KR20120123270A - 메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１ｈ－피라졸로〔３，４－ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물 - Google Patents

메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１ｈ－피라졸로〔３，４－ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120123270A
KR20120123270A KR1020127015232A KR20127015232A KR20120123270A KR 20120123270 A KR20120123270 A KR 20120123270A KR 1020127015232 A KR1020127015232 A KR 1020127015232A KR 20127015232 A KR20127015232 A KR 20127015232A KR 20120123270 A KR20120123270 A KR 20120123270A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
fluorobenzyl
pyrazolo
diamino
Prior art date
Application number
KR1020127015232A
Other languages
English (en)
Inventor
알폰스 그루넨버그
프란쯔-요세프 마이스
빈프라이트 왼트겐
비르기트 카일
Original Assignee
바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 filed Critical 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Publication of KR20120123270A publication Critical patent/KR20120123270A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 신규한 용매화물, 특히 하기 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제 및 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ia>

Description

메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１Ｈ－피라졸로〔３，４－Ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물{NOVEL SOLVATES OF METHYL｛4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDIN-3-YL]PYRIMIDIN-5-YL｝CARBAMATE}
본 발명은 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 신규한 용매화물, 특히 하기 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제 및 질환의 조절을 위한 용도에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00001
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트는 WO 03/095451에 기재되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물에 해당한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
예를 들면 심혈관 질환 및 발기 부전을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 제조 및 용도는 이미 WO 03/095451에 공지되어 있다. 본원에 기재된 방식으로, 화학식 I의 화합물은 이하에서 메소모픽(mesomorphic) 형태로서 지칭되는 결정 변형의 형태로 얻는다. 추가의 폴리모픽(polymorphic) 형태, 특히 변형 I 및 무정형 형태는 하기를 특징으로 한다. 메소모픽 형태는 특징적인 융점을 갖지 않으며, 변형 I는 244℃에서 용융된다. 2가지 형태 모두는 특징적인 X선 회절도, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, FIR 스펙트럼, NIR 스펙트럼 및 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다(표 1 내지 7, 도 1 내지 14).
이제, 변형 I는 분쇄가 곤란하며, 그에 따라 미분화 단계에서의 작동상 단점을 갖는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 9종의 추가의 슈도폴리모픽 형태가 발견되었다. WO 03/095451 및 하기에서 특징화되는 메소모픽 형태 또는 변형 I에 비하여, 슈도폴리모픽 형태 각각은 특징적인 X선 회절도, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, FIR 스펙트럼, NIR 스펙트럼 및 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다(표 1 내지 7, 도 1 내지 14).
놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 세미-에탄올 용매화물, 세미수화물, 일수화물, 모노이소프로판올 용매화물, 디-DMSO 용매화물, 세스퀴디옥산 용매화물, 모노-DMF 용매화물, 모노-NMP 용매화물 및 THF/물 형태가 발견되었다. 세미-에탄올 용매화물은 화학식 I의 화합물의 분자당 에탄올의 ½ 분자, 물의 세미수화물 ½ 분자, 물의 일수화물 1 분자, 이소프로판올의 모노이소프로판올 용매화물 1 분자, 디메틸 술폭시드의 디-DMSO 용매화물 2 분자, 디옥산의 세스퀴디옥산 용매화물 1.5 분자, 디메틸포름아미드의 모노-DMF 용매화물 1 분자, N-메틸피롤리돈의 모노-NMP 용매화물 1 분자를 포함한다. THF/물 형태는 다양한 양의 테트라히드로푸란 및 물을 비-화학량론적 비율로 포함한다. 화학식 I의 화합물의 WO 03/095451 및 하기에서 특징화되는 메소모픽 형태 또는 변형 I에 비하여, 슈도폴리모픽 형태 각각은 특징적인 X선 회절도, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, FIR 스펙트럼, NIR 스펙트럼 및 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다(표 1 내지 7, 도 1 내지 14). 세미-에탄올 용매화물, 모노이소프로판올 용매화물, 디-DMSO 용매화물, 세스퀴디옥산 용매화물 및 모노-DMF 용매화물의 X선 구조가 결정되었다(표 18, 도 15 내지 도 19).
본 발명은 하기 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
본 발명은 화합물의 X선 회절도가 18.8에서 2θ 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 화합물의 X선 회절도가 14.0, 18.8 및 24.5에서 2θ 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화합물의 NIR 스펙트럼이 6851 ㎝-1, 6017 ㎝-1 및 4163 ㎝-1에서 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
게다가, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 예를 들면 메소모픽 형태의 화합물을 에탄올 함유 용매 중에 현탁시키고, 세미-에탄올 용매화물로의 정량적 전환이 달성될 때까지 10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 교반 또는 진탕시켜 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명과 관련하여 일반적인 측면은 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물의 약리학적 성질, 가공성, 제조 방법, 부작용 프로파일, 안정성 및 약리학적 활성이다.
놀랍게도, 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물은 화학식 I의 화합물의 변형 I에 비하여 유동성 및 체질 가능성(sievability)이 더 우수하다. 게다가, 미분화물 중의 조 물질의 더 높은 미분도 및 감소된 테일(tail)이 달성된다.
화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은제약 제제에 고 순도로 사용된다. 안정성의 이유로 인하여, 제약 제제는 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 주로 포함하며 기타 주요 분율의 화학식 I의 화합물의 임의의 기타 형태를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 약제는 존재하는 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 하여 90 중량% 초과, 특히 바람직하게는 95 중량% 초과의 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
게다가, 본 발명은 질환을 치료하기 위한, 특히 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물은 혈관의 이완 효과를 지니며, 혈소판 응집을 억제하며, 혈압을 저하시키며, 또한 관상 혈류를 증가시킨다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제 및 세포내 cGMP 증가의 직접적인 자극을 통하여 매개된다.
따라서, 이는 심혈관 장애, 예를 들면 고혈압 및 심부전, 안정성 및 불안정성 협심증, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥의 치료, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 경색증, 뇌졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 말초 순환 장애의 치료, 예컨대 혈전용해 치료, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 우회술 이후의 재협착의 예방 및 또한 동맥경화증, 섬유증 장애, 예컨대 간 섬유증 또는 폐 섬유증, 천식 장애 및 비뇨생식기계의 장애, 예컨대 전립선 비대증, 발기 부전, 여성 성기능 장애 및 실금의 치료 및 또한 녹내장의 치료를 위한 약제에 사용될 수 있다.
또한, 이는 NO/cGMP 계의 교란을 특징으로 하는 중추 신경계의 질환을 제어하는데 사용될 수 있다. 특히, 인지 결핍의 해소, 학습 및 기억 수행능의 개선 및 알츠하이머병의 치료에 적절하다. 또한, 중추 신경계의 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울의 상태, 중추 신경계에 의하여 야기된 수면 장애 및 성기능 장애의 치료 및, 병적 섭식 장애 또는 자극제 및 약물의 사용과 관련된 장애의 조절에 적절하다.
게다가, 이는 또한 대뇌 순환을 조절하는데 적절하며, 그에 따라 편두통의 제어를 위한 효과적인 작용제가 된다.
또한, 이는 뇌경색증(중풍)의 후유증, 예컨대 뇌졸중, 대뇌 허혈 및 두개골 외상의 예방 및 제어에 적절하다. 또한, 이는 통증 상태의 제어에 사용될 수 있다.
또한, 이는 항염증성 효과를 가지며, 그에 따라 항염증제로서 사용될 수 있다.
게다가, 이는 폐 동맥 고혈압, 부전 미세순환, 기도의 감염, 재관류 손상, 호흡 장애, 폐 장애 및 레이노 증후군의 치료에 적절하다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물의 유효량을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 방법을 제공한다.
화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물은 적절한 방식으로, 예를 들면 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 또는 질 경로에 의하여 또는 이식물 또는 스텐트에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적절한 투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하는 종래 기술에 따라 수행되는 것, 예를 들면 정제 (코팅되지 않거나 또는 코팅된 정제, 예를 들면 본 발명의 화합물의 방출을 조절하는 위액 내성 또는 지연된 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 것), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물 또는 캡슐 (예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 현탁액 또는 에어로졸이다.
비경구 투여는 흡수 단계(예를 들면 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내 또는 요추내)를 경유할 수 있거나 또는 흡수 (예를 들면 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내)를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적절한 투여 형태로는 현탁액, 동결건조물 또는 멸균 분말의 형태로의 주사 또는 주입을 위한 제제를 들 수 있다.
기타의 투여 경로에 적절한 투여 형태의 예로는 흡입을 위한 제약 형태 (분말 흡입기, 분무기 포함), 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료계 (예를 들면 패치), 페이스트, 더스팅 파우더, 이식물 또는 스텐트를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전술한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로서 공지된 방식으로, 불활성, 비독성의 제약상 적절한 부형제와 혼합하여 수행될 수 있다. 이러한 부형제로는 담체 (예, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매(예, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제(예, 도데실황산나트륨, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체(예, 알부민), 안정화제(예, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산), 염료(예, 무기 안료, 예컨대 철 산화물) 및 향미제 및/또는 방향 교정제가 있다.
본 발명은 추가로 적어도 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물과 함께 통상적으로 1종 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적절한 보조제, 예컨대 결합제, 충전제 등을 포함하는 약제 및 전술한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물을 1일 체중 1 ㎏당 약 0.5 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎의 총량으로 투여하는 것이 이로운 것으로 입증되었으며, 적절한 경우 소정의 결과를 달성하기 위하여 복수의 단일 투여량의 형태로 투여한다. 개별적인 용량은 활성 화합물을 체중 1 ㎏당 약 1 내지 약 80 ㎎, 바람직하게는 3 내지 30 ㎎의 양으로 함유한다.
게다가, 본 발명은 임의의 결정 형태 또는 무정형 형태의 화학식 I의 화합물을 에탄올 중에 현탁시키고, 10℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15℃ 내지 35℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 목적하는 전환도가 달성될 때까지, 특히 바람직하게는 정량적 전환이 달성될 때까지 교반 또는 진탕시켜 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 생성된 세미-에탄올 용매화물의 결정을 제거하고, 실온 또는 고온에서 일정한 중량으로 건조시켜 존재하는 용매를 제거한다.
적절한 용매는 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물이다. 에탄올이 바람직하다.
제조 방법은 일반적으로 대기압하에서 실시된다. 그러나, 또한 승압 또는 감압하에서, 예를 들면 0.5 내지 5 bar에서 작업할 수 있다.
하기의 시험 및 실시예에서의 백분율은 반대의 의미로 명시하지 않는 한 중량%이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매비, 희석비, 농도 데이터는 각각의 경우에서 부피를 기준으로 한다.
실시예:
DSC 열분석도는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 시차 주사 열량계 DSC7, 파이리스(Pyris)-1 또는 다이아몬드(Diamond)를 20 Kmin-1의 가열 속도로 사용하여 기록하였다. 측정은 천공된 알루미늄 도기에서 실시하였으며, 사용한 퍼징 기체는 질소였다. 샘플은 제조하지 않았다.
TGA 측정은 퍼킨-엘머로부터의 열 평형 TGA7 및 파이리스-1-TGA를 10 Kmin-1의 가열 속도로 사용하여 실시하였다. 측정은 개방된 백금 도기에서 실시하였으며, 사용한 퍼징 기체는 질소였다. 샘플은 제조하지 않았다.
X선 회절도는 실온에서 위치-민감성 검출기(PSD2) (방사선: 구리, Kα1, 1차 모노크로메이터: Ge[111], 파장: 1.5406 Å)를 갖는 STOE STADI-P 투과 회절계를 사용하여 기록하였다.
라만 스펙트럼은 실온에서 브루커(Bruker)로부터의 FT-라만 분광측정계 RFS 100 및 멀티 RAM을 사용하여 기록하였다. 해상도는 2 ㎝-1이다. 샘플은 제조하지 않았다. 측정은 유리관에서 또는 알루미늄 디스크 상에서 실시하였다.
IR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 FT-IR 분광측정계 버텍스(Vertex) 80v 및 IFS 66v를 사용하여 기록하였다. 해상도는 2 ㎝-1이다. 측정은 가압된 디스크로서 KBr 매트릭스에서 실시하였다.
FIR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 FT-IR 분광측정계 버텍스 80v 및 IFS 66v를 사용하여 기록하였다. 해상도는 2 ㎝-1이다. 측정은 가압된 디스크로서 폴리에틸렌 매트릭스에서 실시하였다.
NIR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 FT-NIR 분광측정계 IFS 28/N을 사용하여 기록하였다. 해상도는 8 ㎝-1이다. 샘플은 제조하지 않았다.
고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 실온에서 브루커로부터의 DRX 400 분광측정계를 사용하여 기록하였다. 측정 주파수는 100.6 MHz이고, 회전 주파수는 8,500 Hz 및 10,000 Hz이다. 샘플은 제조하지 않았다.
실시예 1
화학식 Ia의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 세미-에탄올 용매화물의 제조
실시예 1.1
메소모픽 형태의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.1 g을 2 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 현탁액을 50℃에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 열분석으로 조사하였고, 이는 세미-에탄올 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 1.2
3.5 ℓ의 에탄올을 65 g의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트에 첨가하고, 물질을 환류 온도에서 용해시키고, 용액을 여전히 뜨거울 때 여과하였다. 여과물을 다시 환류 온도로 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 단리하고, 에탄올로 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 열분석으로 조사하였고, 이는 세미-에탄올 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 2
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 세미수화물의 제조
실시예 2.1
변형 II의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.1 g을 5 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, -20℃에서 교반하였다. 3주후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 열분석으로 조사하였고, 이는 세미수화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 2.2
메소모픽 형태의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.1 g을 2 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 현탁액을 50℃에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 세미수화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 3
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 일수화물의 제조
실시예 3.1
메소모픽 형태의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.1 g을 2 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 0℃에서 진탕시켰다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 일수화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 3.2
변형 II의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.1 g을 2 ㎖의 메탄올에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 일수화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 4
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 모노이소프로판올 용매화물의 제조
실시예 4.1
메소모픽 형태의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.4 g을 0.6 ℓ의 고온의 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 용액을 3개의 부분으로 나누고, 1 부분은 용매가 증발될 때까지 실온에서 정치시켰다. 잔류물을 열분석으로 조사하였고, 이는 모노이소프로판올 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 4.2
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 1.5 g을 1.2 ℓ의 고온의 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 용매가 증발될 때까지 용액을 냉장고에 정치시켰다. 잔류물을 열분석으로 조사하였고, 이는 모노이소프로판올 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 4.3
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 80 ㎎을 2 ㎖의 이소프로판올에 현탁시키고, 실온에서 진탕시켰다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 모노이소프로판올 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 5
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 디-DMSO 용매화물의 제조
실시예 5.1
이소프로판올 용매화물로서 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 약 10.3 ㎏을 59.4 ㎏의 디메틸 술폭시드 및 47.7 ㎏의 에틸 아세테이트에 약 90℃에서 용해시키고, 용액을 여과하였다. 여과물을 약 20℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 감압하에서 45℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 디-DMSO 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 6
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 세스퀴디옥산 용매화물의 제조
실시예 6.1
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3.5 g을 약 3.5 ℓ의 1,4-디옥산에 용해시키고, 용액을 여과하고, 냉각기에서 이틀 동안 정치시켰다. 그후, 용매가 증발될 때까지 용액을 실온에서 정치시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 세스퀴디옥산 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 7
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 모노-DMF 용매화물의 제조
실시예 7.1
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3 g을 75 ㎖의 디메틸포름아미드:물 (1:1)에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 모노-DMF 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 7.2
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 0.4 g을 약 40 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 용매가 증발될 때까지 용액의 일부를 냉장고에 정치시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 모노-DMF 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 8
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 모노-NMP 용매화물의 제조
실시예 8.1
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3 g을 7 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 모노-NMP 용매화물로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 9
메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 THF/물 형태의 제조
실시예 9.1
변형 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 3 g을 약 1 ℓ의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 용매가 증발될 때까지 용액을 실온에서 정치시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 THF/물 형태로서의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 10
변형 I의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 제조
실시예 10.1
메소모픽 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 약 100 ㎎을 3 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 변형 I의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 10.2
메소모픽 형태의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 약 100 ㎎을 2 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 현탁액을 50℃에서 환류하에 교반하였다. 1주 후, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 실온 및 주위 습도에서 건조시켰다. 잔류물을 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 변형 I의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 10.3
디-DMSO 용매화물로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 7.1 ㎏을 171.6 ㎏의 에틸 아세테이트 및 42 ㎏의 에탄올에 현탁시키고, 현탁액을 약 73℃에서 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 축축한 생성물을 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 이를 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 변형 I의 표제 화합물에 상응하였다.
실시예 11
변형 II의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 제조
실시예 11.1
HCl 염으로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트 110.5 g을 1,960 ㎖의 에탄올에 실온에서 현탁시켰다. 140 ㎖의 트리에틸아민을 계측하고, 혼합물을 실온에서 또다른 3시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 축축한 생성물을 50℃에서 감압하에 밤새 건조시켰다. 이를 X선 회절분석법으로 조사하였고, 이는 변형 II의 표제 화합물에 상응하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
도 1: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 DSC 및 TGA 열분석도
도 2: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 DSC 및 TGA 열분석도
도 3: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 X선 회절도
도 4: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 X선 회절도
도 5: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 IR 스펙트럼
도 6: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 IR 스펙트럼
도 7: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 라만 스펙트럼
도 8: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 라만 스펙트럼
도 9: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 FIR 스펙트럼
도 10: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 FIR 스펙트럼
도 11: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 NIR 스펙트럼
도 12: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 NIR 스펙트럼
도 13: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 14: 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 15: 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물의 X선 회절도 이론치 및 분자 기하
도 16: 화학식 Ia의 모노이소프로판올 용매화물의 X선 회절도 이론치 및 분자 기하
도 17: 디-DMSO 용매화물의 X선 회절도 이론치 및 분자 기하
도 18: 세스퀴디옥산 용매화물의 X선 회절도 이론치 및 분자 기하
도 19: 모노-DMF 용매화물의 X선 회절도 이론치 및 분자 기하.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로서의 화학식 I의 메틸 {4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피리미딘-5-일}카르바메이트.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00033
  2. 제1항에 있어서, 화합물의 X선 회절도가 18.8에서 2θ 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물의 X선 회절도가 14.0, 18.8 및 24.5에서 2θ 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물의 NIR 스펙트럼이 6851 ㎝-1, 6017 ㎝-1 및 4163 ㎝-1에서 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료를 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며 주요 분율의 화학식 Ia의 화합물의 임의의 기타 형태를 포함하지 않는 약제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 존재하는 화학식 Ia의 화합물의 총량을 기준으로 하여 90 중량% 초과의 양으로 포함하는 약제.
  8. 화학식 I의 화합물을 예를 들면 메소모픽 형태로 에탄올 함유 용매 중에 현탁시키고, 화학식 Ia의 세미-에탄올 용매화물로의 정량적 전환을 달성할 때까지 10℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서 교반 또는 진탕시켜 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  9. 심혈관 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하여 심혈관 장애를 치료하는 방법.
KR1020127015232A 2009-12-14 2010-12-13 메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１ｈ－피라졸로〔３，４－ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물 KR20120123270A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179028.7 2009-12-14
EP09179028 2009-12-14
PCT/EP2010/069457 WO2011073118A1 (de) 2009-12-14 2010-12-13 Neue solvate von methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120123270A true KR20120123270A (ko) 2012-11-08

Family

ID=43480729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127015232A KR20120123270A (ko) 2009-12-14 2010-12-13 메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１ｈ－피라졸로〔３，４－ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20120316183A1 (ko)
EP (1) EP2513101A1 (ko)
JP (1) JP2013513640A (ko)
KR (1) KR20120123270A (ko)
CN (1) CN102686588A (ko)
AU (1) AU2010333023A1 (ko)
BR (1) BR112012014320A2 (ko)
CA (1) CA2784010A1 (ko)
IL (1) IL219712A0 (ko)
MX (1) MX2012006719A (ko)
RU (1) RU2012129671A (ko)
WO (1) WO2011073118A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201506211RA (en) * 2013-02-21 2015-09-29 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
AU2019301683A1 (en) 2018-07-11 2021-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochonrial disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine

Also Published As

Publication number Publication date
EP2513101A1 (de) 2012-10-24
AU2010333023A1 (en) 2012-06-21
WO2011073118A1 (de) 2011-06-23
RU2012129671A (ru) 2014-01-27
IL219712A0 (en) 2012-07-31
JP2013513640A (ja) 2013-04-22
BR112012014320A2 (pt) 2016-07-05
CA2784010A1 (en) 2011-06-23
US20120316183A1 (en) 2012-12-13
CN102686588A (zh) 2012-09-19
MX2012006719A (es) 2012-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5215666B2 (ja) Ｂａｙ４３−９００６トシレートの熱力学的に安定な形態
KR20120098816A (ko) 메틸｛４，６?디아미노?２?〔１?（２?플루오로벤질）?１ｈ?피라졸로〔３，４?ｂ〕피리딘?３?일〕피리미딘?５?일｝카르바메이트의 신규한 다형체 형상
WO2022105855A1 (en) Kras g12d inhibitors
KR20120123270A (ko) 메틸 ｛４，６－디아미노－２－〔１－（２-플루오로벤질）－１ｈ－피라졸로〔３，４－ｂ〕피리딘－３－일〕피리미딘－５－일｝카르바메이트의 신규한 용매화물
US10118911B2 (en) P-toluenesulfonate for MEK kinase inhibitor, and crystal form thereof and preparation method therefor
AU2005245536A1 (en) Substituted azachinazolines having an antiviral action
KR20010013026A (ko) 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘
TWI806708B (zh) 二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途
US7098364B2 (en) Phenylethanolamine compounds as β2-receptor agonists, and methods of use and preparation thereof
JP5378499B2 (ja) 微小管形成阻害剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体及びその製造方法
AU2002333626A1 (en) 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer
JP2022531571A (ja) ジアミノピリミジン化合物の塩、及びその固体形態、その調製方法及びその使用
KR102323090B1 (ko) 페닐 피리미돈 화합물의 염, 다형체 및 이의 약학 조성물 및 용도
US20110288174A1 (en) Monohydrate of 4-(phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoic acid
WO2022194160A1 (zh) 非索替尼固体形式及其制备方法
US20120010292A1 (en) Modification i of 4-(phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoic acid
WO2022162690A1 (en) Process for the preparation of ripretinib and solid state forms thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid