CN102686588A - {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新溶剂合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新溶剂合物，特别是式(Ia)的半乙醇溶剂合物，其制备方法，包含其的药物及其用于控制疾病的用途。

Description

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新溶剂合物
本发明涉及{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的新溶剂合物，特别是式(Ia)的半乙醇溶剂合物，其制备方法，包含其的药物及其用于控制疾病的用途。
Figure 266964DEST_PATH_IMAGE001
(Ia)。
{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯描述在WO 03/095451中，对应于式(I)的化合物
Figure 184105DEST_PATH_IMAGE002
(I)。
式(I)的化合物的制备和用于治疗例如心血管疾病和勃起功能障碍的用途是由WO 03/095451已知的。按照其中描述的方法，得到晶体变体形式的式(I)的化合物，其在下文中称为介晶形态。其它多晶型形态，特别是变体1和非晶形形态为下文表征的。介晶形势没有特征熔点，变体I在244℃熔化。两种形式都具有特征性的X射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱和13C固体NMR光谱(表1-7，图1-14)。
现在发现变体I很难研磨，因此，其具有在微粉化步骤中操作上的缺点。
令人惊奇地是，已经发现了9种其它的假多晶型形态。与在WO 03/095451和下述表征的介晶形态或变体I相比，所述假多晶型形各自具有特征性的X射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱和13C固体NMR光谱(表1-7，图1-14)。
令人惊奇地，已经发现了式(I)的化合物的半乙醇溶剂合物、半水合物、一水合物、一异丙醇溶剂合物、二-DMSO溶剂合物、倍半二噁烷溶剂合物、一-DMF溶剂合物、一-NMP溶剂合物和THF-水形态。对于每分子式(I)的化合物而言，半乙醇溶剂合物包含½分子的乙醇，半水合物包含½分子的水，一水合物包含一分子的水，一异丙醇溶剂合物包含一分子的异丙醇，二-DMSO溶剂合物包含两分子的二甲亚砜，倍半二噁烷溶剂合物包含1.5分子的二噁烷，一-DMF溶剂合物包含一分子的二甲基甲酰胺，一-NMP溶剂合物包含一分子的N-甲基吡咯烷酮。所述THF-水形态包含各种数量的非化学计量比例的四氢呋喃和水。与在WO 03/095451和下述表征的式(I)的化合物的介晶形态或变体I相比，假多晶型形态各自具有特征性的X射线衍射图、IR光谱、拉曼光谱、FIR光谱、NIR光谱和13C固体NMR光谱(表1-7，图1-14)。由半乙醇溶剂合物、一异丙醇溶剂合物、二-DMSO溶剂合物、倍半二噁烷溶剂合物和一-DMF溶剂合物的X射线结构解释(表18，图15-19)。
本发明提供式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物
Figure 901525DEST_PATH_IMAGE003
(Ia)。
本发明提供式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，其特征在于所述化合物的X射线衍射图显示出2θ角在18.8的峰最大值。
本发明优选地提供式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，其特征在于所述化合物的X射线衍射图显示出2θ角在14.0、18.8和24.5的峰最大值。
本发明提供式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，其特征在于所述化合物的NIR光谱显示出在6851 cm-1、6017 cm-1和 4163 cm-1的峰最大值。
本发明进一步提供一种通过如下方式制备式(Ia)的化合物的方法：将例如介晶形态的式(Ia)的化合物悬浮在含乙醇溶剂中，并在10℃直至溶剂的回流温度的温度下搅拌或振摇，直到定量地转化成半乙醇溶剂合物。
与本发明相关的一般方面是式(Ia)的半乙醇溶剂合物的药理学性质、加工性能、制备方法、副作用特性、稳定性和药理学活性。
令人惊奇地，式(Ia)的半乙醇溶剂合物具有比式(I)的化合物的变体I更好的流动性和过筛性。另外，在微粒化态(Micronisat)获得了较高的细度和更少的粗料尾料。
在药物制剂中，使用高纯度的根据本发明式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物。出于稳定性的原因，药物制剂主要包含式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，且不含较大份额的其它形式的式(I)的化合物。优选地，基于式(I)的化合物的存在总量计，药物包含超过90重量%，特别优选地超过95重量%的式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物。
本发明进一步提供式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物在制备用于治疗疾病，特别是用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物产生血管松弛作用、抑制血小板凝集和降低血压、以及增加冠状动脉血流。这些作用是经由可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP增加介导的。
因此，其可以应用于如下应用的药物中：用于治疗心血管病症，比如例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛、外周血管疾病或心血管病症、心律失常，用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血，比如心肌梗死、中风、暂时和缺血性发作、外周血流障碍，预防再狭窄，比如血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内血管成型术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄，以及用于治疗动脉硬化、纤维变性病症比如肝纤维变性或肺纤维化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍和失禁，以及用于治疗青光眼。
其也可以应用于控制特征为NO/cGMP系统障碍的中枢神经系统疾病。特别地，其适合于消除认知缺陷、用于改善学习和记忆效率，和用于治疗阿尔茨海默病。其也适用于治疗中枢神经系统的病症，比如焦虑状态、紧张和抑郁、睡眠障碍和由中枢神经系统引起的性功能障碍，和用于调节食物、嗜好品和毒品摄入的疾病相关紊乱。
此外，其也适用于调节脑供血，且因此是一种用于控制偏头痛的有效药剂。
其也适用于预防和控制脑梗塞后遗症(脑中风(Apoplexia cerebri)，比如中风、脑缺血和颅脑外伤。其也可以用于控制疼痛状态。
另外，其具有抗炎效果，因此，可以用作抗炎剂。
而且，其适合于治疗肺动脉高压、微循环损伤、呼吸道感染、再灌注损伤、呼吸道疾病、肺病症和雷诺氏综合征。
本发明进一步提供一种使用有效量的式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物治疗病症，特别是上述提及的病症的方法。
式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻腔、舌下、舌、口含、直肠、皮肤、透皮、结膜、耳或阴道途径给药，或者作为植入物或支架。
根据本发明的化合物可以以适用于这些给药途径的给药形式给药。
用于口服给药的合适给药形式为根据现有技术证实的那些，其快速地和/或以改变的方式释放呈根据本发明的式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，例如片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如用控制本发明化合物释放的抗胃液或延迟溶出或不溶性包衣)，在口腔中快速崩解的片剂或膜剂/糯米纸囊剂，膜剂/冻干剂或胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉剂、混悬剂或气雾剂。
肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收步骤(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适用于肠胃外给药的给药形式尤其包括混悬剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
用于其它给药途径的合适的给药形式为，例如用于吸入(包括粉末吸入器、喷雾器)的药物形式，用于舌、舌下或口含给药的片剂，膜剂/糯米纸囊剂或胶囊，栓剂，用于耳或眼的制剂，阴道胶囊，水性混悬剂(洗剂、振摇混合物)，亲油混悬剂，软膏剂，乳膏剂，经皮治疗剂(例如贴剂)，糊剂，扑粉，植入物或支架。
根据本发明的化合物可以转化成上述提及的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药用合适的助剂混合来实施。这些助剂尤其提及载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧剂，例如抗坏血酸)、色料(例如无机颜料，例如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
本发明进一步提供药物，其至少包含式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物，典型地与一种或多种惰性、无毒、适合药用的助剂的组合，所述助剂比如例如粘合剂、填料等，以及提供所述药物用于前述目的的用途。
一般地经证实有利的是，给药总量为约0.5至约500，优选5至100 mg/kg体重/天的根据本发明化合物，任选地为多个单剂量的形式，以达到所需的效果。单剂量包含含量约1至约80 mg/kg、优选3至30 mg/kg体重的活性成分。
此外，本发明提供一种通过如下方法制备式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的化合物的方法：将任何晶形形态或非晶形形态的式(I)的化合物悬浮在乙醇中，并在10℃直至溶剂的回流温度、优选15℃至35℃、特别优选20至30℃的温度下搅拌或振摇，直到得到期望的转化度，特别优选地直到定量地转化。将得到的半乙醇溶剂合物的晶体移出，并通过在室温或升高温度下干燥除去存在的溶剂，直至恒定重量。
合适的溶剂为乙醇或乙醇/水混合物。优选乙醇。
所述制备方法一般地在大气压下进行。然而，也可以在提高或降低压力下操作，例如0.5至5 bar。
除非另外指出，在随后的试验和实施例中的百分比数据为重量百分数；份数为重量份。在每种情况下，用于液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据基于体积计。
工作实施例 :
DSC热分析图是使用来自Perkin-Elmer的差示扫描量热计DSC7、Pyris-1或Diamond记录的，加热速率为20 Kmin-1。在有孔的铝坩埚中进行测量，使用的吹扫气体为氮气。没有任何样品准备。
TGA测量是使用来自Perkin-Elmer的热天平TGA7和Pyris-1-TGA进行的，加热速率为10 Kmin-1。在敞开的铂坩埚中进行测量，使用的吹扫气体为氮气。没有任何样品准备。
X射线衍射图是在室温下，使用具有位置灵敏检测器(PSD2)的STOE STADI-P 透射衍射计记录的：(辐射∶铜，Kα1，主要的(Primär)单色仪∶Ge [1 1 1], 波长∶1.5406 Å)。
拉曼光谱是在室温下，使用来自Bruker的FT-Raman光谱仪RFS 100和Multi RAM记录的。分辨率为2 cm-1。没有任何样品准备。在玻璃管中或铝盘上进行测量。
IR光谱是在室温下，使用来自Bruker的FT-IR光谱仪Vertex 80v和IFS 66v记录的。分辨率为2 cm-1。在压制片形式的KBr基质中进行测量。
FIR光谱是在室温下，使用来自Bruker的FT-IR光谱仪Vertex 80v和IFS 66v记录的。分辨率为2 cm-1。在压制片形式的聚乙烯基质中进行测量。
NIR光谱是在室温下，使用来自Bruker的FT-NIR光谱仪IFS 28/N记录的。分辨率为8 cm-1。没有任何样品准备。
固体13C NMR光谱是在室温下，使用来自Bruker的DRX 400光谱仪记录的。测量频率为100.6 MHz，旋转频率为8500 Hz和10 000 Hz。没有任何样品准备。
实施例1
式 (Ia) 的 {4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的半乙醇溶剂合物的制备
实施例1.1
将0.1 g介晶形态的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的乙醇中，并在50℃下搅拌该悬浮液。在一周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。热分析检验残余物，对应于呈半乙醇溶剂合物形式的标题化合物。
实施例1.2
将3.5 l的乙醇加入到65 g的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯中，在回流温度下溶解该物质，并在仍然热时抽滤。将滤液再加热到回流温度，冷却，并在室温下搅拌过夜。将残余物分离，用乙醇洗涤，并在50℃减压干燥。热分析检验残余物，对应于呈半乙醇溶剂合物形式的标题化合物。
实施例2
{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的半水合物的制备
实施例2.1
将0.1g变体II的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在5 ml的甲醇中，并在-20℃下搅拌。在3周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。热分析检验残余物，其对应于呈半水合物形式的标题化合物。
实施例2.2
将0.1 g介晶形态的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的甲醇中，并在50℃下搅拌该悬浮液。在一周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈半水合物形式的标题化合物。
实施例3
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的一水合物的制备
实施例3.1
将0.1 g介晶形态的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的乙醇中，并在0℃下振摇。在一周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一水合物形式的标题化合物。
实施例3.2
将0.1g变体II的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的甲醇中，并在室温下搅拌。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一水合物形式的标题化合物。
实施例4
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的一异丙醇溶剂合物的制备
实施例4.1
将0.4 g介晶形态的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯在加热下溶于0.6 l的异丙醇中，并过滤溶液。将溶液分成三部分，三分之一静置于室温下，直到溶剂蒸发。热分析检验残余物，其对应于呈一异丙醇溶剂合物形式的标题化合物。
实施例4.2
将1.5 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯在加热下溶于1.2 l的异丙醇中，并过滤溶液。将该溶液静置于冰箱中，直到溶剂蒸发。热分析检验残余物，其对应于呈一异丙醇溶剂合物形式的标题化合物。
实施例4.3
将80mg变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的异丙醇中，并在室温下振摇。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一异丙醇溶剂合物形式的标题化合物。
实施例5
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的二 -DMSO 溶剂合物的制备
实施例5.1
在约90℃下，将约10.3 kg呈异丙醇溶剂合物形式的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯在加热下溶于59.4 kg的二甲亚砜和47.7 kg的乙酸乙酯中，过滤溶液。将滤液冷却至约20℃，过滤出沉淀的固体，并在45℃在减压下干燥24小时。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈二-DMSO溶剂合物形式的标题化合物。
实施例6
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的倍半二噁烷溶剂合物的制备
实施例6.1
将3.5 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯溶于约3.5 l的1,4-二噁烷中，过滤溶液，将其静置在冰箱中几天。然后，将溶液静置在室温下直到溶剂蒸发。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈倍半二噁烷溶剂合物形式的标题化合物。
实施例7
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的一 -DMF 溶剂合物的制备
实施例7.1
将3 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在75 ml的二甲基甲酰胺∶水(1:1)中，并在室温下搅拌。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一-DMF溶剂合物形式的标题化合物。
实施例7.2
将0.4 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯溶于约40 ml的二甲基甲酰胺中，并过滤溶液。将部分溶液静置于冰箱中，直到溶剂蒸发。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一-DMF溶剂合物形式的标题化合物。
实施例8
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的一 -NMP 溶剂合物的制备
实施例8.1
将3 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在7 ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并在室温下搅拌。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈一-NMP溶剂合物形式的标题化合物。
实施例9
{4,6- 二氨基 -2-[1-(2- 氟苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 氨基甲酸甲酯的 THF- 水形态的制备
实施例9.1
将3 g变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯溶液溶于约1 l的四氢呋喃中，并过滤溶液。将溶液静置在室温下，直到溶剂蒸发。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于呈THF-水形态的标题化合物。
实施例10
变体I的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例10.1
将约100 mg的介晶形态的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在3 ml的乙腈中，并在室温下搅拌该悬浮液。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于变体I的标题化合物。
实施例10.2
将约100 mg的介晶形态的式 (I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在2 ml的丙酮中，并在50℃在回流下搅拌该悬浮液。在1周之后，过滤悬浮液，并将残余物在室温和环境湿度下干燥。通过X射线衍射法检验残余物，其对应于变体I的标题化合物。
实施例10.3
将7.1 kg的呈二-DMSO溶剂合物形式的式 (I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在171.6 kg的乙酸乙酯和42 kg的乙醇中，并在约73℃在回流下搅拌该悬浮液20小时。将悬浮液冷却至RT，抽滤出，并用乙酸乙酯和水洗涤。将湿产物在50℃在减压下干燥。将其中通过X射线衍射法检验，其对应于变体I的标题化合物。
实施例11
变体II的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的制备
实施例11.1
在室温下，将110.5的呈HCl盐的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯悬浮在1960 ml的乙醇中。计量加入140 ml的三乙胺，在RT下再搅拌该混合物3 h。采用抽吸过滤出固体，用乙醇洗涤。将湿产物在50℃在减压下干燥过夜。将其中通过X射线衍射法检验，其对应于变体II的标题化合物。
表1: 热重量分析法
表2: X- 射线衍射
Figure 799522DEST_PATH_IMAGE005
Figure 826701DEST_PATH_IMAGE007
Figure 212552DEST_PATH_IMAGE008
表3: IR 光谱
Figure 881430DEST_PATH_IMAGE009
Figure 566807DEST_PATH_IMAGE011
表4: 拉曼光谱
Figure 303818DEST_PATH_IMAGE012
Figure 515619DEST_PATH_IMAGE013
Figure 187089DEST_PATH_IMAGE015
表5: FIR 光谱
Figure 399896DEST_PATH_IMAGE016
Figure 43367DEST_PATH_IMAGE017
表6: NIR 光谱
Figure 565484DEST_PATH_IMAGE018
Figure 294405DEST_PATH_IMAGE019
表 7: 13 C 固体 NMR 光谱
Figure 373220DEST_PATH_IMAGE020
Figure 808880DEST_PATH_IMAGE021
表 8: 晶体结构数据
Figure 580527DEST_PATH_IMAGE022
图1: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的DSC和TGA热分析图
图2: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的DSC和TGA热分析图
图3: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的X-射线衍射图
图4: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的X射线衍射图
图5: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的IR 光谱
图6: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的IR光谱
图7: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的拉曼光谱
图8: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的拉曼光谱
图9: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯的FIR光谱
图10: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的FIR光谱
图11: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的NIR光谱
图12: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的NIR光谱
图13: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的13C固体NMR光谱
图14: {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的13C固体NMR光谱
图15: 式(Ia)的半乙醇溶剂合物的计算X射线衍射图和分子几何学
图16: 式(Ia)的一异丙醇溶剂合物的计算X射线衍射图和分子几何学
图17: 二-DMSO溶剂合物的计算X射线衍射图和分子几何学
图18: 倍半二噁烷溶剂合物的计算X射线衍射图和分子几何学
图19: 一-DMF溶剂合物的计算X射线衍射图和分子几何学。

Claims (10)

1. 式(Ia)的半乙醇溶剂合物形式的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(Ia)。
2. 权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物的X射线衍射图显示出2θ角在18.8的峰最大值。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述化合物的X射线衍射图显示出2θ角在14.0、18.8和24.5的峰最大值。
4. 权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物的NIR光谱显示出在 6851 cm-1、6017 cm-1和4163 cm-1的峰最大值。
5. 权利要求1至4中任一项所述的化合物，用于治疗疾病。
6. 药物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物，且不含较大份额的其它形式的式(Ia)的化合物。
7. 药物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物，含量为基于存在的式(Ia)的化合物的总量计超过90重量%的量。
8. 用于制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，其中通过将例如介晶形态的式(I)的化合物悬浮在含乙醇溶剂中，并在10℃直至该溶剂回流温度的温度搅拌或振摇，直到定量转化成式(Ia)的半乙醇溶剂合物。
9. 权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备用以治疗心血管病症的药物的用途。
10. 通过给药有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物治疗心血管病症的方法。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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