HU217841B - 6-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány (I) általános képletű 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és savaddíciós sóik, továbbá ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények és alkalmazásuk nasalis congestio kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben R jelentéseszubsztituálatlan 1–3 szénatomos alkilcsoport; R’ jelentéseszubsztituálatlan 1–3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1–3szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és R” jelentése hidrogén-vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1–3 szénatomos alkilcsoport,szubsztituálatlan 1– 3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport. ŕ

Description

A találmány új, (I) általános képletű szubsztituált 6-[(2imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-vegyületekre és savaddíciós sóikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra vonatkozik. A képletben R jelentése szubsztituálatlan 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

R’ jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és

R” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport.

A találmány szerinti, vegyületek a₂-adrenoreceptoragonisták, és felhasználhatók egy vagy több légzőszervi rendellenesség, különösen a nasalis congestio; szemészeti rendellenesség, különösen a glaucoma; valamint gastrointestinalis rendellenesség, különösen a diaré kezelésére.

Az α-aderenergreceptorokkal, -agonistákkal és -antagonistákkal kapcsolatos általános információk, valamint a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületekre vonatkozó információk találhatók a következő dokumentumokban: Timmermans, P. B. M. W. M. etal., „12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinái Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), 133-185.; Timmermans, P. B. M. W. Μ. & P. A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of the Future, 9. (1), 41-55. (1984); Megens, A. A. Η. P. et al., „Further Validation of in vivő and in vitro Pharmacological Procedures fór Assessing the a_r and a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, 129., 57-64. (1986); Timmermans, Ρ. Β. M. W. M. et al., „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinái Chemistry, 27., 495-503. (1984); van Meel, J. C. A. et al., „Selectivity of Somé Alpha Adrenoceptor Agonists fór Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 219. (3), 760-767. (1981); Chapleo, C. B. et al., „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Somé Standard aAdrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinái Chemistry, 24., 619-622. (1989): Chapleo, C. B. et al., „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine”, J. Med. Chem., 32., 1627-1630. (1989); Clare, K. A. et al., „Effects of a₂Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggreagation of and on Adenylate Cyclase Activity in, Humán Platelets”, Br. J. Pharmac., 82., 467-476. (1984); US 3,890,319 és 5,091,528 számú szabadalmi leírások. A WO 92/21349 számú leírás 5,7-diszubsztituált 6-(2-imidazolinilamino)-kinolinokat ismertet, amelyeknek a₂-adrenoceptoragonista hatásuk van. Ugyanakkor azonban a légzőszervi, szemészeti vagy gastrointestinalis rendellenességek kezelésekor a találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű származékok közül igen sok nem biztosítja a kívánt aktivitást és specifítást.

A jelen találmány szempontjából lényeges, hogy a hatásos nasalis decongestiv vegyületek gyakran nemkívánatos mellékhatásokat, például hipertenziót és álmatlanságot okoznak. Jelentős igény van olyan új hatóanyagokra, amelyek nemkívánatos mellékhatások nélkül képesek a nasalis congestio enyhítésére.

A találmány egyik célkitűzése új, a nasalis congestio megelőzésében vagy kezelésében jelentős aktivitással rendelkező vegyületekre vonatkozik.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek nem okoznak hipotenziót, álmosságot, hipertenziót, álmatlanságot vagy egyéb nemkívánatos mellékhatásokat.

A találmány célkitűzései közé tartoznak az olyan új vegyületek is, amelyek a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) és/vagy az asztma kezelésére szolgálnak.

Szintén a találmány célkitűzései közé tartoznak a glaucoma és/vagy a diaré kezelésére szolgáló új vegyületek.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek orális és/vagy helyi dózisformák alkalmazása esetén is jó aktivitással rendelkeznek.

A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre - amelyek képletében

R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R’ jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, és

R” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületeknek légzőszervi, szemészeti és/vagy gastrointestinalis rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására történő felhasználására vonatkozik.

A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport” 1 -3 szénatomos, még előnyösebben 1-2 szénatomos, legelőnyösebben metilcsoport.

Az „alkoxicsoport” kifejezés egy olyan Q-O- általános képletű csoportot jelent, amelyben Q jelentése a fenti alkilcsoport.

A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent.

A találmány egyik tárgya az (I) általános képletű új vegyületekre vonatkozik.

R jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.

Előnyösen R’ jelentése alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport. Amennyiben R’ jelentése alkoxicsoport, a szubsztituens előnyösen 1-2 szénatomos, még előnyösebben metoxicsoport. Ha R’ jelentése halogénatom, előnyö2

HU 217 841 Β sen klór- vagy brómatomot, még előnyösebben klóratomot képvisel.

Előnyösen R” jelentése alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport. Amennyiben R” jelentése alkoxicsoport, a szubsztituens előnyösen 1 -2 szénatomos, még előnyösebben metoxicsoport. Ha R” jelentése halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot, még előnyösebben fluor- vagy klóratomot, legelőnyösebben fluoratomot képvisel. Ugyancsak előnyösen R” cianocsoportot is jelenthet.

Az előnyös találmány szerinti vegyületek körébe az olyan (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyek képletében R, R’ és R” jelentése az alábbi táblázatban feltüntetett:

Vegyületszám	R	R'	R”
1.	-CH3	-Cl	-H
2.	-ch3	-ch3	-H
3.	-ch3	-ch3	-ch3
4.	-ch3	-ch3	-OCH
5.	-ch3	-och3	-H
6.	-ch3	-ch3	-Cl
7.	-ch3	-ch3	-F
8.	-ch3	-ch3	-CN

A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók az allergiával, megfázással kapcsolatos nasalis congestiónak, valamint más, nasalis congestióval együtt járó nasalis rendellenességeknek és ezek következményeinek (például a sinusitisnek és az otitisnek) a kezelésére. Ugyanakkor azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása mellett a nemkívánatos mellékhatások, például a hipotenzió, az álmosság, a hipertenzió vagy az álmatlanság elkerülhető. Anélkül, hogy mereven ragaszkodnánk bármely hatásmechanizmushoz, véleményünk szerint a nasalis decongestio kezelésében a találmány szerinti vegyületek oly módon fejtik ki előnyös hatásukat, hogy képesek kölcsönhatásba lépni az a₂-adrenoreceptorokkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a₂-adrenoreceptor-agonisták, amelyek a turbinátumokban előidézik a perifériás érrendszer összehúzódását. Azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek csak gyenge a]-agonistaaktivitással rendelkeznek, és a központi idegrendszerre nem fejtenek ki hatást vagy csak kismértékű hatást gyakorolnak rá.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fokozott intraocularis nyomással együtt járó szemészeti rendellenességek, például a glaucoma kezelésére is. A vegyületeket orális úton adjuk be, vagy helyileg szemcseppek, gélek vagy krémek formájában közvetlenül az emlős szemfelületén alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek a gastrointestinalis traktusra gyakorolt motilitas- és szekrécióellenes hatásuk révén az előbbiek mellett felhasználhatók a gastrointestinalis motilitási rendellenességek, például a diaré kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását és szelektivitását ismert teszteljárások alkalmazásával határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek a₂-szelektivitását például úgy határozzuk meg, hogy ismert, a₂- és/vagy ci| -receptorokkal rendelkező különféle szövetekben mérjük a receptorkötési affinitást és in vitro a funkcionális hatásfokot (lásd például The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ, US). Az in vivő vizsgálatokat jellegzetesen rágcsálókban vagy egyéb speciesekben hajtottuk végre. A központi idegrendszeri aktivitást a lokomotoros aktivitásnak a mérésével határozzuk meg, és szedatív index formájában fejezzük ki [lásd például Spyraki, C. and H. Fibiger, J. Neural. Trans., 54., 153-163. (1982)]. A nasalis decongestiv aktivitást rhinomanometria alkalmazásával a nasalis légúti ellenállást értékelve mértük [lásd például Salem, S. and E. Clemente, Arch. Otolarynng, 96., 524-529. (1972)]. A glaucomaellenes aktivitást az intraocularis nyomás mérésével határoztuk meg (lásd például Potter, D., Pharmacol. Rév., 13., 133-153. (1981)]. A hasmenéscsökkentő aktivitást a vegyületeknek a prosztaglandinindukált diarét gátló képességének a mérésével határoztuk meg [lásd például Thollander, M. et al., Aliment. Pharmacol. Therap., 5., 255-262. (1991)]. Az antiasztmatikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a vegyületeknek a pulmonális provokációkkal, például inhalált antigénekkel kapcsolatos bronchoconstrictióra gyakorolt hatását [lásd például Chang, J. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immun., 86., 48-54. (1988); és Delehunt, J. et al., Am. Rév. Respir. Dis., 130., 748-754. (1984)]. A köhögéscsillapító aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a légzési provokációkra, például citromsav-inhalációra válaszreakcióként fellépő köhögések számát és látenciáját [lásd például: Callaway, J. and R. Ring, Eur. J. Pharmacol.,

220., 187-195.(1992)].

A találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióvázlatban összefoglalt általános eljárások alkalmazásával állítjuk elő.

A következő példák részletes ismertetésül szolgálnak a találmány szerinti 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-vegyületek szintéziséhez. A példák nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

1. példa

A 8-klör-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-5-metilkinolin-dihidroklorid szintézise

2-Klór-5-metil-4-nitro-anilin g technikai (80%-os tisztaságú) 2’-klór-5’-metil4’-nitro-benzanilint 100 ml etanol és 50 ml tömény sósav elegyében 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraltunk, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagytuk, a kivált kristályos anyagot kiszűrtük, vákuumban szárítottuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 3,49 g 2-klór-5-metil-4-nitro-anilint kaptunk. •H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ, 8,08 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,55 (bs, 2H), 2,50 (s, 3H).

8-Klór-5-metil-6-nitro-kinolin

10,24 g (0,045 mól) 2-klór-5-metil-4-nitro-anilin, 15,15 g (0,186 mól) glicerin és 7,16 g (0,027 mól) arzén(V)-oxid-hidrát (Baker, 88% As₂O₅) elegyét 6 óra hosszat 150 °C-on melegítettük. A kapott elegyet lehű3

HU 217 841 Β töttük szobahőmérsékletre, és 200 ml vízzel hígítottuk, majd 100 ml 28-30%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Körülbelül 10 perc elteltével az oldatot jégecettel 5 pH értékre savanyítottuk, és háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített kivonatot 200 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és rotációs bepárlón bepároltuk. A maradékot vékony kovasavgélrétegen szűrtük, és kloroformmal eluáltuk. A szüredéket rotációs bepárlón bepároltuk, és a maradékot metilén-diklorid és metanol elegyéből átkristályosítva 5,75 g 8-klór-5-metil-6-nitro-kinolint kaptunk sárga, szilárd anyagként.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,14 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,64 (dd, J=8,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 2, 80 (s, 3H). C-NMR (CDC1₃): δ 152,77, 146,83, 154,22, 134,67, 132,99,

127,57, 128,64, 123,79, 123,11, 14,13.

6-Amino-8-klór-5-metil-kinolin

2,6 g (0,011 mól) 8-klór-5-metil-6-nitro-kinolin és 13,17 g (0,055 mól) ón(II)-klorid-dihidrát 150 ml etanollal készült elegyét 2 óra hosszat 65 °C-on melegítettük. Ezt követően lehűtöttük szobahőmérsékletre, 200 ml vizet és 100 ml ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá. A képződött szuszpenziót kloroformmal extraháltuk. A kivonatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd kálium-karbonáton szárítottuk, és rotációs bepárlón bepároltuk. A maradékot metilén-diklorid és hexán elegyéből kristályosítva 1,79 g 6-amino-8-klór-5-metilkinolint kaptunk.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,66 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, 8,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,77 (bs, 2H), 2,37 (s, 3H).

8-Klór-5-metil-6-kinolinil-izotiocianát

0,77 g (0,033 mól) di(2-piridil)-tiokarbonát és 0,01 g 4-(dimetil-amino)-piridin 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzácsepegtettük 0,53 g (0,027 mól) 6-amino-8-klór-5-metil-kinolin 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd rotációs bepárlóval bepároltuk. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, és 10:90 térfogatarányú etil-acetát és hexán eleggyel eluálva 0,69 g 8-klór5-metil-6-kinolinil-izotiocianátot kaptunk halványsárga, szilárd anyagként.

'N-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,7 Hz, 4,3 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).

8-Klór-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-5-metilkinolin-dihidroklorid

0,64 g (2,72 mmol) 8-klór-5-metil-6-kinolinil-izotiocianátnak 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,93 ml (13,9 mmol) 1,2-etilén-diaminnak 250 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtettük. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten kevertük, majd forgó bepárlóval bepároltuk. A maradékot 50 ml metilén-diklorid és 200 ml éter elegyében szuszpendáltuk és szűrtük. A szilárd anyagot 150 ml metanolban feloldottuk, és hozzáadtunk 0,67 g (2,11 mmol) higany(Il)-acetátot metanolban. A kapott elegyet 30 percig °C-on kevertük. A kapott fekete elegyet celiten szűrtük, a szilárd anyagot metanollal mostuk, és a szüredéket forgó bepárlóban bepároltuk. A maradékot vékony kovasavgél-rétegen gyorskormatografáltuk, 1 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol és kloroform eleggyel eluálva 0,60 g 8-klór-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-5-metil-kinolint kaptunk fehér, szilárd anyagként. A dihidrokloridsót a kapott vegyület 10 ml metanollal készült hideg oldatán hidrogén-klorid átbuborékoltatásával képeztük. 'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,76 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6 Hz,

4,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,56 (s, 4H), 2,50 (s, 3H).

2. példa

Az 5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]kinolin-dihidroklorid szintézise

5.8- Dimetil-kinolin

Egyliteres, mechanikus keverővei ellátott háromnyakú lombikban argonatmoszféra alatt összekevertünk 5,13 g (42,3 mmol) 2,5-dimetil-anilint, 12,78 g (138,8 mmol) glicerint és 8,53 g (20,0 mmol) arzén(V)oxid-hidrátot (As₂O₅.xH₂O; Aldrich, 54% As), majd a keverékhez óvatosan hozzáadtunk 12,47 g (128,2 mmol) kénsavat. Az így nyert forró oldatot 9 órán keresztül 140-150 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 28-30%-os ammónium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával pH 10 értékig meglúgosítottuk. Körülbelül 10 perc elteltével a lúgos oldatot jégecettel pH 5 értékig megsavanyítottuk, majd a keveréket háromszor 300 ml metiléndikloriddal extraháltuk. A szerves fázist kétszer 300 ml vízzel és kétszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként kapott nyerskinolint szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. 3,94 g 5,8-dimetil-kinolint nyertünk sárga olajként. 'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 7,0 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,3 (dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 8,1 (dd, J = 8,5 Hz, J=l,7 Hz, 1H), 8,7 (dd, J=4,3 Hz, J=l,7 Hz, 1H). C-NMR (CD₃OD): δ 17,1, 120,1, 126,4, 127,4, 129,2, 133,1, 133,2, 133,7,

146,6, 148,0. MS (Cl): m/z 158 [M+H]+.

5.8- Dimetil-6-nitro-kinolin

1,25 g (8,0 mmol) 5,8-dimetil-kinolint bemértünk egy 250 ml-es gömblombikba, majd sózott jégfürdőben argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Adagolótölcséren keresztül lassan hozzáadtunk 50 ml tömény kénsavat, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. Az oldatot néhány percen keresztül kevertettük, majd etilénglikol/szárazjég fürdőben -15 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz cseppenként (fecskendővel) hozzáadtuk 1,7 ml 69-71%-os salétromsav és 50 ml kénsav elegyét; a beadagolást olyan sebességgel végeztük, hogy a reakciókeverék hőmérséklete ne emelkedjen -3 °C fölé. Tíz perc elteltével a reakciókeveréket tört jégre öntöttük, majd 28-30%-os ammónium-hidroxid-oldat lassú hozzáadá4

HU 217 841 Β sával pH 10 értékig meglúgosítottuk. A terméket háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. 0,61 g (38%) 5,8-dimetil-6-nitro-kinolint nyertünk.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,3 (dd, J=7,9, 4,7 Hz, 1H), 7, 6 (dd, J = 7,9 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 8,7 (dd, J=4,7 Hz, J= 1,5 Hz, 1H, CH). '3C-NMR (CDC1₃): δ 13,9, 17,7,

123,1, 124,6, 127,7, 128,4, 135,7, 138,1, 145,4, 147,5, 151,0. MS (Cl): m/z 203 [M+H]+.

6-Amino-5,8-dimetil-kinolin

1,41 g (6,97 mmol) 5,8-dimetil-6-nitro-kinolin ml etanollal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 1,21 g (21,67 mmol) vasport (Fe) és

2,56 g (42,63 mmol) jégecetet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd további 1,23 g (22,02 mmol) vasport és 2,49 g (41,47 mmol) jégecetet adtunk hozzá, és újabb egy órán át visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket jégre öntöttük, majd a telített, vizes káliumkarbonát-oldat óvatos hozzáadásával a keverék pH-ját 10-es értékre állítottuk be. A terméket négyszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Maradékként 0,94 g 6-amino-5,8-dimetil-kinolint nyertünk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (széles s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (dd, J=8,6,

4,2 Hz, 1H), 8,2 (dd, J=8,6 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 8,7 (dd, J=4,2 Hz, J=l,5 Hz, 1H). C-NMR (CDC1₃): δ 11,1,

18,3, 109,8, 120,7, 122,0, 128,8, 130,7, 135,6, 141,4, 143,9, 144,9.

5,8-Dimetil-6-izotiocianáto-kinolin

0,85 g (4,94 mmol) 6-amino-5,8-dimetil-kinolin ml vízzel és 0,45 ml sósavval (36,5-38%-os oldat) készített oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,4 ml (5,25 mmol) tiofoszgént. A reakciókeveréket 10 percen keresztül kevertettük. Ekkorra egy sárga csapadék képződött. A reakciókeverékhez hozzáadtunk 52 ml n nátrium-hidroxid-oldatot, amelynek hatására azonnal fehér csapadék képződött. A keveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd a terméket háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist kis térfogatra töményítettük, és a maradékot szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A szűrletet bepároltuk, és maradékként 0,88 g

5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolint nyertünk.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (dd, J=8,6 Hz, 4,2 Hz, 1H), 8,1 (dd, J = 8,6 Hz, J=l,7 Hz, 1H), 8,8 (dd, J=4,2 Hz, J=l,7 Hz, 1H). C-NMR (CDC1₃): δ 13,7, 17,9, 121,4, 127,3, 127,7, 127,8, 132,7, 136,0, 137,0, 146,0,

149,1. IR (film): NCS: 2122 cm '. MS (Cl): m/z 215 [M+H]+.

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-5,8-dimetil-kinolin

0,4 ml (5,98 mmol) etilén-diamin 4 ml toluollal készített oldatához argonatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtuk 0,18 g (0,84 mmol) 5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolin 4 ml toluollal készített oldatát. A beadagolás ideje alatt fehér csapadék képződött. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. A toluolt lepároltuk, majd a maradékként kapott sárgásfehér, szilárd anyagot vákuum alatt 20 percen keresztül szárítottuk, és így 0,34 g 6-[A-(2-amino-etil)-tioureido]-5,8-dimetil-kinolint nyertünk. A vegyületet a következő lépésben tisztítás nélkül használtuk fel.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 2,5 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,6,

4,3 Hz, 1H), 8,5 (dd, J=8,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 8,8 (dd, J=4,2Hz, J=l,6Hz, 1H). '³C-NMR (CD₃OD): δ 13,3, 18,0, 45,3, 47,8, 121,4, 128,0, 128,1, 128,4, 130,6, 133,5, 134,7, 148,9, 181,8. MS (Cl): m/z 275 [M+H]+.

5,8-Dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-dih idroklorid

0,31 g (1,13 mmol) 6-[/V-(2-amino-etil)-tioureido]5,8-dimetil-kinolin, 0,47 g (1,48 mmol) higany(II)acetát és 15 ml etanol keverékét refluxhőmérsékletre melegítettük. Amikor a reakciókeverék refluxálni kezdett, sötétbarnává vált. Néhány perces visszafolyatás melletti forralás után a reakciókeverék megfeketedett. A lehűtött keveréket celitrétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőréteget etanollal mostuk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, a maradékot feloldottuk vízben, majd az oldatot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal pH 10-ig meglúgosítottuk. A terméket háromszor 100 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist kis térfogatra töményítettük, majd a visszamaradt higanysók eltávolítása érdekében a maradékot szilikagélrétegen szűrtük át. A szűrőréteget ammóniával telített, 20:80 térfogatarányú metanol és kloroform eleggyel eluálva 0,13 g 5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)amino]-kinolint kaptunk. A terméket felvettük metanolban, jeges fürdőn lehűtöttük, és hidrogén-klorid-gázzal kezeltük. Az összes anyag feloldódott a hidrogén-klorid átvezetésének hatására. A metanolt rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot etanol/dietiléter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,08 g 5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)amino]-kinolin-dihidrokloridot nyertünk.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 2,8 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,8 (s, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,2 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 1H), 9,2 (dd, J = 5,4 Hz, J=l,4 Hz, 1H), 9,5 (dd, J=8,7 Hz, J=l,4 Hz, 1H). <³C-NMR (CD₃OD): δ 12,2, 16,1, 43,0, 122,9, 129,5, 133,9, 134,1, 134,3, 134,4, 136,9, 144,2, 145,3, 159,0. HRMS m/z (M+H): számított 241,1453, talált 241,1467. Olvadáspontja bomlás közben 150 °C.

3. példa

A 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4,5,8-trimetilkinolin-dihidroklorid-monohidrát szintézise

6-Nitro-4,5,8-trimetil-kinolin

HU 217 841 Β

0,96 g (5,7 mmol) 2,5-dimetil-4-nitro-anilin, 2,50 g (9,24 mmol) vas(III)-klorid-hexahidrát, 0,094 g (0,69 mmol) cink-klorid, 0,48 ml 12 n sósav és 8 ml etanol keverékét 60 °C hőmérsékletre melegítettük. A keverék hőmérsékletét 60 °C-on tartva 3 óra alatt szivattyús fecskendőből cseppenként 0,73 ml (300,8 mmol) 1,3,3trimetoxi-bután 5 ml etanollal készült oldatát adtuk hozzá. A reakciókeveréket 16 óra hosszat visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd a keveréket 50-50 ml metilén-dikloriddal hatszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 200 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük, és rotációs bepárlón betöményítettük. A maradékként kapott nyersterméket szívó vákuumos oszlopon tisztítottuk 10:90-25.75 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel gradienseluálást végezve. Ennek eredményeként 0,6 g szilárd 6-nitro-4,5,8trimetil-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 119-121 °C. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,77 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 7,29 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,4 Hz, 1H). >³C-NMR (CDC1₃): δ 18,78, 19,27, 26,64, 122,42, 125,51, 127,30, 128,78, 137,94, 147,15, 148,74, 149,93. MS (Cl): m/z 217 [M+H],

6-Amino-4,5,8-trimetil-kinolin

0,60 g (2,77 mmol) 6-nitro-4,5,8-trimetil-kinolin, 3,13 g (13,8 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát és 40 ml etanol keverékét 3 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, 50 g zúzott jégre öntöttük, és 24 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Az így nyert keveréket 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott nyersterméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szilárd 0,37 g 6-amino-4,5,8-trimetil-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 159,5-160,5 °C.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2, 51 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,82 (széles s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J=5,0 Hz, 1H). '3C-NMR (CDC1₃): δ 16,48, 19,0, 25,82, 11,20, 121,73, 124,44, 130,20, 136,20, 142,48, 143,16, 143,94, 144,56. MS (Cl): m/z 187 [M+H]+.

6-Izotiocianáto-4,5,8-trimetil-kinolin

0,37 g (1,98 mmol) 6-amino-4,5,8-trimetil-kinolin, 0,494 g (2,12 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát (DPT) (Aldrich), 0,052 g (0,4 mmol) 4-(dimetil-amino)piridin és 4 ml metilén-diklorid keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A keverékhez hozzáadtunk további 100 mg di(2-piridil)-tiokarbonátot, majd a keverést újabb egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot egy szívott vákuumoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,4 g 6-izotiocianáto-4,5,8trimetil-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 122-123 °C.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,71 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 7,20 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,72 (d, J=5,0 Hz, 1H). >³C-NMR (CDC1₃): δ 18,86, 19,43, 25,81, 125,14, 127,42, 128,63, 129,02, 136,32, 137,68, 145,91, 147,18, 148,50, MS (Cl): m/z 229 [M+H]+.

N-(2-Amino-etil)-N’-(4,5,8-trimetil-6-kinolil)-tiokarbamid

0,586 ml (8,67 mmol) etilén-diamin 2,5 ml toluollal készített oldatához lassan hozzáadtuk 0,40 g (1,75 mmol) 6-izotiocianáto-4,5,8-trimetil-kinolin 10 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy éjszakára hűtőszekrénybe helyeztük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, toluollal alaposan mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 0,46 g .V-(2-amino-etil)-A’(4,5,8-trimetil-6kinolil)-tiokarbamidot nyertünk. Olvadáspontja bomlás közben 185-200 °C.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,52-2,62 (m, 8H), 2,72 (széles t, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,41 (széles s, 2H), 7,32 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,65 (d, J=5,0 Hz, 1H). C-NMR (DMSO-d₆): δ 18,16, 18,57, 25,24, 47,13, 79,16, 124,40, 129,01,

129,58, 134,58, 135,09, 145,71, 146,99, 147,97, 181,06. MS (Cl): m/z289 [M+H]⁺.

6-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-4,5,8-trimetilkinolin-dihidroklorid-monohidrát

0,461 g (1,59 mmol) N-(2-amino-etil)-N’-(4,5,8trimetil-6-kinolil)-tiokarbamid, 0,602 g (1,88 mmol) higany(II)-acetát és 20 ml metanol keverékét 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül, és a szűrőréteget metanollal alaposan mostuk. A szűrletet betöményítettük, és a maradékként kapott nyersterméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,40 g 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4,5,8-trimetilkinolint nyertünk. A kapott 6-[(2-imidazolidinilidén)amino]-4,5,8-trimetil-kinolint feloldottunk 0,8 ml tömény sósav és 4 ml metanol elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 7 ml dietil-étert, majd az oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezt követően a képződött kristályokat kiszűrtük, és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 0,35 g 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4,5,8-trimetil-kinolin-dihidroklorid-monohidrátot nyertünk.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,71 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 5,0-6,0 (széles s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (d, J=5,0 Hz, 1H), 11,20 (s, 1H). '3C-NMR (DMSO-dJ: δ 18,20, 18,52, 26,26, 42,71, 125,21, 129,88, 131,17, 131,35, 131,91, 134,04, 139,70, 144,34, 157,33, 158,23. MC (Cl): m/z 255 [M+H]-.

4. példa

Az 5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino)-4metoxi-kinolin-dihidroklorid-hemihidrát szintézise

5,8-Dimetil-6-nitro-kinolon

HU 217 841 Β

Egy lombikba bemértünk 5,0 g (28,9 mmol) 5,8dimetil-4-kinolont és 30 ml kénsavat, a keveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd a lombikot jégfürdőben lehűtöttük. A lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadtunk 1,90 ml (2,73 g, 29,8 mmol, 15,4 mólos) tömény salétromsavat. Az elegy narancsvörös színűvé vált. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket 15 percen keresztül jeges vizes fürdőn kevertettük, majd 400 ml jeges vízhez öntöttük. Az elegy krémes bézs színűvé változott, keverés mellett hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A halványcser színű szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk, és etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyagként 4,4 g 5,8-dimetil-6-nitro-kinolont nyertünk. Olvadáspontja bomlás közben 274-300 °C.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,43 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,60 (széles s, 1H), 6,16 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). C-NMR (DMSO-d₆): δ 17,27, 17,60, 112,46, 123,57, 126,60, 131,92, 139,58,142,48,146,50,179,64. MS (c. i.): m/z 219[M+H]⁺.

5.8- Dimetil-4-klór-6-nitro-kinolin

2,70 g (12,42 mmol) 5,8-dimetil-6-nitro-kinolont és 38,02 g (248,53 mmol, 23,1 ml) foszforil(V)-kloridot olajfurdőn 95 °C-on melegítettünk. A reakciót vékonyréteg-kromatografálással követtük. A reakciókeveréket 2 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtöttük, lassan 200 ml kevert jeges vízbe öntöttük, majd tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk. A keveréket háromszor 75-75 ml kloroformmal extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, és így 2,4 g 5,8-dimetil4-klór-6-nitro-kinolint nyertünk. A vegyületet tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben. Olvadáspontja 120-121°C.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 7,55 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,6 Hz, 1H). ¹³C-NMR (CDC1₃): δ 18,96, 19,24,

123,57, 125,13, 126,14, 126,97, 138,62, 144,09,

149,87, 150,69. MS (c. i.): m/z 237 [M+H]+.

5.8- Dimetil-4-metoxi-6-nitro-kinolin

1,52 g (6,44 mmol) 5,8-dimetil-4-klór-6-nitrokinolin, 2,26 g (41,83 mmol) nátrium-metanolát és 25 ml metanol keverékét argongáz alatt visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciót vékonyréteg-kromatografálással követtük. A reakció lejátszódása után a reakciókeveréket hígítottuk 100 ml vízzel és 50 ml metanollal, majd az így nyert keveréket kétszer 200 ml metiléndikloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott nyersterméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szilárd,

1,26 g 5,8-dimetil-4-metoxi-6-nitro-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 162-164°C.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,56 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,03 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H). C-NMR (DMSO-d₆): 17,93, 18,17, 65,27, 103,42, 120,01, 122,72, 126,27, 136,50, 148,37, 149,07, 152,40, 165,55. MS(C1): m/z 233 [M+H]+.

6-Amino-5,8-dimetil-4-metoxi-kinolin

1,16 g (5,0 mmol) 5,8-dimetil-4-metoxi-6-nitrokinolin, 5,64 g (25 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát és 50 ml etanol keverékét egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, hígítottuk 100 ml vízzel és 30 ml tömény ammónium-hidroxiddal, majd kétszer 200 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, szűrtük, és az oldószereket rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk. Ennek eredményeként 0,99 g 6-amino-5,8-dimetil-4-metoxi-kinolint nyertünk. A vegyületet tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-t^): δ 2,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,15 (széles s, 2H), 6,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,0 Hz, 1H). ^l3C-NMR(DMSO-d_ft): δ 15,90, 19,06, 55,72, 101,79, 108,60, 121,91, 122,04, 134,24, 143,84, 144,34, 145,11, 163,00. MD (Cl): m/z 203 [M+H]+.

5.8- Dimetil-6-izotiocianáto-4-metoxi-kinolin

987 mg (4,9 mmol) 6-amino-5,8-dimetil-4-metoxikinolin, 1,74 g (7,5 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát és 70 ml metilén-diklorid keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, majd a maradékként kapott nyersterméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,5 g 5,8-dimetil-6-izotiocianáto-4-metoxi-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 123-124 °C. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,67 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,77 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,72 (d, J=5,0 Hz, 1H). '³C-NMR (CDC1₃): δ 19,54,

19,63, 56,46, 102,59, 121,81, 128,11, 128,75, 129,66, 136,49, 137,09, 148,89, 150,94, 165,71. MS (Cl): m/z 245 [M+H]u

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-5,8-dimetil-4-metoxi-kinolin

2,25 g (37 mmol) etilén-diaminhoz cseppenként hozzáadtuk 501 mg (2,1 mmol) 5,8-dimetil-6-izotiocianáto-4-metoxi-kinolin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük, és kevés metilén-dikloriddal mostuk. A visszamaradt szilárd anyagot vákuum alatt szárítottuk, és így 0,49 g 6-[N-(2-amino-etil)-tioureido]-5,8-dimetil-4-metoxi-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 185-186 °C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,54 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,66 (széles t, 2H), 3,2-3,6 (m), 3,92 (s, 3H), 6,97 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,64 (d, J=5,2 Hz, 1H). C-NMR (DMSO-d₆): δ 17,84, 18,39, 40,48, 46,82, 55,72, 101,91, 120,67, 128,83, 130,32, 139,01, 034,67, 147,90, 149,70, 164,46, 181,24. MS (Cl): m/z 305 [M+H]⁺.

5.8- Dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-metoxi-kinolin-dihidroklorid-hemihidrát

493 mg (1,6 mmol) 6-[/V-(2-amino-etil)-tioureido]5,8-dimetil-4-metoxi-kinolin, 537 mg (1,7 mmol) hi7

HU 217 841 Β gany(II)-acetát és 60 ml metanol keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet hozzáadtuk 100 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldathoz, majd a keveréket háromszor 200 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú kloroform/(ammóniával telített metanol) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-4-metoxi-kinolint nyertünk. Ezt a szilárd vegyületet 0,8 ml 12 n sósav és 4 ml metanol elegyében feloldottuk, hozzáadtunk 7 ml étert, és szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. 0,304 g cím szerinti dihidroklorid-hemihidrátot kaptunk. Olvadáspontja 300 °C felett van.

'N-NMR (300 MHz, DMSO-d_é): δ 2,64 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,61 (s, 4H), 4,21 (s, 3H), 7,50 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,95 (d, J=5,0 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H). '³C-NMR (DMDO-dg): δ 17,85, 18,78, 43,14, 58,84, 103,37, 120,84, 129,10, 130,94, 133,41, 133,48, 139,08, 146,26, 158,42, 171,08. MS(c. i.): m/z 271 [M+H]+.

5. példa

A 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metoxi-5metil-kinolin-fumarát-monohidrát szintézise

8-Metoxi-5-metil-6-nitro-kinolin

3,51 g (167,5 mmol) 2-metoxi-5-metil-4-nitroanilin, 91,34 g (337,9 mól) vas(III)-klorid-hexahidrát, 3,07 g (22,5 mmol) cink-klorid és 14 ml 12 n sósav elegyét 400 ml etanolban 60 °C-ra melegítettük. Az elegyhez injekciós fecskendővel 3 óra alatt 55 ml etanolban 40,36 g (300,8 mmol) 1,1,3-trimetoxi-propánt csepegtettünk. A reakcióelegyet további 2,5 óra hosszat 60 °C-on kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük és az oldószert rotációs bepárlón eltávolítva kis térfogatúra bepároltuk. Az elegyet telített kálium-karbonát-oldattal 10 pH-ra lúgosítottuk. Ezt követően négyszer 500 ml kloroformmal extraháltuk, és az egyesített kivonatokat rotációs bepárlón betöményítettük. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk 45:55 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva. 11,16 g 8-metoxi-5-metil-6-nitrokinolint kaptunk.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,7 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7, 6 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 8,4 (dd, J = 8,7 Hz, J=l,6 Hz, 1H), 9,0 (dd, J = 4,2 Hz, J=l,6 Hz, 1H). ^I3C-NMR (CDClj): δ 13,6, 56,4, 102,4, 121,6, 122,9, 128,3, 134,2, 141,3, 147,5, 151,2,

154,3. MS (Cl) m/z 219 [M + H]⁺.

6-Amino-8-metoxi-5-metil-kinolin

6,11 g (28,0 mmol) 8-metoxi-5-metil-6-nitro-kinolin, 8,69 g (137,8 g) ammónium-formiát és katalitikus mennyiségű (0,6 g) 10 tömeg%-os palládium-szén keverékét 280 ml metanolban 45 percig szobahőmérsékleten kevertük. További 0,6 g palládium-szenet adtunk hozzá, és az elegyet további 20 percig kevertük. Az elegyet celiten szűrtük, és a szűrőmaradékot etanollal mostuk. A szüredéket rotációs bepárlón bepároltuk, és a maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk és 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáltuk. 4,13 g 6-amino-8-metoxi-5-metil-kinolint kaptunk.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,9 (dd, J=8,7 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 8,5 (dd, J=4,2 Hz, J= 1,6 Hz, 1H). ¹³C-NMR (CDClj): δ 10,7, 55,7, 100,6, 103,5,

121.6, 129,5, 130,4, 136,0, 142,0, 144,7, 154,1. MS (Cl): m/z 189 [M+H]+.

6-Izotiocianáto-8-metoxi-5-metil-kinolin

4,07 g (21,6 mmol) 6-amino-8-metoxi-5-metil-kinolin, 1,6 ml (21, 6 mmol) tiofoszgén és 1, 8 ml 12 n sósav elegyét 45 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 100 ml n nátriumhidroxid-oldattal kezeltük, és a terméket négyszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített kivonatokat rotációs bepárlón besűrítettük. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, és 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáltuk. 2,68 g 6-izotiocianáto8-metoxi-5-metil-kinolint kaptunk.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,5 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 8,2 (dd, J=8,7 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 8,9 (dd, J=4,2 Hz, J= 1,6 Hz, 1H). ^I3C-NMR (CDC1₃): δ 13,3, 56,2, 105,9, 122,4,

127.3, 128,4, 132,6, 136,1, 139,4, 149,1, 154,4. MS (Cl): m/z231 [M+H]⁺.

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-8-metoxi-5-metilkinolin

2,68 g (11,6 mmol) 6-izotiocianáto-8-metoxi-5-metil-kinolinnak 380 ml toluollal készült oldatát hozzácsepegtettük 5,5 ml (82,3 mmol) 1,2-etilén-diaminnak 250 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, és a képződött fehér csapadékot kiszűrtük. Az anyagot forró metanolból átkristályositva 3,33 g 6-[jV-(2-amino-etil)-tioureido]-8-metoxi5-metil-kinolint kaptunk fehér, szilárd anyagként. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,3 (s, 3H), 2,7 (széles t, 2H), 3,4 (széles t, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,7 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 8,8 (dd, J=4,2 Hz, J=l,6 Hz, 1H). ^l3C-NMR (DMSO-d₆): δ 12,9, 41,2, 47,7, 65,0,

109.4, 121,7, 122,2, 128,8, 133,2, 134,4, 139,3, 148,5,

153.7, 181,3. MS (Cl): m/z 291 [M+H]+.

6-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-8-metoxi-5-metilkinolin-fumarát-monohidrát

3,22 g (11, 1 mmol) 6-(N-(2-amino-etil)-tioureido]8-metoxi-5-metil-kinolin és 3,99 g (20,0 mmol) réz(II)acetát keverékét 110 ml metanolban 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. A kapott fekete elegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, és 1,67 g (12,4 mmol) hidrogénszulfid-hidráttal (NaSH.HjO) kezeltük, majd 15 percig kevertük. Az elegyet n sósavval 2 pH-ra savanyítottuk, celiten szűrtük, és a szilárd anyagot etanollal mostuk. A szüredéket 50 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldattal 11 pH értékre lúgosítottuk és négyszer 100 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített kivonatokat rotációs bepárlón betöményítettük. A maradékot ko8

HU 217 841 Β vasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, és eluensként 1 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/éter elegyet használva 2,22 g 6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metoxi-5-metil-kinolint kapunk. A fumarátsó előállítására 0,51 g terméket feloldottunk 50 ml metanolban, és 25 ml metanolban oldott 0,23 g fumársavval kezeltük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítottuk, és a maradékot metanol/éter elegyből átkristályosítva 0,37 g 6[(2 imidazolidinilidén)-amino]-8-metoxi-5-metil-kinolin-fumarát-monohidrátot kaptunk. Olvadáspontja bomlás közben 232 °C.

'H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 2,4 (s, 3H), 3,7 (s, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (széles dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 8,6 (széles d, J=8,7 Hz, 1H), 8,7 (széles d, J=4,2 Hz, 1H). '³C-NMR (D₂O): δ 11,6, 42,9, 56,3, 109,9, 122,5, 124,0, 128,9, 132,4, 132,8,

134,8, 140,3, 145,1, 150,2, 158,9, 172,3. MS (Cl): m/z 257 [M+H]+.

6. példa

A 4-klór-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-acetátsó. 0,25 hidrát szintézise

6-Amino-4-klór-5,8-dimetil-kinolin

1,4 g (5,94 mmol) 4-klór-5,8-dimetil-kinolint, 50 ml etanolt és 6,68 g (29,61 mmol) ón-kloridot összekevertünk és visszafolyatás közben forraltunk. Harminc perc elteltével az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, 200 g zúzott jégre öntöttük, és 30 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Ezt az elegyet háromszor 250 ml kloroformmal extraháltuk, kálium-karbonáton szárítottuk, szűrtük, és forgó bepárlóban besűrítettük. A nyersterméket gyors oszlopkromatografálással tisztítottuk, és 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva 0,686 g 6-amino-4klór-5,8-dimetil-kinolint kaptunk szilárd anyagként. Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,67 (s, 6H),

3,8-4,0 (széles s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,34 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,6 Hz, 1H). '³C-NMR (DMSO-d₆): δ 16,01, 18,49, 106,76, 122,76, 135,06, 137,83, 142,60,

143.59, 145,98. MS (Cl): m/z 207 [M+H]+.

4-Klór-5,8-dimetil-izotiocianáto-kinolin

0,637 g (3,08 mmol) 6-amino-4-klór-5,8-dimetilkinolin, 1,10 g (4,76 mmol) di(2-piridil)-tionokarbonát, 0,101 g (0,82 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 60 ml metilén-diklorid keverékét 5 óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet forgó bepárlón besűrítettük, és vákuumszívásos oszlopon tisztítottuk, 10:90 térfogatarányú etilacetát/hexán eleggyel eluálva 0,583 g 4-klór-5,8-dimetil6-izotiocianáto-kinolint kaptunk halványcser színű, szilárd anyagként. Olvadáspontja 134-135 °C.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,69 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J=4,6 Hz, 1H). ^I3C-NMR (CDC1₃): δ 18,67, 19,16, 124,42, 126,25, 28,05, 128,45, 129,74, 137,17, 137,85,

142.59, 148,01, 148,23. MS (Cl): m/z 249 [M+H]⁺.

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-4-klé>r-5,8-dimetilkinolin

1,27 g (5,12 mmol) 4-klór-5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolint 30 ml toluolban keverés közben hozzácsepegtettünk 1,53 g (1, 71 ml, 25,60 mmol) etilén-diamin és 10 ml toluol elegyéhez. Ezután további 20 ml toluolt adtunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A képződött fehér csapadékot kiszűrtük, és toluollal alaposan mostuk. 1,60 g 6-[A-(2amino-etil)-tioureido]-8-metoxi-5-metil-kinolint kaptunk. Ezt az anyagot tisztítás nélkül felhasználtuk a következő lépésben.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,58 (s, 3H), 2,66 (m, 5H), 3,43 (széles t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J=4,6 Hz, 1H). '³C-NMR (DMSO-d₆): δ 18,10, 18,90, 42,08, 46,77, 123,79, 125,69, 127,82, 131,31, 134,96, 136,91, 141,23,

147,88, 181,51. MS (Cl) m/z 309 [M+H]+.

4-Klór-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)]aminoj-kinolin-acetátsó. 0,25 hidrát

0,401 g (1,30 mmol) 6-[N-(2-amino-etil)-tioureido]8-metoxi-5-metil-kinolin, 50 ml metanol és 0,497 g (1,56 mmol) higany(II)-acetát keverékét szobahőmérsékleten kevertük. 2,5 óra elteltével a fekete elegyet celiten szűrtük, és a szilárd anyagot metanollal mostuk. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, és 1 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform eleggyel eluáltuk. 0,24 g 4-klór-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén]amino]-kinolin-acetátsó.O,25 hidrátot kaptunk. Olvadáspontja bomlás közben 205-208 °C.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,86 (s, 3H),

2,57 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,39 (s, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J=4,4 Hz, 1H). >³C-NMR (DMSO-d₆): δ 17,87, 18,95, 22,53, 42,56, 123,15, 124,00, 126,74, 129,49, 135,68, 140,73, 144,98, 146,49, 147,10, 158,38, 173,81.

7. példa

A 4-fluor-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)amino]-kinolin-fumarát. 0,1 hidrát szintézise

4-Fluor-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin

0,50 g (2,11 mmol) 4-klór-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin, 12 ml dimetil-szulfoxid és 0,184 g (3,17 mmol) fagyasztva szárított kálium-fluorid (készült 5 tömeg%-os vizes KF-oldat fagyasztva szárításával) keverékét olajfürdőn 165 °C-on melegítettük. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatografálással követtük. Egy óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, és 10 ml vízzel hígítottuk. Ezt követően szűrtük, a csapadékot vízzel és etil-acetáttal alaposan mostuk. A szervesvizes réteget elválasztottuk. A vizes fázist ismét extraháltuk 10 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket négyszer 50 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyersanyagot vákuumszívós oszlopon tisztítottuk és 20:80 térfogatarányú etilacetát/hexán eleggyel eluáltunk. 0,128 g 4-fluor-5,8-dimetil-6-nitro-kinolint kaptunk sárga, szilárd anyagként. Olvadáspontja 136-137 °C.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,75 (s, 3H), 2,78 (d, J_}i„_f = 6,5 Hz, 3H), 7,18 (dd, J_H__F=12,7 Hz, J_h__h=4,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,92 (dd, J_HF=7,8 ^Hz> jf| .„=4,9 Hz, 1H). '³C-NMR (DMSO-d6): δ 16,28, 16,46, 17,81, 108,67, 108,92, 118,10, 118,20, 123,58,

HU 217 841 Β

124,63, 137,09, 148,48, 149,66, 153,09, 153,22, 165,45, 169,04. MS (c. i.): m/z 221 [M+H]+.

6-Amino-9-fluor-5,8-dimetil-kinolin

0,8 g (3,63 mmol) 4-fluor-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin, 0,242 g 10 tömeg%-os palládium-szén és 100 ml etil-acetát keverékét argonatmoszféra alá helyeztük, és a reakciót vékonyréteg-kromatografálással követtük. 6 óra elteltével a reakcióelegyet celiten szűrtük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal alaposan mostuk. A szüredék bepárlása és vákuum alatt történő szárítása után 0,65 g 6-amino-4-fluor-5,8-dimetil-kinolint kaptunk.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,52 (d, J_H__F=3,9 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,6-41 (széles s, 2H), 6,98 (dd, J_{H F}= 13,5 Hz, J_HH=4,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H),

8,57 (dd, J_h_f = 7,8 Hz, J_h_h=4,9 Hz, 1H). MS (Cl)=m/z 191 [M+H]-.

4-Fluor-5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinoIin

0,65 g (3,41 mmol) 6-amino-4-fluor-5,8-dimetil-kinolin, 1,2 g (5,1 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát, 0,1 g (0,85 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 60 ml metilén-diklorid keverékét 5 óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet forgó bepárlóban besűrítettük és vákuumszívós oszlopon 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítottuk. 0,51 g 4-fluor-5,8dimetil-6-izotiocianáto-kinolint kaptunk szilárd anyagként.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,73 (s, 3H), 2,79 (d, J_H-f=6,4 Hz, 3H), 7,13 (dd, J_H__F=12,6 Hz, J_H- [[=4,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,83 (dd, J_H__F=7,8 Hz, J_h__h=4,9 Hz, 1Η). >³C-NMR (CDC1₃): δ 16,91, 17,08, 18,20, 107,48, 107,72, 119,38, 119,48, 126,26, 126,30,

128,57, 137,09, 137,38, 149,08, 150,09, 150,20, 165,06, 16,65. MS (Cl): m/z233 [M+H]+.

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-4-fluor-5,8-dimetilkinolin

0,5 g (2,15 mmol) 4-fluor-5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolint 20 ml toluolban keverés közben hozzácsepegtettünk 1,94 g (2,15 ml, 32,2 mmol) etilén-diamin 10 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, és toluollal alaposan mostuk. 0,63 g 6-[;V-(2-amino-etil)-tioureido]-4-fluor-5,8-dimetil-kinolint kaptunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználtunk.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,49 (d, J_h__f=6,8 Hz, 3Η), 2,60 (s, 3Η), 2,63 (m, 2Η), 3,38 (m, 2H), 7,36 (dd, J_{H I}.= 13,4 Hz, J_H„_H=4,9 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,81 (dd, J_H__F=8,1 Hz, J_H__H=4,9 Hz, 1H). MS (c. i.): m/z 293 [M+H]+.

4-Fluor-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-fumarát. 0,1 hidrát

0,63 g (2,15 mmol) 6-[A^f-(2-amino-etil)-tioureido]4-fluor-5,8-dimetil-kinolin, 70 ml metanol és 0,82 g (2,58 mmol) higany(II)-acetát keverékét szobahőmérsékleten kevertük. 2,5 óra elteltével a kapott fekete elegyet celiten szűrtük, és a szűrőmaradékot metanollal mostuk. A maradékot kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, és 1 tömeg% ammónium-hidroxidot tartalmazó 20:80 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid eleggyel eluálva 0,42 g 4-fluor-5,8-dimetil-6[(2-imidazolidinilidén)-amino]-kinolint kaptunk. A fumarát előállítására a terméket 40 ml metanolban feloldottuk, és 15 ml metanolban oldott 0,18 g fümársavval kezeltük. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,091 g 4fluor-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-fümarát. 0,1 hidrátot kaptunk (metanolban állás közben bomlás játszódik le). Olvadáspontja bomlás közben 118 °C.

'H-NMR (300 MHz, MeOD-d₄): δ 2,69 (d, J„_f=7,1 Hz, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,76 (s, 4H), 6,65 (s, 2H), 7,31 (dd, J_H__f=13,0 Hz, J_H__H = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,84 (dd, J_H__F=7,8 Hz, J_H__H=5,0 Hz, 1H). '3C-NMR (DMSO-d₆): δ 16,25, 16,41, 18,43, 43,03, 107,86, 108,10, 119,54, 126,27, 129,93, 134,16,

135,63, 136,23, 149,31, 149,33, 150,81, 150,93, 159,97, 165,05, 168,61, 169,20. MS (Cl): m/z 259 [M+H]+.

8. példa

A 4-ciano-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-acetátsó. 0,75 hidrát szintézise

4-Bróm-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin

1,00 g (4,58 mmol) 5,8-dimetil-6-nitro-4-kinolon,

1,05 g (3,66 mmol) foszforil(V)-bromid, 0,74 ml (9,17 mmol) piridin és 15 ml toluol keverékét olajfurdőn 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követtük, és 30 perc múlva szobahőmérsékletre lehűtöttük. A reakciókeveréket 10 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 100 ml metiléndikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük, és rotációs bepárlón betöményítettük. Ennek eredményeként 0,7 g 4-bróm5,6-dimetil-6-nitro-kinolint nyertünk, amit tisztítás nélkül felhasználtunk. Olvadáspontja 121-122 °C. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,64 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,5 Hz, 1H). '3C-NMR (DMSO-d₆): δ 18,91, 19,56, 123,40, 127,10, 129,32, 132,52, 138,61, 149,50, 149,65, 150,63. MS (Cl): m/z 281 [M + H]+ és 283 [M + H(+2)]+.

4-Ciano-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin

0,20 g (0,71 mmol) 4-bróm-5,6-dimetil-6-nitrokinolin, 0,19 g (2,13 mmol) réz(I)-cianid és 4 ml N,Ndimetil-formamid keverékét 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítettük, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, szűrtük. A szilárd anyagot vízzel és metiléndikloriddal mostuk. A vizes, szerves réteget háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, 100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A szívóvákuumos oszlopon tisztítottuk, és 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáltunk. Ennek eredményeként 0,069 g szilárd 4-ciano-5,8-dimetil-6nitro-kinolint nyertük. Olvadáspontja: 191-192 °C. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,80 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (d, J=4,3 Hz, 1H), 9,12 (d, J=4,3 Hz, 1H). '3C-NMR (CDC1₃): δ 16,25, 18,28,

HU 217 841 Β

118,04, 118,78, 124,48, 125,02, 125,89, 129,18, 139,45,

148,60, 149,63, 150,48. MS (Cl): m/z228 [M+HJ+.

6-Amino-4-ciano-5,8-dimetil-kinolin

0,34 g (1,51 mmol) 4-ciano-5,8-dimetil-6-nitro-kinolin, 1,69 g (7,5 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát és 15 ml etanol keverékét visszafolyatás közben melegítettük, majd 30 perc elteltével szobahőmérsékletre hűtöttük, 30 g zúzott jégre öntöttük, és 30 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, ezt követően háromszor 50 ml kloroformmal extraháltuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként 0,27 g 6-amino-4-ciano5,8-dimetil-kinolint nyertünk. A vegyületet tisztítás nélkül felhasználtuk a következő lépésben.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,73 (s, 6H), 7,17 (s, 1H), 7,70 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J=4,4 Hz, 1H). MS (Cl): m/z 198 [M+H]+.

4-Ciano-5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolin

0,27 g (1,39 mmol) 6-amino-4-ciano-5,8-dimetil-kinolin, 0,48 g (2,08 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát, 0,042 g (0,34 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 30 ml metilén-diklorid keverékét 5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot vákuumszívásos oszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,29 g 4-ciano-5,8-dimetil-6-izotiocianáto-kinolint nyertünk. Olvadáspontja 179-181 °C. Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,72 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,96 (d, J=4,3 Hz, 1H). ^l3C-NMR (CDC1₃): δ 16,28, 18,08, 116,98, 118,57, 125,21, 126,78, 128,43, 129,25, 130,88,

138,58, 146,81, 147,51. MS (Cl) m/z 240 [M+H]⁺.

6-[N-(2-Amino-etil)-tioureido]-4-ciano-5,8-dimetil-kinolin

1,17 ml (1,05 g, 17,5 mmol) etilén-diamin 10 ml toluollal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,28 g (1,17 mmol) 4-ciano-5,8-dimetil-6izotiocianáto-kinolin 20 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, toluollal alaposan mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 0,33 g 6-[N-(2-amino-etil)-tioureido]-4-ciano5,8-dimetil-kinolint nyertünk. A vegyületet tisztítás nélkül felhasználtuk a következő lépésben. Olvadáspontja 173-174 °C.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,65 (s, 3H), 2,72 (m, 5H), 3,45 (t, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,09 (d, J=4,3 Hz, 1H), 9,02 (d, J=4,3 Hz, 1H). >³C-NMR (DMSO-d₆): δ 15,35, 17,81,46,71, 115,86, 119,13, 124,80, 126,47, 128,28, 131,46, 135,48, 137,32, 146,12, 147,54, 181,36. MS (Cl): m/z 300 [M+H]+.

4-Ciano-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-acetátsó. 0,75 hidrát

0,33 g (1,15 mmol) 6-[N-(2-amino-etil)-tioureido]4-ciano-5,8-dimetil-kinolin, 0,44 g (1,38 mmol) higany(II)-acetát és 40 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten kevertettük, és így 2,5 óra elteltével egy fekete szuszpenziót kaptunk. Ezt követően a szuszpenziót celitrétegen szűrtük keresztül, és a szűrőréteget metanollal alaposan mostuk. A szűrletet szárazra pároltuk, majd a maradékként kapott nyersterméket kovasavgélen gyorskromatografálással tisztítottuk, amelynek során eluensként térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,39 g 4-ciano-5,8-dimetil-6-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-acetátsó. 0,75 hidrátot kaptunk, amely bomlás közben 221-232 °C-on olvad.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,84 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,42 (s, 4H), 7,42 (s, 1H), 8,95 (d, J=4,3 Hz, 1H), 9,82 (d, J=4,3 Hz, 1H). ¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 15,14, 18,45, 22,47, 42,51,

114,89, 120,16, 121,82, 125,99, 128,50, 128,85, 136,17, 145,36, 145,70, 146,40, 158,48, 173,88. MS (Cl): m/z 266 [M+H]⁺.

Készítmények

A találmány egy további tárgyát az olyan készítmények képezik, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett biztonságos és hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „biztonságos és hatásos mennyiség” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelöli, amely egyrészt elegendően nagy a kezelendő állapot szignifikáns, pozitív megváltoztatásának kiváltásához, másrészt elég kicsi ahhoz, hogy (ésszerű előny/kockázat arány mellett) a veszélyes mellékhatások elkerülhetők legyenek. A találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét több tényező befolyásolja, például - egyebek mellett - a következők : a kezelendő beteg kora és testi állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg folytatott egyéb terápia jellege, az alkalmazott konkrét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, továbbá számos más, a kezelést végző orvos ismeretanyaga és gyakorlata alapján figyelembe veendő egyéb tényező.

A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti értékű; és ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1 tömeg% közötti értékű.

A találmány szerinti vegyület mellett a találmány szerinti készítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés egy vagy több olyan kompatibilis, szilárd vagy folyékony töltőanyagra, hígítószerre vagy kapszulázóanyagra vonatkozik, amelyek alkalmasak a humán vagy állati szervezetbe történő beadásra. A jelen leírásban alkalmazott „kompatibilis” jelző arra utal, hogy a készít11

HU 217 841 Β mény komponensei oly módon elegyíthetők egymással és a találmány szerinti vegyülettel, amelynek eredményeként semmiféle olyan kölcsönhatás nem lép fel, amely szokásos alkalmazási körülmények között a készítmény gyógyszerészeti hatékonyságát lényegesen csökkentené. Ahhoz, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a kezelendő humán vagy állati szervezetekbe történő beadásra alkalmasak legyenek, magától értetődően elegendően nagy tisztasággal kell rendelkezniük, valamint kellőképpen alacsony toxicitásúaknak kell lenniük.

A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókként vagy ezek komponenseiként felhasználható anyagok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők : cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például nátrium-(karboxí-metil)-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakantmézga; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok (lubrikánsok), például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje-olaj; poliolok, például propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeálószerek, például a különféle Tween® emulgeálószerek; nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőanyagok; tablettázószerek; stabilizálószerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogénmentes víz; izotóniás nátrium-klorid-oldat; és foszfát-puffer-oldatok.

A találmány szerinti vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületet injekció útján kívánjuk beadni, az előnyös hordozó egy olyan, vérkompatibilis szuszpendálószerrel együttesen alkalmazott steril, fiziológiás sóoldat, amelynek a pH-értékét előzetesen körülbelül 7,4-re állítjuk be.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orális úton adjuk be. Az erre a célra szolgáló előnyös egységdózisformák a tabletták, kapszulák, cukorkák, rágótabletták stb., amelyek a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az ilyen egységdózisformák előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben, még inkább előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségben, és legelőnyösebben körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák előállítására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A tabletták jellegzetesen olyan, szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg kompatibilis adalékanyagokat tartalmaznak, amilyenek például a következők: inért hígítók, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, mannit, laktóz és cellulóz; kötőanyagok, például keményítő, zselatin és szacharóz; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav és croscarmelose; kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum. A porkeverékek folyási jellemzőinek javítása érdekében síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot alkalmazhatunk. A külső megjelenés javításához színezőanyagokat, például FD&C-színezékeket használhatunk. A rágótabletták esetén hasznos kiegészítőanyagok az édesítő- és ízesítőszerek, például az aszpartám, a szacharin, a mentol, a borsmenta és a gyümölcsaromák. A kapszulák jellegzetesen egy vagy több, a fentiekben ismertetett szilárd hígítót tartalmaznak. A hordozókomponensek kiválasztását az olyan másodlagos, azaz a találmány céljai szempontjából nem kritikus jellemzők határozzák meg, amilyen például az íz, az ár vagy a stabilitás. Az adott esetben alkalmazandó hordozók kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget.

Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a folyékony oldatok, emulziók, szuszpenziók stb. Az ilyen kompozíciók előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A folyékony orális készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók hordozóinak jellegzetes komponensei közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, invert cukor (folyékony szacharóz), szorbit és víz. A szuszpenziók esetén a jellegzetes szuszpendálószerek közé tartozik a metil-cellulóz, a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, az Avicel® RC-591, a tragakantmézga és a nátrium-alginát, a jellegzetes nedvesítőszerek közé tartozik a lecitin és a poliszorbát 80, és a jellegzetes tartósítószerek közé tartozik a metil-parabén és a nátrium-benzoát. Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók egy vagy több, a fentiekben ismertetett édesítő-, ízesítő- és színezőszert is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületek szisztémás eloszlását célzó egyéb kompozíciók közé tartoznak a sublingualis és a buccalis dózisformák. Az ilyen típusú készítményformák jellegzetesen egy vagy több, a következőkben felsorolt adalékanyagot tartalmaznak: oldható töltőanyagok, például szacharóz, szorbit és mannit; kötőanyagok, például akácmézga, mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz és (hidroxi-propil)-metilcellulóz. A készítmények magukban foglalhatják a fentiekben ismertetett síkosítóanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és ízesítőszereket is.

A találmány szerinti vegyületeket az egyik előnyös megoldás értelmében helyileg, közvetlenül azon a területen alkalmazzuk, ahol a hatóanyag által kifejtett hatásra szükség van. Ennek megfelelően nasalis decongestio esetén intranasalis dózisokat, asztma esetén inhalációs készítményeket, szemészeti rendellenességek esetén szemcseppeket, géleket és krémeket, míg gastrointestinalis rendellenességek kezelésére orális dózisformákat használunk.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a helyi intranasalis kezelésre szolgáló, a talál12

HU 217 841 Β mány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az ilyen kompozíciók biztonságos és hatásos mennyiségben jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid és timerozal; pufferek, például foszfát- és acetátpufferek; tonizálószerek, például nátrium-klorid; antioxidánsok, például aszkorbinsav; aromás szerek; valamint a vizes kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a porlasztásra és helyi inhalálásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok, szuszpenziók és száraz porok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Ezek a készítmények jellegzetesen egy megfelelő porlasztóeszközzel ellátott tartályban kerülnek elhelyezésre. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponenseket tartalmazhatják: hajtógázok, például 12/11 és 12/144 perszubsztituált klór-fluor-szénhidrogén; oldószerek, például víz, glicerin és etanol; stabilizálószerek, például aszkorbinsav, nátrium-piroszulfit; tartósítószerek, például cetilpiridinium-klorid és benzalkónium-klorid; tonizálószerek, például nátrium-klorid; és ízesítőszerek, például szacharin-nátrium.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a helyi intraocularis alkalmazásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponensek egy vagy több tagját tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid, timerozal, fenil-higany-acetát; vivőanyagok, például polioxamerek, módosított cellulózok, povidon és tisztított víz; tonizálószerek, például nátrium-klorid, mannit és glicerin; pufferek, például acetát-, citrát-, foszfát- és borát-pufferek; antioxidánsok, például nátrium-piroszulfit, butilezett hidroxi-toluol és acetil-cisztein; valamint a kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti készítmények közé tartoznak a gastrointestinalis tractus helyi kezelésére szolgáló, orális úton bejuttatott, egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó szilárd készítményformák, például tabletták és kapszulák, valamint folyékony készítményformák, például oldatok, szuszpenziók és emulziók (előnyösen lágy zselatinkapszulákban). Az ilyen típusú készítmények dózisonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciókat szokásos módszerekkel bevonhatjuk, jellegzetesen pH- vagy időfüggő bevonatokkal láthatjuk el, és így a találmány szerinti vegyület a gastrointestinalis tractusban a kívánt helyi kezelés közvetlen közelében szabadul fel, illetve különböző idő elteltével szabadul fel, és így meghosszabbítható a hatás időtartama. Az ilyen dózisformák - egyebek mellett - jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják még: cellulóz-acetátftalát, poli(vinil-acetát-ftalát), (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalát, etil-cellulóz, Eudragit©-bevonatok, viaszok és sellak.

A találmány szerinti készítmények adott esetben egyéb gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak. A következőkben felsoroljuk a találmány szerinti készítményekbe beépíthető egyéb hatóanyagok néhány példáját, zárójelben megadva az adott hatóanyag jellegzetes dózismennyiségét is. Légúti hatóanyagok: klasszikus antihisztaminok, például klór-feniramin (dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg között) és difenhidramin (dózisonként körülbelül 10 mg és körülbelül 50 mg között); nemszedatív antihisztaminok, például terfenadin (dózisonként körülbelül 30 mg és körülbelül 60 mg között), joratadin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között) és cetirizin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között); expektoránsok, például dextrometorfán (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 30 mg között); analgetikumok, például ibuprofen (dózisonként körülbelül 100 mg és körülbelül 800 mg között) és acetaminofen (dózisonként körülbelül 80 mg és körülbelül 1000 mg között); szemészeti hatóanyagok: acetil-kolin-észteráz inhibitorok, például echotiofát (helyi oldatban körülbelül 0,03 tömeg% és körülbelül 0,25 tömeg% között); gastrointestinalis hatóanyagok: antidiarrhoicumok, például loperamid (dózisonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,0 mg között) és bizmut-szubszalicilát (dózisonként körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg között).

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények nasalis congestio megelőzésére vagy kezelésére oly módon alkalmazhatók, hogy egy nasalis congestiótól szenvedő vagy a nasalis congestio által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A nasalis congestio együtt járhat - egyebek mellett - például a következő humán betegségekkel vagy rendellenességekkel: szezonális allergiás rhinitis, akut felső légúti vírusos fertőzések, sinusitis, perennialis rhinitis és vasomotoros rhinitis. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, előnyösen a

HU 217 841 Β kezelés napi gyakorisága 2-4. Előnyösen ilyen dózisokat és kezelési gyakoriságokat alkalmazunk egyéb légúti betegségek, például az otitis média, a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (COPD) és az asztma kezelése során is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók glaucoma megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy glaucomától szenvedő vagy a glaucoma által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,01 pg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 0,1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat intraocularis úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók funkcionális bélrendellenességek, például diaré megelőzésére vagy kezelésére is, amelynek során egy diarétól szenvedő vagy a diaré által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1 -6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.

Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti készítményeket és felhasználásukat mutatják be.

5. példa

Orális tablettakészítmény

Összetevő	Tablettánkénti mennyiség (mg)
2. számú vegyület	20,0
mikrokristályos cellulóz
(AvicelpH 102®)	80,0
dikalcium-foszfát	96,0
pirogén szilícium-dioxid
(Cab-O-Sil®)	1,0
magnézium-sztearát	3,0
összesen:	200,0

Egy nasalis, congestióban szenvedő beteggel lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.

6. példa

Rágótabletta-készítmény

Összetevő Tablettánkénti mennyiség (mg)

1. számú vegyület 15,0 mannit 255,6

Összetevő	Tablettánkénti mennyiség (mg)
mikrokristályos cellulóz
(Avicel pH 101®)	100,8
dextranizált szacharóz (Di-Pac®)	199,5
narancsízaroma	4,2
szacharin-nátrium	1,2
sztearinsav	15,0
magnézium-sztearát	3,0
6. számú FD&C sárga színezék	3,0
pirogén szilícium-dioxid
(Cab-O-Sil®)	2,7
összesen:	600,0

Egy nasalis congestióban szenvedő beteggel rágatunk és lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.

7. példa

Sublingualis tablettakészítmény Összetevő Tablettánkénti mennyiség (mg)

Ί. számú vegyület 2,00 mannit 2,00 mikrokristályos cellulóz (AvicelpH 101®) 29,00 mentaaroma 0,25 szacharin-nátrium_0,08 összesen: 33,33

Egy nasalis congestióban szenvedő beteg nyelve alá behelyezünk egy tablettát, majd hagyjuk a tablettát feloldódni. A congestio gyorsan és lényegesen csökken.

8. példa

Intranasalis oldatkészítmény

Összetevő Összetétel (vegyes%)

3. számú vegyület 0,20 benzalkónium-klorid 0,02 timerozal 0,002

D-szorbit 5,00 glicin 0,35 aromák 0,075 tisztított víz_q, s.

összesen: 100,00

Egy nasalis congestióban szenvedő beteg mindkét orrnyílásába bepermetezzük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét. A congestio lényegesen csökken.

9. példa

Intranasalis gélkészítmény Összetevő Összetétel (vegyes%)

4. számú vegyület 0,10 benzalkónium-klorid 0,02 timerozal 0,002 (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Metolose 65SH4000®) 1,00 aromák 0,06 nátrium-klorid (0,65%)_q, s.

összesen: 100,00

HU 217 841 Β

Egy nasalis congestióban szenvedő beteg mindkét		Összetevő	Mennyiség
ormyílásába becseppentjük a fenti kompozíció 0,2 ml-ét.			15 ml-es
A congestio lényegesen csökken.				dózisonként
			poliszorbát 80	3,0 mg
10. példa		5	glicerin	300,0 mg
Inhalációs aeroszol-oldatkészítmény			szorbit	300,0 mg
Összetevő	Összetétel		40. számú FD&C vörös színezék 3,0 mg
	(vegyes %)		szacharin-nátrium	22,5 mg
6. számú vegyület	5,0		egybázisú nátrium-foszfát	44,0 mg
etanol	33,0	10	nátrium-citrát-monohidrát	28,0 mg
aszkorbinsav	0,1		tisztított víz	q. s.
mentol	0,1		Összesen:	15,0 ml
szacharin-nátrium	0,2		Egy nasalis congestióban szenvedő és allergiás rhi-
haj tógáz (F12, FI 14)	q. s.		nitis miatt gyulladt orrú beteggel lenyeletjük a fenti ké-
összesen:	100,0	15	szítmény egyetlen 15 ml-es	dózisát. A congestio és az

Egy asztmás beteggel egy szabályozott adagolású in- orr gyulladása hatékonyan enyhül, halátorból belélegeztetjük a fenti készítmény kétnyomás-

nyi mennyiségét. Az asztmás állapot hatékonyan enyhül.	13. példa Orális folyadékkészítmény
ll. példa	20	Összetevő	Mennyiség
Helyi ophthalmicus készítmény			15 ml-es
Összetevő	Összetétel		dózisonként
	(vegyes %)	8. számú vegyület	30,0 mg
1. számú vegyület	0,10	szacharóz	8,lóg
benzalkónium-klorid	0,01 25	glicerin	300,0 mg
EDTA	0,05	szorbit	300,0 mg
(hidroxi-etil)-cellulóz (Nactrosol M®)	0,50	metil-parabén	19,5 mg
nátrium-piroszulfit	0,10	propil-parabén	4,5 mg
nátrium-klorid (0,9%)	q-s.	mentol	22,5 mg
összesen:	100,00 30	eukaliptuszolaj	7,5 mg
Egy glaucomában szenvedő beteg mindkét szemébe	ízesítőanyagok	0,07 ml
közvetlenül becseppentjük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét.	40. számú FD&C vörös színezék	3,0 mg
Az intraocularis nyomás lényegesen csökken.	szacharin-nátrium	20,0 mg
		tisztított víz	q. s.
12. példa	35	összesen:	15,0 ml
Orális folyadékkészítmény		Egy nasalis congestióban szenvedő beteggel lényé-
Összetevő	Mennyiség	letjük a fenti, alkoholmentes készítmény egyetlen
	15 ml-es	15 ml-es dózisát, A congestio lényegesen enyhül.
	dózisonként	A következő 1. táblázatban a	találmány szerinti ve-
5. számú vegyület	15,0 mg 40	gyületeknek nasalis decongestans hatásának meghatáro-
klór-feniramin-maleát	4,0 mg	zására végzett vizsgálatok eredményeit ismertetjük.
propilénglikol	1,8 g	A vizsgálatokat törpesertéseken végeztük, és azt az ada-
etanol (95%)	1,5 ml	got határoztuk meg, amely az	orri légúti ellenállást
metanol	12,5 mg	40%-kal csökkenti (D40 NAR), azaz minél kisebb az ér-
eukaliptuszolaj	7,55 mg 45	ték, annál hatásosabb a vegyület. Összehasonlításként
ízesítőanyagok	0,05 ml	széles körben elterjedt két nasalis decongestanst, a
szacharóz	7,65 g	fenil-propanol-amint és pszeudoefedrint vettünk figye-
(karboxi-metil)-cellulóz (CMC)	7,5 mg	lembe.
mikrokristályos cellulóz és
nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz	50
(Avicel RC 591®)	187,5 mg

1. táblázat

A pclda száma	R	R’	R”	D40 NAR (pg/kg)
1.	- CHj	-Cl	-H	8,04
2.	-CHj	-CHj	-H	1, 11
3.	CHj	-CHj	CHj	7, 18

HU 217 841 Β

1. táblázat (folytatás)

A példa száma	R	R’	R”	D40 NAR (pg/kg)
4.	-ch3	-ch3	-och3	0,52
6.	-ch3	-ch3	-Cl	1,6
7.	-ch3	-ch3	-F	0,61
8.	-ch3	ch3	-CN	0,62
fenil-propanol-amin	76,6
pszeudoefedrin	3000*

* A pszeudoefedrin nem idézett elő 90%-os légútiellenállás-csökkenést. Maximálisan 24%-os hatású volt 3 mg/kg adagban.

A következő, 2. táblázatban feltüntetett adatok annak bemutatására szolgálnak, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak minden olyan rendellenesség kezelésére, amelyekben az a₂-adrenoceptorok szerepet játszanak (asztma, hasmenés). A feltüntetett értékek a kapcsolódási hajlamot és agonista választ mutatják az a₂adrenerg receptorokon. A kötődési vizsgálathoz a₂-receptor forrásként sertések orrkagylói szolgáltak. A meg20 adott K_rérték a vegyületnek azt a mennyiségét jelölik, amely ahhoz szükséges, hogy egy radioligandum (tríciumozott rauwolscine vagy RX-821002) 50%-nyi mennyiségét helyettesítsek. Agonista válaszként a vegyületeknek azt a képességét mértük, amely meggátolja elektromosan ingerelt tengerimalac-ileum összehúzódását. A megadott EC₅₀-érték az a koncentráció, amely a maximális válasz 50%-os mértékéhez szükséges.

2. táblázat

A példa száma	R	R’	R”	Kj (nmol)	ECS0 (nmol)
1.	-ch3	Cl	H	202	25
2.	-ch3	-ch3	-H	79	115
3.	-ch3	-ch3	-ch3	73	118
4.	-ch3	-ch3	-OCHj	25	77
5.	-ch3	-och3	-H	420	407
6.	-ch3	ch3	Cl	159	115
7.	-ch3	-ch3	-F	135	46
8.	-ch3	-ch3	-CN	175	16

Az alábbi 3. táblázatban a vegyületek perifériális 40 szelektivitásának bizonyítékául szolgáló adatokat ismertetünk. A táblázatban a D₅₀ (egér lokomotoros aktivitási érték) a központi idegrendszeri (CNS) aktivitás mértéke. Ez az az adag, amely az egér lokomotoros aktivitását 50%-kal csökkenti. A CNS TI egy adott hatás 45 (itt NAR, lásd 1. táblázat) adag-válasz görbéje és a központi idegrendszeri hatás adag-válasz görbéje közötti eltérés mértéke. A TI-értéket a CNS D50/NAR D40 hányadosaként adtuk meg. Minél nagyobb a számérték, annál nagyobb a különbség az adag-válasz görbék között, és kisebb a gyógyászatilag hatásos adag központi idegrendszeri mellékhatása. Összehasonlításként a clonidine szolgált. A clonidine gyógyászatilag hatásos, központilag ható a₂-agonista (magas vérnyomás kezelésére), amely gyógyászatilag hatásos adagban a betegek 50%-ánál nyugtató hatást is kivált.

Claims (6)

1. (I) általános képletű 6-[(2-imidazolidinilidén)amino]-kinolin-származékok és savaddíciós sóik; a kép- 15 letben

R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R’ jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicso- 20 port vagy halogénatom, és

R” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport, szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy cianocsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R jelentése metilcsoport, és R’ jelentése metil- vagy metoxicsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek kép- 30 létében

R jelentése metilcsoport; és

R’ jelentése metil-, etil-, metoxicsoport, klór- vagy brómatom, előnyösen metilcsoport.

4. A 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében

R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, cianocsoport, klór- vagy fluoratom, cianocsoport, előnyösen hidrogénatom.

5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója biztonságos és hatásos mennyiségét, és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartal25 máz.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alkalmazása nasalis congestio megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.