TW406077B - 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A 7 4mm———-—— 五、發明説明（1) 坊诳镅城 本發明係闞於特定之經取代7-(2-眯唑啉基胺基）睹啉化 合物。該等化合物經發現為阿伐》上腺素能受體，並可用 於治療一或多種呼吸失調*特別係鼻部充血；眼睛失鋦症 •特別係宵光眼；與霣腸失調·特別係腹瀉》 發明茜暑 藺於阿伐腎上腺素接受體•能受«與拮抗物之資料•及 W於與本發明化合物结構有W之化合物一般掲示於下列參 考文獻中：提蒙曼斯（TUmermans)，P.B.M.W.M., A.T.邱 與 M.J.M.C.多倫（Thoolen) ， » 上腺素受 » 磨泛 B 藥化果（Comprehensive Medicinal Chemistry) ，第3卷，縝與受體，P.G.山姆斯（Saniies)與J.B.泰勒 (Taylor) * 編著 * 伯格曼（PergaBon)發行（1990) · pp. 133-185 ;提蒙曼斯，P.B.H.W.M.與P.A.凡史威頓（van

Zvieten) * "«—腎上腺素能受«與拮抗物# ，篇品展 H_(Drugs of th’e Future)，第9 卷，Ho. 1 ，（1984年 1月），？口.41-45;梅根斯（)16庙61»3)*冉.丸.11.卩.，《1.£. 萊森（Leysen)，F.H.L.阿伍德斯（Awouters)與C.J.E.尼梅 格斯（Hieiegeers)， '評估测試化合物對α 1與α 2—選擇 性之活體内及活體外藥學方法之進一步確認：（2) α —腎 上腺素能受體〃歃洲藥學期刊（European Journal of PharBacology)，第 129 卷（1986)，pp. 57-64 ;提蒙曼 斯，P.B.M.W.M., Α.迪強格（de Jonge)，M.J.M.C.多倫， B.威佛特（Wilffert) * H.巴丁克（Batink)與P.A.凡史威頓 —4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---L------->------IT------^ I -\(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -. - 40G077 a? B7 五、發明説明（2 ) ，上腺素活性與α—»上腺素能受體及拮抗物结 合親和力間之定量W係〃 · B_IUbJLJOL( Journal of M e d i c i n a 1 C h e i s t r y)，第 2 7 卷（19 8 4) p p . 4 9 5 - 5 0 3 ;凡 米爾，J.C.A., A.迪強格* P.B.M.V.M.提蒙曼斯與P.A.凡 史威頓* >正常血懕老a中某些阿伐》上腺素能受髓對通 邊阿伐-1與阿伐-2»上腺素受體之選擇性〃，》蓳墨里童 驗治療暴期刊（The Journal of Pharaacology and Experi騰ental Therapentics)，第 219 卷，No. 3 (1981)，ρρ· 760-767 ;査普利歐（Chapleo) ，C.B., J.C.多西（Doxey) ，P.L.麥爾斯· M.麥爾斯，C.F.C.史密 斯與M.R.史汀林（Stillings) ，# 1,4-二烷基於某些標 準S上腺素接受«試刻腎上腺素活性之取代作用# · 歎洲翳藥化學期刊•第24卷（1989) * pp. 619-622 ;査替 利歡*(：.8.,11.(：.»1.布特勒（8111;161')，0.(：.英格蘭 (England) ，P.L.麥爾斯· A.G.羅奇（Roach) ，C.F.C.史 密斯，M.R.史汀林與I.F.杜羅奇（Tulloch) ，*α2-腎上 腺索部分能受賭科隆啶（Clondine)之雑芳類似物"

Med. Chea.，第 32卷（1989)，pp . 1627-1630 ;可利兒 經濟部中央榡準局負工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Clare) ，Κ.Α·, M.C.史谷頓（Scrutton)與 H.T.湯普森 (Thompson) * / α 2-腎上腺素能受體與相關之化合物對於 人類血小板聚集及其中腺苷酸環脚活性之功效" J. Pharnac.，第 82卷（1984) ， pp. 467-476 ；於 1975年 6月17日頒予丹尼李維玆（Daniel ewicz)，史酎利 (Snarey)與湯瑪斯（Thoaas)之美國專利第3,890,319號； —5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇6〇r? A7 B7 五、發明説明（3 ) 及於1992年2月25日頒予格魯橋斯基（Gluchowski)之美國 專利5,091,528號。然而•許多與本發明化合物结構有關 之化合物，當用於治療呼吸*眼部或搏腸失調時·並未提 供所希望的活性與專一性。 烴發規對於鼻充血有效且頻常發現有不希望副作用，如 等致高血霣與失眠症（特別當糸统性地施藥時）之化合物 特別與本發明有闞》有需要可提供解決鼻充血而不導致此 等不希望副作用之藥品。 本發明之目的在於提供對於預防或治療鼻充血具有實質 活性之化合物。 本發明進一步目的在提供不等致低血壓•困倦•高血屋 *失眠或其它不希望副作用（特別當糸统性地施藥時）· 之此類化合物。 本發明另一目的在提供用以治療咳嗽•慢性阻塞性肺病 (C0PD)與/或氣嚼之化合物。 本發明另一目的在提供用以治療青光眼與/或腹瀉之化 合物。 本發明進一步目的乃在搌供由烴口及/或局部澜量時具 有良好活性之此類化合物。 琎明《谏 本發明係闞於治療鼻充血之方法，包含將一種安全且有 效Μ具有下列结構之化合物施予需要此類治療之人類或較 低等動物： 一 6 — 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^^ ----Ι---------^------1Τ 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 40δ0竹 A7 __B7 五、發明説明（4)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

rV R' 其中： (a) R為未纆取代L-Ca焼基或烯基；且 (b) R'為選自氨•未烴取代Ci-Cs烷基或烯基；未經取 代C^-Ca烷硫基或烷氧基；硫基；氰基；與鹵基》 本發明亦闞於此類化合物用Μ預防或治療其它呼吸..，眼 睛與/或宵腸失調之用途。本發明亦》於具有上述结構而 其中R’為氫或氰基之新穎化合物。 發明雄谏 本文中 >烷基"意指飽和之烴取代基，直鍵或支鍵，未 經取代或烴取代。 本文中 >烯基〃意指具有一雙鐽（否則為飽和）之烴取 代基，直或支鍵，未娌取代或經取代。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本文中*烷碕基#意指具有结構Q-S-，而Q為烷基或烯 基之取代基。 本文中 > 烷氧基〃意指具有结構Q-0-·而Q為烷基或烯 基之取代基。 本發明涉及具下列结構之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 〇υΟ^« Α7 Β7 五、發明説明（5 )

R

上述结構中· R為具有1至3碳原子之未經取代烷基或烯 基。R較佳為烷基。更佳地R為甲基或乙基，最佳為甲基 〇 , 上述结構中· IT係選自氩；未經取代具有1至約3碳原子 之烷基或烯基；具1至約3碳原子之未烴取代烷硫或烷氧基 ;疏基；羥基；镇基；與鹵基。較佳地R1為籃。R’較佳亦 為氣基。R'較佳為烷基，.更佳為甲基或乙基•最佳為甲基 。為烷硫基或烷氧基之IT較佳為飽和，亦較佳為(^或C2 · 更佳為甲确基或甲氧基。為«基之R'較佳為氟或氯或澳基 ，更佳為氰或特別地為氣基。 本發明較佳之化合物為具下列结構者： .I I I. 11111 -r·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

R

HN

-NH -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^00077 A7 B7五、發明説明（6 ) 其中R與R’為如下表中所指示：

伤会物ί at L· LI 1 CHs H 2 CH3 ch3 3 ch3 CH 4 CHa F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物特別可用於治療與遇敏，感冒之鼻充血* 及其它鼻充血相Μ鼻部失調症•與其併發症（如*寶炎與 中耳炎）。同時•經發現：可常《免不希望之副作用，例 如低血壓，困倦•高血懕，或失眠。不限定於特定作用拥 制•然本發明化合物據信係經由其與阿伐-2»上腺素受體 交互作用之能力•而提供其優於相闞化合物用於治療鼻充 血。本發明化合物經發現為導致鼻甲骨中通邊血管ΙΒ收嫌 之阿伐-2»上腺素能受臑。 特別之檑Β化合物不具有或僅具弱的阿伐-1能受_活性 •且對中央神經糸统具少或無影響，甚至當条统地刪ft時 〇 本發明化合物亦可用作於治療與眼內懕力增加有襴之眼 睡失調*如青光眼。該等化合物烴口施蕖，或Μ滴麯•凝 膠或蕾劑直接局部施予哺乳動物眼睛表面。 本發明化合物亦可用於控制宵腸邇動失調，如腹瀉，藉 由其對甭腸道之抗邇動與抗分泌作用。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） -----------#------ΐτ-------1 -ί(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 406077 A7 __B7 五、發明説明（7) 檷s化合物之蘗學活性與選擇性可使用巳公閭之澜試方 法测定。化合物之阿伐-2選擇性箱測量受體结合親和力與 活«外於各種已知具有阿伐-2與/或阿伐-1受體之姐嫌中 之作用潛能。（參見，如，阿伐-2S上腺素榇夸》， L.E.林勃得（Liibird)，煽著*胡馬拉印製（Humana Press)，克利夫頓（Clifton, N.J.)。下列活體外測試代 表性地於轚齒類動物或其它種類動物中進行。中央神經糸 統活性係藉拥量圼鎮靜指數之局部活動活性而测定得。（ 參見*如•史帕拉基（Spyraki) ，C.與H.费畢格 (Fibiger)，"大鼠中科隆啶一誘發之縝靜：由後胞突结 合阿伐-2»上腺素受«間介之證據"，J. Neural.

Trans. » 第 5 4卷（19 8 2)，pp . 1 5 3 -163 )。鼻去充血活性 係使用鼻屋計估計鼻通氣抗性而测量得。（參見*如，沙 連（Sale·) ，S.與E.克利蒙提（Clemente)，>評估用於鼻 腔藥物之新實驗方法# ，Arch. Otolarynng，第96卷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1972)，pp. 524-529 )。抗青光眼活性係藉測量眼内懕 力而決定。（參見*如*波特（？〇1^61')，0.,'>水人類動 力學之腎上腺素醫藥學〃 » Phariacol. Rev.，第13卷 (1981)，pp. 133-153 )。抗腹瀉活性係薄測量化合物對 抑制前列腺素一誘發腹瀉之能力而決定。（參見，如•多 蘭得（Tollander) ·Μ., P.赫爾斯壯（Hellstro·)與 T.史 文森（Svensson)，^'藉由阿伐-2腎上腺素能受體對笛麻油 —誘發腹瀉之壓制作用# ，Aliment. Pharnacol.

ThRrap.，第 5 卷（1991)，pp . 255-262 > 。抗氣喘活性 -10- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40G077 A7 B7 五、發明説明（8 ) 係藉測量化合物對與肺剌激物如吸入抗原有闢之支氣管收 箱之效用而测定得。（參見，如，張，J.J.慕舍 (Musser)與J.英得（Hind)，Λ新潁具5-脂氧酶與環氧梅抑 制活性之白三烯D*拮抗劑* Wy-45,911 ，對於天竺鼠中白 三烯-D4-與抗原一誘發支氣管收縮之效用，Tut· Arch· Allergy AdpI. Taiun. ·第86卷（1988) ， ρρ· 48-54 ί 與 迪利亨特（Delehunt) * J.· Α.伯魯強得（Perruchound)， L.伊爾格（Yerger) * B.馬欧特（Marchette) * J.史蒂文森 (Stevenson)與W.亞伯拉罕（Abraha·)，>過敏羊中抗原 剌激後遘敏性慢一作用物霣於晩期支氣管反應中之角色# ，A . R ft v . Resoir. Pis. » 第 130 卷（1984)，p p. 748-754 )。咳漱中之活性薄测量對呼吸剌激物如吸入檸 樺酸咳漱反懕之次數12持續性：（參見*如*卡拉威 (Callaway)，J.與R.金，"吸入阿伐-2腎上腺素受《與 GABAb受體拮抗物對天竺鼠中檸樺酸一誘發咳嗽與潮流狀 «積變化之效用"，Eur . J. Pharmacol .，第220卷 (1992) * pp. 187-195 ) 〇 本發明之化合物係使用下列一般方法合成得： ί- n n ^^^^1 mt fn- —HI— tl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） 406077 A7 B7 五、發明説明（

R (繼’院基

R

CN HN〇3 H2SO4 R no2bf4 H：

(A=B or Y) CN !甘油，H2S〇4, As2〇5'xH20 1,1,3-三甲氧基丙烷 FeCI3 · 6H2〇, ZnCI2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

°2 HC02NH4, Pd/C

R

Hz

(R’=A 或 CN) DPT, DMAP 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（1Q R

I

R

406077 at B-7 'NH〇 1,2-乙烯二胺

Hg(0Ac)2

R

上述流程鼷中· R’為烷氧基或烷·味基•相對應之羥基或 殯基化合物係由最終化合物藉使用檷準去烷基化方法（巴 特（Bhatt)，等人，a醚類之分解〃，合成.（Synthesis) ，1983，pp · 249-281 )衍生得。· 合成奮俐 下列非限制性實施例提供合成本發明7-(2-咪唑啉基胺 基）喹啉化合物之细節。 窗淪俐1 8 -申某- 7- Q-眯邮瞄胺某）喹吡二& g酴釀少会成： --I- - ^^1 - I I I—I i IV - is II - - - - - -- I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

•2HCI 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406077 五、發明説明（11 ) 8-甲基-7-聃某1¾瞅。將含2-甲某-3-硝基笨胺（10 克），甘油（20.57 克）與 As2〇s. xH2〇 (貝克，88X As2〇s， 8.5克）之混合物於開放式圓底焼瓶中緩慢加熱至150t： ，然後於1501C下攪拌6小時。將所形成之混合物冷卻至 室溫並Κ水（200亳升）稀釋，然後以氯氧化铵（28-30Χ · 100¾升）_化。約10分鐘後，該溶液以冰醣酸酸化至由 =5，並K CH2C12 (3 X 200毫升）萃取。所姐合之萃取液Μ Η2〇 (200毫升），飽和NaHC〇3 (200奄升）萃洗，然後通 過MgS(U乾燥並旋轉蒸發。該粗唼啉通遇一短層矽凝膠過 濾，使用CH2CU為溶劑。將濾液旋縛蒸發且將殘留物由己 烷/ CH2C1 2再结晶而得8-甲基-7-硝基睡啉，呈黃褐色固 體。 7- 防某-8·甲某皤明：〇於8 -甲基-7-硝基珐啉（1.8克） 溶於甲酵（20毫升）之溶液中加人Pd/C(10X* 0.45克）與 甲酸銨（2.77克）。該混合物於室溫下攪拌30分篇•然後 於西來特（Celite)上遇》·並伴嫌Μ甲酵冲洗該固fi。將 濾液旋轉蒸發並將殘留物於H2〇與CH2CU間進行分配。有 機靥通過碳酸鉀乾嫌·遇濾並旋轉蒸發而得7-胺基-8-甲 基峰啉•呈黄色固腰。 8- 申某-7-曄瞅某届碴氤路BI °於含二-2-吡啶基硫碳 基碳酸鹽（DPT)(2.29克）（亞得利奇* Aldrich)與4-二甲 基胺基吡啶（DMAP>(0.02克）於CH2C12(50毫升）之溶液 中逐滴加入7-胺基-8-甲基喹_(1.3克）存於（：112(：12(50 亳升）之溶液。將混合物於室溫下攪拌5小時然後旋轉蒸 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---„--------装-------訂------^1:. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - , 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 406077 五、發明説明（12 ) 發。該殘留物於矽凝膠上纆由急驟靥析術純化（Μ25ϋί乙 酸乙酯/己烷溶析）而得8-甲基-7-喹啉基異硫第酸鹽， 圼淡黄色固體。 Η -(8-甲基-7-睡啉基）-Η’-2-胺基乙基硫腺。將8-甲基 -7-晻啉基異硫第酸»(1.36克）溶於CH2CU(50奄升） 之溶液逐滴加入乙烯二胺（2.26毫升）於CH2C12 (50奄 升）之溶液中。該混合物於室溫下攪拌30分_ •然後旋轉 蒸發。將殘留物想浮於CH2CU(50奄升）與乙醚（50奄升 )中並過濂。將沉激物於真空中乾嫌而得N-(8-甲基-7-« 啉）-Ν’-2-胺乙基硫腺，呈白色粉末。 8-甲基-7-(2-眯唑啉基胺基）β啉二氫氯酸鹽。將含 Μ-(8-甲基-7-1«啉基）-Ν·-2-胺乙基碴臃（0.94克）舆存 於甲酵（30亳升）之_酸汞（1，18克）之混合物於室溫下 攪拌4小畤。將所形成之黑色混合物於西來特上過濾並將 籌液濃鑲。該殘留物MCH2CU ( 50奄升）與飽和NaHCOs ( 20毫升）稀釋，且水曆Μ 50X氫氧化納調至pH 10 。分暦 並將有拥靥乾燦（K2C03)並旋轉蒸發。殘留物藉於短曆矽 石凝謬之急骤色層分析術純化，使用10X甲酵/氣仿含有 1XS氧化銨。含有產物之流份烴收集與旋轉蒸發後，產生 8-7-(2-眯唑啉基胺基）唼啉•呈黃色固體。二复氛酸鼸係 藉通過唼啉存在甲醇（20毫升）冰溶液通入HC1氣艚而產 生。將甲酵旋轉蒸發至殘留物•將其由甲酵/乙醚再结晶 而產生8-甲-7-(2-眯唑啉基胺基）喹啉二氫氯酸鹽。 奮掄锎2 一 15 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^1' I In —^1 11 1^1^1 In I—i— n tm ^^^1 ^^^1 m\ 、YSJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - - 400077 a? B7五、發明説明（13 ) 5-氰基-8-甲基-7-(2-眯唑啉基肢基）睡啉單酒石酸鹽之合 成：

CN 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4-佩基-2,6-二硝基甲苯。將4-氰基甲笨（10.3克）溶 於四伸甲理（65奄升）之溶液逐滴加至四氟覇酸硝銨 (14.6克）溶於四伸甲》(130毫升）之溶液中。反應於 95 下攪拌1小時。額外之四氟砸酸二硝銨（15.58克）拔 慢加入反應中•然後再繼績攪拌2小，時。將混合物倒入冰 中並再以水（5 00奄升）稀釋。產物Μ乙酸乙酷（4 X 500奄 升）萃取。姐合之萃取液通過硫酸鎂乾嫌並旋轉蒸發。將 粗橙色油通過短層矽石凝膠過濉•使用10Χ乙酸乙_ /己 烷為溶_。將濾液旋轉蒸發，並使殘留物於熱伸甲基氱再 结晶而得4-氰基-2,6-二硝基甲苯，圼白色固體。 4-氰基-2,6-二胺基甲苯。將4-氰基-2,6-二硝基甲苯 (8.55克）溶於濃鹽酸（70奄升）與冰醋酸（10奄升）之 溶液Μ賜金鼷（顆粒，14.66克）處理•其缓慢添加以使 溫度不超逢50 TC。該反懕於50 t：下攪拌2.5小時，然後倒 入冰中並以濃氫氧化鋁_Τ化至c«=U 。產物以乙酸乙酯 (5 X 3 00奄升）萃取。姐合之萃取物通過硫酸納乾煉並旋 — 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40G(m Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 轉蒸發。將殘餘物於矽石凝膠上烴急驟層析術純化，以 50X乙酸乙醮/己烷溶析以得4-氰基-2,6-二胺基甲苯.， 圼黃色固體。 7-胺基-5-氰基-8 -甲基睫啉。將含4-氰基-2,6-二胺基 甲笨（3.56克），氣化嫌六水合物（11.63克>♦與存於乙 酵（600毫升）之氣化鋅（0.499克）之混合物溫热至65它。 將1,1,3-三甲氧丙烷（5.23克）溶於乙酵（90奄升）之溶 液賴注射器逐滴加入經遇90分鐘。然後該反應加热至酒流 2.5小時。將反應冷卻至室溫，並將溶麵旋轉蒸發。該殘 餘物與300毫升水混合並K濃篦氧化鋁鐮化至出=11 。產 物以乙酸乙釀（4 X 300奄升）萃取，且將姐合之萃取物通 過硫酸納乾嫌並旋轉蒸發。殘餘物於矽石凝膠上Μ急嫌曆 析術純化* Μ50Χ乙酸乙_ /己烷溶析Μ得7-胺基-5-氰 基-8-甲基喹啉，呈黄色固Β。 5-氰基-8-甲基-7-喹啉基異硫氰酸馥。於二-2-吡啶基 硫羰基碳酸釀（1.22克）與4-二甲基胺基吡啶（0.08克） 溶於二氛甲烷（6 0亳升）之溶液中逐滴加入7-胺基-5-氰 基-8-甲基喹啉（1 .22克）溶於二氣甲烷（80毫升）之溶 液。混合物於室溫下攪拌4小時然後旋轉蒸發。將殘留物 於矽石凝膠上經急驟層析術純化，Μ25Χ乙酸乙醋/己烷 溶析，而得5-氰基-8-甲基-7-喹啉基異硫氰酸鹽，圼黃色 固體。 Ν-(5-氰基-8-甲基-7-BS啉基）-Ν-2-胺乙基硫腺。將 5-氰基-8-甲基-7-喹啉基異硫氰酸鹽（0.85克）溶於甲笨 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ----------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（15) (100奄升）之溶液逐滴加入1,2-乙烯二胺（1.94克）溶於 甲苯（100毫升）之溶液中。、該反應於室溫下播拌1〇分鐘後 観察到有黃一白色沉澱。將沉澱過濾並於真空中乾煉而得 N-(5-氰基-8-甲基-7-喹啉基胺乙基确腺*圼黃一 白色固»。 5基-8-甲基-7-(2-咪唑啉棊胺基）唼啉單酒石酸鹽。 將H-(5-氰基-8-甲基-7-楼啉基）-N’-2-胺乙基硫_ (1.01 克）與醸酸汞（1.61克）存於乙_酵（70毫升）之混合物於 室溫下攪拌10分鐘。所形成之黑色混合物通«西來特《濾 並將濉液旋轉蒸發。殘留物以水（20奄升）稀釋，以飽和 碳酸鉀調到由=10 ，並Μ二氛甲烷（5 X 100奄升）萃取。 將萃取物通過硫酸納乾燥並旋轉蒸發。殘留物於矽石凝膠 上藉急驟曆析術鈍化· Ml ΟΧ甲酵/三氣甲烷含IX氪氧化 銨溶析，而得5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉胺基）_啉，圼 黄色固體。將該固體溶於甲酵（25奄升）中並ML-酒石酸 (0.096克）溶於甲酵（25毫升）之溶液處理。將溶液旋轉 蒸發至殘留物，其從甲酵/乙醚再结晶而產生5-氰基-8-甲基-7-(2-咪唑啉胺基）喹啉單酒石酸»。 g淪Μ 3 5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉胺基）喹明:倍半氫氣酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1 1/2 HCI 18 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406077 at Β7 五、發明説明（16 ) 2,6-二硝基-4-氟甲笨。將發煙硫酸（180奄升）於氰氣 懕下逐滴加至4-氟-硝基甲笨（50.21克）。使用冰/氛化 納浴使混合物之内在溫度維持於0-5Ό 。將發煙硝酸（30 奄升）與發煙硫酸（90奄升）預先形成（冰浴）混合物逐 滴超過3小時加入先前之溶液中。然後令反應溫热至室溫 。於室溫下攪拌2小時後，將混合物級慢倒入冰中•並將 產物K二氣甲烷（4 X 500毫升）萃取。所姐合之萃取物通 過疏酸鎂乾埭，遇癉並旋轉蒸發。將粗混合物通過短層矽 石凝膠過濾，使用10X乙酸乙酯/己烷為溶劑，然後從乙 酸乙_ /己烷再结晶而得2,6-二硝基-4-氟甲苯，圼涣黃 色固Η。 2-胺基-4-氟-6-硝基甲苯。將2,6-二硝基-4-氟甲苯 (8.1克）溶於乙酵（130奄升）之溶液遂滴Μ無水亞硫酸納 (16.39克）溶於水（90奄升）之溶液虏理。令混合物於室 溫下攪拌2.5小時，然後Κ水（500奄升〉稀釋並Μ乙酸乙 酯（4 X 500奄升）萃取。將所姐合之萃取物通過硫酸納乾 堍並旋轉蒸發。殘餘物於矽石凝膠上藉急味層析術纯化， 以15!Κ乙酸乙酷/己烷溶析，W得到2-胺基-4-氟-6-硝基 甲苯，呈固體。

7-胺基-5-氟-8-甲基喹啉。將含2-胺基-4-氟-6-硝基甲 笨（4.4克）*甘油（7.5克）·氧化砷（V)水合物（亞得利 奇，54Χ存於砷，5.0克），與濃亞硫酸之混合物加热至 140 1C 4小時。使反應冷卻至室溫並Κ水（300奄升）稀釋 。該混合物Κ氫氧化銨鍮化至出=10且Μ乙酸乙酯（6 X -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — _r-------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 40007^ at _B7______ 五、發明説明（17 ) 300奄升）萃取。將姐合之萃取物通過硫酸納乾嫌並旋轉 蒸發。粗產物於矽石凝鏐上K急驟靥析術純化* Μ 25X乙 酸乙_/己烷Μ得7-胺基-5-氟-8-甲基喹啉*圼固體。 5-氟-8-甲基-7-¾啉異疏氰酸鹽。將含7-胺基-5-氟 -8-甲基曦咐（0.39克）與硫光氣（0.2奄升）存於水（5奄 升）及1N氫氯酸（5奄升）之混合物於室溫下攪拌1.5小時 。將額外量之硫光氣（0. 1毫升）加入並將混合物再攪拌1 小時。混合物K 1H氬氧化納（25奄升）瘅理並Μ二氯甲烷 (4 X 50毫升）萃取。將姐合得之萃取物通過硫酸納乾嫌 並旋轉蒸發。殘餘物於矽石凝膠上Μ急》層析術纯化，Μ 15Χ乙酸乙醮/己烷溶析，Μ得5-氟-8-甲基-7-¾啉基異 硫氰酸鹽，呈黄褐色固髓。 H-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基）-Ν’-2-胺乙基磙腺。將5-氟 -8-申基-7-¾啉異疏氰酸馥（0.38克）溶於甲苯（40奄升 )之溶液逐滴加至1,2-乙烯二胺（0.78克）溶於甲苯（40 毫升）之溶液。反應於室溫下播拌10分鐘後観察到有白色 沉澱生成。將沉澱過濾並於真空中乾煉而得N-(5-氟-8-甲 基-7-喹啉基）-N-2-胺乙基硫腺，圼白色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請•先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基胺基）喹啉倍半氫氯酸鹽。 將含H-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基）-Ν·-2-胺乙基硫腺（0.38 克）與_酸汞（0.70克）存於乙酵（25毫升）之混合物於 室溫下攪拌10分鐘。所形成之黑色混合物於西來特上過» 並將滹液旋轉蒸發。殘餘物以水（20毫升）稀釋，並以濃 氫氧化铵調至出=10 。產物以二氯甲烷（4 X 20毫升）萃 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 40607^7 _B7___ 五、發明説明（18 )

取。將萃取物通過疏酸納乾堍並旋轉蒸發。殘餘物於矽石 凝膠上Μ急驟層析術纯化，Μ 10X甲酵/氯仿含IX氬氧化 铵溶析。將含產物之流份收集並旋轉蒸發以得5-氰-8-甲 基-7-(2-眯唑啉胺基）楼啉•呈黄色固應。該固體溶於 10奄升甲醇並於冰浴中冷卻。將氛化氫氣體通入溶液5分 鐘。將溶液旋轉蒸發得殘餘物，其從甲酵/乙醚再结晶而 產生5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉基胺基）辖啉倍半氢氛酸鹽 ，呈黃色固體。 ΐί日会物I 本發明涉及包含安全且有效曼檷題化合物•或其藥學上 可接受鹽類I與藥學上可接受載劑之姐合物之用途。本文 中* >安全且有效量"意指標題化合物足Μ顯著引發治療 狀況正面改變之量，但其夠低以避兔嚴重副作用（於合理 肋益/危險比例下），於正常»藥評鑑範圔內。標題化合 物之安全且有效量随受治療病患之年龄與身Η狀況•病況 之嚴重性，治療時間•共同治療之特質，所使用特定之藥 學上可接受載«，及醫師所俱有知識與専業中相似之因素 而有所變化。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明姐合物較佳地含有約0.000IX至約99!K ( Κ重量計 )檷題化合物，更佳地約0.01S!至約90Χ;亦較佳地約ΙΟΧ 至約50X ，亦較佳地約5X至10X ，亦較佳地約U至約5S!， 且亦較佳地約0. IX至約1J!。 除摞題化合物外，本發明姐合物含有藥學上可接受載劑 。本文中術語>藥學上可接受載劑"，意指一或多種遘合 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4060V7A7 ______B7 五、發明説明（) 施用於人類較低等動物之通宜固體或液«充«稀釋劑或封 膠囊物霣。本文中 > 班宜之〃意指姐合物中能與檷題化合 物*且互相，Μ使於正常使用狀況下不產生減低姐合物蕖 學功效之交互作用之方式混合之姐成份。當然，藥學上可 接受載劑必須具有足夠高鈍度及足夠低毒性，以使其逋合 施用於受治療人類或較低等動物。 可作為藥學上可接受載劑或其成份物質之實例為糖類， 如乳糖•葡萄糖與蔗糖；澱粉，如毅類澱粉與洋芋澱粉； 雄維素及其衍生物，如羧甲基纖維素納*乙基嫌維素，與 甲基纖維素；粉狀黄蕾膠；麥穿；明膠；滑石；固態潤濟 劑，如硬脂酸與硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油， 棉籽油，芝麻油，橄攬油，玉米油與可可油；多酵類如丙 二酵，甘油，葡萄糖酵*甘霣糖酵，與聚乙二酵；蒱朊酸 ;乳化_，如Tweens® ;湄潤劑•如月桂基碕酸納；著色 劑；番料；成綻_ •安定朗；抗氧化劑；防腐劑；無菌水 ;生理食鹽水；及磷酸鹽級街溶液。 用於輿禰團化合物姐合之藥學上可接受載劑之選擇基本 上係依被施用之方式而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若標題化合物以注射斑用，較佳之藥學上可接受載體為 無菌，生理食邇水•具有血获可相容懸浮劑•其出經校正 至約7.4 。 檷S化合物較佳之施藥形式為口眼。因此較佳之單位劑 ft形式為錠劑*膠囊 > 菱形錠劑，岨嚼錠，及其類似物。 此類單位劑量形式包含安全且有效量檷颶化合物，較佳地 一 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406077 at __B7___— 1、發明説明（2D) 約0.01¾克至200毫克，更佳地約0.1奄克至約50奄克， 仍更佳地約0.5奄克至約25毫克，亦較佳地約1毫克至約 10奄克。镳合製備口眼施藥之單位劑量形式之藥學上可接 受栽劑為該項技8所热知者。代表性地，錠劑包含習用藥 學上可相容佐劑作為梅性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸納*甘 露耱酵，乳糖與嫌維素；黏合劑如濺粉，明膠與蔗糖；崩 解劑如《粉，藻朊酸與交卡美糖（Croscar^elose);滴濟 爾如硬腊酸鎂，硬腊酸與滑石。滑動劑如二氧化矽可用以 增進粉末混合物之流動性。著色劑，如FD &C染料，可添 加Μ作為外觀。甜味繭與香料，如阿斯巴甜，糖精*薄荷 腦，薄荷與水果香料可用作咀嚼錠之佐劑。代表性地膠囊 包含一或多種上述固體稀釋劑。載劑成份之遘擇視次级考 慮如味覺，價格，貯藏安定性而定，其非嚴格作為本發明 之目的，且可由習於該項技藝者決定。 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請-先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 口眼姐合物亦包括获態溶液*乳液·懸浮液，及類似物 。通宜製備此等姐合物之蕖學上可接受載髁為該項技藉所 热知。此類液態口眼姐合物較佳地包含約0.001«至約5ϋ!標 題化合物•更佳地約0.01Χ至約0.5ϋί。用於糖漿，藥液* 乳液與懸浮液之代表性載劑姐成份包括乙酵，乙二酵，丙 二酵*聚乙二酵•液體蔗糖，葡萄糖酵，與水。用於懸浮 液•代表性之懸浮劑包括甲基纖維素，羧甲基纖維素納， 艾維塞RC-591 ·黃耆膠與薄朊酸納；代 表性之濕潤劑包括卵磷脂與聚山梨酸醋80;且代表性之防 腐劑包括甲基拉班（paraben)與苯甲酸納。口眼液體姐合 ~ 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（21) 物亦可包含一或多種如上述甜味劑•香料與著色劑姐成份 〇 其它用以達成糸統浬送檷題化合物之姐合物包括舌下與 口腔劑量形式。此等姐合物代表性地包含一或多種可溶性 充填物質如蔗糖，葡萄糖酵，與甘露耱酵；及黏合劑如阿 拉伯樹膠，微晶纖維素•羧甲基嫌維素與羥丙基甲基纖維 素。亦可包括上述滑動劑，潤滑劑，甜味劑，著色劑，抗 氧化劑與香料。 施用標題化合物之較佳形式為較佳用於施予所希望部位 者：ft内劑型用於鼻充血，吸入劑用於氣喘*眼滴劑，凝 膠與蒼劑用於眼睛失調*而口眼劑型用於胃腥失諝。 本發明較佳之姐合物包括含有安全且有效量檁題化合物 用於局部鼻内腌藥之水溶液。此等姐合物較佳地包含約 0.001X至約5X檷題化合物，更佳地約0.01X至約5S!。此等 姐合物亦代表性地包括安全且有效量防腐劑，如氣化烷基 苯甲基二甲基銨與抑疏汞；級衡获如磷酸邇與乙酸鹽；等 張麵如氣化納；抗氧化繭如抗壊血酸；芳番劑；及如需要 用Μ調整此等水姐合物之酸與_。 本發明較佳姐合物包括含有用Κ噴霧與局部吸入施藥之 安全且有效量檷趙化合物之水溶液•懸浮液與乾粉末。此 等姐合物較佳地包含約0.U至約50Χ標題化合物，更佳地 約10Χ至約20Χ。此類姐合物代表性地包含於具有附帶噴霧 形式之容器内。此等姐合物亦代表性地包括推進劑如氛氟 烷類12/11與12/114 ;溶劑如水，乙二酵與乙酵；安全劑 -24- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---L-------->私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7

__40.6Q77_E 五、發明説明（22) 如抗壤血酸，間二亞硫酸納；防腐繭如氯化觫蟠基吡錠與 氛化烷基笨甲基二甲基銨；等張調整劑如氛化納；及香料 如糖精納。 本發明較佳组合物包括含有用於局部眼内施槩之安全且 有效量標題化合物之水溶液。此類姐合物較佳地包含約 0.0001X至約5!«檷s化合物，更佳地約0.01X至約0.5X。 此類姐合物亦代表性地包括一或多種防腐爾*如氣化烷基 苯甲基二甲基銨，梅硫汞，醸酸苯基汞；載體如 (poloxaners)，經修飾之嫌維素，聚乙烯基吡咯烷酮與鈍 水；等強調整劑，如氯化納，甘霣糖酵與甘油；嫒街液如 _酸鹽；檸樺酸鹽•磷酸盥與硼酸鹽；抗氧化劑如間二亞 硫酸鹽•丁基化羥基甲笨與乙釀半胱胺酸；可用Μ調整此 等配方（若需要時）之酸或_。 本發明較佳姐合物包括含有藉口眼施藥用於局部施用至 W腸道之安全且有效悬檷題化合物之固暖*如錠劑與膠囊 *及液體如溶液，懸浮液與乳液（較佳地存於軟明膠膠囊 中 > 。此類姐合物較佳地包含約0.01毫克至100毫克每劑 量*更佳地約0.1毫克至約5毫克每劑量。此類姐合物可以 習用之方法塗覆，代表性地具有出或時間一依賴性塗層， Κ使標S化合物可於所希望局部施用附近之胃腸道中釋出 •或於不同時間下釋出Μ達所欲之作用。此類劑量形式代 表性地包括，但非限定於* 一或多種嫌維素酺酸酞酸》* 聚乙烯醱酸酞酸酯，羥丙基甲基纖維素呔酸醅，乙基嫌維 素，Eudragit®塗雇，蟠與蟲膠。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • J----；--------装------訂------'1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - . A7 406077 B7 五、發明説明（23 ) 本發明姐合物視箱要可包含其它槩物活性物°可包含於 本發明姐合物之藥活性物*及其代表性劑量之非限制性實 例包括：呼吸之蕖活性物：習知之抗姐嫌胺*如*氣醋胺 約1毫克至約4奄克毎劑量•二苯羥胺約10奄克至約50奄克 每爾量；非鎮靜性抗姐嫌胺，如特芬拿啶（terfenadine) 約30奄克至約60毫克每劑量，羅拉他啶（loratadine) 約 5«克每劑量至約10毫克每朗量，及塞提精 (cetirizine)約5毫克每劑量至約10奄克每劑董；去痰劑 ，如，蓋芬辛（guaifenesin)約100奄克至200毫克每劑量 ;止咳劑，如，右旋美索芬（dextromethorphan)約5毫克 至約30奄克每劑量；及止痛劑*如優普羅芬（ibuprofen) 約10 0«克至約80 0毫克每劑量，與乙釀胺芬 (acetaminophen)約80奄克至約1000毫克每劑量；眼第活 性物：乙醯膽驗酯_抑制劑，如艾克噻吩酸鹽 (echothiophate)約0.03X至約0.25X於遘當溶液中；與甭 腸活性物：止瀉劑，如洛佛釀胺（loperanide)約0,1牵克 至約1.0亳克每劑量，次柳酸泌約25奄克至約300奄克每 劑量。 方法 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明涉及預防或治療鼻充血之方法，其賴施用安全且 有效量檷埋化合物於正受或恐將經歷鼻充血之人類或較佳 等動物。此類鼻充血可能與人類疾病或失調有闞，包括（ 但非限定於）季節性遇敏性鼻炎，剌激上呼吸道病毒感染 ，鼻寶炎，永久性鼻炎，血管舒箱性鼻炎。毎次施用標題 _ 2 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406077 A7 _ B7 五、發明説明（24 ) 化合物劑量較佳地施予約0.001毫克/公斤至約10奄克/ 公斤化合物，更佳地約0.01奄克/公斤至約5毫克/公斤 ，仍更佳地約〇.1毫克/公斤至約1毫克/公斤之劑量範 圍。此類劑量之口眼施蕖為較佳。根據本發明檷題化合物 之施蕖頻數較佳地每天約一次至約6次，更佳地每天約2 次至約4次。此等劑量與頻數亦較佳地用於治療其它呼吸 狀況*如中耳炎，咳嗽，C0PD與氣喘。 本發明之另一方面涉及預防或治療青光眼之方法，其藉 腌用安全且有效量標題化合物予正罹患或恐將罹患青光眼 之人類或較低等動物。檷題化合物之每一胞用劑量較佳地 介於約0.01微克/公斤至約10毫克/公斤化合物之施用範 國内*更佳地約0.001奄克/公斤至約1毫克/公斤，仍 更佳地約0.01奄克/公斤至約0.1奄克/公斤。此劑量K 眼內施蕖為較佳。根據本發明檷題化合物之施用頻数較佳 地約每日約一次至約六次，更佳地約2次至約4次。 本發明另一方面涉及預防或治療功能性腸失調之方法* 如腹瀉*其藉腌用安全且有效量檷題化合物予正經歷或恐 將經歷腹瀉之人類或較低等動物。標題化合物之每一施用 劑量較佳地介於約0.001奄克/公斤至約10«克/公斤化 合物之施藥範圃内，更佳地約0.01毫克/公斤至約5奄克 /公斤，仍更佳地約0.01毫克/公斤至5奄克/公斤。此 類麴量Μ 口腋腌藥為較佳。根據本發明標題化合物之施用 頻數較佳地為每日約一次至約六次•更佳地為約2次至約 4次。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） L---^--------¥.--------ΐτ------嗲 、(請先閲讀背面之注項再填寫本頁) - · . . A7 B7 五、發明説明（25) 姐合物街方浓謇牖俐 下列非限制性實施例用K說明本發明之姐合物與使用方 法。 經濟部中央操準局員工消費合作社印裝 啻濂俐A 成份 @拍_含AM毫克） 標理化合物3 20.0 微晶期維索（艾維塞爾cH 102® > 80.0 磷酸二鈣 96.0 焦化矽石（Cab-0-Si 1® ) 1.0 硬脂酸美 3,0 總計= 200.0 一顆錠劑經具有鼻充面之患者呑服。 0 充血症狀實霣上減弱 啻嵌锎R 昍賊铨_姐会物 成份 毎铨_佥暑ί ®克）_ 標題化合物1 15.0 甘霹糖酵 255.6 微晶雄維素（艾維塞爾出101® ) 100.8 糊精化蔗糖（Di-Pac® ) 199.5 一 28 — 本紙張尺度適用中國國家橾準（cns )Α4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ % 406077 A7 B7 五、發明説明（26 ) 仿橙香料 糖精納 硬脂酸 硬脂酸鎂 FD&C黃色U6染料 焦化矽石（Cab-0-Sil*® ) 總計= 15 600

一錠劑由具有鼻充血之病患咀_並呑腋。充血症狀實質上 減輕。 謇嫌俐C 舌下餑劃傾合物 成份 標題化合物2 甘霣糖酵 微晶纖維素（艾維塞爾由101 薄荷香料 糖精納 總計= 毎錠爾含最（畜克） 2.00 2.00 29.00 0.25 0.0« 33.33 U---„--------装-------訂------'i * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · - . 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 一錠爾置於具有鼻充血患者之舌下並令其溶解。充血症狀 快速且實霣上減輕。 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） 40G077 A7 B7 五、發明説明（27 ) 窗淪例1) 癱肉溶液姐会物 成份 姐合物（Xw/v) 0.20 0.02 0.002 5.00 0.35 0.075 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 檷題化合物3 氣化烷基笨甲基二甲基銨 柳硫汞 d-葡萄耱酵 甘油 芳香劑 純水 a . s . 總計= 100.00 取1/10奄升姐合物由幫浦起動器噴入具有*充血患者之毎 一典内。充血狀況實質上減輕。 奮淪例R 應肉凝孩姐会物 姐成份 姐会物（Xw/v) 標題化合物1 0.10 氯化烷基笨甲基二甲基銨 0.02 柳硫汞 0.002 羥丙基甲基纖維素（美托羅斯Metolose 1.00 65SH4000® ) 芳香劑 0.06 氛化納（0.65X) q . s. 缌計= 100.00 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（28 A7 B7 取1/5毫升姐合物由滴管圼滴液施入具有典充血患者之每 一鼻内。充血狀況實質上減輕 奮）fe剜F I» λ酺雄Μ会物 Μ 成份 Ά ^ m 檷題化合物2 5.0 乙酵 33.0 抗壤血_ 0.1 甲酵 0.1 耱精納 0.2 推進劑（F12, F114) q.s. 總計= 100.0 兩次哦霧姐合物由計量吸入器使具有氣喘患者吸入 狀況有效地減輕。 實施例G 局部眼科姐合物 氣喘 --：--------'裝----，--訂------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' - , 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 成份 標屋化合物4 氯化烷基笨甲基二甲基铵 EDTA 羥乙基纖維素（納托索Natrosol 間二亞硫酸納 氯化納（0.9!U 班計= 0.10 0.01 0.05 0.50 0.10 a . s .100.0 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406077 A7 B7 五、發明説明（29 取1/10奄升姐合物直接施入具靑光限患者之每一眼中。眼 内壓實質上減低。 奮啪俐Η □脯液《姐合物 ±. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 檷題化合物3 氣酸胺顚丁烯二酸鹽 丙二醇 乙酵（95Χ) 甲酵 有加利樹油 番料 蔗糖 羧甲基纖維素（CMC) 微晶纖維素與納CMC (艾維塞爾RC591® ) 聚山梨酸酯80 甘油 葡萄糖酵 FD&C紅色#40染料 糖精納 隣酸納單餘 檸樺酸納單水合物 純水 總計= 量/ 1 5裹并酬量 15 奄克 4 毫克 1.8克 1.5奄升 1 . 25亳克 7.55毫克 0.05毫升 7.65克 7.5毫克 187.5毫克 3.0奄克 300 奄克 300 奄克 3 毫克 22.5毫克 44 毫克 28 奄克 15 奄升 (閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 32, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406077 A7 _____B7 五、發明説明（3〇 ) 一 15毫升劑最之液«姐合物由因遇敏性鼻炎引起之典充血 與流鼻水之患者呑腋。充血狀況與流鼻水有效地滅輕。 I (寬閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0 呑 者0 之 血 充« 有 具 由 物 藥 Η 液。 精輕 酒減 無上 之質 量實 劑況 升狀 奄血 15充 物 会 莆 新 物 合 化 穎 新 之 構 结 列 下 有 具 及 涉 面 方 1 另 明 發 本 窗廉例J 口胞液Μ ω会物 成分 含M/1R畜羿繭《 檷S化合物4 30 亳克 蔗糖 8 . 16 克 甘油 300 毫克 葡萄耱醇 300 毫克 甲基哌拉班 19.5奄克 丙基哌拉班 4.5奄克 甲酵 22.5毫克 有加利樹油 7.5奄克 番枓 0.07毫升 FD&C紅色#40染枓 3.0奄克 耱精納 30 毫克 純水 0 . S . 總計= 15 毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

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N, HN 406077 - 五、發明説明（31 )

-NH 上述結構中* R為未經取代烷基或烯基具有1至約3碳原 子。R較佳地為烷基；更佳地為甲基或乙基；最佳為甲基 。上述结構中· R'為氫或氰基或氟基。 較佳之新穎化合物為具有其中（1)R為甲基且R'為氫， (2>R為甲基且R·為氰基，與（3) R為甲基且R'為氟基之上述 结構者。 雖本發明之特別具髓寅施例B經描述如上*通對習於該 項技藝者而言可對本發明作各種改變與修飾*而不僱«本 發明之精神與範圃。其意欲涵蓋；於附臛之申請専利範画 中*所有此類修飾於本發明範園内。 —：-------—裝— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —3-4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） i修正 補充 7· 8* 年月一 406077 第八四一〇二七五八號專利申請案 中文補充説明書（八十七车八曰、 8-曱基-7-(2-咪也林胺基)者淋，二鹽酸里，pGv_3〇345 8-甲基-7-靖某p杳说 取含ίο克（〇.〇65莫耳）2_甲基_3_确基苯胺、2〇 5γ克（〇 223莫耳）甘 油及8·5克（〇皿莫耳)asa .姐2〇(貝克公司㈣㈣，88%AS2〇5) 之;辰硫酸（9.75毫升）混合物於開口圓府燒瓶中緩缓加熱至15〇。〇，然 後於150。(：下挽拌6小時嘴得混合物冷卻至室溫，加水（毫升) 稀釋’以氫氧化銨（28-3〇% ’ 1〇〇毫升）驗化。約1〇分鐘後，溶液經 冰醋酸酸化至PH=5 ’以二氣甲垸(3 x 2⑻毫升）萃取。合併之萃液以 水（200毫升）及飽和碳酸氫納（200毫升）洗條，然後以硫酸鎂脱水， 及旋轉蒸發。粗祕歷将概化，以二氣甲燒雜。航經旋轉 ?奏發，殘質自己烷/二氣甲烷中再結晶，產生-7 1〇克（57%)心曱基 硝基峻淋之黃褐色固體。 H-NMR (CDC13) δ 9.06 (dd，>4.3 與 1.8 Hz，1H), 8.20 (dd，J=8.3 與 1.8 Hz，1H), 7.91 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.75 (d, >8.2 Hz, 1H)，7.54 (dd,J=8.3 與 4·3 Hz，1H)，3.02 (s, 3H)。 C-NMR (CDC13) δ 151.01, 146.92, 136.33, 133.46, 129.73, 126.73, 126.58, 123.09, 121.03, 13.42。 MS (DCI，0¾) m/z 189 (M+H)+。 7·胺基·8_甲基0奎。林 添加450毫克Pd/c (10%)與2.77克（43_9毫莫耳）曱酸銨至含} 8克 U:\TYPE\MFY\MFV-239.DOC\10 (9.56毫莫耳）8-甲基-7-硝基喹啉之甲醇（20毫升）溶液中。混人物於 溫下攪拌30分鐘，然後經寅式鹽過濾，以甲醇洗滌固體。濾液旋轉= 發，殘質分佈在水與二氣甲烷之間。有機層經碳酸4甲脱水，、尚 ％ 應及旋 轉蒸發，產生1.41克（93%)7-胺基-8-甲基峻啉之黃色固體。 W-NMR (CDC13) δ 8.77 (dd，J=4.58 與 1.83 Hz 1H) 8 03仏 」，〇 (dd，J=8.〇5 與 1.83 Hz, 1H)，7_53 (d，J=8·79 Hz, 1H)，7_18 (dd，J=8.〇5 與 4 % 迅！印 7.04 (d，J=8.79 Hz，1H), 2.74 (bs，2H); 2.56 (s，3H)。 ’ 13C-NMR(CDC13) δ 149.54, 148.22, 145.06, 136.14, 126.19 12251 118.47, 117.25, 114.77, 10.32。 ’ MS (DCI, CH〇 w/z 159 (M+H)+。 士甲基-7-+琳基異硫氰酸酯 滴加含1.3克（8.2毫莫耳）7_胺基-8-甲基喳啉之二氣甲烷（5〇毫升) 溶液至含2.29克（9.8毫莫耳）二-2-p比啶基硫代碳酸酯與〇 〇2克4_二甲 胺基吡啶之溶液中。混合物於室溫下攪拌5小時後，旋轉蒸發。殘質 經矽膠急驟層析，以25%乙酸乙酯/己烷溶離，產生U6克（83%) 8 甲基-7-喹啉基異硫氰酸酯之淺黃色固體。 iH-NMR (CDC13) S 8,97 (dd，>4.3 與 1.8 Hz，1H), 8.11 (dd，㈣ 5 與 1_8 Hz, 1H), 7.63 (d，J=8.2 Hz, 1H)，7_40 (dd，J=8.3 與 4·3 Hz, 1H) 7 35 (d J=8.2 Hz, 1H)，2.83 (s，3H)。 13C-NMR(CDC13) δ 150.30, 146.97, 136.49, 133.41, 126.99, i26 68 124.73, 121.22, 13.25。 N-(8-甲某-7-喳啉基)-N'-2-胺乙基硫脲 U: \ ΓΥί·Ε\ΜΡΥ\ΜΡΥ-239. DOC\ 10 2

滴加含1.36克（6.78毫莫耳）8-曱基-7-+林基異硫氰酸酯（13)之二氣 甲垸（5〇毫升）溶液至含2_26毫升（33·9毫莫耳）〗，2_乙二胺之二氯甲坡 (5〇毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌3〇分鐘後，旋轉蒸發。殘質靜 浮於二氯甲烷（5〇毫升）與醚（5〇毫升）中，過濾。沈澱物眞空乾燥， 產生1.51克（85%)N-(8-甲基-7-p套I淋基胺乙基硫月尿之白色粉末。 々-NMR (CD3OD) δ 8.87 (dd，J=4.3 與 1.8 Hz，1H)，8.29 (dd，J=8,2 與 1.8 Hz，1H)，7.80 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.50 (dd，J=8.2 與 4.3 Hz，1H)，7,48 (d， J^=8.2 Hz, 1H), 4.87 {% s, 4H), 3.63 {% t, 2H), 2.80 (% t, 2H), 2.66 (s, 3H). MS (DCI, CHL,) m/z 261 (M+H)+, 289 (Μ+02Η5)+, 301 (M+C3H5)+ ° t甲基-7-(2-味峻琳胺基）p套τ淋，二鹽酸瞵 取含1_51克（5.79毫莫耳）N-(8-甲基冬喳啉基)_n，·2-胺乙基硫脲與 2_03克（6.38毫莫耳）乙酸求之甲醇（3〇毫升）混合物於室溫下檀掉4小 時。所得黑色混合物經寅式鹽過濾，以曱醇诜滌固體，濾液旋轉蒸 發。殘質分佈在二氣甲烷（50毫升）與飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）之間， 水層經50%氫氧化鈉調至pH 1〇。分層，有機層脱水（破酸卸），及旋 轉崧發。殘質經短矽膠柱急驟層析，以含1%氫氧比銨之1〇%曱醇之 氣方落液溶離’產生Π4克（87%)淺黃色固體。在含8_甲基_7_(2_咪 +林胺基）+林之曱醇（2Q毫升）冷溶液中通人氣化氣，形成二鹽酸 鹽。旋轉蒸發甲醇，殘f自甲醇^/醚中再結晶，產生二鹽酸鹽。 H-NMR (CDsOD)(游離驗）δ 8·9〇 (dd, J=4 39 與！ 84 取 1H)，8 J2 (dd，J=8.43 與 1.84 Hz, 1H)，7.84 (d，J=8.43 Hz，1H)，7_53 (dd，J=8.43 與 4.39 Hz，1H)，7.44 (d，J=8_43 Hz，1H)，4.91 (s, 2H)，3.73 (s, 4H), 2.70 (s， U:\TYPE\MFY\MFY-239.DOC\10 3 W-NMR (DMSOd6)(鹽）δ 11.40 (s，1H)，9_10 (dd，J=4.93 與 1_45 Hz, 1¾ 8.92 (dd，J=8.15 與 1.45 Hz, 1H), 8,52 (bs, 2H)，8_11 (d, J=8_79 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.15 與 4.93 Hz，1H)，7.68 (d, J=8.79 Hz, 1H)，3.63 (s, 4H)，2.70 (s，3H)。 13C-NMR (DMSOd6)(鹽）δ 158.06, 147.31，143.20, 140.87, 137.41， 127.64, 127.40, 126.83, 121.73, 42.72, 13.10。 HRMSCnHisN/ :計算値 227.1297 ;實測値：227.1285。 元素分析 CbHmN4 . 2HC1 . H2〇 ··計算値 c，49.21; Η，5·71; N， 17.68。實測値：C，49_22;H，6.0_5;N, 17.70。 5,8·二甲基-7-(2_咪唑琳胺基)喳嘛⑸，二鹽酸鹽，pGV 3〇369 5, 8-二甲基-7-梢基p奎啦 , 添加3.9克（14.4毫莫耳）氣化鐵六水合物〇 135克（〇 99毫莫耳）氣 化鋅至含1.5克（9毫莫耳）2, 5-二甲基-3-硝基苯胺之乙醇（17〇毫升）與 濃鹽酸（9毫升，9毫莫耳）溶液中。所得混合物加熱至.Μ χ，以^ 小時時間（針筒系壓)滴加含l.S1克（13 5毫莫耳）i，i，3_三甲氧丙燒之 乙醇（8毫升）溶液。混合物加熱至回流3小時，冷卻至室溫，旋轉蒸 發。殘質以濃氫氧化銨（1〇毫升）處理，以乙酸乙酯萃取。合併之萃液 以碳酸#m水，過撼及旋轉蒸發，殘雜石夕膠急驟層析，幻〇%乙酸- 乙酉旨/己垸溶離，產生〇_95克（52%) 5, 8_二曱基_7_硝基喹啉之黃色固 體。 U:\TYPE\MFY\MFY-239.D〇C\10 NMR (CDC13) δ 9_08 (dd，J=4_05 與 1.47 Hz，1H)，8 2〇 (dd，J=8 46 與 1.47 Hz, 1H)，7.77 (s，1H), 7.60 (dd，J=8‘46 與 4·〇5 出 m) 298 (s 3H), 2.71 (s，3H)。 13C NMR (CDC13) δ 150.48, 149.03, 147.09, 134.19, 132.73,⑶ 29 129.35, 122.68, 120.95, 18.51, 13.31。 ’ MS (Cl, (¾)爪/z 203 (M+H)+。 7-胺基-5, 8-二甲基峻啦 添加200毫克Pd/C (10%)與21.21克（19.25毫莫耳）曱酸銨至含〇別 克（4_37毫莫耳）5, 8-二甲基-7-硝基峻啉之甲醇（65毫升）溶液中。混合 物於室溫下檀拌4S分鐘後，、經寅式鹽過濾、，以甲醇洗務固體。滤液旋 轉蒸發，殘質为佈在水與一氣曱坑之間。有機層經碳酸名甲脱水，過遽 及旋轉蒸發。殘質經矽膠急驟層析，以30〇/〇乙酸乙酯/己烷溶離，產 生0_63克（83%) 7-胺基-5,8-二曱基+林之黃色揭體。 4 NMR (CDC13) δ 8_80 (dd，J=4.05 與 1.47 Hz，1H)，8.13 (dd，J=8.46 與 l.47 Hz，1H)，7.M (dd，J=8·46 與 4·〇1 Hz，ih)，6 69 (s，1H), 3 95 (寬 s， 2H)，2.58 (s，3H)，2.56(s, 3H)。 ,3C NMR (CDC13) δ 149.01, 148.52, 144.18, 132.56, 132.28, 121.98, 118.98, 116.71, 112.73, 18.35, 10.07。 MS (Cl, CH4) m/z 173 (M+H)+ 〇 U:\TYPE\HFY\MFY-239.DOC\10 5 1 8-二甲基-7-+林基異硫顧 滴加含0.63克（3_64毫莫耳）7_胺基_5, 8_二甲基喳啉之二氣甲烷（40 毫升）溶液至含1克（4.36毫莫耳）二_2-吡啶基硫代碳酸酯與0.02克4- 一甲胺基吡啶之二氯(30毫升）溶液中。混合物於室溫下檀摔5小 時後，旋轉蒸發。殘質經矽膠急驟層析純化，以10〇/〇乙酸乙酯/己燒 溶離，產生0.76克（97%) 5, 8-二甲基-7-喹啉基異硫氰酸酯之白色固 體。 !H NMR (CDC13) δ 8.96 (dd，J=4.05 與 1.47 Hz，1H)，8_27 (dd，>8.46 與 1.47 Hz，1H), 7.43 (dd，J=8.46 與 4.05 Hz，1H)，7.20 (s，1H)，2.79 (s 3H), 2_63 (s，3H)。 BC NMR (CDC13) δ 149.68, 147.09, 133.65, 132.86, 131.01, 13〇,〇〇, 126.57, 124.78, 120.72, 18.23, 13.09。 MS (Cl, CH4) w/z 215 (M+H)+ » 18-二甲基-7- (2-咪+林胺基）峻〇林，二轉齡喹 滴加含0.74克（3.46毫莫耳）5, 8_二曱基_7_+林基異硫氰酸酿之二氯 甲燒（45笔升）答液至含U5毫升（17 3毫莫耳）丨，2_乙二胺之二氯甲烷 (80毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌3〇分鐘後，旋轉蒸發。殘質懸 浮於二氣甲统（2〇毫升）與醚（5〇毫升）巾，過滤。沈殿物眞空乾燥， 產生0_71克（75〇/0) N- (5, 8-二甲基_7-峻琳基）_N，_2_胺乙基硫脉之白色 粉末。 取含〇·65克（2·49毫莫耳）N_ (5, 8_二曱基_7_+林基）拟_胺乙基疏 月尿與1.〇3克（3_24毫莫耳）乙酸汞之甲醇（8〇毫升）混合物於室溫下攪 拌2小時。所得黑色混合物經寅式鹽顯，以甲醇紐固體，滤液旋 轉蒸發。殘質分佈在二氣像（5〇毫升）與飽和碳酸氫鋼（2〇毫升）之 間，水層.經观氫氧化納調至pH 1〇。分層，有機層脱水（破酸斜）， U:\TYPE\MFY\MFY-235.DOC\10 6 4060^7 及旋轉蒸發。殘質經短矽膠柱急驟層析，以含P/。氫氧比銨之1〇%甲 醇之氯方溶液溶離，產生0.49克（81%) 5,8-二甲基_7_ (2_咪唑琳胺基) 喳啉之白色固體。在此固體之甲醇（20毫升）冷溶液中通入氯化氫，形 成二鹽酸鹽。旋轉蒸發曱醇，殘質自甲醇/醚中再結晶，產生〇 43克 二鹽酸鹽之淺黃色固體。 N- (5, 8-二甲基-7_4：淋基)胺乙基硫月尿： ipi NMR (DMSOd6) δ 8.90 (dd, J=4.05 與 1.47 Hz, 1H) 8 37 (dd >8.46 與 1·47 Hz，1H)，hi (dd，J=8.46 與 4.〇5 Hz，1H)，7 36 (s，1H)， 3.4〇 (寬 m，2H)，m (寬 m, 2H)，2_6〇 (s，3H)，2·56 (s，3H)。 MS (Cl, CH4) w/z 275 (M+H)+。 5,8-—甲基-7-(2-味吐琳胺基）tr奎p林，二鹽酸鹽： MP : 267-269 °C (分解）。 4 NMR (DMSOd6) δ 11.00 (s，1H)，9.〇3(ddr J=4.〇5 與 Μ?抱，m)， 8.72 (dd，J=8_46 與 1.47 Hz, 1H)，8.31(s, 2H), 7J4 (ckU=8.46 與 4·〇5 Hz， 1H)，7.41 (s，1H)，3.62 (s，4H)，2.65(s，3H)，2.63 (s，3H)。 13C NMR (DMSOd6) δ 157.27, 146.11, 138.85, 135.56, 134.45, 126.35, 126.12, 125.00, 140.05, 120.56,41.84, 16.87, 11.22。 MS (Cl，CH4) w/z 241 (M+H)+。 元素分析 ChHmN4 . 2HC1 ;計算値 C, 53·6δ ; H, 5.79 ; N 17.89。實測値：c，53.47 ; H, 5.73 ; N, 17.80。 所有NMR數據均於布魯克（Bmcker) AC-300 Quad-核探針系統（德 國布‘肖、克公司（Brucker Instruments Inc., Karlsruhe, Germany)，奇異 U^TYPE\MFY\MFY-233.D〇C\10 4060^^ 3〇0 分光光度計（奇異公司 General Electric Co., Fremont，CA 94539)或 韋利安UNITYplus分光光度計（韋利安公司Varian Associates, Inc.， Nuclear Magnetic Resonance Instruments, Palo Alto, CA 94304)上，於 300 MHz下記錄。 所有質譜均採用化學離子化法，於加裝自動探針之菲尼根（Pinnigan) TSQ-4500 (445〇 Carver Woods Dr，Cincinnati，OH 45252)或菲森公司 (Fison’s)之 Trio 2000 (Danvers, MA)上記錄。 HRMS 則仔自 M-SCAN 公司(M-SCAN Inc.，137 Brandywine Parkway， West Chester, PA 19380) ° 元素为析結果仔自歐尼達研疋公司（〇neida Research Services，One

Hasley Rd·，Whitesboro, NY 13492)。 •溶點係採用電熱公司之ΙΑ 9200 (電熱工程公司Electrothermal

Engineering Limited, 419 Sutton Rd., Southend-on-Sea, Essex, SS2 5PH, England)測定，且未校正。 5_氟-s-甲基-7-(2_咪全林胺基)喳琳倍半鹽酸鹽⑴，PGV3〇411 2,6-二硝基-4-氟甲装(5) 利用滴加漏斗滴加發煙硫酸（18G毫升）至氬大氣下之4_氟_2_确基甲 苯（5〇_21克，323.7晕莫耳）中。混合物之内溫採用冰/氣化納浴保持 0_5 C。滴加發煙确酸（3〇 *升，7〇92毫莫耳）至於冰浴中冷却之發 煙硫酸（90毫升）中。所得溶液移至滴加漏斗中，以三小時滴加至心氣 -2-梢基曱苯溶液中。使溶液回至室溫，搜掉2小時。溶液緩缓倒至— U:\TYFE\MFY\MFY-239.DOC\10 8 4060^ 燒杯之水中’以二氣甲烷萃取產物（4 χ 500毫升）。合併之萃液以硫 酸鎂脱水及旋轉蒸發。粗產物經短矽膠柱過濾，以10%乙酸乙酯/己 烷溶離。產物自乙酸乙酯/已烷中再結晶純化，產生乏（22.49克，收 率 35%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13)3 δ 2.5 (s, 3Η, CH3); 7.8 (d, JH-F=7.35 Hz, 2H, CH) ° 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 14.0, 115.58 (JC.F=25.7 Hz), 124.0 152.0, 159.19 (Jc—f=252.6 Hz)。 MS4 (CL) : w/z 201 [M+H]+。 2-胺基-4-氟-6-硝基甲笨(6) _ 滴加含硫化鈉九水合物（16.39克，68.2毫莫耳）之水（9〇毫升）溶液 處理含2 (8_1克，40_5笔莫耳）之乙醇（130毫升）溶液。使反應於室溫 下才覺拌2.5小時。反應加水（500毫升）稀&產物以乙酸乙酯χ 500毫升）萃取。合併之萃液以硫酸納脱水及旋轉蒸發。粗產物經秒膠 急騍層析，以15%乙酸乙酯/己烷溶離純化，產生豆（441克，收率 52%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)3 δ 2.2 (s，3Η，CH3); 4.0 (br· s，2Η，期2)· 6.6 (d，JH_F=8.46 Hz, ^^(3=2.57 Hz，1H，CH); 6.9 (d jhf=8 46 抱 JH-Hmeta=2.57 Hz，1H，CH)。 ^ 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.1，100.9 (JC.F=26 7 叫，1〇5 〇 (JC-f=24.2 Hz), 111.9, 147.6, 150.0, 160.5 (Jc.f=242.5 Hz) 〇 MS (Cl) · w/z 188 [M+H+NH3]+。 U:\TYPE\MFY\MFY-239.DOC\10 娜077

It胺基_5-氣-8-甲基p奎琳⑺ 取含6 (4.4克’ 25.8毫莫耳）、甘油（7·5克，81.4毫莫耳）、氧化砷 (V)水合物（艾力公司（Aldrich)，54%神，5.0克，21.89毫莫耳）與濃 硫酸（35毫升）之混合物加熱至140°C並攪拌4小時。使反應冷卻至室 溫，加水（300毫升）稀釋。混合物經濃氫氧化銨鹼化至pH=1〇，產物 以乙酸乙酯萃取（6 X 300毫升）。合併之萃液以硫酸鈉脱水及旋轉蒸 發。粗產物經矽膠急驟層析，以25%乙酸乙酯/己烷溶離，產生2 (0.53 克，收率 11.7%)。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.5 (s, 3Η, CH3); 4.1 (br. s, 2H, NH2); 6.6 (d, Jh.f=11.〇3 Hz, 1H, CH); 7.1 (dd, JH.H=8.09 Hz, 4.05 Hz, 1H, CH); 8.1 (dd, JH-h=8.09 Hz, Jmeta=1.84 Hz, 1H, CH); 8.8 (dd, JH-h=4.41 Hz, 山她吐84 Hz, 1H, CH)。 13CNMR(300 MHz, CDC13) δ 9.8, 101.9 (JC-T=21.75 ίίζ), 110.7, 113.0 (JC-f=15.9 Hz), 117.0,129.2, 144.4, 148.0,156.5 (JC.F=249.2 Hz)。 MS (Cl) : m/z 177 [M+H]+。 g-8-甲基盛基異硫氛酸酿⑼ 取含2 (0.39克，2.2毫莫耳）與硫羧基氣（0.2毫升，2.6毫莫耳）之 水（5耄升）與1N鹽酸（5毫升）之混合物於室溫下攪拌1 5小時。再添 加一份硫叛基氯（〇.1毫升），混合物再授拌1小時。混合物經1N氫氧 化鈉（25毫升）處理一次，攪拌ι5分鐘。以二氯曱烷（4 χ 5〇毫升）萃 取產物。合併之萃液以硫酸鈉脱水，及旋轉蒸發。粗產物經矽膠急驟 層析純化，以15%乙酸乙酯//己烷溶離，產生§ (〇41克，收率 U:\TVPE\MFY\MFY-23?.DOC\10 10 85%)。 4060竹 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.7 (s, 3H, CH3); 7.1 (d, JH-F=9.93Hz, 1H, CH); 7.4 (dd，Jh.h=8.46 Hz, 4.41 Hz, 1H，CH); 8.3 (dd，Jh—h=8.46 Hz， Jmeta=1.84 Hz，1H，CH); 9.0 (dd, JH_H=4.41 Hz，Jmeta=1.84 hz，1H，CH) 〇 13C NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.7, 108.4 (JC.F=22.43 Hz), 118.3, 121.1，129.3, 129.3, 129.7, 137.0, 147.2, 151.2, 156.0 (JC.F=253_8 Hz)。 MS(CI) : m/z219[M+H]+。 N-(5-氟-8-甲基-7-喹啉基)-N’-2-胺乙基硫脲(9) 滴加含签（0.38克，1.8毫莫耳）之甲苯（40毫升）溶液至含乙二胺 (0.78克，13.0毫莫耳）之甲苯（40毫升）溶液中。於室溫下攪拌10分 鐘後，觀察到白色沈殿。沈殿物過遽及眞空乾燥，產生2 (0.4克，收 率82%)之白色固體。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.6 (s, 3H, CH3); 2.9 ( t, J=6.25 Hz, 2H, CH2); 3.7 (t, J=6.25 Hz, 2H, CH2); 7.3 (d, Jh.f=11.〇3Hz, 1H, CH); 7.5 (dd, JH-H=8.46 Hz，4.41 Hz，1H, CH); 8.4 (dd, JH-H=8.46 Hz, Jmeta=1.47 Hz, 1H, CH); 8.9 (dd, JH_i尸141 Hz, Jmeta=1.47 Hz, 1H, CH)。 13CNMR (300 MHz, CD3OD) δ 12.5, 41.6, 47.2, 112.0 (JC.F=20.63 Hz), 119.4 (Jc.f=16.2 Hz), 122.3, 130.6, 148.8, 151.8, 157.0 (JC.F=250.3 Hz), 183.6。 5-氟-8-甲基-7-(2-咪唑啉胺基）喹啉，倍半鹽酸鹽(1) 取含2 (0.38克，1.4毫莫耳）與乙酸汞（0.70克，2.2毫莫耳）之乙醇 (25毫升）混合物於室溫下攪拌10分鐘。所得黑色混合物經寅式鹽過 U ： \ IY P E \ ': \ MF Y - 2 3 9 . DOC\ 10 11 濾，濾液旋轉蒸發。殘質加水（20毫升）稀釋，以濃氫氧化銨調至 pH=l〇。以二氯甲烷（4 X 20毫升）萃取產物。萃取以硫酸鋼脱水及旋 轉蒸發。殘質經矽膠急驟層析，以含1%氫氧化銨之1〇%甲醇/氣仿 溶離。收集含產物之溶離份，旋轉蒸發，產生5_氟_8_曱基咪唑 箱基）祕_克，收率應％)之黃色固體，產物溶於1〇毫升I 醇中，於冰浴中冷卻。使氣化氫氣體通過溶液5分鐘。溶液旋轉蒸 發，殘質自甲醇中再結晶，產生L，黃色固體（Q 26克^ 40%)。 . 咕 NMR (游離驗）（3〇〇 MHz，cd3OD) δ 2.5 (s，3H, CH3); 3 5 (s 4h CH2)； 7.0 (d, JH.F=11.4Hz, 1H, CH)； 7.4 (dd, JH.H=8.46 Hz, 4.04 ^ m CH); 8.4 (dd, Jh.h=8.46 Hz, 1.84 Hz, 1H, CH); 8.8 (dd, JH.H=4.〇4 ^ 1.84Hz, 1H，CH)。 ’ NMR (倍半鹽酸鹽）poo MHz, CD3〇D)>§ 2 8, (s，3H，CHa 3 8 & 4H, CH2); 7.8 (d, Jh.f=11.4 Hz, 1H, CH); 8.1 (dd, JH.H=8.46, 4.04 Hz, m CH); 9.2 (dd，JH_H=8.46 Hz, Jmeta=l_84 Hz，1H，CH); 9.3 (dd, JH_H=4 〇4 由

Jmeta=l_84Hz, 1H,CH)。 ’ 13C NMR (游離驗）（300 MHz，CD3OD): δ12.1，43.6, 110.3 (jcf：=18 3 Hz), 117, 120.2, 124.4, 130.6, 150.0, 149.9, 151.1, 157.3 (Jc.F=25〇.〇 ^ 160.5。 ’ MS (Cl) ： m/z 245 [M+H]+ ° 元素分析 5C13H13N4F . 1.5HC1 :計算値 C:52_23; H:4.89; N:18 74 - 測値：C: 2.32; B:4.54;N:18.81。 ：''TYPE\MFY\MFY-23 9.DOC\10 12 -丄Z —

MP6 : 216°C dec。 5-氰基_8_甲基_7_(2-咪嗅琳胺基）啥母單酒石酸里⑶之製法， PGV-30424 4-氰基-2,6-二硝基甲笨(17) 利用滴加漏斗滴加含4-氰基甲苯（10.3克，87.9毫莫耳）之四亞甲基 斌（65毫升）溶液至含NC^BF4 (M·6克，ι〇9 9毫莫耳）之四亞甲基諷 (130毫升）溶液中。所得混合物於室溫下授掉，於95 t 1小時。再缓 緩添加Ν〇2ΒΕ( (15.58克，117.3毫莫耳），再攪拌混合物2小時。混合 物倒至一燒杯之冰中’再加水（5Q0毫升）稀釋。以乙酸乙酯（4 X 5〇〇 耄升）萃取產物。合併之萃液以硫酸鎂脱水及旋轉蒸發。粗燈色油經 短石夕膠柱過遽’使用10%乙乙@旨/己燒爲溶劑。爐液旋轉蒸發，殘 質自熱二氣甲fe中再結晶，產生12(6.54克，欺率36%)之白色固體。 NMR (300 MHz，CDC13) : δ 2_7 (s，3H，CH3); 8.2 (s, 2H，CH)。 13C NMR (300 MHz, CDC13) : δ 15.3, 112.3, 114.5, 130.4, 132.5, 151.8 〇 MS (Cl) ： m/z 208 [M+H]+ ° 4-氰基-2,6-二胺基甲笨Π 8)

以Sn固體（14.66克，123.5毫莫耳）處理含^(8 55克，41.3毫莫 耳）之濃HC1 (7〇毫升）與冰醋酸（1〇毫升）溶液，％之添加速率不使 溫度上升超過50 °C。混合物於50°C下授拌2.5小時，冷卻至室溫後， 倒至一燒杯之冰中，並以濃NH4OH鹼化至ph=11。以乙酸乙酯（5 X U:\TYPE\MFVVMFY-239.DOCU0 3〇〇毫升）萃取產物。合併之萃液以Na2S〇3脱水及旋轉蒸發。粗產物 經矽膠層析純化’以50 %乙酸乙酯/己烷溶離，產生丛（3.56克，收 率58%)之黃色固體。 W NMR (300 MHz，CD3OD) : δ 2.0 (s, 3H，CH3); 6.4 (s，2H，CH)。 13C NMR (300 MHz, CD3OD) ·· δ 10.6, 1〇9；7, 110.3, 113.6, 121.1， 148.4。 IR7(film) : CN : 2218_8cm_i 7-胺基-5-氰基-8-曱基4淋Π 9、 取含让（3·56 克 ’ 24_2 毫莫耳）、FeCi3 . 6 H2〇 (11 63 克，43.〇3 毫 莫耳）與ZnCl2 (Ο·4"克，3,7毫莫耳）之乙醇毫升）混合物加溫至 65 °C。利用針筒泵壓’以90分鐘時間滴加含u，3_三甲氧丙烷（5 23 克，39_0愛莫耳）之乙醇（9〇毫升）溶液。混合物加熱至回流2 5小 時、混合物冷卻至室溫，旋轉蒸發溶劑。殘質與3⑻毫升水混合，以 濃NH4〇H驗化至PH=11。以乙酸乙酯（4 χ 3〇〇毫升）萃取產物，合 併之萃液以硫酸鈉脱水及旋轉蒸發。殘質經霄急騎析純化，以 %乙酸乙酯/己烷溶離，產生12(1.93克，收率45%)之黃色固體。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) ： δ 2.4 (s, 3H, CH3); 5.9 (s, 2H, NH2); 7.3 (dd, J=8.46, 4.04 Hz, 1H, CH); 7.5 (s, 1H, CH); 8.1 (dd, J=8.46 Hz^ Jmeta=l_47 Hz，1H，CH); 8.8 (dd，J=4.04 Hz，Jmeta=1 47 取 1H，CH)。 13CNMR(300 MHz，DMSO-d6) : δ 10·8, 106·3, 117丄 118 4, 119 3, 119.7, 123.9, 132.4, 146.6, 147.0, 150.7。 MS (Cl) ： m/z 184 [M+H]+ U: \ TYF-E\MFY\MFY-23 3. DOC\ 10 IR (film) *· CN ; 2226 cm' 5-氰基-8-甲基-7-+淋基異硫氰酸醋^ 滴加含(I·22克，6_7毫莫耳）之二氣曱烷（8〇毫升）溶液至含二_ 二-吡啶基硫代破酸酯（DPT) (2.33克，10.0毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶 (DMAP) (0_〇8克，0.65毫莫耳）之二氯甲烷（60毫升）溶液中。混合物 於室溫下攪拌4小時後，旋轉蒸發。殘質經矽膠急驟層析純化，以 25%乙酸乙酯/己淀溶離，產生2Q(〇 85克，收率56%)之黃色固體。 *H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 2.9 (s, 3Η, CH3); 7.5 (dd, J=8.46, 4.05 Hz, 1H, CH); 7.7 (s, 1H, CH); 8.4 (dd, J=8.46 Hz, Jmeta=1.84 Hz, 1H, CH); 9.0 (dd, J=4.04 Hz，Jmeta=1.84 Hz，1H, CH)。 nC NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 13.7, 109.0, 115.4, 123.0, 125.9, 130.2, 133.3, 139.0, 140.0, 146.6, 151.7。 MS (Cl) ： m/z 226 [M+H]+ ^ IR(film)： CN ： 2229.0 cm·1 > NCS ： 2067.4^(^)

Mi:氰基-8-甲基-7-4琳基VN，-2-胺乙基硫脲(21) 滴加含辺（0.85克，3.8毫莫耳）之甲苯（100毫升）溶液至含乙二胺 (I.94克，32·3毫莫耳）之甲苯（100毫升）溶液中。反應於室溫下檀拌 10分鐘後，觀察到白色沈澱，過濾沈澱物，眞空乾燥，產生21 (丨03 克，收率96%)之白色固體。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.6 (s, 3H, CH3); 2.7 (t, J=5.51 Hz, 2H, CH2); 3.4 (m, br, 2H, CH2); 7.7 (dd, J=8.45, 4.42 Hz, 1H, CH); 8.3 (br s, 1H, CH); 8.4 (dd, J-8.46 Hz, Jmeta=1.47 Hz, 1H, CH); 9.0 (dd, J=4.42 Hz, •\TVPE\MFY\MFY-23；-.DOC\1〇 15

Jmeta=1.47 Hz, 1H, CH) ° nC NMR (300 MHz，DMS0-d6) : δ 12.6, 47.2，logo ii6_6, 122.8, 124.7, 132.7, 134.1，138.0, 146.4, 150.9, 181.4。 5-氯基-8-甲基-7-(2-咪吐林胺基V奎p林單酒石酸 取含21 (1.01克，3.5毫莫耳）與乙酸汞（161克，51毫莫耳）之乙 醇（7〇毫升）混合物於室溫下授拌10分鐘。所得黑色混合物經寅忒襃 過遽’渡液旋轉蒸發。殘質加水（20毫升）稀釋，以飽和k2c〇3調裏 PH=10。以二氣曱烷（5 X 100毫升）萃取產物。萃液經硫酸鈉脱水及 旋轉蒸發。殘質經珍膠急踢層析’以含1%氫氧化铵之10%甲醇/氣 仿溶離。收集含產物之溶離份，旋轉蒸發，產生5_氰基_8_甲基_7 U 咪唑啉胺基）喹啉（0.85克，收率96%)之黃色固體。產物溶於25毫升 甲醇中’以L-酒石酸（0.096克’ 0.64毫莫耳）之25毫升甲醇溶液處 理。溶液旋轉蒸發’殘質自曱醇/醚中再結^產生a⑺26克，^ 19%)。 4 NMR (300 MHz，CD3OD)(游離驗）：S 2 6 (s，3H，CH3); 3 5 (s 铒 CH2); 7.5 (dd，J=8.46, 4.04 Hz，1H，CH); 7_7 (s，1H，CH); 8.4 (dd，h8 46

Hz，Jmeta=l.47 Hz，1H，CH); 8.9 (dd，风41 Hz，K.84 Hz, 1H，CJi)。 4 NMR (3〇0 MHz, DMSO-4)(單酒石酸鹽）·· δ 2 7 (s，取 c%) 3 (s，4Ή，CH2)，4.0 (s，2H，CH，酒石 鹽);7.7 ⑽，j=8.46,出 JR 如) 8.1 (s, 1H, Cii); 8.4 (dd, J=8.46 Hz, Jmeta=1.47 Hz, 1H, CH); 9〇 J=4.41 Hz，Jmeta=1.84 Hz, 1H，CH)。 ’ 13C NMR (300 MHz，CD3OD)(游離驗）：δ 12 9, 43 6, 1〇8 7,川 U:\T'£,PE\MFY\MFY-229 .DOC\10 40 122.2,125.5, 133.3, 134.5, 136.4, 148.8, 149.3, 151.7, 160.0。 MS(CI) ： w/z252 [M+H]+ 元素分析 C14H13N5 . 〇^06 . 0.5 H20 :計算値 c : 52 68，H : 4.91，N : 17.07。 實測値：C : 52.67，Η : 4.53，N : 17.00。 ΜΡ : 180.2 °C，dec。 3.所有NMR光譜均於布魯克AC-300 Quad-核探針系統（德國布魯克公 司（Bruker Instruments，Inc_ Karlsruhe，Germany))上|己錄。 4_質譜係採用化學離子化法，於加裝自動探針菲尼根iSq_45〇〇 (445〇

Carver Woods Dr. Cincinneti, QH 45252)或菲森 Trio 2000 (Danvers， MA)上記錄。 5. 元素分析結果來自歐尼達研究公司（Oneidea Research Services. One

Halsey Rd. Whitesboro, NY，13492)。 ， 6. 溶點係採用湯馬斯胡佛毛細管溶點計（Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus) (Arthur H. Thomas Company, Philadelphia, PA) 或電熱 IA 9200 (電熱工程公司）（Electrothermal Engineering Limited, 419 Sutton Road, Southend-on Sea. Essex SS2 5PH)測定，且未校正。 7. 紅外光i普係於柏金艾瑪（Perkin Elmer) 1600系列FTIR (Norwalk, CT) 上記錄。 U:\TYrE\MFY\MFY-239.DOC\10 17

4〇6〇Ί 第八四一〇二七五八號專利申請案 么十五年七月中文補充説明書修正太(八十七年八月） 阿爾發-2-激動劑於老鼠*運動活性分析_八)及大鼠瞳孔放大供μα)時 中樞神經系統分析之〇5〇値 化合物 1 D50a (微克/公斤， MAA IV) 95% CL6 rs C RMA 〇50C (微克/公斤，IV) 95% ab 吁樂亭(Clondine) PGV-30302 PGV-30345 PGVO0351 PGV.30379 18 360 76d 1890 2S0 (3-41) (1ί 1-861) (4 - 1584) (1110-3210) 009 - 7ΐη 18 183 NT 1521 178 (12 · 26) (163 - 206) NT (818 -2830) (113-2S1) *除非特別註明，所有測試於N]H森士老鼠株進行。 a與生理食鹽水對照组比較，產生水平活性5〇%抑制時的劑量 b95%信賴區間 〇產生相等50%的最大阿托品(Atr〇p崎誘導瞳孔放大作用時的劑量 d於瑞士偉倾特老雜進彳询試，祕丽瑞士錢株狀應値乃由 已知的阿爾發·2·㈣齡麵駐老鼠株的及私偉倾特老鼠的反 應關係計算而來。 NT :未測試 老鼠運動活性分析(MAA)及大鼠瞳孔放大_^)的D邓値對試管内 EC50値比* * 藥物 用MAA時的比 用RMA時的比 可樂亭(Clondine) PCV-30302 32 7 PGV-30345 38 PGV*3035I 16.4 PG V-3037 9 56 1.33 itf.6 NT 13.2 35.6 *D5〇對EC50的比(D50/EC50)反映出化合物之相關週圍選擇性。數値 愈大，表示週圍選擇性愈大。因此，用MAA時，PGV化合物表現出比 可樂亭大了約12至42倍的週圍選擇性；而用RMA時，則表現出比可樂 亭大了約10至26倍。 -2- PGV-30379 1 PGV-30351 I I PGV-30345 I I PGV-30302 1 m } 2205 Γ 1785 I 3493 1 2224 \ 681 1424 i 7926 i ! 2866 1494 1403 M LJ > N> ϋι σ> o « ω o CO 115 w (0 c〇 to TOO •vj cn 漱聲_PI m《nM} gl mcso {i pa En】ax {%} P2 Ki {i} a 2 EC 50a3> PM W5P^ (^》 CNS分析中可樂亭之估計

CNS分析中PGV-30302之估計

-4 - CNS分析中PGV-30351之估計

CNS分析中PGV-30379之估計

-5- CNS分析中PGV-30345之估計

下列敘述係有關本發明化合物作爲解除鼻充血劑之活體内生物數據。 本發明包含四個實施例，所列示之化合物具下列結構：

Ocjrrj R* 該四種化合物係：

化合物號數 R R· PGV-30345 CH^ ' Η PGV-30369 :― Chh CHh PGV-30411 … CHq F PGV-30424 CH^ CN 下表中D4〇 NAR(鼻腔抗力/小豬)係解除鼻充血劑功效之測試，Adj D50(老鼠活性分析)係CNS副作用（或缺乏)之測試，D4〇 NAR係達到4〇 ^:解除鼻充血劑功效所需之劑量，因此數字愈小則化合物效力愈高， Adj D50係在老鼠身上降低50%活性之劑量；因此數字愈大則副作用愈少 化合物號數 _D40NARj^^ Arli DSD fnrnnl/Un\ PGV-30345 0.44 rAU) LJ^\J ^UMlUl/r\y/ 4 〇4 PGV-30369 0.11 PGV-30411 nd IIU PGV-30424 ___0.56 na 37 58 nd =夫谓i|

Claims (1)

1. 第84102758號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（87年8月） 六、申請專利範圍4的州 A8 B8 C8 D8 87. 8. J U：- , .... -1 . > ί \ A 1.7 .八 姐 藥 翳 之 性 活 劑 激 體： 受物 能合 素化 腺之 上構 腎结 -2列 發下 爾括 阿包 有其 具， 種物 一 合

   R' ---------，4-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 且 基 烷 代 取 經 未 之 子 康 碳 3 至 ΊΧ 有 具 為 至 基 具疏 基基 烷羥 代 取基 經氧 未烷 之或 / 子硫 原烷 碳代 3 叹； ΙΜ^Ϊ 具未鹵 之與 氫子； 自原基 為！ 之 構 结 列 下 括 包 其 物 合 姐 藥 轚 〇 之 體血 載充 受廨 接療 可治 上於 .. 藥用物 路種合 及 一 化 2 R, 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 中 其

   具 基 且烷 ;代 基取 烷經 代未 取之 0 子 未原 之碳 子3 帛15 碳具 3 至a; 1 氫 有自 具選 為為 本紙伕尺度適用中囯國家標準（CNS ) A4現格（2!0X297公釐） _々、申請專利範圍 D8 1至3碳原子之未經取代烷硫或烷氧基；羥基，锍 基；氰基；與鹵基； 及醫藥上可接受載體。 3. 根據申請專利範圍第1-2項任一項之路藥姐合物，其中 R·之任一烷基部份為甲基。 4. 根據申請專利範圍第1-2項任一項之醫藥姐合物，其中 R為甲基。 5. 根據申請專利範圍第1-2項任一項之S藥姐合物，其中 R’係選自氫，甲基，乙基，甲氧基，氰基，氟基，氯基 或溴基。 ^ 6. 根據申請專利範圍第1-2項任一項之醫藥姐合物，其中 該化合物係Μ口服施藥。 7. 根據申請專利範圍第卜2項任一項之發藥姐合物，其中 該化合物係局部施用於典姐織。 8. 一種具下列结構之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R

   其中： (a) R為具1至3碳原子之未經取代烷基；且 (b) R ’係選自氫，氟與氰基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4〇6〇77 公告本 申請曰期 —------ 案 號 __ 84.03^__ _ 84102758 類 別

   中文說明書修正頁（87年8月） A4 C4 CI6 r f 1專利説明書 40607 發明 新型 名稱 發明 創作 人 中 文 英文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 上腺素能受㈣龍之7_(2_刺啉基胺基) 7J=]?：：T'iI^M'lNYLAMIN0)QUINOLINE COMPOUNDS USEFUL Ab ALPHA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS" 1. 湯瑪士 .李.庫波 2. 蘇菲.伊娃.波登 1. 美國 2. 比利時 1. 美國俄亥俄州牛滓市帕梅拉大道405號 2. 美國俄亥俄州緬維爾市東彿斯特一緬維爾路714號 美商寶鹼公司 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國 美國俄亥俄州辛辛那提市寶鹼廣場1號 傑可巴斯·西·雷瑟 一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210X297公釐） i修正 補充 7· 8* 年月一 406077 第八四一〇二七五八號專利申請案 中文補充説明書（八十七车八曰、 8-曱基-7-(2-咪也林胺基)者淋，二鹽酸里，pGv_3〇345 8-甲基-7-靖某p杳说 取含ίο克（〇.〇65莫耳）2_甲基_3_确基苯胺、2〇 5γ克（〇 223莫耳）甘 油及8·5克（〇皿莫耳)asa .姐2〇(貝克公司㈣㈣，88%AS2〇5) 之;辰硫酸（9.75毫升）混合物於開口圓府燒瓶中緩缓加熱至15〇。〇，然 後於150。(：下挽拌6小時嘴得混合物冷卻至室溫，加水（毫升) 稀釋’以氫氧化銨（28-3〇% ’ 1〇〇毫升）驗化。約1〇分鐘後，溶液經 冰醋酸酸化至PH=5 ’以二氣甲垸(3 x 2⑻毫升）萃取。合併之萃液以 水（200毫升）及飽和碳酸氫納（200毫升）洗條，然後以硫酸鎂脱水， 及旋轉蒸發。粗祕歷将概化，以二氣甲燒雜。航經旋轉 ?奏發，殘質自己烷/二氣甲烷中再結晶，產生-7 1〇克（57%)心曱基 硝基峻淋之黃褐色固體。 H-NMR (CDC13) δ 9.06 (dd，>4.3 與 1.8 Hz，1H), 8.20 (dd，J=8.3 與 1.8 Hz，1H), 7.91 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.75 (d, >8.2 Hz, 1H)，7.54 (dd,J=8.3 與 4·3 Hz，1H)，3.02 (s, 3H)。 C-NMR (CDC13) δ 151.01, 146.92, 136.33, 133.46, 129.73, 126.73, 126.58, 123.09, 121.03, 13.42。 MS (DCI，0¾) m/z 189 (M+H)+。 7·胺基·8_甲基0奎。林 添加450毫克Pd/c (10%)與2.77克（43_9毫莫耳）曱酸銨至含} 8克 U:\TYPE\MFY\MFV-239.DOC\10

   4〇6〇Ί 第八四一〇二七五八號專利申請案 么十五年七月中文補充説明書修正太(八十七年八月） 阿爾發-2-激動劑於老鼠*運動活性分析_八)及大鼠瞳孔放大供μα)時 中樞神經系統分析之〇5〇値 化合物 1 D50a (微克/公斤， MAA IV) 95% CL6 rs C RMA 〇50C (微克/公斤，IV) 95% ab 吁樂亭(Clondine) PGV-30302 PGV-30345 PGVO0351 PGV.30379 18 360 76d 1890 2S0 (3-41) (1ί 1-861) (4 - 1584) (1110-3210) 009 - 7ΐη 18 183 NT 1521 178 (12 · 26) (163 - 206) NT (818 -2830) (113-2S1) *除非特別註明，所有測試於N]H森士老鼠株進行。 a與生理食鹽水對照组比較，產生水平活性5〇%抑制時的劑量 b95%信賴區間 〇產生相等50%的最大阿托品(Atr〇p崎誘導瞳孔放大作用時的劑量 d於瑞士偉倾特老雜進彳询試，祕丽瑞士錢株狀應値乃由 已知的阿爾發·2·㈣齡麵駐老鼠株的及私偉倾特老鼠的反 應關係計算而來。 NT :未測試 老鼠運動活性分析(MAA)及大鼠瞳孔放大_^)的D邓値對試管内 EC50値比* * 第84102758號專利申請案 δ?· 8.7 中文說明書修正頁（87年8月）〜 — A5 ——______-^_ 四、中文發明摘要（發明之名稱： 為《_2腎上腺素能受體激動劑之7-(2_眯唑雎基 胺基）喹啉化合物 效低 有較 且或 全類 安人 種之 一 療 將治 含類 包此 ，要 法需 方予 之施 血物 充合 鼻化 療之 治構 及结 涉列 明下 ： 發有物 本具動 虽等

   ,β 中 其 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) •裝 (a) R為未烴取代Ci-Cs烷基或烯基；且 英文發明摘要（發明之名稱： "7-(2-IMIDAZ0LIHYLAMIN0)QUIN0LINE COMPOUND^ USEFUL AS ALPHA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS" The subject invention involves methods of treating nasal congestion comprising administration, to a human or lower animal in need of such treatment of a safe and effective amount of a compound having the following structure: R 山、X Ί 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   HN -NH wherein: (a) R is unsubstituted C1-C3 aikanyl 〇「alkenyl; and (b) R· is selected from hydrogen; unsubstituted C1-C3 alkanyl or alkenyl; unsubstituted C1-C3 alkylthio or alkoxy; hydroxy; thiol; cyano; and halo. 、 The subject invention also involves the use of such compounds for preventing or treating othe「「亨spiratory, ocular and/or gastrointestinal disorders. The —2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 第84102758號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（87年8月） 六、申請專利範圍4的州 A8 B8 C8 D8 87. 8. J U：- , .... -1 . > ί \ A 1.7 .八 姐 藥 翳 之 性 活 劑 激 體： 受物 能合 素化 腺之 上構 腎结 -2列 發下 爾括 阿包 有其 具， 種物 一 合

   R' ---------，4-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 且 基 烷 代 取 經 未 之 子 康 碳 3 至 ΊΧ 有 具 為 至 基 具疏 基基 烷羥 代 取基 經氧 未烷 之或 / 子硫 原烷 碳代 3 叹； ΙΜ^Ϊ 具未鹵 之與 氫子； 自原基 為！ 之 構 结 列 下 括 包 其 物 合 姐 藥 轚 〇 之 體血 載充 受廨 接療 可治 上於 .. 藥用物 路種合 及 一 化 2 R, 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 中 其

   具 基 且烷 ;代 基取 烷經 代未 取之 0 子 未原 之碳 子3 帛15 碳具 3 至a; 1 氫 有自 具選 為為 本紙伕尺度適用中囯國家標準（CNS ) A4現格（2!0X297公釐）