NO313286B1

NO313286B1 - Guanidinylamino heterocykelforbindelser nyttige som alfa-2 adrenerge reseptoragonister

Info

Publication number: NO313286B1
Application number: NO19992503A
Authority: NO
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan; Raymond Todd Henry; Russell James Sheldon; William Lee Seibel; Jeffrey Joseph Ares
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2002-09-09
Also published as: CN1163486C; EP0944601B1; NO992503D0; CA2272098A1; TR199901467T2; CA2272098C; PE16499A1; DE69719068T2; HUP0000479A2; CZ183799A3; JP2001504839A; SK68599A3; IL130023A0; BR9714362A; ATE232518T1; EP0944601A1; ID23038A; CN1242001A; AU7402598A; AR009144A1

Description

Teknisk felt

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse substituerte guanidinylamino heterocykelforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende disse og anvendelser av forbindelsene for å fremstille medikamenter. Forbindelsene har blitt funnet å være alfa-2 adrenerge reseptoragonister og er nyttige for behandling av forstyrrelser modulert av alfa-2 adrenerge reseptorer.

Oppfinnelsens bakgrunn

Terapeutiske indikasjoner på alfa-2 adrenerge reseptoragonister har blitt diskutert i litteraturen: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, & J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, vol. 32 (1993) s. 243-279.

Informasjon vedrørende alfa adrenerge reseptorer, agonister og antagonister generelt, og vedrørende forbindelser beslektet i struktur med de av denne oppfinnelse er bragt for dagen i de følgende referanser: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu Sc M.J.M.C. Thoolen, "12.1 a-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, red., Pergamon Press (1990), s. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, "a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, vol. 9, Nr. 1, (Januar, 1984), s. 41-55; Megens, A.A.H-P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures of Assessing the ai and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, vol. 129 (1986), s. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27 (1984) s. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, Nr. 3 (1981), s. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard a-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24 (1989), s. 619-622; Chapleo, C.B., R.CM. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Ana-logues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32 (1989), s. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of a2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compound on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, vol. 82

(1984), s. 467-476; US patent nr. 3,890,319 utstedt til Danielewicz, Snarey & Thomas 17. juni 1975; og US patent nr. 5,091,528 utstedt til Gluchowski 25. februar 1992. Mange forbindelser beslektet i struktur med de av denne oppfinnelse frembringer imidlertid ikke aktiviteten og spesifiteten som er ønskelig for å behandle forstyrrelser modulert av alfa-2 adrenerge reseptorer.

For eksempel er mange forbindelser som er funnet å være effektive nasal dekongestanter ofte funnet å ha uønskede bieffekter, slik som å forårsake hypertensjon og insomni ved systemisk effektive doser. Det er et behov for nye legemidler som frembringer lindring for nasal kongestion uten å forårsake disse uønskede bieffekter.

Oppfinnelsens mål

Det er et mål for oppfinnelsen å frembringe forbindelser og sammensetninger som er nyttige for å behandle forstyrrelser modulert av alfa-2 adrenerge reseptorer.

Det er et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser som har vesentlig aktivitet til å forhindre eller behandle nasal kongestion, otitis media og sinusitt, uten uønskede bieffekter.

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser for å behandle hoste, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD) og/eller astma.

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye

forbindelser for å behandle sykdommer og forstyrrelser forbundet med sympatisk nervesystemaktivitet, inklusive benign prostatisk hypertrofi, kardiovaskulære forstyrrelser omfattende myokardiskemi, hjertereperfusjonsskade, angina,

hjertearytmi, hjertefeil og hypertensjon.

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser for å behandle okulære forstyrrelser, slik som okulær hypertensjon, glaukoma, hyperemi, konjunktivitt og uveitis.

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser for å behandle gastrointestinale forstyrrelser, slik som diaré, irritabel tarmsyndrom, hyperklorhydria (hyperaciditet) og peptisk sår (ulcus).

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser for å behandle migrene.

Det er også et mål for denne oppfinnelse å frembringe nye forbindelser for å behandle smerte, substansmisbruk og/eller tilbaketrekning. Det er enda et ytterligere mål for denne oppfinnelse å frembringe slike forbindelser som har god aktivitet fra peroral, parenteral> intranasal og/eller topisk dosering.

Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelse vedrører forbindelser som har den føl-gende struktur:

hvor ; a) Rx er hydrogen eller ingenting; hvor Ri er ingenting, er binding (a) en dobbelbinding; b) D er CR2 hvor R2 er hydrogen; c) B er NR9, CR3=CR8, eller CR3; hvor R9 er hydrogen og hvor R3 og R8 er hydrogen; d) R4, Ri, og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, og NH-NH-C (=NR10) NHRn (guanidinylamino) ; hvor Ri0 og Rn er hydrogen; og hvor én og bare én av R4, R5 og R6 er guanidinylamino; e) R7 er usubstituert Ci-C3 alkanyl;

og enantiomere, optiske isomere, stereoisomere, diastereomere, tautomere, addisjonssalter, biohydrolyserbare amider og estere derav.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

"Guanidinylamino" er definert som et radikal med struktur:

I den hensikt å eksemplifisere dette radikal, hvor det måtte komme til syne i et skjema, er det vist som "GNDNLAM" for korthet.

Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et kationisk salt dannet på enhver sur (f.eks. karboksyl)-gruppe, eller et anionisk salt dannet på enhver basisk (f.eks. amino)-gruppe. Mange slike salter er kjent i faget, som beskrevet i WO patentpublikasjon 87/05297, Johnston et al., publisert 11, september 1987, inkorporert her med referanse. Foretrukne kationiske salter inkluderer alkalimetallsaltene (slik som natrium og kalium), alkalijordmetallsaltene (slik som magnesium og kalsium) og de organiske salter. Foretrukne anioniske salter inkluderer halider, sulfonater, karboksylater, fosfater og lignende. Klart påtenkt blant slike salter er addisjonssalter som kan frembringe et optisk senter, hvor det tidligere ikke var noe. For eksempel kan et kiralt tartratsalt fremstilles fra forbindelsene av oppfinnelsen, og denne definisjon inkluderer slike kirale salter.

Forbindelsene av oppfinnelsen er tilstrekkelig basiske til å danne syreaddisjonssalter. Forbindelsene er nyttige både i den fri baseform og i form av syreaddisjonssalter, og

begge former er innenfor rammen av oppfinnelsen. Syreaddi-sjonssaltene er i noen tilfeller en mer hensiktsmessig form

for anvendelse. I praksis er anvendelsen av saltformen i kraft av sin natur ensbetydende med anvendelsen av base-formen av den aktive bestanddel. Syrer anvendt for å frem-tille syreaddisjonssalter inkluderer fortrinnsvis de som frembringer, når de kombineres med den fri basen, medisinske akseptable salter. Disse salter har anioner som er relativt uskadelige for dyreorganismen, slik som et pattedyr, i medisinske doser av saltene slik at den fordelaktige egenskap iboende i den fri base ikke forringes av noen bieffekter akrediterbare til syrens anioner.

Eksempler på hensiktsmessige syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, acetat, trifluoracetat, nitrat, maleat, citrat, fumarat, format, stearat, suksinat, maliat, malonat, adipat, glutarat, laktat, propionat, buty-rat, tartrat, metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-to-luensulfonat, dodecylsulfalt, cykloheksansulfamat og lignende. Imidlertid er andre hensiktsemssige medisinske akseptable salter innenfor rammen av oppfinnelsen de avle-det fra andre mineralsyrer og organiske syrer. Syreaddi-sjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles ved flere fremgangsmåter. For eksempel kan den fri base løses i en vandig alkoholløsning inneholdende den hensiktsmessige syre og saltet isoleres ved inndampning av løsningen. Alternativt kan de fremstilles ved å reagere den fri base med en syre i et organisk løsemiddel slik at saltet separeres direkte. Når separasjon av saltet er vanskelige, kan det presipiteres med et annet organisk løsemiddel, eller kan oppnås ved konsentrering av løsningen.

Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder til den fri baseform, selv hvis det spesielle saltet per se er ønsket bare som et intermediatprodukt. Når saltet dannes bare for rense-eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et intermediat i fremstillingen av medisinsk akseptable salter-ved ionebyttingsprosedyrer er for eksempel disse salter klart påtenkt å være en del av denne oppfinnelse.

"Biohydrolyserbart amid" refererer til et amid av forbindelsen av oppfinnelsen som enkelt konverteres in vivo av et pattedyrindivid for å gi en aktiv forbindelse av oppfinnelsen.

En "biohydrolyserbar ester" refererer til en ester av forbindelsen av oppfinnelsen som enkelt konverteres av et pattedyrindivid for å gi en aktiv forbindelse av oppfinnelsen.

"Optisk isomer", "stereoisomer", "enantiomer", "diastereo-mer", som referert til her, har de innen faget standard anerkjente betydninger (kfr. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. utg.). Et addisjonssalt kan selvfølgelig frembringe et optisk senter, hvor det tidligere ikke var noe. For eksempel, kan et kiralt tartratsalt fremstilles fra forbindelsene av oppfinnelsen, og denne definisjon inkluderer slike kirale salter. Det vil være åpenbart for fagmannen at blottlegging av den rasemiske blanding alene bringer for dagen alle enantiomere deri. Ved én redegjø-relse er således mer enn én forbindelse påtenkt.

Brukt her inkluderer "dyr" "pattedyr" inklusive "mennes-ker".

Fagmannen vil verdsette at tautomere former vil eksistere i visse forbindelser av oppfinnelsen. I denne beskrivelse bringer blottleggingen av én tautomer form således hver og alle av tautomerene for dagen. Tilsvarende, når tautomer A av molekylet er vist, er det forstått å inkludere tautomere B og C av det molekyl selv om dette ikke er spesifikt beskrevet.

Skjemaillustrasjonen av eksempler av spesifikt beskyttede former og andre derivater av formel (I)-forbindelsene er ikke ment å være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttelsesgrupper, saltformer, etc. er innenfor evnen til fagmannen.

For nomenklaturformål, som vist i det følgende eksempel, er lokaliseringen av guanidinylaminoradikalet betegnet:

Det er anerkjent at der B er CR3=CR8 og lignende, er denne numereringen ikke fullstendig i overensstemmelse med IUPAC-nomenklatur. Den anvendes bare for illustrasjon av synte-tiske fremgangsmåter; forbindelseseksempler har navn som er nærmere i overensstemmelse med IUPAC-nomenklatur.

Forbindelser

Denne oppfinnelse inkluderer forbindelser som har den føl-gende struktur:

som beskrevet i oppsummeringen av oppfinnelsen.

Når guanidinylaminoen er i 6-stillingen i strukturen over, er R7 usubstituert alkanyl som har fra 1 til ca. 3 karbon-atomer. R4 er hydrogen. Mer foretrukket er R7 metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.

Når guanidinylamino er i 5-stillingen i strukturen over er R4 hydrogen. R7 er Ci-C3 alkanyl. R7 er mest foretrukket metyl.

Når guanidinylaminoen er i 4-stillingen i strukturen over er R7 usubstituert alkanyl som har fra 1 til ca. 3 karbon-atomer, fortrinnsvis metyl eller etyl, mer foretrukket metyl. R6 er hydrogen. R5 er hydrogen.

Fremgangsmåte for å lage forbindelsene av oppfinnelsen

Forbindelsene av denne oppfinnelse syntetiseres ved å bruke de følgende prosedyrer. For denne beskrivelsesformål er 6-guanidinylaminoforbindelser gitt, men fagmannen vil verdsette at 4- og 5-guanidinylaminoforbindelsene fremstilles tilsvarende. Ri- R7-radikalene er utelatt av klarhetshen-syn, med mindre de fremstilles i det spesifikke skjemaet. Fagmannen vil verdsette at de utelatte radikaler tilsettes ved å bruke kjente teknikker i faget. Fagmannne vil også verdsette at de beskrevne fremgangsmåter kan anvendes med blokkeringsgrupper og lignende, som hensiktsmessig.

Guanidinylaminogrupper fremstilles hensiktsmessig fra nitro- og aminoforbindelser via de følgende eksempelvise syntesesekvenser:

Fortrinnsvis lages disse forbindelsene fra nitro- eller

aminoforbindelser. (Nitro- og aminoforbindelser lages ved kjente fremgangsmåter). Forbindelsene kan manipuleres for å resultere i den egnede substituerte hydrazinoheterocykel. Denne hydrazinoheterocykel reageres deretter ved å bruke kjente fremgangsmåter for å frembringe guanidinylamino-derivate. For eksempel kan hydrazinoforbindelsen reageres med cyanamid (H2NCN) i syre for å frembringe guanidinyl-aminoforbindelsen. Alternativt kan hydrazinoforbindelsen reageres med en guanidin forløper, slik som et alkyl pseudotiourea eller beskyttet alkyl pseudotiourea i nærvær av kvikksølvsalt eller lignende.

Startnitro- og aminoforbindelsene over oppnås via én eller flere syntesetrinn omfattende alkyleringer, halogeneringer (vanligvis bromineringer) og halogenutbyttingsreaksjoner. Igjen, av klarhetsårsaker utelates Ri- R7-radikalene. I skjema under er en 6-guanidinylaminoforløper beskrevet. Fagmannen vil enkelt verdsette at 4-guanidinylamino og 5-guanidinylaminoforbindelser fremstilles ved analoge fremgangsmåter. Disse reaksjonstyper er summert under:

ALKYLERINGSREAKSJON:

FLUORINERING:

HALOGENERING, FORTRINNSVIS BROMINERING:

Fortrinnsvis gjennomføres klorinering ved å bruke Cl2, og jodering med ICI ved å bruke de samme reaksjoner.

HALOGENUTBYTTINGSREAKSJONER:

Det vil være åpenbart for fagmannen at reaksjonene illu-strert over er kjente reaksjoner. Videre er det innenfor rammen for fagmannen å variere disse reaksjoner for å fremstille forbindelser innenfor omfanget av kravene.

Startmaterialene anvendt i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen er kjent, laget ved kjente fremgangsmåter eller er kommersielt tilgjengelige som et startmaterial.

Det er anerkjent at fagmannen i organisk kjemi enkelt kan utføre manipulasjoner uten ytterligere rettledning, dvs. det er godt innenfor omfanget og praksisen til fagmannen å ut-føre disse manipulasjoner. Disse inkluderer reduksjon av karbonylforbindelser til deres tilsvarende alkoholer, oksi-dasjoner, acyleringer, aromatiske substitusjoner, både elek-trofile og nukleofile, eterifiseringer, esterifiseringer og forsåpninger og lignende. Disse manipulasjoner er diskutert i standartekster slik som March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2 vol.) og Trost og Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6 vol.). Fagmannen vil enkelt verdsette at visse reaksjoner utføres best når andre funksjonaliteter er maskert eller beskyttet i molekylet, for således å unngå alle uønskede bi-reaksjoner og/eller å øke utbyttet av reaksjonen. Ofte benytter fagmannen beskyttelsesgrupper for å oppnå slike økte utbytter eller for å unngå de uønskede reaksjoner. Disse reaksjoner finnes i litteraturen og er også godt innenfor omfanget for fagmannen. Eksempler på mange av disse manupulasjoner er funnet for eksempel i T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Forbindelseseksempler

De følgende ikke-begrensende eksempler frembringer detaljer for syntesen av guanidinylamino heterocykler:

Eksempel 1

[( 8- Metylkinolin- 7- yl) amino] guanidin

A. 8- Metyl- 7- nitrokinolin. Til en suspensjon av 2 g 2-metyl-3-nitroanilin og 1,02 g arsenikk(V) oksidhydrat tilsettes 2,88 ml glyserin etterfulgt av 1,09 ml konsentrert svovelsyre. Den resulterende svarte slurrien omrøres ved ca. 150°C i 4 timer. Den svarte olje av-kjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og helles i en blanding av 25% vandig ammoniumhydroksid i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann etterfulgt av saltløsning. De vandige faser ekstraheres med etylacetat; de kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsinndampes. Residuet renses ved flash kolonnokromatografi på silikagel, eluerende med 50% etylacetat/heksan etterfulgt av omkrystallisering fra heksan/metylenklorid for å frembringe 1,45 g 8-metyl-7-nitrokinolin som et blekt brunt fast stoff.

B. 7- Amino- 8- metylkinolin. Til en løsning av 1,4 5 g 8-metyl-7-nitrokinolin i 20 ml etanol tilsettes 1,45 g ammoniumformat og en katalytisk mengde 10% palladium-på-kull. Den resulterende suspensjon omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt, med en metanolvask av det faste stoff, og filtratet rotasjonsinndampes. Residuet renses ved flash kolonnekromatografi på silikagel, eluerende med 50% etylacetat/heksan etterfulgt av omkrystallisering fra heksan/metylenklorid for å frembringe 1,10 g 7-amino-8-metylkinolin som et blekt gult fast stoff.

C. [( 8- Metylkinolin- 7- yl) amino] guanidin, dihydroklor- syre-salt. Til en kald (-5°C) suspensjon av 400 mg 7-amino-8-metylkinolin i 1 ml konsentrert saltsyre til-settes en kald (-5°C) løsning av 192 mg natriumnitritt i 1 ml vann. Den resulterende suspensjon omrøres ved -5°C i 1 time, og en løsning av 1,05 g stannoklorid i 5 ml

konsentrert saltsyre tilsettes på en gang. Et gult presipitat dannes umiddelbart og reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres for å frembringe 341 mg hydrazinhydroklorid som et gult fast stoff.

Til en blanding av hydrazinhydrokloridet over og 273 mg cyanamid tilsettes 0,5 ml konsentrert saltsyre og 0,2 ml vann. Den resulterende brune olje omrøres ved 90°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og 1 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Et presipitat dannes og blandingen holdes i fryseren i 3-4 timer. Reaksjonsblandingen rotasjonsinndampes deretter og residuet løses i varm metanol og etylacetat tilsettes dråpevis til blakningspunktet. Det faste stoffet som dannes filtreres for å frembringe 320 mg [(8-metylkinolin-7-yl)amino]guanidin, dihydroklorsyre-salt som et fult fast stoff.

Eksempel 2

[( 4- Metylbenzimidazol- 5- yl) amino] guanidin

A. 2, 3- Diamino- 6- nitrotoluen. Til en løsning av 3 0 g 3-metyl-2,4-dinitroanilin i 750 ml kokende etanol til-settes dråpevis over 90 minutter en løsning av 109,6 g-natriumsulfid-nonahydrat i 750 ml vann. Ved slutten av tilsettingen varmes blandingen til refluks i 30 minutter, helles deretter på is (2000 g) og tillates å stå inntil all isen har smeltet. Blandingen ekstraheres deretter med metylenklorid og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsinndampes. Residuet renses ved flash kolonnekromatografi på silikagel, eluerende med metylenklorid for å frembringe 2,3-diamino-6-nitrotoluen som et oransje fast stoff.

B. 4- Metyl- 5- nitrobenzimidazol. En blanding av 11,8 g 2,3-diamino-6-nitrotoluen, 390 ml 88% maursyre og 38 ml 12N saltsyre varmes til refluks i 1 time. Den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur og rota-sjons inndampes. Residuet fortynnes med 200 ml vann, basifiseres deretter med ammoniumhydroksid (28-30%) . Suspensjonen ekstraheres med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsinndampes for å frembringe 4-metyl-5-nitrobenzimidazol som en oransje fast stoff.

C. 1- tert- Butoksykarbonyl- 4- metyl- 5- nitrobenzimidazol. En suspensjon av 11,2 g 4-metyl-5-nitrobenzimidazol, 21,58 g di-tert-butyldikarbonat, 11,7 ml trietylamin og 100 mg 4-dimetylaminopyridin i metanol (800 ml) og etylacetat (4 00 ml) omrøres ved romtemperatur over natten. Blandingen rotasjonsinndampes og residuet renses ved flash kolonnekromatografi på silikagel, eluerende med 10% etylacetat i heksan. De produktinneholdende fraksjoner kombineres og rotasjonsinndampes for å gi et hvitt fast stoff kontaminert med en gul olje. Det faste stoffet løses i metylenklorid og nok heksan til-settes til å forårsake presipitasjon. Det faste stoff filtreres og vaskes med 50% metylenklorid/heksan. Filtratet rotasjonsinndampes og prosessen gjentas inntil ikke mer enn rent hvitt fast stoff oppnås ved pre-sipitajson. De kombinerte faste fraksjoner tørkes in vacuo for å gi 1-tert-butoksykarbonyl-4-metyl-5-nitro--benzimidazol som et hvitt fast stoff. D. 5- Amino- 1- tert- butoksykarbonyl- 4- metylbenzimidazol. Til en løsning av 8 g 1-tert-butoksykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol i 40 ml metanol og 400 ml etylacetat tilsettes 500 mg 10% palladium-på-kull og 7,27 g airano-niumformiat. Blandingen omrøres ved 50°C i 2 timer, og filtreres deretter på celitt, med en metanol-vask av det faste stoff. Filtratet rotasjonsinndampes og residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet ammoniumklorid, tørkes over mag-nesiumsulf at, filtreres og rotasjonsinndampes for å gi 5-amino-l-tert-butoksykarbonyl-4-metylbenzi-midazol som et off-white fast stoff.

E. [( 4- Metylbenzimidazol- 5- yl) amino] guandin, dihydroklor--syre- salt. Til en kald (-5°C) suspensjon av 500 mg 1-(tert-butyloksykarbonyl)-5-amino-4-metylbenzimidazol i 1 ml konsentrert saltsyre tilsettes en kald (-5°C)

løsning av 154 mg natriumnitritt i 0,5 ml vann. Den resulterende suspensjon omrøres ved -5°C i 15 minutter, og en løsning av 843 mg stannoklorid i 5 ml konsentrert saltsyre tilsettes på en gang. Et hvitt presipitat dannes øyeblikkelig og reaksjonsblandingen omrøres ved

<0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres, residuet løses i metanol, og gjenpresipiteres ved å tilsette overskudd eter for å frembringe hydrazin-hydrokloridet som et hvitt fast stoff.

Til en blanding av hydrazin-hydrokloridet og 340 mg cyanamid tilsettes 0,5 ml konsentrert saltsyre og 0,5 ml vann. Den resulterende bleke gule pasta omrøres ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og 1 ml vann og 2 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Et presipitat dannes og blandingen holdes i fryseren i 3-4 timer. Reaksjonsblandingen rotasjonsinndampes og residuet løses i varm metanol og etylacetat tilsettes dråpevis til blakningspunktet. Det faste stoff som dannes filtreres for å frembringe 360 mg [(4-metylbenzimidazol -5-yl)amino]guanidin, dihydroklorsyre-salt som et off-white fast stoff.

Sammensetninger

Et annet aspekt av denne oppfinnelse er sammensetninger som omfatter en sikker og effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farma-søytisk akseptabel bærer.

Anvendt her betyr "sikker og effektiv mengde" en mengde av forbindelsen tilstrekkelig til signifikant å indusere en positiv modifikasjon i tilstanden som behandles, men lav nok til å unngå alvorlige bieffekter (ved et rimelig fordel/risikoforhold) , innenfor rammen av sunn medisinsk vurdering. En sikker og effektiv mengde av forbindelsen vil variere med alderen og den fysiske tilstand til pasienten som behandles, alvorligheten av tilstanden, varigheten av behandlingen, naturen av samtidig terapi, den spesielle farmasøytisk akseptable bærer som benyttes, og ligningsfaktorer innen kunnskapen og ekspertisen til den behandlende lege.

Fremstilling av doseringsformer er innenfor rammen til fagmannen. Eksempler frembringes for fagmannen, men er ikke-begrensende, og det er påtenkt at fagmannen kan fremstille variasjoner av sammensetningene krevet.

Sammensetninger av denne oppfinnelse omfatter fortrinnsvis fra ca. 0,0001% til ca. 99 vekt-% av forbindelsen, mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 90% av forbindelsen av oppfinnelsen. Avhengig av administrasjonsruten og med-følgende biotilgjengelighet, løselighet eller oppløsnings-karakteristikker av doseringsformen, har doseringsformen fortrinnsvis fra ca. 10% til ca. 50%, også foretrukket fra ca. 5% til ca. 10%, også foretrukket fra ca. 1% til ca. 5%, også foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 1% av forbindelsen.. Doseringsfrekvensen av forbindelsen er avhengig av de farmakokinetiske egenskaper av hvert spesielt middel (for eksempel biologisk halveringstid) og kan bestemmes av fagmannen .

I tillegg til forbindelsen inneholder sammensetningene av denne oppfinnelse en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer", som anvendt her, betyr én eller flere kompatible faste eller flytende fyllfor-tynningsmidler eller innkapsuleringssubstanser som er egnet for administrasjon til et pattedyr. Begrepet "kompatibel", som anvendt her, betyr at komponentene av sammensetningen er i stand til å bli blandet med forbindelsen, og med hverandre, på en måte slik at det ikke er noen interaksjon som vesentlig kunne redusere den farmasøytiske effekt av sammensetningen under ordinære anvendelsessituasjoner. Når flytende doseringsformer anvendes, er fortrinnsvis forbindelsene av oppfinnelsen løselige i komponentene i sammensetningen. Farmasøytisk akseptable bærere må, selvføl-gelig, være i tilstrekkelig høy renhet og tilstrekkelig lav toksisitet til å gjøre dem egnet for administrasjon til pattedyret som behandles.

Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere eller komponenter derav er sukkere, slik som laktose, glukose og sakkarose; stivelser, slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; pulverisert tragant; malt; gelatin; talk; faste smøremidler, slik som stearinsyre og magnesium-stearat; kalsiumsulfat; vegetabilske oljer, slik som pea-nøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og olje av terobroma; polyoler slik som propylenglykol, glyserin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; alginsyre; emulatorer slik som Tweenene<®>; fuktemidler, slik som natriumlaurylsulfat; fargestoffer; smaksstoffer; tablet-teringsmidler, stabilisatorer; antioksidanter; konserveringsmidler, pyrogenfritt vann; isoton saltløsning og fosfatbufferløsninger. Valget av en farmasøytisk akseptabel bærer for anvendelse sammen med forbindelsen er hovedsakelig bestemt ved måten forbindelsen skal administreres på. Hvis forbindelsen skal injiseres, er den foretrukkede farmasøytisk akseptable bærer sterilt, fysiologisk saltvann, med et blodkompatibelt suspensjonsmiddel, hvor pH har blitt justert til ca. 7,4.

Hvis den foretrukkede administrasjonsmåte av forbindelsen er peroral, er den foretrukkede enhetsdoseringsform derfor

tabletter, kapsler, lozengere, tyggbare tabletter og lignende. Slike enhetsdoseringsformer omfatter en sikker og effektiv mengde av forbindelsen, hvilken fortrinnsvis er fra ca. 0,01 mg til ca. 350 mg, mer foretrukket fra ca. 0,1 mg til ca. 35 mg, basert på en 70 kg person. Den farmasøy-tisk akseptable bærer er egnet for fremstillingen av en-hetsdoseringsf ormer for peroral administrasjon er velkjent i faget. Tabletter omfatter typisk konvensjonelle farma-søytisk kompatible hjelpestoffer som inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, mannitol, laktose og cellulose; bindemidler slik som stivelse, gelatin og sakkarose; disintegranter slik som stivelse, alginsyre og kroskarmelose; smøremidler slik som magne-siumstearat, stearinsyre og talk. Glidemidler slik som silisiumdioksid kan anvendes for å forbedre strømnings-karakteristikker av pulverblandingen. Farvestoffer, slik som FD&C-farger, kan tilsettes for utseende. Søtnings-stoffer og smaksstoffer, slik som aspartam-, sakarin-, men-tol-, pepermynte- og fruktsmaker, er nyttige hjelpestoffer for tyggbare tabletter. Kapsler omfatter typisk én eller flere faste fortynningsmidler redegjort for over. Selek-sjonen av bærerkomponenter avhenger av sekundære betrakt-ninger som smak, kostnad og lagringsstabilitet, hvilke ikke er kritiske for hensiktene til oppfinnelsen, og enkelt kan gjøres av en fagmann.

Perorale sammensetninger inkluderer også flytende løsnin-ger, emulsjoner, suspensjoner og lignende. De farmasøytisk akseptable bærere egnet for fremstilling av slike sammensetninger er velkjente i faget. Slike flytende orale sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra ca. 0,001% til ca. 5% av forbindelsen, mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 0,5%. Typiske bærerkomponenter for siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner inkluderer etanol, glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol, flytende sakkarose, sorbitol og vann. En suspensjon inkluderer typiske suspen-sjonsmidler metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, Avicel<®> RC-591, tragant og natriumalginat; typiske fuktemidler inkluderer lecitin og polysorbat 80; og typiske konserveringsmidler inkluderer metylparaben og natrium-benzoat. Perorale flytende sammensetninger kan også inneholde én eller flere komponenter slik som søtnings-stoffer, smaksstoffer og farvestoffer bragt for dagen over.

Andre sammensetninger nyttige for å oppnå systemisk levering av forbindelsene inkluderer sublinguale og bukkale doseringsformer. Slike sammensetninger omfatter typisk én eller flere av de løselige fyllsubstanser slik som sakkarose, sorbitor og mannitol; bindemidler slik som akasie, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Glidemidler, smøremidler, søtningsmidler, farvestoffer, antioksidanter og smaksstoffer brakt for dagen over kan også inkluderes.

Sammensetninger kan også anvendes for å levere forbindelsen til stedet hvor aktivitet er ønsket; intranasale doser for nasal dekongestion, inhaleringsmidler for astma, og øyedråper, geler og kremer for okulære forstyrrelser.

Foretrukne sammensetninger av denne oppfinnelse inkluderer løsninger eller emulsjoner, fortrinnsvis vandige løsninger eller emulsjoner omfattende en sikker og effektiv mengde av en forbindelse ment for topisk intranasal administrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra ca. 0,001% til ca. 25% av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 10%. Tilsvarende sammensetninger er fore-trukket for systemisk levering av forbindelser ved den intranasale rute. Sammensetninger ment for å levere forbindelsen systemisk ved intranasal dosering omfatter for-trinnsvis tilsvarende mengder av en forbindelse som er bestemt å være sikker og effektiv ved peroral eller parenteral administrasjon. Slike sammensetninger anvendt for intranasal dosering inkluderer også typisk sikre og effektive mengder av konserveringsmidler, slik som benzalkoniumklorid og timerosal og lignende; gelaterende midler, slik som edetat natrium og andre; buffere slik som fostat, citrat og acetat; tonisitetsmidler slik som natriumklorid, kaliumklorid, glyserin, mannitol og andre; antioksidanter slik som askorbinsyre, acetylcystin, natriummetabisulfat og andre; aromatiske midler, viskositetsjusterere, slik som polymere, som inkluderer cellulose og derivater derav, og polyvinylalkohol og syrer og baser for å justere pH i disse vandige sammensetninger etter behov. Sammensetningene kan også omfatte lokal anestetika eller andre aktive bestanddeler. Disse sammensetninger kan anvendes som sprayer, tåker, dråper og lignende.

Andre foretrukne sammensetninger av denne oppfinnelse inkluderer vandige løsninger, suspensjoner og tørre pulvere omfattende en sikker og effektiv mengde av en forbindelse ment for atomisering og inhalasjonsadministrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra ca. 0,1% til ca. 50% av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 1% til ca.

2 0%; selvfølgelig kan mengden endres for tilpasning til den påtenkte pasients omstendigheter og pakningen. Slike sammensetninger er typiske rommet i en beholder med til-knyttede atomiseringsmidler. Slike sammensetninger inkluderer også typisk drivmidler slik som klorfluorkarboner 12/11 og 12/114, og mer miljøvennlige fluorkarboner, eller andre ikke-toksiske flyktige midler; løsemidler slik som vann, glyserol og etanol, disse inkluderer koløsemidler etter behov for å løse eller suspendere den aktive bestanddel; stabilisatorer slik som askorbinsyre, natriummetabisulfitt; konserveringsmidler slik som cetylpyridiniumklorid og benzalkoniumklorid; tonisitetsjusterere slik som natriumklorid; buffere; og smaksstoffer slik som natriumsakarin. Slike sammensetninger er nyttige for å behandle respirasjonsforstyrrelser, slik som astma og lignende. Andre foretrukkede sammensetninger av denne oppfinnelse inkluderer vandige løsninger omfattende en sikker og effektiv mengde av en forbindelse tiltenkt for topisk intraokulær adminsitrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinns-vis fra ca. 0,0001% til ca. 5% av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse, mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 0,5%. Slike sammensetninger inkluderer også typisk én eller flere konserveringsmidler, slik som benzalkoniumklorid, timerosal, fenylkvikksølvacetat; vesikler, slik som poloksamer, modifiserte celluloser, povidon og renset vann; tonisitetsjusterere, slik som natriumklorid, mannitol og glyserin; buffere slik som acetat, citrat, fosfat og borat; antioksidanter slik som natriummetabisulfitt, butylert hy-droksytoluen og acetylcystein; syrer og baser kan anvendes for å justere pH i disse formuleringer etter behov.

Andre foretrukne sammensetninger av denne oppfinnelse nyttige for peroral administrasjon inkluderer faste stoffer, slik som tabletter og kapsler, og væsker, slik som løsninger, suspensjoner og emulsjoner (fortrinnsvis i myke gelatinkapsler), omfattende en sikker og effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 350 mg pr. dose, mer foretrukket fra ca. 0,1 mg til ca.

3 5 mg pr. dose. Slike sammensetninger kan belegges ved konvensjonelle fremgangsmåter, typisk med pH eller tidsav-hengige belegg, slik at forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen frigjøres i det gastrointestinale system ved forskjellige tider for å forlenge den ønskede virkning. Slike doseringsformer inkluderer typisk, men er ikke begrenset til, én eller flere av celluloseacetatftalat, poly-vinylacetatftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, etylcellulose, Eudragit<®->belegg, vokser og skjell-lag.

Enhver av sammensetningene av denne oppfinnelse kan valg-fritt inkludere andre aktive legemidler. Ikke-begrensende eksempler på aktive legemidler som kan inkorporeres i disse sammensetninger inkluderer: Antihistaminer, som inkluderer;

Hydoksin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 400 mg; Doksylamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 3 til ca. 75 mg; Pyrilamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 200 mg; Klorfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 1 til ca. 24 mg; Fenindamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 150 mg; Deksklorfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,5 til ca. 12 mg; Deksbromfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,5 til ca. 12 mg; Klemastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 1 til ca. 9 mg; Difenhydramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 300 mg; Azelastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca 140 til ca. 1,680 ug (dosert intranasalt); 1 til ca. 8 mg (dosert oralt); Akrivastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 1 til ca. 24 mg; Levokarbastin (som kan doseres som et intranasalt eller okulært medikament), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 800 mg; Mequitazin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca 20 mg; Astermizol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 20 mg; Ebastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 2 0 mg; Loratadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 40 mg; Cetirizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 2 0 mg; Terfenadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 3 0 til ca. 480 mg; Terfenadin metabo-litter; Prometazin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 50 mg; Dimenhydrinat, fortrinnsvis i et dosringsområde fra ca. 12,5 til ca. 400 mg; Meklizin, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 50 mg; Tripelennamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 6,25 til ca. 300 mg; Karbinoksamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,5 til ca. 16 mg; Cyproheptadin, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2 til ca. 20 mg; Azatadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,2 5 til ca, 2 mg; Bromfeniramin, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 1 til ca. 24 mg; Triprolidin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,25 til ca. 10 mg; Cyklizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 12,5 til ca. 2 00 mg; Tonzylamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 12,5 til ca. 600 mg; Feniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 3 til ca. 75 mg; Cyklizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 12,5 til ca. 2 00 mg og andre;

Antitussiva, som inkluderer;

Kodein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2,5 til ca. 12 0 mg; Hydrokodon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2,5 til ca. 40 mg; Dekstrometorfan, fortrinnsvis i et doseringsormåde fra ca. 2,5 til ca. 120 mg; Noskapin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 3 til ca. 180 mg; Benzonatat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 600 mg; Difenhydramin, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 12,5 til ca. 150 mg; Klofedianol, fortrinns-vis i et doseringsområde fra ca. 12,5 til ca. 100 mg; Klo-butinol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2 0 til ca. 24 0 mg; Fominoben, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 80 til ca. 480 mg; Glaucin; Folcodin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 1 til ca. 4 0 mg; Zipeprol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 75 til ca. 300 mg; Hydromorfon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 0,5 til ca. 8 mg; Karbetapentan, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 15 til ca. 240 mg; Karamifen, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 100 mg; Levopropoksyfen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 200 mg og andre;

Antiinflammatoriske midler, fortrinnsvis ikke- steroidale antiinflammatoriske midler, ( NSAIDS) som inkluderer;

Ibuprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 3.200 mg; Naparoksen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 62,5 til ca. 1.500 mg; Natriumnaproksen, fortrinns-vis i et doseringsområde fra ca. 110 til ca. 1,650 mg; Ketoprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 300 mg; Indoprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 200 mg; Indometacin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 200 mg; Sulindak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 75 til ca. 400 mg; Diflunisal, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 125 til ca. 1.500 mg; Ketorolak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 120 mg; Piroksikam, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 40 mg; Aspirin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 80 til ca. 4.000 mg; Meklofenamat, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 25 til ca. 400 mg; Benzydamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 2 00 mg; Karprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 75 til ca. 300 mg; Diklofenak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 2 00 mg; Etodolak, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 200 til ca. 1.200 mg; Fenbufen, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 300 til ca. 900 mg; Fenopro-fen, fortrinns-vis i et doseringsområde fra ca. 200 til ca. 3.200 mg; Flurbiprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 3 00 mg; Mefenamsyre, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 250 til ca. 1.500 mg; Nabumeton, fortrinns-vis i et doseringsområde fra ca. 250 til ca. 2.000 mg; Fenylbutazon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 400 mg; Pirprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 800 mg; Tolmetin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2 00 til ca. 1.800 mg og andre;

Analgetika, som inkluderer

Acetaminofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 80 til ca. 4.000: Ekspektorantia/ mukolytika, som inkluderer;

Guaifenesin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 2.400 mg; N-Acetylcystein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 600 mg; Ambroksol, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 15 til ca. 12 0 mg; Bromheksin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 4 til ca. 64 mg; Terpinhydrat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 1.200 mg; Kaliumjodid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 250 mg og andre;

Antikolinergika ( f. eks, atropiner), fortrinnsvis intranasalt eller oralt administrerte antikolinergika, som inkluderer;

Ipratroprium (fortrinnsvis intranasalt), fortrinnsvis i et doseringsnivå fra ca. 42 til ca. 250 iig; Atropinsulfat (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 1000 /zg; Belladonna (fortrinnsvis som et ekstrakt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 15 til ca. 45 mg ekvivalenter; Skopolamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 400 til ca. 3.200 /xg; Skopolamin-metobromid, fortrinnsvis ved et doseringsområde fra ca. 2,5 til ca. 2 0 mg; Homatropin-metobromid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2,5 til ca. 40 mg; Hyoscyamin (for-tinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 125 til ca. 1.000 /xg; Isopropamid (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 2 0 mg; Orfenadrin (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 400 mg; Benzalkoniumklorid (fortrinnsvis intranasalt) fortrinnsvis en 0,005 til ca. 0,1% løsning og andre;

Mastcellestabilisatorer, fortrinnsvis intranasalt eller oralt administrerte mastcellestabilisatorer, som inkluderer;

Cromalyn, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 60 mg; Nedocromil, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 10 til ca. 60 mg; Oksatamid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 15 til 120 mg; Ketotifen, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 1 til ca. 4 mg; Lodoksamid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 3.000 itg og andre;

Leukotrien- antagonister, som inkluderer zileuton og andre; Metylxantiner, som inkluderer;

Koffein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 65 til ca. 600 mg; Teofyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 25 til ca. 1.200 mg; Enprofyllin; Pentoksifyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 400 til ca. 3.600 mg; Aminofyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 800 mg; Dyfyllin, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 200 til ca. 1.600 mg og andre;

Antioksidanter eller radikale inhibitorer, som inkluderer;

Askorbinsyre, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 10.000 mg; Tokoferol, fortrinnsvis ved et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 2.000 mg; Etanol, fortrinns-vis ved et doseringsområde fra ca. 500 til ca. 10.000 mg og andre;

Steroider, fortrinnsvis intranasalt administrerte steroider, som inkluderer: Beklometason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 84 til ca. 336 /zg; Flutikason, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 50 til ca. 400 /xg; Budesonid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 64 til ca. 256 /ig; Mometason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 3 00 mg; Triamcinolon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 110 til ca. 440 fig; Deksametason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca..168 til ca. 1.008 fig; Flunisolid, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 300 fig; Prednison (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 5 til ca. 60 mg; Hydrokortison (for-trinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca.

2 0 til ca. 3 00 mg og andre;

Bronkodilaterende midler, fortrinnsvis for inhalasjon, som inkluderer;

Albuterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 90 til ca. 1.080 fig; 2 til ca. 16 mg (hvis dosert oralt); Epinef-rin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 220 til ca. 1.320 fig; Efedrin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 15 til ca. 240 mg (hvis dosert oralt); 250 til ca. 1.000 fig (hvis dosert intranasalt); Metaproternol, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 65 til ca. 780 fig eller 10 til ca. 80 mg hvis dosert oralt; Terbutalin, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2 00 til ca. 2.400 fig; 2,5 til ca. 20 mg (hvis dosert oralt); Isoetarin, for-trinnsvis i et doseringsområde fra ca 340 til ca. 1.360 fig; Pirbuterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 200 til ca. 2.400 fig; Bitolterol, fortrinnsvis i et doserings-område på ca. 3 70 til ca. 2.220 fig; Fenoterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 100 til ca. 1.200 fig; 2,5 til ca 2 0 mg (hvis dosert oralt); Rimeterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 200 til ca. 1.600 fig; Ipratroprium, fortrinnsvis i et doseringsområde på ca. 18 til ca. 216 fig (inhalasjon) og andre; og

Antivirale midler, som inkluderer:

Armantadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 50 til ca. 200 mg; Rimantadin, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 50 til ca. 200 mg; Enviroksim; Nonoxinoler, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 2 til ca. 20 mg (fortrinnsvis en intranasal form): Aciklovir, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 200 til ca. 2.000 mg (oralt);

1 til ca. 10 mg (fortrinnsvis en intranasal form); Alfa-Interferon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra ca. 3 til ca. 36 MIU; Beta-Interferon, fortrinnsvis i et doserings-område fra ca. 3 til ca. 36 MIU og andre;

Okulære aktive legemidler: acetylkolinesterase-inhibitorer, f.eks., ekotiofat fra ca. 0,03% til ca. 0,25% i topisk løsning og andre; og

Gastrointestinale aktive bestanddeler: antidiarémidler, f.eks., loperamid fra ca. 0,1 mg til ca. 1,0 mg pr. dose og vismut subsalicylat fra ca. 25 mg til ca. 3 00 mg pr. dose og andre.

Klart påtenkt og inkludert i beskrivelsen over er selvføl-gelig syre- eller baseaddisjonssaltene, estrene, metabo-littene, stereoisomerene og enantiomerene av disse foretrukkede kombinasjonsaktive bestanddelene, samt deres ana-loger av disse aktive bestanddeler som er sikre og effektive. Det er også anerkjent at en aktiv bestanddel kan være nyttig for mer enn én av anvendelsene over, og disse anvendelsene er også klart påtenkt. Denne overlappen er anerkjent i faget og å justere doseringer og lignende for å tilpasse indikasjonen er godt innenfor rammen av den lærte medisinske utøver.

Anvende1se s f remgangsmåte

Uten å være bundet av teori er det påtenkt at den primære mekanisme ved hvilken alfa-2-agonister frembringer kraft-fullhet er ved å intervenere i den biologiske kaskade som er ansvarlig for forstyrrelsen(e) og/eller manifesta-sjonen^) derav. Det kan være at det ikke er noe under-skudd i alfa-2 adrenoreseptoraktivitet: slik aktivitet kan være normal. Administrasjon av en alfa-2-agonist kan imidlertid være en nyttig måte for å korrigere en forstyrrelse, tilstand eller manifestasjon derav.

Anvendt her er begrepene "sykdom", "forstyrrelser" og "tilstand" således ombyttbare for å referere til sykdommer forbundet med eller modulert av alfa-2 adrenoreseptoraktivitet.

Anvendt her refererer en forstyrrelse beskrevet med begrepene "modulert ved alfa-2 adrenerge reseptorer" eller "modulert ved alfa-2 adrenoreseptoraktivitet" til en forstyrrelse, tilstand eller sykdom hvor alfa-2 adrenoreseptoraktivitet er en effektiv måte for å lindre forstyrrelsen eller én eller flere av de biologiske manifestasjoner av sykdommen eller forstyrrelsen; eller interferere med én eller flere punkter i den biologiske kaskade og enten fører til forstyrrelsen eller er ansvarlig for den underliggende forstyrrelse; eller lindrer én eller flere symptomer av forstyrrelsen. Forstyrrelser underkastet "modulering" inkluderer således de hvor: • Mangelen på alfa-2 aktivitet er en "årsak" til forstyrrelsen eller én eller flere av de biologiske manifestasjoner, enten aktiviteten ble endret genetisk, ved infeksjon, ved irritasjon, ved indre stimuli eller av en annen årsak. • Sykdommen eller forstyrrelsen eller den observerbare manifestasjon eller manifestasjoner av sykdommen eller forstyrrelsen lindres ved alfa-2 aktivitet. Mangelen på alfa-2 aktivitet trenger ikke å være årsaksmessig relatert til sydkommen eller forstyrrelsen eller de observerbare manifestasjoner derav.

Alfa-2 aktivitet interferer med en del av den biokje-miske eller cellulære kaskade som resulterer i eller vedrører sykdommen eller forstyrrelsen. Med hensyn til dette endrer alfa-2 aktiviteten kaskaden og kontrollerer således sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er spesielt nyttige for behandlingen av nasal kongestion forbundet med allergier, forkjølelser og andre nasale forstyrrelser, samt følgetil-standen av kongestion av de mukøse membraner (for eksempel sinusit og otitis media). Med effektive doser har det blitt funnet at uønskede bieffekter kan unngås.

Uten å være begrenset til en spesiell virkningsmekanisme er det antatt at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse frembringer fordeler i behandlingen av nasal kongestion over beslektede forbindelser gjennom deres evne til å interreagere med alfa-2 adrenerge resepstorer. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har blitt funnet å være alfa-2 adrenerge reseptor-agonister som forårsaker konstruksjon av perifere vaskulære bed i den nasale mus-lingbein.

Alfa-2 adrenerge reseptorer er fordelt både på innsiden og utsiden av det sentrale nervesystem. Således, selv om det ikke er essensielt for aktivitet eller virkningsfullhet

behandles visse forstyrrelser fortrinnsvis med forbindelser som virker bare på alfa-2 adrenerge reseptorer i bare én av disse regioner. Forbindelser av denne oppfinnelse varierer i deres evne til å penetrere inn i det sentrale nervesystem og således frembringe effekter meditiert gjennom sentrale

alfa-2 adrenerge reseptorer. Således er for eksempel en forbindelse som viser en høyere grad av sentralnervesystemaktivitet foretrukket for sentralnervesystemindikasjoner

over andre forbindelser som beskrevet under. Selv for forbindelser som primært utøver perifer aktivitet kan imidlertid sentralnervesystemvirkninger fremkalles ved en økning i dosen av forbindelsen. Ytterligere virkningsspesifisitet

av disse forbindelser kan oppnås ved å levere middelet til regionen hvor aktivitet er ønsket (for eksempel topisk

administrasjon til øyet, nasal mukosa eller respirasjons-systemet).

Forbindelser foretrukket for, men ikke begrenset til, behandlingen av visse kardiovaskulære forstyrrelser, smerte, substansmisbruk og/eller tilbaketrekning, sår og hyperasi-ditet inkluderer de forbindelser som virker sentralt. Ved sentralvirkning menes det at de har noe virkning på de alfa-2 adrenerge reseptorene i sentralnervesystemet i tillegg til deres virkning og perifere alfa-2 adrenerge reseptorer .

Forbindelser foretrukket for, men ikke begrenset til, behandlingen av respirasjonsforstyrrelser, okulære forstyrrelser, migrene, visse kardiovaskulære forstyrrelser og visse andre gastrointestinale forstyrrelser er perifert virkende. Med perifert virkende menes det at disse forbindelser primært virker på alfa-2 adrenerge reseptorer i periferien, heller enn de i det sentrale nervesystem. Fremgangsmåter er tilgjengelige i faget for å bestemme hvilke forbindelser som er primært perifertvirkende og hvilke som er primært sentraltvirkende.

Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er således også nyttige for behandlingen av okulære forstyrrelser slik som okulær hypertensjon, glaukoma, hyperemi, konjunktivitt og uveititt. Forbindelsene administreres enten peroralt eller topisk som øyedråper, sprayer, tåker, geler eller kremer direkte på overflaten av pattedyrøyet.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for å kontrollere gastrointestinale forstyrrelser, slik som diaré, irritabel tarmsyndrom, hyperklorhydria og peptisk sår.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for sykdommer og forstyrelser forbundet med sympatisk nervesystemaktivitet, som inkluderer hypertensjon, myokardiskemi, hjertereperfusjonsskade, angina, hjertearytmi, hjertefeil og benign prostatisk hypertrofi. På grunn av deres sympatolytiske effekt er forbindelsene også nyttige som et hjelpestoff til anestesi under kirurgiske prosedyrer.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for å lindre smerte forbundet med forskjellige forstyrrelser. Forbindelsene administreres peroralt, parenteralt og/eller ved direkte injeksjon i cerebrospinalvæsken.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for den profylaktisk eller akutte behandling av migrene. Forbindelsene administreres peroralt, parenteralt eller intranasalt .

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for behandling av substansmisbruk, spesielt misbruk av alkohol og opiater og lindrer abstinenssymptomene fremkalt ved tilbaketrekking av disse substanser.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for andre sykdommer og forstyrrelser hvor vasokonstruksjon, spesielt av vener, ville gi en fordel, inklusive septisk eller kardiogene sjokk, hevet intrakranielt trykk, hemo-roider, venøs utilstrekkelighet, varikøse vener og meno-pauserødming.

Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige for nevrologiske sykdommer og forstyrrelser, inklusive spastisitet, epilepsi, oppmerksomhetsdeficit hyperaktiv forstyrrelse, Tourette's syndrom og kognitive forstyrrelser.

Den farmakologiske aktivitet og selektivitet av disse forbindelser kan bestemmes ved å bruke publiserte testprose-dyrer. Forbindelsenes alfa-2 selektivitet bestemmes ved å måle reseptorbindingsaffinitet og in vitro funksjonelle potenser i en rekke vev kjent for å besitte alfa-2 og/eller alfa-1 reseptorer. (Se f.eks., The Alpha- 2- Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, utg., Humana Press, Clifton, NJ.) De følgende in vivo-tester utføres typisk i gnagere eller andre spesier. Sentralnervesystemaktivitet bestemmes ved å måle lokomotorisk aktivitet som en indeks av sedasjon. (se f.eks., Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidin-induced Seda-tion in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alfa-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, vol. 54

(1982), s. 153-163). Nasal dekongestant aktivitet måles ved å bruke rinomanometri som et estimat på nasal luftveis-motstand, (se, f.eks., Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, vol. 96 (1972), s. 524-529) . Antiglaukomaktivitet bestemmes ved å måle intra-okulært trykk, (Se f.eks., Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, vol. 13 (1981), s. 133-153). Antidiaréaktivitet bestemmes ved å måle evnen av forbindelsene til å inhibere prosta-glandinindusert diaré. (Se f.eks., Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 5 (1991), s. 255-262). Kraftfullhet for å behandle irritabelt tarmsyndrom bestemmes ved å måle evnen av forbindelsene til å redusere den stressinduserte økning i avføringsproduk-sjonen. (Se f.eks., Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, vol. 258 (1990), s. G329-G337). Antiulcus og reduksjon av hyperklorhydria kraft-fullhet bestemmes ved å måle reduksjonen i magesyresekre-sjon frembragt av disse forbindelser (se f.eks., Tazi-Saad, K. , J. Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, "Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, vol. 106

(1992), s. 790-796). Antiastmaaktivitet bestemmes ved å måle effekten av forbindelsene på bronkokonstruksjon forbundet med pulmonarutfordringer slik som inhalerte anti-gener. (Se f.eks., Chang, J.J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyklooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Broncho-constriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, vol. 86 (1988), s. 48-54; og Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphyla-xis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, vol. 130 (1984), s. 748-754). Aktivitet på hoste bestemmes ved å måle antallet av og i varigheten av hoste-responsen på respiratoriske utfordringer slik som inhalert sitronsyre. (Se f.eks., Callaway, J. & R. King, "Effécts of Inhaled a2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, vol. 220

(1992), s. 187-195). Den sympatolytiske aktivitet av disse forbindelser bestemmes ved å måle reduksjonen av plasma-katekolaminer (se f.eks., R. Urban, B. Szabo & K. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidin, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, vol. 282

(1995), s, 29-37) eller reduksjonen i renal sympatisk nerveaktivitet (se f.eks., Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren Sc T. Hedner, "Effeets of clo-nidin on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic conges-tive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261 (1992), s. 1129-1135), som frembringer basisen for deres fordel med hjertefeil og benign prostatisk hypertrofi. Den hypertensive effekt av disse forbindelser måles direkte som en reduksjon i gjen-nomsnittlig blodtrykk (se f.eks., Timmermans, P. & P. Van Zwieten, "Central and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, vol. 45 (1977), s. 229-236). Kliniske studier har demonstrert den fordelaktige effekt av alfa-2-agonister i forebyggingen av myokardiskemi under kirurgi (Se f.eks., Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano. "Effeets of Periopera-tive Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthe-siology, vol. 82 (1995), s. 620-633) og i forebyggingen av angina (se f.eks., Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch Sc M. Oliver "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an a2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 7 (1993), s. 929-934). Disse for-bindelsers kraft-fullhet ved hjertereperfusjonsskade demon-streres ved å måle reduksjonen i hjertenekroser og nøytro-fil innfiltrasjon (se f.eks., Weyrich, A., X. Ma, & A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, vol. 86 (1992), s. 279-288). Antiarytmieffekten av disse forbindelser demonstreres ved å måle inhiberingen av ouabaininduserte arytmier (se f.eks., Thomas, G. & P. Stephen, "Effeets of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia- Pacific Journal of Pharmacology, vol. 8 (1993, s. 109-113; og Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of a2-adrenergice stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, vol. 268 (1995), s. H2024-H2 035) . Vasokonstriktoraktiviteten av disse forbindelser demonstreres ved å måle de kontraktile egenskaper på iso-lerte arterier og vener in vitro (se f.eks., Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 230 (1984), s. 699-705). Effektiviteten av disse forbindelser ved reduksjon av intrakranielt trykk demonstreres ved måling av denne egenskap i en hundemodell for subarachnoidalblødning. (Se f.eks., McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pres-sure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorr-hage", Neurosurgery, vol. 32

(1993) , s. 974-979) . Inhiberingen av menopauserødming demonstreres ved å måle reduksjonen av ansiktsblodstrøm i rotte (se f.eks., Escott, K., D. Beattie, H. Connor & C. Bain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, vol. 284 (1995), s. 69-76) som demonstrert for alfa-2 adrenerge agonister på kuta-nøs blodstrøm i halen (se f.eks., Redfern, w.M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, vol. 114 (1995), s. 1724-1730). De antinociceptive og smertereduserende egenskaper av disse forbindelser demonstreres ved å måle økningen i smertegrense i gnagervridningen på varm plate antinociceptive modeller (se f.eks., Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharma- cology and Experimental Therapeutics, vol.270 (1994), s. 958-972). Antimigrene-effekten av disse forbindelser demon-streres ved å måle reduksjonen av dural neurogenisk inflam-masjon med trigeminal ganglionstimulering i rotte (se f. eks., Matsubara. T. M. Moskowitz & Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-aplha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, vol. 224 (1992), s. 145-150). Disse forbindelsenes evne til å undertrykke opiat tilbaketrekning demonstreres ved å måle undertrykkingen av økt sympatisk nerveaktivitet (se f.eks. Franz, D., D. Haare & K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by Clonidine", Science, vol. 215 (1982), s. 1643-1645). Antiepileptisk aktivitet av disse forbindelser demonstreres ved å måle inhiberingen av antenningsresponsen (se f.eks. Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures--a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, vol.

648 (1994), s. 352-356). Effektiviteten av andre alfa-2-agonister i håndteringen av neurologiske forstyrrelser har blitt demonstrert, inklusive oppmerksomhetsdeficient hyperaktiv forstyrrelse og Tourette's syndrom (se f.eks. Chap-pell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman & D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, vol. 34 (1995), s. 1140-1146), kognitive forstyrrelser (se f.eks. Coull, J., "Pharmacological manipu-lations of the a2-noradrenergic system. Effects on cogni-tion", Drugs and Aging, vol. 5 (1994), s. 116-126), og spastisitet (se. f.eks. Eysette, M., F. Rohmer, G. Serra-trice, J. Warter & D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasti-city associated with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, vol. 10 (1988), s. 699-708).

Andre aspekter av denne oppfinnesle involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle nasal kongestion. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse administreres til et pattedyr som opplever eller er i risiko for å oppleve nasal kongestion. Slik nasal kongestion kan forbindes med humane sykdommer eller forstyrrelser som inkluderer, men ikke er begrenset til, sesongmessig allergisk rhinitt, akutt øvre respiratoriske virale infeksjoner, sinusitt, perennial rhinitt og vasa-motorisk rhinitt. I tillegg kan andre forstyrrelser være generelt forbundet med mukøs membrankongestion (f.eks. otitis media og sinusitt). Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse administrerer fortrinnsvis en dose innenfor område fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral administrasjon av slike doser er foretrukket. Administrasjonsfrekvensen av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til seks ganger dag- . lig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig. Slike doser og frekvenser er også foretrukket for å behandle andre respiratoriske tilstander, slik som, hoste, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom (COPD) og astma. Slike doser og frekvenser er også foretrukket for å behandle tilstander som er forbundet med mukøs membrankongestion (for eksempel sinusitt og otitis media).

Et annet aspekt av denne oppfinnelse involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle glaukom. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse administreres til et pattedyr som opplever eller er i risiko for å oppleve glaukom. Hvis den aministreres systemisk, administrerer hver administrasjon av en dose av forbindelsen fortrinnsvis en dose innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Hvis intraokulær dosering anvendes administrerer man fortrinnsvis et typisk volum (for eksempel 1 eller 2 dråper) av en flytende sammensetning, omfattende fra ca. 0,0001% til ca. 5% av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 0,5% av forbindelsen. Bestemmelse av den eksakte dosering og regimet er innenfor fagmannens ramme. Intraokulær administrasjon av slike doser er foretrukket. Administrasjonsfrekvensen av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig.

Et annet aspekt av denne oppfinnelse involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle gastrointestinale forstyrrelser, slik som diaré, irritabelt tarmsyndrom og peptisk sår. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelsen administreres til et pattedyr som opplever eller står i risiko for å oppleve gastrointestinale forstyrrelser. Hver administrasjon av en dose av den foreliggende forbindelse administrerer fortrinnsvis en dose. innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral administrasjon av slike doser er fore-trukket. Administrasjonsfrekvensen av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig.

Et annet aspekt av denne oppfinnelse involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle migrene. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse administreres til et pattedyr som opplever eller står i risiko for å oppleve migrene. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen administrerer for-trinnsvis en dose innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral, parenteral eller intranasal administrasjon av slike doser er foretrukket. Den perorale administrasjonsfrekvensen av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er for-trinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer fore-trukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig. Frekvensen av parenteral dosering av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig eller ved infusjon til den ønskede effekt. Frekvensen av intranasal dosering av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er for-trinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer fore-trukket fra ca. én til ca. 4 ganger dålig.

Et annet aspekt ved denne oppfinnelse involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle forstyrrelser forbundet med sympatisk nervesystemaktivitet, slik som hypertensjon, myokardiskemi, hjertereperfusjonsskade, angina, hjertearytmi og benign prostatisk hypertrofy. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse administreres til et pattedyr som oppleverer eller står i risiko for å oppleve disse sykdommer eller forstyrrelser. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen administrerer fortrinnsvis en dose innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral og parenteral administrasjon av slike doser er foretrukket. Den perorale administrasjonsfrekvens av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig. Den parenterale doseringsfrekvens av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig eller ved en fusjon til ønsket effekt.

Et annet aspekt av denne oppfinnesle involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle smerte. En sikker og effektiv mengde av en forbindelse administreres til et pattedyr som opplever eller står i risiko for å oppleve smerte. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen administrerer fortrinnsvis en dose innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral eller parenteral administrasjon av slike doser er foretrukket. Den perorale administrasjonsfrekvens av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig. Den parenterale doseringsfrekvens av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig eller ved en fusjon til ønsket effekt.

Et annet aspekt av denne oppfinnelse involverer anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle substansmisbruk og abstinens-syndromer resulterende fra tilbaketrekking av disse substanser, slik som alkohol og opiater, ved å administrere en sikker og effektiv mengde av en forbindelse til et pattedyr som opplever eller står i risiko for å oppleve substansmisbruk eller tilbaketrekningssymptoner. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen administrerer fortrinnsvis en dose innenfor området fra ca. 0,0001 mg/kg til ca. 5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. Peroral administrasjon av slike doser er foretrukket. Administrasjonsfrekvensen av en forbindelse i henhold til denne oppfinnelse er fortrinnsvis fra ca. én til ca. seks ganger daglig, mer foretrukket fra ca. én til ca. 4 ganger daglig.

Sammensetning og fremgangsmåteeksempler

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer sammensetningene og anvendelsene av denne oppfinnelse.

Eksempel A

Oral tablettsammensetning

Én tablett svelges av en pasient med nasal kongestion. Kongestionen minskes vesentlig.

Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel I anvendes med vesentlig tilsvarende resultater.

Eksempel B

Tyggbar tablettsammensetning

Én tablett tygges og svelges av en pasient med nasal kongestion. Kongestionen reduseres vesentlig.

Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel I anvendes med vesentlig tilsvarende resultalter.

Eksempel C

Sublingval tablettsammensetning

Én tablett plaseres under tungen til en pasient med nasal kongestion og tillates og oppløses. Kongestionen minskes hurtig og vesentlig.

Eksempel D

Intranasal løsningssammensetning

En tiendedel ml av sammensetningen spres fra en pumpeaktua-tor inn i hvert nesebor på en pasient med nasal kongestion. Kongestionen minskes vesentlig.

Eksempel E

Intranasal gelsammensetning

En femtedels ml av sammensetningen appliseres som dråper fra en dråpeteller inn i hvert nesebor på en pasient med nasal kongestion. Kongestionen reduseres vesentlig.

Eksempel F

Inhalas j onsaerosol sammensetning

To-trykk av aerosolsammensetningen inhaleres fra en mål-doseinhalator av en pasient med astma. AstmatUstanden lindres effektivt.

Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel. I anvendes med vesentlig tilsvarende resultater.

Eksempel G

Topisk oftalmisk sammensetning

En tiendedel ml av sammensetningen administreres direkte til hvert øye hos en pasient med glaukoma. Det intra-okulære trykk reduseres vesentlig.

Andre forbindelser som har struktur i henhold til formel I anvendes med vesentlig tilsvarende resultater.

Eksempel H

Oral flytende sammensetning

Én 15 ml dose av den flytende sammensetning svelges av en pasient med nasal kongestion og rennende nese som skyldes allergisk rhinitt. Kongestionen og den rennende nese reduseres effektivt.

Andre sammensetninger som har en struktur tilsvarende formel I anvendes med vesentlig tilsvarende resultater.

Eksempel J

Oral flytende sammensetning

Én 15 ml dose av den alkoholfrie flytende medisin svelges av en pasient med nasal kongestion. Kongestionen minskes vesentlig.

Eksempel K

Oral tablettsammensetning

Én tablett svelges av en pasient med migrene. Smerten og migreneauraen minskes vesentlig.

Eksempel L

Oral tablettsammensetning

For smertelindringen. Voksne, 12 år og eldre, tar én

tablett hver tolvte time.

Eksempel M

Oral liten kapselsammensetning

For lindring av symptomer forbundet med vanlig forkjølelse, sinusitt eller influensa som inkluderer nasal kongestion, hodepine, feber, kroppsverk og smerter. Voksne, 12 år og eldre, tar to små kapsler hver tolvte time.

Eksempel N

Oral tablettsammensetning

For behandling av benign prostatisk hypertrofi. Ta én

tablett pr. dag.

Eksempel 0

Oral tablettsammensetning

For anvendelse i behandlingen av alkoholisme eller opiatav-hengighet. Voksne, 12 år og eldre, tar to små kapsler hver tolvte time.

Eksempel P

Oral tablettsammensetning

For behandlingen av ulcus og hyperaciditet. Ta to tabletter når hensiktsmessig.

Eksempel Q

Oral tablettsammensetning

For reduksjon av hjertereperfusjonsskade.

Eksempel R

Oral flytende sammensetning

For lindringen av mindre verk, smerter, hodepine, muskelverk, sår halssmerte og feber forbundet med forkjølelse eller influensa. Lindre nasal kongestion, hoste som skyldes mindre hals og bronkialirritasjoner, rennende nese og nysing forbundet med vanlig forkjølelse. Voksne, 12 år og eldre, tar 2 8,41 ml hver sjette time.

Eksempel S

Oral flytende sammensetning

For lindring av mindre verk, smerter, hodepine, muskelverk, sår halssmerte og feber forbundet med en forkjølelse eller influensa. Lindre nasal kongestion, hoste som skyldes mindre hals og bronkiale irritasjoner, rennende nese og nysing forbundet med vanlig forkjølelse. Voksne, 12 år og eldre, tar 2 8,41 ml hver sjette time.

SAMMENSETNINGSEKSEMPEL T

En sammensetning for parenteral administrasjon, i henhold til denne oppfinnelse, lages omfattende:

Ingrediensene over blandes, og danner en løsning. Omtrent 2,0 ml av løsningen administreres, intravenøst, til et hu-mant individ som lider av septisk eller kardiogenisk sjokk. Symptomene avtar.

Eksempel U

Oral tablettsammensetning

For behandling av hjertearytmi. Ta som foreskrevet.

Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel I og anvendes med vesentlig tilsvarende resultater.

Eksempel V

Oral tablettsammensetning

For behandlingen av kongestiv hjertefeil. Ta som foreskrevet .

Modifikasjon av de foregående utførelser er innenfor omfanget for fagmannen i formulering, gitt i rettledningen av beskrivelsen i lys av teknikkens stand.

Andre eksempler på kombinasjon av aktive bestanddeler er påtenkt. Eksempler på medikamenter som kan kombineres med den primære aktive bestanddel er inkludert i US patent nr. 4,552,899 til Sunshine, et al., herved inkorporert ved referanse. Alle andre referanser referert til gjennom beskrivelsen er herved inkorporert ved referanse.

Mens spesielle utførelser av denne oppfinnelse har blitt beskrevet, vil det være åpenbart for fagmannen at forskjellige endringer og modifikasjoner av denne oppfinnelse kan gjøres uten å avvike fra ånden og omfanget av oppfinnelsen. Det er ment å dekke, i de etterfølgende krav, alle slike modifikasjoner som er innenfor omfanget av denne oppfinnelse.

Claims

1. Forbindelse med formel hvor ; a) Ri er hydrogen eller ingenting; hvor Ri er ingenting, er binding (a) en dobbelbinding; b) D er CR2 hvor R2 er hydrogen; c) B er NR9, CR3=CR8, eller CR3; hvor R9 er hydrogen og hvor R3 og R8 er hydrogen; d) R4, R5( og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, og NH-NH-C (=NRi0) NHRn (guanidinylamino); hvor Ri0 og Rn er hydrogen; og hvor én og bare én av R4, R5 og R6 er guanidinylamino; e) R7 er usubstituert Ci-C3 alkanyl; og enantiomere, optiske isomere, stereoisomere, diastereomere, tautomere, addisjonssalter, biohydrolyserbare amider og estere derav.

2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor: R3 og R8 er hydrogen; R4 er hydrogen; R5 er hydrogen; R7 er metyl; og Rio er hydrogen.

3. Forbindelse i henhold til ethvert av de foregående krav, hvor: R9 og Rio er hydrogen; R4 er hydrogen; R5 er hydrogen; og R7 er metyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B velges fra NR9 og CR3=CR8.

5. Forbindelse i henhold til ethvert av de foregående krav, hvor forbindelsene er: [(8-Metylkinolin-7-yl)amino]guanidin; eller [(4-Metylbenzimidazol-5-yl)amino]guanidin.

6. Farmasøytisk sammensetning omfattende: (a) en sikker og effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen ifølge ethvert av de foregående krav og én eller flere aktive bestanddeler valgt fra gruppen bestående av et antihistamin, antitussiva, mastcellestabilisator, leukotrien-antagonist, ekspektorant middel/mukolytisk middel, antioksidant eller radikal inhibitor, steroid, bronkodilaterende middel, antiviralt middel, analgetika, anti-inf lammatorisk middel, gastrointestinalt og okular aktiv bestanddel.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse modulert av alfa-2 adrenerge reseptorer.