JP2022531571A - ジアミノピリミジン化合物の塩、及びその固体形態、その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの塩及びその固体形態、固体形態を調製するための方法及び固体形態を含む医薬組成物、並びにＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより調節される疾患を予防又は処置するための固体形態の使用に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（以降「化合物Ａ」と称する）の塩及びその固体形態、固体形態を調製するための方法及び固体形態を含む医薬組成物、並びにＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患を予防又は処置するための固体形態の使用に関する。
プリン化合物は、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして考えられている。ＡＴＰ及び比較的程度は低いがアデノシンは、感覚神経終末を刺激することがあり、結果として激しい痛み及び感覚神経放電の著しい増大が生じる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特徴に基づき、２つの主なファミリーであるＰ２Ｙ－及びＰ２Ｘ－プリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙ－プリン受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、一方でＰ２Ｘ－プリン受容体はＡＴＰゲートカチオンチャネル（ＡＴＰ－ｇａｔｅｄ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ）のファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することができる。今日では、複数のＰ２Ｘ受容体サブタイプについてのｃＤＮＡ（６種の相同性の受容体：Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５及びＰ２Ｘ７；並びに３種の異種性の受容体：Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６及びＰ２Ｘ１／５）がクローン化されている。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
研究では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストを、疾患、例えば疼痛等を処置するために使用することができることが示されている。出願人は、有効なＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト（その全体が本明細書において参照により組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１２８２９を参照）として使用することのできるジアミノピリミジン化合物、詳細には５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンを特定した。
一態様では、本発明は以下に示すような化合物Ａ ５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの塩を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物Ａの塩の結晶形態を提供する。
本発明の好ましい結晶形態は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における優秀な効果だけでなく、他の利点も有する。例えば、本発明の好ましい結晶形態は、優秀な物理的特性（溶解度、溶解速度、耐光性、低吸湿性、高温耐性、高湿耐性、流動性等を含む）を有し、本発明の好ましい結晶形態は、バイオアベイラビリティー、物理的及び／又は化学的安定性並びに調製の容易性に関してより優れた特性を有することができる。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉末特性を有し、大量生産及び製剤の形成により好適及び簡便であり、刺激を低減し吸収を強化することができ、代謝速度における課題を解決し、薬物の蓄積に起因する毒性を有意に低減し、安全性を改善し、医薬製品の質及び有効性を効果的に保証する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態のいずれか１つ又は複数及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の結晶形態の使用を提供する。
定義
文脈で他に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同一の意味を有することを意図している。本明細書において利用されている技術への言及は、当業者に明白であろうこれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当該技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は当業者により容易に理解されるであろうと考えられるが、それでもなお、本発明をより良好に説明するために以下の定義を述べる。
文脈で他に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同一の意味を有することを意図している。本明細書において利用されている技術への言及は、当業者に明白であろうこれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当該技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は当業者により容易に理解されるであろうと考えられるが、それでもなお、本発明をより良好に説明するために以下の定義を述べる。
本明細書において使用されている「を含有する」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を有する」又は「に関する」という用語、並びに他の変形は、包括的又は制限のないものであり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。
「約」という語は、本明細書において使用される場合、当業者により諒解されるように、値の許容される標準誤差内の範囲、例えば±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２又は±３等を指す。
「固体形態」という用語は、本明細書において使用される場合、化合物Ａの塩のすべての固体形態、例えば結晶形態又はアモルファス形態を含む。
「アモルファス」という用語は、本明細書において使用される場合、三次元の秩序を失った任意の固体の物質を指す。一部の事例では、アモルファス固体は、ＸＲＰＤ結晶解析法、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ又はこれらの技術のいくつかの組合せを含む、公知の技術により特徴付けることができる。以下に説明するように、アモルファス固体は、典型的に１つ又は２つの幅広いピーク（すなわち、約５° ２θ又はそれより大きいベース幅（ｂａｓｅ ｗｉｄｔｈ））から構成されている、散在性のＸＲＰＤパターンを示す。
「結晶形態」又は「結晶」という用語は、本明細書において使用される場合、アモルファス固体物質とは対照的にはっきりと確定されているピークを有する特有のＸＲＰＤパターンを示す、三次元の秩序を示す任意の固体物質を指す。
「粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」という用語は、本明細書において使用される場合、実験的に観察されたディフラクトグラム又はそれらに由来するパラメーターを指す。ＸＲＰＤパターンは、通常、ピーク位置（横座標）及びピーク強度（縦座標）を特徴とする。
「２θ」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｘ線回折実験の実験準備に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験準備は、入射光がある特定の格子面でシータ（θ）度を形成するときに反射が回折する場合、反射光が２シータ（２θ）度で記録されていることを必要とする。本明細書における特定の固体形態についての特定の２θ値への参照は、本明細書において記載されているようなＸ線回折実験条件を使用して測定されている場合の２θ値（度単位）を意味することが意図されていることを理解すべきである。例えば、本明細書において記載されているように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８及びＫα２（Å）：１．５４４４２６Å）が、放射線源として使用された。
本明細書において使用される場合、「Ｉ％」は、ピーク強度のパーセンテージを指す。
「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、示差走査熱量計で記録された曲線を指す。特に指定のない限り、ＤＳＣグラフにおける特徴的なピークを説明する場合に言及される温度は、ピークの開始温度を指す。
「熱重量分析（ＴＧＡ）グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、熱重量分析計で記録された曲線を指す。
本明細書において使用される場合、Ｘ線回折ピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、回折の測定に使用されている装置と同様に、典型的には０．１～０．２度程度の幾分の変動性を示すことを諒解するであろう。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置内変動性、並びに、結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に公知の他の要因の程度による変動性を示すことを諒解するであろう。同様に、本明細書において使用される場合、ＤＳＣグラフに関する「本質的に同じ」も、当業者に公知のこれらの分析技術に伴う変動性を包含することを意図する。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的に、十分に確定されたピークについて最大±０．２℃の変動性、幅広線についてはより大きな変動性（例えば最大±１℃）を有するであろう。
本出願における液体核磁気共鳴スペクトルは、特に指示の無い限り、好ましくはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００核磁気共鳴分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒として用いて収集される。
本出願における偏光顕微鏡法データは、好ましくは偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）で収集される。
数値範囲（例えば「１～１０」、「１～６」、「２～１０」、「２～６」、「３～１０」、「５～１０」、「３～６」）等は、本明細書において使用される場合、数値範囲内の任意の点（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）を包含する。
調製された塩又はその結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、又は圧力下若しくは減圧下での固体の回収のための任意の他の技術を含む方法により、回収することができる。回収された固体は、任意選択で乾燥することができる。本発明における「乾燥」は、減圧下（好ましくは真空）で、残りの溶媒量が、医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドラインに示されている限度内に低下するまで行われる。残りの溶媒量は溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ、又は好ましくは約４０００ｐｐｍ、又はより好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、箱形乾燥器、真空オーブン、エアーオーブン、コーン真空乾燥器（ｃｏｎｅ ｖａｃｕｕｍ ｄｒｙｅｒ）、ロータリー真空乾燥器、流動層乾燥器、回転式フラッシュ乾燥器（ｓｐｉｎ ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）、フラッシュ乾燥器等で実行することができる。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満又は任意の他の好適な温度で、大気圧又は減圧下で（好ましくは真空中で）、任意の所望の期間（例えば約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間又は終夜）、塩の質が劣化しない限り、所望の結果が達成されるまで実行することができる。乾燥は、任意の所望の時間、所望の生成物の質が達成されるまで実行することができる。乾燥した製品は、任意選択でサイズ減少手順に供され、所望の粒子サイズを生成することができる。摩砕又は微粒子化は、乾燥の前又は生成物の乾燥の完了後に行うことができる。粒子サイズ減少のために使用することができる技術には、制限されることなく、ボール、ローラー及びハンマー摩砕、並びにジェット摩砕が挙げられる。
化合物Ａの塩、その結晶形態及びその調製方法
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａ
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され；
有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Ａの塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａ
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され；
有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Ａの塩を提供する。
好ましい一実施形態では、塩は、Ｌ－酒石酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉａであり；
結晶形態Ｉａが、約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°及び２６．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２６．０±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．５±０．２°、１４．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°、２６．０±０．２°、２６．４±０．２°、２７．０±０．２°、２８．８±０．２°、２９．７±０．２°、３３．９±０．２°及び３８．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉａであり；
結晶形態Ｉａが、約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°及び２６．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２６．０±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．５±０．２°、１４．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°、２６．０±０．２°、２６．４±０．２°、２７．０±０．２°、２８．８±０．２°、２９．７±０．２°、３３．９±０．２°及び３８．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉａは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉａは、図１に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩａのＸＲＰＤピーク位置は、図１に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉａは、約１０８℃での吸熱ピーク及び約１９０℃での発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｉａは約１３０℃に加熱した場合に約５．６％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉａは、図２に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉａは、図２に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉａは、図３に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉａを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）又はケトン溶媒（例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、３～６個の炭素原子を有するケトン）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次に塩酸（塩酸の濃度は２～１５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは４ｍｏｌ／Ｌ又は１２ｍｏｌ／Ｌである）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物ＡとＨＣｌとのモル比が１：（１～１．３）である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉｂであり；
結晶形態Ｉｂが、約５．４±０．２°、１１．２±０．２°及び２０．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、１５．７±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２４．６±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉｂであり；
結晶形態Ｉｂが、約５．４±０．２°、１１．２±０．２°及び２０．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、１５．７±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２４．６±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉｂは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉｂは、図４に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩｂのＸＲＰＤピーク位置は、図４に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉｂは、約２０７℃での発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉｂは、図５に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉｂは、図５に示すものと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｉｂは約１６７℃に加熱した場合に約２．６％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉｂは、図６に示すものと本質的に同じＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉｂを調製するための方法であって、化合物Ａをエステル溶媒（好ましくは、限定されるものではないが酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、イソプロピオン酸エチル、炭酸ジメチル及び酢酸ブチルを含む、３～１０個の炭素原子を有するエステル）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次に塩酸（塩酸の濃度は２～１５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは４ｍｏｌ／Ｌ又は１２ｍｏｌ／Ｌである）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物ＡとＨＣｌとのモル比が１：（１～１．３）である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態ＩＩであり；
結晶形態ＩＩが、約１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、２１．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．９±０．２°、２４．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°及び２８．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１７．８±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．６±０．２°、２２．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．６±０．２°、２５．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°、２８．０±０．２°、２９．７±０．２°、３１．８±０．２°及び３４．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、化合物Ａ塩酸塩が結晶形態ＩＩであり；
結晶形態ＩＩが、約１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、２１．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．９±０．２°、２４．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°及び２８．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１７．８±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．６±０．２°、２２．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．６±０．２°、２５．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°、２８．０±０．２°、２９．７±０．２°、３１．８±０．２°及び３４．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、図７に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図７に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、約４０℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＩは約１８０℃に加熱した場合に約０．９％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、図８に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図８に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次に塩酸（塩酸の濃度は２～１５ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは４ｍｏｌ／Ｌ又は１２ｍｏｌ／Ｌである）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物ＡとＨＣｌとのモル比が１：（２～２．５）である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａクエン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとクエン酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、化合物Ａクエン酸塩が結晶形態ＩＩＩであり；
結晶形態ＩＩＩが、約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、２０．３±０．２°及び２２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、２０．３±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１２．７±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．３±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２４．２±０．２°、２５．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．６±０．２°及び２７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとクエン酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、化合物Ａクエン酸塩が結晶形態ＩＩＩであり；
結晶形態ＩＩＩが、約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、２０．３±０．２°及び２２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、２０．３±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１２．７±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．３±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２４．２±０．２°、２５．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．６±０．２°及び２７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図９に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図９に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約１１７℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＩＩは約１５０℃に加熱した場合に約２．９％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図１０に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図１０に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図１１に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にクエン酸（好ましくは、メタノール又はエタノール中のクエン酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとクエン酸とのモル比が１：（１～１．３）である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ硫酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、化合物Ａ硫酸塩が結晶形態ＩＶであり；
結晶形態ＩＶが、約８．０±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．２±０．２°、１５．３±０．２°、１５．９±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°、２８．３±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、化合物Ａ硫酸塩が結晶形態ＩＶであり；
結晶形態ＩＶが、約８．０±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．２±０．２°、１５．３±０．２°、１５．９±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°、２８．３±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１２に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤピーク位置は、図１２に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、約４１℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＶは約１５０℃に加熱した場合に約２．１％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１３に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１３に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＶを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次に硫酸（例えば、メタノール又はエタノール中の硫酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：（０．４～０．６）、好ましくは１：０．５である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ硫酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ硫酸塩が結晶形態Ｖであり；
結晶形態Ｖが、約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１１．２±０．２°、１３．１±０．２°、１５．１±０．２°、１５．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．６±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２６．３±０．２°、２８．２±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ硫酸塩が結晶形態Ｖであり；
結晶形態Ｖが、約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１１．２±０．２°、１３．１±０．２°、１５．１±０．２°、１５．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．６±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２６．３±０．２°、２８．２±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、図１４に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶのＸＲＰＤピーク位置は、図１４に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、約３５℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｖは約１５０℃に加熱した場合に約０．８％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、図１５に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、図１５に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｖを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次に硫酸（例えば、メタノール又はエタノール中の硫酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとｐ－トルエンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩が結晶形態ＶＩであり；
結晶形態ＶＩが、約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°及び２８．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１４．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２４．５±０．２°、２６．２±０．２°、２８．６±０．２°、３２．１±０．２°及び３２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとｐ－トルエンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩が結晶形態ＶＩであり；
結晶形態ＶＩが、約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°及び２８．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１４．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２４．５±０．２°、２６．２±０．２°、２８．６±０．２°、３２．１±０．２°及び３２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１６に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１６に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、約３６℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＶＩは約１８０℃に加熱した場合に約３％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１７に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１７に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩを調製するための方法であって、化合物Ａをケトン溶媒（例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、３～６個の炭素原子を有するケトン）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にｐ－トルエンスルホン酸（例えば、メタノール又はエタノール中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液）を添加して反応溶液を得て、任意選択で濃縮乾固し再び上述のケトン溶媒を添加するステップ、結果として生じた溶液を室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとｐ－トルエンスルホン酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａメシル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩであり；
結晶形態ＶＩＩが、約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２６．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．０±０．２°、７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１１．０±０．２°、１２．３±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．６±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩであり；
結晶形態ＶＩＩが、約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２６．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．０±０．２°、７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１１．０±０．２°、１２．３±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．６±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１８に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１８に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、約９９℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＶＩＩは約１５０℃に加熱した場合に約０．９％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１９に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１９に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図２０に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをエーテル溶媒（例えば、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンである）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にメタンスルホン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａメシル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩＩであり；
結晶形態ＶＩＩＩが、約１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．４±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、９．４±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１５．７±０．２°、１７．７±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２１．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２３．９±０．２°、２４．９±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．４±０．２°、２８．９±０．２°、３０．８±０．２°及び３１．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩＩであり；
結晶形態ＶＩＩＩが、約１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．４±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、９．４±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１５．７±０．２°、１７．７±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２１．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２３．９±０．２°、２４．９±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．４±０．２°、２８．９±０．２°、３０．８±０．２°及び３１．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図２１に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図２１に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０１℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＶＩＩＩは約１５０℃に加熱した場合に約７．５％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図２２に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図２２に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図２３に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをエーテル溶媒（例えば、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンである）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５０℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にメタンスルホン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：（２～２．５）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａリン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとリン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａリン酸塩が結晶形態ＩＸであり；
結晶形態ＩＸが、約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１８．４±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．０±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１６．２±０．２°、１８．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°、２４．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．７±０．２°及び２９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとリン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａリン酸塩が結晶形態ＩＸであり；
結晶形態ＩＸが、約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１８．４±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．０±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１６．２±０．２°、１８．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°、２４．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．７±０．２°及び２９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＸは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＸは、図２４に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＸのＸＲＰＤピーク位置は、図２４に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＸは、約１００℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＸは約５０℃に加熱した場合に約１．２％の重量減少を有し、約５０～１２０℃の間で約４．６％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＸは、図２５に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＸは、図２５に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＸは、図２６に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＸを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にリン酸を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過して結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとリン酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａマレイン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとマレイン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａマレイン酸塩が結晶形態Ｘであり；
結晶形態Ｘが約５．４±０．２°、５．８±０．２°、１３．７±０．２°及び１７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°及び２１．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．１±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとマレイン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａマレイン酸塩が結晶形態Ｘであり；
結晶形態Ｘが約５．４±０．２°、５．８±０．２°、１３．７±０．２°及び１７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°及び２１．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．１±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｘは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｘは、図２７に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＸのＸＲＰＤピーク位置は、図２７に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｘは、約２９℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｘは約１００℃に加熱した場合に約１％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｘは、図２８に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｘは、図２８に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｘは、図２９に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｘを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にマレイン酸（好ましくは、メタノール又はエタノール中のマレイン酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとマレイン酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩であり；
好ましくは、化合物ＡとＬ－酒石酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩が結晶形態ＸＩであり；
結晶形態ＸＩが、約６．５±０．２°、１４．３±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．５±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．５±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１５．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、１９．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２３．８±０．２°、２４．２±０．２°、２４．８±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．７±０．２°、２７．８±０．２°、２８．８±０．２°、３０．１±０．２°、３１．４±０．２°、３３．８±０．２°及び３５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物ＡとＬ－酒石酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩が結晶形態ＸＩであり；
結晶形態ＸＩが、約６．５±０．２°、１４．３±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．５±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．５±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１５．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、１９．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２３．８±０．２°、２４．２±０．２°、２４．８±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．７±０．２°、２７．８±０．２°、２８．８±０．２°、３０．１±０．２°、３１．４±０．２°、３３．８±０．２°及び３５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩは、図３０に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＸＩのＸＲＰＤピーク位置は、図３０に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩは、吸熱ピークを含まないＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＸＩは約１７０℃に加熱した場合に約０．７％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩは、図３１に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩは、図３２に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＸＩを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にＬ－酒石酸（好ましくは、メタノール又はエタノール中のＬ－酒石酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物ＡとＬ－酒石酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩であって、化合物Ａフマル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとフマル酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａフマル酸塩が結晶形態ＸＩＩであり；
結晶形態ＸＩＩが、約７．２±０．２°、１０．９±０．２°、２０．９±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．２±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１５．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２４．２±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．２±０．２°、７．８±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．５±０．２°、１５．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．９±０．２°、２４．２±０．２°、２５．９±０．２°、２７．５±０．２°及び３１．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
好ましくは、化合物Ａとフマル酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、化合物Ａフマル酸塩が結晶形態ＸＩＩであり；
結晶形態ＸＩＩが、約７．２±０．２°、１０．９±０．２°、２０．９±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．２±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１５．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２４．２±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．２±０．２°、７．８±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．５±０．２°、１５．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．９±０．２°、２４．２±０．２°、２５．９±０．２°、２７．５±０．２°及び３１．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａの塩を提供する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩＩは、図３３に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＸＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図３３に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩＩは、約１０２℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＸＩＩは約６０℃に加熱した場合に約１．１％の重量減少を有し、約６０～１５０℃の間で約４．１％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＸＩＩは、図３４に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＸＩＩは、図３４に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＸＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）に添加するステップ、加熱して（例えば、４０～８０℃、好ましくは５５℃又は６０℃に加熱する）化合物Ａを溶解するステップ、次にフマル酸（好ましくは、メタノール又はエタノール中のフマル酸の溶液）を添加するステップ、室温に冷却するステップ、及び撹拌し、濾過し、任意選択で乾燥させて結晶形態を得るステップを含み、化合物Ａとフマル酸とのモル比が１：（１～１．３）、好ましくは約１：１である、方法を提供する。
医薬組成物、治療方法及びその使用
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ａの塩又はその結晶形態及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ａの塩又はその結晶形態及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、本発明の化合物Ａの塩又はその結晶形態の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における使用のための、本発明の化合物Ａの塩又はその結晶形態を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、本発明の化合物Ａの塩又はその結晶形態の予防的又は治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患は、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症（ｐｅｌｖｉｃ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｂｌａｄｄｅｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）から選択される尿路系疾患；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害（ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される。
本明細書において使用される場合、本発明における「薬学的に許容できる担体」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指し、公正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合うものである。
本発明の医薬組成物において利用することのできる薬学的に許容できる担体には、限定されるものではないが、滅菌液、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等が挙げられる。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的な担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液に利用することができる。好適な医薬品賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、所望される場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口製剤には、標準担体、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を挙げることができる。好適な医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）に記載されている。
本発明の組成物は、全身及び／又は局所的に作用することができる。この目標を達成するために、本発明の組成物は好適な経路、例えば注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮投与を通して投与することができ、又は経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、眼科用製剤としての局所により、若しくは吸入により投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。
剤形は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、硬質キャンディ、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を特に含む、固体、半固体、液体又はガス製剤であることができる。
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の任意の方法により、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥方法等の手段により、製造することができる。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、処置されている障害の症状のうち１つ又は複数をある程度緩和するであろう、投与されている化合物Ａの塩の量を指す。
投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすために調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与するか、いくつかの分割用量を時間と共に投与するか、又は治療状況の必要性により示されるように用量を比例的に減少若しくは増大することができる。投与量を緩和すべき状態の種類及び重症度に応じて変動させることができ、単回投与又は複数回投与を含むことができるという事実に留意すべきである。任意の特定の個体について、個体のニーズ及び組成物を投与するか又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従い、特定の投与レジメンを時間と共に調整すべきことがさらに理解されるべきである。
投与される本発明の化合物Ａの塩の量は、処置されている対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の判断に依存するであろう。一般的に、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重ｋｇあたり約０．０００１～約５０ｍｇの範囲、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトについては、有効な投薬量は約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日となるであろう。一部の事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十二分に適切なことがあり、他の場合では、なおより多い用量がいずれの有害な副作用も引き起こすことなく利用されることがあり、但しそのようなより多い用量が、１日にわたる投与のために最初にいくつかの小用量に分けられることを条件とする。
医薬組成物中の本発明の化合物Ａの塩の含有量又は投薬量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好適には０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇ、より好ましくは１～１５０ｍｇ、特に好ましくは１～５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ及び２５ｍｇ等である。
別段の定めがない限り、「処置する」又は「処置」という用語は、本明細書において使用される場合、そのような用語が適用される障害、状態若しくは疾患、又はそのような障害、状態若しくは疾患のうちの１つ若しくは複数の症状を回復するか、緩和するか、進行を防止するか、又は予防することを意味する。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。代表的なヒト対象には、疾患（例えば本明細書において記載されているもの）を有するヒト対象（患者と称される）又は健常な対象が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、本明細書において使用される場合、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類及び爬虫類）、並びに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼育動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）を含む。
本発明は実施例を参照して以下により詳細に説明され、実施例は本発明の技術的解決を例示するためのみに使用され、その範囲を限定することは意図されない。当業者は、本発明の範囲内に依然として入る、いくつかの非本質的な改善及び調節を行うことができる。
特に指定のない限り、以下の実施例において利用される出発材料及び試薬はすべて、市販の製品であるか、又は公知の方法を通して調製することができる。
以下の実施例において使用される検出機器及び条件は、以下のとおりである：
（１）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
（ａ）機器モデル：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度を３°～４０°とし、走査ステップを０．０２°とした。
（ｂ）機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ｐｈａｓｅｒ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度を４°～５０°とし、走査ステップを０．０２°とした。
（２）示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
機器モデル：（ａ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）；（ｂ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（３）熱重量分析（ＴＧＡ）
機器モデル：（ａ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）；（ｂ）ＴＧＡ ４０００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
試験条件：加熱炉中の自動秤量、加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（４）偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
機器モデル：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）
（５）核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
機器モデル：Ｂ－ＡＣＳ １２０自動サンプリングシステムを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００
（６）動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）
機器モデル：ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、ＵＫ）
試験条件：勾配モードを使用し、湿度は０％～９０％の範囲とし、各勾配の湿度の増分は１０％であり、各勾配の保持時間は１時間であった。
（１）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
（ａ）機器モデル：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度を３°～４０°とし、走査ステップを０．０２°とした。
（ｂ）機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ｐｈａｓｅｒ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度を４°～５０°とし、走査ステップを０．０２°とした。
（２）示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
機器モデル：（ａ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）；（ｂ）ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（３）熱重量分析（ＴＧＡ）
機器モデル：（ａ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）；（ｂ）ＴＧＡ ４０００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）
試験条件：加熱炉中の自動秤量、加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（４）偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
機器モデル：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）
（５）核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
機器モデル：Ｂ－ＡＣＳ １２０自動サンプリングシステムを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００
（６）動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）
機器モデル：ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、ＵＫ）
試験条件：勾配モードを使用し、湿度は０％～９０％の範囲とし、各勾配の湿度の増分は１０％であり、各勾配の保持時間は１時間であった。
実施例１：５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ）の調製（その全体が本明細書において参照により組み込まれる、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１２８２９を参照されたい）
ステップ１：
化合物Ａ－１（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）に溶解し、出発材料ＳＭ１（１３６ｇ、０．８１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、続けて精製水（３５ｍＬ）を添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去し、続けて精製水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）、化合物Ａ－２を得た（７９ｇ、黄色の油状物、収率：９９．７５％）。
化合物Ａ－１（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）に溶解し、出発材料ＳＭ１（１３６ｇ、０．８１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、続けて精製水（３５ｍＬ）を添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去し、続けて精製水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）、化合物Ａ－２を得た（７９ｇ、黄色の油状物、収率：９９．７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：
化合物Ａ－２（７９ｇ、０．５３ｍｏｌ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解し、１０％ パラジウム／炭素（１６ｇ）を添加し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、少量の出発材料が残存していることを示した。パラジウム／炭素（４ｇ）を補充し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間続けた。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物である化合物Ａ－３を得た（８０ｇ、橙色の油性液体、収率：９９．９６％）。
化合物Ａ－２（７９ｇ、０．５３ｍｏｌ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解し、１０％ パラジウム／炭素（１６ｇ）を添加し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、少量の出発材料が残存していることを示した。パラジウム／炭素（４ｇ）を補充し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間続けた。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物である化合物Ａ－３を得た（８０ｇ、橙色の油性液体、収率：９９．９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：
化合物Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（４６．３ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、ｎ－ヘキサン（４００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を－１５℃～－２０℃に冷却し、２．４Ｍ／Ｌ ｎ－ブチルリチウム（４３４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持し、次にトルエン（２００ｍＬ）中の化合物Ａ－３の溶液（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を－１５℃～－２０℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持した。反応溶液を－７０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）中の四臭化炭素の溶液（１７２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、温度を－７０℃～－７５℃で調節した。滴下添加の完了後、反応を該温度で１時間保持した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～５０：１）、化合物Ａ－４を得た（２５ｇ、淡黄色の油性液体、収率：４１．８１％）。
化合物Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（４６．３ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、ｎ－ヘキサン（４００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を－１５℃～－２０℃に冷却し、２．４Ｍ／Ｌ ｎ－ブチルリチウム（４３４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持し、次にトルエン（２００ｍＬ）中の化合物Ａ－３の溶液（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を－１５℃～－２０℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持した。反応溶液を－７０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）中の四臭化炭素の溶液（１７２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、温度を－７０℃～－７５℃で調節した。滴下添加の完了後、反応を該温度で１時間保持した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～５０：１）、化合物Ａ－４を得た（２５ｇ、淡黄色の油性液体、収率：４１．８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：
化合物Ａ－４（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を０℃～５℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（１４０．３ｇ、０．５５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応溶液を加温還流し、反応を１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、５００ｇの氷にゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してｐＨを７～８に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を分離し、水性相を再度酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ａ－５を得た（２０ｇ、淡黄色の固体、収率：８４．１７％）。
化合物Ａ－４（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を０℃～５℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（１４０．３ｇ、０．５５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応溶液を加温還流し、反応を１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、５００ｇの氷にゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してｐＨを７～８に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を分離し、水性相を再度酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ａ－５を得た（２０ｇ、淡黄色の固体、収率：８４．１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：
化合物Ａ－５（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、炭酸カリウム（１２．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（８．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を順次添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－６を得た（４ｇ、淡黄色の固体、収率：３３．３８％）。
化合物Ａ－５（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、炭酸カリウム（１２．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（８．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を順次添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－６を得た（４ｇ、淡黄色の固体、収率：３３．３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：
化合物Ａ－６（４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）化合物Ａ－７を得た（３．８ｇ、淡黄色の固体、収率：６６．９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０９．７ ［Ｍ－４５＋Ｈ］＋．
化合物Ａ－６（４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）化合物Ａ－７を得た（３．８ｇ、淡黄色の固体、収率：６６．９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０９．７ ［Ｍ－４５＋Ｈ］＋．
ステップ７：
化合物Ａ－７（３．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、アニリン臭化水素酸塩（２．０８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－８を得た（３．１ｇ、淡黄色の固体、収率：８６．５９％）。
化合物Ａ－７（３．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、アニリン臭化水素酸塩（２．０８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－８を得た（３．１ｇ、淡黄色の固体、収率：８６．５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：
グアニジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に添加した。窒素の保護下で、ナトリウムメトキシド（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で半時間撹拌し、続けて化合物Ａ－８（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を１８時間行った．ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）化合物Ａ－９を得た（９００ｍｇ、淡黄色の固体、収率：３３．１７％、化合物２）。
グアニジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に添加した。窒素の保護下で、ナトリウムメトキシド（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で半時間撹拌し、続けて化合物Ａ－８（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を１８時間行った．ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）化合物Ａ－９を得た（９００ｍｇ、淡黄色の固体、収率：３３．１７％、化合物２）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：
化合物Ａ－９（３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ）を順次添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を５０℃で２時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続けて精製水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－１０を得た（２ｇ、収率６３．１％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ａ－９（３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ）を順次添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を５０℃で２時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続けて精製水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－１０を得た（２ｇ、収率６３．１％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：
化合物Ａ－１０（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．５３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１０分行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を回転蒸発乾固し、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、化合物Ａを得た（０．７ｇ、黄色の固体、収率４４．６％）。
化合物Ａ－１０（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．５３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１０分行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を回転蒸発乾固し、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、化合物Ａを得た（０．７ｇ、黄色の固体、収率４４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：化合物Ａ塩酸塩（モル比１：１）の結晶形態Ｉａの調製（方法１）
５．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。１．６ｍＬの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図３に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。１．６ｍＬの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図３に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．２９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １２．３５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例３：化合物Ａ塩酸塩（モル比１：１）の結晶形態Ｉａの調製（方法２）
１．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬのアセトンに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で３０分撹拌した。０．９３ｍＬの４Ｎ塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンは、図１におけるものと同じである。
１．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬのアセトンに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で３０分撹拌した。０．９３ｍＬの４Ｎ塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンは、図１におけるものと同じである。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．２９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １２．３５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例４：化合物Ａ塩酸塩（モル比１：１）の結晶形態Ｉｂの調製
１．０ｇの化合物Ａを２００ｍＬの酢酸エチルに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で３０分撹拌した。０．９３ｍＬの４Ｎ塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフをそれぞれ図５及び図６に示す。
１．０ｇの化合物Ａを２００ｍＬの酢酸エチルに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で３０分撹拌した。０．９３ｍＬの４Ｎ塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフをそれぞれ図５及び図６に示す。
粉末Ｘ線回折検出後のＸＲＰＤスペクトルを図４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析後のＤＳＣスペクトル及びＴＧＡスペクトルを、それぞれ図５及び図６に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．２９ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １２．３５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例５：化合物Ａ塩酸塩（モル比１：２）の結晶形態ＩＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。３．２ｍＬの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図７に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図８に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。３．２ｍＬの濃塩酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図７に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図８に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， ２Ｈ）， １２．５７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例６：化合物Ａクエン酸塩（モル比１：０．５）の結晶形態ＩＩＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍクエン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図９に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１０に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図１１に示す。
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍクエン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を１．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図９に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１０に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図１１に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）．
実施例７：化合物Ａ硫酸塩（モル比１：０．５）の結晶形態ＩＶの調製
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。５．２ｍＬのエタノール中の１．８Ｍ硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を６．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１２に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１３に示す。
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。５．２ｍＬのエタノール中の１．８Ｍ硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を６．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１２に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１３に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例８：化合物Ａ硫酸塩（モル比１：１）の結晶形態Ｖの調製
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。１０．５ｍＬのエタノール中の１．８Ｍ硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を６．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１５に示す。
５．０ｇの化合物Ａを２８０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で固体が完全に溶解するまで撹拌した。１０．５ｍＬのエタノール中の１．８Ｍ硫酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を６．５時間続けた。固体を濾取し、真空下、５０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１５に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．９９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例９：化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩（モル比１：１）の結晶形態ＶＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを２９０ｍＬのアセトンに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍ ｐ－トルエンスルホン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、次に９５ｍＬのアセトンを添加した。撹拌を室温で４８時間続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１６に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１７に示す。
５．０ｇの化合物Ａを２９０ｍＬのアセトンに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍ ｐ－トルエンスルホン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、次に９５ｍＬのアセトンを添加した。撹拌を室温で４８時間続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１６に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１７に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， １１．９７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例１０：化合物Ａメシル酸塩（モル比１：１）の結晶形態ＶＩＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。１．２ｍＬのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１８に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１９に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２０に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。１．２ｍＬのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１８に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１９に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２０に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３２ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， ２Ｈ）， １２．１０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例１１：化合物Ａメシル酸塩（モル比１：２）の結晶形態ＶＩＩＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。２．４ｍＬのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２１に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２２に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２３に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、５０℃に加熱し、５０℃の温度で１時間撹拌した。２．４ｍＬのメタンスルホン酸をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を終夜続けた。固体を濾取して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２１に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２２に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２３に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３２ （ｄ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， ２Ｈ）， １２．０８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．
実施例１２：化合物Ａリン酸塩（モル比１：１）の結晶形態ＩＸの調製
５．０ｇの化合物Ａを１５０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で１時間撹拌した。１．３ｍＬの８５％リン酸（１４．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２５に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２６に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１５０ｍＬの無水エタノールに添加し、５５℃に加熱し、５５℃の温度で１時間撹拌した。１．３ｍＬの８５％リン酸（１４．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２５に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２６に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１３：化合物Ａマレイン酸塩（モル比１：１）の結晶形態Ｘの調製
５．０ｇの化合物Ａを１８５ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。１８．６ｍＬのエタノール中の１Ｍマレイン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２７に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２８に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２９に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１８５ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。１８．６ｍＬのエタノール中の１Ｍマレイン酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図２７に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２８に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図２９に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３０ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１４：化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩（モル比１：１）結晶形態ＸＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍ Ｌ－酒石酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図３０に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図３１に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図３２に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。３７．２ｍＬのメタノール中の０．５Ｍ Ｌ－酒石酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図３０に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図３１に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図３２に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３２ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１５：化合物Ａフマル酸塩（モル比１：１）の結晶形態ＸＩＩの調製
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。７４．４ｍＬのメタノール中の０．２５Ｍフマル酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図３３に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図３４に示す。
５．０ｇの化合物Ａを１９０ｍＬの無水エタノールに添加し、６０℃に加熱し、６０℃の温度で１時間撹拌した。７４．４ｍＬのメタノール中の０．２５Ｍフマル酸溶液をゆっくりと滴下添加し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却し、次に撹拌を２時間続けた。固体を濾取し、真空下、４０℃で終夜乾燥して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図３３に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図３４に示す。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １．３２ （ｄ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）．
実験例
実験例１：吸湿性試験
動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）を利用して、化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ、クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩ及びマレイン酸塩の結晶形態Ｘの試料の吸湿性を調査し、ＤＶＳ試験前後の試料を、ＸＲＰＤ検出及びパターン比較に供した。塩酸塩の結晶形態Ｉａの試料は、９０％ＲＨで１．２１％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩの試料は、８０％ＲＨで１．６９％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。マレイン酸塩の結晶形態Ｘの試料は、９０％ＲＨで３．６９％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。
実験例１：吸湿性試験
動的水蒸気吸着分析（ＤＶＳ）を利用して、化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ、クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩ及びマレイン酸塩の結晶形態Ｘの試料の吸湿性を調査し、ＤＶＳ試験前後の試料を、ＸＲＰＤ検出及びパターン比較に供した。塩酸塩の結晶形態Ｉａの試料は、９０％ＲＨで１．２１％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩの試料は、８０％ＲＨで１．６９％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。マレイン酸塩の結晶形態Ｘの試料は、９０％ＲＨで３．６９％の吸湿を有し、ＤＶＳ試験前後の試料のＸＲＰＤパターンに差はなかった。
実験例２：高温安定性試験
化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ及びクエン酸塩の結晶形態ＩＩＩの試料を、２つの条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃）下で２週間、安定性について調査した。ＸＲＰＤパターンを、試験を１週間又は２週間行った後に、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置により測定した。結果は、２つの塩の結晶形態は安定性調査の間に結晶形態に変化を有さず、安定性が優秀であることを示した。
化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ及びクエン酸塩の結晶形態ＩＩＩの試料を、２つの条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃）下で２週間、安定性について調査した。ＸＲＰＤパターンを、試験を１週間又は２週間行った後に、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置により測定した。結果は、２つの塩の結晶形態は安定性調査の間に結晶形態に変化を有さず、安定性が優秀であることを示した。
実験例３：溶解度試験
化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ及びクエン酸塩の結晶形態ＩＩＩ、並びに化合物Ａ遊離塩基の試料を、３７℃でＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）中で溶解度試験に供した。溶解度データを以下の表に示す。２つの塩の結晶形態のＦａＳＳＩＦ中の溶解度は、遊離塩基のものよりも有意に高く、塩酸塩の結晶形態Ｉａは約３０倍増大し、クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩは約４倍増大する。
化合物Ａ塩酸塩の結晶形態Ｉａ及びクエン酸塩の結晶形態ＩＩＩ、並びに化合物Ａ遊離塩基の試料を、３７℃でＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）中で溶解度試験に供した。溶解度データを以下の表に示す。２つの塩の結晶形態のＦａＳＳＩＦ中の溶解度は、遊離塩基のものよりも有意に高く、塩酸塩の結晶形態Ｉａは約３０倍増大し、クエン酸塩の結晶形態ＩＩＩは約４倍増大する。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明に対する多様な変形が、先行する記述から当業者に明らかとなる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に入るように意図される。本明細書において参照されるすべての特許、出願、雑誌論文、本及び任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (17)
- 化合物Ａ
の塩であって、
無機酸塩又は有機酸塩であり、
前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され；
前記有機酸が、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ナイアシン、オロト酸、硫酸メチル、硫酸ドデシル、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エチオン酸、イセチオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、化合物Ａの塩。 - Ｌ－酒石酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物Ａの塩。
- 化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉａであり；
前記結晶形態Ｉａが、約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°及び２６．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２６．０±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．８±０．２°、１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．５±０．２°、１４．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．０±０．２°、２０．０±０．２°、２０．７±０．２°、２２．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°、２６．０±０．２°、２６．４±０．２°、２７．０±０．２°、２８．８±０．２°、２９．７±０．２°、３３．９±０．２°及び３８．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が結晶形態Ｉｂであり；
前記結晶形態Ｉｂが、約５．４±０．２°、１１．２±０．２°及び２０．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、９．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．６±０．２°、１５．７±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．１±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２４．６±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°及び３０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ塩酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと塩酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、前記化合物Ａ塩酸塩が結晶形態ＩＩであり；
前記結晶形態ＩＩが、約１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、２１．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．９±０．２°、２４．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°及び２８．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．２±０．２°、１１．９±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１７．８±０．２°、１８．３±０．２°、１９．４±０．２°、２０．０±０．２°、２１．２±０．２°、２１．９±０．２°、２２．６±０．２°、２２．９±０．２°、２３．５±０．２°、２４．６±０．２°、２５．６±０．２°、２６．６±０．２°、２７．４±０．２°、２８．０±０．２°、２９．７±０．２°、３１．８±０．２°及び３４．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａクエン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとクエン酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、前記化合物Ａクエン酸塩が結晶形態ＩＩＩであり；
結晶形態ＩＩＩが、約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、２０．３±０．２°及び２２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、２０．３±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．９±０．２°、１０．８±０．２°、１２．７±０．２°、１４．６±０．２°、１６．３±０．２°、１７．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．３±０．２°、２１．４±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２４．２±０．２°、２５．５±０．２°、２６．０±０．２°、２６．６±０．２°及び２７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ硫酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：０．５であり；
好ましくは、前記化合物Ａ硫酸塩が結晶形態ＩＶであり；
前記結晶形態ＩＶが、約８．０±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約８．０±０．２°、１０．５±０．２°、１１．２±０．２°、１３．２±０．２°、１５．３±０．２°、１５．９±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．８±０．２°、２２．５±０．２°、２３．８±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°、２８．３±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ硫酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａと硫酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａ硫酸塩が結晶形態Ｖであり；
前記結晶形態Ｖが、約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．９±０．２°、１１．２±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．８±０．２°及び２６．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．９±０．２°、１０．４±０．２°、１１．２±０．２°、１３．１±０．２°、１５．１±０．２°、１５．７±０．２°、１５．９±０．２°、１６．６±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．５±０．２°、２３．７±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２６．３±０．２°、２８．２±０．２°、２９．１±０．２°、３０．１±０．２°及び３７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとｐ－トルエンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩が結晶形態ＶＩであり；
前記結晶形態ＶＩが、約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°及び２８．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約９．２±０．２°、１０．８±０．２°、１４．９±０．２°、１５．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２３．６±０．２°、２４．５±０．２°、２６．２±０．２°、２８．６±０．２°、３２．１±０．２°及び３２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａメシル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩであり；
前記結晶形態ＶＩＩが、約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２６．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．０±０．２°、７．７±０．２°、１０．５±０．２°、１１．０±０．２°、１２．３±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．３±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１９．０±０．２°、１９．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．６±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａメシル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとメタンスルホン酸とのモル比が１：２であり；
好ましくは、前記化合物Ａメシル酸塩が結晶形態ＶＩＩＩであり；
前記結晶形態ＶＩＩＩが、約１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．４±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約３．２±０．２°、６．０±０．２°、９．４±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１３．４±０．２°、１４．９±０．２°、１５．５±０．２°、１５．７±０．２°、１７．７±０．２°、１８．１±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２１．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．４±０．２°、２３．９±０．２°、２４．９±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．５±０．２°、２７．４±０．２°、２８．９±０．２°、３０．８±０．２°及び３１．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａリン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとリン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａリン酸塩が結晶形態ＩＸであり；
前記結晶形態ＩＸが、約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１８．４±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°及び２６．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．０±０．２°、１０．７±０．２°、１４．０±０．２°、１４．６±０．２°、１５．３±０．２°、１６．２±０．２°、１８．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．５±０．２°、２２．３±０．２°、２３．４±０．２°、２４．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．７±０．２°及び２９．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａマレイン酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとマレイン酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａマレイン酸塩が結晶形態Ｘであり；
前記結晶形態Ｘが約５．４±０．２°、５．８±０．２°、１３．７±０．２°及び１７．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°及び２１．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約５．４±０．２°、５．８±０．２°、８．９±０．２°、１０．０±０．２°、１３．７±０．２°、１６．０±０．２°、１７．１±０．２°、２１．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．１±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩であり；
好ましくは、化合物ＡとＬ－酒石酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａ Ｌ－酒石酸塩が結晶形態ＸＩであり；
前記結晶形態ＸＩが、約６．５±０．２°、１４．３±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約６．５±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．５±０．２°及び２５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約６．５±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１５．２±０．２°、１６．１±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、１９．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．４±０．２°、２３．８±０．２°、２４．２±０．２°、２４．８±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、２６．７±０．２°、２７．８±０．２°、２８．８±０．２°、３０．１±０．２°、３１．４±０．２°、３３．８±０．２°及び３５．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 化合物Ａフマル酸塩であり；
好ましくは、化合物Ａとフマル酸とのモル比が１：１であり；
好ましくは、前記化合物Ａフマル酸塩が結晶形態ＸＩＩであり；
前記結晶形態ＸＩＩが、約７．２±０．２°、１０．９±０．２°、２０．９±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
好ましくは約７．２±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１５．０±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２４．２±０．２°及び２７．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み；
最も好ましくは約７．２±０．２°、７．８±０．２°、１０．３±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．５±０．２°、１５．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２２．９±０．２°、２４．２±０．２°、２５．９±０．２°、２７．５±０．２°及び３１．０±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａの塩。 - 請求項１～１５のいずれか一項に記載の塩及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における請求項１～１５のいずれか一項に記載の塩の使用であって、好ましくは、前記疾患が、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏から選択される尿路系疾患；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、使用。
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