TWI761826B - 二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途 - Google Patents

二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI761826B
TWI761826B TW109114690A TW109114690A TWI761826B TW I761826 B TWI761826 B TW I761826B TW 109114690 A TW109114690 A TW 109114690A TW 109114690 A TW109114690 A TW 109114690A TW I761826 B TWI761826 B TW I761826B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
acid
salt
crystal form
xrpd pattern
Prior art date
Application number
TW109114690A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202106674A (zh
Inventor
趙焰平
王紅軍
馮澤旺
黃淮
劉凱
劉雪蓮
龐建梅
田娜娜
陳爾朝
付深圳
孟杰
周麗瑩
劉亞男
Original Assignee
大陸商北京泰德製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 filed Critical 大陸商北京泰德製藥股份有限公司
Publication of TW202106674A publication Critical patent/TW202106674A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI761826B publication Critical patent/TWI761826B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺的鹽及其固體形式，製備該固體形式的方法、包含該固體形式的藥物組合物，以及該固體形式用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的用途。

Description

二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途
本發明涉及5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(在下文中稱作「化合物A」)的鹽及其固體形式，製備該固體形式的方法、包含該固體形式的藥物組合物，以及該固體形式用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的用途。
嘌呤類化合物通過細胞表面嘌呤能受體發揮作用，其發揮著廣泛的生理學和病理學作用。ATP(在更小的程度上腺苷)可以刺激感覺神經末梢產生強烈的疼痛以及顯著增加的感覺神經放電。根據分子結構、轉導機制和藥理學特徵，ATP受體被分為兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受體。P2Y-嘌呤能受體為G-蛋白偶聯受體，而P2X-嘌呤能受體為ATP-門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體(特別是P2X受體)能夠形成同源多聚體或異源多聚體。迄今為止，多種P2X受體亞型的cDNA已經被選殖，包括：六種同源性受體：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三種異源性受體：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。小鼠基因組P2X3受體亞基的結構和基因圖譜也有報導。
研究表明P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑可用於治療疼痛等疾病。本申請人已發現了一類二胺基嘧啶化合物，特別是5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺，其可用作有效的P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑(參見PCT/CN2018/112829，將其整體通過援引加入本文)。
在一個方面中，本發明提供如下所示的化合物A (5-((2-乙炔基-5-異丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺)的鹽
Figure 02_image001
化合物 A 在另一方面中，本發明提供化合物A的鹽的晶型。
本發明的較佳晶型不僅在預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病中具有優異的效果，還具有其它優點。例如，本發明的較佳晶型具有優良的物理性質(包括溶解度、溶出率、耐光照性、低吸濕性、耐高溫性、耐高濕性、流動性等)，並且在諸如生物利用度、物理及/或化學穩定性及易於製備性等性質上，本發明的較佳晶型可具有更優異的性質。本發明的較佳晶型具有良好的粉體學性質，更適合和便於大量製造及用於形成製劑，可減少刺激性並提高吸收，解決了代謝速度方面的問題，顯著降低了藥物蓄積帶來的毒性，提高了安全性，有效保證了藥物產品的品質和效能。
在另一方面中，本發明提供製備本發明的晶型的方法。
在另一方面中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明中的任意一種或多種晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面中，本發明提供本發明的晶型在製備用於治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物中的用途。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語及科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本發明所屬技術領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
如本文中所使用的術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用的詞語「約」是指本發明所屬技術領域中具有通常知識者認為在該值的可接受的標準誤差內，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本發明所使用的術語「固體形式」包括化合物A的鹽的所有固態形式，例如晶體形式或無定形形式。
如本文中所使用的術語「無定形」是指三維上無排序的任意固體物質。在一些情況中，無定形固體可通過已知技術表徵，所述技術包括XRPD晶體學、固態核磁共振(ssNMR)波譜學、DSC或這些技術的一些組合。如以下所說明，無定形固體產生彌散的XRPD圖譜，其通常包括一個或兩個寬峰(即具有約5° 2θ或更大的基寬的峰)。
如本文中所使用的術語「晶型」或「晶體」是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用的術語「X射線粉末衍射圖譜(XRPD圖譜)」是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用的術語「2θ」是指基於X射線衍射實驗的實驗設置的以度數表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果當入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶體形式的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.540598和Kα2 (Å)：1.544426)作為輻射源。
如本文中所使用，「I%」表示峰強度百分比。
如本文中所使用的術語「差示掃描量熱(DSC)圖譜」是指由差示掃描量熱儀記錄到的曲線。除非另外說明，在描述DSC圖譜中特徵峰時所提及的溫度是指峰的起始溫度。
如本文中所使用的術語「熱重分析(TGA)圖譜」是指由熱重分析儀記錄到的曲線。
如本文中所使用的，對於X射線衍射峰位元的術語「基本上相同」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會顯示一些變化。另外，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解相對峰強度會顯示儀器間的變化以及由於結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的其它因素的變化。相似地，如本文中所使用，對於DSC圖譜的「基本上相同」也意圖涵蓋本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的與這些分析技術有關的變化。例如，對於邊界清楚的峰，在差示掃描量熱圖譜通常會具有多達±0.2℃的變化，對於寬峰甚至更大(例如多達±1℃)。
本申請中的液態核磁譜圖較佳在Bruker Advance 300核磁共振儀上採集，除非另外說明，以DMSO-d6 作為溶劑。
本申請中的偏光顯微資料較佳通過Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)進行採集。
如本文中所使用的數值範圍(如「1-10個」、「1-6個」、「2-10個」、「2-6個」、「3-10個」、「5-10個」、「3-6個」)等涵蓋所述數值範圍中的任意個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個)。
可將製備的鹽或其晶體形式通過包括傾析、離心、蒸發、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其它用於固體回收的技術在內的方法進行回收。可將回收的固體視情況進行乾燥。本發明中的「乾燥」是在減壓(較佳真空)下進行直到殘留溶劑的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (「ICH」)指南所給出的限度的範圍內。殘留溶劑含量取決於溶劑的類型，但不超過約5000 ppm、或較佳約4000 ppm、或更佳約3000 ppm。所述乾燥可以在盤式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器(cone vacuum dryer)、旋轉式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其它合適的溫度下，在大氣壓或減壓(較佳真空)下在能夠實現期望的結果的任何期望的時間內(如約1、2、3、5、10、15、20、24小時或者過夜)進行，只要鹽的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以視情況經歷粉碎操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨(jet milling)。化合物 A 的鹽、其晶型及其製備方法
在一些實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，
Figure 02_image001
化合物 A 其為無機酸鹽或有機酸鹽，其中 該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意組合； 該有機酸選自甲酸、乙酸、乙醯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、L-蘋果酸、檸檬酸、L-酒石酸、苯甲酸、水楊酸、肉桂酸、萘甲酸、雙羥萘酸(撲酸)、菸鹼酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、胺基磺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸及其任意組合。
在較佳的實施方案中，該化合物A的鹽選自L-酒石酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽和硫酸鹽。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的鹽酸鹽； 較佳地，化合物A與鹽酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的鹽酸鹽為晶型Ia； 該晶型Ia的XRPD圖譜包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、15.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和26.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°和28.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.4±0.2°、27.0±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°、33.9±0.2°和38.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型Ia的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 7.8° 100 17 23.5° 19.5 33 32.0° 10.9
2 10.4° 68.4 18 23.7° 31.9 34 32.3° 8.7
3 11.1° 41.5 19 24.3° 9.8 35 32.8° 7.8
4 13.1° 11.1 20 24.7° 30.3 36 33.5° 10.3
5 14.5° 18.4 21 25.3° 14.7 37 33.9° 14.3
6 14.7° 16.6 22 26.0° 96.7 38 34.5° 11.6
7 15.7° 82.7 23 26.4° 20.7 39 35.1° 7.2
8 16.2° 47.2 24 26.5° 16.4 40 36.0° 6.8
9 18.0° 12.0 25 27.0° 18.5 41 36.3° 7.6
10 18.9° 10.0 26 27.7° 6.5 42 36.6° 6.5
11 19.3° 8.0 27 28.8° 28.5 43 37.3° 8.5
12 20.0° 58.8 28 29.2° 13.6 44 37.7° 9.0
13 20.7° 51.9 29 29.7° 26.0 45 38.3° 13.9
14 22.3° 69.7 30 30.5° 11.9 46 39.3° 6.6
15 22.6° 20.4 31 30.8° 8.1         
16 23.0° 23.5 32 31.4° 8.2         
在更佳的實施方案中，該晶型Ia的XRPD圖譜包括與圖1所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型Ia的XRPD峰位與圖1所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型Ia的DSC圖譜包括在約108℃的吸熱峰以及在約190℃的放熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型Ia在加熱至約130℃時有約5.6%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型Ia的DSC-TGA圖譜包括與圖2所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型Ia的DSC-TGA圖譜與圖2所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型Ia的掃描電子顯微鏡照片與圖3所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型Ia的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)或者酮類溶劑(例如具有3-6個碳原子的酮，其包括但不限於丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和二乙基酮)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入鹽酸(鹽酸濃度為2-15 mol/L，較佳4 mol/L或12 mol/L)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和HCl的莫耳比為1:(1-1.3)。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的鹽酸鹽； 較佳地，化合物A與鹽酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的鹽酸鹽為晶型Ib； 該晶型Ib的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、11.2±0.2°和20.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°和25.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°和30.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型Ib的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 5.4 100 11 20.0 20.6 21 27.3 1.6
2 9.5 11.1 12 20.8 10.0 22 27.5 1.6
3 11.2 22.7 13 22.1 4.6 23 29.5 3.7
4 12.5 2.8 14 22.6 1.6 24 30.0 1.7
5 13.6 16.1 15 23.2 3.4 25 30.5 5.4
6 14.5 1.5 16 23.6 6.6 26 31.8 1.5
7 15.7 4.1 17 24.1 6.9 27 34.2 2.0
8 16.6 1.7 18 24.6 4.1 28 34.6 1.6
9 17.6 3.3 19 24.9 10.7 29 36.7 1.1
10 19.1 3.0 20 25.5 16.3         
在更佳的實施方案中，該晶型Ib的XRPD圖譜包括與圖4所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型Ib的XRPD峰位與圖4所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型Ib的DSC圖譜包括在約207℃的放熱峰。
在更佳的實施方案中，該晶型Ib的DSC圖譜包括與圖5所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型Ib的DSC圖譜與圖5所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型Ib在加熱至約167℃時有約2.6%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型Ib的TGA圖譜與圖6所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型Ib的方法，其包括將化合物A加入至酯類溶劑(較佳具有3-10個碳原子的酯，其包括但不限於乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、異丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸丁酯)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入鹽酸(鹽酸濃度為2-15 mol/L，較佳4 mol/L或12 mol/L)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和HCl的莫耳比為1:(1-1.3)。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的鹽酸鹽； 較佳地，化合物A與鹽酸的莫耳比為1:2； 較佳地，該化合物A的鹽酸鹽為晶型II； 該晶型II的XRPD圖譜包括在約13.3±0.2°、14.2±0.2°、21.9±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°和28.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.0±0.2°、29.7±0.2°、31.8±0.2°和34.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 7.2° 15.1 18 21.6° 19.2 35 29.4° 21.4
2 8.2° 32.7 19 21.9° 100 36 29.7° 23.6
3 9.1° 15.0 20 22.6° 25.5 37 30.0° 13.3
4 10.5° 16.2 21 22.9° 34.5 38 30.7° 13.1
5 11.9° 30.3 22 23.5° 29.4 39 30.9° 13.4
6 13.3° 67.9 23 23.8° 25.3 40 31.8° 28.1
7 14.2° 51.1 24 24.0° 18.9 41 32.5° 14.6
8 14.8° 18.5 25 24.6° 35.0 42 32.9° 14.4
9 15.6° 10.4 26 24.9° 14.9 43 33.4° 10.6
10 16.0° 32.3 27 25.6° 20.4 44 34.0° 23.4
11 16.6° 9.5 28 26.3° 26.3 45 34.6° 10.2
12 17.8° 15.0 29 26.6° 49.3 46 35.0° 12.2
13 18.3° 33.8 30 27.0° 33.6 47 35.7° 11.8
14 19.4° 44.8 31 27.4° 72.9 48 36.1° 11.6
15 20.0° 36.1 32 28.0° 32.4 49 37.0° 13.4
16 20.6° 14.1 33 28.4° 14.9 50 38.6° 8.8
17 21.2° 35.4 34 28.7° 12.7 51 39.5° 7.8
在更佳的實施方案中，該晶型II的XRPD圖譜包括與圖7所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型II的XRPD峰位與圖7所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型II的DSC圖譜包括在約40℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型II在加熱至約180℃時有約0.9%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型II的DSC-TGA圖譜包括與圖8所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型II的DSC-TGA圖譜與圖8所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型II的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入鹽酸(鹽酸濃度為2-15 mol/L，較佳4 mol/L或12 mol/L)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和HCl的莫耳比為1:(2-2.5)。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的檸檬酸鹽； 較佳地，化合物A與檸檬酸的莫耳比為1:0.5； 較佳地，該化合物A的檸檬酸鹽為晶型III； 該晶型III的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°和22.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°和27.1±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 6.9° 100 10 16.3° 29.2 19 25.5° 16.8
2 10.2° 13.3 11 17.6° 10.9 20 26.0° 18.9
3 10.8° 87.2 12 18.1° 15.1 21 26.6° 31.5
4 12.4° 15.0 13 18.7° 7.9 22 27.1° 12.9
5 12.7° 22.1 14 20.3° 58.0 23 30.7° 8.6
6 13.9° 11.3 15 21.4° 19.9 24 34.0° 7.3
7 14.6° 46.3 16 22.5° 48.1 25 35.1° 9.4
8 14.8° 26.1 17 23.4° 39.4 26 37.1° 8.9
9 15.1° 13.0 18 24.2° 18.1 27 38.8° 7.6
在更佳的實施方案中，該晶型III的XRPD圖譜包括與圖9所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型III的XRPD峰位與圖9所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型III的DSC圖譜包括在約117℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型III在加熱至約150℃時有約2.9%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型III的DSC-TGA圖譜包括與圖10所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型III的DSC-TGA圖譜與圖10所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型III的掃描電子顯微鏡照片與圖11所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型III的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入檸檬酸(較佳檸檬酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和檸檬酸的莫耳比為1:(1-1.3)。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的硫酸鹽； 較佳地，化合物A與硫酸的莫耳比為1:0.5； 較佳地，該化合物A的硫酸鹽為晶型IV； 該晶型IV的XRPD圖譜包括在約8.0±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、26.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和37.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 8.0° 85.1 10 21.8° 100 19 31.0° 8.7
2 10.5° 33.4 11 22.5° 38.7 20 31.9° 10.3
3 11.2° 65.7 12 23.5° 18.2 21 32.2° 9.4
4 13.2° 15.9 13 23.8° 37.3 22 33.9° 11.3
5 15.3° 16.9 14 24.9° 30.0 23 35.6° 6.5
6 15.9° 14.7 15 26.3° 41.2 24 37.3° 7.1
7 16.8° 13.7 16 28.3° 14.8 25 37.9° 12.0
8 19.0° 13.7 17 29.1° 14.1 26 38.7° 6.2
9 20.9° 39.9 18 30.1° 29.0         
在更佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD圖譜包括與圖12所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型IV的XRPD峰位與圖12所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的DSC圖譜包括在約41℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型IV在加熱至約150℃時有約2.1%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型IV的DSC-TGA圖譜包括與圖13所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型IV的DSC-TGA圖譜與圖13所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型IV的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入硫酸(例如硫酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和硫酸的莫耳比為1:(0.4-0.6)，較佳1:0.5。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的硫酸鹽； 較佳地，化合物A與硫酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的硫酸鹽為晶型V； 該晶型V的XRPD圖譜包括在約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約7.9±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.3±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和37.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 7.9° 100 11 20.3° 35.8 21 29.1° 10.6
2 10.4° 18.4 12 21.0° 14.6 22 30.1° 26.0
3 11.2° 50.6 13 21.7° 94.8 23 31.8° 8.9
4 12.7° 6.5 14 22.5° 28.1 24 32.3° 11.2
5 13.1° 10.4 15 23.3° 14.2 25 34.0° 8.7
6 15.1° 10.2 16 23.7° 22.7 26 35.5° 7.1
7 15.7° 11.0 17 24.3° 14.2 27 37.3° 5.6
8 15.9° 10.5 18 24.8° 24.3 28 37.9° 10.3
9 16.6° 15.9 19 26.3° 39.7         
10 18.9° 10.0 20 28.2° 14.7         
在更佳的實施方案中，該晶型V的XRPD圖譜包括與圖14所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型V的XRPD峰位與圖14所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型V的DSC圖譜包括在約35℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型V在加熱至約150℃時有約0.8%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型V的DSC-TGA圖譜包括與圖15所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型V的DSC-TGA圖譜與圖15所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型V的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入硫酸(例如硫酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和硫酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的對甲苯磺酸鹽； 較佳地，化合物A與對甲苯磺酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的對甲苯磺酸鹽為晶型VI； 該晶型VI的XRPD圖譜包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、18.0±0.2°和19.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°和28.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、28.6±0.2°、32.1±0.2°和32.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 5.1° 12.6 14 21.7° 35.8 27 30.8° 6.5
2 9.2° 41.7 15 21.9° 34.8 28 31.6° 6.5
3 10.8° 51.5 16 23.1° 11.0 29 32.1° 10.1
4 14.9° 25.7 17 23.6° 33.9 30 32.7° 11.0
5 15.4° 25.9 18 24.0° 14.9 31 33.3° 7.2
6 15.7° 8.8 19 24.5° 26.6 32 33.7° 6.5
7 16.3° 8.8 20 25.8° 10.0 33 34.6° 4.3
8 17.7° 34.1 21 26.2° 23.0 34 35.9° 5.4
9 18.0° 46.5 22 27.6° 10.7 35 36.6° 5.6
10 18.5° 28.5 23 28.0° 12.6 36 37.9° 6.5
11 19.5° 100 24 28.6° 45.0 37 39.0° 5.0
12 20.4° 28.2 25 29.6° 8.1 38 39.6° 6.5
13 21.2° 25.5 26 30.4° 7.2         
在更佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD圖譜包括與圖16所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VI的XRPD峰位與圖16所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的DSC圖譜包括在約36℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型VI在加熱至約180℃時有約3%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型VI的DSC-TGA圖譜包括與圖17所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VI的DSC-TGA圖譜與圖17所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VI的方法，其包括將化合物A加入至酮類溶劑(例如具有3-6個碳原子的酮，其包括但不限於丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和二乙基酮)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入對甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸的甲醇或乙醇溶液)得到反應物溶液，視情況將反應物溶液濃縮至乾並再次加入上述酮類溶劑，將所得溶液降至室溫並攪拌，過濾得到晶體，其中化合物A和對甲苯磺酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的甲磺酸鹽； 較佳地，化合物A與甲磺酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的甲磺酸鹽為晶型VII； 該晶型VII的XRPD圖譜包括在約7.7±0.2°、10.5±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約7.7±0.2°、10.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、25.5±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約6.0±0.2°、7.7±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°和29.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 6.0° 23.4 16 17.8° 9.6 31 25.8° 23.0
2 7.7° 51.5 17 18.2° 10.2 32 26.5° 31.7
3 10.0° 14.3 18 19.0° 62.0 33 27.6° 16.0
4 10.5° 81.9 19 19.9° 45.4 34 28.2° 11.7
5 11.0° 22.2 20 20.1° 100 35 29.1° 13.6
6 12.3° 23.0 21 20.5° 73.4 36 29.6° 18.4
7 12.6° 13.6 22 21.0° 40.7 37 30.0° 9.5
8 13.5° 18.7 23 21.4° 18.8 38 30.5° 10.6
9 14.0° 26.2 24 21.9° 10.6 39 31.9° 12.2
10 14.3° 20.3 25 22.6° 37.8 40 32.6° 7.1
11 14.9° 17.3 26 23.2° 33.0 41 33.2° 10.3
12 15.5° 21.4 27 23.4° 23.8 42 34.4° 9.6
13 15.8° 14.1 28 24.0° 33.2 43 35.2° 8.3
14 16.2° 39.6 29 24.9° 22.0 44 35.9° 6.9
15 16.8° 33.5 30 25.5° 29.2 45 37.4° 8.5
在更佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD圖譜包括與圖18所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VII的XRPD峰位與圖18所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的DSC圖譜包括在約99℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型VII在加熱至約150℃時有約0.9%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的DSC-TGA圖譜包括與圖19所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VII的DSC-TGA圖譜與圖19所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VII的掃描電子顯微鏡照片與圖20所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VII的方法，其包括將化合物A加入至醚類溶劑(例如具有3-10個碳原子的醚，較佳為環狀醚，例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類，較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入甲磺酸，降至室溫並攪拌，過濾得到晶體，其中化合物A和甲磺酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的甲磺酸鹽； 較佳地，化合物A與甲磺酸的莫耳比為1:2； 較佳地，該化合物A的甲磺酸鹽為晶型VIII； 該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約3.2±0.2°、6.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約3.2±0.2°、6.0±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、28.9±0.2°、30.8±0.2°和31.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 3.2° 41.4 16 20.2° 100 31 27.4° 24.0
2 6.0° 35.5 17 21.0° 61.2 32 28.3° 15.3
3 9.4° 19.6 18 21.4° 79.6 33 28.7° 24.8
4 11.0° 72.1 19 21.9° 23.9 34 28.9° 32.0
5 12.2° 84.1 20 22.4° 29.7 35 29.6° 14.8
6 13.4° 67.7 21 23.0° 62.7 36 30.2° 18.9
7 14.9° 17.8 22 23.4° 55.4 37 30.8° 23.8
8 15.5° 27.6 23 23.9° 28.5 38 31.1° 16.1
9 15.7° 28.3 24 24.3° 17.1 39 31.5° 23.4
10 17.1° 11.0 25 24.6° 22.3 40 33.1° 10.2
11 17.7° 28.8 26 24.9° 38.9 41 33.2° 9.4
12 18.1° 29.5 27 25.2° 29.7 42 34.7° 12.8
13 18.9° 14.9 28 25.8° 99.5 43 35.2° 14.1
14 19.6° 19.3 29 26.5° 19.1 44 37.9° 12.2
15 19.9° 69.8 30 27.1° 14.8         
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD圖譜包括與圖21所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型VIII的XRPD峰位與圖21所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC圖譜包括在約101℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型VIII在加熱至約150℃時有約7.5%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC-TGA圖譜包括與圖22所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型VIII的DSC-TGA圖譜與圖22所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型VIII的掃描電子顯微鏡照片與圖23所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型VIII的方法，其包括將化合物A加入至醚類溶劑(例如具有3-10個碳原子的醚，較佳為環狀醚，例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類，較佳為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳50℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入甲磺酸，降至室溫並攪拌，過濾得到晶體，其中化合物A和甲磺酸的莫耳比為1:(2-2.5)。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的磷酸鹽； 較佳地，化合物A與磷酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的磷酸鹽為晶型IX； 該晶型IX的XRPD圖譜包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°和29.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型IX的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 7.0° 100 9 17.3° 7.1 17 25.7° 14.6
2 10.2° 8.4 10 18.4° 20.9 18 26.7° 33.9
3 10.7° 46.8 11 20.3° 18.8 19 28.2° 6.8
4 12.3° 7.3 12 21.5° 15.2 20 29.5° 9.1
5 14.0° 14.5 13 22.3° 30.7 21 30.1° 9.0
6 14.6° 47.9 14 23.4° 27.6 22 30.9° 6.6
7 15.3° 20.1 15 24.3° 18.1 23 32.6° 5.4
8 16.2° 11.5 16 24.9° 11.0 24 35.1° 6.2
在更佳的實施方案中，該晶型IX的XRPD圖譜包括與圖24所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型IX的XRPD峰位與圖24所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型IX的DSC圖譜包括在約100℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型IX在加熱至約50℃時有約1.2%的失重，在約50-120℃有約4.6%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型IX的DSC-TGA圖譜包括與圖25所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型IX的DSC-TGA圖譜與圖25所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型IX的掃描電子顯微鏡照片與圖26所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型IX的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入磷酸，降至室溫並攪拌，過濾得到晶體，其中化合物A和磷酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的馬來酸鹽； 較佳地，化合物A與馬來酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的馬來酸鹽為晶型X； 該晶型X的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、13.7±0.2°和17.1±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°和21.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.8±0.2°和27.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型X的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 5.4° 100 12 17.9° 2.4 23 25.1° 3.7
2 5.8° 13.5 13 18.6° 4.5 24 25.8° 8.8
3 8.5° 2.6 14 19.2° 4.2 25 26.7° 4.2
4 8.9° 11.3 15 19.8° 6.5 26 27.6° 9.3
5 10.0° 13.0 16 20.7° 3.5 27 28.9° 2.0
6 10.8° 3.4 17 21.7° 13.5 28 31.7° 3.3
7 13.7° 19.3 18 21.9° 14.0 29 33.9° 2.4
8 14.3° 3.3 19 22.2° 5.9 30 34.8° 1.5
9 15.0° 2.7 20 22.7° 4.2 31 35.8° 1.6
10 16.0° 10.2 21 23.4° 4.3 32 38.8° 1.6
11 17.1° 13.5 22 24.1° 7.3         
在更佳的實施方案中，該晶型X的XRPD圖譜包括與圖27所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型X的XRPD峰位與圖27所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型X的DSC圖譜包括在約29℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型X在加熱至約100℃時有約1%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型X的DSC-TGA圖譜包括與圖28所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型X的DSC-TGA圖譜與圖28所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型X的掃描電子顯微鏡照片與圖29所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型X的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入馬來酸(較佳馬來酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和馬來酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的L-酒石酸鹽； 較佳地，化合物A與L-酒石酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的L-酒石酸鹽為晶型XI； 該晶型XI的XRPD圖譜包括在約6.5±0.2°、14.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°和25.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約6.5±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°和25.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約6.5±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、33.8±0.2°和35.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型XI的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I%
1 6.5° 76.8 15 22.5° 27.1 29 31.4° 13.0
2 10.3° 12.3 16 23.4° 21.4 30 31.9° 8.1
3 10.9° 31.4 17 23.8° 12.6 31 32.5° 9.5
4 12.6° 27.4 18 24.2° 18.6 32 32.9° 7.2
5 14.3° 45.0 19 24.5° 15.7 33 33.8° 17.1
6 14.9° 10.1 20 24.8° 20.9 34 34.7° 6.8
7 15.2° 14.9 21 25.2° 40.4 35 35.2° 9.6
8 16.1° 25.3 22 25.8° 10.3 36 35.9° 7.7
9 17.3° 30.1 23 26.7° 11.3 37 36.2° 5.3
10 18.0° 36.9 24 27.2° 7.0 38 36.8° 5.1
11 19.4° 19.7 25 27.8° 12.6 39 37.8° 7.0
12 20.8° 43.1 26 28.8° 11.9 40 38.2° 7.0
13 21.5° 100 27 29.3° 9.5 41 39.3° 8.9
14 22.0° 18.8 28 30.1° 12.0         
在更佳的實施方案中，該晶型XI的XRPD圖譜包括與圖30所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型XI的XRPD峰位與圖30所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型XI的DSC圖譜不包含吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型XI在加熱至約170℃時有約0.7%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型XI的DSC-TGA圖譜與圖31所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型XI的掃描電子顯微鏡照片與圖32所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型XI的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入L-酒石酸(較佳L-酒石酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和L-酒石酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物A的鹽，其為化合物A的富馬酸鹽； 較佳地，化合物A與富馬酸的莫耳比為1:1； 較佳地，該化合物A的富馬酸鹽為晶型XII； 該晶型XII的XRPD圖譜包括在約7.2±0.2°、10.9±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 較佳包括在約7.2±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰； 最佳包括在約7.2±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°和31.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在更佳的實施方案中，該晶型XII的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ (o ) ± 0.2o I% 峰編號 2θ I%
1 7.2° 100 7 15.0° 55.4 13 22.9° 44.3
2 7.8° 38.2 8 17.6° 22.8 14 24.2° 71.4
3 10.3° 51.0 9 20.3° 51.6 15 25.9° 36.1
4 10.9° 90.2 10 20.9° 93.6 16 27.5° 86.3
5 13.0° 48.2 11 21.6° 55.8 17 31.0° 20.5
6 14.5° 31.9 12 22.7° 40.6         
在更佳的實施方案中，該晶型XII的XRPD圖譜包括與圖33所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，該晶型XII的XRPD峰位與圖33所示基本上相同。
在更佳的實施方案中，該晶型XII的DSC圖譜包括在約102℃處的吸熱峰。
在更佳的實施方案中，在熱重分析中，該晶型XII在加熱至約60℃時有約1.1%的失重，在約60-150℃有約4.1%的失重。
在更佳的實施方案中，該晶型XII的DSC-TGA圖譜包括與圖34所示基本上相同的特徵峰。在最佳的實施方案中，該晶型XII的DSC-TGA圖譜與圖34所示基本上相同。
在一些實施方案中，本發明提供製備晶型XII的方法，其包括將化合物A加入至醇類溶劑(較佳具有1-6個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇)中，加熱(例如加熱至40-80℃，較佳55℃或60℃)使化合物A溶解，然後加入富馬酸(較佳富馬酸的甲醇或乙醇溶液)，降至室溫並攪拌，過濾並視情況乾燥得到晶體，其中化合物A和富馬酸的莫耳比為1:(1-1.3)，較佳約1:1。藥物組合物、治療方法和用途
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物A的鹽或其晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物A的鹽或其晶型在製備用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物A的鹽或其晶型，其用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病。
在一些實施方案中，本發明提供預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的方法，其包括向需要其的個體(較佳哺乳動物)給藥預防或治療有效量的本發明的化合物A的鹽或其晶型中的任意一種或多種。
在較佳實施方案中，該P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病選自泌尿道疾病，該泌尿道疾病選自膀胱容量減少、尿頻、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱活動過度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、夜尿、尿急、骨盆過度敏感、尿道炎、骨盆疼痛綜合症、前列腺痛、膀胱炎和特發性膀胱過敏；疼痛疾病，該疼痛疾病選自炎性痛、手術痛、內臟痛、牙痛、經前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛和叢集性頭痛；神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、局部缺血損傷、間質性膀胱炎、癌症痛、病毒，寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷以及與腸易激綜合症有關的疼痛；心血管系統疾病，該心血管系統疾病較佳為高血壓；呼吸道疾病，該呼吸道疾病選自慢性阻塞性肺病、哮喘和支氣管痙攣；胃腸道疾病，該胃腸道疾病選自腸易激綜合症(較佳為腹瀉型腸易激綜合症)、炎症性腸病、膽絞痛、腎絞痛，以及與胃腸道擴張有關的疼痛。
如本文中所使用的術語「藥學上可接受的載體」是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類及/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當該藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。該組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。
本發明的組合物可以系統地作用及/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射、靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透粘膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的組合物。
該劑型可為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑，具體包括但不限於片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、混懸劑、酏劑、糖漿劑。
本 發明所述的藥物組合物可以通過本領域熟知的任何方法來製備，例如通過混合、溶解、製粒、糖包衣、碾磨、乳化、凍乾等處理來製備。
如本文中所使用的術語「治療有效量」指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物A的鹽的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需回應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
所給藥的本發明的化合物A的鹽的量會取決於所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約50 mg，例如約0.01至約10 mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70 kg的人而言，這會合計為約0.007 mg/日至約3500 mg/日，例如約0.7 mg/日至約700 mg/日。在一些情況下，不高於前述範圍的下限的劑量水準可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下採用較大劑量，條件是首先將該較大劑量分成數個較小劑量以在一整天中給藥。
本發明的化合物A的鹽在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01 mg至約1000 mg，適合地是0.1-500 mg，較佳0.5-300 mg，更佳1-150 mg，特別佳1-50 mg，例如1.5 mg、2 mg、4 mg、10 mg和25 mg等。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。實施例
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非用於限定本發明的範圍，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可進行一些非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
以下實施例中使用的檢測儀器及條件如下： (1) X-射線粉末衍射(XRPD) (a) 儀器型號：Bruker D8 advance，配備LynxEye檢測器 測試條件：陽極靶材料為銅，光管設定為(40KV 40mA)，樣品的2θ掃描角度從3°到40°，掃描步長為0.02°。 (b) 儀器型號：Bruker D2 phaser 測試條件：陽極靶材料為銅，光管設定為(40KV 40mA)，樣品的2θ掃描角度從4°到50°，掃描步長為0.02°。 (2) 差示掃描量熱分析(DSC) 儀器型號：(a) TA Discovery DSC 250 (TA Instruments, US); (b) TA Discovery DSC 25 (TA Instruments, US) 測試條件：升溫速率為10℃/min，乾燥氮氣用作吹掃氣體。 (3) 熱重分析(TGA) 儀器型號：(a) Discovery TGA 55 (TA Instruments, US); (b) TGA 4000 (PerkinElmer, Germany) 測試條件：加熱爐內自動稱量，升溫速率為10℃/min，乾燥氮氣用作吹掃氣體。 (4) 偏光顯微鏡分析(PLM) 儀器型號：Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN) (5) 核磁共振(1 H NMR) 儀器型號：Bruker Advance 300，配備有B-ACS 120自動進樣系統 (6) 動態水分吸脫附分析(DVS) 儀器型號：DVS Intrinsic (SMS, UK) 測試條件：採用梯度模式，濕度範圍為0%至90%，各梯度的濕度增量為10%，各梯度的保持時間為1h
實施例 1 ： 5-((2- 乙炔基 -5- 異丙基吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 ( 化合物 A) 的製備 ( 參照 PCT/CN2018/112829 ，將其整體通過援引加入本文 )
Figure 02_image003
第一步：
將化合物A- 1 (100 g，0.54 mol)溶於1,4-二氧六環(700 mL)中，將原料SM1 (136 g, 0.81 mol)、K2 CO3 (149 g, 1.08 mol)和Pd(PPh3 )4 (6.2 g, 5.4 mmol)依次加入，然後加入純水(35 mL)，氮氣置換3次。氮氣的保護下，反應液在100˚C反應18小時。LC-MS檢測原料基本反應完全。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾餅用1,4-二氧六環(200 mL)洗滌，將濾液減壓濃縮移除1,4-二氧六環，然後加入純水(200 mL)，用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉(100 g)乾燥30 min，過濾，減壓濃縮得粗品(粗產物)，將粗品用矽膠柱色譜法(層析法)分離純化(石油醚:乙酸乙酯=20:1～10:1)，得到化合物A-2 (79 g，黃色油狀物，產率：99.75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+ .第二步：
將化合物A-2 (79 g，0.53 mol)溶於無水甲醇(700 mL)中，加入10%的鈀/碳(16 g)，反應液在氫氣(0.4 MPa)下室溫反應18小時，LC-MS檢測，仍有少量原料剩餘，補加鈀/碳(4 g)，繼續在氫氣(0.4 MPa)下室溫反應18小時，LC-MS檢測，原料反應完全。將反應液過濾，將濾餅用甲醇(100 mL)洗滌，濾液減壓濃縮得到粗品化合物A-3 (80 g，橘黃色油狀液體，產率：99.96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d,J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+ .第三步：
將化合物N,N-二甲基乙醇胺(46.3 g，0.52 mol)溶於正己烷(400 mL)中，在氮氣保護下，降溫至-15˚C～-20˚C，緩慢滴入2.4 M/L的正丁基鋰(434 mL，1.04 mol)，滴加完畢，保溫30分鐘，然後在-15˚C～-20˚C緩慢滴入化合物A-3 (40 g, 0.26 mol)的甲苯溶液(200 mL)，滴加完畢後，保溫30分鐘，將反應液降溫至-70˚C，緩慢滴加四溴化碳(172.4 g，0.52 mol)的甲苯(500 mL)溶液，控制溫度在-70˚C～-75˚C，滴加完畢，保溫1小時，LC-MS檢測原料反應完畢，加入水(500 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(500 mL × 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(500 mL)洗滌一次，之後用無水硫酸鈉(400 g)乾燥半小時，過濾，濃縮，粗品用矽膠柱色譜法(石油醚:乙酸乙酯=200:1～50:1)分離得到化合物A- 4 (25 g，淺黃色油狀液體，產率：41.81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]+ .第四步：
將化合物A- 4 (25 g，0.11 mol)溶於二氯甲烷(300 mL)中，在氮氣保護的條件下，降溫至0˚C～5˚C，緩慢加入三溴化硼溶液(140.3 g, 0.55 mol)，加畢，將反應液升溫至回流，反應18小時，LC-MS檢測，原料反應完畢。將反應液降至室溫，緩慢滴入到500 g冰中，滴加完畢，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=7～8，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(400 mL)泡洗三次，濾液進行分液，水相再次用乙酸乙酯(400 mL x 3)萃取，合併所有有機相，加入無水硫酸鈉(500 g)乾燥半小時，過濾，將濾液減壓濃縮得到化合物A- 5 (20 g，淺黃色固體，產率：84.17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+ .第五步：
將化合物A- 5 (10 g，0.047 mol)溶於DMF (50 mL)中，在氮氣保護的條件下依次加入碳酸鉀(12.8 g, 0.093 mol)和溴乙腈(8.4 g, 0.07 mol)，室溫條件下攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。加水(50 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取，將合併的有機相用飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，向有機相加入無水硫酸鈉，乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)得到化合物A- 6 (4 g，淺黃色固體，產率：33.38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]+ .第六步：
將化合物A- 6 (4 g，0.016 mol)溶於DMF (50 mL)中，在氮氣保護的條件下，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(8.2 g，0.048 mol)，加熱至100˚C，攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。反應液冷卻到室溫，加入水(50 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，有機相再用飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，向有機相加入無水硫酸鈉乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=10:1～5:1)得到化合物A- 7 (3.8 g，淺黃色固體，產率：66.90%)。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+ .第七步：
將化合物A- 7 (3.54 g，0.01 mol)溶於DMF (25 mL)中，在氮氣保護的條件下加入苯胺氫溴酸鹽(2.08 g，0.012 mol)，加熱至100˚C，攪拌2小時，LC-MS檢測原料反應完畢。反應液冷卻到室溫，加入水(25 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相再用飽和食鹽水(20 mL x3)洗滌，加入無水硫酸鈉乾燥半小時，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)得到化合物A- 8 (3.1 g，淺黃色固體，產率：86.59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.36 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]+ .第八步：
將鹽酸胍(2.4 g，25.2 mmol)加入到無水乙醇(50 mL)中，在氮氣保護的條件下加入甲醇鈉(2.4 g，25.2 mmol)，室溫條件下攪拌半小時，然後加入化合物A- 8 (3 g，8.4 mmol)，加畢，將反應液加熱至回流，反應18小時，LC-MS檢測原料反應完畢。將反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜法分離(DCM:MeOH=50:1～20:1)得到化合物A-9 (900 mg，淺黃色固體，產率：33.17%，化合物2)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+ .第九步 ：
將化合物A-9 (3 g，9.29 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，將三甲基矽烷基乙炔(9 g，92.9 mmol)、DIEA (12 g，92.9 mmol)、CuI (0.6 g)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.6 g)依次加入，氮氣置換3次，氮氣的保護下，反應液在50o C反應2小時。LC-MS檢測原料基本反應完全。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用1,4-二氧六環(10 mL)洗滌，濾液減壓濃縮蒸去二氧六環，然後加入純水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉(20 g)乾燥30 min，過濾，減壓濃縮得粗品，粗品用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=20:1～5:1)純化得到化合物A-10 (2 g，產率63.1%)。MS m/z (ESI)：341.9 [M+H]+ .第十步：
將化合物A-10 (2 g, 5.87 mmol)溶於THF (20 mL)中，加入TBAF (1.53 g, 5.87 mmol)。室溫反應10分鐘，LC-MS檢測原料反應完全。將反應液旋乾得油狀殘留物。該殘留物用矽膠柱色譜法分離(石油醚:乙酸乙酯=1:3)純化得到化合物A (0.7 g，黃色固體，產率44.6%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI)：269.8 [M+H]+ .
實施例 2 ：化合物 A 鹽酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 Ia 的製備 ( 方法一 ) 將5.0 g化合物A加入到100 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌至固體完全溶解。緩慢滴加1.6 mL濃鹽酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌1h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖1所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖2所示；將樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖3所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
實施例 3 ：化合物 A 鹽酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 Ia 的製備 ( 方法二 ) 將1.0 g化合物A加入到100 mL丙酮中，加熱至50℃，並在此溫度下攪拌30 min。緩慢滴加0.93 mL 4N鹽酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌過夜。過濾收集固體，在50℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜與圖1相同。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
實施例 4 ：化合物 A 鹽酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 Ib 的製備 將1.0 g化合物A加入到200 mL乙酸乙酯中，加熱至50℃，並在此溫度下攪拌30 min。緩慢滴加0.93 mL 4N鹽酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌過夜。過濾收集固體，在50℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖4所示；經DSC和TGA分析，其DSC圖譜和TGA圖譜分別如圖5和圖6所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
實施例 5 ：化合物 A 鹽酸鹽 ( 莫耳比 1:2) 晶型 II 的製備 將5.0 g化合物A加入到100 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌至固體完全溶解，緩慢滴加3.2 mL濃鹽酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌1h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖7所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖8所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.30 (d, 6H), 3.41 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.83 (br d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 12.57 (br d, 1H).
實施例 6 ：化合物 A 檸檬酸鹽 ( 莫耳比 1:0.5) 晶型 III 的製備 將5.0 g化合物A加入到280 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌至固體完全溶解。緩慢滴加37.2 mL 0.5M檸檬酸甲醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌1.5h。過濾收集固體，在50℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖9所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖10所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖11所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.30 (d, 6H), 2.64 (dd, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (br d, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.93 (br d, 2H).
實施例 7 ：化合物 A 硫酸鹽 ( 莫耳比 1:0.5) 晶型 IV 的製備 將5.0 g化合物A加入到280 mL無水乙醇中，加熱至55℃，並在此溫度下攪拌至固體完全溶解。緩慢滴加5.2 mL 1.8M硫酸乙醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌6.5h。過濾收集固體，在50℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖12所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖13所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.31 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.88 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 10.79 (br d, 1H).
實施例 8 ：化合物 A 硫酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 V 的製備 將5.0 g化合物A加入到280 mL無水乙醇中，加熱至55℃，並在此溫度下攪拌至固體完全溶解，緩慢滴加10.5 mL 1.8M硫酸乙醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌6.5h。過濾收集固體，在50℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖14所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖15所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.31 (d, 6H), 3.34 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.99 (br d, 1H).
實施例 9 ：化合物 A 對甲苯磺酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 VI 的製備 將5.0 g化合物A加入到290 mL丙酮中，加熱至50℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加37.2 mL 0.5M對甲苯磺酸甲醇溶液，將反應液減壓濃縮至乾後加入95 mL丙酮，室溫下繼續攪拌48h。過濾收集固體，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖16所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖17所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.30 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (br d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (br d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.49 (br d, 1H), 11.97 (br d, 1H).
實施例 10 ：化合物 A 甲磺酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 VII 的製備 將5.0 g化合物A加入到190 mL四氫呋喃中，加熱至50℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加1.2 mL甲磺酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌過夜。過濾收集固體，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖18所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖19所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖20所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (br d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 12.10 (br d, 1H).
實施例 11 ：化合物 A 甲磺酸鹽 ( 莫耳比 1:2) 晶型 VIII 的製備 將5.0 g化合物A加入到190 mL四氫呋喃中，加熱至50℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加2.4 mL甲磺酸，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌過夜。過濾收集固體，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖21所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖22所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖23所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (br d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 12.08 (br d, 1H).
實施例 12 ：化合物 A 磷酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 IX 的製備 將5.0 g化合物A加入到150 mL無水乙醇中，加熱至55℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加1.3 mL 85%磷酸(14.5 mol/L)，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌2h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖24所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖25所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖26所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.30 (d, 6H), 3.35 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
實施例 13 ：化合物 A 馬來酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 X 的製備 將5.0 g化合物A加入到185 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加18.6 mL 1M馬來酸乙醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌2h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖27所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖28所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖29所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.30 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.34 (br d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (br d, 2H), 8.42 (s, 1H).
實施例 14 ：化合物 A L- 酒石酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 XI 的製備 將5.0 g化合物A加入到190 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加37.2 mL 0.5M L-酒石酸甲醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌2h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖30所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖31所示；樣品在掃描電子顯微鏡下觀察，晶體形貌如圖32所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.32 (d, 6H), 3.36 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.61 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
實施例 15 ：化合物 A 富馬酸鹽 ( 莫耳比 1:1) 晶型 XII 的製備 將5.0 g化合物A加入到190 mL無水乙醇中，加熱至60℃，並在此溫度下攪拌1h，緩慢滴加74.4 mL 0.25M富馬酸甲醇溶液，將反應液緩慢降至室溫後繼續攪拌2h。過濾收集固體，在40℃下真空乾燥過夜，得到晶體。經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD圖譜如圖33所示；經DSC和TGA分析，其DSC和TGA圖譜如圖34所示。1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ：1.32 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).實驗例 實驗例 1 ：引濕性實驗
使用動態水分吸附分析法(DVS)對化合物A鹽酸鹽晶型Ia、檸檬酸鹽晶型III和馬來酸鹽晶型X樣品的引濕性進行研究，並對DVS測定前後的樣品進行XRPD檢測和譜圖比較。鹽酸鹽晶型Ia樣品在90% RH時的吸濕量為1.21%，DVS測定前後樣品的XRPD圖譜沒有發生變化。檸檬酸鹽晶型III樣品在80% RH的吸濕量為1.69%，DVS測定前後樣品的XRPD圖譜沒有發生變化。馬來酸鹽晶型X樣品在90% RH時的吸濕量為3.69%，DVS測定前後樣品的XRPD圖譜沒有發生變化。實驗例 2 ：高溫穩定性實驗
將化合物A鹽酸鹽晶型Ia和檸檬酸鹽晶型III樣品在40℃/75% RH和60℃兩個條件下進行穩定性考察2周。在實驗進行1周和2周後用Bruker D8 advance X射線粉末衍射儀測定XRPD圖譜(見圖35和圖36)，結果顯示兩種鹽晶型在穩定性考察過程中晶型均無變化，穩定性優異。實驗例 3 ：溶解性實驗
將化合物A鹽酸鹽晶型Ia和檸檬酸鹽晶型III樣品與化合物A游離鹼一起進行在FaSSIF (空腹腸模擬液)中37℃下的溶解性實驗。溶解性數據見下表。兩鹽晶型在FaSSIF中的溶解性較游離鹼均明顯提高，其中鹽酸鹽晶型Ia提高約30倍，檸檬酸鹽晶型III提高約4倍。
樣品 溶解度(mg/mL)
30 min 2h 24h
游離鹼 0.08 0.08 0.11
鹽酸鹽晶型Ia 2.18 2.54 3.38
檸檬酸鹽晶型III 0.37 0.33 0.42
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ia的X射線粉末衍射圖譜。 圖2為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ia的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖3為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ia的掃描電子顯微鏡照片。 圖4為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ib的X射線粉末衍射圖譜。 圖5為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ib的差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖6為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ib的熱重分析(TGA)圖譜。 圖7為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:2)晶型II的X射線粉末衍射圖譜。 圖8為化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:2)晶型II的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖9為化合物A檸檬酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型III的X射線粉末衍射圖譜。 圖10為化合物A檸檬酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型III的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖11為化合物A檸檬酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型III的掃描電子顯微鏡照片。 圖12為化合物A硫酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型IV的X射線粉末衍射圖譜。 圖13為化合物A硫酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型IV的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖14為化合物A硫酸鹽(莫耳比1:1)晶型V的X射線粉末衍射圖譜。 圖15為化合物A硫酸鹽(莫耳比1:1)晶型V的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖16為化合物A對甲苯磺酸鹽(莫耳比1:1)晶型VI的X射線粉末衍射圖譜。 圖17為化合物A對甲苯磺酸鹽(莫耳比1:1)晶型VI的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖18為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:1)晶型VII的X射線粉末衍射圖譜。 圖19為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:1)晶型VII的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖20為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:1)晶型VII的掃描電子顯微鏡照片。 圖21為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:2)晶型VIII的X射線粉末衍射圖譜。 圖22為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:2)晶型VIII的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖23為化合物A甲磺酸鹽(莫耳比1:2)晶型VIII的掃描電子顯微鏡照片。 圖24為化合物A磷酸鹽(莫耳比1:1)晶型IX的X射線粉末衍射圖譜。 圖25為化合物A磷酸鹽(莫耳比1:1)晶型IX的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖26為化合物A磷酸鹽(莫耳比1:1)晶型IX的掃描電子顯微鏡照片。 圖27為化合物A馬來酸鹽(莫耳比1:1)晶型X的X射線粉末衍射圖譜。 圖28為化合物A馬來酸鹽(莫耳比1:1)晶型X的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖29為化合物A馬來酸鹽(莫耳比1:1)晶型X的掃描電子顯微鏡照片。 圖30為化合物A L-酒石酸鹽(莫耳比1:1)晶型XI的X射線粉末衍射圖譜。 圖31為化合物A L-酒石酸鹽(莫耳比1:1)晶型XI的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖32為化合物A L-酒石酸鹽(莫耳比1:1)晶型XI的掃描電子顯微鏡照片。 圖33為化合物A富馬酸鹽(莫耳比1:1)晶型XII的X射線粉末衍射圖譜。 圖34為化合物A 富馬酸鹽(莫耳比1:1)晶型XII的差示掃描量熱(DSC)圖譜和熱重分析(TGA)圖譜。 圖35為高溫穩定性實驗前後化合物A鹽酸鹽(莫耳比1:1)晶型Ia的X射線粉末衍射圖譜對比。 圖36為高溫穩定性實驗前後化合物A檸檬酸鹽(莫耳比1:0.5)晶型III的X射線粉末衍射圖譜對比。
Figure 109114690-A0101-11-0001-1

Claims (54)

  1. 一種化合物A的鹽，
    Figure 109114690-A0305-02-0052-1
     其為無機酸鹽或有機酸鹽，其中該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意組合；該有機酸選自甲酸、乙酸、乙醯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、L-蘋果酸、檸檬酸、L-酒石酸、苯甲酸、水楊酸、肉桂酸、萘甲酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、胺基磺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸及其任意組合。
  2. 如請求項1之化合物A的鹽，其中該鹽選自L-酒石酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽和硫酸鹽。
  3. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的鹽酸鹽。
  4. 如請求項3之化合物A的鹽，其中：化合物A與鹽酸的莫耳比為1：1；該化合物A的鹽酸鹽為晶型Ia；且該晶型Ia的XRPD圖譜包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、15.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和26.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  5. 如請求項4之化合物A的鹽，其中：該晶型Ia的XRPD圖譜包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°和28.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  6. 如請求項5之化合物A的鹽，其中：該晶型Ia的XRPD圖譜包括在約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.4±0.2°、27.0±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°、33.9±0.2°和38.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  7. 如請求項3之化合物A的鹽，其中：化合物A與鹽酸的莫耳比為1：1；該化合物A的鹽酸鹽為晶型Ib；且該晶型Ib的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、11.2±0.2°和20.0±0.2°的 衍射角(2θ)處的特徵峰。
  8. 如請求項7之化合物A的鹽，其中：該晶型Ib的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°和25.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  9. 如請求項8之化合物A的鹽，其中：該晶型Ib的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°和30.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  10. 如請求項3之化合物A的鹽，其中：化合物A與鹽酸的莫耳比為1：2；該化合物A的鹽酸鹽為晶型II；且該晶型II的XRPD圖譜包括在約13.3±0.2°、14.2±0.2°、21.9±0.2°和27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  11. 如請求項10之化合物A的鹽，其中：該晶型II的XRPD圖譜包括在約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°和28.0±0.2°的 衍射角(2θ)處的特徵峰。
  12. 如請求項11之化合物A的鹽，其中：該晶型II的XRPD圖譜包括在約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.0±0.2°、29.7±0.2°、31.8±0.2°和34.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  13. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的檸檬酸鹽。
  14. 如請求項13之化合物A的鹽，其中：化合物A與檸檬酸的莫耳比為1：0.5；該化合物A的檸檬酸鹽為晶型III；且該晶型III的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°和22.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  15. 如請求項14之化合物A的鹽，其中：該晶型III的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°和26.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  16. 如請求項15之化合物A的鹽，其中： 該晶型III的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°和27.1±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  17. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的硫酸鹽。
  18. 如請求項17之化合物A的鹽，其中：化合物A與硫酸的莫耳比為1：0.5；該化合物A的硫酸鹽為晶型IV；且該晶型IV的XRPD圖譜包括在約8.0±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  19. 如請求項18之化合物A的鹽，其中：該晶型IV的XRPD圖譜包括在約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  20. 如請求項19之化合物A的鹽，其中：該晶型IV的XRPD圖譜包括在約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、26.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和37.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  21. 如請求項17之化合物A的鹽，其中：化合物A與硫酸的莫耳比為1：1；該化合物A的硫酸鹽為晶型V；且該晶型V的XRPD圖譜包括在約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  22. 如請求項21之化合物A的鹽，其中：該晶型V的XRPD圖譜包括在約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°和26.3±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  23. 如請求項22之化合物A的鹽，其中：該晶型V的XRPD圖譜包括在約7.9±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.3±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和37.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  24. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的對甲苯磺酸鹽。
  25. 如請求項24之化合物A的鹽，其中：化合物A與對甲苯磺酸的莫耳比為1：1； 該化合物A的對甲苯磺酸鹽為晶型VI；且該晶型VI的XRPD圖譜包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、18.0±0.2°和19.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  26. 如請求項25之化合物A的鹽，其中：該晶型VI的XRPD圖譜包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°和28.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  27. 如請求項26之化合物A的鹽，其中：該晶型VI的XRPD圖譜包括在約9.2±0.2°、10.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、28.6±0.2°、32.1±0.2°和32.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  28. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的甲磺酸鹽。
  29. 如請求項28之化合物A的鹽，其中：化合物A與甲磺酸的莫耳比為1：1；該化合物A的甲磺酸鹽為晶型VII；且該晶型VII的XRPD圖譜包括在約7.7±0.2°、10.5±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和20.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  30. 如請求項29之化合物A的鹽，其中：該晶型VII的XRPD圖譜包括在約7.7±0.2°、10.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、25.5±0.2°和26.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  31. 如請求項30之化合物A的鹽，其中：該晶型VII的XRPD圖譜包括在約6.0±0.2°、7.7±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°和29.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  32. 如請求項28之化合物A的鹽，其中：化合物A與甲磺酸的莫耳比為1：2；該化合物A的甲磺酸鹽為晶型VIII；且該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  33. 如請求項32之化合物A的鹽，其中：該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約3.2±0.2°、6.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、 23.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°和25.8±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  34. 如請求項33之化合物A的鹽，其中：該晶型VIII的XRPD圖譜包括在約3.2±0.2°、6.0±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、28.9±0.2°、30.8±0.2°和31.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  35. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的磷酸鹽。
  36. 如請求項35之化合物A的鹽，其中：化合物A與磷酸的莫耳比為1：1；該化合物A的磷酸鹽為晶型IX；且該晶型IX的XRPD圖譜包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  37. 如請求項36之化合物A的鹽，其中：該晶型IX的XRPD圖譜包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°和26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  38. 如請求項37之化合物A的鹽，其中：該晶型IX的XRPD圖譜包括在約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°和29.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  39. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的馬來酸鹽。
  40. 如請求項39之化合物A的鹽，其中：化合物A與馬來酸的莫耳比為1：1；該化合物A的馬來酸鹽為晶型X；且該晶型X的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、13.7±0.2°和17.1±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  41. 如請求項40之化合物A的鹽，其中：該晶型X的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°和21.9±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  42. 如請求項41之化合物A的鹽，其中：該晶型X的XRPD圖譜包括在約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.8±0.2°和27.6±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  43. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的L-酒石酸鹽。
  44. 如請求項43之化合物A的鹽，其中：化合物A與L-酒石酸的莫耳比為1：1；該化合物A的L-酒石酸鹽為晶型XI；且該晶型XI的XRPD圖譜包括在約6.5±0.2°、14.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°和25.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  45. 如請求項44之化合物A的鹽，其中：該晶型XI的XRPD圖譜包括在約6.5±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°和25.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  46. 如請求項45之化合物A的鹽，其中：該晶型XI的XRPD圖譜包括在約6.5±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、33.8±0.2°和35.2±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  47. 如請求項1之化合物A的鹽，其為化合物A的富馬酸鹽。
  48. 如請求項47之化合物A的鹽，其中：化合物A與富馬酸的莫耳比為1：1；該化合物A的富馬酸鹽為晶型XII；且該晶型XII的XRPD圖譜包括在約7.2±0.2°、10.9±0.2°、20.9±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  49. 如請求項48之化合物A的鹽，其中：該晶型XII的XRPD圖譜包括在約7.2±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°和27.5±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  50. 如請求項49之化合物A的鹽，其中：該晶型XII的XRPD圖譜包括在約7.2±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°和31.0±0.2°的衍射角(2θ)處的特徵峰。
  51. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至50中任一項的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  52. 一種如請求項1至50中任一項的鹽在製備用於預防或治療P2X3及/或P2X2/3受體拮抗劑調節的疾病的藥物中的用途。
  53. 如請求項52之用途，其中該疾病選自：泌尿道疾病，該泌尿道疾病選自膀胱容量減少、尿頻、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱活動過度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、夜尿、尿急、骨盆過度敏感、尿道炎、骨盆疼痛綜合症、前列腺痛、膀胱炎和特發性膀胱過敏；疼痛疾病，該疼痛疾病選自炎性痛、手術痛、內臟痛、牙痛、經前痛、中樞痛、燒傷痛、偏頭痛和叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；局部缺血損傷；間質性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷；與腸易激綜合症有關的疼痛；心血管系統疾病；呼吸道疾病，該呼吸道疾病選自慢性阻塞性肺病、哮喘和支氣管痙攣；胃腸道疾病，該胃腸道疾病選自腸易激綜合症、炎症性腸病、膽絞痛，以及與胃腸道擴張有關的疼痛；及 腎絞痛。
  54. 如請求項53之用途，其中：該心血管系統疾病為高血壓；及/或該腸易激綜合症為腹瀉型腸易激綜合症。
TW109114690A 2019-04-30 2020-04-30 二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途 TWI761826B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2019/085208 2019-04-30
CN2019085208 2019-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202106674A TW202106674A (zh) 2021-02-16
TWI761826B true TWI761826B (zh) 2022-04-21

Family

ID=73029675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109114690A TWI761826B (zh) 2019-04-30 2020-04-30 二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220177447A1 (zh)
EP (1) EP3964500A4 (zh)
JP (1) JP2022531571A (zh)
KR (1) KR20220008285A (zh)
CN (1) CN114008027B (zh)
AU (1) AU2020266699A1 (zh)
CA (1) CA3138235A1 (zh)
TW (1) TWI761826B (zh)
WO (1) WO2020221276A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3712144B1 (en) * 2017-11-01 2024-02-14 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108834412A (zh) * 2016-03-14 2018-11-16 传入制药公司 嘧啶及其变体、及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015027212A1 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Afferent Pharmaceuticals Inc. Diaminopyrimidine p2x3 and p2x 2/3 receptor modulators for treatment of acute, sub-acute or chronic cough
EP3712144B1 (en) * 2017-11-01 2024-02-14 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108834412A (zh) * 2016-03-14 2018-11-16 传入制药公司 嘧啶及其变体、及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022531571A (ja) 2022-07-07
CA3138235A1 (en) 2020-11-05
CN114008027A (zh) 2022-02-01
KR20220008285A (ko) 2022-01-20
EP3964500A1 (en) 2022-03-09
US20220177447A1 (en) 2022-06-09
AU2020266699A1 (en) 2021-12-16
CN114008027B (zh) 2024-02-20
TW202106674A (zh) 2021-02-16
EP3964500A4 (en) 2022-12-21
WO2020221276A1 (zh) 2020-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2509963B1 (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof.
TWI761826B (zh) 二胺基嘧啶類化合物的鹽、其固體形式及其製備方法和用途
WO2020112941A2 (en) Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof
TWI773987B (zh) 二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途
EP3430004B1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
WO2022042712A1 (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂的盐、其固体形式及其制备方法和用途
TW202024087A (zh) 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式
EP4393917A1 (en) Solid form of rho-associated protein kinase inhibitor or solvate thereof, preparation method and use thereof
WO2023041026A1 (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂或其溶剂合物的固体形式及其制备方法和用途
EP4289826A1 (en) Salt and crystal form of ha inhibitor compound
JP7422732B2 (ja) Ｊａｋ阻害化合物のキシナホ酸塩
EP3486243B1 (en) Benzimidazole derivatives as dual histamine h1 and histamine h4 receptor ligands
US20220281880A1 (en) Crystalline forms of pyrimidino diazepine derivative
TW202337447A (zh) 含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型及其製備方法和應用
TW201718538A (zh) 福奈孚匹坦的結晶形式