) и фумаровую кислоту. Получали смеси форм D и S4 (табл. 6).
- 8 044843
Таблица 1
Сводная информация о предварительных экспериментах по кристаллизации в ацетоне
ID | Процедура | IPC | Влажный осадок | Сухой осадок | ||
XRPD | XRPD | XRPD | ||||
После концентрирова ния | Суспензия 17ч | Суспензия 60ч | ||||
Экспери мент 1 | Затравка кристаллизации 2%, концентрирова | Форма D | Форма D | Форма D | Форма D | Форма D |
ние, охлаждение до 0°С, скорость перемешивания 180 об/мин | ||||||
Экспери мент 2 | Без затравки кристаллизации, концентрирова ние, охлаждение до 0°С, скорость перемешивания 180 об/мин | Форма D | Форма D | Нет данных | Форма D | Форма D |
Экспери мент 3 | Затравка кристаллизации 2%, без концентрирова ния, охлаждение до 0°С, скорость перемешивания 180 об/мин | Нет твердого | Нет твердого | Нет твердого | Нет твердого | Нет твердо го |
Таблица 2
Увеличенный масштаб кристаллизации при испарении в ацетоне
Процедура | IPC (XRPD) | Влажный осадок | Сухой осадок | ||
IPC1 | IPC2 | IPC3 | XRPD | XRPD | |
Свободное основание растворяли в 32 объемах; кислоту растворяли, затем концентрировали до 8 объемов; свободное основание добавляли к кислоте при температуре 55°С, добавляя 1% затравки кристаллизации; | Выдержива ние в течение 1 ч при температуре 55°С: Форма D | Охлаждение до температур ы 5°С Форма D | Выдержива ние в течение 1617 ч при температур е5°С: Форма D | Форма D | Форма D |
- 9 044843
Таблица 3
Уменьшение времени выдержки после добавления затравки
Размер масшта ба | Процедур ра | IPC (XRPD) | Сухой осадок | Потеря ML | Фактичес кий выход | ||||
Охлаж дение до 0°С | 16-17ч при 0°С | XRP D | Чисто та | Анализ | Остаточ ный раствори тель | ||||
Масштаб 1 г | Выдержк а при 50°С в течение 10 минут | D | D | D | 99,7% | 98,0% | Ацетон: 0,269% МТВЕ 0,010% | -25% | -63% |
Масштаб 5 г | Выдержк а при 50°С в течение 10 минут | D | D | D | 99,3% | 99,2% | Ацетон: 0,37% МТВЕ: 0,04% | -33% | -65% |
Таблица 4
Оптимизация выхода кристаллизации при выдержке при температуре 25°С
Размер масшта ба | Процеду ра | IPC (XRPD) | Сухой осадок | Потеря ML | Фактичес кий выход | ||||
IPC1 | IPC2 | XRP D | Чисто та | Ана лиз | Остаточ ный раствори тель | ||||
Мас штаб 4 г | Выдерж ка при 25°С в течение 24ч | Выдерж ка при 25°С в течение 24 ч: Форма D | Выдерж ка при 5°С в течение 16 ч: Форма D | Фор ма D | 99,7% | 97,5% | Ацетон 0,29% МТВЕ 0,02% | 25°С:~12 % 5°С:~12 % | -82% |
- 10 044843
Таблица 5
Добавление холодного МТВЕ при охлаждении
Размер масштаба | Процедура | Сухой осадок | Потеря ML | Фактический выход | |||
XRPD | Чистота | Анализ | Остаточный растворитель | ||||
Масштаб 1 г | Раствор свободного основания (34 объема); суспензия фумаровой кислоты (8 об.); добавление 1% затравки кристаллизации; выдержка при 50°С в течение 0,5 ч; добавление 30 об. МТВЕ; охлаждение до 0°С в течение 1,5 часов | Форма D | 99,7% | 98,1% | Ацетон 0,217% МТВЕ 0,026% | -27% | -64% |
Масштаб 5 г | Раствор свободного основания (34 объема); суспензия фумаровой кислоты (8 об.); добавление 1% затравки кристаллизации; выдержка при 50°С в течение 0,5 ч; добавление 30 об. МТВЕ; охлаждение до 0°С в течение 1,5 часов | Форма D + форма S4 | 99,3% | 98,4% | Ацетон 0,37% МТВЕ,0.06% | -40% | -60% |
- 11 044843
Таблица 6
Образование солей в ацетоне при температуре 25 и 35°С
Свободное основание | Фумаровая кислота | Температура | Сухое твердое вещество XRPD |
5 об. | 5 об. | 25°С | Форма S4 |
5 об. | 20 об. | 25°С | Форма S4 |
34 об. | 5 об. | 25°С | Форма D+ форма S4 |
15 об. | 5 об. | 35°С | Форма D+ форма S4 |
Пример 2. Качество кристаллизации зависит от исходного материала.
Из результатов приведенного выше примера 1 оказалось, что образование соли в ацетоне при температуре 50°С было наиболее многообещающей процедурой для доставки формы D с разумным выходом. В предложенной методике раствор соединения (I) в ацетоне первоначально загружали в ацетоновую суспензию фумаровой кислоты при температуре 50°С, в результате чего получали перенасыщенный раствор ацетона. Затем в этот перенасыщенный раствор вносили затравку. Систему выдерживали после внесения затравки кристаллизации (до охлаждения) не более 2 ч; затем систему охлаждали до температуры 25°С с последующей выдержкой при температуре 25°С в течение ночи. После фильтрации осадок промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили при температуре 50°С в вакууме. Эта процедура может дать желаемую форму D с выходом >60%. Для проверки предложенной процедуры проводили несколько экспериментов на массе 4 грамма (чистота 99,1%) и 9 граммов (чистота 99,8%). Эксперимент с партией 4 грамма дал желаемую форму D, но эксперимент с партией 9 грамм дал форму S4. Поскольку масштабы двух экспериментов были схожими, предполагалось, что результаты могут зависеть от качества исходного материала (табл. 7).
Чтобы изучить влияние качества исходного материала, проводили несколько экспериментов (табл. 8) с использованием исходных материалов различной чистоты. В эксперименте 4 для эксперимента использовали менее чистое соединение (I). Однако в ходе исследования не было обнаружено явной кристаллизации. В эксперименте 5 партию соединения (I) высокой чистоты смешивали с несколькими партиями менее чистого материала и использовали в качестве исходного материала. После внесения затравки кристаллизации не наблюдалось. Время выдержки увеличили до 3 ч при температуре 50°С, но образовалась смесь формы D и S4. В эксперименте 6 в качестве исходного материала использовали смесь типичного чистого соединения (I) и маточного раствора из получения соединения (I) (маточный раствор из стадии синтеза соединения (I)). Форма D была создана и могла сохраняться в течение относительно более длительного времени.
Чтобы изучить влияние остаточного растворителя в соединении (I), проводили несколько экспериментов с добавками (табл. 9). Добавленные растворители представляли собой растворители, которые использовали на стадиях синтеза. Кроме того, в некоторых партиях соединение (I) было аморфным. Чтобы изучить, может ли полиморфизм соединения (I) влиять на полиморфизм соли, проводили эксперимент, начиная с аморфного соединения (I). В эксперименте 7 в систему добавляли 3% МеОН, и форма D превращалась в форму S4 во время выдержки при температуре 50°С. В эксперименте 8 к системе добавляли 1% метилацетат, и форма D превращалась в форму S4 во время выдержки при температуре 50°С. В эксперименте 9 в качестве исходного материала использовали аморфное соединение (I), и форма D превращалась в форму S4 во время выдержки при температуре 50°С.
Подводя итог, разработали процедуру испарительной кристаллизации для получения формы D. Однако затем было обнаружено, что успех процедуры сильно зависит от чистоты и формы исходного материала. Таким образом, исходные материалы с незначительно отличающимися незначительными примесями или уровнями чистоты давали разные полиморфы. Было обнаружено, что успех кристаллизации также зависит от незначительных изменений условий кристаллизации и масштаба кристаллизации. Однако критические факторы, которые контролировали образование формы D или стабильной формы S4, не были определены.
- 12 044843
Таблица 7
Повторяемость предложенной процедуры в ацетоне.
Размер масштаба | Исход ный материал | Процедура | IPC (XRPD) | Потеря ML | Фактический выход | ||
IPC1 | IPC2 | IPC3 | |||||
Масштаб 4 г | Чистота: 99,1% | Предложенная процедура | Выдерж ка при 25°С в течение 2 ч: форма D | Выдерж ка при 25°С в течение 18 ч: форма D | Выдерж ка при 25°С в течение 24 ч: форма D | -12% | -82% |
Масштаб 9 г | Чистота: 99,8% | Предложенная процедура | Выдержк ка при 50°С в течение 0,5 ч: форма D+ форма S4 | Выдержк ка при 25°С в течение 16 ч: в основном S4 | Нет данных | -10% | -87% |
ML: маточный раствор
Таблица 8
Влияние исходного материала
Размер масштаба | Исход ный материал | Процедура | IPC (XRPD) | Поте ря ML | Фактичес кий выход | ||
IPC1 | IPC2 | IPC 3 | |||||
Масштаб 8 г Экспери мент 4 | Чистота: 98,5% | Предложен ная процедура | Нет очевидной кристаллизации | ||||
Масштаб 3 г Экспери мент 5 | Чистота: 98,02% (смешан ная партия) | Выдержка при 50°С в течение Зч | Выдерж ка при 50°С в течение 1,5 ч: форма D+ форма84 | Нет данн ых | 74% | ||
Масштаб 3 г Экспери мент 6 | Чистота: 98,28% (добавле ние МеОН ML) | Предложен ная процедура | После добавле НИЯ соедине ния (I): форма D | Охлажде ние до 25°С: форма D | Выдержка при 25°С в течение 16 ч: в основном форма D | Нет дан ных | 75% |
Таблица 9
Различные партии исходного материала
Размер масштаба/ ID эксперимен та | Исходный материал | Процедура | IPC (XRPD) | Потеря ML | Фактически кий выход | ||
После добавле ния соедине ния (I) | Выдержк ка при 50°С в течение 0,5 ч | Выдерж ка при 25°С в течение 18 ч | |||||
Масштаб 2,2 г Экспери мент 7 | Чистота: 99,91% | Добавление 2,2 г МеОН | Форма D | Форма D + форма S4 | Форма S4 | 13% | 87% |
Масштаб 2,2 г Экспери мент 8 | Чистота: 99,91% | Добавление 1 г метилацетата | Форма D | Форма D + форма S4 | Форма S4 | 6% | 90% |
Масштаб 3 г Экспери мент 9 | Аморф ный | Предложен ная процедура | Форма D | Форма D + форма S4 | Форма S4 | 13% | 84% |
Пример 3. Крупномасштабный производственный процесс, предназначенный для чистой формы D,
- 13 044843 привел к получению смеси форм D и S4 в соотношении 1:1.
1,05 кг соединения (I) растворяли в 5-10 кг ацетона при температуре 55-60°С при перемешивании в течение 30 минут с получением раствора соединения (I). Раствор 0,32 кг фумаровой кислоты, растворенный в 35 кг ацетона, медленно добавляли к раствору соединения (I) при температуре 60°С. Полученную смесь концентрировали перед добавлением 3,5 г затравочных кристаллов, содержащих форму D. Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 1-2 ч. Затем смесь концентрировали и охлаждали до температуры 50°С в течение 2 ч. Затем к смеси медленно добавляли 4 кг МТВЕ при температуре 50°С и полученную смесь перемешивали еще 1-2 ч при той же температуре. Смесь медленно охлаждали до температуры 25°С в течение 20-25 часов. Полиморфное превращение было обнаружено в конце процесса охлаждения, в результате чего получали смесь полиморфных форм D и S4 в соотношении 1:1. Затем собирали фумарат, дважды промывали 3-4 кг МТВЕ, фильтровали и сушили при температуре 65-70°С в течение 8-24 ч. В качестве конечного продукта получали 1,02 кг смеси полиморфных форм D и S4 (1:1).
Пример 4. Получение в малых масштабах кристаллической формы S4 фумарата соединения (I) (1:1).
Новую процедуру мелкомасштабной кристаллизации в системе растворителей МЕК/вода/EtOH/MCH разработали следующим образом: 0,282 г фумаровой кислоты растворяли в 5 мл этанола при температуре 50°С, чтобы получить раствор кислоты. 1,0 г соединения (I) растворяли в 7 мл 2-бутанона/воды (объемное соотношение 95/5) при температуре 50°С, чтобы приготовить раствор соединения (I). К раствору соединения (I) добавляли 20% раствора кислоты, к смешанному раствору добавляли 20 мг затравочных кристаллов, а затем по каплям добавляли остальную часть кислоты. Температуру поддерживали на уровне 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали до 25°С в течение 2,5 ч и поддерживали при 25°С в течение дополнительных 17 ч. Затем за 2 ч добавляли 22 объемных эквивалента метилциклогексана. Температуру понижали до 5°С за 30 мин и поддерживали на уровне 5°С в течение дополнительных 3 ч. Образец фильтровали и сушили при температуре 50°С в вакууме с получением конечного продукта, который был подтвержден XRPD как монокристаллическая форма S4. Дифрактограмма XRPD для этого конечного продукта была по существу такой же, как показанная на фиг. 1 и приведена в таблице 10 для конечного продукта, полученного с использованием 100 г соединения (I) на основе той же процедуры. Из-за своей уникальной картины XRPD с острыми пиками и плоской базовой линией, форма S4 считалась монокристаллической формой с кристаллической чистотой по меньшей мере 90%.
Чтобы улучшить выход продукта, необходимо правильно добавить метилциклогексан в качестве антирастворителя. В частности, когда объемные отношения 2-бутанон/вода (95/5) к этанолу и метилциклогексану составляют от 6-7 до 4-5 до 11-22, можно стабильно получить форму S4 с выходом более чем 90% (табл. 11). Кроме того, молярное соотношение между фумаровой кислотой и соединением (I) можно точно настроить для повышения выхода, в первую очередь за счет снижения растворимости продукта. Когда молярное отношение фумаровой кислоты к соединению (I) изменилось с 1,1 до 1,5, потеря выхода формы S4 снизилась с 7 до 3% (табл. 12). Позже было обнаружено, что молярное соотношение 1,3 работает одинаково хорошо, как и 1,5, и, таким образом, применялось к процедуре кристаллизации.
Был сделан вывод, что процедура кристаллизации является достаточно надежной по результатам испытаний в различных напряженных условиях, включая в себя: раствор фумаровой кислоты или раствор соединения (I), каждый приготовленный и выдержанный при температуре 50°С в течение длительного периода времени (до 24 ч), быстрое добавление (не более чем полчаса) фумаровой кислоты или метилциклогексилового антирастворителя, быстрое охлаждение (табл. 13). Даже в этих напряженных условиях постоянно получали форму S4 с очень высокой чистотой; и выходы, хотя и немного снизились, все же были намного лучше, чем выходы, полученные для формы D с помощью процедур, раскрытых в настоящем изобретении (смотрите примеры 1-2) и в патенте США № 9884855 (смотрите пример 6).
- 14 044843
Таблица 10
XRPD формы S4
Угол 2Θ (°) | Относительная интенсивность (%) |
6,6 | 19,0 |
9,8 | 52,1 |
И,6 | И,9 |
13,0 | 43,5 |
16,3 | 100,0 |
17,1 | 12,6 |
19,5 | 30,4 |
21,1 | 84,9 |
21,5 | 14,4 |
22,0 | и,о |
22,5 | 40,2 |
22,9 | 18,9 |
23,9 | 18,9 |
24,3 | 10,2 |
28,7 | 16,5 |
29,4 | 22,9 |
30,2 | 17,8 |
Таблица 11
Предварительная кристаллизация в смеси МЕК/вода/EtOH (МСН)
Размер масшта ба | Система растворите лей | XRPD | Сухой осадок | Потеря | ||||
Сразу после осаждения твердого вещества | Перед выделением | Анализ | Чисто та | KF | Остаточный растворител тель | |||
Масштаб 3 г | МЕК/вода (95об./5об.): 10 об. EtOH: 4-5 об. | S4 | S4 | 99,87% | 99,88% | 0,1 8 % | МЕК: 0,03% EtOH:ND | 33% |
Масштаб 3 г | МЕК/вода (95об./5об.): 6-7 об. EtOH: 4-5 об. МСН: И об. | S4 | S4 | 98,56% | 99,87% | 0,3 3 % | МЕК: 0,055% EtOH: 0,035% МСН: 0,009% | 8% |
Масштаб 2 г | МЕК/вода (95об./5об.): 6-7 об. EtOH: 4-5 об. МСН: 22 об. | S4 | S4 | 98,43% | 99,86% | 0,1 5 % | 0,07%ЕЮН 0,04%МЕК 0,01%МСН | 3% |
Таблица 12
Влияние количества добавленной кислоты
Размер масштаба | Молярное отношение Фумаровая кислота/ соединение (I) | Влажный осадок | Сухой осадок | Потеря ML | ||||
Анализ | Чисто та | KF | Остаточ ный раствори тель | Анализ фумаро вой кислоты | ||||
Масштаб 1 г | 1,1 | Форма S4 | 99,01% | 99,87% | 0,14% | EtOH: 0,06% МЕК: 0,05% МСН: 0,00% | 17,82 % | ~7 % |
Масштаб 1 г | 1,5 | Форма S4 | 98,48% | 99,85% | 0,14% | EtOH: 0,05% МЕК: 0,04% МСН: 0,00% | 17,85 % | ~3% |
- 15 044843
Таблица 13
Испытания в напряженных условиях
Размер масшта ба | Процедура | IPC (XRPD) | В лаж ный осадок | Сухой осадок | Поте ря ML | Выход по твердо му веществ У | |||
После добавле ния FA | Ана ЛИЗ | Чисто та | KF | RS | |||||
Масштаб 1 г | Перемешива ние раствора FA EtOH при 50°С в течение 24 часов | Форма S4 | Форма S4 | 97,28 % | 99,8% | 0,06 % | 0,08% EtOH 0,05% МЕК 0,01% МСН | -5% | 86% |
Масштаб 1 г | Быстрое добавление FA; быстрое охлаждение до 25°С; выдержка при 5°С в течение 72 часов | Нет данных | Форма S4 | Нет дан ных | 99,8% | 0,09 % | 0,12% EtOH 0,08% МЕК 0,00% МСН | -4% | Нет данных |
Масштаб 1 г | Быстрое добавление МСН; быстрое охлаждение до 5°С | Форма S4 | Форма S4 | 97,59 % | 99,9% | 0,05 % | 0,07% EtOH 0,06% МЕК 0,00% МСН | -4% | -82% |
Масштаб 1 г | Раствор соединения (I) (чистота: 99,6%) перемешива ние при 50°С в течение 20 часов (чистота: 99,0%) | Форма S4 | Форма S4 | 98,74 % | 99,8% | 0,07 % | 0,06% EtOH 0,04% МЕК 0,01% МСН | -4% | -80% |
Пример 5. Крупномасштабный производственный процесс для формы S4.
Для крупномасштабного производства формы S4 17,0 кг соединения (I) растворяли в 90 кг 2бутанона/воды (объемное соотношение 95/5) при температуре 45-55°С при перемешивании в течение 1-4 ч с образованием раствора соединения (I). 4,3 кг фумаровой кислоты растворяли в 74 кг EtOH при температуре 45-55°С при перемешивании в течение 1-4 часов с образованием раствора кислоты. Часть раствора кислоты загружали в раствор соединения (I) при температуре 45-55°С и перемешивали при температуре 45-55°С в течение 0,5-4 ч. К смешанному раствору добавляли затравочные кристаллы, содержащие форму S4. Смесь с затравочными кристаллами перемешивали при температуре 45-55°С в течение 2-6 ч, а затем добавляли оставшийся раствор кислоты. Полученную смесь перемешивали при температуре 4555°С в течение 3-12 ч, а затем охлаждали до температуры 20-30°С в течение 5-12 ч. Затем медленно добавляли 284 кг метилциклогексана в течение 6-8 ч. После добавления смесь перемешивали при температуре 20-30°С в течение 3-12 ч, затем охлаждали до температуры 0-10°С в течение 3-12 ч и выдерживали при температуре 0-10°С при перемешивании еще 6-8 ч. Затем собирали желаемую соль, дважды промывали 16 кг МСН, фильтровали и сушили при температуре 50°С в течение 8-24 ч с получением 17,96 кг конечного продукта, который был подтвержден XRPD в виде монокристаллической формы S4 (смотрите фиг. 2). Из-за своей уникальной картины XRPD с острыми пиками и плоской базовой линией форма S4 считалась монокристаллической формой с кристаллической чистотой по меньшей мере 90%.
Пример 6. Испытания на гигроскопичность и растворимость.
На основании описанных ранее измерений DVS форма S4 проявляла низкую гигроскопичность в диапазоне относительной влажности от 0 до 80% с приростом массы только 0,41% при относительной влажности 80%, что немного ниже, чем у формы D с приростом массы 0,56% при относительной влажности 80%.
Было проведено множество испытаний для оценки растворимости формы S4 по сравнению с формой D. Собственные скорости растворения при рН 2 показали аналогичные результаты для формы S4 (429,3 мкг/см2-мин) и формы D (440,4 мкг/см2-мин). Также измеряли равновесную растворимость в различных биологических средах при температуре окружающей среды. Форма S4 показала высокую равновесную растворимость (2,52 мг/мл) в состоянии натощак, имитирующем желудочную жидкость (FaSSGF), и низкую равновесную растворимость (0,05 мг/мл) в состоянии натощак, имитирующем ки- 16 044843 шечную жидкость (FaSSIF), аналогично наблюдаемым для формы D (2,08 и 0,08 мг/мл, соответственно).
Согласно руководству FDA испытание растворения лекарственного вещества в пероральных лекарственных формах in vitro может быть должным образом спланировано для установления корреляции In Vivo-In Vitro (IVIVC), то есть корреляции между свойствами лекарственной формы in-vitro и ответа invivo. Согласно этому руководству, две партии фумарата, содержащие кристаллические формы D и S4, использовали для приготовления таблеток, чтобы оценить любое влияние на характеристики лекарственного продукта. Каждую из двух партий фумарата и вспомогательных веществ перед взвешиванием отдельно просеивали. Затем желаемую массу каждого компонента переносили в шейкер-миксер и перемешивали. Затем для двух партий выполняли таблетирование с использованием однопуансонного таблеточного пресса.
Затем эффективность этих таблеток оценивали с использованием надлежащим образом утвержденного способа испытаний на растворение. Результаты показали, что обе партии таблеток характеризуются очень похожими профилями растворения: конечная средняя концентрация через 60 минут для всех партий достигала 94% (смотрите таблицу 14). Эти данные показывают, что лекарственные продукты, изготовленные из кристаллической формы S4, демонстрируют такие же характеристики, как и форма D, в отношении испытания растворения in vitro, что позволяет сделать вывод о биоэквивалентности в соответствии с рекомендациями FDA.
Таблица 14
Испытание растворения in-vitro форм S4 и D в их соответствующих пероральных лекарственных формах
Полиморфная форма | Форма D | Форма S4 | ||||||
Описание испытания | Спецификация | |||||||
Растворение | Сообщенные средние результаты | Время | Мин. | Макс. | Среднее | Мин. | Макс. | Среднее |
15 | 61% | 64% | 63% | 74% | 77% | 76% | ||
30 | 81% | 86% | 83% | 89% | 91% | 90% | ||
60 | 92% | 98% | 94% | 93% | 95% | 94% |
Пример 7. Фармакокинетический анализ.
Во время клинической разработки соединения (I) две партии фумарата, каждая из которых содержала полиморфную форму D или форму S4, использовали для приготовления таблеток в соответствии с правилами действующей надлежащей производственной практики (cGMP). Они упоминаются как форма D и форма S4 таблеток в разделе ниже.
Способы.
Прием лекарственных средств, сбор крови и подготовка плазмы.
Пациенты получали дозу в клинических испытаниях, одобренных Министерством здравоохранения Канады и Советом по этике исследований больницы, вводящей лекарственное средство. Восемь пациентов принимали таблетки в форме S4, шесть - в дозе 48 мг и двое - в дозе 160 мг. 64 пациента принимали таблетки в форме D в дозах от 3 до 160 мг.
Кровь собирали для анализа перед дозированнным приемом и через 2, 4 и 6 ч после дозированного приема. Вкратце, используя стандартные процедуры флеботомии, приблизительно 6 мл крови собирали в пробирку для забора крови K3EDTA, а затем переворачивали 8-10 раз для перемешивания. Затем образец центрифугировали при 1000 g в течение 10-15 мин при температуре приблизительно 5°С. Фракцию плазмы крови удаляли с помощью одноразовой пипетки, переносили в новую пробирку, замораживали при температуре -70°С и затем отправляли на сухой лед для анализа.
Анализ плазмы человека.
Содержание соединения (I) измеряли в плазме с использованием способа, утвержденного в соответствии со всеми применимыми правилами USFDA, OECD и MHLW и Руководством USFDA для промышленности: валидация биоаналитического способа, май 2001 г. Вкратце, образцы плазмы человека, содержащие соединение (I) с соединением (I) 13С6 в качестве внутреннего стандарта и K3EDTA в качестве антикоагулянта получали экстракцией жидкость/жидкость. После выпаривания экстракционного растворителя экстракты образцов восстанавливали и анализировали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Waters Atlantis dC18. Подвижную фазу распыляли с использованием нагретого азота в источнике/интерфейсе Z-спрея, настроенном на положительную ионизацию электрораспылением. Ионизированные соединения обнаруживали с помощью МС/МС. Экспериментальные образцы сравнивали с образцами стандартной кривой, полученными с использованием эталонного стандартного материала, для определения концентраций соединения. Фармакокинетические параметры определяли с помощью приложения Excel в разделе Функции PK.
Полученные результаты.
Для сравнения доз при различных уровнях доз экспозицию (значение AUC0-6 ч) в нг*ч/мл делили на введенную дозу (мг). Результаты представлены на фиг. 3. Средняя нормированная по дозе экспозиция
-
Claims (13)
- после дозирования таблеток формы D составляла 3,11 ±2,19 нг*ч/мл/мг. Средняя нормированная по дозе экспозиция после дозирования форма S4 составила 5,99 ± 2,48 нг*ч/мл/мг. Значение р для значимости, рассчитанное с использованием двустороннего t-критерия, составило 0,0009.Заключение.Дозированный прием таблеток, содержащих форму S4, приводит к более высоким уровням воздействия на пациентов, чем дозированный прием таблеток, содержащих форму D. В представленных данных среднее кратное увеличение воздействия после дозированного приема таблеток формы S4 по сравнению с таблетками формы D составляет 5,99/3,11 = 1,9-кратное.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фумарат соединения (I), представленного следующей структурной формулой:Соединение (I) где молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой составляет 1:1, а фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6°, 9,8°, 16,3°, 21,1°, 28,7° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
- 2. Фумарат по п.1, причем фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6°, 9,8°, 16,3°, 21,1°, 28,7°, 29,4° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
- 3. Фумарат по п.1, причем фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6°, 9,8°, 13,0°, 16,3°, 19,5°, 21,1°, 22,5°, 28,7°, 29,4° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
- 4. Фумарат по п.1, причем фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6°, 9,8°, 13,0°, 16,3°, 19,5°, 21,1°, 22,5°, 22,9°, 23,9°, 28,7°, 29,4° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
- 5. Фумарат по п.1, причем фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая включает в себя пики при 6,6°, 9,8°, 11,6°, 13,0°, 16,3°, 17,1°, 19,5°, 21,1°, 21,5°, 22,0°, 22,5°, 22,9°, 23,9°, 24,3°, 28,7°, 29,4° и 30,2° ± 0,2 в 2θ.
- 6. Фумарат по п.1, причем фумарат включает в себя кристаллическую форму S4, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной изображенной на фиг. 1.
- 7. Фумарат по любому из пп.1-6, причем по меньшей мере 90% по массе соли находится в монокристаллической форме, форме S4.
- 8. Фумарат по любому из пп.1-6, причем по меньшей мере 99% по массе соли находится в монокристаллической форме, форме S4.
- 9. Фумарат по любому из пп.1-8, причем фумарат содержит менее чем 30% по массе кристаллической формы D.
- 10. Фумарат по любому из пп.1-8, причем фумарат содержит менее чем 10% по массе кристаллической формы D.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая фумарат по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 12. Способ получения кристаллической формы S4 фумарата соединения (I) по п.1:предусматривающий растворение фумаровой кислоты и соединения (I) в растворителе проб, содержащем 2-бутанон, воду и этанол, с образованием раствора для кристаллизации, а затем осаждение кристаллической формы S4 из раствора для кристаллизации, причем:молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой в растворителе проб составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1,3; и молярное соотношение между соединением (I) и фумаровой кислотой в фумарате составляет 1:1.
- 13. Способ по п.12, предусматривающий растворение фумаровой кислоты и соединения (I) в рас--
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/837,858 | 2019-04-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044843B1 true EA044843B1 (ru) | 2023-10-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11667627B2 (en) | Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor | |
AU2014336929A1 (en) | Salt and crystal forms of PLK-4 inhibitor | |
US20220204494A1 (en) | Crystal form s4 of the plk4 inhibitor (1r,2s)-(e)-2-(3-(4-((cis-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl)- 1 h-imidazol-6- yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one fumarate | |
US11878980B2 (en) | Solid forms of TTK inhibitor | |
EA044843B1 (ru) | Кристаллическая форма ингибитора plk4 | |
CN113861182A (zh) | 嘧啶噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其晶型 |