JP2001504839A

JP2001504839A - α―２アドレナリン受容体作動薬として有用なグアニジニルアミノ複素環式化合物

Info

Publication number: JP2001504839A
Application number: JP52468598A
Authority: JP
Inventors: カプス，トーマス，リー．; ボグダン，ソフィー，エバ．; ヘンリー，レイモンド，トッド．; シェルダン，ラッセル，ジェイムズ．; シーベル，ウィリアム，リー．; アレス，ジェフリー，ジョーゼフ．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2001-04-10
Also published as: ATE232518T1; IL130023A0; TR199901467T2; DE69719068T2; SK68599A3; BR9714362A; ID23038A; WO1998023591A1; AU729421B2; NO992503L; KR20000069130A; NO313286B1; ES2192703T3; EP0944601B1; CA2272098A1; EP0944601A1; HUP0000479A3; DE69719068D1; ZA9710575B; CN1163486C

Abstract

(57)【要約】本発明は、請求の範囲に記載されている下記構造（Ｉ）を有する化合物、

Description

【発明の詳細な説明】 α−２アドレナリン受容体作動薬として有用なグアニジニルアミノ複素環式化合物技術分野本発明は、ある種の置換グアニジニルアミノ複素環式化合物に関する。この化合物は、α−２アドレナリン受容体作動薬であり、α−２アドレナリン受容体によって調節される障害の治療に有用であることが判明した。発明の背景 α−２アドレナリン受容体作動薬の治療適応症については、Ｒｕｆｆｏｌｏ、Ｒ．Ｒ．、Ａ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔａｄｅｌ、およびＪ．Ｐ．Ｈｉｅｂｌｅ、「ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ」、ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、３２巻、２４３〜２７９ページ、１９９３年の文献中で論じられている。 α−ドレナリン受容体、作動薬および拮抗薬に関する一般的情報、および本発明の化合物と構造的に関係のある化合物に関する情報は、以下の参考文献に開示されている。Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．Ｔ．ＣｈｉｕおよびＭ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、「１２．１ α−ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓ」、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３巻、Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ＆Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｐ．Ｇ．ＳａｍｍｅｓおよびＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ編、ｐｅｒｇａｍｏｎｐｒｅｓｓ、１３３〜１８５ページ、１９９０年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．およびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ２、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、９巻、１号、４１〜５５ページ、１９８４年１月；Ｍｅｇｅｎｓ、Ａ．Ａ．Ｈ．Ｐ．、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｆ．Ｈ．Ｌ．ＡｗｏｕｔｅｒｓおよびＣ．Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ、「ＦｕｒｔｈｅｒＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒＡｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅ α₁ａｎｄ α₂−ＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆＴｅｓｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：（２）α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１２９巻、５７〜６４ページ、１９８６年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．、Ａ．ｄｅＪｏｎｇｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ、Ｈ．ＢａｔｉｎｋおよびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎ α−ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＢｉｎｄｉｎｇＡｆｆｉｎｉｔｙｏｆ α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、４９５〜５０３ページ、１９８４年；ｖａｎＭｅｅ、Ｊ．Ｃ．Ａ．、Ａ．ｄｅＪｏｎｇｅ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．ＴｉｍｍｅｒｍａｎｓおよびＰ．Ａ．ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「ＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳｏｍｅＡｌｐｈａＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＡｌｐｈａ−１ａｎｄＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅＮｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＲａｔ」、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２１９巻、３号、７６０〜７６７ページ、１９８１年；Ｃｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ.、Ｊ．Ｃ．Ｄｏｘｅｙ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ｍ．Ｍｙｅｒｓ、Ｃ．Ｆ．Ｃ．ＳｍｉｔｈおよびＭ．Ｒ．Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、「Ｅｆｆｅｃｔｏｆ１，４−ＤｉｏｘａｎｙｌＳｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｏｎｔｈｅＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳｏｍｅＳｔａｎｄａｒｄ α−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｅｎｔｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４巻、６１９〜６２２ページ、１９８９年；ＣｈａｐｌｅｏＣ．Ｂ.、Ｒ．Ｃ．Ｍ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ｄ．Ｃ．Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．Ｒｏａｃｈ、Ｃ．Ｆ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ．ＳｔｉｌｌｉｎｇｓおよびＩ．Ｆ．Ｔｕｌｌｏｃｈ、「ＨｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃＡｎａｌｏｇｕｅｓｏｆｔｈｅ α₂−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＰａｒｔｉａｌＡｇｏｎｉｓｔＣｌｏｎｉｄｉｎｅ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、１６２７〜１６３０ページ、１９８９年；Ｃｌａｒｅ、Ｋ．Ａ.、Ｍ．Ｃ．ＳｃｒｕｔｔｏｎおよびＮ．Ｔ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ α₂ −ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄｏｆＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆ，ａｎｄｏｎＡｄｅｎｙｌａｔｅＣｙｃｌａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎ，ＨｕｍａｎＰｌａｔｅｌｅｔｓ」、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８２巻、４６７〜４７６ページ、１９８４年：１９７５年６月１７日発行のＤａｎｉｅｌｅｗｉｃｚ、ＳｎａｒｅｙおよびＴｈｏｍａｓによる米国特許第３，８９０，３１９号；および、１９９２年２月２５日発行のＧｌｕｃｈｏｗｓｋｉによる米国特許第５，０９１，５２８号。しかし、本発明の化合物と構造的に関連ある多くの化合物は、α−２アドレナリン受容体によって調節される疾患を治療する際に求められる活性および特異性を提供していない。例えば、有効な鼻充血除去薬であることが分かった多くの化合物は、全身的有効投与量で高血圧および不眠症を引き起こすなどの、好ましくない副作用を有することがしばしば見出されている。これらの好ましくない副作用を引き起こすことなく、鼻充血を除去する新薬が求められている。発明の目的本発明の一目的は、α−２アドレナリン受容体によって調節される障害の治療に有用な化合物および組成物を提供することである。本発明の一目的は、好ましくない副作用がなく、鼻充血、中耳炎、および副鼻腔炎の予防または治療において、本質的な活性を有する新規な化合物を提供することである。本発明の一目的は、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、良性前立腺肥大、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、心不全、および高血圧を含む心血管系障害を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎などの眼疾患を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症（胃酸過多症）および消化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、片頭痛を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明の一目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断症状を治療するための新規な化合物を提供することでもある。本発明のそれ以外の目的は、経口、非経口、鼻腔内および／または局所投与により、良好な活性を有するような化合物を提供することである。発明の要旨本発明は、下記構造を有し、上式で、ａ）Ｒ₁が、水素；またはアルキルであるか、または存在せず、ここで、Ｒ₁が存在しない場合、結合（ａ）は二重結合であり、ｂ）Ｄが、ＣＲ₂であり、ここで、Ｒ₂が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、または、ＢがＣＲ₃である場合、ＤはＮでもあってもよく、ｃ）Ｂが、ＮＲ₉、ＣＲ₃＝ＣＲ₈、ＣＲ₃＝Ｎ、ＣＲ₃、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ₂であり、ここで、Ｒ₉が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニルから選択され、Ｒ₃およびＲ₈がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、ｄ）Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ;アミノ;Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ;ハロ；およびＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₁₀）ＮＨＲ₁₁（グアニジニルアミノ）から選択され、ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、水素；メチル；およびエチルから独立して選択され、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆の１つおよび１つだけがグアニジニルアミノであり、ｅ）Ｒ₇が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択されることを特徴とする化合物、および、その鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびエステル、およびこれらの新規化合物を含有する医薬組成物、並びにα−２アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療するためのこれらの化合物の使用に関する。発明の詳細な説明本明細書中で、「アルカニル」は、直鎖または分枝鎖の、非置換または置換された、飽和炭化水素置換基を意味する。本明細書中で、「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の、非置換または置換された、１つの二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。本明細書中で、「アルキルチオ」は、構造Ｑ−Ｓ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中で、「アルコキシ」は、構造Ｑ−Ｏ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中で、「アルキルアミノ」は、構造Ｑ−ＮＨ−を有し、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中で、「ジアルキルアミノ」は、構造Ｑ₁−Ｎ（Ｑ₂）−を有し、それぞれのＱが独立に、アルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。本明細書中で、「グアニジニルアミノ」は、の構造の基と定義する。この基を例示する目的より、表中に記載するものすべてにつき、この基を簡潔に「ＧＮＤＮＬＡＭ」と表す。「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである。「薬剤学的に許容可能な塩」は、酸性（例えば、カルボキシル）基で形成された陽イオン塩、または塩基性（例えば、アミノ）基で形成された陰イオン塩である。これらのの多くの塩は、当技術分野で知られており、１９８７年、９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらによる国際特許公開８７／０５２９７に記載されており、これを参照により本明細書中に取り入れる。好ましい陽イオン塩には、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウムなど)、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。このような塩には、光学中心が無いときに、光学中心を与えることができる付加塩が明確に企図されている。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することも可能であり、本定義には、このようなキラルな塩が含まれる。本発明の化合物は、十分な塩基性を有し、酸付加塩を生成する。化合物は遊離塩基の形態、および酸付加塩の形態のいずれにおいても有用であり、いずれの形態も本発明の範囲に含まれている。使用に際し、酸付加塩がより好都合な形態である場合がある。実際、塩の形で使用するのは、活性成分を塩基の形で使用するのと本来等しい。酸付加塩を調製するために用いられる酸には、遊離塩基と結合したとき、医薬上許容可能な塩を生成する酸が含まれることが好ましい。これらの塩は、酸の陰イオンに起因する副作用によって遊離塩基に本来備わっている有益な性質が損なわれないような塩の医薬投与量において、哺乳動物などの動物に対し比較的無害な陰イオンを有する。適当な酸付加塩の例には、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミル酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。しかしながら、本発明の範囲内にあるその他の適当な医薬上許容可能な塩は、他の鉱酸および有機酸から誘導される塩である。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基を適当な酸を含むアルコール水溶液に溶かすことができ、溶液をエバポレートすることにより塩を単離することができる。あるいは、塩が直接分離するように、有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによって、塩を調製することもできる。塩の分離が困難なときは、別の有機溶媒によって塩を沈殿させることができるし、または溶液を濃縮して塩を得ることができる。塩基性化合物の医薬上許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩は、本発明の範囲に含まれる。特定の塩自体が中間体生成物としてのみ好ましい場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基体の元になるものとして有用である。例えば、精製または同定の目的だけに塩を形成するとき、または、イオン交換処理によって医薬上許容可能な塩を調製する際の中間体として用いるとき、これらの塩は本発明の一部として明確に企図されている。「生物加水分解可能なアミド」は、哺乳動物によりｉｎｖｉｖｏにおいて容易に変換し、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを意味する。「生物加水分解可能なエステル」は、哺乳動物により容易に変換し、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを意味する。本明細書中で、「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、「ジアステレオマー」は、標準的技術分野で認められた意味を有する(ＨａｗｌｅｙｓＣｏｎｄｅｎｓｅｄＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｃｔｉｎａｒｙ、１１版参照)。付加塩は、光学中心が無いときに、光学中心を与えることができることは言うまでもない。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することも可能であり、本定義には、このようなキラルな塩が含まれる。ラセミ混合物だけの開示が、当該開示において鏡像異性体を開示していることは、当業者には明らかであろう。したがって、１つの開示により、２つ以上の化合物が教示される。本明細書中で、「動物」は、「ヒト」を含む「哺乳類」を含む。本発明のある種の化合物に互変異性体が存在することは、当業者には理解されるであろう。例えば、Ｒ₂がヒドロキシであり、かつ結合（ａ）が二重結合のとき、具体的には記載しないが、Ｒ₂がオキソであり、かつ結合（ａ）が単結合である、分子のケト体が含まれることは理解されるであろう。したがって、本説明において、１つの互変異性体の開示は、各々の、および、すべての互変異性体を開示している。同様に、分子の互変異性体Ａが示されているとき、具体的には叙述しないが、その分子の互変異性体ＢおよびＣが含まれることは理解されるであろう。式（Ｉ）化合物の特定の保護形体および他の誘導体の例のスキームでの例示は、限定することを意図していない。他の有用な保護基、塩の形などを適用することは、当業者の能力範囲内である。上記の定義および本明細書中では、置換基はそれ自身置換されていてもよい。この置換は、１つまたは複数の置換基を有していてもよい。このような置換基には、Ｃ．ＨａｎｓｃｈおよびＡ．Ｌｅｏ、ＳｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔＣｏｎｓｔａｎｔｓｆｏｒＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ、１９７９年に列記されている置換基が含まれ、これは本明細書中に参照として取り入れられる。好ましい置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル(例えば、アミノメチルなど)、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル(例えば、カルボエトキシなど)、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなど)、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、およびその組合せが含まれる。命名法より、グアニジニルアミノ基の位置は、以下の例に示すようになる。ＢがＣＲ₃＝ＣＲ₈、ＣＲ₃＝Ｎなどである場合には、この番号は厳密にはＩＵＰＡＣの命名法に従っていないことが分かる。これは、合成方法だけの例示に使用され、化合物の例は、ＩＵＰＡＣの命名法に最も類似するものを有している。化合物本発明は、発明の要旨で記載した、下記の構造を有する化合物である。上記構造において、グアニジニルアミノが６位であるとき、Ｒ₇は水素；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルカニルまたはアルケニル；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオール；シアノ；およびハロから選択されるのが好ましい。Ｒ₄は、水素、シアノ、ハロ、またはメチルから選択されるのが好ましい。Ｒ₇は、アルカニルも好ましく、より好ましくはメチルまたはエチルであり、最も好ましくはメチルである。アルキルチオまたはアルコシキであるＲ₇は、飽和であることが好ましく、またＣ₁またはＣ₂であることも好ましく、最も好ましくはメチルチオまたはメトキシであることが好ましい。ハロであるＲ₇は、クロロまたはブロモであることが好ましい。上記の構造において、グアニジニルアミノが５位であるとき、Ｒ₄は、水素；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルカニルまたはアルケニル；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオール；シアノ；およびハロから選択されるのが好ましい。Ｒ₇は、アルカニルまたはハロが好ましい。Ｒ₄およびＲ₇は、メチルが最も好ましい。上記の構造において、グアニジニルアミノが４位であるとき、Ｒ₇は、水素；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルカニルまたはアルケニル；ヒドロキシ；チオール；シアノ；およびハロから選択されるのが好ましい。アルカニルであるＲ₇は、メチルまたはエチルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。ハロであるＲ₇は、クロロまたはブロモであることが好ましい。Ｒ₆ は、水素；アルカニル；シアノ；およびハロであることが好ましい。アルカニルであるＲ₆は、メチルまたはエチルであることが好ましく、最も好ましくはメチルである。Ｒ₅は、水素；アルカニル；およびハロであることが好ましい。アルカニルであるＲ₅は、メチルまたはエチルであることが好ましく、最も好ましくはメチルである。本発明の化合物の製造方法本発明の化合物は、以下の手順を用いて合成される。本記載の目的によって、６−グアニジニルアミノ化合物を示したが、４−および５−グアニジニルアミノ化合物も同様に調製できることは、当業者には理解されるであろう。Ｒ₁〜Ｒ₇基は、特定のスキームで調製する場合を除き、説明を簡単にするために省略した。省略した基が当技術分野で知られている手法を用いて追加されることは、当業者には理解されるであろう。また、記載した方法が、保護基などを適当に用いて使用できることは、当業者には理解されるであろう。グアニジニルアミノ基は、下記例の合成順序を経由し、ニトロおよびアミノ化合物から好都合に調製される。これらの化合物は、ニトロ化合物またはアミノ化合物から製造されるのが好ましい。（ニトロ化合物およびアミノ化合物は既知の方法により製造することができる。）化合物は、結果的に安定な置換アミノ複素環となるように操作される。次いで、このアミノ複素環に既知の方法を使用して反応させ、グアニジニル誘導体を４製造する。例えば、アミノ化合物を酸中でシアナミド（Ｈ₂ＮＣＮ）と反応させ、グアニジニル化合物を与える。あるいは、ヒドラジノ化合物を、水銀塩などの存在下、アルキルプソイドチオ尿素または保護されたアルキルプソイドチオ尿素などのグアニジン前駆体と反応させる。上記の出発ニトロおよびアミノ化合物は、アルキル化、ハロゲン化(通常臭素化)、およびハロゲン置換反応を含む１つまたは複数の合成ステップを経由して得られる。さらに、明瞭にするため、Ｒ₁〜Ｒ₇基を除く。以下のスキームでは、６−グアニジニルアミノ前駆体について記載する。当業者は、４−グアニジニルアミノおよび５−グアニジニルアミノが類似の方法で調整されることは容易に分かるであろう。これらの反応タイプを以下に要約する。アルキル化反応：フッ素化：ハロゲン化、好ましくは臭素化：塩素化はＣｌ₂を用いて行うことが好ましく、ヨウ素化はＩＣｌにより、同様の反応を用いて行うのが好ましい。ハロゲン置換反応：上に図示した反応が、既知の反応であることは、当業者には明らかであろう。さらに、これらの反応を改変し、請求の範囲内の化合物を調製することは、当業者の範囲に含まれる。前記のスキームで、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオのとき、対応するヒドロキシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化手順を用いることによって最終化合物から誘導される(Ｂｈａｔｔら、「ＣｌｅａｖａｇｅｏｆＥｔｈｅｒｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４９〜２８１ページ、１９８３年)。本発明の化合物を調製する際に用いる出発物質は、既知であるか、既知の方法で製造するか、あるいは出発物質として市販されている。有機化学の当業者は、これ以上の指示を要することなく操作を行うことができることは理解されるであろう。すなわち、これらの操作を行うことは、当業者の範囲および実践に含まれる。これらの操作には、カルボニル化合物を対応するアルコールとする還元、酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香族置換、エーテル化、エステル化、けん化などが含まれる。これらの操作は、Ｍａｒｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、(Ｗｉｌｅｙ)、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ (２巻組)、およびＴｒｏｓｔおよびＦｌｅｍｉｎｇ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（６巻組）などの標準的教科書で論じられている。ある種の反応は、分子中で他の官能基がマスクされ、または保護されている場合に一番望ましく進行し、その結果、好ましくない副反応を避け、および／または反応収率を増加させ得ることは、当業者には容易に理解されるであろう。しばしば当業者は、保護基を利用して、収率の増加を達成し、または好ましくない反応を避ける。これらの反応は、文献中に見出され、当技術分野の範囲に含まれる。これら操作の多くの例は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ中に見出される。化合物例以下の非限定的実施例は、グアニジニルアミノ複素環の合成の詳細を提供する。実施例１［８−（メチルキノリン−７−イル）アミノ］グアニジンＡ．８−メチル−７−ニトロキノリン２−メチル−３−ニトロアニリン２ｇおよび五酸化二ヒ素水和物１．０２ｇの懸濁液に、グリセリン２．８８ｍＬを加え、続いて濃硫酸１．０９ｍＬを加える。生じる黒いスラリーを約１５０℃で４時間攪拌する。黒い油分を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル中２５％水酸化アンモニウム水溶液の混合液に注加する。有機層を水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートする。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、続いてヘキサン／塩化メチレンから再結晶化させると、８−メチル−７−ニトロキノリン１．４５ｇが淡褐色固体として得られる。Ｂ．７−アミノ−８−メチルキノリン８−メチル−７−ニトロキノリン１．４５ｇのエタノール２０ｍＬ溶液に、ギ酸アンモニウム１．４５ｇおよび触媒量の１０％パラジウム−炭素を加える。生じる懸濁液を室温で３時間攪拌する。反応混合物を固体のメタノール洗浄を行いながらセライト濾過し、濾液をロータリーエバポレートする。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、続いてヘキサン／塩化メチレンから再結晶化させると、７−アミノ−８−メチルキノリン１．１０ｇが淡黄色の固体として得られる。Ｃ．［８−（メチルキノリン−７−イル）アミノ］グアニジン，二塩酸塩７ −アミノ−８−メチルキノリン４００ｍｇの濃塩酸１ｍＬ冷（−５℃）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム１９２ｍｇの水１ｍＬ冷（−５℃）溶液を加える。生じる懸濁液を−５℃で１時間攪拌し、塩化第一すず１．０５ｇの濃塩酸５ｍＬ溶液を同時に加える。黄色の沈殿が速やかに形成し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物を濾過すると、ヒドラジン塩酸塩３４１ｍｇが黄色の固体として得られる。上記のヒドラジン塩酸塩およびシアナミド２７３ｍｇの混合物に、濃塩酸０．５ｍＬおよび０．２ｍＬを加える。生じる褐色の油分を９０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、水１ｍＬおよび濃塩酸１ｍＬを加える。沈殿が生じ、混合物をフリーザー中で３〜４時間保存する。次いで、反応混合物をロータリーエバポレートし、残渣を熱メタノールに溶かし、酢酸エチルを曇り点に滴下して加える。形成した固体を濾過すると、[(８−メチルキノリン−７−イル)アミノ]グアニジン，二塩酸塩３２０ｍｇが黄色固体として得られる。実施例２［(４−メチルベンズイミダゾール−５−イル)アミノ］グアニジンＡ．２，３−ジアミノ−６−ニトロトルエン３−メチル−２，４−ジニトロアニリン３０ｇの沸騰エタノール７５０ｍｌ溶液に、無水硫化ナトリウム１０９．６ｇの水溶液７５０ｍｌを９０分にわたって滴下して加える。滴下による添加終了の際、その混合物を３０分間加熱還流し、次いで、氷（２０００ｇ）に注ぎ、水が全部溶けるまでそのままの状態にする。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレートする。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶離して精製すると、２，３−ジアミノ−６−ニトロトルエンがオレンジ色の固体として得られる。Ｂ．４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾール２，３−ジアミノ−６−ニトロトルエン１１．８ｇ、８８％ギ酸３９０ｍＬ、および１２Ｎ塩酸３８ｍＬの混合物を１時間加熱還流する。生じる混合物を室温にまで冷却し、ロータリーエバポレートする。残渣を水２００ｍＬで希釈し、次いで、水酸化アンモニウム（２８〜３０％）で塩基性にする。懸濁液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレートすると、４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾールがオレンジ色の固体として得られる。Ｃ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾール４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾール１１．２ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２１．５８ｇ、トリエチルアミン１１．７ｍＬ、および４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇのメタノール（８００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）懸濁液を室温で一夜攪拌する。混合物をロータリーエバポレートし、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離して精製する。生成物含有分画を合わせ、ロータリーエバポレートすると、黄色の油分が混ざっている白色固体が得られる。その固体を塩化メチレンに溶かし、十分なヘキサンを加えると沈殿物が生じる。その固体を濾過し、５０％塩化メチル／ヘキサンで洗浄する。濾液をロータリーエバポレートし、沈殿においてそれ以上不純物が入っていない白色固体が得られるまでこの手順を繰り返す。固体分画を合わせて真空下で乾燥すると、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾールが白色固体として得られる。Ｄ．５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルベンズイミダゾール１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ニトロベンズイミダゾール８ｇのメタノール４０ｍＬおよび酢酸エチル４００ｍＬ溶液に、１０％パラジウム−炭素５００ｍｇおよギ酸アンモニウム７．２７ｇを加える。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで固体のメタノール洗浄を行いながらセライト濾過する。濾液をロータリーエバポレートし、残渣を水および酢酸エチル間に分配させる。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートすると、純粋な５−アミノ−１−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−４−メチルベンズイミダゾールが少し灰色がかった白色固体として得られる。Ｅ．［(４−メチルベンズイミダゾール−５−イル)アミノ］グアニジン，二塩酸塩１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アミノ−４−メチルベンズイミダゾール５００ｍｇの濃塩酸１ｍＬ冷（−５℃）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム１５４ｍｇの水０．５ｍＬ冷（−５℃）溶液を加える。生じる懸濁液を−５℃ で１５分間攪拌し、塩化第一すず８４３ｍｇの濃塩酸５ｍＬ溶液を同時に加える。白色の沈殿が速やかに形成し、その反応混合物を０℃未満の温度で１時間攪拌する。反応混合物を濾過し、残渣をメタノールに溶かし、過剰のエーテルを加えて沈殿させると、ヒドラジン塩酸塩が白色の固体として得られる。上記のヒドラジン塩酸塩およびシアナミド３４０ｍｇの混合物に、濃塩酸０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬを加える。生じる淡黄色のペーストを８０℃で１時間攪拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、水１ｍＬおよび濃塩酸２ｍＬを加える。沈殿が生じ、混合物をフリーザー中で３〜４時間保存する。反応混合物をロータリーエバポレートし、残渣を熱メタノールに溶かし、酢酸エチルを曇り点に滴下して加える。形成する固体を濾過すると、[(４−メチルベンズイミダゾール− ５−イル)アミノ]グアニジン，二塩酸塩３６０ｍｇが少し灰色がかった白色固体として得られる。上に概述および例示した方法を用い、以下の化合物を製造する。これらの実施例において、Ｒ₁が存在しないとき、（ａ）は二重結合であり、またグアニジニルアミノはＧＮＤＮＬＡＭと表す。次の表で、Ｒ₁₀＝Ｒ₁₁＝水素である。次の表で、Ｒ₁₀＝Ｍｅであり、Ｒ₁₁＝水素である。次の表で、Ｒ₁₀＝Ｅｔであり、Ｒ₁₁＝水素である。組成物本発明の別の態様は、安全で有効な量の対象化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物である。「安全で有効な量」は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態において肯定的な変化を顕著にもたらすのに十分であるが、重篤な副作用を避ける（妥当な利益／危険比で）ためには十分低い、対象化合物の量を意味する。対象化合物の安全で有効な量は、治療される患者の年齢および体の状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる特定の薬剤学的に許容可能な担体、および主治医の知識と専門的経験の範囲内にある種々の要素で変化する。剤形の調製は、当業者としての範囲内にある。当業者に実施例を提供するが、それらは限定的なものではなく、当業者が、請求されている組成物を変化させたものを調製できることが企図されている。本発明の組成物は、約０．０００１重量％から約９９重量％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１から約９０重量％の本発明化合物を含むことがより好ましい。投与経路、および結果として伴う生物学的利用率、溶解性、または分解性の剤形特徴に依存して、剤形は、約１０％から約５０％、約５％から約１０％、約１％から約５％、および約０．０１％から約１％の対象化合物を有することが好ましい。対象化合物の投与回数は、それぞれの特定の薬剤の薬物動態学的性質（例えば、生物学的半減期）に依存し、当業者が決めることができる。対象化合物に加え、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する。「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、本明細書中では、哺乳動物への投与に適当な１つまたは複数の相溶な固形または液状増量希釈剤またはカプセル充填物質を意味する。「相溶な」という用語は、本明細書中では、組成物の成分が、通常の使用状況で組成物の薬剤学的有効性を実質的に減少させるような相互作用のない方法で、対象化合物と、および、お互いに混じり合うことができることを意味している。液状剤形を用いるときには、本発明の化合物が組成物の成分に可溶であることが好ましい。いうまでもなく、薬剤学的に許容可能な担体は、治療される哺乳動物への投与に適合するために十分に高純度、および十分に低毒性でなくてはならない。薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類：カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液である。対象化合物と併用して使用される薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液と相溶な懸濁剤を含み、ｐＨが約７．４に調整された、滅菌生理食塩水である。対象化合物の好ましい投与方法が経口であるなら、それゆえ、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠剤などである。これらの単位剤形は、安全で有効な量の対象化合物を含み、その量は、７０ｋｇの人を基準として、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。経口投与に供する単位剤形の調製に適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分野でよく知られている。錠剤は通常、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性な希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤のような、従来の薬剤学的に相溶な補助剤を含む。粉末混合物の流動性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動化剤を使用することもできる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色料を加えることもできる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実香料などの甘味料および香味剤は、チュアブル錠剤の有用な補助剤である。カプセル剤は通常、前述の１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵性などの副次的な要件次第であり、本発明の目的にとっては絶対的なものではなく、当業者は容易に行うことができる。経口組成物には、水剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。このような組成物の調製に適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分野でよく知られている。このような液体経口組成物は、約０．００１％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約０．５％がより好ましい。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤の典型的な担体成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ− ５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、また、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液剤組成物は、前述の甘味料、香味剤および着色剤などの１つまたは複数の成分を含むこともできる。対象化合物の全身への到達を達成するために有用な他の組成物には、舌下剤形またはバッカル剤形が含まれる。このような組成物は通常、１つまたは複数の、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶増量剤物質、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上で開示した流動化剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤が含まれてもよい。化合物を活性が期待される部位へ到達させるために組成物を用いることもできる。鼻充血を除去するための鼻腔内投与、喘息のための吸入剤、眼疾患のための点眼剤、ゲル剤およびクリーム剤がある。本発明の好ましい組成物には、水剤または乳剤、好ましくは局所鼻腔内投与を意図する、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤または乳剤が含まれる。このような組成物は、約０．００１％から約２５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約１０％がより好ましい。同様な組成物は、鼻腔内経路により対象化合物を全身に到達させるためにも好ましい。鼻腔内投与により化合物を全身に到達させることが意図される組成物は、経口または非経口投与により安全かつ有効であると決められた量とほぼ同じ量の対象化合物を含むことが好ましい。鼻腔内投与に用いられるこのような組成物は通常、安全で有効な量の、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどの保存剤；エデト酸ナトリウムなどのキレート化剤；リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；芳香剤；セルロースおよびその誘導体、およびポリビニルアルコールを含むポリマー類などの粘性調節剤、および必要に応じてこれら水性組成物のｐＨを調整するための酸および塩基も含む。この組成物は、局所麻酔剤または他の活性成分を含んでもよい。これらの組成物は、スプレー剤、霧剤、点滴薬などとして使用することができる。本発明の他の好ましい組成物には、噴霧および吸入投与が意図される、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤、懸濁剤、および乾燥散剤が含まれる。このような組成物は、約０．１％から約５０％の対象化合物を含むことが好ましく、約１％から約２０％がより好ましい。もちろん、その量は、企図される患者の状況および包装に適合するために変化させることができる。このような組成物は通常、付属の噴霧手段を備えた容器中に入っている。このような組成物は通常、クロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４、および、より環境に良いフルオロカーボン類、または他の非毒性揮発成分などの噴射剤；必要に応じて活性成分を溶媒和または懸濁するための共溶媒を含む、水、グリセロールおよびエタノールなどの溶剤;アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムなどの保存剤；塩化ナトリウムなどの張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙａｄｊｕｓｔｏｒｓ）;緩衝剤、およびサッカリンナトリウムなどの香味剤を含む。このような組成物は、喘息などの呼吸器疾患の治療に有用である。本発明の他の好ましい組成物には、局所眼内投与が意図される、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤が含まれる。このような組成物は、約０．０００１％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約０．５％４がより好ましい。このような組成物は通常、１つまたは複数の、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの保存剤；ポロキサレン類、修飾されたセルロース類、ポビドンおよび精製水などの賦形剤；塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンなどの張度調整剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩などの緩衝剤；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの抗酸化剤；必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調整するために用いる酸および塩基を含む。経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物には、安全で有効な量の対象化合物を含む、錠剤およびカプセル剤などの固形剤、並びに、水剤、懸濁剤および乳剤（軟ゼラチンカプセル剤中が好ましい）などの液剤が含まれる。このような組成物は、一投与あたり、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇ含むことが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。このような組成物は、対象化合物が種々の時間において胃腸管中で放出されて所望の作用が延長するように、従来の方法、一般にはｐＨ依存または時間依存コーティングでコーティングすることができる。このような剤形は通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティング、油脂類およびセラックを含むが、それらに限定されるものではない。本発明のいずれの組成物も、任意選択で、他の薬物活性成分を含むことができる。これらの組成物に組み込めむことができる薬物活性成分の非限定的な例は以下の通りである。以下の薬物を含む抗ヒスタミン薬ヒドロキシジン、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ドキシラミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニンダミン、約６．２５から約１５０ｍｇの用量範囲が好ましい；デクスクロルフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好ましい；デクスブロムフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好ましい；クレマスチン、約１から約９ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；アゼラスチン(Ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ)、約１４０から約１，６８０μｇ(鼻腔内投与の場合)、１から約８ｍｇ（経口投与の場合）の用量範囲が好ましい；アクリバスチン(Ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ)、約１から２４ｍｇの用量範囲が好ましい;レボカルバスチン (Ｌｅｖｏｃａｒｂａｓｔｉｎｅ)(鼻腔内または眼内薬物として投与できる)、約１００から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；メキタジン(Ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アステミゾール、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；エバスチン(Ｅｂａｓｔｉｎｅ)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ロラタジン(Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ)、約５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；セチリジン(Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジン、約３０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジン代謝物；プロメタジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジメンヒドリネート、約１２．５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクリジン、約６．２５から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；カルビノキサミン、約０．５から約１６ｍｇの用量範囲が好ましい；シプロヘプタジン、約２から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アザタジン、約０．２５から約２ｍｇの用量範囲が好ましい；ブロムフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用量範囲が好ましい；トリプロリジン、約０．２５から約１０ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；トンジラミン、約１２．５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニラミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の抗ヒスタミン薬。以下の薬物を含む鎮咳薬コデイン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコドン、約２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ノスカピン、約３から約１８０ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５から約１５０ｍｇの用量範囲が好ましい；クロフェジアノール、約１２．５から約１００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロブチノール(Ｃｌｏｂｕｔｉｎｏｌ)、約２０から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ホミノベン(Ｆｏｍｉｎｏｂｅｎ)、約８０から約４８０ｍｇの用量範囲が好ましい；グラウシン(Ｇｌａｕｃｉｎｅ)；フォルコジン、約１から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジペプロール(Ｚｉｐｅｐｒｏｌ)、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロモルホン、約０．５から約８ｍｇの用量範囲が好ましい；カルベタペンタン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい；カラミフェン、約１０から約１００ｍｇの用量範囲が好ましい；レボプロポキシフェン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の鎮咳薬。以下の薬物を含む抗炎症薬、好ましくは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）イブプロフェン、約５０から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセン、約６２．５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセンナトリウム、約１１０から約１，６５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトプロフェン、約２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドプロフェン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；スリンダック、約７５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフルニサル、約１２５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトロラック、約１０から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ピロキシカム、約１０から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；アスピリン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクロフェナメート、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンジダミン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；カルプロフェン、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジクロフェナク、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エトドラック (Ｅｔｏｄｏｌａｃ)、約２００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェンブフェン、約３００から約９００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェノプロフェン、約２００から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フルルビプロフェン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナブメトン、約２５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニルブタゾン、約１００から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ピルプロフェン、約１００から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；トルメチン、約２００から約１，８００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の抗炎症剤。以下の薬物を含む鎮痛薬アセトアミノフェン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の鎮痛剤。以下の薬物を含む去たん薬／粘液溶解薬グアイフェネシン、約５０から約２，４００ｍｇの用量範囲が好ましい；Ｎ−アセチルシステイン、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アンブロキソール(Ａｍｂｒｏｘｏｌ)、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ブロムヘキシン、約４から約６４ｍｇの用量範囲が好ましい；抱水テルピン、約１００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、約５０から約２５０ｇの用量範囲が好ましい；およびその他の去たん薬／粘液溶解薬。以下の薬物を含む抗コリン薬(例えば、アトロピン様薬)、好ましくは鼻腔内投与または経口投与の抗コリン薬イプラトロピウム(鼻腔内が好ましい)、約４２から約２５２μｇの用量範囲が好ましい；アトロピン硫酸塩(経口が好ましい)、約１０から約１，０００μｇの用量範囲が好ましい；ベラドンナ(エキスとしてが好ましい)、約１５から約４５ｍｇ当量の用量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００から約３，２００μｇの用量範囲が好ましい；スコポラミンメトブロミド、約２．５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ホマトロピンメトブロミド、約２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒオスシアミン(経口が好ましい)、約１２５から約１，０００ μｇの用量範囲が好ましい；イソプロプラミド（Ｉｓｏｐｒｏｐｒａｍｉｄｅ） (経口が好ましい)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；オルフェナドリン(経口が好ましい)、約５０から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；塩化ベンザルコニウム(鼻腔内が好ましい)、約０．００５から約０．１％溶液が好ましい；およびその他の抗コリン薬。以下の薬物を含む肥満細胞安定化薬、好ましくは鼻腔内投与または経口投与の肥満細胞安定化薬クロマリン(Ｃｒｏｍａｌｙｎ)、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ネドクロミル(Ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ)、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；オキサタミド(Ｏｘａｔａｍｉｄｅ)、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトチフェン(Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ)、約１から約４ｍｇの用量範囲が好ましい；ロドキサミド、約１００から約３，０００μｇの用量範囲が好ましい；およびその他の肥満細胞安定化薬。ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などを含む、ロイコトリエン拮抗薬以下の薬物を含むメチルキサンチン類カフェイン、約６５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；テオフィリン、約２５から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンプロフィリン、約４００から約３，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アミノフィリン、約５０から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフィリン、約２００から約１，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他のメチルキサンチン類。以下の薬物を含む抗酸化薬またはラジカル阻害薬アスコルビン酸、約５０から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；トコフェロール、約５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；エタノール、約５００から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の抗酸化薬またはラジカル阻害薬。以下の薬物を含むステロイド類、好ましくは鼻腔内投与のステロイド類ベクロメタゾン、約８４から約３３６μｇの用量範囲が好ましい；フルチカゾン (Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ)、約５０から約４００μｇの用量範囲が好ましい；ブデゾニド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ)、約６４から約２５６μｇの用量範囲が好ましい；モメタゾン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；トリアムシノロン、約１１０から約４４０μｇの用量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約１６８から約１，００８μｇの用量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０から約３００μgの用量範囲が好ましい；プレドニゾン(経口が好ましい)、約５から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコルチゾン(経口が好ましい)、約２０から約３ＯＯｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他のステロイド類。以下の薬物を含む気管支拡張薬、好ましくは吸入剤アルブテロール、約１，０８０μｇの用量範囲が好ましい；２から１６ｍｇ(経口投与の場合)；エピネフリン、約２２０から約１，３２０μｇの用量範囲が好ましい；エフェドリン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好ましい(経口投与の場合)；２５０から約１，０００μｇ(鼻腔内投与の場合)；メタプロテレノール、約６５から約７８０μｇまたは経口投与の場合は１０から約８０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)；イソエタリン、約３４０から約１，３６０μｇの用量範囲が好ましい；ピルブテロール、約２００４から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；ビトルテロール、約３７０から約２，２２０μｇの用量範囲が好ましい；フェノテロール、約１００から約１，２００μｇの用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)；リメテロール(Ｒｉｍｅｔｅｒｏｌ)、約２００から約１，６００μｇの用量範囲が好ましい；イプラトロプリウム(Ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ)、約１８から約２１６μｇ(吸入剤）の用量範囲が好ましい；およびその他の気管支拡張薬。以下の薬物を含む抗ウイルス薬アマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；リマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンビロキシム(Ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ)；ノノキシノール(Ｎｏｎｏｘｉｎｏｌｓ)、約２から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい(鼻腔内形態が好ましい)；アシクロビル、約２００から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい(経口)；１から約１０ｍｇ(鼻腔内形態が好ましい)；α−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい;ベーターインターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい；およびその他の抗ウイルス薬。眼薬活性成分：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、エコチオフェートの約０．０３％から約０．２５％局所用溶液、およびその他の眼薬活性成分、および胃腸活性成分：止瀉薬、例えば、一投与あたり約０．１ｍｇから約１．０ｍｇのロペラミド、および一投与あたり約２５ｍｇから約３００ｍｇの次サリチル酸ビスマス、およびその他の胃腸活性成分。これらの好ましい併用活性成分の酸付加塩または塩基付加塩、エステル、代謝物、立体異性体および鏡像異性体、並びに、安全で有効であるこれらの活性成分の類似体が、前記説明中に企図され、かつ含まれていることは言うまでもない。この重複部分は、当技術分野で認められており、適応症に合わせるために用量などを調整することは、医療現場の当業者の範囲内に含まれる。使用方法理論的に拘泥するものではないが、α−２作動薬が効果をもたらす主要な機構は、障害および／またはその症状発現への生物学的カスケード反応へ介入することによるものであると考えられる。α−２アドレナリン受容体活性に何ら欠損がなく、活性が正常であることもある。しかし、α−２作動薬の投与は、障害、状態またはその症状発現を改善する有用な方法である。したがって、本明細書中では、「疾患」、「障害」および「状態(ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ)」という用語は、α−２アドレナリン受容体活性と関連する、または調節される疾病を意味するために、互換的に用いられる。本明細書中では、「α−２アドレナリン受容体によって調節される」、または「 α−２アドレナリン受容体活性によって調節される」という用語で述べられる障害は、α−２アドレナリン受容体活性が、障害、状態または疾患の１つまたは複数の生物学的発現を軽減する有効な手段であるか、または、障害に導く若しくは基礎障害の原因となる生物学的カスケードの１つまたは複数の場所を妨害するか、または、障害の１つまたは複数の症状を軽減するような、障害、状態または疾患を意味する。したがって、「調節」の対象となる障害には、以下に対する障害が含まれる。・α−２活性の欠損が、障害または１つまたは複数の生物学的症状発現の「原因」であり、その活性は、遺伝、感染、刺激、内部刺激、またはその他の原因により変化している。・疾患または障害、または観察可能な症状発現、または疾患若しくは障害の症状発現が、α−２活性により軽減される。α−２活性の欠損は、疾患、障害、またはそれらの観察可能な症状発現の原因である必要はない。・α−２活性が、疾患若しくは障害をもたらすか、またはそれらに関連する生物学的カスケードまたは細胞カスケードの一部を妨害する。この点で、α−２活性は、カスケードを変化させ、疾患、状態または障害を制御する。本発明の化合物は、アレルギー、風邪、およびその他の鼻の障害に関連する鼻充血、および粘膜の充血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）の治療に特に有用である。有効投与量で、好ましくない副作用が避けられることが分かっている。特定の作用機構に限定されるものではないが、対象化合物は、そのα−２アドレナリン受容体と相互作用することができることにより、鼻充血の治療において、関連化合物を上回る利益を提供すると考えられる。対象化合物は、鼻甲介内の末梢性血管床の絞窄を引き起こす、α−２アドレナリン受容体作動薬であることが分かった。 α−２アドレナリン受容体は、中枢神経系の内部および外部のいずれにも分布している。したがって、活性または有効性にとって本質的なものではないが、ある種の障害は、これらのただ１つの領域でα−２アドレナリン受容体に作用する化合物で治療することが好ましい。本発明の化合物が中枢神経系へ透過する能力は様々であり、中枢性のα−２アドレナリン受容体を介して効果を生み出す。したがって、例えば、高い中枢神経系活性を示す化合物は、以下に述べるような他の化合物よりも、中枢神経系の適応症にとって好ましい。しかしながら、主に末梢性の活性を示す化合物の場合であっても、化合物の投与量を増すことにより、中枢神経系作用を誘起することができる。活性が必要とされる領域へ薬剤を到達させる（例えば、眼、鼻粘膜または気道への局所投与）ことにより、これらの化合物の作用特異性をさらに発揮させることができる。それらに限定されるものではないが、ある種の心血管障害、疼痛、物質乱用および／または禁断症状、潰瘍および過酸症の治療に対して好ましい化合物には、中枢性の作用をする化合物が含まれる。中枢性の作用とは、これらの化合物が、末梢性のα−２アドレナリン受容体における作用に加え、中枢神経系のα−２アドレナリン受容体に対して作用することを意味する。それらに限定されるものではないが、呼吸障害、眼障害、片頭痛、ある種の心血管障害、およびある種の胃腸障害の治療に対して好ましい化合物は、末梢性の作用をする。末梢性の作用とは、これらの化合物が、中枢神経系のα−２アドレナリン受容体よりも、むしろ末梢のα−２アドレナリン受容体に主に作用することを意味する。主に末梢性の作用をする化合物、および主に中枢性の作用をする化合物を決定するためには、当技術分野のいくつかの方法が利用できる。したがって、本発明の化合物は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。化合物は、経口的に投与されるか、あるいは点眼薬、スプレー剤、霧薬、ゲル剤またはクリーム剤として、哺乳動物の眼の表面に直接、局所的に投与される。本発明の化合物は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症および消化性潰瘍などの胃腸障害を治療するためにも有用である。本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、心不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を治療するためにも有用である。その交感神経遮断性効果により、化合物は、手術過程における麻酔添加剤としても有用である。本発明の化合物は、種々の障害に関連する疼痛を和らげるためにも有用である。経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接の注射によって投与される。本発明の化合物は、片頭痛の予防治療または急性治療にも有用である。化合物は、経口、非経口、または鼻腔内投与される。本発明の化合物は、物質乱用、特にアルコールおよび阿片剤の乱用の治療、およびこれらの物質を断つことにより起こる禁断症候群を軽減するためにも有用である。本発明の化合物は、血管収縮、特に静脈の血管収縮が有益性をもたらす、敗血症性ショックまたは心源性ショック、頭蓋内圧上昇、痔核、静脈不全、静脈瘤症、および閉経期潮紅を含む疾患および障害にも有用である。本発明化合物は、痙縮、てんかん、注意欠陥多動障害、トウーレット症候群、および認識障害を含む神経系の疾患および障害にも有用である。これらの化合物の薬理学的活性および選択性は、公表されている試験方法を用いて測定することができる。化合物のα−２選択性は、α−２および／またはα −１受容体を有することが知られている種々の組織中での、受容体結合親和性およびｉｎｖｉｔｒｏ機能の効力を測定することにより、決定される。（例えば、ＴｈｅＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ、クリフトン市、ニュージャージー州を参照のこと）以下のｉｎｖｉｖｏ分析法は、通常、齧歯類またはその他の動物種で行われる。中枢神経系活性は、鎮静を指標として運動活性を測定することによって決定される。(例えば、Ｓｐｙｒａｋｉ、Ｃ．およびＨ．Ｆｉｂｉｇｅｒ、「Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄＳｅｄａｔｉｏｎｉｎＲａｔｓ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒＭｅｄｉａｔｉｏｎｂｙＰｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃＡｌｐｈａ−２Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、５４巻、１５３〜１６３ページ、１９８２年を参照のこと)。鼻充血除去活性は、鼻気道抵抗の推定値として、鼻気圧計法を用いて測定される。(例えば、Ｓａｌｅｍ、Ｓ．、およびＥ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、「ＡＮｅｗＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｔｈｏｄｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇＤｒｕｇｓｉｎｔｈｅＮａｓａｌＣａｖｉｔｙ」、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ、９６巻、５２４〜５２９ページ、１９７２年を参照のこと)。抗緑内障活性は、眼内圧の測定により決定される。(例えば、Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ.、「ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡｑｕｅｏｕｓＨｕｍａｎＤｙｎａｍｉｃｓ」、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、１３巻、１３３〜１５３ページ、１９８１年を参照のこと)。止瀉活性は、化合物の、プロスタグランジン誘発下痢を阻害する能力を測定することにより決定される。（例えば、Ｔｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｍ.、Ｐ．ＨｅｌｌｓｔｒｏｍおよびＴ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、「ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣａｓｔｏｒＯｉｌ−ＩｎｄｕｃｅｄＤｉａｒｒｈｅａｂｙＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ」、ＡｌｉｍｅｎｔａｒｙＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、５巻、２５５〜２６２ページ、１９９１年を参照のこと)。過敏性腸管症候群の治療における効力は、化合物がストレスによる便排出の増加を減少させる能力を測定することによって決定される。(例えば、Ｂａｒｏｎｅ、Ｆ.、Ｊ．Ｄｅｅｇａｎ、Ｗ．Ｐｒｉｃｅ、Ｐ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｊ．ＦｏｎｄａｃａｒｏおよびＨ．ＯｒｍｓｂｅｅＩＩＩ、「Ｃｏｌｄ− ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓｔｒｅｓｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｒａｔｆｅｃａｌｐｅｌｌｅｔｏｕｔｐｕｔａｎｄｃｏｌｏｎｉｃｔｒａｎｓｉｔ」、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２５８巻、Ｇ３２９〜Ｇ３３７ページ、１９９０年を参照のこと)。抗潰瘍および過酸症減少の効力は、これらの化合物によってもたらされる胃酸分泌の減少を測定することによって決定される。(例えば、Ｔａｚｉ−Ｓａａｄ、Ｋ.、Ｊ．Ｃｈａｒｉｏｔ、Ｍ．ＤｅｌＴａｃｃａおよびＣ．Ｒｏｚｅ、「Ｅｆｆｅｃｔｏｆ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｇａｓｔｒｉｃｐｅｐｓｉｎａｎｄａｃｉｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ」、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０６巻、７９０〜７９６ページ、１９９２年を参照のこと)。抗喘息活性は、抗原吸入などの肺抗原投与に関連する気管支収縮に対する化合物の効果を測定することによって決定される。(例えば、Ｃｈａｎｇ、Ｊ．Ｊ．ＭｕｓｓｅｒおよびＪ．Ｈａｎｄ、「ＥｆｆｅｃｔｓｏｆａＮｏｖｅｌＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＤ₄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｗｉｔｈ５−ＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄＣｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＡｃｔｉｖｉｔｙ，Ｗｙ−４５，９１１，ｏｎＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ−Ｄ₄− ａｎｄＡｎｔｉｇｅｎ−ＩｎｄｕｃｅｄＢｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇ」、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、８６巻、４８〜５４ページ、１９８８年；およびＤｅｌｅｈｕｎｔ、Ｊ.、Ａ．Ｐｅｒｒｕｃｈｏｕｎｄ、Ｌ．Ｙｅｒｇｅｒ、Ｂ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｅ、Ｊ．ＳｔｅｖｅｎｓｏｎおよびＷ．Ａｂｒａｈａｍ、「ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＳｌｏｗ−ＲｅａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓｉｎｔｈｅＬａｔｅＢｒｏｎｃｈｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅＡｆｔｅｒＡｎｔｉｇｅｎＣｈａｌｌｅｎｇｅｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＳｈｅｅｐ」、ＡｍｅｒｉｃａｎＲｅｖｉｅｗｓｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ、１３０巻、７４８〜７５４ページ、１９８４年を参照のこと)。咳嗽に対する活性は、クエン酸吸入などの気道抗原投与に対する咳応答の回数および潜時を測定することによって決定される。(例えば、Ｇａｌｌａｗａｙ、Ｊ．およびＲ．Ｋｉｎｇ、「ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＩｎｈａｌｅｄ α２−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｎｄＧＡＢＡ_B ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓｏｎＣｉｔｒｉｃＡｃｉｄ−ＩｎｄｕｃｅｄＣｏｕｇｈａｎｄＴｉｄａｌＶｏｌｕｍｅＣｈａｎｇｅｓｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２０巻、１８７〜１９５ページ、１９９２年を参照のこと)。これらの化合物の交感神経遮断活性は、血漿のカテコールアミン類の減少（例えば、Ｒ．Ｕｒｂａｎ、Ｂ．ＳｚａｂｏおよびＫ．Ｓｔａｒｋｅ、「ｌｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｔｏｎｅｂｙｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ，ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅａｎｄＵＫ１４，３０４」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８２巻、２９〜３７ページ、１９９５年を参照のこと)、または腎臓の交感神経活性の低下(例えば、Ｆｅｎｇ、Ｑ.、Ｓ．Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｐ．ＴｈｏｒｅｎおよびＴ．Ｈｅｄｎｅｒ、「Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｏｎｉｄｉｎｅｏｎｒｅｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓａｎｄｄｉｕｒｅｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｒａｔｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２６１巻、１１２９〜１１３５ページ、１９９２年を参照のこと)を測定することによって決定され、心不全および良性前立腺肥大における有益性の基礎をもたらす。これらの化合物の血圧降下活性は、平均血圧の低下として直接測定される（例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，Ｐ．およびＰ．ＶａｎＺｗｉｅｔｅｎ、「Ｃｅｎｔｒａｌａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ α−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｍｅｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５巻、２２９〜２３６ページ、１９７７年を参照のこと)。臨床試験により、手術中の心筋虚血の予防（例えば、Ｔａｌｋｅ、Ｐ.、Ｊ．Ｌｉ、Ｕ．Ｊａｉｎ、Ｊ．Ｌｅｕｎｇ、Ｋ．Ｄｒａｓｎｅｒ、Ｍ．ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＤ．Ｍａｎｇａｎｏ、「ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅＤｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅＩｎｆｕｓｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＵｎｄｅｒｇｏｉｎｇＶａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、８２巻、６２０〜６３３ページ、１９９５年を参照のこと)、および狭心症の予防（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ａ.、Ｐ．Ｄｅｃｒｏｌｙ、Ｔ．ＫｈａｒｋｅｖｉｔｃｈおよびＭ．Ｏｌｉｖｅｒ、「ＥｘｅｒｃｉｓｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＡｎｇｉｎａｉｓＩｍｐｒｏｖｅｄｂｙＭｉｖａｚｅｒｏｌ ―ａｎ α２−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔ」、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ、７巻、９２９〜９３４ページ、１９９３年を参照のこと）におけるα−２作動薬の有益な効果が証明されている。心再潅流損傷におけるこれらの化合物の効力は、心臓壊死および好中球浸潤の減少を測定することによって示される(例えば、Ｗｅｙｒｉｃｈ、Ａ.、Ｘ．Ｍａ、およびＡ．Ｌｅｆｅｒ、「ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＬ−ＡｒｇｉｎｉｎｅｉｎＡｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙＡｆｔｅｒＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｓｃｈｅｍｉａｉｎｔｈｅＣａｔ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８６巻、２７９〜２８８ページ、１９９２年を参照のこと)。これらの化合物の心臓抗不整脈効果は、ウアバイン誘発不整脈の阻害を測定することによって示される（例えば、Ｔｈｏｍａｓ、Ｇ．およびＰ．Ｓｔｅｐｈｅｎ、「ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＴｗｏＩｍｉｄａｚｏｌｉｎｅｓ(ＳＴ−９１ａｎｄＳＴ−９３) ｏｎｔｈｅＣａｒｄｉａｃＡｒｒｈｙｔｈｍｉａｓａｎｄＬｅｔｈａｌｉｔｙＩｎｄｕｃｅｄｂｙＯｕａｂａｉｎｉｎＧｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ」、Ａｓｉａ−ＰａｃｉｆｉｃＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８巻、１０９〜１１３ページ、１９９３年；およびＳａｍｓｏｎ、Ｒ.、Ｊ．Ｃａｉ、Ｅ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊ．ＭａｒｔｉｎｓおよびＨ．Ｌｅｅ、「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆ α２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｃａｎｉｎｅｃａｒｄｉａｃＰｕｒｋｉｎｊｅｆｉｂｅｒｓ」、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２６８巻、Ｈ２０２４〜Ｈ２０３５ページ、１９９５年を参照のこと)。これらの化合物の血管収縮活性は、分離動脈および静脈に対するｉｎｖｉｔｒｏでの収縮性を測定することによって示される(例えば、ＦｌａｖａｈａＮ，Ｎ.、Ｔ．Ｒｉｍｅｌｅ、Ｊ．ＣｏｏｋｅおよびＭ．Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ、「ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＰｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｌｐｈａ−１ａｎｄＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓＡｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＥｘｏｇｅｎｏｕｓｏｒＮｅｒｖｅ−ＲｅｌｅａｓｅｄＮｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｉｎｔｈｅＣａｎｉｎｅＳａｐｈｅｎｏｕｓＶｅｉｎ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２３０巻、６９９〜７０５ページ、１９８４年を参照のこと) 。頭蓋内圧の減少に対するこれらの化合物の有効性は、イヌのクモ膜下出血モデルにおけるこの特性を測定することによって示される（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ.、Ｐ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、Ｊ．ＺａｂｒａｍｓｋｉおよびＲ．Ｓｐｅｔｚｌｅｒ、「Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｂｙａｃｅｎｔｒａｌａｌｐｈａ−２ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｆｔｅｒｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、３２巻、９７４〜９７９ページ、１９９３年を参照のこと)。閉経期潮紅の阻害は、尻尾の皮膚血流に対するα−２作動薬で示されるように(例えば、Ｒｅｄｆｅｒｎ、Ｗ.、Ｍ．ＭａｃＬｅａｎ、Ｒ．ＣｌａｇｕｅおよびＪ．ＭｃＧｒａｔｈ、「Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｐｈａ−２ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｒａｔｔａｉｌ」、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１４巻、１７２４〜１７３０ページ、１９９５年を参照のこと)、ラットにおける顔面血流減少を測定することによって示される(例えば、Ｅｓｃｏｔｔ、Ｋ.、Ｄ．Ｂｅａｔｔｉｅ、Ｈ．ＣｏＮ，ＮｏｒおよびＳ．Ｂｒａｉｎ、「Ｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｒａｔｆａｃｉａｌｓｋｉｎｂｌｏｏｄｆｌｏｗｏｂｓｅｒｖｅｄａｆｔｅｒｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８４巻、６９〜７６ページ、１９９５年を参照のこと)。これらの化合物の抗痛覚性および疼痛の減少性は、齧歯類のライジングおよび熱板抗痛覚モデルにおける疼痛閾値の増加を測定することにより示される（例えば、Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ.、Ｋ．Ｂｅｒｖｏｅｔｓ、Ｊ．Ｒｉｖｅｔ、Ｒ．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ、Ａ．Ｒｅｎｏｕａｒｄ、Ｓ．ＬｅＭａｒｏｕｉｌｌｅ−ＧｉｒａｒｄｏｎおよびＡ．Ｇｏｂｅｒｔ、「ＭｕｌｔｉｐｌｅＡｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ．ＩＩ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａＲｏｌｅｏｆＲａｔＡｌｐｈａ−２ＡＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅＣｏｎｔｒｏｌｏｆＮｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，ＭｏｔｏｒＢｅｈａｖｉｏｒａｎｄＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７０巻、９５８〜９７２ページ、１９９４年を参照のこと)。これらの化合物の抗片頭痛効果は、ラットにおける三叉神経節刺激に対する硬膜神経性炎症の減少を測定することにより示される(例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ、Ｔ.、Ｍ．ＭｏｓｋｏｗｉｔｚおよびＺ．Ｈｕａｎｇ、「ＵＫ−１４，３０４，Ｒ（−）−ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌ−ｈｉｓｔａｍｉｎｅａｎｄＳＭＳ２０１−９９５ｂｌｏｃｋｐｌａｓｍａｐｒｏｔｅｉｎｌｅａｋａｇｅｗｉｔｈｉｎｄｕｒａｍａｔｅｒｂｙｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２４巻、１４５〜１５０ページ、１９９２年を参照のこと)。これらの化合物の阿片剤禁断症状を抑制する能力は、高められた交感神経活性の抑制を測定することにより示される(例えば、Ｆｒａｎｚ、Ｄ.、Ｄ．ＨａｒｅおよびＫ．ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ、「Ｓｐｉｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｕｒｏｎｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｓｉｔｅｓｏｆｏｐｉａｔｅ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１５巻、１６４３〜１６４５ページ、１９８２年を参照のこと)。これらの化合物の抗てんかん活性は、興奮応答（ｋｉｎｄｌｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅ）の阻害を測定することにより示される（例えば、Ｓｈｏｕｓｅ、Ｍ.、Ｍ．Ｂｉｅｒ、Ｊ．Ｌａｎｇｅｒ、Ｏ．Ａｌｃａｌｄｅ、Ｍ．ＲｉｃｈｋｉｎｄおよびＲ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ、「Ｔｈｅ α２−ａｇｏｎｉｓｔｃｌｏｎｉｄｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｓｅｉｚｕｒｅｓ，ｗｈｅｒｅａｓｔｈｅａｌｐｈａ− ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｄａｚｏｘａｎｐｒｏｍｏｔｅｓｓｅｉｚｕｒｅｓ―ａｍｉｃｒｏｉｎｆｕｓｉｏｎｓｔｕｄｙｉｎａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄｋｉｔｔｅｎｓ」、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、６４８巻、３５２〜３５６ページ、１９９４年を参照のこと)。注意欠陥多動障害およびトゥーレット症候群(例えば、Ｃｈａｐｐｅｌｌ、Ｐ.、Ｍ．Ｒｉｄｄｌｅ、Ｌ．Ｓｃａｈｉｌｌ、Ｋ．Ｌｙｎｃｈ、Ｒ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ａ．Ａｒｎｓｔｅｎ、Ｊ．ＬｅｃｋｍａｎおよびＤ．Ｃｏｈｅｎ、「Ｇｕａｎｆａｃｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｍｏｒｂｉｄａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄＴｏｕｒｅｔｔｅ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｌｄａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３４巻、１１４０〜１１４６ページ、１９９５年を参照のこと)、認識障害(例えば、Ｃｏｕｌｌ、Ｊ.、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅ α２ −ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、ＤｒｕｇｓａｎｄＡｇｉｎｇ、５巻、１１６〜１２６ページ、１９９４年を参照のこと)、および痙縮（例えば、Ｅｙｓｓｅｔｔｅ、Ｍ.、Ｆ．Ｒｏｈｍｅｒ、Ｇ．Ｓｅｒｒａｔｒｉｃｅ、Ｊ．ＷａｒｔｅｒおよびＤ．Ｂｏｉｓｓｏｎ、「Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄｔｒｉａｌｏｆａｎｏｖｅｌａｎｔｉｓｐａｓｔｉｃａｇｅｎｔ，ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ，ｉｎｓｐａｓｔｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｏｐｉｎｉｏｎ、１０巻、６９９〜７０８ページ、１９８８年を参照のこと）を含む神経性障害の処理における他のα−２作動薬の有効性が証明されている。本発明の別の態様には、鼻充血を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻充血を予防、または治療するための方法が含まれる。このような鼻充血は、季節性アレルギー性鼻炎、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、多年性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎などを含むが、これらに限定されない、ヒトの疾患または障害と関係がある。さらに、他の障害も粘膜充血と一般的に関係がある(例えば、中耳炎および副鼻腔炎)。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口投与が好ましい。本発明の対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。このような投与量および回数は、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの他の気道状態を治療するためにも好ましい。このような投与量および回数は、粘膜充血が関係する状態（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）を治療するためにも好ましい。本発明の別の態様には、緑内障を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防、または治療するための方法が含まれる。全身的に投与する場合、１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。眼内投与を用いる場合には、通常の体積（例えば、１または２滴）の、約０．０００１％から約５％、より好ましくは約０．０１％から約０．５％の対象化合物を含む、液状組成物を投与するのが好ましい。正確な用量および用法の決定は、当業者の範囲に含まれる。これらの投与量での眼内投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、胃腸障害を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸管症候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、片頭痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、片頭痛を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口、非経口または鼻腔内投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明による対象化合物の鼻腔内投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明の別の態様には、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、および良性前立腺肥大を含む交感神経系活性に関連する障害を予防または治療する方法であって、これらの疾患または障害を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することによる予防または治療方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明の別の態様には、疼痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口または非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による投与がより好ましい。本発明の別の態様には、物質乱用または禁断症候群を患っている、またはその危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、アルコールや阿片などの物質乱用およびこれらの物質を断つことにより起こる禁断症状を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。組成物および方法の実施例下記の非限定的実施例は、本発明の組成物および使用方法を例示するものである。実施例Ａ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２２０．０微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２(登録商標)）８０．０リン酸二カルシウム９６．０熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ(登録商標)）１．０ステアリン酸マグネシウム３．０全量＝２００．０ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を飲み込む。充血は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｂチュアブル錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１１５．０マンニトール２５５．６微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１(登録商標)）１００．８デキストリン化ショ糖（Ｄｉ−Ｐａｃ(登録商標)）１９９．５人工オレンジ香味剤４．２サッカリンナトリウム１．２ステアリン酸１５．０ステアリン酸マグネシウム３．０ＦＤ＆Ｃ黄色６号染料３．０熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ(登録商標)）２．７全量＝６００．０ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を噛み砕いて飲み込む。充血は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｃ舌下錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２２．００マンニトール２．００微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１(登録商標)）２９．００ミント香味剤０．２５サッカリンナトリウム０．０８全量＝３３．３３ｍｇ鼻充血のある患者は、１錠を舌の下に置き、溶解させる。充血は、急速かつ大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｄ鼻腔内水剤組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物１０．２０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ｄ−ソルビトール５．００グリシン０．３５芳香剤０．０７５精製水適量全量＝１００．００鼻充血のある患者の両外鼻孔内に、１０分の１ｍＬの組成物をポンプアクチュエータから噴霧する。充血は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｅ鼻腔内ゲル組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物１０．１０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．００（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ６５ＳＨ４０００(登録商標)）芳香剤０．０６塩化ナトリウム（０．６５％）適量全量＝１００．００鼻充血のある患者の両外鼻孔内に、５分の１ｍＬの組成物を点鼻器から点鼻する。充血は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｆ吸入エアロゾール組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物２５．０アルコール３３．０アスコルビン酸０．１メントール０．１サッカリンナトリウム０．２噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４）適量全量＝１００．００喘息の患者は、エアロゾール組成物を二吹、投与量目盛り付き吸入器から吸入する。喘息状態は、効果的に軽減する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｇ局所眼用組成物成分組成（％ｗ／ｖ）対象化合物１０．１０塩化ベンザルコニウム０．０１ＥＤＴＡ０．０５ヒドロキシエチルセルロース０．５０（ＮａｔｒｏｓｏｌＭ(登録商標)）メタ重亜硫酸ナトリウム０．１０塩化ナトリウム（０．９％）適量全量＝１００．００緑内障患者の両眼に、１０分の１ｍＬの組成物を直接投与する。眼内圧は、大きく低下する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｈ経口液剤組成物成分量／１５ｍＬ投与対象化合物２１５ｍｇマレイン酸クロルフェニラミン４ｍｇプロピレングリコール１．８ｇエタノール（９５％）１．５ｍＬメタノール１２．５ｍｇユーカリ油７．５５ｍｇ香味剤０．０５ｍＬショ糖７．６５ｇカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）７．５ｍｇ微結晶セルロースおよび１８７．５ｍｇＣＭＣナトリウム（ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１(登録商標)）ポリソルベート８０３．０ｍｇグリセリン３００ｍｇソルビトール３００ｍｇＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料３ｍｇサッカリンナトリウム２２．５ｍｇ一塩基性リン酸ナトリウム４４ｍｇクエン酸ナトリウム一水和物２８ｍｇ精製水適量全量＝１５ｍＬ鼻充血患者およびアレルギー性鼻炎のために鼻水の出る患者は、液剤組成物１５ｍＬの一投与量を飲み込む。充血および鼻水の出は、効果的に減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｊ経口液剤組成物成分量／１５ｍＬ投与対象化合物２３０ｍｇショ糖８．１６ｇグリセリン３００ｍｇソルビトール３００ｍｇメチルパラベン１９．５ｍｇプロピルバラベン４．５ｍｇメントール２２．５ｍｇユーカリ油７．５ｍｇ香味剤０．０７ｍＬＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料３．０ｍｇサッカリンナトリウム３０ｍｇ精製水適量全量＝１５ｍＬ鼻充血のある患者は、アルコールを含まない液剤組成物１５ｍＬの一投与量を飲み込む。充血は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｋ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１４微結晶セルロース、ＮＦ１３０デンプン１５００、ＮＦ１００ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２全量＝２３６ｍｇ片頭痛の患者は、１錠を飲み込む。片頭痛の疼痛および前兆は、大きく減少する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｌ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２１２ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２無水乳糖、ＵＳＰ２００全量＝２２６ｍｇ疼痛軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎に１錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｍ経口カプレット剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）ナプロキセンナトリウム無水物、ＵＳＰ２２０対象化合物１６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝３００ｍｇ鼻充血、頭痛、発熱、体の痛み、および疼痛を含む、通常の風邪、副鼻腔炎、またはインフルエンザに伴う諸症状の軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎にカプレット剤２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｎ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６二酸化ケイ素、コロイド状、ＮＦ３０予めゼラチン状にしたデンプン、ＮＦ５０ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ４全量＝９６ｍｇ良性前立腺肥大の治療のため。１日あたり１錠を服用すること。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｏ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ６ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝８０ｍｇアルコール中毒またはアヘン嗜癖の治療に用いるため。１２歳以上の成人は１２時間毎にカプレット剤２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｐ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１６ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝８６ｍｇ潰瘍および過酸症の治療のため。適宜、２錠を服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｑ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）成分量対象化合物２１０ｍｇ／ｍｌ担体担体クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント）：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１心再潅流損傷の軽減のため。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｒ経口液剤組成物成分量／フルイドオンス投与（ｍｇ）アセトアミノフェン、ＵＳＰ１０００コハク酸ドキシラミン、ＵＳＰ１２．５臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ３０対象化合物２６ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂３高フルクトースコーンシロップ１６０００ポリエチレングリコール、ＮＦ３０００プロピレングリコール、ＵＳＰ３０００アルコール、ＵＳＰ２５００クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ１５０無水クエン酸、ＵＳＰ５０サッカリンナトリウム、ＵＳＰ２０香味剤３．５精製水、ＵＳＰ３５００全量＝２９２７５ｍｇ／フルイドオンス風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉痛、および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、咽喉および気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイドオンスを服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｓ経口液剤組成物成分量／フルイドオンス投与（ｍｇ）無水ナプロキセンナトリウム、ＵＳＰ２２０コハク酸ドキシラミン、ＵＳＰ１２．５臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ３０対象化合物１６ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂３高フルクトースコーンシロップ１６０００ポリエチレングリコール、ＮＦ３０００プロピレングリコール、ＵＳＰ３０００アルコール、ＵＳＰ２５００クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ１５０クエン酸、無水、ＵＳＰ５０サッカリンナトリウム、ＵＳＰ２０香味剤３．５精製水、ＵＳＰ３８００全量＝２８７９５ｍｇ／フルイドオンス風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉痛、および発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、咽喉および気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしやみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイドオンスを服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。組成物実施例Ｔ本発明の非経口投与用組成物は、以下のように製造する。成分量対象化合物１１０ｍｇ／ｍｌ担体担体クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント)：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１上記成分を混ぜ、溶液を生成する。溶液約２．０ｍｌを、敗血症性ショックまたは心原性ショックをきたしたヒト対象者に、静脈内投与する。症状は鎮まる。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｕ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物２１０ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ１２ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ１０タルク、ＵＳＰ１２微結晶セルロース、ＮＦ４４全量＝９０ｍｇ心臓不整脈の治療のため。処方に従って服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｖ経口錠剤組成物成分１錠あたりの量（ｍｇ）対象化合物１４微結晶セルロース、ＮＦ１３０デンプン１５００、ＮＦ１００ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ２全量＝２３６ｍｇ充血性心不全の治療のため。処方に従って服用する。式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。当技術分野の現状に照らし、明細書の指針により前述の実施形態を改変することは、製剤化に関わる当業者の範囲に含まれている。併用活性成分の他の例も企図されている。主要な活性成分と併用することのできる薬物の例は、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらによる米国特許第４，５５２，８９９号に含まれ、参照により本明細書中に取り入れられる。本明細書中を通じ、参照したその他のすべての参考文献は、本明細書中で参照により取り入れられる。本発明の特定の実施形態を述べてきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形および改変が可能であることは、当業者には明らかであろう。付属する請求の範囲では、本発明の範囲に含まれるこのようなすべての改変を包含することを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 9/00 9/00 11/00 11/00 25/30 25/30 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 215/38 215/38 231/56 231/56 Ｚ 235/08 235/08 277/64 277/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヘンリー，レイモンド，トッド. アメリカ合衆国 45162 オハイオ州プレザントプレインヘクターマンロード 877 (72)発明者シェルダン，ラッセル，ジェイムズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアーフィールドウィントンロード 5023 (72)発明者シーベル，ウィリアム，リー. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州ハミルトンサマーセットドライブ 5704 (72)発明者アレス，ジェフリー，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州ハミルトンベネットドライブ 4176

Claims

【特許請求の範囲】１．下式で表される化合物であって、上式で、ａ）Ｒ₁が、水素；またはアルキルであるか、または存在せず、ここで、Ｒ₁が存在しない場合、結合（ａ）は二重結合であり、ｂ）Ｄが、ＣＲ₂であり、ここで、Ｒ₂が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、または、ＢがＣＲ₃である場合、ＤはＮでもあってもよく、ｃ）Ｂが、ＮＲ₉、ＣＲ₃＝ＣＲ₈、ＣＲ₃＝Ｎ、ＣＲ₃、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ₂であり、ここで、Ｒ₉が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニルから選択され、Ｒ₃およびＲ₈がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、ｄ）Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ；ハロ；およびＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₁₀）ＮＨＲ₁₁（グアニジニルアミノ）から選択され、ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、水素；メチル；およびエチルから独立して選択され、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆の１つおよび１つだけがグアニジニルアミノであり、ｅ）Ｒ₇が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択されることを特徴とする化合物、および、その鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびエステル、およびこれらの新規化合物を含有する医薬組成物、並びにα−２アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療するためのこれらの化合物の使用。２．Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₈が、水素であり、Ｒ₄が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびシアノから選択され、Ｒ₅が、水素であり、Ｒ₇が、メチル、クロロ、およびブロモから選択され、およびＲ₁₀が、水素およびメチルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₂、Ｒ₉、およびＲ₁₀がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ₄が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびシアノから選択され、Ｒ₅が、水素であり、Ｒ₇が、メチル、クロロ、およびブロモから選択されることを特徴とする前記請求項１および２のいずれかに記載の化合物。４．Ｒ₂およびＲ₁₀がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択され、Ｒ₄が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびシアノから選択され、Ｒ₅が、水素であり、Ｒ₇が、水素、メチル、クロロ、およびブロモから選択されることを特徴とする前記請求項１から３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ₄が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハロから選択され、Ｒ₅が、水素であり、Ｒ₇が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハロから選択されることを特徴とする前記請求項１から４のいずれかに記載の化合物。６．ＢがＮＲ₉、ＣＲ₃＝ＣＲ₈、およびＳから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．化合物が、 [(８−メチルキノリン−７−イル)アミノ]グアニジン、または [(４−メチルベンズイミダゾール−５−イル)アミノ]グアニジンであることを特徴とする前記請求項１から６のいずれかに記載の化合物。８．（ａ）安全で有効な量の前記請求項１から７のいずれかに記載の化合物と、（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。９．前記請求項１から７のいずれかに記載の化合物と、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン拮抗薬、去たん薬／粘液溶解薬、抗酸化剤またはラジカル阻害剤、ステロイド、気管支拡張薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、抗炎症薬、胃腸および眼の活性成分を含む群から選択される１つまたは複数の活性成分とを含むことを特徴とする医薬組成物。１０．安全で有効な量の、前記請求項１から９のいずれかに記載のα−２アドレナリン受容体作動薬を、治療を必要とする哺乳動物に投与することにより、α− ２アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療することを特徴とする方法。