HU219494B

HU219494B - 7-[(2-Imidazolidinilidén)-amino]-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU219494B
Application number: HU9601661A
Authority: HU
Inventors: Sophie Eva Bogdan; Thomas Lee Cupps
Original assignee: The Procter & Gamble Co.
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-04-28
Also published as: US5576437A; BR9408344A; PL315058A1; FI962492A; NO311749B1; FI962492A0; HU9601661D0; JPH09507219A; PL178054B1; EP0734261B1; NO962537D0; PE38095A1; HUT76278A; CA2179011C; DE69427591D1; WO1995020386A1; NO962537L; AU1339495A; CN1085945C; ATE202475T1

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Rjelentése szubsztituálatlan 1–3 szénatomos alkilcsoport és R’jelentése cianocsoport – és gyógyászatilag elfogadható savaddícióssóik képezik. A találmány továbbá a fenti vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazására is vonatkozik?2-adrenoreceptor-agonistákként. ŕ

Description

A találmány új szubsztituált 7-[(2-imidazolidinilidén)aminoj-kinolin-származékokra, ezek alkalmazására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a-adrenoreceptoragonisták, és felhasználhatók egy vagy több légzőszervi rendellenesség, különösen a nazális congestio; szemészeti rendellenesség, különösen a glaukóma; valamint gastrointestinalis rendellenesség, különösen a diaré, valamint asztma kezelésére.

Az α-adrenergreceptorokkal, -agonistákkal és -antagonistákkal kapcsolatos általános információk, valamint a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületekre vonatkozó információk találhatók a következő dokumentumokban: Timmermans, Ρ. Β. M. W. M. et al., “12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinái Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), 133-185; Timmermans, Ρ. Β. M. W. Μ. & P. A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of the Future, 9 (1), 41-55 (1984); Megens, A. A. Η. P. et al., „Further Validation of in vivő and in vitro Pharmacological Procedures fór Assessing the a_r and a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology, 129, 57-64 (1986); Timmermans, Ρ. Β. M. W. M. et al., „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinái Chemistry, 27,495-503 (1984); van Meel, J. C. A. et al., „Selectivity of Somé Alpha Adrenoceptor Agonists fór Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 219 (3), 760-767 (1981); Chapleo, C. B. et al., „Effect of 1,4Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Somé Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinái Chemistry, 24, 619-622 (1989); Chapleo, C. B. et al., „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partfal Agonist Clondine”, J. Med. Chem., 32, 1627-1630 (1989); Clare, K. A. et al., “Effects of a_rAdrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggreagation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Humán Platelets”, Br. J. Pharmac., 82, 467-476 (1984); 3,890,319 és 5,091,528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a WO 92/21349 számú PCT közzétételi irat. Ugyanakkor azonban a légzőszerví, szemészeti vagy gastrointestinalis rendellenességek kezelésekor a találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezetű származékok közül igen sok nem biztosítja a kívánt aktivitást és specifitást.

A jelen találmány szempontjából lényeges, hogy különösen szisztémás alkalmazás esetén a hatásos nazális decongestiv vegyületek gyakran nemkívánatos mellékhatásokat, például hipertenziót és álmatlanságot okoznak. Jelentős igény van olyan új hatóanyagokra, amelyek nemkívánatos mellékhatások nélkül képesek a nazális congestio enyhítésére.

A találmány egyik célkitűzése új, a nazális congestio megelőzésében vagy kezelésében jelentős aktivitással rendelkező vegyületekre vonatkozik.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek nem okoznak hipotenziót, álmosságot, hipertenziót, álmatlanságot vagy egyéb nemkívánatos mellékhatást, például szedálást.

A találmány célkitűzései közé tartoznak az olyan, új vegyületek is, amelyek a köhögés, a krónikus obstrukciós tüdőbaj (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) és/vagy az asztma kezelésére szolgálnak.

Szintén a találmány célkitűzései közé tartoznak a glaukóma és/vagy a diaré kezelésére szolgáló vegyületek.

A találmánynak egy további célkitűzése olyan vegyületekre irányul, amelyek orális és/vagy helyi dózisformák alkalmazása esetén is jó aktivitással rendelkeznek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a cianocsoport bevezetése a 7-[(2-imidazolidinilidén-amino]-kinolinszerkezet kinolingyűrűjére szignifikánsan megnöveli a vegyületek perifériás aktivitását, és ezáltal biztosítja a találmány célkitűzéseiben szereplő aktivitásokat.

A fentiek alapján a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R jelentése szubsztituálatlan 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R’ jelentése cianocsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik.

A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására légzőszervi, szemészeti, gastrointestinalis rendellenességek és/vagy asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.

A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportra vonatkozik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben R jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók az allergiával, megfázással kapcsolatos nazális congestiónak, valamint más, nazális congestióval együtt járó nazális rendellenességeknek és ezek következményeinek (például a sinusitisnek és az otitisnek) a kezelésére. Ugyanakkor azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása mellett a nemkívánatos mellékhatások, például a hipotenzió, az álmosság, a hipertenzió vagy az álmatlanság elkerülhető. Anélkül, hogy mereven ragaszkodnánk bármely hatásmechanizmushoz, véleményünk szerint a nazális decongestio kezelésében a találmány szerinti vegyületek oly módon fejtik ki előnyös hatásukat, hogy képesek kölcsönhatásba lépni az α-adrenoreceptorokkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a_radrenoreceptor-agonisták, amelyek a turbinátumokban előidézik a perifériás érrendszer összehúzódását.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fokozott intraocularis nyomással együtt járó szemészeti rendellenességek, például a glaukóma kezelésére is.

HU 219 494 Β

A vegyületeket orális úton adjuk be vagy helyileg, szemcseppek, gélek vagy krémek formájában közvetlenül az emlős szemfelületén alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek a gastrointestinalis traktusra gyakorolt motilitás- és szekrécióellenes hatásuk révén az előbbiek mellett felhasználhatók a gastrointestinalis motilitási rendellenességek, például a diaré kezelésére is.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását és szelektivitását ismert teszteljárások alkalmazásával határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek a₂-szelektivitását például úgy határozzuk meg, hogy ismert, a₂- és/vagy aj-receptorokkal rendelkező különféle szövetekben mérjük a receptorkötési affinitást és in vitro a funkcionális hatásfokot (lásd például: TheAlpha—2AdrenergicReceptors, L. E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ, US). Az alábbi in vivő vizsgálatokat jellegzetesen rágcsálókban vagy egyéb speciesekben hajtottuk végre. A központi idegrendszeri aktivitást a lokomotoros aktivitásnak a mérésével határozzuk meg, és szedatív index formájában fejezzük ki [lásd például: Spyraki, C. and H. Fibiger, J. Neural. Trans., 54, 153-163 (1982)]. A nazális decongestiv aktivitást rhinomanometria alkalmazásával, a nazális légúti ellenállást értékelve mértük [lásd például: Salem, S. and E. Clemente, Arch. Otolarynng, 96, 524-529 (1972)]. A glaukómaellenes aktivitást az intraocularis nyomás mérésével határoztuk meg [lásd például: Potter, D., Pharmacol. Rév., 13, 133-153 (1981)]. A hasmenéscsökkentő aktivitást a vegyületeknek a prosztaglandinindukált diarét gátló képességének a mérésével határoztuk meg [lásd például: Thollander, M. et al., Aliment. Pharmacol. Therap., 5, 255-262 (1991)]. Az antiasztmatikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a vegyületeknek a pulmonalis provokációkkal, például inhalált antigénekkel kapcsolatos bronchoconstrictióra gyakorolt hatását [lásd például: Chang, J. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immun., 86, 48-54 (1988); és Delehunt, J. et al., Am. Rév. Respir. Dis., 130, 748-754 (1984)]. A köhögéscsillapító aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a légzési provokációkra, például citrómsavinhalációra válaszreakcióként fellépő köhögések számát és látenciáját [lásd például: Callaway, J. and R. King, Eur. J. Pharmacol., 220, 187-195 (1992)].

A találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióvázlatban összefoglalt általános eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik formájában izoláljuk. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok, laktátok, acetátok, foszfátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, oxalátok, maleinátok, fumarátok stb.

A találmány egy további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (I) általános képletű vegyületet biztonságos és hatásos mennyiségben tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett. A jelen leírásban alkalmazott „biztonságos és hatásos mennyiség” kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelöli, amely egyrészt elegendően nagy a kezelendő állapot szignifikáns, pozitív megváltoztatásának kiváltásához, másrészt elég kicsi ahhoz, hogy (ésszerű előny/kockázat arány mellett) a veszélyes mellékhatások elkerülhetőek legyenek. A találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos menynyiségét több tényező befolyásolja, például - egyebek mellett - a következők: a kezelendő beteg kora és testi állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg folytatott egyéb terápia jellege, az alkalmazott konkrét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, továbbá számos más, a kezelést végző orvos ismeretanyaga és gyakorlata alapján figyelembe veendő egyéb tényező.

A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyagtartalma körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti értékű; ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti értékű; és ugyancsak előnyösen a készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1 tömeg% közötti értékű.

A szakember számára magától értetődő, hogy (I) képletű vegyület mellett a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmaznak. A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés egy vagy több olyan, kompatibilis, szilárd vagy folyékony töltőanyagra, hígítószerre vagy kapszulázóanyagra vonatkozik, amelyek alkalmasak a humán vagy állati szervezetbe történő beadásra. A jelen leírásban alkalmazott „kompatibilis” jelző arra utal, hogy a készítmény komponensei oly módon elegyíthetők egymással és a találmány szerinti vegyülettel, amelynek eredményeként semmiféle olyan kölcsönhatás nem lép fel, amely szokásos alkalmazási körülmények között a készítmény gyógyászati hatékonyságát lényegesen csökkentené. Ahhoz, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a kezelendő humán vagy állati szervezetekbe történő beadásra alkalmasak legyenek, magától értetődően elegendően nagy tisztasággal kell rendelkezniük, valamint kellőképpen alacsony toxicitásúaknak kell lenniük.

A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókként vagy ezek komponenseiként felhasználható anyagok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakantmézga; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok (lubrikánsok), például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olíva3

HU 219 494 Β olaj, kukoricaolaj és kakaócserje-olaj; poliolok, például propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeálószerek, például a különféle Tween® emulgeálószerek; nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőanyagok; tablettázószerek; stabilizálószerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogénmentes víz; izotóniás nátrium-klorid-oldat; és foszfátpufferoldatok.

A találmány szerinti vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületet injekció útján kívánjuk beadni, az előnyös hordozó egy olyan, a vérrel kompatibilis szuszpendálószerrel együttesen alkalmazott steril, fiziológiás sóoldat, amelynek a pH-értékét előzetesen körülbelül 7,4-re állítjuk be.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orális úton adjuk be. Az erre a célra szolgáló előnyös egységdózisformák a tabletták, kapszulák, cukorkák, rágótabletták stb., amelyek a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az ilyen egységdózisformák előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben, még inkább előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségben, és legelőnyösebben körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák előállítására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A tabletták jellegzetesen olyan, szokásosan alkalmazott, gyógyszerészetileg kompatibilis adalékanyagokat tartalmaznak, amilyenek például a következők: inért hígítók, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, mannit, laktóz és cellulóz; kötőanyagok, például keményítő, zselatin és szacharóz; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav és kroszkarmellóz; kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum. A porkeverékek folyási jellemzőinek javítása érdekében síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot alkalmazhatunk. A külső megjelenés javításához színezőanyagokat, például FD&C színezékeket használhatunk. A rágótabletták esetén hasznos kiegészítőanyagok az édesítő- és ízesítőszerek, például az aszpartám, a szacharin, a mentol, a borsmenta és a gyümölcsaromák. A kapszulák jellegzetesen egy vagy több, a fentiekben ismertetett szilárd hígítót tartalmaznak. A hordozókomponensek kiválasztását az olyan másodlagos, azaz a találmány céljai szempontjából nem kritikus jellemzők határozzák meg, amilyen például az íz, az ár vagy a stabilitás. Az adott esetben alkalmazandó hordozók kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget.

Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a folyékony oldatok, emulziók, szuszpenziók stb. Az ilyen kompozíciók előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. A folyékony orális készítmények a találmány szerinti vegyületet előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók hordozóinak jellegzetes komponensei közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, invertcukor (folyékony szacharóz), szorbit és víz. A szuszpenziók esetén a jellegzetes szuszpendálószerek közé tartozik a metil-cellulóz, a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, az Avicel® RC-591, a tragakantmézga és a nátrium-alginát, a jellegzetes nedvesítőszerek közé tartozik a lecitin és a poliszorbát 80, és a jellegzetes tartósítószerek közé tartozik a metil-parabén és a nátrium-benzoát. Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók egy vagy több, a fentiekben ismertetett édesítő-, ízesítő- és színezőszert is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületek szisztémás eloszlását célzó egyéb kompozíciók közé tartoznak a szublingvális és a bukkális dózisformák. Az ilyen típusú készítményformák jellegzetesen egy vagy több, a következőkben felsorolt adalékanyagot tartalmaznak: oldható töltőanyagok, például szacharóz, szorbit és mannit; kötőanyagok, például akácmézga, mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz és (hidroxi-propll)-metilcellulóz. A készítmények magukban foglalhatják a fentiekben ismertetett síkosítóanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és ízesítőszereket is.

A találmány szerinti vegyületeket az egyik előnyös megoldás értelmében helyileg, közvetlenül azon a területen alkalmazzuk, ahol a hatóanyag által kifejtett hatásra szükség van. Ennek megfelelően nazális decongestio esetén intranazális dózisokat, asztma esetén inhalációs készítményeket, szemészeti rendellenességek esetén szemcseppeket, géleket és krémeket, míg gastrointestinalis rendellenességek kezelésére orális dózisformákat használunk.

Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a helyi Intranazális kezelésre szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 0,5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. Az ilyen kompozíciók biztonságos és hatásos mennyiségben jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid és timerozal; pufferek, például foszfátés acetátpufferek; tonizálószerek, például nátrium-klorid; antioxidánsok, például aszkorbinsav; aromás szerek; valamint a vizes kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a porlasztásra és helyi inhalálásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok, szuszpenziók és száraz porok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben tartal4

HU 219 494 Β mázzák a találmány szerinti vegyületet. Ezek a készítmények jellegzetesen egy megfelelő porlasztóeszközzel ellátott tartályban kerülnek elhelyezésre. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponenseket tartalmazhatják: hajtógázok, például 12/11 és 12/144 perszubsztituált klór-fluor-szénhidrogén; oldószerek, például víz, glicerin és etanol; stabilizálószerek, például aszkorbinsav, nátrium-piroszulfit; tartósítószerek, például cetil-piridinium-klorid és benzalkóniumklorid; tonizálószerek, például nátrium-klorid; és ízesítőszerek, például szacharin-nátrium.

Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a helyi intraocularis alkalmazásra szolgáló, a találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó vizes oldatok. Az ilyen típusú készítmények előnyösen körülbelül 0,0001 tömeg⁰/ és körülbelül 5 tömeg⁰/ közötti, még előnyösebben körülbelül 0,01 tömeg⁰/ és körülbelül 0,5 tömeg⁰/ közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciók jellegzetesen a következő további komponensek egy vagy több tagját tartalmazhatják: tartósítószerek, például benzalkónium-klorid, timerozal, fenil-higany-acetát; vivőanyagok, például polioxamerek, módosított cellulózok, povidon és tisztított víz; tonizálószerek, például nátrium-klorid, mannit és glicerin; pufferek, például acetát-, citrát-, foszfát- és borátpufferek; anitoxidánsok, például nátrium-piroszulfit, butilezett hidroxi-toluol és acetil-cisztein; valamint a kompozíciók pH-értékének beállításához szükséges mennyiségben savak vagy bázisok.

Az előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak a gastrointestinalis traktus helyi kezelésére szolgáló, orális úton bejuttatott, egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazó szilárd készítményformák, például tabletták és kapszulák, valamint folyékony készítményformák, például oldatok, szuszpenziók és emulziók (előnyösen lágyzselatin kapszulákban). Az ilyen típusú készítmények dózisonként előnyösen körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet. A kompozíciókat szokásos módszerekkel bevonhatjuk, jellegzetesen pH- vagy időfüggő bevonatokkal láthatjuk el, és így a találmány szerinti vegyület a gastrointestinalis traktusban a kívánt helyi kezelés közvetlen közelében szabadul fel, illetve különböző idő elteltével szabadul fel, és így meghosszabbítható a hatás időtartama. Az ilyen dózisformák - egyebek mellett - jellegzetesen a következő komponenseket tartalmazhatják még: cellulóz-acetát-flalát, poli(vinil-acetát-ftalát), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, etil-cellulóz, Eudragit® bevonatok, viaszok és sellak.

A találmány szerinti készítmények adott esetben egyéb gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak. A következőkben felsoroljuk a találmány szerinti készítményekbe beépíthető egyéb hatóanyagok néhány példáját, zárójelben megadva az adott hatóanyag jellegzetes dózismennyiségét is. Légúti hatóanyagok: klasszikus antihisztaminok, például klórfeniramin (dózisonként körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg között) és difenhidramin (dózisonként körülbelül 10 mg és körülbelül 50 mg között); nemszedatív antihisztaminok, például terfenadin (dózisonként körülbelül 30 mg és körülbelül 60 mg között), joratadin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között) és cetirizin (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 10 mg között); expektoránsok, például dextrometorfán (dózisonként körülbelül 5 mg és körülbelül 30 mg között); analgetikumok, például ibuprofén (dózisonként körülbelül 100 mg és körülbelül 800 mg között) és acetaminofen (dózisonként körülbelül 80 mg és körülbelül 1000 mg között); szemészeti hatóanyagok: acetil-kolin-észteráz-inhibitorok, például echotiofát (helyi oldatban körülbelül 0,03 tömeg⁰/ és körülbelül 0,25 tömeg⁰/ között); gastrointestinalis hatóanyagok: antidiarrhoicumok, például loperamid (dózisonként körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,0 mg között) és bizmut-szubszalicilát (dózisonként körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg között).

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók nazális congestio megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy nazális congestiótól szenvedő vagy a nazális congestio által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A nazális congestio együtt járhat - egyebek mellett - például a következő humán betegségekkel vagy rendellenességekkel: szezonális allergiás rhinitis, akut felső légúti vírusos fertőzések, sinusitis, perennialis rhinitist és vazomotoros rhinitis. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, előnyösen a kezelés napi gyakorisága 2-4. Előnyösen ilyen dózisokat és kezelési gyakoriságokat alkalmazunk egyéb légúti betegségek, például az otitis média, a köhögés, a krónikus obstructiós tüdőbaj (COPD) és az asztma kezelése során is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók glaukóma megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során egy glaucomától szenvedő vagy a glaukóma által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,01 pg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 0,1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat intraocularis úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók funkcionális bélrendellenességek, például

HU 219 494 Β diaré megelőzésére vagy kezelésére is, amelynek során egy diarétól szenvedő vagy a diaré által veszélyeztetett embernek vagy állatnak beadjuk egy találmány szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét. A találmány szerinti vegyületet az egyes beadások során körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen ezeket a dózisokat orális úton adjuk be. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelést előnyösen naponként körülbelül 1-6 alkalommal hajtjuk végre, még előnyösebben a kezelés napi gyakorisága 2-4.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók asztma kezelésére vagy megelőzésére is.

Az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal közelebbről ismertetjük a találmányt.

1. példa

5-Ciano-7-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolin-monotartarát előállítása

4-Ciano-2,6-dinitro-toluol

10,3 g (87,9 mmol) 4-ciano-toluol, 65 ml szulfolán oldatát cseppenként hozzáadtuk 14,6 g (109,9 mmol) nitrónium-tetrafluoro-borát (NO₂BF₄) 130 ml szulfolánnal készített oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk további 15,58 g (117,3 mmol) nitrónium-tetrafluoro-borátot. A reakciókeveréket újabb két órán keresztül kevertettük, majd jégre öntöttük. Az így nyert keveréket további 500 ml vízzel meghígítottuk, négyszer 500 ml etil-acetáttal extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga olajat szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként 10 :90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a maradékot forró metilén-dikloridból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 6,54 g 4-ciano-2,6-dinitro-toluolt nyertünk fehér, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ: 8,97 (s, 2H), 2,7 (s, 3H). 13C-NMR (CDClj) δ: 151,8, 132,5, 130,4, 114,5,

112,3,15,3.

MS (Cl) m/z 208 (M+H)+.

4-Ciano-2,6-diamino-toluol

8,55 g (41,3 mmol) 4-ciano-2,6-dinitro-toluol 70 ml tömény sósavval és 10 ml jégecettel készített oldatához lassan hozzáadtunk 14,66 g (123,5 mmol) szemcsés fémónt; a fémón beadagolását olyan ütemben végeztük, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 50 °C fölé. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd jégre öntöttük. Az így nyert keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal 11-es pH-értékig meglúgosítottuk, majd ötször 300 ml etilacetáttal extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,56 g 4-ciano-2,6-diamino-toluolt nyertünk sárga, szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ: 6,4 (s, 2H), 2,0 (s, 3H). C-NMR (CDClj) δ: 148,4, 121,1, 113,6, 110,3, 109,7,10,6.

IR (film) 2218,8 cm-' (CN).

7-Amino-5-ciano-8-metil-kinolin

3,56 g (24,2 mmol) 4-ciano-2,6-diamino-toluol,

11,63 g (43,03 mmol) vas(III)-klorid-hexahidrát, 0,499 g (3,7 mmol) cink-klorid és 600 ml etanol keverékét 65 °C hőmérsékletre melegítettük. Ehhez a keverékhez dugattyús fecskendő alkalmazásával cseppenként, körülbelül 90 perc alatt hozzáadtak 5,23 g (39,0 mmol) 1,1,3-trimetioxi-propán 90 ml etanollal készített oldatát. A reakciókeveréket ezt követően 2,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk. A maradékot összekevertük 300 ml vízzel, és a keveréket tömény ammónium-hidroxiddal 11-es pH-értékig meglúgosítottuk. A keveréket négyszer 300 ml etil-acetáttal extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,93 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük a 7-amino-5-ciano-8-metil-kinolint. Ή-NMR (300 MHz, DMSO_d_₆) δ: 8,8 (dd, J=4,0 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 8,1 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 7,3 (dd, J=8,4 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDjOD) δ: 150,7, 147,0, 146,6, 132,4, 123,9,119,7,119,3,118,4,117,1,106,3,10,8.

MS (Cl) m/z 184 (M+H)⁺. IR (film) 2226 cm-' (CN).

5-Ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianát

1,22 g (6,7 mmol) 7-amino-5-ciano-8-metil-kinolin ml metilén-dikloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 1,22 g (10,0 mmol) di(2-piridil)-tiokarbonát és 0,08 g (0,65 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,85 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük az 5-ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianátot.

'H-NMR (300 MHz, DMSO_d_₆) δ: 9,0 (dd, J=4,0 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,4 Hz, J=4,0 Hz, 1H), 2,9 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDjOD) Ő: 151,7, 146,6, 140,0, 139,0, 133,3,130,2,125,9,123,0,115,4,109,13,7.

N-(5-Ciano-8-metil-7-kinolil)-N’-(2-amino-etil)-tiokarbamid

0,85 g (3,8 mmol) 5-ciano-8-metil-7-kinolil-izotiocianát 100 ml toluollal készített oldatát cseppenként

HU 219 494 Β hozzáadtuk 1,94 g (32,3 mmol) 1,2-etilén-diamin 100 ml toluollal készített oldatához. Miután a reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, sárgásfehér csapadék kiválását tapasztaltuk. A csapadékot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,03 g sárgásfehér, szilárd anyag formájában nyertük az 7V-(5-ciano-8-metil-7-kinolil)A’-(2-amino-etil)-tiokarbamidot.

•H-NMR (300 MHz, DMSO_{d 6}) δ: 9,0 (dd, J=4,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H),

8.3 (br s, 1H), 7,7 (dd, J=8,4 Hz, J=4,4 Hz, 1H),

3.4 (br m, 2H), 2,7 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,6 (s, 3H). •3C-NMR (CD₃OD) δ: 181,4, 150,9, 146,4, 1438,0, 134,1, 132,7, 124,7, 122,8, 116,6, 105,0, 47,2, 12,6.

5-Ciano-7-[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metilkinolin-monotartarát

1,01 g (3,5 mmol) A-(5-ciano-8-metil-7-kinolil)A’-(2-amino-etil)-tiokarbamid, 1,61 g (5,1 mmol) higany(II)-acetát és 70 ml etanol keverékét 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így nyert fekete keveréket celiten szűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 20 ml vízzel, a keverék pH-jának értékét telített, vizes kálium-karbonát-oldattal 10-re állítottuk be, majd ötször 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,85 g sárga, szilárd anyag formájában nyertük az 5-ciano-7[(2-imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolint. A szilárd anyagot feloldottuk 25 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,096 g (0,64 mmol) L-borkősav 25 ml metanollal készített oldatát. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,26 g 5-ciano-7-[(2imidazolidinilidén)-amino]-8-metil-kinolin-monotartarátot kaptunk.

•H-NMR (300 MHz, DMSO_d_₆) δ: 9,0 (dd, J=4,4 Hz, J=l,8 Hz, 1H), 8,4 (dd, J=8,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,7 (dd, J=8,4 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (s, 4H).

•3C-NMR (CD₃OD) (szabad bázis) δ: 160,0, 151,7,

149,3, 148,8, 136,4, 134,5, 133,3, 125,5, 122,2, 117,9, 108,7,43,6,12,9.

MS (Cl) m/z 252 (M+H)+.

Elemanalízis a C₁₄H₁₃N₅ · C₄H₆O₆ · 0,5 H₂O képletre vonatkoztatva:

számított: C 52,68 H4,91 N 17,07 talált: C 52,67 H4,53 N 17,00

Olvadáspont: 180,2 °C (bomlik).

2. példa

Farmakológiai vizsgálatok

Egér lokomotoros aktivitási assay-ben (lásd fent) vizsgáltuk az 1. példa szerinti vegyület központi idegrendszeri aktivitását. Összehasonlító vegyületként a WO 92/21349 számú iratban ismertetett kinolinszármazékot és a klinikai gyakorlatban centrális hatású alfa-2-agonistaként használt (hipertenzió kezelésére) clonidine-t alkalmaztuk, melyről ismert, hogy a terápiás dózisban a betegek 50%-ánál szedálást okoz.

Az alábbi 1. táblázatban megadjuk a D₅₍)-értéket, amely a központi idegrendszer (CNS) aktivitását jelzi. A D₅₀ az a dózis, amely az egérben a lokomotoros aktivitás 50%-os csökkenését eredményezi. A D₄₀ NARérték a nazális légúti rezisztenciát jelenti és a nazális decongestiv hatékonyság mértékének tekinthető. A CNS TI érték egy előnyös hatásra (ebben az esetben a NAR) kapott dózis-válasz görbe és a CNS dózisválasz görbe közötti különbséget mutatja. A ΤΙ-t mint a CNS D₅₀/NAR D₄₀ arányt fejezzük ki. így ha magasabb számot kapunk a CNS ΤΙ-re, nagyobb a dózisválasz görbék közötti különbség, és a kisebb szám a terápiás dózis esetén centrálisán szabályozott mellékhatások megjelenését jelzi.

1. táblázat

Vegyület	R	R’	D50 (PgAg)	°40 (Hg/kg)	CNS TI
WO 92/21349	CHj	H	76	0,44	172
1. példa	CHj	CN	3700	0,56	6607
Clonidine			18	0,28	66

A táblázat adataiból látható, hogy amíg a WO 92/21349 számú iratban ismertetett, a találmány szerintihez közel álló vegyület és a klinikumban használt clonidine alacsony CNS TI-vei rendelkezik, addig a találmány szerinti vegyület több nagyságrenddel nagyobb indexszel, ami egy szignifikáns növekedést jelent a perifériás szelektivitásban. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmazhatók elsősorban nazális decongestio kezelésére a szokásos mellékhatások nélkül.

Egyéb - a decongestiótól eltérő - alkalmazásokat tekintve, az alfa-2 adrenerg-receptoron a találmány szerinti vegyületekre adott agonista választ a vegyületeknek azzal a képességével mértük, hogy gátolják az elektromosan kiváltott tengerimalacileum-kontrakciót (jelezve az asztma és diarrhoea kezelésére való alkalmasságot). Az EC₅₀-érték, amely a maximális válasz 50%-ának előidézéséhez szükséges koncentrációt jelenti, az 1. példa szerinti cianoszármazék esetén mindössze 9 nM.

HU 219 494 Β

3. példa

Gyógyszerkészítmények előállítása

A) példa

Orális tablettakészitmény

Összetevő Tablettánkénti mennyiség (mg)

1. példa vegyülete 20,0

Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 102®) 80,0

Dikalcium-foszfát 96,0

Pirogén szilícium-dioxid (Cab-O-Sil®) 1,0

Magnézium-sztearát 3,0

Összesen: 200,0

Egy nazális congestióban szenvedő beteggel lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényegesen csökken.

B) példa

Rágótabletta-készítmény

Összetevő	Tablettánkénti mennyiség (mg)
1. példa vegyülete	15,0
Mannit	255,6
Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®)	100,8
Dextranizált szacharóz (Di-Pac®)	199,5
Narancsízaroma	4,2
Szacharin-nátrium	1,2
Sztearinsav	15,0
Magnézium-sztearát	3,0
6. számú FD&C sárga színezék	3,0
Pirogén szilícium-dioxid (Cab-O-	-Sil®) 2,7
Összesen:	600,0
Egy nazális congestióban szenvedő beteggel rága-
tünk és lenyeletünk egy tablettát. A congestio lényege-
sen csökken. C) példa Szublingvalis tablettakészítmény Összetevő	Tablettánkénti
1. példa vegyülete	mennyiség (mg) 2,00
Mannit	2,00
Mikrokristályos cellulóz (Avicel pH 101®)	29,00
Mentaaroma	0,25
Szacharin-nátrium	0,08
Összesen:	33,33

Egy nazális congestióban szenvedő beteg nyelve alá behelyezünk egy tablettát, majd hagyjuk a tablettát feloldódni. A congestio gyorsan és lényegesen csökken.

D) példa

Intranazális oldatkészítmény

Összetevő Összetétel (vegyes%)

1. példa vegyülete 0,20

Benzalkónium-klorid 0,02

Összetevő	Összetétel (vegyes%)
Timerozal	0,002
D-Szorbit	5,00
Glicin	0,35
Aromák	0,075
Tisztított víz	q.s.
Összesen:	100,00
Egy nazális congestióban szenvedő beteg mindkét ormyílásába bepermetezzük a fenti kompozíció 0,1 ml-
ét. A congestio lényegesen csökken.
E) példa Intranazális gélkészltmény Összetevő	Összetétel (vegyes%)
1. példa vegyülete	0,10
Benzalkónium-klorid	0,02
Timerozal (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,002
(Metolose 65SH4000\a)	1,00
Aromák	0,06
Nátrium-klorid (0,65%)	q.s.
Összesen:	100,00
Egy nazális congestióban szenvedő beteg mindkét ormyílásába becseppentjük a fenti kompozíció 0,2 ml-
ét. A congestio lényegesen csökken.
F) példa Inhalációs aeroszololdat-készítmény Összetevő	Összetétel (vegyes%)
1. példa vegyülete	5,0
Etanol	33,0
Aszkorbinsav	0,1
Mentol	0,1
Szacharin-nátrium	0,2
Hajtógáz (F12, FI 14)	q.s.
Összesen:	100,0
Egy asztmás beteggel egy szabályozott adagolású inhalátorból belélegeztetjük a fenti készítmény két nyomásnyi mennyiségét. Az asztmás állapot hatékonyan
enyhül.
G) példa Helyi ophthalmicus készítmény
Összetevő	Összetétel (vegyes%)
1. példa vegyülete	0,10
Benzalkónium-klorid	0,01
EDTA	0,05
(Hidroxi-etil)-cellulóz (Nactrosol M®)	0,50
Nátrium-piroszulfit	0,10
Nátrium-klorid (0,9%)	q.s.
Összesen:	100,00

Egy glaucomában szenvedő beteg mindkét szemébe közvetlenül becseppentjük a fenti kompozíció 0,1 ml-ét. Az intraocularis nyomás lényegesen csökken.

HU 219 494 Β

H) példa
Orális folyadékkészítmény
Összetevő	Mennyiség
15 ml-es dózisonként
1. példa vegyülete	15,0 mg
Klór-feniramin-maleát	4,0 mg
Propilénglikol	1,8 g
Etanol (95%)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukaliptuszolaj	7,55 mg
Ízesítőanyagok	0,05 ml
Szacharóz	7,65 g
(Karboxi-metil)-cellulóz (CMC)	7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz
(A vicéi RC 591®	187,5 mg
Poliszorbát 80	3,0 mg
Glicerin	300,0 mg
Szorbit	300,0 mg
40. számú FD&C vörös színezék	3,0 mg
Szacharin-nátrium	22,5 mg
Egybázisú nátrium-foszfát	44,0 mg
Nátrium-citrát-monohidrát	28,0 mg
Tisztított víz	q.s.
Összesen:	15,0 ml
Egy nazális congestióban szenvedő és allergiás
rhinitis miatt gyulladt orrú beteggel lenyeletjük a fenti
készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio és
az orr gyulladása hatékonyan enyhül.
J) példa
Orális folyadékkészítmény
Összetevő	Mennyiség
15 ml-es dózisonként
1. példa vegyülete	30,0 mg
Szacharóz	8,16 g
Glicerin	300,0 mg
Szorbit	300,0 mg
Metil-parabén	19,5 mg
Propil-parabén	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Eukaliptuszolaj	7,5 mg
Ízesítőanyagok	0,07 ml
40. számú FD&C vörös színezék	3,0 mg

Összetevő Mennyiség ml-es dózisonként

Szacharin-nátrium 20,0 mg

Tisztított víz q.s.

Összesen: 15,0 ml

Egy nazális congestióban szenvedő beteggel lenyeletjük a fenti, alkoholmentes készítmény egyetlen 15 ml-es dózisát. A congestio lényegesen enyhül.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület - mely képletben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és

R’ jelentése cianocsoport és gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése metilcsoport.
4. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely perorális beadásra alkalmas formában van.
6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely topikális beadásra alkalmas formában van.
7. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása nazális congestio kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
8. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása glaukóma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
9. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása diaré megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.