MX2012006719A - Solvatos de {4,6-diaminio-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo nuevos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a solvatos de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorob encil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo nuevos, en particular al hemisolvato de etanol de la fórmula (la), a procedimientos para su preparación, a medicamentos que lo contienen, así como a su uso en la lucha contra enfermedades.

Description

SOLVATOS DE (4,6-DIAMINO-2-ri-(2-FLUOROBENCILHH-PlRAZOLOr3.4- B1PIRIDIN-3-IL1PIRIMIDIN-5-I CARBAMATO DE METILO NUEVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a solvatos de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo nuevos, en particular al hemisolvato de etanol de la fórmula (la), a procedimientos para su preparación, a medicamentos que lo contienen, así como a su uso en la lucha contra enfermedades da).

El {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-¡l}carbamato de metilo se describe en el documento WO 03/095451 y corresponde al compuesto de la fórmula (I) La preparación y el uso del compuesto de formula (I) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y la disfunción eréctil se conoce ya por el documento WO 03/095451. Del modo descrito en dicho documento, el compuesto de la formula (I) se obtiene en forma de una modificación cristalina que en adelante se denomina forma mesofórmica. Más adelante se caracterizan otras formas polimórficas, en particular la modificación I y la forma amorfa. La forma mesomórfica no tiene un punto de fusión característico, la modificación I funde a 244 °C. Ambas formas tienen un difractograma de rayos X, un espectro IR, un espectro Raman, un espectro FIR, un espectro NIR y un espectro RMN de estado sólido de 13C (Tab. 1-7, fig. 1-14) característicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha hallado ahora que la modificación I se puede moler mal y, por lo tanto, para la etapa de micronización tiene desventajas operativas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Fig. 1 : Termogramas de DSC y TGA de {4,6-diam¡no-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-¡l]p¡r¡mid¡n-5-¡l}carbamato de metilo.

Fig. 2: Termogramas de DSC y TGA de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-3-¡l]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 3: Difractogramas de rayos X de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 4: Difractogramas de rayos X de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pir¡midin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 5: Espectros IR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 6: Espectros IR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 7: Espectros Raman de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 8: Espectros Raman de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 9: Espectros FIR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 10: Espectros FIR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 11 : Espectros NIR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 12: Espectros NIR de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 13: Espectros RMN de estado sólido de 13C de {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 14: Espectros R N de estado sólido de 13C de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.

Fig. 15: Difractograma de rayos X calculado y geometría molecular del hemisolvato de etanol de la fórmula (la) Fig. 16: Difractograma de rayos X calculado y geometría molecular del monosolvato de isopropanol de la fórmula (la) Fig. 17: Difractograma de rayos X calculado y geometría molecular del disolvato de DMSO Fig. 18: Difractograma de rayos X calculado y geometría molecular del sesquisolvato de dioxano Fig. 19: Difractograma de rayos X calculado y, geometría molecular del monosolvato de DMF DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se han encontrado otras nueve formas seudopolimórficas. Las formas seudopolimórficas poseen en comparación con la forma mesomórfica o la modificación I del documento WO 03/095451 y caracterizadas más adelante, en cada caso, un difractograma de rayos X, un espectro IR, un espectro Raman, un espectro FIR, un espectro NIR y un espectro RMN de estado sólido de 13C (Tab. 1-7, fig. 1-14) característico.

Sorprendentemente se han encontrado un hemisolvato de etanol, un hemihidrato, un monohidrato, un monosolvato de propanol, un disolvato de DMSO, un sesquisolvato de dioxano, un monosolvato de DMF, un monosolvato de NMP y una forma de THF y agua del compuesto de la fórmula (I). El hemisolvato de etanol contiene ½ de molécula de etanol, el hemihidrato ½ de molécula de agua, el monohidrato una molécula de agua, el monosolvato de isopropanol una molécula de isopropanol, el disolvato de DMSO dos moléculas de dimetilsulfóxido, el sesquisolvato de dioxano 1 ,5 moléculas de dioxano, el monosolvato de DMF una molécula de dimetilformamida, el monosolvato de NMP una molécula de N-metilpirrolidona, por molécula de compuesto de fórmula (I). La forma de THF y agua contiene distintas cantidades de tetrahidrofurano y agua en relación no estequiométrica. Las formas seudopolimórficas poseen en comparación con la forma mesomórfica o la modificación I del documento WO 03/095451 y caracterizadas más adelante, en cada caso, un difractograma de rayos X, un espectro IR, un espectro Raman, un espectro FIR, un espectro NIR y un espectro RMN de estado sólido de 13C (Tab. 1-7, fig. 1-14) característico. Del hemisolvato de etanol, el monosolvato de propanol, el sesquisolvato de dioxano y el monosolvato de DMF se llevó a cabo una aclaración de la estructura por rayos X (Tab. 8, fig. 15-19).

Un objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) (la) Un objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la), caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra un máximo de pico del ángulo 2 theta a 18,8.

Un objeto preferente de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol (la), caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra máximos de pico del ángulo 2 theta a 14,0, 18,8 y 24,5. Un objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la), caracterizado porque el espectro NIR del compuesto muestra máximos de pico a 6851 cm"1, 6017 cm"1 y 4163 cm"1.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (la) en el que el compuesto de fórmula (la), por ejemplo en la forma mesomórfica se suspende en un disolvente que contiene etanol y se agita hasta la transformación cuantitativa en el hemisolvato de etanol a una temperatura de 10 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente.

Los aspectos generales con relación a la presente invención son las propiedades farmacológicas, la procesabilidad, el procedimiento de preparación, el perfil de efectos secundarios, la estabilidad y la eficacia farmacológica del hemisolvato de etanol de la fórmula (la).

Sorprendentemente, el hemisolvato de etanol de la formula (la) tiene, en comparación con la modificación I del compuesto de fórmula (I), una fluidez y una tamizabilidad mejores. Adicionalmente se obtiene una finura más alta y una cantidad de trozos grandes más reducida en el micronizado.

El compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) se usa con gran pureza en formulación farmacéutica. Por motivos de estabilidad, una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) y ninguna proporción elevada de otra forma del compuesto de la fórmula (I). Principalmente, el médicamente contiene más del 90 por ciento en peso, en particular más del 95 por ciento en peso, del compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) con respecto a la cantidad total del compuesto contenido de la fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.

El compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) provoca una relajación vascular, una inhibición de la agregación de trombocitos y una disminución de la tensión arterial, así como un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por una estimulación de la guanilato ciclasa soluble y un aumento del GMPc intracelular.

Puede usarse, por lo tanto, en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tal como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, para impedir restenosis tales como, por ejemplo, después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), derivaciones, así como para el tratamiento de arterieesclerosis, enfermedades fibróticas tales como fibrosis hepática o fibrosis pulmonar, enfermedades asmáticas y enfermedades de aparato urogenital tales como, por ejemplo, hipertrofia prostética, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia y para el tratamiento de glaucoma.

Puede usarse también para el tratamiento de enfermedades en el sistema nervioso central que están caracterizadas por trastornos del sistema NO/GMPc. En particular, es adecuado para suprimir el déficit cognitivo, para mejorar la capacidad de aprendizaje y de memoria y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es adecuado también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de miedo, estrés y depresión, disfunciones sexuales provocadas por el sistema nervioso central y alteraciones del sueño, así como para regular trastornos patológicos de la toma de alimentos, estimulantes y drogas.

Además, es adecuado también para la regulación de la circulación cerebral y representa, por lo tanto, un agente valioso para combatir migrañas.

También es adecuado para la profilaxis y el tratamiento de consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tales como apoplejía, isquemia cerebral y traumatismo cráneoencefálico. También puede usarse para combatir estados de dolor.

Además posee una actividad antinflamatoria y puede usarse, por lo tanto, como agente antinflamatorio.

Además, es adecuado para el tratamiento de hipertonía arterial pulmonar, trastornos de microcirculación, infecciones de las vías respiratorias, lesiones de reperfusión, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades pulmonares y el síndrome de Raynaud.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad activa del compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la).

El compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) puede administrarse de un modo adecuado tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, vaginal o como implante o endoprótesis vascular.

Para estos modos de administración los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuados según el estado de la técnica las formas de administración que suministran el compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la) que funcionan de forma rápida y/o modificada tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o de disolución retardada o insulubies), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras y blandas), grageas, gránulos, pellas, polvos, suspensiones o aerosoles.

La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de reabsorción (por vía, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una reabsorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para los otros modos de administración son adecuadas por ejemplo las formas farmacéuticas para inhalación (inhaladores de polvo, nebulizadores), comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y oftalmológicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches), pastas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.

El compuesto según la invención puede convertirse en las formas de administración mencionadas. Esto puede realizarse de forma conocida mezclando con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Estos coadyuvantes incluyen, entre otras cosas, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicol líquido), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxido de hierro) y correctores del sabor y/o el aroma.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos el compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la), habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados tales como, por ejemplo, aglutinantes, cargas, etc., así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

En general ha demostrado ser ventajoso administrar el compuesto según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferente de 5 a 100, mg/kg de peso corporal por día, dado el caso en forma de varias dosis indivuales, para lograr el resultado deseado. Una dosis individual contiene el principio activo en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular de 3 a 30, mg/kg de peso corporal.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la), en el que se suspende el compuesto de la fórmula (I) en una forma cristalina discrecional o en la forma amorfa en etanol y se agita hasta lograr el grado de transformación deseado, de modo particularmente preferente hasta la transformación cuantitativa en el hemisolvato de etanol, a una temperatura de 10 °C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente de 15 °C a 35 °C, de modo particularmente preferente de 20 a 30 °C. Los cristales obtenidos del hemisolvato de etanol se separan y se secan hasta peso constante para eliminar el disolvente presente a temperatura ambiente o a temperatura aumentada.

Como disolvente son adecuados etanol o mezclas de etanol y agua. Es preferente el etanol.

En general, el procedimiento de preparación se realiza a presión atmosférica. No obstante, también es posible operar a presión aumentada o reducida, por ejemplo de 50 a 500 kPa.

Los datos de porcentajes en los ensayos y ejemplos siguientes son, a menos de que se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de diluyentes y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.

Ejemplos de realización: Los termogramas de DSC se tomaron con un calorímetro de barrido diferencial DSC7, Pyris-1 o Diamond de la empresa Perkin-Elmer con una velocidad de calentamiento de 20 Kmin"1. Las mediciones se realizaron en una platina de aluminio, como gas de purga se usó nitrógeno. No se realizó ninguna preparación previa de la muestra.

Las mediciones de TGA se realizaron con una termobalanza TGA7 y Pyris-1 -TGA de la empresa Perkin-Elmer con una velocidad de calentamiento de 10 Kmin"1. Las mediciones se realizaron en una platina de platino, como gas de purga se usó nitrógeno. No se realizó ninguna preparación previa de la muestra.

Los difractogramas de rayos X se tomaron con un difractó-metro de transmisión STOE STADI-P con detector con sensibilidad local (PSD2) a temperatura ambiente (radiación: cobre, Ka1 , monocromador principal: Ge [111], número de onda:1 ,5406 A).

Los espectros Raman se tomaron con espectrómetros Raman-TF RFS 100 y Multi RAM de la empresa Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. No se realizó ninguna preparación previa de la muestra. La medición se realizó en tubos de vidrio o sobre disco de aluminio.

Los espectros IR se tomaron con espectrómetros IR-TF 80v y IFS 66v de la empresa Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. La medición se realizó en una matriz de KBr como pieza bruta.

Los espectros FIR se tomaron con espectrómetros IR-TF 80v y IFS 66v de la empresa Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 2 cm"1. La medición se realizó en una matriz de polietileno 20 como pieza bruta.

Los espectros NIR se tomaron con un espectrómetro NIR-TF IFS 28/N de la empresa Bruker a temperatura ambiente. La resolución fue de 8 cm"1. No se realizó ninguna preparación previa de la muestra.

Los espectros RMN de estado sólido de 13C se tomaron con un espectrómetro DRX 400 de la empresa Bruker a temperatura ambiente. La frecuencia de medición fue de 100,6 MHz y las frecuencias de rotación de 8500 Hz y 10000 Hz. No se realizó ninguna preparación previa de la muestra.

Ejemplo 1 Preparación del hemisolvato de etanol del (4.6-diamino-2-ri-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-3-il1pirimidin-5-il)carbamato de metilo de la fórmula (la) Ejemplo 1.1 Se suspenden 0,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en su forma mesomorfa en 2 mi de etanol y se agita a 50 °C. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza termoanalíticamente y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de hemisolvato de etanol.

Ejemplo 1.2 A 6,5 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pihmidin-5-iljcarbamato se añaden 3,5 I de etanol, se disuelven a temperatura ambiente y se separan en caliente mediante filtración con succión. El filtrado se calienta de nuevo a temperatura ambiente, se enfría y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se aisla, se lava con etanol y se seca al vacío a 50 °C. Se analiza termoanalíticamente y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de hemisolvato de etanol.

Ejemplo 2 Preparación del hemidrato de (4,6-diamino-2-f1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-illpirimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 2.1 Se suspenden 0,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación II en 5 mi de metanol y se agita a -20 °C. Después de tres semanas la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza termoanalíticamente y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de hemihidrato.

Ejemplo 2.2 Se suspenden 0,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en su forma mesomórfica en 2 mi de metanol y se agita a 50 °C. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de hemihidrato.

Ejemplo 3 Preparación del monohidrato de {4,6-d¡am¡no-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-3-illpirimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 3.1 Se suspenden 0,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en su forma mesomórfica en 2 mi de etanol y se agita a 0 °C. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monohidrato.

Ejemplo 3.2 Se suspenden 0,1 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación II en 2 mi de metanol y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monohidrato.

Ejemplo 4 Preparación del monosolvato de propanol de (4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-¡l1pir¡midin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 4.1 Se disuelven 0,4 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en su forma mesomórfica en 0,6 I de isopropanol en caliente y se filtra. La solución se divide en tres partes y un tercio se deja en reposo a temperatura ambiente hasta que el disolvente se evapora. El residuo se analiza termoanalíticamente y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de propanol.

Ejemplo 4.2 Se disuelven 1 ,5 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en 1 ,2 I de isopropanol en caliente y se filtra. La solución se deja en reposo en un refrigerador hasta que el disolvente se evapora. El residuo se analiza termoanalíticamente y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de propanol.

Ejemplo 4.3 Se suspenden 8,0 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en 2 mi de isopropanol y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de propanol.

Ejemplo 5 Preparación del disolvato de DMSO de (4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1pirimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 5.1 Se disuelven en caliente aproximadamente 10,3 kg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en forma de solvato de isopropanol en 59,4 kg de dimetilsulfóxido y 47,7 kg de acetato de etilo a aproximadamente 90 °C y se filtra. El filtrado se enfría a aproximadamente 20 °C, el sólido precipitado se separa por filtración y se seca durante 24 horas a 45 °C al vacío. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de disolvato de DMSO.

Ejemplo 6 Preparación del sesquisolvato de dioxano de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-3-illpirimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 6.1 Se disuelven 3,5 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en aproximadamente 3,4 I de 1 ,4-dioxano, se filtra y se deja en reposo en un refrigerador durante varios días. A continuación, la solución se deja en reposo a temperatura ambiente hasta que el disolvente se evapora. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de sesquisolvato de dioxano.

Ejemplo 7 Preparación del monosolvato de DMF de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1pirimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 7.1 Se suspenden 3 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en 75 mi de dimetilformamida:agua (1 :1 ) y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de DMF.

Ejemplo 7.2 Se disuelven 0,4 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en aproximadamente 40 mi de dimetilformamida y se filtra. Una parte de la solución se deja en reposo en un refrigerador hasta que el disolvente se evapora. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de DMF.

Ejemplo 8 Preparación del monosolvato de NMP de l4.6-diamino-2-ri-(2-fluorobenc¡n-1 H-pirazolof3.4-b1pirid¡n-3-inpirimidin-5-¡l)carbamato de metilo Ejemplo 8.1 Se suspenden 3 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en 7 mi de 1-metil-2-pirrolidona y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en forma de monosolvato de DMF.

Ejemplo 9 Preparación de la forma de THF-aqua de {4,6-d¡amino-2-n-(2-fluorobencil)- H-pirazolof3,4-blpiridin-3-¡l1p¡rimidin-5-il)carbamato de metilo Ejemplo 9.1 Se disuelven 3 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo en la modificación I en aproximadamente 1 I de tetrahidrofurano y se filtra. La solución se deja en reposo a temperatura ambiente hasta que el disolvente se evapora. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe como forma de THF-agua.

Ejemplo 10 Preparación de (4,6-diamino-2-f 1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b1pirid¡n-3-inpir¡mid¡n-5-¡l)carbamato de metilo de la fórmula (I) en la modificación I Ejemplo 10.1 Se suspenden aproximadamente 100 mg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de la fórmula I en la forma mesomórfica en 3 mi de acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en la modificación I.

Ejemplo 10.2 Se suspenden aproximadamente 100 mg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de la fórmula (I) en su forma mesomorfa en 2 mi de acetona y se agita a 50 °C a reflujo. Después de una semana la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en la modificación I.

Ejemplo 10.3 Se suspenden 7,1 kg de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de la fórmula (I) en forma de disolvato de DMSO en 171 ,6 kg de etanol y se agita durante 20 h a aproximadamente 73 °C a reflujo. La suspensión se enfría a TA, se separa por filtración con succión y se lava con acetato de etilo y agua. El producto húmedo se seca al vacío a 50 °C. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en la modificación I.

Ejemplo 11 Preparación de (4,6-d¡amino-2-H-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-illpirimidin-5-il)carbamato de metilo de la fórmula (I) en la modificación II Ejemplo 11.1 Se suspenden 10,5 g de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de la fórmula (I) en forma de sal de HCI en 1.960 mi de etanol a temperatura ambiente. Se dosifican 140 mi de trietilamina y se agita durante 3 h a TA. El sólido se separa mediante filtración con succión y se lava con etanol. El producto húmedo se seca durante la noche a 50 °C al vacío. El residuo se analiza difractométricamente con rayos X y corresponde al compuesto del epígrafe en la modificación II.

Tabla 1: Termoqravimetría Tabla 2: Difractograma de rayos X Máximo de pico [2 theta] ModificaMesoHemiMono- Hemisolvato Monosolvato Disolvato ción 1 morfo hidrato hidrato de etanol de de DMSO isopropanol 3,6 4,0 3,4 6,7 9,6 5,1 6,8 4,9 5,2 4,9 8,5 11,3 8,3 8,3 6,1 6,1 5,9 13,8 11,9 8,9 8,8 7,0 9,1 6,2 14,1 12,8 9,1 9,2 7,3 13,0 8,8 14,5 14,0 9,8 9,7 8,8 15,2 9,9 16,7 15,3 11,8 10,1 9,9 16,9 10,4 18,0 16,5 12,3 11,1 10,9 17,5 11,2 18,2 17,9 13,0 11,4 12,0 21,0 11,8 18,5 18,8 13,5 11,6 12,3 23,7 12,4 18,7 19,3 14,4 11,9 14,7 25,6 13,9 19,4 19,6 15,4 12,1 15,3 14,4 20,3 19,8 16,2 12,4 16,5 14,9 21,5 20,3 16,8 12,9 17,6 15,1 21,8 22,4 16,9 13,5 18,2 15,5 23,5 22,7 17,4 13,7 18,4 17,4 24,2 23,6 18,3 13,8 19,8 17,7 24,6 23,8 19,4 14,2 20,8 18,8 25,3 24,5 19,8 14,4 21,1 19,5 25,6 25,2 20,3 15,0 21,3 20,7 26,3 25,9 20,9 15,6 21,8 21,1 26,7 26,4 21,3 16,2 22,2 21,2 27,2 26,6 21,6 16,4 22,9 21,6 28,4 27,0 22,2 16,5 24,1 22,0 30,2 27,4 22,7 16,8 24,4 22,5 31,7 27,8 23,0 16,9 24,7 23,4 33,3 28,3 23,2 17,1 25,6 24,0 35,8 28,7 23,7 17,5 Máximo de ico 2 theta Tabla 3: Espectroscopia IR Número de onda cm"' Tabla 4: Espectroscopia Raman Tabla 5: Espectroscopia FIR Tabla 6: Espectroscopia NIR Tabla 7: Espectroscopia RMN de estado sólido de 13C Tabla 8: Datos de estructura cristalina

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. {4,6-Diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-¡IJcarbamato de metilo de la fórmula (I) caracaterizado porque se encuentra en forma de hemisolvato de etanol de la fórmula (la). (la).

2. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra un máximo de pico del ángulo 2 theta a 18,8.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra máximos de pico del ángulo 2 theta a 14,0, 18,8 y 24,5.

4. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque el espectro NIR del compuesto muestra máximos de pico a 6851 cm"1, 6017 cm"1 y 4163 cm"1.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento de enfermedades.

6. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 y ninguna proporción elevada de otra forma del compuesto de la fórmula (la).

7. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en más del 90 por ciento en peso con respecto a la cantidad total del compuesto contenido de la fórmula (la).

8. Procedimiento para la preparación del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), por ejemplo en la forma mesomórfica, se suspende en un disolvente que contiene etanol y se agita hasta la transformación cuantitativa en el hemisolvato de etanol de la fórmula (la) a una temperatura de 10 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente.

9. Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.

10. Procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias administrando una cantidad eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.