SK77296A3

SK77296A3 - 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Info

Publication number: SK77296A3
Application number: SK772-96A
Authority: SK
Inventors: Thomas L Cupps; Sophie E Bogdan
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1997-04-09
Also published as: US5576437A; BR9408344A; PL315058A1; FI962492A; NO311749B1; FI962492A0; HU9601661D0; JPH09507219A; PL178054B1; EP0734261B1; NO962537D0; PE38095A1; HUT76278A; CA2179011C; DE69427591D1; WO1995020386A1; NO962537L; AU1339495A; CN1085945C; ATE202475T1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 7-(2-imidazolinylamino) chinolínových zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú agonistami alfa adrenoceptora a sú užitočné na liečenie jednej, alebo viacerých respiračných chorôb, najmä nazálneho prekrvenia, zrakových porúch, hlavne glaukómu a gastrointestinálnych chorôb, najmä hnačky.

Doterajší stav techniky

Informácie týkajúce sa adrenergických alfa receptorov, agonistov a antagonistov všeobecne a zlúčenín príbuzných zlúčeninám podľa vynálezu sú opísané v nasledujúcich odkazoch: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, 12.1-a - Adrenergic Receptors , Comprehensive Medicinal Chemistry,zväzok 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, editor, Pergamon Press (1990), str. 133 - 185 Timmermans; P.B.M.W.M & P.A van Zwieten, α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Future. zväzok 9, č. 1 (január, 1984), str. 41 - 55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L Awouters & C.J.E. Niemegeers, Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological

Procedures for Assessing the Coumpounds: (2) a-Adrenoceptor of Pharmacology, zväzok 129 (1

P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M Batink & P.A. van Zwieten, between a-Adrenergic Activity -Adrenoceptor Agonists and Medicinal Chemistry, zväzok az - Selectivity of Test Agonists, European Journal 86), str. 57-74; Timmermans, C. Thoolen, B. Wilfert, H.

Quantitative Relationship and Binding Affinity of a Antagon i st s, Journal of (1984) str. 495-503; van

Meel, J.C.A de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotens i ve Rat, The Jounal of Pharmacoloav and Experimental Theraoeutics, zväzok 219, č.3 (1981), str. 760

- 767; Chapleo, C.B., J.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, Effect of 1,4

- Dioxanyl Substitucion of the Adrenergic Activity of Soae Štandard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, zväzok 24 (1989), str. 619 - 622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M. R. Stillings & I.F. Tulloch, Heteroaromatic Analogues of the 02 - Adrenoceptor Partial Agonist Clondine ., J. Med, Chem. , zväzok 32 (1989), str.

1627 - 1630; Čiare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson,

Effects of aa - Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adelynate Cyclase Aktivity in, Human Platelets, Br. J. Pharmac. , zväzok 82 (1984), str. 467-476; U.S. patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey & Thomas, 17.6.19751 a US patent č.5 091 528,

Gluchowski, 25.2.1992. Rad zlúčenín, príbuzných štruktúre podlá vynálezu, nevykazuje požadovaný účinok pri liečbe respiračných, zrakových a gastrointestinálnych chorôb.

Obzvlášť relevantná znižujúce vedľajšie

Je potrebné prekrvenie bez účinkov.

že zlúčeniny nežiadúce a insomniu. nazálne k predmetu vynálezu je skutočnosť, nazálne prekrvenie vykazujú často napríklad hypertenziu lieky, ktoré uľahčujú nežiadúcich vedľajších účinky, nájsť také vyvolávania

Predmetom vynálezu podstatnú účinnosť pri sú nové prevencii zlúčeniny, ktoré majú alebo liečbe nazálneho prekrvenia.

Ďalším predmetom vynálezu sú nevyvolávajú hypotenziu, ospalosť, také zlúčeniny, ktoré hypertenziu, insomniu alebo iné nežiadúce vedľajšie účinky.

Predmetom vynálezu sú tiež nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečbu kašľa, chronických obštruktívnych pľúcnych chorôb (COPD) a astmy.

Predmetom vynálezu sú tiež také nové zlúčeniny, ktoré sa používajú na liečenie glaukómu a zápchy.

Nakoniec, predmetom vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré majú dobrú účinnosť pri perorálnom a topickom dávkovaní.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu liečenia nazálneho prekrvenia tak, že sa človeku, alebo nižšiemu živočíchovi v prípade potreby takejto liečby, podá bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny s nasledujúcou štruktúrou:

kde (a) R znamená nesubstituovaný C1-3 alkanyl alebo alkenyl, (b) R' je vybraný zo súboru obsahujúceho vodík nesubstituovaný Ci - C3 alkanyl alebo alkenyl, nesubstituovanú Ci - C3 alkyltio alebo alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén.

Vynález sa týka použitia týchto zlúčenín aj na prevenciu alebo liečbu iných respiračných, zrakových a gastrointestinálnych chorôb. Vynález sa týka aj nových zlúčenín, majúcich uvedenú alebo kyanoskupinu.

štruktúru, kde R' znamená vodík

Termín alkanyl tu znamená nasýtený uhľovodíkový substitút, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín alkenyl tu znamená uhľovodíkový substitút s jednou dvojitou väzbou, s priamym rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín “alkyltio tu znamená substitút majúci štruktúru Q-S-, kde Q znamená alkanyl alebo alkenyl.

Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny podľa vzorca:

V uvedenom vzorci R znamená nesubstituovaný alkanyl uhlíka, R výhodne etyl, az alebo alkenyl obsahujúci 1 znamená alkanyl, R výhodnejšie najvýhodnejšie metyl.

V uvedenom vzorci je R' atómy znamená vybraný /

metyl alebo zo súboru, ktorý obsahuje vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovaná skupinu alkyltio alebo alkoxy obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu alebo halogén. R' výhodne znamená alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R' vo význame alkyltio alebo alkoxy je výhodne nasýtený, s 1 až 2 atómami uhlíka, zvlášť výhodne metyltio alebo metoxy. R* vo význame halogénu je výhodne fluór, chlór alebo bróm, výhodnejšie chlór, najvýhodnejšie fluór.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny podľa vzorca:

R' kde R a R' majú význam uvedený v nasledujúcej tabuľke:

Zlúčenina č.	R	R'
1	CHa	H
2	CHs	CH3
3	CH3	CN
4	CH3	F

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie nazálneho prekrvenia spojeného s alergiami, kašľom a ostatnými nazálnymi chorobami so spojeným nazálnym prekrvením a ďalej aj ich následné choroby (napríklad sinusitída a otitída). Súčasne bolo zistené, že nedochádza k nežiadúcim vedľajším účinkom ako sú hypotenzia, ospalosť, hypertenzia alebo nespavosť. Vzhľadom k tomu, že nie je nijako zvlášť obmedzený mechanizmus pôsobenia, zlúčeniny podľa vynálezu majú v liečbe nazálneho prekrvenia výhody pred známymi zlúčeninami vzhľadom k schopnosti interakcie s alfa-2 adrenoceptormi. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú tiež agonistami alfa-2 adrenoceptora, ktorý spôsobuje zúženie periférnych vaskulárnych lôžok v špirálach.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú užitočné aj na liečenie očných chorôb spojených so zvýšeným vnútroočným tlakom, ako je glaukóm. Zlúčeniny sa podávajú perorálne alebo miestne ako kvapky, gély alebo krémy, priame na povrch oka cicavca.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú užitočné aj na reguláciu chorôb gastrointestinálnej motility, ako je hnačka, antimotilitným a antisekrétnym pôsobením na gastrointestinálny trakt.

Farmakologická účinnosť a selektivita zlúčenín podľa vynálezu sa určí pri použití nasledujúcich publikovaných testovacích postupov. Selektivita alfa-2 zlúčenín podľa vynálezu sa určí meraním afinít k väzbe na receptor a in vitro funkčných síl v rôznych tkanivách, o ktorých je známe, že majú receptory alfa-2 a alfa-1 (pozri napríklad The Alpha-2 Adrenercric Receptore, L. E. Limbrid, vy d. Humana Press, Clifton, NJ.). Nasledovné in vivo skúšky sú obyčajne vykonávané u hlodavcov alebo u ostatných druhov. Účinok na centrálny nervový systém sa určí meraním pohybovej aktivity ako index kľudu. (pozri, napríklad Spyraki, C. & H. Fibiger, Clonidine-induced Sedation in Rats : Evidence for

Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors , J. Neural. Trans: , zväzok 54 (1982), str. 153 - 163). Účinnosť na zníženie nazálneho prekrvenia sa meria použitím rinomanometra, odhadom odporu nazálnych dýchacích ciest (pozri napríklad Salem, S. & E. elemente, A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity , Árch. Otolarynng. zväzok 96 (1972), str. 524 - 529).

Účinnosť voči glaukómu sa určí meraním vnútroočného tlaku (pozri, napríklad Potter, D. Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics, Pharmacol. Rev. , zväzok 13 (1981), str. 133-153). Účinnosť voči hnačke sa určí meraním schopnosti zlúčenín inhibovať hnačku spôsobenú prostglandínmi (pozri napríklad Thollander, M.P. Hellstrom & T. Svensson, Supression of Castor Oil - Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Aliment. Pharmacol. Therap., zväzok 5 (1991) str. 255-262). Účinnosť voči astme sa stanoví meraním účinku zlúčeniny na bronchokonštrikciu spojenú s pulmoraInými expozíciami na inhalované antigény (pozri napríklad Chang, J.J. Musser & J.Hind, Effects cf a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5 - Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, WY-45 911, cn Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, Int. Árch. Allergv Appl. Immun.. zväzok 86 (1988), str. 48 - 54; a Delehunt,J., A.Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson & W. Abraham, The Role cf Slow. - Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Alergie Sheep, Am. Rew. Respir. Dis., zväzok 130 (1984), str. 748 - 754). Účinnosť voči kašľu sa stanoví meraním čísla a latencie kašľa na pulmorálnu expozíciu na inhalovanú kyselinu citrónovú (pozri napríklad Callaway, J.& R. King, Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, Eur. J. Pharmacol., zväzok 220 (1992) str. 187 - 195).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia pri použití nasledujúcich všeobecných postupov:

R

(B»ňala. alkanyi. alkenyl) '

HNC₃h₂so₄

R

(A-a of Y)

H2SO4,

AioOe'xHjO

I. f .3-tnmetfiaxyprooark FeCij · GHjO, Z.'iC·'*,

HCO2NH4. PďC

V uvedenej schéme, kde R' znamená alkoxy alebo alkyltio sú zodpovedajúce hydroxy alebo tiolzlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín pri použití štandardného dealkylačného postupu (Bhatt a kol. Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, str. 249 - 281).

Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu prípravy 7-(2-imidazolinylamino)chinolínov podľa vynálezu, v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzujú.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

Príprava dihydrochloridu chinolínu

8-metyl-7-(2 -imidazolinylamino)-

•2HCI

8-Metyl-7-nitrochinolín. Zmes 2-metyl-3-nitroanilínu (10 g), glycerínu (20,57 g) a AS2O5.XH2O (Baker, 88 % AS2O5,

8,5 g) sa pomaly ohrieva v otvorenej banke s guľatým dnom a potom sa mieša 6 hodín pri teplote 50°C. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa vodou (200 ml), alkalizuje sa hydroxidom amónnym (28-3035,100 ml). Po 10 minútach sa roztok okyslí na pH=5 ľadovou kyselinou octovou a extrahuje sa CH2CI2 (3x200 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (200 ml), nasýteným NaHCOa (200 ml), sušia sa cez MgSO< a rotačné sa odparia. Surový chinolín sa filtruje cez vankúšik so silikagélom, pri použití CH2CI2 ako rozpúšťadla. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a CH2CI2 a získa sa 8-metyl-7-nitrochinolín ako hnedá pevná látka.

7- Amino-3-metylchinolín. K roztoku 8-metyl-7-nitrochinolínu (1,8 g) v metanole (20 ml) sa pridá Pd/C (103, 0,45 g) a mravenčan amónny (2,77 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa filtruje na Celíte a pevné látky sa premyjú metanolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi H2O a CH2CI2 . Organická vrstva sa suší cez uhličitan draselný, filtruje sa a rotačným odparením sa získa 7-amino-8-metylchinolín ako žltá pevná látka.

8- Mety1-7-chinolíny1izotiokyanát. K roztoku di-2-pyri11 dyltionokarbonátu (DPT) (2,29 g) (Äldrich) a 4-dimetylaminopyridínu (DMPA) (0,02 g) v CH2CI2 (50 ml) sa pridá po kvapkách roztok 7-amino-8-metylchinolínu (1,3 g) v CH2CI2 (50 ml). Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 25 í»s etylacetátom v hexáne a získa sa 8-metyl-7-chinolínylizotiokyanát ako svetložltá pevná látka.

N-(8-Metyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoetyltiomočovina. Roztok 8-metyl-7-chinolinylizotiokyanátu (1,36 g) v CH2CI2 sa pridá po kvapkách k etyléndiamínu (2,26 ml) v roztoku CH2CI2 (50 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa suspenduje v CH2CI2 (50 ml) a v éteri (50 ml) a filtruje sa. Zrazenina sa suší vo vákuu a získa sa N-(8-metyl-7-chinolinyl)-N’-2-aminoetyltiomočovina ako biely prášok.

Dihydrochlorid 8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu.

Zmes N-8-(metyl-7-chinolinyl)-N'-2-aminoetyltiomočoviny (0,94 g) a octanu meďnatého (1,18 g) v metanole (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Vzniknutá čierna zmes sa filtruje na Celíte a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa zriedi CH2CI2 (50 ml) a nasýteným NaHC03 (20 ml) a pH vodnej vrstvy sa upraví 50 % hydroxidom sodným na hodnotu 10. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší (K2CO3) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli pri použití 10% metanolu v chloroforme obsahujúceho 1% hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rotačné sa odparia a získa sa 8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolín ako žltá pevná látka. Dihydrochloridová sol sa generuje prebublávaním HCI studeným roztokom chinolínu v metanole (20 ml) a zvyšok rekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru a získa sa dihydrochlorid 8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu.

Príklad 2

Príprava monovinanu 5-kyano-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu.

4-Kyano-2,6-dinitrotoluén. Roztok 4-kyanotoluénu (10,3g) v tetrametylsulfóne (65 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku nitrónium tetrafluórboritanu (14,6 g) v tetrametylénsulfóne (130 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 95 ⁰ C.

K reakčnej zmesi sa pomaly pridá ďalší nitrónium tetrafluórboritan (15,58 g) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Zmes sa vleje do ľadu a zriedi sa vodou (500 ml). Produkty sa extrahujú etylacetátom (4 x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran horečnatý a rotačné sa odparia. Surový oranžový olej sa filtruje cez vankúšik so silikagélom, s použitím 10% etylacetátu v hexáne ako rozpúšťadla. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z horúceho metylénchloridu a získa sa 4-kyano-2,6-dinitrotoluén ako biela pevná látka.

4-Kyano-2,6-diaminotoluén. Roztok 4-kyano-2,6-dinitrotoluénu (8,55 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (70 ml) a v ľadovej kyseline octovej (10 ml) sa spracuje kovovým cínom (granule, 14,66 g), ktorý sa pridáva pomaly tak, aby teplota neprekročila 50®C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50°C 2,5 hodiny a potom sa vleje na ľad a alkalizuje sa na pH=ll pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Produkty sa extrahujú etylacetátom (5x300 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran sodný a rotačné sa odparia. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 50% etylacetátom v hexáne a získa sa 4-kyano-2,6-diaminotoluén ako žltá pevná látka.

7-Amino-5-kyano-8-metylchinolín. Zmes 4-kyano-2,6-diaminotoluénu (3,56 g), hexahydrátu chloridu železitého (11,63 g) a chloridu zinočnatého (0,499 g) v etanole (600 ml) sa ohreje na 65’C . Po kvapkách sa v priebehu 90 minút pridá injekčnou striekačkou roztok 1,1,3-trimetoxypropánu (5,23 g) v etanole (90 ml). Reakčná zmes sa ohrieva pri refluxe 2,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a rotačné sa odparí. Zvyšok sa zmieša s 300 ml vody a alkalizuje sa na pH=ll pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Produkty sa extrahujú etylacetátom (4x300 ml) a spojené extrakty sa sušia cez síran sodný a rotačné sa odparia. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 50% etylacetátom v hexáne a získa sa 7-amino-5-kyano-8-metylchinolín ako žltá pevná látka.

5-Kyano-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanát. K roztoku di-2-pyridyltionokarbonátu (l,22g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,08 g) v metylénchloride (60 ml) sa pridá po kvapkách roztok 7-amino-5-kyano-8-metylchinolínu (1,22 g) v metylénchloride (80ml). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 25% etylacetátom v hexáne a získa sa 5-kyano-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanát ako žltá pevná látka.

N-(5-Kyano-8-metyl-7-chinolinyl)-N¹-2-aminoetyltiomočovina. Roztok 5-kyano-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanát (0,85 g) v toluéne (100 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku

1,2-etyléndiamínu (1,94 g) v toluéne (100 ml). Po 10-minútovom miešaní pri teplote miestnosti vznikne žltobiela zrazenina. Zrazenina sa filtruje vo vákuu a získa sa N-(5-kyano-8-metyl-7-chinilínyl)-N¹-2-aminoetyltio- močovina ako žltobiela pevná látka.

Monovinan 5-kyano-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chino línu. Zmes N-(5-kyano-8-metyl-7~chinolinyl)-N*-2-aminoetyltiomočoviny (0,01 g) a octanu ortuťnatého (1,61 g) v etanole (70 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. Vzniknutá čierna zmes sa filtruje cez Celit a filtrát sa rotačné odparí. Zvyšok sa zriedi vodou (20 ml), nasýteným uhličitanom draselným sa upraví pH na hodnotu 10 a extrahuje sa metylénchloridom (5x100 ml). Extrakty sa sušia cez síran sodný a rotačné sa odparia. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 10% metanolom v chloroforme obsahujúcom 1% hydroxidu amónneho a získa sa

5-kyano-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolín ako žltá pevná látka. Pevná látka sa rozpustí v metanole (25 ml) a spracuje sa roztokom kyseliny L-vinnej (0,096 g) v metanole (25 ml). Roztok sa rotačné odparí na zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru a získa sa monovinan 5-kyano-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu.

Príklad 3

Príprava seskvihydrochloridu 5-fluór-8-metyl-7-(2-imidazolinylamíno)chinolínu.

2,6-Dinitro—4-fluórtoluén. Kyselina sírová (180 ml) sa pridá po kvapkách v atmosfére argónu k 4-fluór~ -2-nitrotoluénu (50,21 g). Vnútorná teplota zmesi sa udržiava za pomoci kúpeľa ľad/chlorid sodný na hodnote 0-5°C. K vzniknutému roztoku sa pridá po kvapkách v priebehu 3 hodín studená (ľadový kúpeľ) zmes kyseliny dusičnej (30ml) a kyseliny sírovej (90 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Fo 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje pomaly do ľadu a produkty sa extrahujú metylénchloridom (4x500 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a rotačné sa odparia. Surová zmes sa filtruje cez vankúšik so silikagélom, pri použití 10% etylacetátu v hexáne ako rozpúšťadle. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 2,6-dinitro-4-fluórtoluén ako svetložltá pevná látka.

2-Ämino-4-fluór-nitrotoluén. Roztok 2,6-dinitro-4~fluórtoluénu (8,1 g) v etanole (130 ml) sa spracuje po kvapkách roztokom nonahydrátu sulfidu sodného (16,39 g) vo vode (90ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny, potom sa zriedi vodou (500 ml) a extrahuje sa etylacetátom (4x500 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran sodný a rotačné sa odparia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 15% etylacetátom v hexáne a získa sa 2-amino-4-fluór-6-nitrotoluén ako pevná žltá látka.

7-Amino-5-fluór-8-metylchinolín. Zmes 2-amino-4-fluór-6 , glycerínu (7,5 g), hydrátu oxidu v arzéne, 5,0 g) a koncentrovanej sa zahrieva na 140 ^e ochladí nitrotoluénu (4,4 g) arzeničného (Äldrich, kyseliny sírovej (35 hodín. Reakčná zmes %

ml) sa (300 ml).

na teplotu Zmes sa

C počas 4 miestnosti

PH a

alkalizuje extrahuje sa sa sušia cez sa čistí a zriedi sa vodou koncentrovaným hydroxidom amónnym na etylacetátom (6 x 300 ml). Spojené extrakty síran sodný a rotačné sa odparia. Surový produkt okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 25 % etylacetátom v hexáne a získa sa 7-amino-5-fluór-8-metylchinolín ako pevná látka.

5-Fluór-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanát. Zmes 7-amino-5-fluór-8-metylchinolínu (0,39 g) a tiofosgénu (0,2 ml) vo vode (5 ml) a IN kyseline chlorovodíkovej (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Pridá sa ďalšie množstvo tiofosgénu (0,1 ml) a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Zmes sa spracuje IN hydroxidom sodným (25 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (4 x 50 ml). Spojené extrakty sa sušia cez síran sodný a rotačné sa odparia. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli eluovaním 15% etylacetátom v hexáne a získa sa 5-fluór-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanát ako hnedá pevná látka.

N-(5-Fluór-8-metyl-7-chinolinyl-N’-2-aminoetyltiomočovina. Roztok 5-fluór-8-metyl-7-chinolinylizotiokyanátu (0,38 g) v toluéne (40 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku

1,2-etyléndiamínu (0,78 g) v toluéne (40 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút a získa sa biela zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa vo vákuu a získa sa N-(5-fluór-8-metyl-7-chinolinyl)-N'-aminoetyltiomočovina ako biela pevná látka.

Seskvichlorid 5-fluór-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu. Zmes N-(5-fluór-8-metyl-7-chinolinyl)-N'-2-aminoetylt iomočoviny v etanole

Vzniknutá rotačné meďnatého (0,70 g) miestnosti 10 minút.

Celíte a filtrát sa (0,38 g) a octanu (25 ml) sa mieša pri teplote tmavá zmes sa filtruje na odparí. Zvyšok a koncentrovaným hydroxidom 10. Produkt sa extrahuje Extrakty sa sušia cez síran Zvyšok sa eluovaním čistí okamihovou

10% metanolom v hydroxidu a rotačným amónneho. Frakcie odparením sa zriedi amónnym sa metylénchloride (4x20 ml), sodný a rotačné sa odparia, chromatografiou na silikagéli chloroforme obsahujúcom 1% obsahujúce produkt sa odoberú sa získa 5-fluór-8-mety1-7-(2-imidazos vodou (20 ml) upraví pH na hodnotu (4x20 rotačné sa linylamino)chinolín ako žltá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v 10 ml metanolu a ochladí sa v ľadovom kúpeli.

Roztokom sa 5 minút prebubláva plynný chlorovodík. Roztok sa rotačné odparí a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru a získa sa seskvichlorid 5-fluór-8-metyl-7-(2-imidazolinylamino)chinolínu ako žltá pevná látka.

Vynález zahŕňa použitie prípravku, ktorý obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, alebo jeho farmaceutický použiteľné soli a farmaceutický použiteľný nosič. Fráza bezpečné a účinné množstvo, ako sa tu používa, znamená množstvo zlúčeniny podľa vynálezu dostatočne veľké na to, aby významne pozitívne zmenilo stav, ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (v rozumnom pomere prospech/riziko) v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu závisí na veku a fyzickom stave liečeného pacienta, vážnosti stavu, trvaní liečby, povahy a ďalšej súčasnej liečby, použitom farmaceutický prijateľnom nosiči a podobných faktoroch v oblasti znalosti a odbornosti ošetrujúceho lekára.

Prípravok podľa vynálezu výhodne obsahuje 0,0001¾ až 99% hmôt. Zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01¾ až 90$, ešte výhodnejšie 10 až 50$, ešte výhodnejšie 5 až 10$, ešte výhodnejšie 1 až 5 $ a rovnako výhodne 0,1 až 1 $.

Prípravok obsahuje tiež farmaceutický použiteľný nosič. Fráza farmaceutický použiteľný nosič ako sa tu používa znamená jeden alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných spojivových riedidiel alebo obaľujúcich látok, ktoré sú vhodné na podanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi.

Termín kompatibilný ako sa tu používa znamená, že zložky prípravku sú miešateľné so zlúčeninou podľa vynálezu a navzájom tak, že nedochádza k interakcii, ktorá by mohla podstatne znížiť farmaceutickú účinnosť kompozície pri obvyklých podmienkach. Farmaceutický použiteľné nosiče musia byť tiež primerane čisté s primerane nízkou toxicitou, aby boli vhodné na podanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí majú byť liečení.

Ako príklady látok, ktoré sa používajú ako farmaceutický použiteľné nosiče sú uvedené cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragakant, slad, želatína, talok, pevné mazadlá, ako je kyselina stearová a stearát horečný, síran vápenatý, rastlinné oleje,ako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaové maslo, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina alginová, emulgátory napr. Tweens^R, namáčadlá ako je laurylsíran sodný, farbivá, aromatizačné prostriedky, tabletkovacie činidlá, stabilizátory, antioxidanty, ochranné činidlá, voda neobsahujúca pyrogén, izotonický fyziologický roztok a fosfátové pufre.

Výber farmaceutický použiteľného nosiča, ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa vynálezu, je závislý na spôsobe podania zlúčeniny.

V prípade, že sa zlúčenina podáva vo forme injekcie, výhodný farmaceutický použiteľný roztok je sterilný, fyziologický roztok so suspenzačným činidlom, kompatibilný s krvou, pričom pH je upravené na 7,4.

Výhodný spôsob podania zlúčeniny podľa vynálezu je perorálne podanie. Výhodné dávkové formy sú tabletky, tobolky, pastilky, žuvacie tabletky a pod. Tieto dávkové formy obsahujú bezpečné a účinné množstvá zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je výhodne 0,01 mg až 200 mg, výhodnejšie od 0,1 mg do 50 mg, ešte výhodnejšie od 0,5 mg do 25 mg a najvýhodnejšie od 1 mg do 10 mg. Farmaceutický použiteľné nosiče vhodné na prípravu jednotkových dávkových foriem na perorálne podanie sú veľmi dobre známe v stave techniky. Tabletky zvyčajne obsahujú konvenčné farmaceutický kompatibilné adjuvanty ako inertné riedidlá, ako sú uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, tmely, ako je škrob, želatína a sacharóza, dezintegračné činidlá, ako je škrob, kyselina algínová a croscarmezola, mazadlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a talok. Glidanty, ako je oxid kremičitý sa pridávajú na zlepšenie tokových charakteristík práškovej zmesi. Farbivá ako je FD&C sa pridávajú kvôli vzhľadu. Sladidlá a aromatizačné prostriedky, ako je aspartam, sacharín, mentol, mäta pieporná a ovocná príchuť sú užitočné adjuvanty pre žuvacie tabletky. Tobolky typicky obsahujú jedno alebo viac uvedených riedidiel. Výber nosičových zložiek závisí na sekundárnych úvahách, ako je chuť, náklady, stabilita, ktoré však nie sú kritické na účely tohoto vynálezu a ktoré môžu byť rýchlo vyriešené odborníkom.

Perorálne prípravky obsahujú tiež kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. Farmaceutický použiteľné nosiče vhodné na prípravu takých prípravkov sú dobre známe v stave techniky. Také kvapalné orálne prípravky výhodne obsahujú 0,001 % až 5 % zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01¾ pre sirupy, elixíry, etanol, glycerol, kvapalnú sacharózu, činidlá na suspenziu obsahujú metylcelulózu , karboxymetylcelulózu sodnú, Avicel^RRC-591, tragakant a alginát sodný, typické namáčadlá obsahujú lecitín a polysorbát 80 a typické ochranné činidlá obsahujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac zložiek, ako sú sladidlá, aromatizačné činidlá a uvedené farbivá.

az 0,5% . Typické zlozky nosičov emulzie a suspenzie zahŕňajú propylénglykol, polyetylénglykol, sorbitol a vodu. Typické suspenzačné

Ostatné prípravky vhodné na dosiahnutie systémového dodania zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú sublinguálne a bukálne dávkové formy. Také dávkové formy typicky obsahujú jednu alebo viac spájacích látok, ako je sacharóza, sorbitol a manitol a spájadlá ako sú akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Glidanty, mazadlá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a uvedené aromatizačné činidlá môžu byť tiež použité.

Výhodný spôsob podania zlúčeniny podľa vynálezu je miestny, t.j. na mieste, kde je žiadaná aktivita príslušnej zlúčeniny: intranazálne dávky na nazálne prekrvenie, inhalačné prostriedky na astmu, očné kvapky, gély alebo krémy na očné choroby a perorálne dávky na gastrointestinálne choroby.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, obsahujúce účinné a bezpečné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu na miestne intranazálne podanie. Také prípravky výhodne obsahujú 0,001¾ až 5¾ zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01¾ až 0,5¾ . Také prípravky tiež typicky obsahujú účinné a bezpečné množstvo ochranných činidiel, ako sú benzalkóniumchlorid a timerosal, pufre, ako sú fosfát a acetát, tonicitných činidiel, ako je chlorid sodný, antioxidantov ako je kyselina askorbová, vonných činidiel a kyselín a báz na úpravu pH týchto vodných prípravkov.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, suspenzie a prášky, obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na atomizáciu a miestnu inhaláciu. Také prípravky výhodne obsahujú 0,1¾ až 50¾ zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 1¾ až 20¾. Tieto prípravky sú typicky obsiahnuté v zásobníku s pripojenými atomizačnými prostriedkami. Také prípravky tiež typicky zahŕňajú hnacie činidlá ako je chlórbután 12/11 a 12/114, rozpúšťadlá, ako je voda, glycerol a etanol, stabilizátory ako je kyselina askorbová, disíričitan sodný, ochranné činidlá, ako je cetylpiridíniumchlorid a benzalkóniumchlorid, upravovače tonicity, ako je chlorid sodný a príchute ako je sacharín sodný.

Výhodné prípravky podlá vynálezu zahŕňajú vodné roztoky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podlá vynálezu určené na miestne intraokulárne podanie. Také prípravky výhodne obsahujú 0,0001% až 5% zlúčeniny podľa vynálezu, výhodnejšie 0,01% až 0,5%. Také prípravky tiež typicky obsahujú jedno alebo viac ochranných činidiel, ako je benzalkóniumchlorid, timerosal, fenylmerkuriacetát, vehikuly, ako poloxaméry, modifikované celulózy, povidón a čistenú vodu, upravovače tonicity, ako je chlorid sodný, manitol a glycerín, pufre ako je acetát, citrát, fosforečnan a borát, antioxidanty, ako je disiričitan sodný, butylovaný hydroxytoluén a acetylcysteín. Kyseliny a bázy možno použiť na úpravu pH.

Výhodné prípravky podľa vynálezu zahŕňajú pevné formy,ako sú tabletky a tobolky a kvapalné formy, ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne v mäkkých želatínových tobolkách) , obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu určené na miestne podanie do gastrointestinálneho traktu perorálnym podaním. Také prípravky výhodne obsahujú 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodnejšie 0,1 mg až 5 mg na dávku. Také prípravky môžu byť obalené konvenčnými spôsobmi, typickými obalmi závislými na pH alebo na čase, tak, že zlúčenina podľa vynálezu je uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti žiadanej miestnej aplikácie alebo v rôznych časoch, aby sa zvýšil požadovaný účinok. Také dávkové formy typicky obsahujú, aj kedf s obmedzením, jednu alebo viac látok zo súboru, zahŕňajúce acetátoftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, poťahy

Eudragit*, vosky a šelak.

Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať prípadne ďalšie liečivá. Neobmedzené príklady liečiv, ktoré môžu byť pridané do prípravku podľa vynálezu a ich typické dávkové množstvo zahŕňa: respiračné liečivá - klasické antihistamíny, napríklad chlórfeniramín v množstve 1 mg až 4 mg na dávku, difenhydramín v množstve 10 mg až 50 mg na dávku, neukľudňujúce antihistamíny, napríklad terfenadín v množstve 30 mg až 60 mg na dávku, loratadín v množstve 5 mg až 10 mf na dávku a cetirizín v množstve 5 mg až 10 mg na dávku , liečivá uľahčujúce vykašliavanie, napríklad guafenesín v množstve 100 mg až 200 mg na dávku, liečivá proti kašľu, napríklad dextrometrofán v množstve 5 mg až 30 mg na dávku; analgetiká, napríklad ibuprofen v množstve 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofén v množstve 80 mg až 1 000 mg na dávku, očné liečivá, inhibítory acetylcholinesterázy, napríklad echotiopát v množstve 0,03% až 0,25% v topickom roztoku a gastrointestinálne liečivá , liečivá proti hnačkám napríklad loperamid v množstve 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bizmutitý v množstve 25 mg až 300 mg na dávku.

Ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsoby prevencie alebo liečenia nazálneho prekrvenia podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorí prekonávajú alebo sú ohrození nazálnym prekrvením. Také nazálne prekrvenie môže byť spojené s inými chorobami, ktoré zahŕňajú, nie však s obmedzením, sezónnu alergickú nádchu, akútne dýchacie vírusové infekcie, sinusitídu, celoročnú nádchu a vazomotorickú nádchu. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Výhodné je perorálne podanie týchto dávok. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodne jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dvakrát až štyrikrát denne. Tieto dávky a frekvencie sú rovnako vhodné na liečbu iných dýchacích ťažkostí, ako je zápal stredného ucha, kašeľ, COPD a astma.

Ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsoby prevencie alebo liečenia glaukómu podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi ktorí prekonávajú alebo sú ohrození glaukómom. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,01 yg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až lmg/kg, ešte výhodnejšie 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg.

Výhodné je intraokulárne podanie takýchto dávok. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dvakrát až štyrikrát denne.

Ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsoby prevencie alebo liečenia funkčných chorôb čriev, ako je hnačka, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi ktorí prekonávajú alebo sú ohrození hnačkou. Zlúčenina podľa vynálezu sa výhodne podáva v dávkach obsahujúcich 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorálne podanie týchto dávok je výhodné. Frekvencia podania zlúčeniny podľa vynálezu je výhodná jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dvakrát až štyrikrát denne.

Prípravky a spôsoby podľa uvedeného vynálezu sú v ďalšom ilustrované pomocou konkrétnych príkladov, ktoré rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, majú len ilustratívny charakter.

Príklad Ä

Kompozícia na orálne tabletky

Zložka____________________________Množstvo na tabletku v (mg)

Zlúčenina 3	20,0
Mikrokryštalická celulóza	80,0
(Avicel PH 102^R)
Hydrogénfosforečnan draselný	96,0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil^R)	1,0
Stearát horečnatý	3,0
Celkom	200,0

Pacient s nazálnym prekrvením prehltne jednu tabletku a prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad B

Kompozícia na žuvaciu tabletku

Zložka____________________________Množstvo na tabletku (mg)

Zlúčenina 1	15,0
Manitol	255,6
Mikrokryštalická celulóza	100,8
(Avicel PH 101)
Dextrinovaná sacharóza (Di-Pac^R)	199,5
Imitácia pomarančovej príchute	4,2
Sacharín sodný	1,2
Kyselina stearová	15,0
Stearát horečnatý	3,0
FD&C žlť # 6	3,0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil^R)	2,7
Celkom	600,0

Pacient s nazálnym prekrvením rozžuje a prehltne jednu tabletku a prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad C

Kompozícia na tabletku pod jazyk

Zložka

Zlúčenina 2

Manitol

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101^R)

Matová príchuť

Sacharín sodný

Celkom

Množstvo na tabletku (mcr)

2,00

29,0

0,25

0,08

33,33

Pacient s nazálnym prekrvením umiestni jednu tabletku pod jazyk a nechá ju rozpustiť. Prekrvenie sa rýchle a podstatne zmenší.

Príklad D

Kompozícia na intranazálny roztok

Zložka

Zlúčenina 3 Benzalkóniumchlorid Timerosal d-Sorbitol

Glycín

Aromatické zlúčeniny Purifikovaná voda Celkom

Zloženie (¾ hmôt./obi.)

0,20

0,02

0,002

5,00

0,35

0,075 zvyšok

100,00

Pacientovi s nazálnym prekrvením sa nastrieka do každej nosnej dierky 1/10 ml kompozície. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad E

Kompozícia na intranazálny gél

Zlúčenina 1 Benzalkóniumchlorid Timerosal Hydroxypropylmetylcelulóza (Metolose 65SH4000) Aromatické zlúčeniny Chlorid sodný (0,65¾) v

Celkom

Zložka___________________________ Zloženie (¾ hmôt./obi.)

0,10

0,02

0,002

1,00

0,06 zvyšok

100,00

Pacientovi s nazálnym prekrvením sa nakvapká do každej nosnej dierky 1/5 ml kompozície. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Príklad F

Kompozícia na inhalačný aerosól

Zložka

Zloženie (% hmôt./obi.)

Zlúčenina 2	5,0
Alkohol	33,0
Kyselina askorbová	0,1
Mentol	0,1
Sacharín sodný	0,2
Hnacie činidlo (F12,F14)	zvyšok
Celkom	100,0

Pacient s astmou inhaluje aerosólovou kompozíciou z odmerky inhalátora dvoma nadýchnutiami. Astmatický stav sa podstatne zlepší.

- 27 Príklad G

Zlúčenina 4

Benzalkóniumchlorid

EDTA

Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M^R) Disíričitan sodný

Chlorid sodný (0,9 %)

Celkom

Topická očná kompozícia

Zložka_______________________________Zloženie (% hmôt./obi.)

0,10

0,01

0,05

0,50

0,10 zvyšok

100,00

Pacientovi s glaukómom sa nakvapká priamo do každého oka 1/10 ml kompozície. Vnútroočný tlak sa podstatne zníži.

Príklad H

Orálna kvapalná kompozícia

Zložka	Množstvo /15 ml dávku
Zlúčenina 3	15,0 mg
Chlórfeniraminmaleát	4,0 mg
Propylénglykol	1,8 g
Etanol (95 %)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Prichute	0,07 ml
Sacharóza	7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7,5 mg
Mikrokryštalická celulóza a	187,5 mg
sodná CMC (AvicelRC 591^R)
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerín	300,0 mg
Sorbitol	300,0 mg

FD&C červeň # 40	3,0 mg
Sacharín sodný	22,5 mg
Jednosytný fosforečnan sodný	44,0 mg
Monohydrát citrátu sodného	28 mg
Purifikovaná voda	zvyšok
Celkom	15 ml

Pacient s nazálnym prekrvením a s nosom, z ktorého tečie v dôsledku alergickej rinitídy, prehltne jednu 15 ml dávku kompozície. Problémy pacienta sa podstatne znížia.

Príklad J

Orálna kvapalná kompozícia

Zložka______________________________Množstvo /15 ml dávku

Zlúčenina 4	30 mg
Sacharóza	8,16 g
Glycerín	300, mg
Sorbitol	300, mg
Metylparabén	19,5 mg
Propylparabén	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Príchute	0,07 ml
FD&C červeň # 40	3,0 mg
Sacharín sodný	30 mg
Purifikovaná voda	zvyšok
Celkom	15 ml

Pacient s nazálnym prekrvením prehltne jednu 15 ml dávku. Prekrvenie sa podstatne zmenší.

Claims

PATENTOVÉ N Ä R 0 K Y 1. Použitie derivátov chinolínu na prípravu liečiva za liečenie nazálneho prekrvenia, kde derivát chinolínu aá

nasledujúci vzorec v ktorom (a) R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R' je vybraný zo súboru zahŕňajúceho vcdík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú alkyltioskupizu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén.
2. Použitie derivátov chinolínu na prípravu liečiva za liečenie glaukómu, kde derivát chinolínu má nasledujúci vzorec v ktorom (a) R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R' je vybraný zo súboru zahŕňajúceho vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén.
3. Použitie derivátov chinolínu na prípravu liečiva na liečenie astmy, kde derivát chinolínu má nasledujúci vzorec

R

R' v ktorom (a) R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R' je vybraný zo súboru zahŕňajúceho vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén.
4. Použitie derivátov chinolínu na prípravu liečiva na liečenie astmy, kde derivát chinolínu má nasledujúci vzorec v ktorom (a) R znamená nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, (b) R' je vybraný zo súboru zahŕňajúceho vodík, nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, nesubstituovanú alkyltioskupinu alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, tiolskupinu, kyanoskupinu a halogén.

»

5 . Použitie z nárokov derivátov 1 až 4, kde chinolínu podľa alkylová časť R’zna ktoréhokoľvek mená metyl. 6 . Použitie derivátov chinolínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R znamená alkanyl, výhodne metyl. 7. Použitie derivátov chinolínu pcdľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R' znamená vodí k, metyl, etyl. metoxyskupinu, kyanoskupinu, fluór, chlór a bróm, výhodne vodík, fluór a kyanoskupinu. 8 . Použitie derivátov chinolínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, pri čom je zlúčenina pcdaná percrálne. Q , Použitie derivátov chinolínu podľa ktoréhokoľvek | z nárokov 1, 5 az 8, pričom je zlúčenina podaná niestne do nazálneho tkaniva 10. Derivát chinolínu pcdľa vzorca