JP2022531571A - ジアミノピリミジン化合物の塩、及びその固体形態、その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミンの塩及びその固体形態、固体形態を調製するための方法及び固体形態を含む医薬組成物、並びにP2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより調節される疾患を予防又は処置するための固体形態の使用に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(以降「化合物A」と称する)の塩及びその固体形態、固体形態を調製するための方法及び固体形態を含む医薬組成物、並びにP2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患を予防又は処置するための固体形態の使用に関する。
プリン化合物は、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして考えられている。ATP及び比較的程度は低いがアデノシンは、感覚神経終末を刺激することがあり、結果として激しい痛み及び感覚神経放電の著しい増大が生じる。ATP受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特徴に基づき、2つの主なファミリーであるP2Y-及びP2X-プリン受容体に分類されている。P2Y-プリン受容体はGタンパク質共役型受容体であり、一方でP2X-プリン受容体はATPゲートカチオンチャネル(ATP-gated cation channel)のファミリーである。プリン受容体、特にP2X受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することができる。今日では、複数のP2X受容体サブタイプについてのcDNA(6種の相同性の受容体:P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5及びP2X7;並びに3種の異種性の受容体:P2X2/3、P2X4/6及びP2X1/5)がクローン化されている。マウスゲノムP2X3受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
研究では、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストを、疾患、例えば疼痛等を処置するために使用することができることが示されている。出願人は、有効なP2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニスト(その全体が本明細書において参照により組み込まれる国際出願PCT/CN2018/112829を参照)として使用することのできるジアミノピリミジン化合物、詳細には5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミンを特定した。
一態様では、本発明は以下に示すような化合物A 5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミンの塩を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物Aの塩の結晶形態を提供する。
本発明の好ましい結晶形態は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における優秀な効果だけでなく、他の利点も有する。例えば、本発明の好ましい結晶形態は、優秀な物理的特性(溶解度、溶解速度、耐光性、低吸湿性、高温耐性、高湿耐性、流動性等を含む)を有し、本発明の好ましい結晶形態は、バイオアベイラビリティー、物理的及び/又は化学的安定性並びに調製の容易性に関してより優れた特性を有することができる。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉末特性を有し、大量生産及び製剤の形成により好適及び簡便であり、刺激を低減し吸収を強化することができ、代謝速度における課題を解決し、薬物の蓄積に起因する毒性を有意に低減し、安全性を改善し、医薬製品の質及び有効性を効果的に保証する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態のいずれか1つ又は複数及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の結晶形態の使用を提供する。
定義
文脈で他に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同一の意味を有することを意図している。本明細書において利用されている技術への言及は、当業者に明白であろうこれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当該技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は当業者により容易に理解されるであろうと考えられるが、それでもなお、本発明をより良好に説明するために以下の定義を述べる。
文脈で他に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同一の意味を有することを意図している。本明細書において利用されている技術への言及は、当業者に明白であろうこれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当該技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は当業者により容易に理解されるであろうと考えられるが、それでもなお、本発明をより良好に説明するために以下の定義を述べる。
本明細書において使用されている「を含有する」、「を含む(include)」、「を含む(include)」、「を有する」又は「に関する」という用語、並びに他の変形は、包括的又は制限のないものであり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。
「約」という語は、本明細書において使用される場合、当業者により諒解されるように、値の許容される標準誤差内の範囲、例えば±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2又は±3等を指す。
「固体形態」という用語は、本明細書において使用される場合、化合物Aの塩のすべての固体形態、例えば結晶形態又はアモルファス形態を含む。
「アモルファス」という用語は、本明細書において使用される場合、三次元の秩序を失った任意の固体の物質を指す。一部の事例では、アモルファス固体は、XRPD結晶解析法、固体核磁気共鳴(ssNMR)分光法、DSC又はこれらの技術のいくつかの組合せを含む、公知の技術により特徴付けることができる。以下に説明するように、アモルファス固体は、典型的に1つ又は2つの幅広いピーク(すなわち、約5° 2θ又はそれより大きいベース幅(base width))から構成されている、散在性のXRPDパターンを示す。
「結晶形態」又は「結晶」という用語は、本明細書において使用される場合、アモルファス固体物質とは対照的にはっきりと確定されているピークを有する特有のXRPDパターンを示す、三次元の秩序を示す任意の固体物質を指す。
「粉末X線回折パターン(XRPDパターン)」という用語は、本明細書において使用される場合、実験的に観察されたディフラクトグラム又はそれらに由来するパラメーターを指す。XRPDパターンは、通常、ピーク位置(横座標)及びピーク強度(縦座標)を特徴とする。
「2θ」という用語は、本明細書において使用される場合、X線回折実験の実験準備に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験準備は、入射光がある特定の格子面でシータ(θ)度を形成するときに反射が回折する場合、反射光が2シータ(2θ)度で記録されていることを必要とする。本明細書における特定の固体形態についての特定の2θ値への参照は、本明細書において記載されているようなX線回折実験条件を使用して測定されている場合の2θ値(度単位)を意味することが意図されていることを理解すべきである。例えば、本明細書において記載されているように、Cu-Kα(Kα1(Å):1.540598及びKα2(Å):1.544426Å)が、放射線源として使用された。
本明細書において使用される場合、「I%」は、ピーク強度のパーセンテージを指す。
「示差走査熱量測定(DSC)グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、示差走査熱量計で記録された曲線を指す。特に指定のない限り、DSCグラフにおける特徴的なピークを説明する場合に言及される温度は、ピークの開始温度を指す。
「熱重量分析(TGA)グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、熱重量分析計で記録された曲線を指す。
本明細書において使用される場合、X線回折ピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置(2θ)が、回折の測定に使用されている装置と同様に、典型的には0.1~0.2度程度の幾分の変動性を示すことを諒解するであろう。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置内変動性、並びに、結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に公知の他の要因の程度による変動性を示すことを諒解するであろう。同様に、本明細書において使用される場合、DSCグラフに関する「本質的に同じ」も、当業者に公知のこれらの分析技術に伴う変動性を包含することを意図する。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的に、十分に確定されたピークについて最大±0.2℃の変動性、幅広線についてはより大きな変動性(例えば最大±1℃)を有するであろう。
本出願における液体核磁気共鳴スペクトルは、特に指示の無い限り、好ましくはBruker Advance 300核磁気共鳴分光計で、DMSO-d6を溶媒として用いて収集される。
本出願における偏光顕微鏡法データは、好ましくは偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon、JPN)で収集される。
数値範囲(例えば「1~10」、「1~6」、「2~10」、「2~6」、「3~10」、「5~10」、「3~6」)等は、本明細書において使用される場合、数値範囲内の任意の点(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10)を包含する。
調製された塩又はその結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、又は圧力下若しくは減圧下での固体の回収のための任意の他の技術を含む方法により、回収することができる。回収された固体は、任意選択で乾燥することができる。本発明における「乾燥」は、減圧下(好ましくは真空)で、残りの溶媒量が、医薬品規制調和国際会議(「ICH」)ガイドラインに示されている限度内に低下するまで行われる。残りの溶媒量は溶媒の種類に依存するが、約5000ppm、又は好ましくは約4000ppm、又はより好ましくは約3000ppmを超えない。乾燥は、箱形乾燥器、真空オーブン、エアーオーブン、コーン真空乾燥器(cone vacuum dryer)、ロータリー真空乾燥器、流動層乾燥器、回転式フラッシュ乾燥器(spin flash dryer)、フラッシュ乾燥器等で実行することができる。乾燥は、約100℃未満、約80℃未満、約60℃未満、約50℃未満、約30℃未満又は任意の他の好適な温度で、大気圧又は減圧下で(好ましくは真空中で)、任意の所望の期間(例えば約1、2、3、5、10、15、20、24時間又は終夜)、塩の質が劣化しない限り、所望の結果が達成されるまで実行することができる。乾燥は、任意の所望の時間、所望の生成物の質が達成されるまで実行することができる。乾燥した製品は、任意選択でサイズ減少手順に供され、所望の粒子サイズを生成することができる。摩砕又は微粒子化は、乾燥の前又は生成物の乾燥の完了後に行うことができる。粒子サイズ減少のために使用することができる技術には、制限されることなく、ボール、ローラー及びハンマー摩砕、並びにジェット摩砕が挙げられる。
化合物Aの塩、その結晶形態及びその調製方法
一部の実施形態では、本発明は、化合物A
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され;
有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、L-リンゴ酸、クエン酸、L-酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Aの塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、化合物A
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され;
有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、L-リンゴ酸、クエン酸、L-酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Aの塩を提供する。
好ましい一実施形態では、塩は、L-酒石酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態Iaであり;
結晶形態Iaが、約7.8±0.2°、10.4±0.2°、15.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°及び26.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°及び28.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.4±0.2°、27.0±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°、33.9±0.2°及び38.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態Iaであり;
結晶形態Iaが、約7.8±0.2°、10.4±0.2°、15.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°及び26.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°及び28.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.4±0.2°、27.0±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°、33.9±0.2°及び38.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Iaは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態Iaは、図1に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IaのXRPDピーク位置は、図1に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Iaは、約108℃での吸熱ピーク及び約190℃での発熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Iaは約130℃に加熱した場合に約5.6%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Iaは、図2に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Iaは、図2に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Iaは、図3に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Iaを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)又はケトン溶媒(例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、3~6個の炭素原子を有するケトン)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次に塩酸(塩酸の濃度は2~15mol/L、好ましくは4mol/L又は12mol/Lである)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物AとHClとのモル比が1:(1~1.3)である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態Ibであり;
結晶形態Ibが、約5.4±0.2°、11.2±0.2°及び20.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°及び25.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°及び30.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態Ibであり;
結晶形態Ibが、約5.4±0.2°、11.2±0.2°及び20.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°及び25.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°及び30.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ibは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ibは、図4に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IbのXRPDピーク位置は、図4に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ibは、約207℃での発熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ibは、図5に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSCグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ibは、図5に示すものと本質的に同じDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ibは約167℃に加熱した場合に約2.6%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ibは、図6に示すものと本質的に同じTGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ibを調製するための方法であって、化合物Aをエステル溶媒(好ましくは、限定されるものではないが酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、イソプロピオン酸エチル、炭酸ジメチル及び酢酸ブチルを含む、3~10個の炭素原子を有するエステル)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次に塩酸(塩酸の濃度は2~15mol/L、好ましくは4mol/L又は12mol/Lである)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物AとHClとのモル比が1:(1~1.3)である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態IIであり;
結晶形態IIが、約13.3±0.2°、14.2±0.2°、21.9±0.2°及び27.4±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°及び28.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.0±0.2°、29.7±0.2°、31.8±0.2°及び34.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、化合物A塩酸塩が結晶形態IIであり;
結晶形態IIが、約13.3±0.2°、14.2±0.2°、21.9±0.2°及び27.4±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°及び28.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.0±0.2°、29.7±0.2°、31.8±0.2°及び34.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIは、図7に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IIのXRPDピーク位置は、図7に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIは、約40℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態IIは約180℃に加熱した場合に約0.9%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIは、図8に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IIは、図8に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態IIを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次に塩酸(塩酸の濃度は2~15mol/L、好ましくは4mol/L又は12mol/Lである)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物AとHClとのモル比が1:(2~2.5)である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aクエン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとクエン酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、化合物Aクエン酸塩が結晶形態IIIであり;
結晶形態IIIが、約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°及び22.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°及び26.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°及び27.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとクエン酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、化合物Aクエン酸塩が結晶形態IIIであり;
結晶形態IIIが、約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°及び22.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°及び26.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°及び27.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIIは、図9に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IIIのXRPDピーク位置は、図9に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIIは、約117℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態IIIは約150℃に加熱した場合に約2.9%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIIは、図10に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IIIは、図10に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IIIは、図11に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態IIIを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にクエン酸(好ましくは、メタノール又はエタノール中のクエン酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとクエン酸とのモル比が1:(1~1.3)である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A硫酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、化合物A硫酸塩が結晶形態IVであり;
結晶形態IVが、約8.0±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、26.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、化合物A硫酸塩が結晶形態IVであり;
結晶形態IVが、約8.0±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、26.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IVは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態IVは、図12に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IVのXRPDピーク位置は、図12に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IVは、約41℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態IVは約150℃に加熱した場合に約2.1%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IVは、図13に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IVは、図13に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態IVを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次に硫酸(例えば、メタノール又はエタノール中の硫酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aと硫酸とのモル比が1:(0.4~0.6)、好ましくは1:0.5である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A硫酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A硫酸塩が結晶形態Vであり;
結晶形態Vが、約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.9±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.3±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A硫酸塩が結晶形態Vであり;
結晶形態Vが、約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.9±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.3±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Vは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態Vは、図14に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VのXRPDピーク位置は、図14に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Vは、約35℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Vは約150℃に加熱した場合に約0.8%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Vは、図15に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Vは、図15に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Vを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次に硫酸(例えば、メタノール又はエタノール中の硫酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aと硫酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A p-トルエンスルホン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A p-トルエンスルホン酸塩が結晶形態VIであり;
結晶形態VIが、約9.2±0.2°、10.8±0.2°、18.0±0.2°及び19.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°及び28.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、28.6±0.2°、32.1±0.2°及び32.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A p-トルエンスルホン酸塩が結晶形態VIであり;
結晶形態VIが、約9.2±0.2°、10.8±0.2°、18.0±0.2°及び19.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°及び28.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、28.6±0.2°、32.1±0.2°及び32.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIは、図16に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIのXRPDピーク位置は、図16に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIは、約36℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態VIは約180℃に加熱した場合に約3%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIは、図17に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIは、図17に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態VIを調製するための方法であって、化合物Aをケトン溶媒(例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、3~6個の炭素原子を有するケトン)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にp-トルエンスルホン酸(例えば、メタノール又はエタノール中のp-トルエンスルホン酸の溶液)を添加して反応溶液を得て、任意選択で濃縮乾固し再び上述のケトン溶媒を添加するステップ、結果として生じた溶液を室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aメシル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIであり;
結晶形態VIIが、約7.7±0.2°、10.5±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及び20.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.7±0.2°、10.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、25.5±0.2°及び26.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.0±0.2°、7.7±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°及び29.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIであり;
結晶形態VIIが、約7.7±0.2°、10.5±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及び20.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.7±0.2°、10.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、25.5±0.2°及び26.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.0±0.2°、7.7±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°及び29.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIは、図18に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIIのXRPDピーク位置は、図18に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIは、約99℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態VIIは約150℃に加熱した場合に約0.9%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIは、図19に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIIは、図19に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIは、図20に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態VIIを調製するための方法であって、化合物Aをエーテル溶媒(例えば、3~10個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン(テトラヒドロフランを含む)及びジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンである)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にメタンスルホン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aメシル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIIであり;
結晶形態VIIIが、約11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、28.9±0.2°、30.8±0.2°及び31.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIIであり;
結晶形態VIIIが、約11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、28.9±0.2°、30.8±0.2°及び31.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIIは、図21に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIIIのXRPDピーク位置は、図21に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIIは、約101℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態VIIIは約150℃に加熱した場合に約7.5%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIIは、図22に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態VIIIは、図22に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態VIIIは、図23に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態VIIIを調製するための方法であって、化合物Aをエーテル溶媒(例えば、3~10個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン(テトラヒドロフランを含む)及びジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンである)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは50℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にメタンスルホン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:(2~2.5)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aリン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとリン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aリン酸塩が結晶形態IXであり;
結晶形態IXが、約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°及び29.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとリン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aリン酸塩が結晶形態IXであり;
結晶形態IXが、約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°及び29.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IXは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態IXは、図24に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IXのXRPDピーク位置は、図24に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IXは、約100℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態IXは約50℃に加熱した場合に約1.2%の重量減少を有し、約50~120℃の間で約4.6%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IXは、図25に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態IXは、図25に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態IXは、図26に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態IXを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にリン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとリン酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aマレイン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとマレイン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aマレイン酸塩が結晶形態Xであり;
結晶形態Xが約5.4±0.2°、5.8±0.2°、13.7±0.2°及び17.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°及び21.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.8±0.2°及び27.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとマレイン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aマレイン酸塩が結晶形態Xであり;
結晶形態Xが約5.4±0.2°、5.8±0.2°、13.7±0.2°及び17.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°及び21.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.8±0.2°及び27.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Xは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態Xは、図27に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態XのXRPDピーク位置は、図27に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Xは、約29℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Xは約100℃に加熱した場合に約1%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Xは、図28に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Xは、図28に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Xは、図29に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Xを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にマレイン酸(好ましくは、メタノール又はエタノール中のマレイン酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとマレイン酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物A L-酒石酸塩であり;
好ましくは、化合物AとL-酒石酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A L-酒石酸塩が結晶形態XIであり;
結晶形態XIが、約6.5±0.2°、14.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.5±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.5±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、33.8±0.2°及び35.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物AとL-酒石酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物A L-酒石酸塩が結晶形態XIであり;
結晶形態XIが、約6.5±0.2°、14.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.5±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.5±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、33.8±0.2°及び35.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIは、図30に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態XIのXRPDピーク位置は、図30に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIは、吸熱ピークを含まないDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態XIは約170℃に加熱した場合に約0.7%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIは、図31に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIは、図32に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態XIを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にL-酒石酸(好ましくは、メタノール又はエタノール中のL-酒石酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物AとL-酒石酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Aの塩であって、化合物Aフマル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとフマル酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aフマル酸塩が結晶形態XIIであり;
結晶形態XIIが、約7.2±0.2°、10.9±0.2°、20.9±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.2±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.2±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°及び31.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
好ましくは、化合物Aとフマル酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、化合物Aフマル酸塩が結晶形態XIIであり;
結晶形態XIIが、約7.2±0.2°、10.9±0.2°、20.9±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.2±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.2±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°及び31.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、化合物Aの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIIは、以下の回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する:
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIIは、図33に示すものと本質的に同じ回折角度(2θ)でのピークを含むXRPDパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態XIIのXRPDピーク位置は、図33に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIIは、約102℃での吸熱ピークを含むDSCグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態XIIは約60℃に加熱した場合に約1.1%の重量減少を有し、約60~150℃の間で約4.1%の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態XIIは、図34に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むDSC-TGAグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態XIIは、図34に示すものと本質的に同じDSC-TGAグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態XIIを調製するための方法であって、化合物Aをアルコール溶媒(好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、1-プロパノール(n-プロパノール)、2-プロパノール(イソプロパノール)、1-ブタノール、2-ブタノール及びtert-ブタノールを含む、1~6個の炭素原子を有するアルコール)に添加するステップ、加熱して(例えば、40~80℃、好ましくは55℃又は60℃に加熱する)化合物Aを溶解するステップ、次にフマル酸(好ましくは、メタノール又はエタノール中のフマル酸の溶液)を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Aとフマル酸とのモル比が1:(1~1.3)、好ましくは約1:1である、方法を提供する。
医薬組成物、治療方法及びその使用
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Aの塩又はその結晶形態及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Aの塩又はその結晶形態及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、本発明の化合物Aの塩又はその結晶形態の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における使用のための、本発明の化合物Aの塩又はその結晶形態を提供する。
別の実施形態では、本発明は、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、本発明の化合物Aの塩又はその結晶形態の予防的又は治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患は、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症(pelvic hypersensitivity)、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏(idiopathic bladder hypersensitivity)から選択される尿路系疾患;炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害(post-traumatic injury)並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患;心血管系疾患、好ましくは高血圧;慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;過敏性腸症候群(好ましくは下痢型過敏性腸症候群)、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される。
本明細書において使用される場合、本発明における「薬学的に許容できる担体」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指し、公正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触するのに好適であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合うものである。
本発明の医薬組成物において利用することのできる薬学的に許容できる担体には、限定されるものではないが、滅菌液、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等が挙げられる。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的な担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液に利用することができる。好適な医薬品賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、所望される場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤も含有することができる。経口製剤には、標準担体、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を挙げることができる。好適な医薬担体の例は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences(1990年)に記載されている。
本発明の組成物は、全身及び/又は局所的に作用することができる。この目標を達成するために、本発明の組成物は好適な経路、例えば注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮投与を通して投与することができ、又は経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、眼科用製剤としての局所により、若しくは吸入により投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。
剤形は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、硬質キャンディ、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を特に含む、固体、半固体、液体又はガス製剤であることができる。
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の任意の方法により、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製(dragee-making)、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥方法等の手段により、製造することができる。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、処置されている障害の症状のうち1つ又は複数をある程度緩和するであろう、投与されている化合物Aの塩の量を指す。
投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすために調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与するか、いくつかの分割用量を時間と共に投与するか、又は治療状況の必要性により示されるように用量を比例的に減少若しくは増大することができる。投与量を緩和すべき状態の種類及び重症度に応じて変動させることができ、単回投与又は複数回投与を含むことができるという事実に留意すべきである。任意の特定の個体について、個体のニーズ及び組成物を投与するか又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従い、特定の投与レジメンを時間と共に調整すべきことがさらに理解されるべきである。
投与される本発明の化合物Aの塩の量は、処置されている対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の判断に依存するであろう。一般的に、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、1日あたり体重kgあたり約0.0001~約50mgの範囲、例えば約0.01~約10mg/kg/日である。70kgのヒトについては、有効な投薬量は約0.007mg~約3500mg/日、例えば約0.7mg~約700mg/日となるであろう。一部の事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十二分に適切なことがあり、他の場合では、なおより多い用量がいずれの有害な副作用も引き起こすことなく利用されることがあり、但しそのようなより多い用量が、1日にわたる投与のために最初にいくつかの小用量に分けられることを条件とする。
医薬組成物中の本発明の化合物Aの塩の含有量又は投薬量は、約0.01mg~約1000mg、好適には0.1~500mg、好ましくは0.5~300mg、より好ましくは1~150mg、特に好ましくは1~50mg、例えば1.5mg、2mg、4mg、10mg及び25mg等である。
別段の定めがない限り、「処置する」又は「処置」という用語は、本明細書において使用される場合、そのような用語が適用される障害、状態若しくは疾患、又はそのような障害、状態若しくは疾患のうちの1つ若しくは複数の症状を回復するか、緩和するか、進行を防止するか、又は予防することを意味する。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。代表的なヒト対象には、疾患(例えば本明細書において記載されているもの)を有するヒト対象(患者と称される)又は健常な対象が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、本明細書において使用される場合、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物(例えば、鳥類、両生類及び爬虫類)、並びに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び/又は飼育動物(例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等)を含む。
本発明は実施例を参照して以下により詳細に説明され、実施例は本発明の技術的解決を例示するためのみに使用され、その範囲を限定することは意図されない。当業者は、本発明の範囲内に依然として入る、いくつかの非本質的な改善及び調節を行うことができる。
特に指定のない限り、以下の実施例において利用される出発材料及び試薬はすべて、市販の製品であるか、又は公知の方法を通して調製することができる。
以下の実施例において使用される検出機器及び条件は、以下のとおりである:
(1)粉末X線回折(XRPD)
(a)機器モデル:LynxEye検出器を備えたBruker D8 advance
試験条件:アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを(40KV 40mA)に設定し、試料に対する2θ走査角度を3°~40°とし、走査ステップを0.02°とした。
(b)機器モデル:Bruker D2 phaser
試験条件:アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを(40KV 40mA)に設定し、試料に対する2θ走査角度を4°~50°とし、走査ステップを0.02°とした。
(2)示差走査熱量測定分析(DSC)
機器モデル:(a)TA Discovery DSC 250(TA Instruments、US);(b)TA Discovery DSC 25(TA Instruments、US)
試験条件:加熱速度を10℃/分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
(3)熱重量分析(TGA)
機器モデル:(a)Discovery TGA 55(TA Instruments、US);(b)TGA 4000(PerkinElmer、Germany)
試験条件:加熱炉中の自動秤量、加熱速度を10℃/分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
(4)偏光顕微鏡分析(PLM)
機器モデル:偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon、JPN)
(5)核磁気共鳴(1H NMR)
機器モデル:B-ACS 120自動サンプリングシステムを備えたBruker Advance 300
(6)動的水蒸気吸着分析(DVS)
機器モデル:DVS Intrinsic(SMS、UK)
試験条件:勾配モードを使用し、湿度は0%~90%の範囲とし、各勾配の湿度の増分は10%であり、各勾配の保持時間は1時間であった。
(1)粉末X線回折(XRPD)
(a)機器モデル:LynxEye検出器を備えたBruker D8 advance
試験条件:アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを(40KV 40mA)に設定し、試料に対する2θ走査角度を3°~40°とし、走査ステップを0.02°とした。
(b)機器モデル:Bruker D2 phaser
試験条件:アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを(40KV 40mA)に設定し、試料に対する2θ走査角度を4°~50°とし、走査ステップを0.02°とした。
(2)示差走査熱量測定分析(DSC)
機器モデル:(a)TA Discovery DSC 250(TA Instruments、US);(b)TA Discovery DSC 25(TA Instruments、US)
試験条件:加熱速度を10℃/分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
(3)熱重量分析(TGA)
機器モデル:(a)Discovery TGA 55(TA Instruments、US);(b)TGA 4000(PerkinElmer、Germany)
試験条件:加熱炉中の自動秤量、加熱速度を10℃/分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
(4)偏光顕微鏡分析(PLM)
機器モデル:偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon、JPN)
(5)核磁気共鳴(1H NMR)
機器モデル:B-ACS 120自動サンプリングシステムを備えたBruker Advance 300
(6)動的水蒸気吸着分析(DVS)
機器モデル:DVS Intrinsic(SMS、UK)
試験条件:勾配モードを使用し、湿度は0%~90%の範囲とし、各勾配の湿度の増分は10%であり、各勾配の保持時間は1時間であった。
実施例1:5-((2-エチニル-5-イソプロピルピリジン-4-イル)オキシ)ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物A)の調製(その全体が本明細書において参照により組み込まれる、国際出願PCT/CN2018/112829を参照されたい)
ステップ1:
化合物A-1(100g、0.54mol)を1,4-ジオキサン(700mL)に溶解し、出発材料SM1(136g、0.81mol)、K2CO3(149g、1.08mol)及びPd(PPh3)4(6.2g、5.4mmol)を順次添加し、続けて精製水(35mL)を添加し、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下で、反応を100℃で18時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、続けて精製水(200mL)を添加し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(100g)で30分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)、化合物A-2を得た(79g、黄色の油状物、収率:99.75%)。
化合物A-1(100g、0.54mol)を1,4-ジオキサン(700mL)に溶解し、出発材料SM1(136g、0.81mol)、K2CO3(149g、1.08mol)及びPd(PPh3)4(6.2g、5.4mmol)を順次添加し、続けて精製水(35mL)を添加し、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下で、反応を100℃で18時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、続けて精製水(200mL)を添加し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(100g)で30分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)、化合物A-2を得た(79g、黄色の油状物、収率:99.75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+.
ステップ2:
化合物A-2(79g、0.53mol)を無水メタノール(700mL)に溶解し、10% パラジウム/炭素(16g)を添加し、反応を水素下で(0.4MPa)室温で18時間行った。LC-MSは、少量の出発材料が残存していることを示した。パラジウム/炭素(4g)を補充し、反応を水素下で(0.4MPa)室温で18時間続けた。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物である化合物A-3を得た(80g、橙色の油性液体、収率:99.96%)。
化合物A-2(79g、0.53mol)を無水メタノール(700mL)に溶解し、10% パラジウム/炭素(16g)を添加し、反応を水素下で(0.4MPa)室温で18時間行った。LC-MSは、少量の出発材料が残存していることを示した。パラジウム/炭素(4g)を補充し、反応を水素下で(0.4MPa)室温で18時間続けた。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物である化合物A-3を得た(80g、橙色の油性液体、収率:99.96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
ステップ3:
化合物N,N-ジメチルエタノールアミン(46.3g、0.52mol)を、n-ヘキサン(400mL)に溶解した。窒素の保護下で、反応物を-15℃~-20℃に冷却し、2.4M/L n-ブチルリチウム(434mL、1.04mol)をゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で30分保持し、次にトルエン(200mL)中の化合物A-3の溶液(40g、0.26mol)を-15℃~-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で30分保持した。反応溶液を-70℃に冷却し、トルエン(500mL)中の四臭化炭素の溶液(172.4g、0.52mol)をゆっくりと滴下添加し、温度を-70℃~-75℃で調節した。滴下添加の完了後、反応を該温度で1時間保持した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水(500mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(500mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(400g)で半時間乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=200:1~50:1)、化合物A-4を得た(25g、淡黄色の油性液体、収率:41.81%)。
化合物N,N-ジメチルエタノールアミン(46.3g、0.52mol)を、n-ヘキサン(400mL)に溶解した。窒素の保護下で、反応物を-15℃~-20℃に冷却し、2.4M/L n-ブチルリチウム(434mL、1.04mol)をゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で30分保持し、次にトルエン(200mL)中の化合物A-3の溶液(40g、0.26mol)を-15℃~-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で30分保持した。反応溶液を-70℃に冷却し、トルエン(500mL)中の四臭化炭素の溶液(172.4g、0.52mol)をゆっくりと滴下添加し、温度を-70℃~-75℃で調節した。滴下添加の完了後、反応を該温度で1時間保持した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水(500mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(500mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(400g)で半時間乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=200:1~50:1)、化合物A-4を得た(25g、淡黄色の油性液体、収率:41.81%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]+.
ステップ4:
化合物A-4(25g、0.11mol)をジクロロメタン(300mL)に溶解した。窒素の保護下で、反応物を0℃~5℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液(140.3g、0.55mol)をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応溶液を加温還流し、反応を18時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、500gの氷にゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してpHを7~8に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(400mL)で3回洗浄し、濾液を分離し、水性相を再度酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(500g)で半時間乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物A-5を得た(20g、淡黄色の固体、収率:84.17%)。
化合物A-4(25g、0.11mol)をジクロロメタン(300mL)に溶解した。窒素の保護下で、反応物を0℃~5℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液(140.3g、0.55mol)をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応溶液を加温還流し、反応を18時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、500gの氷にゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してpHを7~8に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(400mL)で3回洗浄し、濾液を分離し、水性相を再度酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(500g)で半時間乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物A-5を得た(20g、淡黄色の固体、収率:84.17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+.
ステップ5:
化合物A-5(10g、0.047mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下で、炭酸カリウム(12.8g、0.093mol)及びブロモアセトニトリル(8.4g、0.07mol)を順次添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水(50mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-6を得た(4g、淡黄色の固体、収率:33.38%)。
化合物A-5(10g、0.047mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下で、炭酸カリウム(12.8g、0.093mol)及びブロモアセトニトリル(8.4g、0.07mol)を順次添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水(50mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-6を得た(4g、淡黄色の固体、収率:33.38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]+.
ステップ6:
化合物A-6(4g、0.016mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下で、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(8.2g、0.048mol)を添加し、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を添加することによりクエンチし、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を次に飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)化合物A-7を得た(3.8g、淡黄色の固体、収率:66.90%)。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+.
化合物A-6(4g、0.016mol)をDMF(50mL)に溶解した。窒素の保護下で、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(8.2g、0.048mol)を添加し、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を添加することによりクエンチし、次に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を次に飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)化合物A-7を得た(3.8g、淡黄色の固体、収率:66.90%)。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+.
ステップ7:
化合物A-7(3.54g、0.01mol)をDMF(25mL)に溶解した。窒素の保護下で、アニリン臭化水素酸塩(2.08g、0.012mol)を添加し、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(25mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を次に飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-8を得た(3.1g、淡黄色の固体、収率:86.59%)。
化合物A-7(3.54g、0.01mol)をDMF(25mL)に溶解した。窒素の保護下で、アニリン臭化水素酸塩(2.08g、0.012mol)を添加し、反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水(25mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を次に飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-8を得た(3.1g、淡黄色の固体、収率:86.59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]+.
ステップ8:
グアニジン塩酸塩(2.4g、25.2mmol)を無水エタノール(50mL)に添加した。窒素の保護下で、ナトリウムメトキシド(2.4g、25.2mmol)を添加し、反応物を室温で半時間撹拌し、続けて化合物A-8(3g、8.4mmol)を添加した。添加の完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を18時間行った.LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(DCM:MeOH=50:1~20:1)化合物A-9を得た(900mg、淡黄色の固体、収率:33.17%、化合物2)。
グアニジン塩酸塩(2.4g、25.2mmol)を無水エタノール(50mL)に添加した。窒素の保護下で、ナトリウムメトキシド(2.4g、25.2mmol)を添加し、反応物を室温で半時間撹拌し、続けて化合物A-8(3g、8.4mmol)を添加した。添加の完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を18時間行った.LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し(DCM:MeOH=50:1~20:1)化合物A-9を得た(900mg、淡黄色の固体、収率:33.17%、化合物2)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+.
ステップ9:
化合物A-9(3g、9.29mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(9g、92.9mmol)、DIEA(12g、92.9mmol)、CuI(0.6g)及びPd(PPh3)2Cl2(0.6g)を順次添加し、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下で、反応を50℃で2時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続けて精製水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加し、30分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-10を得た(2g、収率63.1%)。MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]+.
化合物A-9(3g、9.29mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解し、トリメチルシリルアセチレン(9g、92.9mmol)、DIEA(12g、92.9mmol)、CuI(0.6g)及びPd(PPh3)2Cl2(0.6g)を順次添加し、窒素でのパージを3回行った。窒素の保護下で、反応を50℃で2時間行った。LC-MSは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを1,4-ジオキサン(10mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続けて精製水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加し、30分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)化合物A-10を得た(2g、収率63.1%)。MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]+.
ステップ10:
化合物A-10(2g、5.87mmol)をTHF(20mL)に溶解し、TBAF(1.53g、5.87mmol)を添加した。反応を室温で10分行った。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を回転蒸発乾固し、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)、化合物Aを得た(0.7g、黄色の固体、収率44.6%)。
化合物A-10(2g、5.87mmol)をTHF(20mL)に溶解し、TBAF(1.53g、5.87mmol)を添加した。反応を室温で10分行った。LC-MSは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を回転蒸発乾固し、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(石油エーテル:酢酸エチル=1:3)、化合物Aを得た(0.7g、黄色の固体、収率44.6%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]+.
実施例2:化合物A塩酸塩(モル比1:1)の結晶形態Iaの調製(方法1)
5.0gの化合物Aを100mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。1.6mLの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図1に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図2に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図3に示す。
5.0gの化合物Aを100mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。1.6mLの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図1に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図2に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図3に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
実施例3:化合物A塩酸塩(モル比1:1)の結晶形態Iaの調製(方法2)
1.0gの化合物Aを100mLのアセトンに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で30分撹拌した。0.93mLの4N塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンは、図1におけるものと同じである。
1.0gの化合物Aを100mLのアセトンに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で30分撹拌した。0.93mLの4N塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンは、図1におけるものと同じである。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
実施例4:化合物A塩酸塩(モル比1:1)の結晶形態Ibの調製
1.0gの化合物Aを200mLの酢酸エチルに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で30分撹拌した。0.93mLの4N塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図4に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフをそれぞれ図5及び図6に示す。
1.0gの化合物Aを200mLの酢酸エチルに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で30分撹拌した。0.93mLの4N塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図4に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフをそれぞれ図5及び図6に示す。
粉末X線回折検出後のXRPDスペクトルを図4に示し;DSC及びTGA分析後のDSCスペクトル及びTGAスペクトルを、それぞれ図5及び図6に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (br d, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (br d, 1H).
実施例5:化合物A塩酸塩(モル比1:2)の結晶形態IIの調製
5.0gの化合物Aを100mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。3.2mLの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図7に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図8に示す。
5.0gの化合物Aを100mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。3.2mLの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図7に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図8に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 6H), 3.41 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.83 (br d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 12.57 (br d, 1H).
実施例6:化合物Aクエン酸塩(モル比1:0.5)の結晶形態IIIの調製
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5Mクエン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図9に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図10に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図11に示す。
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5Mクエン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を1.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図9に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図10に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図11に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 6H), 2.64 (dd, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (br d, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.93 (br d, 2H).
実施例7:化合物A硫酸塩(モル比1:0.5)の結晶形態IVの調製
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。5.2mLのエタノール中の1.8M硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を6.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図12に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図13に示す。
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。5.2mLのエタノール中の1.8M硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を6.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図12に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図13に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.88 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 10.79 (br d, 1H).
実施例8:化合物A硫酸塩(モル比1:1)の結晶形態Vの調製
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。10.5mLのエタノール中の1.8M硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を6.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図14に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図15に示す。
5.0gの化合物Aを280mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。10.5mLのエタノール中の1.8M硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を6.5時間続けた。固体を濾取し、真空下、50℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図14に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図15に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (d, 6H), 3.34 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.99 (br d, 1H).
実施例9:化合物A p-トルエンスルホン酸塩(モル比1:1)の結晶形態VIの調製
5.0gの化合物Aを290mLのアセトンに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5M p-トルエンスルホン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、次に95mLのアセトンを添加した。撹拌を室温で48時間続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図16に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図17に示す。
5.0gの化合物Aを290mLのアセトンに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5M p-トルエンスルホン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、次に95mLのアセトンを添加した。撹拌を室温で48時間続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図16に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図17に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (br d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (br d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.49 (br d, 1H), 11.97 (br d, 1H).
実施例10:化合物Aメシル酸塩(モル比1:1)の結晶形態VIIの調製
5.0gの化合物Aを190mLのテトラヒドロフランに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。1.2mLのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図18に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図19に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図20に示す。
5.0gの化合物Aを190mLのテトラヒドロフランに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。1.2mLのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図18に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図19に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図20に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (br d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 12.10 (br d, 1H).
実施例11:化合物Aメシル酸塩(モル比1:2)の結晶形態VIIIの調製
5.0gの化合物Aを190mLのテトラヒドロフランに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。2.4mLのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図21に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図22に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図23に示す。
5.0gの化合物Aを190mLのテトラヒドロフランに添加し、50℃に加熱し、50℃の温度で1時間撹拌した。2.4mLのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図21に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図22に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図23に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (br d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 12.08 (br d, 1H).
実施例12:化合物Aリン酸塩(モル比1:1)の結晶形態IXの調製
5.0gの化合物Aを150mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で1時間撹拌した。1.3mLの85%リン酸(14.5mol/L)をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図24に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図25に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図26に示す。
5.0gの化合物Aを150mLの無水エタノールに添加し、55℃に加熱し、55℃の温度で1時間撹拌した。1.3mLの85%リン酸(14.5mol/L)をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図24に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図25に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図26に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 6H), 3.35 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
実施例13:化合物Aマレイン酸塩(モル比1:1)の結晶形態Xの調製
5.0gの化合物Aを185mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。18.6mLのエタノール中の1Mマレイン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図27に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図28に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図29に示す。
5.0gの化合物Aを185mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。18.6mLのエタノール中の1Mマレイン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図27に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図28に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図29に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.34 (br d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (br d, 2H), 8.42 (s, 1H).
実施例14:化合物A L-酒石酸塩(モル比1:1)結晶形態XIの調製
5.0gの化合物Aを190mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5M L-酒石酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図30に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図31に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図32に示す。
5.0gの化合物Aを190mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。37.2mLのメタノール中の0.5M L-酒石酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図30に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図31に示し;試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図32に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (d, 6H), 3.36 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.61 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
実施例15:化合物Aフマル酸塩(モル比1:1)の結晶形態XIIの調製
5.0gの化合物Aを190mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。74.4mLのメタノール中の0.25Mフマル酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図33に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図34に示す。
5.0gの化合物Aを190mLの無水エタノールに添加し、60℃に加熱し、60℃の温度で1時間撹拌した。74.4mLのメタノール中の0.25Mフマル酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を2時間続けた。固体を濾取し、真空下、40℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末X線回折検出により得られたXRPDパターンを図33に示し;DSC及びTGA分析により得られたDSC及びTGAグラフを図34に示す。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
実験例
実験例1:吸湿性試験
動的水蒸気吸着分析(DVS)を利用して、化合物A塩酸塩の結晶形態Ia、クエン酸塩の結晶形態III及びマレイン酸塩の結晶形態Xの試料の吸湿性を調査し、DVS試験前後の試料を、XRPD検出及びパターン比較に供した。塩酸塩の結晶形態Iaの試料は、90%RHで1.21%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。クエン酸塩の結晶形態IIIの試料は、80%RHで1.69%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。マレイン酸塩の結晶形態Xの試料は、90%RHで3.69%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。
実験例1:吸湿性試験
動的水蒸気吸着分析(DVS)を利用して、化合物A塩酸塩の結晶形態Ia、クエン酸塩の結晶形態III及びマレイン酸塩の結晶形態Xの試料の吸湿性を調査し、DVS試験前後の試料を、XRPD検出及びパターン比較に供した。塩酸塩の結晶形態Iaの試料は、90%RHで1.21%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。クエン酸塩の結晶形態IIIの試料は、80%RHで1.69%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。マレイン酸塩の結晶形態Xの試料は、90%RHで3.69%の吸湿を有し、DVS試験前後の試料のXRPDパターンに差はなかった。
実験例2:高温安定性試験
化合物A塩酸塩の結晶形態Ia及びクエン酸塩の結晶形態IIIの試料を、2つの条件(40℃/75%RH及び60℃)下で2週間、安定性について調査した。XRPDパターンを、試験を1週間又は2週間行った後に、Bruker D8 advance粉末X線回折装置により測定した。結果は、2つの塩の結晶形態は安定性調査の間に結晶形態に変化を有さず、安定性が優秀であることを示した。
化合物A塩酸塩の結晶形態Ia及びクエン酸塩の結晶形態IIIの試料を、2つの条件(40℃/75%RH及び60℃)下で2週間、安定性について調査した。XRPDパターンを、試験を1週間又は2週間行った後に、Bruker D8 advance粉末X線回折装置により測定した。結果は、2つの塩の結晶形態は安定性調査の間に結晶形態に変化を有さず、安定性が優秀であることを示した。
実験例3:溶解度試験
化合物A塩酸塩の結晶形態Ia及びクエン酸塩の結晶形態III、並びに化合物A遊離塩基の試料を、37℃でFaSSIF(空腹時人工腸液)中で溶解度試験に供した。溶解度データを以下の表に示す。2つの塩の結晶形態のFaSSIF中の溶解度は、遊離塩基のものよりも有意に高く、塩酸塩の結晶形態Iaは約30倍増大し、クエン酸塩の結晶形態IIIは約4倍増大する。
化合物A塩酸塩の結晶形態Ia及びクエン酸塩の結晶形態III、並びに化合物A遊離塩基の試料を、37℃でFaSSIF(空腹時人工腸液)中で溶解度試験に供した。溶解度データを以下の表に示す。2つの塩の結晶形態のFaSSIF中の溶解度は、遊離塩基のものよりも有意に高く、塩酸塩の結晶形態Iaは約30倍増大し、クエン酸塩の結晶形態IIIは約4倍増大する。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明に対する多様な変形が、先行する記述から当業者に明らかとなる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に入るように意図される。本明細書において参照されるすべての特許、出願、雑誌論文、本及び任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (17)
- 化合物A
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され;
前記有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、L-リンゴ酸、クエン酸、L-酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Aの塩。 - L-酒石酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物Aの塩。
- 化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物A塩酸塩が結晶形態Iaであり;
前記結晶形態Iaが、約7.8±0.2°、10.4±0.2°、15.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°及び26.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°及び28.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、14.5±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.4±0.2°、27.0±0.2°、28.8±0.2°、29.7±0.2°、33.9±0.2°及び38.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物A塩酸塩が結晶形態Ibであり;
前記結晶形態Ibが、約5.4±0.2°、11.2±0.2°及び20.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°及び25.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°及び30.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A塩酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと塩酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、前記化合物A塩酸塩が結晶形態IIであり;
前記結晶形態IIが、約13.3±0.2°、14.2±0.2°、21.9±0.2°及び27.4±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°及び28.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.2±0.2°、11.9±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.0±0.2°、29.7±0.2°、31.8±0.2°及び34.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aクエン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとクエン酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、前記化合物Aクエン酸塩が結晶形態IIIであり;
結晶形態IIIが、約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°及び22.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°及び26.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、26.6±0.2°及び27.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A硫酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:0.5であり;
好ましくは、前記化合物A硫酸塩が結晶形態IVであり;
前記結晶形態IVが、約8.0±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約8.0±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.8±0.2°、22.5±0.2°、23.8±0.2°、24.9±0.2°、26.3±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A硫酸塩であり;
好ましくは、化合物Aと硫酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物A硫酸塩が結晶形態Vであり;
前記結晶形態Vが、約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.9±0.2°、11.2±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.8±0.2°及び26.3±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.9±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.3±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°及び37.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A p-トルエンスルホン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとp-トルエンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物A p-トルエンスルホン酸塩が結晶形態VIであり;
前記結晶形態VIが、約9.2±0.2°、10.8±0.2°、18.0±0.2°及び19.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°及び28.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約9.2±0.2°、10.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°、26.2±0.2°、28.6±0.2°、32.1±0.2°及び32.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aメシル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIであり;
前記結晶形態VIIが、約7.7±0.2°、10.5±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及び20.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.7±0.2°、10.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.6±0.2°、24.0±0.2°、25.5±0.2°及び26.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.0±0.2°、7.7±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.3±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.8±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.6±0.2°及び29.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aメシル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとメタンスルホン酸とのモル比が1:2であり;
好ましくは、前記化合物Aメシル酸塩が結晶形態VIIIであり;
前記結晶形態VIIIが、約11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、24.9±0.2°及び25.8±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約3.2±0.2°、6.0±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、27.4±0.2°、28.9±0.2°、30.8±0.2°及び31.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aリン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとリン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物Aリン酸塩が結晶形態IXであり;
前記結晶形態IXが、約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°及び26.7±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.0±0.2°、10.7±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°及び29.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aマレイン酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとマレイン酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物Aマレイン酸塩が結晶形態Xであり;
前記結晶形態Xが約5.4±0.2°、5.8±0.2°、13.7±0.2°及び17.1±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°及び21.9±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約5.4±0.2°、5.8±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.8±0.2°及び27.6±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物A L-酒石酸塩であり;
好ましくは、化合物AとL-酒石酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物A L-酒石酸塩が結晶形態XIであり;
前記結晶形態XIが、約6.5±0.2°、14.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約6.5±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°及び25.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約6.5±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.8±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、33.8±0.2°及び35.2±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 化合物Aフマル酸塩であり;
好ましくは、化合物Aとフマル酸とのモル比が1:1であり;
好ましくは、前記化合物Aフマル酸塩が結晶形態XIIであり;
前記結晶形態XIIが、約7.2±0.2°、10.9±0.2°、20.9±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
好ましくは約7.2±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、24.2±0.2°及び27.5±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含み;
最も好ましくは約7.2±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、10.9±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.9±0.2°、27.5±0.2°及び31.0±0.2°の回折角度(2θ)での特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の化合物Aの塩。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載の塩及び1つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- P2X3及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における請求項1~15のいずれか一項に記載の塩の使用であって、好ましくは、前記疾患が、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏から選択される尿路系疾患;炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患;心血管系疾患、好ましくは高血圧;慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;過敏性腸症候群(好ましくは下痢型過敏性腸症候群)、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、使用。
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