SK68599A3 - Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists - Google Patents

Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists Download PDF

Info

Publication number
SK68599A3
SK68599A3 SK685-99A SK68599A SK68599A3 SK 68599 A3 SK68599 A3 SK 68599A3 SK 68599 A SK68599 A SK 68599A SK 68599 A3 SK68599 A3 SK 68599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gndnlam
hydrogen
group
compounds
thread
Prior art date
Application number
SK685-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Lee Cupps
Sophie Eva Bogdan
Raymond Todd Henry
Russell James Sheldon
William Lee Seibel
Jeffrey Joseph Ares
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK68599A3 publication Critical patent/SK68599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R* je vodík, alkyl alebo nie je prítomný, ak väzba (a) je dvojitá; D je skupina vzorca -CR2 alebo N, ak B je skupina CR3; B je -NR9, CR3=CR’, CR3=N, CR3, S, O, SO alebo SO2; R4, Rs a R6 nezávisle znamenajú napríklad vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -NH-NHC(=NRIO)NHR (guanidinylamino) a iné, pričom jeden a len jeden zo substituentov R4, R5 a R6 predstavuje guanidinylaminoskupinu; R7 znamená napríklad vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén a iné; význam substituentov R2, R3, R8, R9, R10 a R11 je uvedený v patentových nárokoch; ich enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoméry, tautoméry, doplnkové soli, biohydrolyzovateľné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny.
(I)
uÚČENINA,·· FARIIACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A-&P0SOD PREVENCIE ALEBO
-HEľTE£oôíU./C>Kjá <20(004 k) Y
ALF'V -2. AĎ^eMOOETTOCCI
Oblasť techniky éuANíôJÄAMÍUW
Vynález sa týka určitých typov substituovaných guanidylamino heterocyklických zlúčenín. Zlúčeniny boli objavené ako α-adregenné receptorové agonisty a sú použitelné na liečbu chôrob modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
Doterajší stav techniky
Terapeutické indikácie agonistov boli diskutované v Nichols, J.M. Stadel & J.P. Therapeutic Applications of (Farmakologické a terapeutické adrenergných receptorov), Toxicology ( (1993), str.
Informácie agonistov a štrukturálne vynáleze sú receptorových : Ruffolo, R.R., A.J.
Hieble, „Pharmacologic and α-2-adrenoceptor Subtypes aplikácie podtypov a-2Review of Pharmacology &
α-2-adrenergných literatúre
Annual
Ročný prehľad farmakológie a toxikológie), diel 32 243 až 279.
týkajúce sa α-2-adrenergných receptorov, antagonistov, všeobecne a týkajúce sa zlúčenín príbuzných so zlúčeninami uvedenými v tomto uvedené v nasledujúcich citovaných prameňoch :
Timmermans P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 aAdrenergic Receptors (12.1 a-Adrenergné receptory),
Comprehensive Medicinal Chemistry (Súhrnná farmaceutická chémia), diel 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory),
P.G. Sammes & J.B. Taylor a ďalší.
Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185
Timmermans P.BM.W.M.
& P.A. van Zwieten, „α-adrenergné receptorové agonisty a antagonisty, Drugs of the Future (Lieky budúcnosti), diel 9, č.l (január 1984), str. 41 až 55 ; Megens, A.A.H.P., J.E.
Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the αΊ a a2-Selectivity of Test Compounds : (2) α-Adrenoceptor Agonists (ďalšie overenie platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedúr procesu hodnotenia di a a2 selektivity testovaných zlúčenín: (2) a-Adrenergných receptorových agonistov), European Journal of Pharmacology (Európsky časopis farmakológie), diel 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B.
Wilffert,
H.
Batink & P.A. van
Zwieten, „Quantitative
Relationships between a-Adrenergic
Activity and Binding
Affinity of a-Adrenoceptor
Agonists and
Antagonists (Kvantitatívne vzťahy medzi a-adrenergnou aktivitou a chemickou príbuznosťou väzieb a-adrenergných receptorových agonistov a antagonistov), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmaceutickej chémie), diel 27 (1984), str. 495 až
503 ; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some α-Adrenoceptor Agonists for Peripheral ax a a2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita niektorých α-ardenergných receptorových agonistov pre periferné ai a a2 adrenergné receptory u normotenzivnej krysy), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 219, č.3 (1981), str. 760 až 767 ; Chapl'eo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard α-Adrenoreceptor Agents (Účinok 1,4-dioxanylovej substitúcie na adrenergnú aktivitu niektorých štandardných α-adrenergných receptorových činidiel), European Journal of Medicinal Chemistry (Európsky časopis farmaceutickej chémie), diel 24, str. 619 až 622 ;
Chapleo, C.B., R.C.M. Butler , D.C. England, P.L. Myers, A.G.
Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine(Heteroaromatické analógy a2-adrenoreceptorového čiastočného agonistu „klonidinu), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmakologickej chémie), diel 32 (1989), str. 1627 až 1630 ; Čiare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vplyvy a2_adrenergných receptorových agonistov a príbuzných zlúčenín na ich zoskupovanie a na aktivitu adenylatcyklázy v ludských doštičkách), British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakológie), diel 82 (1984), str. 467 až 476 ; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. júna 1975 ; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. februára 1992. Vela zlúčenín štrukturálne príbuzných so zlúčeninami uvedenými v predkladanom vynáleze nezaisťuje aktivitu a špecifitu požadovanú na ošetrenie porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
Napríklad mnoho zlúčenín zistených ako účinná látka znižujúca nosné prekrvenie je často posúdených ako také, ktoré majú nežiaduce postranné účinky, ako je zapríčinenie hypertenzie a nespavosti pri podávaní systematicky účinných dávok. Existuje potreba nových liekov zaisťujúcich uvoľnenie nosného zahltenia bez vzniku týchto nežiaducich postranných účinkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zaistenie zlúčenín a prostriedkov použiteľných pri ošetrení porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
Predmetom vynálezu je zaistenie zlúčenín, ktoré majú výrazné účinky pri prevencii alebo ošetrení nosného zahltenia, zápalu stredného ucha a zápalu paranazálnych dutín bez nežiaducich postranných vplyvov.
Predmetom vynálezu je taktiež zaistiť zlúčeniny na liečbu kašla, chronických obštruktívnych plúcnych chorôb (COPD) a/alebo astmy.
Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčenín na ošetrenie porúch a chorôb spojovaných s činnosťou sympatického nervového systému, vrátane benígnej hypertrofie prostaty, kardiovaskulárnych chorôb zahrňujúcich ischémiu myokardu, poškodenie srdcovej reperfúzie, angíny, srdcovej arytmie, zlyhania srdca a hypertenzie.
Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčeniny na liečbu očných chorôb, takých ako vnútroočná hypertenzia, zelený zákal očí, hyperémia, zápal spojiviek a zápal uveálneho traktu.
Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčenín na ošetrenie gastrointestinálnych porúch, takých ako hnačka, syndróm podráždených čriev, hyperchlorhydria (zvýšená kyslosť) a peptický vred (ulkus).
Predmetom vynálezu je taktiež zaistiť zlúčeniny na liečbu migrény.
Predmetom vynálezu ja taktiež zaistenie zlúčenín na liečbu bolestí, zneužitie látky alebo vynechanie látky.
Ďalším predmetom vybnálezu je zaistenie takých zlúčenín, ktoré majú dobré účinky pri perorálnom, parenterálnom, intranazálnom a/alebo miestnom dávkovaní.
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú nasledujúcu štruktúru
a) R1 je vodík alebo alkyl alebo nie je prítomné (nič) pokial
R1 nie je prítomné, väzba (a) je dvojitou väzbou ;
b) D je CR2, kde R2 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy, Ci~C3 alkylamino alebo Ci-C3 dialkylamino a halogén ; alebo pokial B je CR3, D môže predstavovať N ;
c) B je NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, 0, SO alebo S02 ; kde R9 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný Ci~C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R3 a R8 sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný Ci-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; nitro; kyano; Ci C3 alkylamino alebo Ci~C3 dialkylamino a halogén ;
d) R4, R5 a R6 sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný Ci-C3 alkytio alebo alkoxy; hydroxy; tio; nitro; kyano; Ci~C3 alkylamino alebo C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino; halogén; a NH-NHC (=NR10) NHR11 (guanidinylamino); v ktorom R10 a R11 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; metyl a etyl a v ktorom jedno a iba jedno z R4, R5 a R6 predstavuje guanidinylamino ;
e) R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný Ci~C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano ; amino ; Ci-C3 alkylamino alebo Ci-C3 dialkylamino a halogén ;
a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diasteťeoméry, tautoméry, dodatočné soli, biohydrolyzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
Pojem „alkanyl, použitý v texte, označuje nasýtený uhlovodíkový substituent majúci priamy alebo vetvený reťazec, substituovaný alebo nesubstituovaný.
Pojem „alkytio, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-S, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.
Pojem „alkoxy, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-0, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.
Pojem „alkylamino, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-NH-, -kde Q je alkanyl alebo alkenyl.
Pojem „dialylamino, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Qi-N(Q2)-, kde jednotlivé Q nezávisle predstavujú alkanyl alebo alkenyl.
„Guanidinylamino je definovaný ako radikál majúci štruktúru : 40
H NR
NT NHR
I H
Z dôvodu stručnosti je príklad tohto radikálu, kdekoľvek sa tento v nákrese nachádza, znázornený ako „GNDNLAM.
„Halo, „halogén alebo „halid predstavuje chlór, fluór alebo jód.
Pojem „farmaceutický akceptovateľná soľ označuje katiónovú sol vytvorenú v hociktorej kyslej (napr. karboxyl) skupine alebo aniónovú sol vytvorenú v hociktorej zásaditej (napr. amino) skupine. Mnoho týchto solí je odbore známych, opísaných vo WO patente 87/05297, Johnston a spol. publikovanom
11. Septembra 1987, v texte je dokument zahrnutý poznámkami. Výhodné katiónové soli zahrňujú alkalické kovové soli (také ako sodné a draselné), soli kovov alkalických zemín (také ako horčík a vápnik) a organické soli. Výhodné aniónové soli zahrňujú halidy, sulfonáty, · karboxyláty, fosfáty a podobné. V skupine uvádzaných solí sú samozrejme uvažované dodatočné soli, ktoré môžu zaisťovať optický stred, kde predtým nebolo nič prítomné. Napr. chirálna tartrátová sol môže byť pripravená zo zlúčenín vynálezu a táto definícia zahrňuje uvádzané chirálne soli.
Zlúčeniny vynálezu sú dostatočne zásadité na vytváranie kyslých doplnkových solí.
Zlúčeniny sú použiteľné ako vo voľnej základnej forme, tak aj vo forme kyslých dodatočných solí a obidve formy spadajú do rámca rozsahu vynálezu. Kyslé dodatočné soli sú na použitie v niektorých prípadoch vhodnejšou formou. V praxi ide o použitie foriem solí obsiahnutých v množstvách podľa použitia základnej formy aktívnej látky. Kyseliny použité na prípravu kyslých dodatočných soli zahrňujú výhodne také kyseliny, ktoré produkujú, pokial sú kombinované s voľnou bázou, lekársky akceptovateľnú soľ. Tieto soli majú anióny, ktoré sú zvieraciemu organizmu, takému ako cicavcom, v lekárskych dávkach relatívne neškodné tak, že užitočné vlastnosti zahrnuté v základnej báze nie sú narušené žiadnymi postrannými vplyvmi pripisovanými aniónom kyselín.
Príklady vhodných kyslých dodatočných solí zahrňujú, ale tieto nie sú uvedeným výpočtom nijako obmedzené, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionan, butyrát, tartrát, metansulfonát, trifluorometansulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsíran, cyklohexansulfamidát a podobné. Avšak ďalšie vhodné lekársky akceptovateľné soli v rámci vynálezu predstavujú soli odvodené z iných minerálnych kyselín a organických kyselín, doplnkové soli základných zlúčenín metódami. Voľná báza môže byť alkoholickom roztoku obsahujúcom odparovaním roztoku.
reakciou voľnej tak, že dochádza k priamemu
I solí obtiažne, soľ môže alebo môže byť izolovaná
Kyslé niekoľkými vo vodnom pripravené rozpúšťadle je vylúčenie organickým rozpúšťadlom, roztoku.
a soľ je prípadne organickom Pokiaľ sú pripravené napr. rozpustená vhodnú kyselinu Soli môžu byť bázy s kyselinou v vylúčeniu solí.
byť vyzrážaná druhým získaná skoncentrovaním
Hoci lekársky akceptovateľné soli základných zlúčenín sú výhodné, v rozsahu predloženého vynálezu sú zahrnuté všetky kyslé dodatočné soli. Všetky kyslé dodatočné soli sú použiteľné ako zdroje voľných báz, aj keď jednotlivá soľ sama osebe je považovaná iba za medziprodukt. Pokiaľ je napr. soľ pripravená iba na ciele purifikácie alebo určenia totožnosti, alebo pokiaľ je soľ použitá ako medziprodukt pri príprave lekársky akceptovateľnej soli procedúrami výmeny iónov, tieto soli sú samozrejme považované za časť tohto vynálezu.
Pojem „biohydrolyzovatelný amid označuje amid zlúčeniny vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo (v živom organizme) subjektom cicavca na získanie aktívnej zlúčeniny vynálezu.
Pojem „biohydrolyzovatelný ester označuje ester zlúčeniny vynálezu, ktorý je ľahko premenený subjektom cicavca na získanie aktívnej zlúčeniny vynálezu.
Pojmy „optický izomér, „stereizomér, „enantiomér, „diastereomér, použité v texte, majú štandardné významy uznávané v odbore (porovnaj Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie). Samozrejme, dodatočná soľ môže zaisťovať optický stred, pokiaľ na tomto mieste nebolo predtým nič prítomné. Zo zlúčenín vynálezu môže byť napr. pripravená chirálna tartrátová soľ a táto definícia zahrňuje uvedené chirálne soli. Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že vysvetlenie racemickej zmesi samo o sebe odhaľuje akékoľvek enantioméry vynálezu. Týmto jedným vysvetlením je popísaná viacej ako jedna zlúčenina.
Pojem „zvierací, použitý v texte, zahrňuje „cicavčí, čo zahrňuje „ľudský.
Pracovník skúsený v odbore ocení existenciu tautomérnych foriem v určitých zlúčeninách vynálezu. Napr. pokiaľ R2 je hydroxy a väzba (a) je dvojitá väzba, bude jasné zahrňujú ketoformy tejto molekuly, kde R2 je oxo a väzba (a) je jednoduchou väzbou, hoci nie je špecificky popísaná. Vysvetlenie jednej tautomérnej formy v tomto popise odhaľuje každý a všetky tautoméry. Podobne, pokiaľ je znázornený tautomér A molekuly, je jasné zahrnutie tautoméru B a C tejto molekuly, hoci nie sú špecificky popísané. i> NHR**
NR
H
H NR
I Η
Ilustračná schéma príkladu špecifických chránených foriem a iných derivátov zlúčenín vzorca (I) nie je myslená ako limitná. Aplikácia iných použiteľných chrániacich skupín, foriem solí, atď., je v rámci schopností skúseného pracovníka.
Substitučné skupiny, podľa vyššie uvedenej definície a použitia vynálezu, môžu byť samé substituované. Uvedená substitúcia môže byť uskutočnená jedným alebo viacerými substituentmi. Uvedené substituenty zahrňujú substituenty uvedené v C. Hansch a A. Leo, Susbstituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (Substituentová konštanta pre koleračnú analýzu v chémii a biológii) (1979), v texte zahrnuté poznámkami. Výhodné substituenty zahrňujú (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino,
I aminoalkyl (napr.aminometyl, atď.), kyano, halogén, karboxy, alkoxyacetyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.
Na ciele nomenklatúry, ako je ukázané v nasledujúcom príklade, je vyznačené umiestnenie guanidinylamino radikálu :
Je rešpektované, že pokiaľ B predstavuje CR3=CR8, CR3=N a podobné, toto číslovanie nie je v presnej zhode s IUPAC nomenklatúrou. Na ilustráciu syntetických metód sú použité iba príklady zlúčenín majúce názvy, ktoré presne napodobňujú IUPAC nomenklatúru.
Zlúčeniny
Vynález zahrňuje zlúčeniny s nasledujúcou štruktúrou :
Pokial guanidinylamino je umiestnený vo vyššie uvedenej štruktúre na 6 pozícii, R7 je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do 3 atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén. R4 je výhodne vodík, kyano, halogén alebo metyl. R7 taktiež výhodne predstavuje alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R7, pokial je alkytio alebo alkoxy, je výhodne nasýtené, taktiež výhodne Ci alebo C2, najvýhodnejšie metyltio alebo metoxy. R7, pokial je halogén, výhodne predstavuje chlór alebo bróm.
Pokial guanidinylamino je vo vyššie uvedenej štruktúre na pozícii 5, R4 je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén; R7 výhodne predstavuje alkanyl alebo halogén, R4 a R7 najvýhodnejšie predstavujú metyl.
Pokial guanidinylamino je vo vyššie uvedenej štruktúre na pozícii, R7 je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej .vodík;
' I nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do 3 atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén. R7, ktoré je halogén, výhodne predstavuje chlór alebo bróm. R6 výhodne predstavuje vodík; alkanyl; kyano a halogén. R6, pokial predstavuje alkanyl, je výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R5 výhodne predstavuje vodík; alkanyl alebo halogén. R5, pokial je alkanyl, výhodne predstavuje metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.
Metódy prípravy zlúčenín vynálezu
Zlúčeniny tohto vynálezu sú syntetizované použitím nasledujúcich procedúr. Na ciele tohto popisu sú znázornené 6guanidinylamino zlúčeniny, ale pracovník skúsený v odbore ocení podobný spôsob prípravy 4- a 5-guanidinylamino zlúčenín. R1 a 7 i
R radikály sú vynechané z dôvodu zrozumiteľnosti, pokiaľ nie sú v tejto špecifickej schéme pripravené inak. Pracovník skúsený v odbore taktiež ocení dodanie vynechaných radikálov použitím techník známych v odbore. Pracovník skúsený v odbore taktiež ocení, že popísané metódy môžu byť podľa vhodnosti použité s chrániacimi skupinami a podobnými.
Guanidinylamino skupiny sú vhodne pripravené z nitro a amino zlúčenín pomocou nasledujúcich syntetických postupností :
1) NaNOj. HCI
2) SnCh u R
I
N-CBz l
M2NCN
NH-NH NR . I ho i»
R .-H) B'S
N-CBz
Tieto zlúčeniny sú výhodne pripravené z nitro alebo amino zlúčenín. (Nitro a amino zlúčeniny sú pripravené známymi procesmi). Zlúčeniny môžu byť spracované na vhodné substituované hydrazinoheterocykly. Tento hydrazinoheterocyklus je následne zreagovaný použitím známych metód na prípravu guanidinylamino derivátov. Napr. hydrazino zlúčenina môže byť zreagovaná s kyanamidom (H2NCN) v kyseline na prípravu guanidinylamino zlúčeniny. Pripadne, hydrazino zlúčenina môže byť zreagovaná s prekurzorom guanidinu, takým ako alkylpseudotiomočovina alebo ochránená alkyl-pseudotiomočovina, za prítomnosti ortuťnatej soli alebo podobne.
Vyššie uvedené východiskové nitro a amino zlúčeniny sú získané prostredníctvom jedného alebo viacerých krokov syntetických reakcií (obyčajne brómovanie) radikály sú znova vynechané. V nižšie zahrňujúcich alkyláciu, halogenáciu a reakcie z dôvodov uvedených výmeny halogénov.
jasnejšej schémach je
R1 až R7 zrozumiteľnosti popísaný 6guanidinylamino prekurzor. Pracovník skúsený v odbore ocení prípravu 4-guanidinylamino a 5-guanidinylamino zlúčenín analogickými metódami. Tieto reakcie sú súhrnne uvedené nasledovne :
Reakcia alkylácie :
0^ ŕ^r°· RMgX
'b-^ DDQ
Fluorácia :
Halogenácia, výhodne brómovanie:
Br
Br
Br2
Br
I
Chlórovanie sa výhodne uskutočňuje s použitím Cl2 a jódovanie pomocou JC1, použitím rovnakých reakcií.
Reakcia výmeny halogénov :
Z = O. S. NR
Br
ReSaLs Pcf (C)
Z = O. S. NR
I : cucn
I
Z = O. S. NR
Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že reakcie znázornené vyššie sú známyni reakciami. Viacej, zostáva na možnostiach skúseného pracovníka meniť tieto reakcie prípravy zlúčenín spadajúcich do rozsahu nárokov.
Vo vyššie uvedených schémach, kde R je alkoxy alebo alkytio, sú odpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené z konečných zlúčenín použitím štandardnej procedúry dealkylácie (Bhatt a spol., „Cleavage of Ethers (Štiepenie éterov), Synthesis (Syntézy), 1983, str. 249 až 281).
Východiskové materiály použité na prípravu zlúčenín vynálezu sú známe, pripravené známymi metódami, alebo sú dostupné z obchodných zdrojov vo forme východiskového materiálu.
Je pochopitelné, že pracovník skúsený v odbore organickej chémie môže ľahko robiť namipulácie bez ďalšieho návodu, tj. robiť tieto manipulácie v rámci svojich skúseností a praxe zaškoleného pracovníka. Tieto zahrňujú redukciu karbonylových zlúčenín na ich odpovedajúce alkoholy, oxidáciu, acyláciu, substitúciu aromatického jadra, elektrofilnú, tak aj nukleofilnú, éterifikáciu, esterifikáciu a saponifikáciu a pod. 0 týchto krokoch sa diskutuje v bežných textoch, takých ako March „Advanced Organic Chemistry (Vyššia organická chémia)(Wiley), Carey a Sundberg „Advanced Organic Chemistry (Vyššia organická chémia) (2.diel) a Trost a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis (Súhrnné organické syntézy) (6.diel). Skúsený pracovník ocení možnosť robiť niektoré reakcie, ak ostatné funkčné skupiny sú v molekule skryté alebo chránené, takto zabraňujúce akýmkoľvek nežiaducim vedľajším reakciám a/alebo zvyšujúce účinnosť reakcie. Skúsený pracovník často používa chrániace skupiny na doplnenie týchto zvýšených účinkov alebo,na zamedzenie nežiaducich reakcií.
I
Tieto reakcie sú popísané v literatúre a sú 'taktiež v rozsahu znalostí skúsených odborníkov. Príklady mnohých takýchto krokov (manipulácií) sú uvedené, napr. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániace skupiny pri organickej syntéze).
Príklady zlúčenín
Nasledujúce, vo svojom rozsahu nelimitné, príklady poskytujú detaily syntézy guanidinylamino heterocyklov :
Príklad 1 : [ (8-Metylchinolin-7-yl)amino)guanidín
A. 8-Metyl-7-nitrochinolín. Do suspenzie z 2 g 2-metyl-3nitroanilínu a 1,02 g hydrátu oxidu arzeničného je pridané 2,88 ml glycerínu, potom ďalej 1,09 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná čierna suspenzia je premiešavaná približne pri 150 °C počas 4 hodín. Čierny olej je ochladený na izbovú teplotu, zriedený vodou a vliaty do zmesi z 25% vodného hydroxidu amonného v etylacetáte. Organická vrstva je premytá vodou a následne soľným roztokom. Vodné vrstvy sú podrobené extrakcii etylacetátom, spojené organické vrstvy sú vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a vysušené na rotačnej odparke. Zostatok je čistený silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, vymytý s 50 % etylacetát/hexánom, rekryštalizovaný z hexán/metylénchloridu za vzniku 1,45 g 8-metyl-7-nitrochinolínu vo forme svetlej hnedej tuhej látky.
B. 7-Amino-8-metylchinolín. Do roztoku z 1,45 g 8-metyl-7- nitrochinolínu v 20 ml etanolu je dané 1,45 g formiátu amonného a katalytické množstvo 10 % paládia v uhlíku.
Výsledná suspenzia je premiešavaná pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes je odfiltrovaná cez celit, tuhá látka je premytá metanolom a filtrát je rotačné vysušený. Zostatok sa čistí silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, vymýva s 50% etylacetát/hexánom, nasleduje rekryštalizácia z hexán/metylénchloridu za vzniku 1,10 g 7-amino-8metylchiňolínu vo forme svetlej žltej tuhej hmoty.
C. [ (8-Metychinolín-7-yl) aminojguanidín, dichlorovodíková kyslá soľ. Do studenej (-5 °C) suspenzie zo 400 mg 7-amino-8metylchinolínu v 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej je dodaný studený (-5° C) roztok zo 192 mg dusitanu sodného v 1 ml vody. Výsledná suspenzia je miešaná pri teplote -5 °C počas 1 hodiny a potom je pridaný roztok z 1,05 g chloridu cínatého v 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Žltý precipitát vzniká bezprostredne a reakčná zmes je miešaná pri teplote 0° C počas 1 hodiny.
Reakčná zmes je filtrovaná za vzniku 341 mg hydrochloridu hydrazínu vo forme žltej tuhej hmoty.
Do zmesi z vyššie uvedeného hydrochloridu hydrazínu a 273 mg kyanamidu je pridaných 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 0,2 ml vody. Výsledný hnedý olej je miešaný pri teplote 90 °C počas 30 minút. Reakčná zmes je ochladená na teplotu 0 °C, potom je k nej pridaný 1 ml vody a 1 ml koncentrovanej kyseliny chlrovodíkovej. Vzniká precipitát a zmes je udržiavaná v chladiacom zariadení počas 3 až 4 hodín. Reakčná zmes je potom odparená v rotačnej odparke, zostatok je rozpustený v horúcom metanole a po kvapkách je dodaný etylacetát až do bodu zakalenia. Tuhá látka, ktorá vzniká, je odfiltrovaná a výsledkom je získanie 320 mg [ (8-metylchinolin-7yl) amino]guanidínu, soli kyseliny dihydrochlórovej, vo forme žltej tuhej látky.
Príklad 2 : [ (Metylbenzimidazol-5-yl) aminojguanidín
A. 2,3-Diamino-6-nitrotoluén. Do roztoku z 30 g 3-metyl-2,4dinitroanilínu v 750 ml vriaceho etanolu je po kvapkách počas 90 minút pridávaný roztok z 109,6 g nonahydrátu sírnika sodného v 750 ml vody. Ku koncu pridávania je zmes zahrievaná pod spätným tepelným tokom, počas 30 minút, následne sa vleje do ladu (2 000 g) a nechá odstáť až do času, kedy sa všetok lad roztopí. Zmes je potom podrobená t
extrakcii metylénchloridom, organická vrstva je vysušená cez síran horečnatý a podrobená odparovaniu v rotačnej odparke. Zostatok je purifikovaný silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, eluácia s metylénchloridom poskytne 2,3diamino-6-nitrotoluénu vo forme oranžovej tuhej látky.
B. 4-Metyl-5-nitrobenzimidazol. Zmes z 11,8 g 2,3-diamino-6nitrotoluénu, 390 ml 88% kyseliny mravčej a 38 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej je zahrievaná pod spätným tepelným tokom počas 1 hodiny. Výsledná zmes je ochladená na izbovú teplotu a odparená v rotačnej odparke. Zostatok je zriedený
200 ml vody, následne je alkalizovaný hydroxidom amónnym (28 až 30%). Suspenzia je podrobená extrakcii etylacetátom (3 x 200 ml) . Zlúčené extrakty sú vysušené cez síran horečnatý a nechané na odparenie v rotačnej odparke za vzniku 4-metyl-5-nitrobenzimidazolu vo forme oranžovej tuhej látky.
C. 1-terc.Butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol.
Suspenzia z 11,2 g 4-metyl-5-nitrobenzimidazoplu, 21,58 g di-terc.butyldiuhličitanu, 11,7 ml trietylaminu a 100 mg 4dimetylaminopyridínu v metanole (800 ml) a etylacetáte (400 ml) je miešaná pri izbovej teplote počas noci. Zmes je odparená v rotačnej odparke a zostatok je čistený silikagélovou stĺpcovou chromatografiou a vymývaný s 10 % etylacetátom v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sú zlúčeniny, ktoré sú odparené v rotačnej odparke, pričom sa získa biela tuhá látka znečistená žltým olejom. Tuhá látka je rozpustená v metylénchloride a k nej je pridané dostatočné množstvo hexánu tak, aby došlo k zrážaniu. Tuhá látka je prefiltrovaná a premytá 50% metylénchlorid/hexánom. Filtrát je odparený v rotačnej odparke a proces je opakovaný až do okamžiku, keď zrážaním nie je už možné získať čistejšiu bielu tuhú látku. Zlúčené tuhé frakcie sú vysušené vo vákuu, pričom sa získa 1terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu vo forme bielej tuhej hmoty.
D. 5-Amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazol.
Do roztoku z 8 g 1-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5nitrobenzimidazolu v 4'0 ml metanolu a 400 ml etylacetátu je pridaných 500 mg 10% paládia na uhlíku a 7,27 g formiátu amonného. Zmes je miešaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín, potom je prefiltrovaná cez celit a tuhá látka je premytá v metanole. Filtrát je rotačné odparovaný a zostatok je rozdelený medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva je premytá nasýteným chloridom amonným, vysušená síranom horečnatým, odfiltrovaná a rotačné odparená, pričom sa získa 5-amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazolu vo forme nevyfarbenej bielej tuhej látky.
E. [ (4-Metylbenzimidazol-5-yl) aminojguanidín, soľ kyseliny dihydrochlórovej. Do studenej (-5 °C) suspenzie z 500 mg 1(terc .butyloxykarbonyl)-5-amino-metylbenzimidazolu v 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej je pridaný studený (-5 °C) roztok zo 154 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody. Výsledná suspenzia je miešaná pri teplote -5 °C počas 15 minút a potom je pridaný roztok z 843 mg chloridu cíničitého v 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Bezprostredne vzniká biela zrazenina a reakčná zmes je miešaná pri teplote < 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes je odfiltrovaná, zostatok je rozpustený v metanole a znova vyzrážaný dodaním prebytku éteru za vzniku hydrochloridu hydrazínu vo forme bielej tuhej látky.
Do zmesi z hydrochloridu hydrazínu a 340 mg kyanamidu je pridaných 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 0,5 ml vody. Výsledná svetlo žltá pastovitá hmota je miešaná pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes je ochladená na teplotu 0° C, následne je pridaný 1 ml vody a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniká zrazenina, ktorá je nechaná v chladiacom zariadení počas 3 až 4 hodín. Reakčná zmes je rotačné odparená, zostatok je rozpustený v horúcom metanole a následne je po kvapkách pridávaný etylacetát až do bodu zakalenia. Tuhá biela látka, ktorá vznikla je odfiltrovaná za vzniku 360 mg [(4metylbenzimidazol-5-yl) aminojguänidinu, soli kyseliny dihydrochlórovej vo forme nevyfarbenej bielej tuhej látky.
Použitím metodológie, uvedenej a doloženej vyššie definovanými príkladmi sú pripravené nasledujúce zlúčeniny. V týchto príkladoch R1 nepredstavuje žiadnu skupinu, (a) je dvojitou väzbou a guanidinylamino sa označuje ako GNDNLAM;
V nasledujúcej tabuľke R10 = R11 = vodík
Príkl&A «1 D B I r4 Rs Rfi R?
3 nit* CH NH Cl H GNDNLAM Me
4 ruC* CH NH Br H GNDNLAM Me
5 niď CH NH 1 H GNDNLAM Me
6 nit CH NH F H GNDNLAM Me
7 niC CH NH OMe H GNDNLAM Me
B nič CH NH Me H GNDNLAM Me
9 ηϋΓ CH NH CN H GNDNLAM Me
10 «ŕ niC CH NH Cl H GNDNLAM Et
11 J nit CH NH Br H GNDNLAM Et
12 nif CH NH 1 H GNDNLAM Et
13 nit CH NH F H GNDNLAM Et
14 ηίΓ CH NH Me H GNONLAM Et
15 nit CH NH H H GNDNLAM Et
16 m’C CH NH Cl H GNDNLAM Br
17 niť ' CH I NH Í Br 1 H j GNDNLAM i Br
18 niť 1 CH j NH 1 1 i H í GNDNLAM í Br
19 I nit 1 CH | NH ! F 1 H 1 GNDNLAM i Br
20 I niť 1 CH NH í OMe 1 H 1 GNDNLAM 1 Br
21 ! nie1' CH NH 1 Me 1 H 1 GNDNLAM 1 B·'
22 niť CH ! NH Í CN 1 H | GNDNLAM Br
23 1 niť CH NH 1 H 1 H · GNDNLAM ! Br
24 níť CH NH í Cl ! H GNDNLAM C:
25 ί niť7 1 CH NH Br 1 H GNDNLAM C!
26 niť CH NH 1 H GNDNLAM Cl
27 niť CH NH F 1 H GNDNLAM Cl
28 niť CH NH OMe H GNDNLAM •Cl
29 nit* CH NH Me H GNDNLAM Cl
30 niť ! CH NH CN H GNDNLAM a
31 ί wť 1 CH NH H H GNDNLAM Cl
32 í niť ’ CH NH Cl H GNDNLAM 1 OMe
33 1 niC* CH NH Br H GNDNLAM OMe
34 niť CH NH 1 H GNDNLAM OMe
35 niť* CH NH F H GNDNLAM OMe
36 mť CH NH OMe H GNDNLAM OMe
37 niť CH NH Me H GNDNLAM OMe
38 niť CH NH CN H GNDNLAM OMe
39 niť' CH NH H H GNDNLAM OMe
40 niť CH NH Cl H GNDNLAM SMe
41 niť CH NH Br H GNDNLAM SMe
42 niť CH NH 1 H GNDNLAM SMe
43 niť CH NH F1 H GNDNLAM SMe
44 niť CH NH OMe H GNDNLAM SMe
45 niť CH NH Me H GNDNLAM SMe
46 niť CH NH CN H GNDNLAM SMe
47 niť CH NH H H GNDNLAM SMe
48 niť CH NH H Me GNDNLAM Me
49 niť CH NH H Me GNDNLAM Et
50 nfť CH NH H Me GNDNLAM Br
51 niť CH NH H Me GNDNLAM Cl
52 I · niť I CH j NH i H Me GNDNLAM OMe
53 hiť I CH ! NH 1 1 H I Me GNDNLAM SMe
54 I hiť ί CH NH 1 H 1 OMe | GNDNLAM Me
55 nť CH I NH H OMe GNDNLAM El
56 ni(f CH | NH i H . OMe GNDNÉAM Br
57 , v hit CH I NH 1 H OMe GNDNLAM Cl
58 I niť CH I NH 1 H OMe GNDNLAM OMe
59 . v mC CH NH ! H OMe GNDNLAM SMe
60 hiť CH I NH 1 H SMe GNDNLAM Me
61 niť CH | NH 1 H SMe GNDNLAM gt
62 hic' CH NH H SMe GNDNLAM Br
63 hď CH NH H SMe GNDNLAM ’ Cl
64 niť' CH NH H SMe ί GNDNLAM I OMe
65 hiť CH NH H SMe GNDNLAM SMe
66 niť CH NH H Et GNDNLAM Me
67 niť CH NH ' H Br GNDNLAM Et
6β niť CH NH ! H Br GNDNLAM Br
69 hiť CH NH H a- GNDNLAM Cl
70 hť CH NH H Sr í GNDNLAM OMe
71 niť CH NH H Br GNDNLAM SMe
72 niť CH NH H Cl GNDNLAM Me
73 £ CH NH H C GNDNLAM Cl
74 niť CH NH Me Me GNDNLAM Me
75 niť CH NH Me r* t GNDNLAM Me
76 niŕ CH NH Me Br GNDNLAM Me
77 i/ ne CH NH Me 1 GNDNLAM Me
78 hiť CHMe NH H H GNDNLAM Me
79 hiť CHMe NH H H GNDNLAM Et
80 hť CHMe NH H H GNDNLAM OMe
81 hiť CH NMe H H GNDNLAM Me
82 niť CH S H H GNDNLAM Me
83 hť CH S Me H GNDNLAM Me
84 niť CH S OMe H GNDNLAM Me
85 nilf CH S Br H GNDNLAM Me
86 «/ hit CH S Cl H GNDNLAM Me
87 niť 1 CH i S ·’ F H 1 GNDNLAM Me
88 niť CH 1 s ! , í H 1 GNDNLAM Me
89 niť CH J s i CN 1 H 1 GNDNLAM Me
90 ηϊ(Γ CH 1 s 1 H H GNDNLAM Et
91 1 nie' CH 1 s 1 Me H | GNDNLAM Et
92 nir CH 1 S OMe H GNDNLAM Et
93 nit CH S Br H GNDNLAM Et
94 niť CH s Cl H GNDNLAM Et
95 niť CH s F H GNDNLAM Et
96 niť CH s 1 H GNDNLAM Et
97 nit CH s CN H GNDNLAM E1
98 niť CH s H H GNDNLAM OMe
99 ' nič* CH s Me H GNDNLAM OMe
1OC niť CH s OMe H GNDNLAM OMe
101 wť CH s Br H GNDNLAM OMe
102 hiť CH s Cl H GNDNLAM OMe
103 niť CH s r H GNDNLAM OMe
104 hiť CH s 1 H GNDNLAM OMe
105 h.ť CH s CN H GNDNLAM OMe
106 niť CH s H H GNDNLAM SMe
107 1 hit* CH s Me H GNDNLAM SMe
108 htť CH s OMe H GNDNLAM SMe
109 niť CH s Br H GNDNLAM SMe
no I hiť CH s Cl H GNDNLAM SMe
111 hiŕ7 CH s F H GNDNLAM SMe
112 hit* CH s 1 H - GNDNLAM SMe
113 hiť CH s CN H GNDNLAM SMe
114 niť CH s H H GNDNLAM Br
115 nit CH s Me H GNDNLAM Br
116 hiť CH s OMe H GNDNLAM Br
117 hiť CH s Br H GNDNLAM Br
118 •v hit CH s Cl H GNDNLAM Br
119 niť CH s F H GNDNLAM Br
120 nit CH s 1 H GNDNLAM Br
121 «/ nit CH s CN H GNDNLAM Br
122 ! niť í Ch i S ! H ! Me 1 gndnlam 1 H
'.23 1 nit 1 CH ' S H 1 OMe i gndnlam í H
124 1 niť 1 CH i S 1 H 1 Br 1 GNDNLAM 1 H
125 1 niť CH 1 S ! H | Me 1 GNDNLAM 1 Me
126 i niť 1 CH 1 S i H | OMe GNDNLAM 1 Me
127 ! niť 1 CH 1 s 1 H Br I GNDNLAM 1 Me
12S ί niť í CH ! S 1 H Me í GNDNLAM 1 El
129 1 niť Í CH ! S 1 H | OMe | GNDNLAM 1 Et
130 1 niť í CH i s 1 H Br GNDNLAM Et
13’ j niť I CH Ϊ c 1 u Me GNDNLAM 1 i Br
132 niť 1 CH s í H OMe GNDNLAM Br
133 . niť* 1 CH i s í H Br GNDNLAM Br
134 í niť 1 CH 1 s H Me GNDNLAM OMe
135 niť í CH í s í H OMe GNDNLAM OMe
136 niť j CH 1 I s : h Br GNDNLAM OMe
137 mC | CH ί s ! H Me GNDNLAM SMe
138 | niť CH 1 s XJ OMe GNDNLAM SMe
139 niť CH ! s ! H Br GNDNLAM SMe
•MC H CH= } =CH H H GNDNLAM Me
141 H CH= 1 =C(Br) H H GNDNLAM Me
142 H CH, 1 CH, H H GNDNLAM Me
143 H N = =CH H H GNDNLAM Me
144 H N= -CH j H H GNDNLAM Et
145 H N= i =CH H H GNDNLAM Br
146 niC7 CH O H H GNDNLAM Me
147 niť CH CH=C H Cl H GNDNLAM Me
148 niť CH CH=C H Br H GNDNLAM Me
149 .s/ nit CH CH=C H 1 H GNDNLAM Me
150 niť CH CH=C H F H GNDNLAM Me
151 .J niC CH CH-C H OMe H GNDNLAM Me
1 152 j ni(f i CH CH=C j Me 1 H ! H GNDNLAM í Me i
153 niť 1 CH CH=C 1 CN H 1 H GNDNLAM ; Me 1 1
I 154 | niť | i CH j CH=C j Cl 1 H 1 H GNDNLAM Et 1 1
| 155 rtiíf CH i CH=C H Br H GNDNLAM Et i 1
156 nlď CH j CH=C í H | 1 1 H GNDNLAM j Et
1 157 niť CH | CH=C ”! H F H GNDNLAM El
158 niť CH CH=C H OMe H GNDNLAM Et 1
159 niť CH CH=C H Me H GNDNLAM i Éľ 1
160 niť CH CH=C H CN H GNDNLAM 1 Et
I 161 niť CH CH=C H H H GNDNLAM Et
162 niC CH CH=C H a H GNDNLAM Br
163 J níC CH CH=C H Br H GNDNLAM Br
164 .J niť CH CH=C H 1 H GNDNLAM Br
165 ' niť CH CH«C H F H, GNDNLAM Br
166 niC CH CH=C H OMe H GNDNLAM Br
167 , */ niC CH CH=C H Me H GNDNLAM Br
168 niC CH CH=C H CN H GNDNLAM Br
169 , y niQ CH CH«C H H H GNDNLAM Br
170 niť Ch I CH=C ! H Cl H GNDNLAM C:
171 i CH CH=C H Br H GNDNLAM Cl
172 n/ CH | CH=C í H 1 H GNDNLAM í Cl í 1 1
173 nZ* CH j CH=C I H F H GNDNLAM Cl
174 | niď i CH CH=C H OMe H GNDNLAM Cl
'175 n/ CH CH=C H Me H GNDNLAM Cl
176 Π1Γ CH | CH=C i H CN H GNDNLAM Cl
177 rií CH CH=C H H H GNDNLAM Cl
173 nis CH CH=C H Cl H 1 GNDNLAM OMe
179 nMf CH CH=C H Br H GNDNLAM OMe
180 ni£ CH CH«=C H 1 H GNDNLAM OMe
181 nA CH CH=C H F H GNDNLAM OMe
182 CH i CH=C H OMe H GNDNLAM OMe
183 niC CH CH=C H Me H GNDNLAM OMe
184 niď CH CH=C H CN H GNDNLAM OMe
185 j niC CH CH=C H H H GNDNLAM OMe
186 nie7 CH CH=C H Cl H GNDNLAM SMe
187 nt7 CH CH»C H Br H GNDNLAM SMe
188 η*' CH |CH=C I 1 ! h ' H | GNDNLAM J SMe ! 1 1 1
189 nit CH CH=C 1 F H 1 H 1 GNONLAM ! SMe • 1
190 niŕ CH CH=C H OMe H 1 GNDNLAM 1 _ 1 1 SMe
191 .J nit CH CH=C H Me H · GNDNLAM | SMe ! 1
192 niC CH CH=C H CN H GNDNLAM | SMe 1 1
193 riO. CH CH=C H H H GNDNLAM SMe
194 ' niC CH CH=C H H Me j GNDNLAM 1 1 Me
195 niC CH CH=C H H Me GNDNLAM B
196 nit CH CH=C H H Me ! GNDNLAM 1 • Br
197 niC CH CH=C H H Me GNDNLAM C!
198 niC CH CH* C H H Me GNDNLAM OMe
199 ni£ CH CH«C H H Me GNDNLAM SMe
200 n'Z CH CH=C H H OMe GNDNLAM Me
201 n£ CH CH*C H H OMe GNDNLAM Et
202 CH CH*C H H OMe GNDNLAM Br
203 nZ CH CH=C H H OMe GNDNLAM Cl
204 niŕ CH CH=C H H OMe GNDNLAM OMe
205 / nit CH CH*C K H OMe GNDNLAM SMe
206 t ní(Ý I i Ch CH=C H 1 H SMe GNDNLAM Me i
207 niC | CH • j* CH=C ! H H SMe GNDNLAM Et
208 níf CH CH=C H H SMe GNDNLAM. i Bf 1
209 č I--------------------------------------------- CH CH=C H H SMe GNDNLAM Cl
210 nilf CH CH=C H H SMe GNDNLAM OMe
2ΐι nZ CH CH=C H H SMe GNDNLAM SMe
212 niť I CH CH=C H H Br GNDNLAM Me
213 i niť' CH i CH=C H H Br GNDNLAM Et
214 nŕ CH CH=C H H Br GNDNLAM Br
215 J ní CH CH=C H H Br GNDNLAM CJ
216 n/ CH CH=C H H Br GNDNLAM OMe
217 n<l CH CH=C H H Br GNDNLAM SMe
218 nZ CH CH=C H H Cl GNDNLAM Me
219 ' j nit. CH CH=C H H Cl GNDNLAM Cl
220 nÍC7 CH CH=C H Me Me GNDNLAM Me
221 níC CH CH=C H Me ci GNDNLAM Me
222 nť CH CH=C H Me Br GNDNLAM Me
223 niť7 CH CH«=C H Me 1 GNDNLAM Me
224 .„lf ηιζ CH 1CH=C ! H Me j GNDNLAM H 1 Cl í 1 1
225 nif CH CH=C H Me GNDNLAM H Br
226 ηί(Γ CH Í CH=C ! H Me GNDNLAM H : 1 1
227 niť”” CH CH=C H Me GNDNLAM H Me
22Β niŕ CH CH=C H El GNDNLAM H Cl
229 niť CH CH=C H Et GNDNLAM 1 H 1 Br
230 .y mt CH CH=C H Et GNDNLAM H 1
231 mt CH CH«C H El | GNDNLAM 1 t H Mé
232 ✓ n!C CH | CH=C 1 H Br GNDNLAM í H Cl
233 rúť CH CH=C H B- i Ul Br
234 ηίΓ CH CH=C H Br GNDNLAM H 1
235 niŕ^ CH CH=C H Br GNDNLAM H Me
236 m/ CH CH*C H Cl GNDNLAM H Cl
237 nit CH CH=C H Cl GNDNLAM H . B'
238 níď CH CH=C H Cl GNDNLAM H 1
239 niť CH CH=C H Cl GNDNLAM H Me
240 niť CH CH=C H OMe GNDNLAM H Cl
241 n'/ CH C H* C H OMe GNDNLAM H Br
242 niť j CH 1 CH=C ' OMe I H ! GNDNLAM J H 1
243 ηίΐΓ CH 1CH=C 1 H OMe GNDNLAM H Me
244 ní6 CH j CH=C ' H SMe GNDNLAM H j Cl
245 niť CH CH=C H j SMe j GNDNLAM H Br
246 niť CH CH=C H SMe GNDNLAM H 1
247 Λ J mC CH CH=C H SMe GNDNLAM H Me
248 | niŕ • CH r CH=C H Me GNDNLAM Me H ·»
249 niC CH CH=C H Me GNDNLAM Br H
250 ηίΓ CH CH=C H Me GNDNLAM Cl H
251 rúd' CH CH-C H Me GNDNLAM .OMe H ~ '
252 niť CH CH-C H Me GNDNLAM SMe H
253 nif CH CH«=C H El GNDNLAM Me H
254 nl/ CH CH«C H Et GNDNLAM Br H
255 níŕ CH CH»C H El GNDNLAM Cl H
256 ηϊΓ CH CH=C H Et GNDNLAM OMe H
257 niď CH CH=C H Et GNDNLAM SMe H
258 niC^ CH CH=C H Br GNDNLAM Me H
259 n/P CH CH«=C H Br GNDNLAM Br H
260 nic^ CH Í CH=C • H ! Br 1 1 GNDNLAM Cl 1 H
2S1 niť CH CH=C H ΐ Br 1 GNDNLAM OMe 1 H t t 1 •
262 niť* CH | CH=C • H Br GNDNLAM SMe 1 H 1 1
263 ni^ CH CH=C H Cl GNDNLAM Me H
264 niť*7 CH CH=C H C1 GNDNLAM Br H
255 y r.»C CH H r*· GNDNLAM Cl H
266 . niť CH CH=C H Cl GNDNLAM OMe H
267 ruť CH CH=C H Cl GNDNLAM SMe fT
268 túC CH CH«C H OMe GNDNLAM Me H
259 ,J tvC CH H OMe GNDNLAM Br H , ✓
270 niť' CH CH» C H OMe GNDNLAM a H
271 niť CH CH=C H OMe GNDNLAM OMe H
272 nť CH CH* C H OMe GNDNLAM SMe H
273 niť CH CH=C H SMe GNDNLAM Me H ,
274 niť CH CH=C H SMe GNDNLAM Br H
275 niť CH CH*C H SMe GNDNLAM OMe H
276 niť CH CH=C H SMe GNDNLAM SMe H
277 y níC CH CH«C H Me GNDNLAM Me Me
278 nie CH ΐ C(Me) í Me í GNDNLAM ! I I ! ‘ =CH I í H Me
279 niCví CH I C(Br)= ! Me ! CH I GNDNLAM H I Me I
280 ní<K CH j C(CI)= : CH Me GNDNLAM H j Me
281 nif^ CH C(F)=C H Me GNDNLAM H i Me
282 hiť^ CH CH=C( Me) Me GNDNLAM H Me
283 hi/ I CH CH=C( CN) Me GNDNLAM H Me
284 híŕ CH CH=C( Br) Me GNDNLAM H Me
285 hZ CH CH=C( Cl) Me GNDNLAM H Me
286 niť CH CH=C( F) Me GNDNLAM H Me
287 niť CH S Me GNDNLAM H Me
288 niť CH S Me GNDNLAM H Cl
289 niť CH S Me GNDNLAM H Br
290 niť CH S Me I GNDNLAM H l
291 nť CH S Me GNDNLAM H OMe
292 niť CH S Cl GNDNLAM H Me
293 niť CH S Cl GNDNLAM H Cl
294 nť CH S Cl GNDNLAM H Br
295 niť CH s Cl GNDNLAM H 1
296 niť CH s Cl GNDNLAM H OMe
297 niť CH s Br GNDNLAM H Me
298 n/ CH s Br GNDNLAM H Cl
299 mC CH s Br GNDNLAM H Br
300 hilŕ CH s Br GNDNLAM H 1
301 hiC CH s Br GNDNLAM H OMe
302 .7 hiC CH s I GNDNLAM H Me
303 J nie CH s I GNDNLAM H Cl
1 304 ηϊ( ! CH 1 5 1 1 | GNDNLAM 1 H ! Br
! 305 nič 1 CH 1 s 1 1 GNDNLAM H 1 1
• 306 í hií ! CH • S 1 i ΐ GNDNLAM H 1 OMe
I 307 1 nič í CH 1 s i Ei GNDNLAM H 1 Me
1 308 ! nič 1 CH ! S Et I GNDNLAM H 1 1 C!
1 309 1 nie CH 1 S Et GNDNLAM H ΐ Br
310 1 nič CH ! s Et GNDNLAM H 1
311 ί hit | CH s 1 Et GNDNLAM H OMe
1 312 1 nie ! CH 1 s Me GNDNLAM Me H
313 nie CH s Me GNDNLAM Cl 1 H
314 1 nie 1 Ch I g 1 Me GNDNLAM Br 1 .. I n -
315 Í hič CH s Me GNDNLAM 1 H
316 1 . nie CH 1 s Cl GNDNLAM Cl H
317 1 nie CH 1 S 1 Me GNDNLAM Me Me
31Β hič i CH s Me GNDNLAM cr Me
31S hiO ; CH s Me GNDNLAM Br Me
320 { ηϋ 1 r* lj 1 \-ΓΊ 1 s Me GNDNLAM 1 Me
321 ! nSC | CH s Et GNDNLAM H Me
322 i nie I CH s EI GNDNLAM H Me
323 H CH= 1 [ =CH GNDNLAM H H H
324 1 H CH= =CH GNDNLAM H H Me
325 H CH= =CH GNDNLAM H H Et
326 H CH= =CH GNDNLAM H H CN
327 H CH» =CH GNDNLAM H H Br
328 H CH= =CH GNDNLAM H H Cl
329 H ' CH» =CH GNDNLAM H H 1 i
330 H CH= =CH GNDNLAM H Me H
331 H CH» =CH GNDNLAM H CN H
332 H CH» =CH GNDNLAM H Br H
333 H CH= =CH GNDNLAM H Cl H
334 H CH= =CH GNDNLAM H 1 H
335 H CH= =C(Me ) GNDNLAM H H H
336 H CH= =C(Et) GNONLAM H H H
337 H CH= =C(Br) GNDNLAM H H | H
338 H CH= i =CŕC!) GNDNLAM í H H I H
339 H J CH= =C(CN ) gndnlam H H H
340 H I CH= =CH GNDNLAM Me H H
341 H ! CH= I =CH I GNDNLAM Br H H
342 I H I CH? CH? I GNDNLAM H j ’ H
V nasledujúcej tabuľke R10 = Me a R11 = H
343 n‘Z CH I NH Ϊ H H GNDNLAM Me
344 nť CH NH I H H GNDNLAM Br
345 nZ CH CH=CH H H GNDNLAM Me
346 nZ CH CH=CH Me GNDNLAM H Me
347 nZ CH S H H GNDNLAM Me
34fi | niZ CH S H H GNDNLAM Br
V nasledujúcej tabuľke R10 = Er a R11 = H
349 ✓ nit CH N H H GNDNLAM | Me
350 nZ CH CH=CH H H GNDNLAM Me ;
351 nZ CH CH=CH Me GNDNLAM H Me
352 nZ CH S H H GNDNLAM Me
353 nZ CH S H H GNDNLAM Br
Prostriedky
Ďalším cieľom vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny predmetu vynálezu alebo alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Termín „bezpečné a efektívne množstvo” ako sa používa v texte, označuje množstvo predmetnej zlúčeniny dostatočné na výrazné vyvolanie pozitívnej modifikácie pri podmienkach ošetrenia, ale dostatočne nízke na to, aby bránilo vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom prinos/risk pomere) v rámci spoľahlivého lekárskeho rozhodnutia. Bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny predmetu vynálezu sa mení podlá veku a fyzickej kondície ošetrovaného pacienta, náročnosti podmienok, doby trvania ošetrenia, povahy súbežnej terapie, jednotlivého použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podobných faktorov v rámci znalostí a odborného posudku ošetrujúceho lekára.
Príprava formy dávkovania záleží od skúseností pracovníka. Príklady sú uvedené pre odborníkov, ale nie sú limitujúce, taktiež sa predpokladá, že skúsený odborník môže pripraviť možnosti nárokovaných prostriedkov.
Prostriedky vynálezu výhodne obsahujú približne od 0,0001 do 99 % hmotn. zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 90 hmotn.% zlúčeniny vynálezu. V závislosti od spôsobu podávania a doprovodnej biologickej dostupnosti, solubility a vlastností nerozpustnosti formy dávkovania obsahuje forma dávkovania výhodne približne od 10 % približne do 50%, taktiež výhodne od 5% približne do 10%, ďalej výhodne približne od 1% približne do 5% a ďalej výhodnejšie približne od 0,01 do 1% hmotn. zlúčeniny vynálezu. Častokrát dávkovanie zlúčeniny vynálezu závisí od farmakologických vlastností každého špecifického činidla (napr. biologický polčas rozpadu) a môže byť stanovená špecialistom.
Prostriedky tohto vynálezu obsahujú v dodatku k zlúčenine vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Pojem „farmaceutický prijatelný nosič, ako sa používa v texte, označuje jednu alebo viacej zlúčitelných tuhých alebo tekutých rozpustných plnív alebo substancii určených na zapuzdrenie, ktoré sú vhodné na , t I podávanie cicavcom. Pojem „zlúčiteľný, ako sa používa v texte, označuje, že zložky prostriedku sú schopné sa zmiešať so zlúčeninou vynálezu a vzájomne takým spôsobom, že nevzniká žiadna vnútroná reakcia, ktorá by podstatne znižovala farmaceutickú účinnosť prostriedku pri bežných situáciách použitia. Zlúčeniny vynálezu, pokiaľ sú výhodne použité formy dávkovania, sú rozpustné v zložkách prostriedku. Farmaceutický prijateľné nosiče musia byť samozrejme dostatočne veľmi čisté a dostatočne málo toxické tak, aby boli vhodné na podávanie ošetrovaným cicavcom. Niektoré príklady substancií, ktoré môžu byť použité ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky, predstavujú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako kukuričný škrob a zemiakový škrob ; celulóza a jej deriváty, také ako karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza ; sypký tragant ; slad ; želatína ; mastok ; tuhé mazivá, také ako kyselina stearová a stearát horečnatý ; síran vápenatý ; rastlinné oleje, také ako arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaový olej ; viacmocné alkoholy, také ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; kyselinu algínovú; emulgačné prostriedky, také ako Tweens ® ; zvhlčujúce činidlá, také ako laurysíran sodný (natrium-lauryl-sulfát) ; farbivá ; vône ; činidlá určené na tabletovanie; stabilizátory; antioxidačné prostriedky; ochranné prostriedky; vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický solný roztok a fosfátové ústojné roztoky. Voľba farmaceutický prijateľného nosiča použitého v spojení so zlúčeninou vynálezu je v podstate vymedzená spôsobom podávania zlúčeniny. Ak zlúčenina vynálezu má byť podávaná v injekciách, výhodný farmaceutický nosič tvorí sterilný fyziologický roztok so suspendačným prostriedkom znášanlivým s krvou, pH ktorého bolo upravené približne na hodnotu 7,4.
Pokiaľ je výhodným spôsobom podávania zlúčeniny vynálezu perorálne podávanie, výhodnými jednotkami tejto formy dávkovania sú tablety, kapsule, pastilky, žuvacie tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkovania obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu, ktoré je výhodne približne od 0,01 mg približne do 350 mg, výhodnejšie približne od 0,1 mg približne do 35 mg, vztiahnuté na osobu so 70 kg hmotnosťou. Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu jednotiek formy dávkovania určené na perorálne podávanie sú v odbore dobre známe. Tablety obvykle obsahujú konvenčné farmaceutický znášanlivé pomocné látky, ako nezlúčivé rozpúšťadlá, také ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza ; spojivá, ako je škrob, želatína a sacharóza; rozvoľňovadlá, také ako je škrob, kyselina alginová a „priečne zosieťovaná karamelóza; mazivá, také ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a mastok. Činidlá upravujúce tokové charakteristiky, také ako je oxid kremičitý, môžu byť použité na úpravu tokových charakteristík aj sypkej zmesi. Farbivá, také ako je FD&C farbivo, môžu byť pridané na zvýšenie estetickej úpravy vzhladu. Sladidlá a chuťové prísady, také ako aspartam, sacharín, mentol, výťažok z mäty piepornej a ovocné príchute, sú pomocné prostriedky žuvacích tabliet. Kapsule obvykle obsahujú jedno alebo viacej tuhých rozpúšťadiel popísaných vyššie. Volba zložky nosiča závisí od sekundárnych ukazovalov, ako je chuť, náklady a stupeň stability, ktoré na ciele vynálezu nie sú kritickými a môže byť lahko skúseným pracovníkom upravená.
Prostriedky určené na perorálne podávanie obsahujú taktiež tekuté roztoky, emulzie, suspenzie a podobné. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu takýchto prostriedkov sú v odbore velmi dobre známe. Uvedené tekuté orálne prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,001 približne do 5% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 0,5%. Obvykle zložky nosičov sirupov, liečebných nápojov, emulzií a suspenzií zahrňujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, tekutú sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklé suspendačné činidlá suspenzií zahrňujú metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, Avicel ® RC-591, tragant a alginát sodný ; zvlhčujúce činidlá sú lecitín a polysorbát 80; a ochranné prostriedky sú metylparabén a benzoát sodný. Tekuté prostriedky určené na perorálne podávanie môžu taktiež obsahovať jednu alebo viacej zložiek, takých ako sú sladidlá, príchute a farbivá, popísané vyššie v texte.
Ďalšie prostriedky použiteľné na docielenie systematického podávania zlúčeniny vynálezu zahrňujú sublingválne a bukálne formy dávkovania. Uvedené prostriedky obvykle obsahujú jednu alebo viacej rozpustných látok, plnív, takých ako je sacharóza, sorbitol a manitol a spojivá, také ako je arabská guma, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxymetylcelulóza. Činidlá upravujúce tokové charakteristiky, mazivá, sladidlá, farbivá, antioxidačné prostriedky a prichute, ktoré sú vyššie objsanené v texte, môžu sa taktiež použiť.
Prostriedky môžu byť taktiež použité na dodanie zlúčeniny na miesto, kde sa vyžaduje aktivita ; intranazálne dávkovanie na odľahčenie nosa, inhalačné prostriedky proti astme a očné kvapky, gély a krémy na očné choroby.
Výhodné porstriedky uvedeného vynálezu zahrňujú roztoky alebo emulzie, výhodne vodné roztoky alebo emulzie obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu aplikované ako miestne intranazálne podávanie. Takéto prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,001 približne do 25% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 10%. Podobné prostriedky sú výhodné na systematické podávanie zlúčenín vynálezu intranazálnym spôsobom. Prostriedky na dodávanie zlúčeniny systematicky intranazálnymi dávkami výhodne obsahujú podobné množstvá zlúčeniny vynálezu, ktoré sú určené ako bezpečné a účinné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Uvedené prostriedky použité na intranazálne podávanie taktiež obvykle zahrňujú bezpečné a účinné množstvá ochranných prostriedkov, takých ako je „benzalkoniumchlorid a „timerosal a podobné; chelatačné činidlá, také ako je „edeinát sodný a podobné ; ústojné roztoky, také ako je fosfát, citrát a acetát ; prostriedky tonicity, také ako je chlorid sodný, chlorid draselný glycerín a iné ; antioxidačné činidlá, také ako je kyselina askorbová, acetylcystín, metahydrosíran sodný a
I iné ; aromatické činidlá ; prostriedky upravujúce viskozitu, také ako sú polyméry, zahrňujúce celulózu a jej deriváty a polyvinylalkohol, kyseliny a bázy na úpravu pH týchto vodných prostriedkov podlá potreby . Prostriedky môžu taktiež obsahovať miestne anestetiká alebo iné aktívne látky. Tieto prostriedky môžu byť použité vo forme sprejov, prostriedkov určených na rozprašovanie, kvapiek a podobne.
Ďalšie výhodné prostriedky vynálezu zahrňujú vodné roztoky, suspenzie a suché sypké hmoty obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu určené na rozprašovanie a vdychovanie. Uvedené prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,1 približne do 50% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 1 približne do 20% ; množstvo môže byť samozrejme menené podľa podmienok konkrétneho pacienta a balenia. Uvedené prostriedky sú obvykle balené v obaloch s pripojenými rozprašovačmi. Uvedené prostriedky taktiež obvykle obsahujú urýchľujúce látky, také ako sú freóny 12/11 12/14 a ekologicky znášanlivejšie fluorované uhlovodíky alebo iné netoxické prchavé látky; rozpúšťadlá, také ako je voda, glycerol a etanol, tieto zahrňujú spoločne rozpúšťadlá podlá potreby solvatizácie alebo suspendácie aktívnej látky ; stabilizátor, také ako je kyselina askorbová, metahydrosiričitan sodný; ochranné prostriedky, také ako je cetylpyridíniumchlorid a benzalkoniumchlorid ; prostriedky upravujúce tonicitu, také ako je chlorid sodný ; ústojné roztoky ; a chuťové prísady, také ako je sacharín sodný. Uvádzané prostriedky sú použiteľné na
I ošetrenie porúch dýchacích ciest, takých ako je astma a podobné.
Iné výhodné prostriedky vynálezu zahrňujú vodné roztoky obsahujúce bezpečné miestne vnútroočné obsahujú vynálezu, a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu na Uvedené prostriedky výhodne približne do 5% zlúčeniny od 0,01 približne do 0,5%.
podávanie. od 0,0001 približne výhodnejšie približne
Uvedené prostriedky obvykle taktiež zahrňujú jeden alebo viacej ochranných prostriedkov, takých ako je „benzalkoniumchlorid, „timerosal, fenylacetát ortuťnatý ; spojivá, také ako sú 1 1 , » „poloxaméry, modifikované deriváty celulózy, „povidon a purifikovaná voda ; prostriedky upravujúce tonicitu, také ako je chlorid sodný, manitol a glycerín ; ústojné roztoky (tlmivý roztok), také ako je acetát, citrát, fosfát a boritan;
antioxidačné prostriedky, také ako je metahydrosiričitan sodný, butylovaný hydroxytoluén a acetylcysteín ; kyseliny a bázy môžu byť použité na úpravu pH týchto formulácií podľa potreby.
Ďalšie výhodné prostriedky tohto vynálezu použitelné na perorálne podávanie zahrňujú nedelené pevné jednotky, také ako sú tablety a kapsule a tekutiny, také ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne v mäkkých želatínových púzdrach), obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu. Uvedené prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,01 mg približne do 350 mg na jednu dávku, výhodnejšie približne od 0,1 mg približne do 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostriedky môžu byť pokryté ochrannými vrstvami použitím konvenčných metód obykle s pH alebo časovo závislými vrstvami tak, aby zlúčeniny vynálezu boli uvoľnené v zažívacom trakte v rôznom čase na dosiahnutie požadovaných účinkov. Uvedené formy dávkovania obvykle zahrňujú, ale nie sú týmto výpočtom nijako obmedzené, jednu alebo viacej látok zo skupiny zahrňujúcej acetáftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudravit® povrchovú úpravu, vosky a šelak.
Akýkoľvek z prostriedkov vynálezu môže voliteľne obsahovať aktívne liečivá. Neobmedzené príklady aktívnych liečiv, ktoré môžu byť inkorporované v týchto prostriedkoch, zahrňujú :
Antihistamíny, zahrňujúce :
„Hydroxyzine, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 25 približne do 400 mg; „Doxylamine, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 3 približne do 75 mg; Pyrilamin, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 6,25 približne do 200 mg; „Chlorfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg; „Fenindamin, výhodne v rozmedzí dávkovania
I približne od 6,25 približne do 150 mg; „Dexchlorfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 12 mg; „Dexbromfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 12 mg; „Clemastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 9 mg ; „Difenhydramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 300 mg; „Azelastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 140 približne do 1 680 gg (pokiaľ sa dávkuje intranázalne) ; od 1 približne do 8 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne) ;
„Acrivastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg; „Levocarbastine (ktoré môže byť dávkované ako intranazálny alebo očný liek), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 800 mg; „Mequitazine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Astemizol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg ; „Ebastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Loratadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 40 mg; „Cetirizin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Terfenadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 30 približne do 480 mg ; metabolity Terfenadinu ; „Promethazin, výhodne v ozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 50 mg; „Dimenhydrinate, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 400 mg ; „Meclizine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 50 mg ; „Tripelennamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 300 mg; „Carbinoxamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 16 mg ; „Cyproheptadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2 približne do 20 mg ; „Azatadine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,25 približne do 2 mg ; „Bromfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg ; „Triprolidine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,25 do 10 mg ; „Cyclizine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 200 mg ; „Thonzylamin, výhodne v rozmedzí
dávkovania približne od 12,5 do 600 mg ; „Feniramin, od 3 približne do 75 výhodne
v rozmedzí ostatné. dávkovania približne mg ; a
Antitusiká, zahrňujúce :
„Kodeín, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5
približne do 120 mg; Hydrocodone, výhodne v rozmedzí
dávkovania približne od 2( ,5 približne do 40 mg;
„Dextromethorfan, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od
2,5 približne do 120 mg ; „Noscapine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 do približne do 180 mg; „Benzonatát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 približne do 120 mg ; „Difenhydramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 150 mg; „Chlofedianol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 100 mg; „Clobutinol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 20 približne do 240 mg ; „Fominoben, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 480 mg; „Glaucine; „Pholcodine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 40 mg; „Zipeprol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 300 mg ; „Hydromorphone, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 8 mg; „Carbetapentane, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 240 mg; „Caramiphen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 100 mg; „Levopropoxyfen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; a iné.
Protizápalové látky, výhodne nesteroidné protizápalové látky (NSAIDS), ktoré zahrňujú :
„Ibuprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 3 200 mg; „Naproxen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 62,5 približne do 1 500 mg ; „Naproxen sodný, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 110 približne do 1 650 mg; „Ketoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 300 mg ; „Indoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Indometacin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Sulindac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 400 mg ; „Diflunisal, výhodne v rozmedzí dávkovaná približne od 125 približne do 1 500 mg ; „Ketorolac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 120 mg ; „Piroxicam, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 40 mg ; „Aspirín, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 4 000 mg ; „Meclofenamát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 400 mg ; „Benzydamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Carprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 300 mg; „Diclofenac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Etodolac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 200 mg ; „Fenbufen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 300 približne do 900 mg; „Fenoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 3 200 mg;
„Flurbiprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 300 mg ; „Kyselinu mefenamovú, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 250 približne do 1 500 mg, „Nabumetone, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 250 približne do 2 000 mg ; „Fenylbutazon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 400 mg ; „Pirprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 800 mg ; „Tolmetin', výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 800 mg ; a iné.
Analgetiká, ktoré zahrňujú :
„Acetaminofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 4 000 mg ; a iné.
Lieky uľahčujúce vykašlávanie/mukolytiká, ktoré zahrňujú : •„Guaifenesin; výhodne v rozmedzí dávkovania približne· od 50 približne do 2 400 mg; „N-acetylcysteín, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 600 mg ; „Ambroxol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 120 mg ; „Bromhexin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 4 približne do 64 mg; „Terpinhydrát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 1 200 mg ; „Jodid draselný, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 250 mg ; a iné.
Anticholinergiká (napr. atropin), výhodne intranazálne alebo orálne podávané anticholinergiká, ktoré zahrňujú :
„Ipratropium (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 42 približne do 252 gg; „Atropin-síran (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 1 000 gg ; „Belladonna (výhodne vo forme extraktu), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 45 mg ekvivalentov; „Skopolamin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 400 približne do 3 200 gg ; „Skopolamin, methobromid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 približne do 20 mg ; „Homatropin, methobromid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 do 40 mg; „Hyoscyamin (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 125 približne do 1 000 gg;
„Isopropramid (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg ; „Orfenadrin (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 400 mg; „Benzalkoniumchlorid (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,005 približne do 0,1 roztoku ; a iné.
Žírne masťové stabilizátory, výhodne intranazálne alebo orálne podávané žírne masťové stabilizátory, ktoré zahrňujú :
„Cromalyn, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 60 mg; „Nedokromil, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 60 mg; „Oxatamid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 4 mg; „Lodoxamid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 3 000 gg ; a iné.
Leukotriénové antagonisty, zahrňujúce „Zileuton a iné.
Metylxantíny, ktoré zahrňujú :
„Kaffein, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 65 približne do 600 mg; „Theofylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 1 200 mg; „Enprofylin;
„Pentoxifylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 400 približne do 3 600 mg; „Aminofylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 800 mg; „Dyfylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 600 mg ; a iné.
Antioxidačné prostriedky alebo radikálové útlmové prostriedky, ktoré zahrňujú :
„Kyselinu askorbovú, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 10 000 mg ; „Tokoferol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 2 000 mg ; „Etanol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 500 približne do 10 000 mg ; a iné.
Steroidy, výhodne intranazálne podávané steroidy, ktoré zahrňujú :
„Beklomethason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 84 približne do 336 gg; „Flutikason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 400 gg ; „Budesonid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 64 približne do 256 gg ; „Mometason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 > približne do 300 mg; „Triamcinolon,, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 110 približne do 440 gg; „Dexamethason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 168 približne do 1 008 gg; „Flunisolid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 300 gg ; „Prednison (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 60 mg ; „Hydrokortison (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 20 približne do 300 mg ; a iné.
Bronchodilatans, výhodne na inhálaciu, ktorý zahrňuje :
„Albuterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 90 približne do 16 mg, (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Epinefrin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 220 do 1 320 gg ; „Efedrin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 240 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne), od 250 približne do 1 000 gg (pokiaľ sa dávkuje intranazálne) ; „Metaproterenol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 65 približne do 780 gg alebo od 10 približne do 80 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne) ; „Terbutalin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 400 gg, od 2,5 približne do 20 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Isoetharin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 340 približne do 1 360 gg; „Pirbuterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 400 gg ; „Bitolterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 370 približne do 2 220 gg ; „Fenoterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 1 200 gg ; od 2,5 približne do 20 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Rimeterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 600 gg; „Ipratroprium, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 18 približne do 216 gg (inhalácia) ; a iné.
Antivírusové prostriedky, ktoré zahrňujú :
„Amantadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 200 mg; „Rimantadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 200 mg ; „Enviroxim ; „Nonoxinol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2 približne do 20 mg (výhodne v intranazálnej forme podávania) ; „Aciklovir, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 000 mg (orálny) , od 1 približne do 10 mg (výhodne intranazálna forma) ; „Alfa-interferon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 približne do 36 MIU; „Beta-interferon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 približne do 36 MIU ; a iné.
Očná aktívne liečivá : inhibitory acetylcholinesterázy, napr. „echothiofát približne od 0,03 % približne do 0,25 % v roztoku podávanom miestne a iné ; a
Gastrointestinálne aktívne látky : antidiaroiká, napr. „loperamid približne od 0,1 mg približne do 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát bizmutitý približne od 25 mg približne do 300 mg na jednu dávku a iné.
Vo vyššie uvedenom popise sú samozrejme nepochybne zvažované a zahrnuté kyslé a zásadité doplnkové soli, estery, metabolity, stereoizoméry a enantioméry týchto výhodných kombinácií aktívnych látok, ktoré sú bezpečné a účinné. Taktiež sa chápe, že aktívna látka môže byť použiteľná na viacej ako jedno z vyššie uvedených použití s čím sa bezpochyby počíta. Toto vzájomné prepojenie je v odbore uznané a vhodná úprava dávkovania a podobných podľa indikácie je celkom na zvážení skúseného praktického lekára.
Metódy použitia
Bez toho, aby sme boli viazaní iba na teóriu bolo zistené, že primárny mechanizmus, ktorým α-2-agon.isty vyvolávajú pôsobenie, sa základá na zásahu do biologickej kaskády spôsobujúcej poruchu(y) a/alebo iný prejav(y). Môže sa stať, že neexistuje žiadny deficit v aktivite α-2-adrenergných receptorov; uvedená aktivita môže byť normálna. Avšak podávanie α-2-agonistov môže byť efektívnym spôsobom liečby choroby, stavu alebo iných prejavov.
Pojmy „choroba, „porucha a „stav, ako sa používajú v texte, sú použité vzájomne zameniteľné a odvolávajú sa na choroby súvisiace s alebo modifikovane andrenergných receptorov.
pôsobením a-2Poruchy popisované pojmami „modulované α-2-adrenergnými receptormi alebo „modulované pôsobením α-2-adrenergných receptorov, ako sa používajú v texte, sa vzťahujú na poruchu, stav alebo chorobu, kedy pôsobenie α-2-adrenergného receptora je účinným prostriedkom zmierňujúcim poruchu alebo jeden alebo viacej biologických prejavov choroby alebo poruchy ; alebo „vadí jednému alebo viacerým štádiám v biologickej kaskáde vedúcej k poruche alebo zopdovednej za východiskovú poruchu ;
alebo zmierňuje jeden alebo viacej symptónov poruchy. Poruchy takto podmienené „moduláciou zahrňujú poruchy, pri ktorých :
• Nedostatok a-2 aktivity je „príčinou poruchy alebo jedného alebo viacej biologických prejavov, nezávisle od toho, či aktivita bola zmenená geneticky, infekciou, podráždením, vnútorným podnetom alebo niektorou inou príčinou ;
• Choroba alebo porucha alebo pozorovateľný prejav alebo prejavy choroby alebo poruchy sú zmiernené a-2 aktivitou.
Nedostatok a-2 aktivity nemusí byť príčinné vztiahnutý na chorobu alebo poruchu alebo jej pozorovateľného prejavu.
• a-2 aktivita narúša časť biochemickej alebo celulárnej kaskády, ktorá vedie k alebo súvisí s chorobou alebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohľade, premenuje kaskádu a tým potláča chorobu, stav alebo poruchu.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sú obzvlášť účinné pri ošetrení nazálneho zahltenia spojovaného, s alergiami, nachladením a inými nosnými chorobami, rovnako ako s následkami zahltenia slizníc (napr. zápalom paranazálnych dutín a zápalom stredného ucha). Bolo zistené, že nežiaduce postranné účinky môžu byť potlačené pri efektívnom dávkovaní.
Je domienkou, že zlúčeniny vynálezu/ čo nie je neobmedzené na jednotlivý mechanizmus pôsobenia, poskytujú výhody pri ošetrení nazálneho odľahčenia odpovedajúcimi zlúčeninami pomocou ich schopnosti vzájomne pôsobiť s a-2 „adrenoceptormi (adrenergnými receptormi). Zlúčeniny vynálezu boli zistené ako agonisty α-2-adrenergných receptorov, ktoré vyvolávajú konštrikciu okrajových cievnych vrstiev v nazálnych špirálach.
a-2-„andrenoceptory sú rozptýlené ta,k vo vnútri, ako aj vonku v centrálnom nervovom systéme. Určité poruchy sú takto výhodne ošetrené zlúčeninami, ktoré pôsobia na α-2-adrenergné receptory iba v jednej z týchto časti, hoci toto pre ich aktivitu alebo účinnosť nie je základné. Zlúčeniny tohto vynálezu sa rôznia vo svojej schopnosti prenikať do centrálneho nervového systému a takto vyvolávať účinky sprostredkovane cez základné α-2-adrenergné receptory. Napr. zlúčenina, ktorá prejavuje vyšší stupeň aktivity na centrálny nervový systém, je výhodná na indikácie centrálneho nervového systému oproti iným zlúčeninám, ako sa o tom píše ďalej v texte. Dokonca však pri zlúčeninách, ktoré primárne prejavujú okrajovú aktivitu, môže byť činnosť centrálneho nervového systému vyvolána zvýšením dávkovania zlúčeniny. Ďalšie špecifiká pôsobenia týchto zlúčenín môžu sa dosiahnuť dodaním činidla do časti tela, v ktorej je aktivita požadovaná (napr. miestne podávanie do očí, nazálnej sliznice alebo dýchacieho traktu).
Zlúčeniny výhodné na, ale nie sú takto obmedzené, ošetrenie istých kardiovaskulárnych chorôb, bolestí, zlého použitia látok a/alebo ich vynechania, vredu a zvýšenej kyseliny zahrňujú také zlúčeniny, ktoré sú centrálne účinné. Pojmom I „centrálne účinný sa označuje, že zlúčeniny majú nejaké pôsobenie na α-2-adrenoceptory v centrálnom nervovom systéme v dodatku k ich pôsobeniu na okrajové α-2-adrenoceptory.
Zlúčeniny výhodné na, ale nie sú týmto výpočtom obmedzené, ošetrenie chorôb dýchacích ciest, očných chorôb, migrény, určitých kardiovaskulárnych chorôb a istých ďalších gastrointestinálnych porúch sú okrajovo aktívne. Pojem „okrajovo aktívny označuje, že tieto zlúčeniny primárne pôsobia na α-2-adrenoceptory v okrajovej časti, skôr ako v centrálnom nervovom systéme. V odbore sú dostupné metódy určujúce zlúčeniny, ktoré sú primárne okrajovo aktívne a ktoré sú primárne centrálne aktívne.
Zlúčeniny predmetu vynálezu sú taktiež použiteľné na ošetrenie očných chorôb, takých ako vnútroočná hypertenzia, zelený zákal očí, prekrvenie, zápal spojiviek a zápal uveálneho traktu. Zlúčeniny sa podávajú ako perorálne, tak aj miestne vo forme kvapiek, sprejov, rozprášené, gélov alebo krémov priamo na vonkajšiu stranu stranu do oka cicavca.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú taktiež použiteľné na potláčanie gastrointestinálych porúch, takých ako je hnačka, syndróm podráždených čriev, hyperchlorydrie a peptický vred.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež účinné proti chorobám a poruchám spojených s činnosťou sympatického nervového systému, zahrňujúce vysoký tlak, ischémiu myokardu, poškodenie srdcovej reperfúzie, angínu, srdcovú arytmiu, zlyhanie srdca a benígna hypertrofia prostaty. Vďaka ich sympatolickým účinkom sú zlúčeniny taktiež výhodné ako pomocný prostriedok pri anestézii počas chirurgických zákrokov.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež účinné na uvolnenie bolesti spojovanej s rôznymi poruchami. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne a/alebo priamou injekciou cerebrospinálnej tekutiny.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na profylaktické alebo akútne ošetrenie migrény. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne alebo intranazálne.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na liečbu zneužitia látok, hlavne zneužitia alkoholu a narkotických liekov a zmiernenie abstinenčných syndrómov vyvolaných
I vynechaním týchto látok.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež vhodné na ošetrenie iných chorôb a porúch, pri ktorom by poskytovalo výhody zúženia ciev, hlavne žíl, zahrňujúcich septický alebo kardiogenný šok, zvýšený vnútrolebečný tlak, hemeroidy, venóznu insuficienciu, kŕčové žily a menopauzálne uvolňovanie.
Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na ošetrenie neurologických chorôb a porúch zahrňujúcich krčovistoť, padúcnicu, ošetrenie hyperaktívnej poruchy deficitom, Tourettov syndróm a kognitivne poruchy.
* I
Farmakologické účinky a selektivita týchto zlúčenín môže byť určená použitím publikovaných testovaných metód. a-2 selektivita zlúčením je určená meraním väzbovej chemickej príbuznosti receptorov in vitro funkčnej účinnosti v rôznych tkanivách, ktoré sú známe ako zahrňujúce a-2 a/alebo a-1 receptory. (Pozri napr. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (a-2adrenoceptory), L.E. Limbird, vydanie Humana Press, Clifton, NJ.). Nasledujúce in vivo skúšky sú obvykle robené u hlodavcov alebo iných druhov. Činnosť centrálneho nervového systému je určená meraním pohybovej aktivity ako indexu utíšenia. (Pozri napr. Spyraki, C & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats (Utíšenie vyvolané „klonidinom u potkanov ) : Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Dôkazy intervencie postsynaptických α-2-adrenoceptorov). Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového sprostredkovania), diel 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky znižujúcej nosné prekrvenie sa merajú použitím rinomanometrie určujúcej rezistenciu nosného priechodu. (Pozri napr. Saem, S. & E. elemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentálna metóda ohodnocovania liekov v nosnej dutine), Archives o f Otolaryngology (Archívy otolaryngológie), diel 96(1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu oči sú určené meraním vnútroočného tlaku. (Pozri napr. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergná farmakológia vodnej ludskej dynamiky), Pharmacological Reviews (Prehľady farmakológie), diel 13(1981), str. 133 až 153). Protihnačkové účinky sú určené meraním schopnosti zlúčenín potlačiť hnačku vyvolanú prostaglandinom. (Pozri napr. Thollander, M.,P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potláčanie hnačky vyvolanej ricínovým olejom a-2 adrenoceptorovými agonistami), Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakológia zažívacieho traktu a terapeutiká), diel 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnosť pri ošetrení'syndrómu
I pďráždených čriev je určená meraním schopnosti zlúčenín znížiť výstup výkalov vyvolaný stresom (námahou). (Pozri napr. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J.Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhania zvyšujúca výstup výkalového trusu u potkanov a rektálny priechod), Američan Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziológie), diel 258 (1990), str. G329 až G337) . Účinnosť proti vredom a zníženie hyperchlorhydrie sa stanovuje meraním redukcie sekrécie žalúdočných kyselín vyvolanej týmito zlúčeninami. (Pozri napr. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Rose, „Effect of a-2 adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vplyv a-2 adrenoceptorových agonistov na sekréciu žalúdočného pepsínu a kyselín u potkanov), British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakológie), diel 106 (1992), str. 790 až 796).
Účinky proti astme sa zisťujú meraním vplyvu zlúčeniny na bronchokonštrikciu, spojeného s vyvolanými pľúcnymi reakciami, takými ako je inhalovanie látok vyvolávajúcich tvorbu protilátok (Pozri napr. Chang, J.,J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45 911, on Leukotriene-D4-and Antigén-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D4 antagonistov s 5lipoxygenázovým a cyklooxygenázovym tlmivým účinkom,, Wy-45
911, na bronchokonštrikciu vyvolanú leukotriénmi-D4- a antigénmi u morčiat), International Archives of Allergy and Applied Immunology (Medzinárodný archív chorôb spojovaných s alergiami a aplikovaná imunológia), diel 86 (1988), str. 48 až 54 ; a Delehunt, J.,A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep (Úloha pomaly reagujúcej substancie anafylaxe v neskorej bronchiálnej reakcii po expozícii antigénu u precitlivej ovce), Američan Reviews of Respirátory Disease (Americký prehľad respiračných chorôb), diel 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašľu sa stanovujú meraním počtu a bezpríznakových období choroby reakcia kašľa na vyvolanie respiračnej odozvy, takej ako je inhalovaná kyselina citrónová. (Pozri napr. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vplyv inhalovaného a-2 adrenoceptora a GABAb receptorových agonistov na kašeľ vyvolaný kyselinou citrónovou a zmeny dýchového objemu u morčiat), European Journal o f Pharmacology (Európsky časopis farmakológie), diel 220 (1992), str. 187 až 195. Sympatolytické účinky týchto zlúčenín sú určené meraním redukcie plazmatických katecholamínov. (Pozri napr. R. Urban, B. Szabo & K. Starké, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutie okrajového presynaptického útlmového prostriedku pri redukcii sympatického stavu „moxonidinom,rimenidinom a UK 14
304), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie), diel 282 (1985), str. 29 až 37) alebo aktivity renálneho sympatetického nervu (Pozri napr. Feng, Q. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vplyvy klonidinu na aktivitu renálneho sympatického nervu, natriurézu a diurézu u potkanov s chronickým zlyhaním srdca), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 261 ( 1992), str. 1129 až 1135), zaisťujúci základ pre ich prínos pri srdcovom zlyhaní a benígnej prostatickej hypertrofii. Hypotenzívny vplyv týchto zlúčenín sa meria priamo ako redukcia priemerného krvného tlaku (Pozri napr. Timmermans, P & P. Van Zwieten, „Centrál and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrálne okrajové α-adrenergné účinky niektorých imidazolidínov) odborný časopis
236). Klinické
Jpurnal of Pharmacology (Európsky , ' diel 45 (1977) , str. 229 až
European farmakológie) štúdie preukázali prínosné účinky a antagonistov pri prevencii ischémie myokardu počas chirurgického zákroku (Pozri, napr. Talke, P., J. Liz U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgey (Účinky perioperačnej infúzie „dexmedetomidinom u pacientov podrobených cievnej chirurgii), Anesthesiology (Anestéziológia), diel 82(1995), str. 620 až
633) a pri prevencii angíny (Pozri napr. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnenie tolerancie pri angíne je zvýšené „Mivazerol-an a2-adrenoceptorovým agonistom), Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulárne lieky a terapia), diel 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnosť týchto zlúčenín pri poškodení srdcovej reperfúzie je preukázaná meraním redukcie srdcovej nekrózy a neutrofilným prestúpením (Pozri, napr. Weyrich, A.,
X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ichemia in the Cat (Úloha L-arginínu pri zlepšovaní poškodenia reperfúzie po ischémii myokardu u mačky), Circulation (Obeh), diel 86(1992), str. 279 až 288) . Účinok proti srdcovej arytmií týchto zlúčenín je vyjadrený meraním útlmu arytmií vyvolaných ouabainom (Pozri, napr. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 ST-93) on the Cardiac Arrthymias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig (Účinky dvoch typov imidazolinu (ST-91 a ST-) na srdcovú arytmiu a úmrtnosť vyvolanú ouabainom u morčiat), Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Ázijskotichomorská oblasť časopis farmakológie), diel 8 (1993), str.
109 až 113 ; a Samson, R.J.Cai, E. Shibata, J.Martins & H.
Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vplyvy α-2-adrenergnej stimulácie na psie srdcové Purkyňové vlákna), Američan Journal' of Physiology (Americký odborný časopis fyziológie), diel 268 (1995), str.
H2024 a H2035). Vazokonstrikčné účinky týchto zlúčenín sú preukázané meraním kontraktilných vlastností na izolovaných artériách a cievach in vitro (Pozri, napr.Flavahan, N. T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Apha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizácia dodatočne funkčných a-1 a a-2 adrenoceptorov aktivovaných exogenným alebo z nervov uvoľneným neropinefrinom na psiu safeno žilu), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 230(1984), str. 699 až 705). Účinnosť týchto zlúčenín na zníženie vnútrolebkového tlaku je preukázaná meraním týchto vlastností na psom modeli pri subarachnoidálnom krvácaní (Pozri, napr. McCormik, J., P. McCormik, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál aplha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukcia vnútrolebkového tlaku po subarachnoidalnom krvácaní centrálnym a-2 adrenoreceptorovým agonistom), Neurosurgery (Neurochirurgia), diel 32(1993). str.974 až 979). Potlačenie menopauzálneho uvoľňovania je preukázané meraním redukcie faciálneho krvného toku u krysy (Pozri, napr. Escott, K., D. Beattie, H. Coonor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulácia zvýšeného faciálneho kožného krvného toku u krýs pozorovaného následne po stimulácii trigeminálneho nervového uzlu), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie) diel 284 (1995), str. 69 až 76), čo je preukázané pre a-2 adrenergné agonisty na kožnom krvnom toku na chvoste (Pozri, napr. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorov na prekrvenie chvostov u krýs), British Journal of Pharmacology (Britský 'odborný časopis farmakológie), diel 114 (1995), str. 1724 až 1730).
Antinociceptívne vlastnosti a vlastnosti znižujúce bolesť týchto zlúčenín sú preukázané meraním zvýšenia hranice bolesti v superhelikálnom vinutí hlodavcov a u čerstvých (ešte teplých) doštičiek antinociceptívnych modelov (Pozri, napr. M. Milina,
K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renourad, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor
Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Početné podtypy α-2-adrenergných receptorov. II. Dôkazy úlohy a-2A adrenergných receptorov krýs pri kontrole reakcie na bolestivé podnety, motorického chovania a hippokampálnu syntézu noradrenalinu)”, Juornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakológie a experimentálna terapeutika), diel 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky týchto zlúčenín proti migréne sú preukázané meraním redukcie durálneho neurogénneho zápalu pri stimulácii trigeminálneho nervového uzlu u krýs (Pozri, napr. T. Matsubsara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14 304, R(-)-alpha-metyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms (UK 14 304, R(-)-α-metyl-histamin a straty SMS 201 995 blokového plazmatického proteínu vo vnútri podlebice prefunkčnými mechanizmami), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie), diel 224(1992), str.
I
145 až 150). Schopnosť týchto zlúčenín potlačiť vynechanie opiátov je preukázaná meraním supresie zvýšenej aktivity sympatetických nervoví Pozri, napr. D. Franz, D. Hare & K. McCloskey, „Spinálne sympatetické neuróny: vhodné miesta supresie vynechania opiátov „klonidinom”)”, Science (Veda), diel 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepiletické účinky týchto zlúčenín sú preukázané meraním útlmu podnietené citlivosťou (Pozri, napríklad M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcade, M. Richkind & R. Szymusiak, „ The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2.antagonist. idazoxan promotes seizuers - a microinfusion study in amygdalakindled kittnes (a-2 agonista klonidín potláča záchvaty, zaťial čo a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty štúdia mikroinfúzie u mačiat so zápalom mandlí), Brain Research (Výskumná štúdia mozgu), diel 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnosť ďalších a-2 agonistov pri liečbe neurologických porúch bola preukázaná, vrátane ošetrenia choroby hyperaktivity deficitom a Tourettového syndrómu (Pozri, napr. P. Chappell, M.Riddle, L. Dcahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.
Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndróme : preliminary clinical experience (Ošetrenie „guanfacinom pri liečbe hyperaktívnej poruchy deficitom a Tourettovho syndrómu : prípravné klinické skúsenosti), Journal of Američan Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americká akademická odborná tlač psychiatrie detí a dospievajúcich), diel 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitívne poruchy (Pozri, napr. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systém. Effects on cognition. (Farmakologické zákroky na a-2 noradrenergný systém. Vplyvy na vedomie), Drugs and aging (Liečivá a starnutie), diel 5 (1994), str. 116 až 126) a kŕčovitosti (Pozri, napr. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis (Viacstredový dvojitý slepý pokus novej antispatickej látky, „tizanidinu, pri kŕčovitosti spojenej s roztrúsenou sklérozou), Current Medical Research & Opinion (Súčasný lekársky výskum a expertíza), diel 10(1988), str. 699 až 708).
Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo ošetrenia nazálneho zahltenia (upchania) podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri riziku nazálneho zahltenia u skúšaných jedincov. Uvedené nazálne zahltenie môže byť spojené s ľudskými chorobami alebo poruchami, ktoré zahrňujú, ale nie sú týmto obmedzené, sezónnu sennú nádchu, akútnu vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, zápal paranazálnych dutín, trvalý zápal nosnej sliznice a alergickú rinitidu. Dodatočne, so zahltením sliznice môžu byť všeobecne spojené aj iné poruchy (napr. zápal stredného ucha a zápal paranaázálnych dutín). Každé podanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne až 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť denných dávok, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Úvedené dávky a periodicita sú taktiež výhodné na ošetrenie iných stavov respiračného systému, takých ako je kašeľ, chronická obštruktivna pulmonálna choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a periodicita sú tak isto výhodné na liečbu stavov, ktoré sú spojené so zahltením sliznice (napr. zápal paranazálnych dutín • a zápal stredného ucha).
Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby zeleného zákalu očí podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšaným cicavcom alebo pri riziku zápalu očí u skúšaných. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu, ak je podávané systematicky poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Ak sa použije vnútroočné dávkovanie, potom výhodne jedno dávkovanie poskytuje bežný objem (napr. 1 alebo 2 kvapky) tekutého prostriedku obsahujúceho približne od 0,0001 % približne do 5% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 % približne do 0,5 % zlúčeniny. Stanovenie presného dávkovania a spôsobu je na kompetencii a odborných znalostiach skúseného pracovníka. Výhodným je vnútroočné podávanie h
uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu , v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie od jednej približne do štyroch dávok denne.
I
Iné hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby gastrointestinálych porúch, takých ako je hnačka, syndróm podráždených čriev a peptický vred, podávaním bezpečného a efektívneho množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri riziku gastrointestinálnych porúch u skúšaných subjekov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne.
Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby migrény podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri nebezpečí migrény u skúšaných cicavcov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodnými sú perorálny, parenterálny alebo intranazálny spôsob podávania uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Periodicita parenterálneho dávkovania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne alebo infúzii až na požadovaný účinok. Periodicita intranazálneho dávkovania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne.
Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby porúch tykajúcich sa aktivity sympatického nervového systému, takých ako hypertenzia, ischémia myokardu, * i porucha srdcovej reperfúzie (srdcového chvenia), angína, srdcová arytmia a benígna prostatická hypertrofia, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom alebo pri riziku týchto chorôb a porúch u pokusných jedincov. Každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne a parenterálne podávanie uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania predmetnej zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Periodicita parenterálenho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku.
• Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby bolesti podávaním bezpečného a účinného množstva * zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom alebo pri nebezpečí bolesti pokusných cicavcov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne alebo parenterálne podávanie uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát približne až šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne. Periodicita parenterálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát približne až štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku.
Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo , liečby pri zneužití látky a absrtinenčného syndrómu vznikajúceho odopretím týchto látok, takých ako je alkohol a opiát, podávaním bezpečného a účinného jnnožstva zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom aleto nebezpečie zneužitia látky alebo abstinenčných syndrómov u skúšaných. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,4 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát až približne šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady prostriedkov a metód
Nasledujúce neobmedzené príklady ilustrujú prostriedky a metódy
I použitia vynálezu.
Príklad A : orálne tablety
Zlúčenina vynálezu 2 20,0
Mikrokryštalická celulóza 80, 0
(Avicel PH 102®
Stredný fosforečnan vápenatý 96, 0
Pyrogenný oxid kremičitý 1,0
(Cab-O-Sil®)
Stearát horečnatý 3,0
Celkovo 200, 0 mg
Pacient s nazálnym zahltením zhltol jednu tabletu. Zahltenie bolo podstatne znížené. Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad B : Žuvacie tablety
> Prime s - ; , .f Množstvo na jednu tabletu,(mg) ,
Zlúčeniny vynálezu 1 15,0
Manitol 255, 6
Mikrokryštalická celulóza 100, 8
(Avicel PH 101 ®)
Dextrinováná sacharóza 199,5
(Di-Pac®)
Imitácia príchute pomaranča 4,2
Sacharín sodný 1,2
Kyselina stearová 15,0
Stearát horečnatý 3, 0
FD&C žlté #6 farbivo 3,0
Pyrogénny oxid kremičitý 2,7
(Cab-O-Sil®)
Celkovo 600,0 mg
Pacient s nazálnym zahltením rozotrel a zhltol jednu tabletu. Zahltenie bolo podstatne znížené.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité s podstatne rovnakými výsledkami.
Príklad C : Sublingválne tablety ; x?:·;·?
Zlúčeniny vynálezu 2 Manitol
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101®)
Mentolové ochucovadlo Sacharín sodný Celkovo
S]
S]
2,00 2, 00
29, 00
0,25
0, 08 33,33 mg
Pacient s nazálnym zahltením položil jednu tabletu pod jazyk a nechal ju rozpustiť. Zahltenie sa rýchlo a podstatne znížilo.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad D : Intranazálny roztok
i
Zlúčenina vynálezu 1 0,20
Benzalkonium-chlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol 5, 00
Glycín 0, 35
Aromatické látky 0,075
Deionizovaná voda g. s
Celkovo 100,00
Jedna desatina ml prostriedku bola rozprášená z rozstrekovača vybaveného pumpičkou do každej nosnej dierky pacienta s nazálnym zahltením. Zahltenie sa podstatne znížilo.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad E : Intranazálny gél
Zlúčenina vynálezu 1 0,10
Benzalkonium-chlorid 0, 02
Thimerosal 0, 002
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,0
(Metolose 65SH4000®)
Aromatické látky 0, 06
Chlorid sodný (0,65 %) g.s.
Celkom 100,00
Jedna pätina ml prostriedku bola aplikovaná vo forme kvapiek z kvapátkovej fľaštičky do každej nosnej dierky pacienta s nazálnym zahltením. Zahltenie bolo podstatne znížené.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad F : Inhalačný aerosólový prostriedok
5, 0
Zlúčenina vynálezu 2 33,0
Alkohol 0,1
Kyselina askorbová 0,1
Mentol 0,2
Sacharín sodný g.s.
Propelant (F 12, F 114) 100,00
Celkom
Dve fúknutia aerosolového prostriedku boli inhalované z inhalátora s meraným dávkovaním pacientovi s astmou. Astmatický stav sa účinne zmiernil.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad G : Miestny očný prostriedok
Zlúčenina vynálezu 1 0,10
Benzalkonium-chlorid 0, 01
EDTA 0, 05
Hydroxyetylcelulóza 0, 50
(Natrosol M®)
Metahydrosiričitan sodný 0,10
Chlorid sodný (0,65 %) g.s.
Celkom 100,00
Jedna desatina ml prostriedku bola podaná pacientovi so zeleným zákalom očí priamo do každého oka. Vnútroočný tlak sa podstatne znížil.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad H : Orálny tekutý prostriedok
'Ptírneš ? v ; 7 s > s ' Mnóžštvo/15 ml dávka _ ''
Zlúčenina vynálezu 2 15, mg
Chlorfeniramin-maleát 4 mg
Propylénglykol 1,8 g
Etanol (95 %) 1, 5 ml
Metanol 12,5 mg
Eukalyptový olej 7,55 mg
Ochucovadlá 0,05 ml
Sacharóza 7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC) 7, 5 mg
Mikrokryštalická celulóza a 187,5 mg
CMC sodná (Avicel RC 591® )
Polysorbát 80 3,0 mg
Glycerín 300 mg
Sorbitol 300 mg
FD&C červené #40 farbivo , 3 mg
Sacharín sodný 22, 5 mg
Fosforečnan sodný jednomocný 44 mg
Monohydrát citrátu sodného 28 mg
Deionizovaná voda g. s.
Celkom 15 ml
Jedna 15 ml dávka tekutého prostriedku bola použitá pacientom s nazálnym zahltením a nádchou vzhľadom sennej nádche. Zahltenie a senná nádcha boli účinne znížené.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad J : Orálny tekutý prostriedok
Zlúčenina vynálezu 2 30 mg
Sacharóza 8,16 g
Glycerín 300 mg
Sorbitol 300 mg
Metylparabén 19,5 mg
Propylparabén 4,5 mg
Mentol 22,5 mg
Eukalyptový olej 7,5 mg
Ochucovadlá 0,07 ml.
FD&C červené #40 farbivo 3, 0 mg
Sacharín sodný 30 mg
Deionizovaná voda g.s.
Celkom 15
Jedna 15 ml dávka tekutého lieku neobsahujúceho alkohol bola použitá pacientom s nazálnym zahltením. Zahltenie sa podstatne zmiernilo.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité s podstatne rovnakými výsledkami.
Príklad K : Orálne tablety
'Prímes . Množst vo n a jednu tablí
Zlúčenina vynálezu 1 4
Mikrokryštalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát horečnatý, USP 2
Celkovo 236 mg
Pacient s migrénou použil jednu tabletku. Bolesť a prejavy migrény sa podstatne znížili.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité s podstatne podobnými výsledkami.
Príklad L : Orálne tablety
Zlúčenina vynálezu 2 12
Hydroxypropylmetylcelulóza 12
USP
Sterát horečnatý, USP 2
Bezvodá laktóza, USP 200
Celkom 226 mg
Na uvoľnenie bolesti. Dospelí starší ako 12 rokov berú jednu tabletu každých dvanásť hodín.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad M : Orálne kapsule
i Prime? Mnpžetľvo na tabletu (ing)
Naproxen sodný, bezvodý USP 220
Zlúčenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmetylcelulóza 6
USP
Stearát horečnatý, USP 2
„Povidon K-30,USP 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 300 mg
Na uvoľnenie symptómov spojených s bežným nachladením, zápalom paranazálnych dutín alebo chrípkou zahrňujúcich nazálne zahltenie, bolesti hlavy, horúčku, telové bolesti a bolesti. Dospeli starší ako 12 rokov berú dve kapsule každých dvanásť’ hodín.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad N : Orálne tablety
Z1účenina vynálezu 2 Hydroxypropylmetylcelulóza USP
Oxid kremičitý, koloidný, NF Predželatinovaný škrob, NF Stearát horečnatý, USP Celkom mg
Na liečbu benígnej hypertrofie prostaty. Užívať jednu tabletu denne.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad 0 : Orálne tablety
Prirnes „ Množstvo na jodnu tabletu (mg) '
Zlúčenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmetylcelulóza 6
USP
Stearát horečnatý, USP 2
„Povidon K-30,USP 1 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 80mg
Nae použitie pri ošetrení alkoholizmu alebo závislosti od opiátov. Dospeli starší ako 12 rokov užívajú dve tablety každých dvanásť hodín.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad P : Orálne tablety
Príroes ....... > Množstvo na jednu tabletu (mg)
Zlúčenina vynálezu 16
Hydroxypropylmetylcelulóza12
USP
Stearát horečnatý, USP2 „Povidon K-30,USP10
Talok, USP12
Mikrokryštalická celulóza, NF44
Celkom86 mg
Na liečbu vredov a zvýšenej kyseliny. Užívať dve tablety podľa vhodnosti.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad Q : Orálne tablety
í f K
Zložka Zlúčenina vynálezu 2 Nosič sodného Množstvo 10 mg/ml nosiča
Tlmivý roztok citrátL
s obsahom (% hmotn. nosiča):
Lecitín 0,48%
Karboxymetylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Metylparabén 0,11
Celkom 0,011
Na zníženie poruchy srdcovej reperfúzie (srdcového chvenia).
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad R : Orálny tekutý prostriedok
jPrimes Mnozstvo/kvapalo.nc>vá un-ca dávky ftng)
„Acetaminofen, USP 1 000
„Doxylaminsukcinát, USP 12, 5
„Dextro-methorphan 30
hydrobromid, USP
Zlúčenina vynálezu 2 6
Dow XYS-40010.00 živica 3
Kukuričný sirup s vysokým 16000
obsahom fruktózy
Polyetylénglykol, NF 3000
Propylénglykol, USP 3000
Alkohol, USP 2500
Dihydrát citrátu sodného USP 150
Kyselina citrónová, bezvodá 50
USP
Sacharín sodný, USP 20
Príchuť 3,5
Deionizovaná voda, USP 3500
ΊΟ |Celkom 29 275 mg/kvapl. Uncu |
Na zmiernenie ľahkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalov, bolesti v krku a horúčkových ochorení spájaných s nachladením alebo chrípkou. Na uvoľnenie nazálneho zahltenia, kašľa spôsobeného ľahkým podráždením krku a priedušiek, nádchy, kýchania spojeného s obyklým nachladením. Dospelí starší ako 12 rokov užívajú jednu kvapalinovú dávku každých šesť hodín. Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad S : Orálny tekutý prostriedok
Príma λ ' Množstvo/kvapalinová unca dávky(mg)
„Naproxen sodný, bezvodý, 220
USP
„Doxylaminsukcinát, USP 12, 5
„Dextro-methorphan 30
hydrobromid, USP
Zlúčenina vynálezu 1 6
Dow XYS-40010.00 živica 3
Kukuričný sirup s vysokým 16000
obsahom fruktózy
Polyetylénglykol, NF 3000
Propylénglykol, USP 3000
Alkohol, USP 2500
Dihydrát citrátu sodného USP 150
Kyselina citrónová, bezvodá 50
USP
Sacharín sodný, USP 20
Príchuť 3, 5
Deionizovaná voda, USP 3800
Celkom 28 795 mg/kvapl. Uncu1
Na zmiernenie ľahkých bolestí, bolestí hlavy, bolesti svalov, bolesti v krku a horúčkových ochorení spájaných s nachladením a chrípkou. Na uvoľnenie nazálneho zahltenia, kašľa spôsobeného ľahkým podráždením krku a priedušiek, nádchy, kýchania spojeného s obvyklým nachladením. Dospelí starší ako 12 rokov užívajú jednu kvapalinovú dávku každých šesť hodín.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad T mg/ml nosiča ,\xx'-^>>^^^^^^^>>w?>^'xxxxxx^x\xx^?>xxxxx^x'xxxxx'>'>>x\^?
Tlmivý roztok citrátu sodného
s obsahom (% hmotn. nosiča):
Lecitin 0,48%
Karboxymetylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Metylparaben 0,11
Propylparaben 0,011
Vyššie uvedené prímesy sa Približne 2,0 ml roztoku bolo jedincovi trpiacemu septickým a miešajú za vzniku podané intravenózne kardiogénnym šokom.
roztoku.
ludskému
Symptómy ustúpili.
Iné zlúčeniny štruktúry vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad U : Orálne tablety
Zlúčenina vynálezu 2 10
Hydroxypropylmetylcelulóza, 12
USP
Stearát horečnatý, USP 2
Povidon K-30,USP 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 90 mg
Na ošetrenie srdcovej arytmie. Užívať podlá predpisu.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad V : Orálne tablety
Príme g MnožstVS^^^ tabletu (rng)
Zlúčenina vynálezu 1 4
Mikrokryštalická celulóza,NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát horečnatý, USP 10
Celkom 236 mg
Na ošetrenie celkového zlyhania srdca. Užívať podlá predpisu.
Iné zlúčeniny majúce štruktúru podía vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.
Modifikácia predchádzajúceho celku je v rámci formulácie skúseného odborníka, stanoveného návodu špecifikácie vo svetle stavu odboru.
Ďalšie príklady kombinácii aktívnych látok sú zvažované. Príklady liekov, ktoré môžu byť kombinované s primárnou aktívnou látkou, sú nahrnuté v U.S. patente 4 552 899 od Sunshine a spol., v texte zahrnuté poznámkami. Všetky ďalšie odkazy vzťahujúce sa na celú túto špecifikáciu sú týmto spôsobom zahrnuté v poznámkach.
Zaťial čo boli popísané jednotlivé celky vynálezu, pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že rôzne obmeny a modifikácie tohto vynálezu môžu byť vykonané bez odchýlenia sa od ducha a rozsahu vynálezu. Priložené nároky sú zamýšľané tak, aby obsahovali všetky takéto modifikácie, ktoré zapadajú do rámca vynálezu.
Λ/

Claims (9)

  1. Λ/
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca 1 R R I 1 Ä. R* v ktorej a) R1 je vodík alebo alkyl alebo nie je prítomný (nič) ; pokiaľ
    ··
    R1 nie je prítomné, väzba (a) je dvojitou väzbou ;
    b) D je CR2, kde R2 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy, C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ; alebo pokiaľ B je CR3, D môže predstavovať N ;
    c) B je NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3z S, 0, SO alebo S02 ; kde R9 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R3 a R8 sú jednotlivo nezávisle zvolené zo štruktúry zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano, Ci - C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ;
    d) R4, R5 a R6 sú jednotlivo nezávisle zvolené za skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkytio .alebo
    I alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano; C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino ; halogén ; a NH-NH-C (=NR10) NHR11 (guanidinylamino) ; v ktorom R10 a R11 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; metyl a etyl ; a v ktorom jedno a iba jedno z R4, R5 a R6 predstavuje guanidinylamino ;
    e) R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ;
    hydroxy ; tio ; nitro ; kyano ; amino ; Cj-Cj alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ;
    a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoméry, tautoméry, dodatočné soli, biohydrolyzovateľné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že
    R2, R3 a R8 * predstavujú vodík ;
    R4 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;
    R5 predstavuje vodík ;
    R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej metyl, chlór a bróm; a
    R10 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že
    R2, R6 a R10 sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl ;
    R4 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;
    R5 predstavuje vodík ; a
    R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej metyl, chlór a bróm.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že
    R2 a R10 sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl ;
    R4 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;
    R5 predstavuje vodík ; a
    R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, chlór a bróm.
  5. 5. Zlúčenina podlá ktorékoľvek z prechádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že
    R4 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; tio; nitro; kyano; amino; a CiC2 alkylamino alebo Ci-C2 dialkylamino a halogén ;
    R5 predstavuje vodík ; a
    R7 je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; nesubstituovaný C!-C3 alkyltio alebo alkoxy ; a Ci-C2 alkylamino alebo Ci-C2 dialkylamino ; a halogén.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že B je zvolené zo skupiny zahrňujúcej NR9, CR3=CR8 a S.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina predstavuje [ (8-Metylchinolin-7-yl)amino] quanidin ; alebo [ (4-Metylbenzimidazol-5-yl) amino]quanidin.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov ; a (b) farmaceutický akceptovateľný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a jednu alebo viac aktívnych látok zvolenýčh zo skupiny zahrňujúcej antihistaminy, antitusiká, žírne masťové stabilizátory, antagonisty leukotriénov, lieky uľahčujúce vykašľávanie/mukolytiká, antioxidačné prostriedky alebo útlmové prostriedky radikálov, steroidy, bronchodilatačné prostriedky, antivirusové prostriedky, analgetiká, protizápalové látky, gastrointestiálne a očné aktívne látky.
    1Q-.---Spôsob---provoncio---liečby---choroby---modulovanej---et—2· andrcnergnými—receptormi—podávaním—bezpečného—a—účinného • množstva—a-2 andronorgncho rcccptorovcho agoniatu zlúčeniny podľa—ktoréhokoľvek—z predchádzajúcich nárokov cicavcom pri potrebe uvedenej liečby.—
SK685-99A 1996-11-25 1997-11-21 Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists SK68599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3183396P 1996-11-25 1996-11-25
PCT/US1997/020550 WO1998023591A1 (en) 1996-11-25 1997-11-21 Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK68599A3 true SK68599A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=21861650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK685-99A SK68599A3 (en) 1996-11-25 1997-11-21 Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0944601B1 (sk)
JP (1) JP2001504839A (sk)
KR (1) KR20000069130A (sk)
CN (1) CN1163486C (sk)
AR (1) AR009144A1 (sk)
AT (1) ATE232518T1 (sk)
AU (1) AU729421B2 (sk)
BR (1) BR9714362A (sk)
CA (1) CA2272098C (sk)
CZ (1) CZ183799A3 (sk)
DE (1) DE69719068T2 (sk)
DK (1) DK0944601T3 (sk)
ES (1) ES2192703T3 (sk)
HU (1) HUP0000479A3 (sk)
ID (1) ID23038A (sk)
IL (1) IL130023A0 (sk)
NO (1) NO313286B1 (sk)
NZ (1) NZ335859A (sk)
PE (1) PE16499A1 (sk)
SK (1) SK68599A3 (sk)
TR (1) TR199901467T2 (sk)
WO (1) WO1998023591A1 (sk)
ZA (1) ZA9710575B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306877B1 (en) 1999-08-09 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
NL1009376C1 (nl) * 1998-06-11 1998-07-06 Boardwalk Ag Datasysteem voor het verschaffen van relatiepatronen tussen personen.
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1163486C (zh) 2004-08-25
EP0944601B1 (en) 2003-02-12
NO992503D0 (no) 1999-05-25
CA2272098A1 (en) 1998-06-04
TR199901467T2 (xx) 1999-10-21
CA2272098C (en) 2003-11-11
PE16499A1 (es) 1999-03-12
DE69719068T2 (de) 2003-11-27
HUP0000479A2 (hu) 2000-09-28
CZ183799A3 (cs) 1999-09-15
JP2001504839A (ja) 2001-04-10
IL130023A0 (en) 2000-02-29
BR9714362A (pt) 2000-03-21
ATE232518T1 (de) 2003-02-15
EP0944601A1 (en) 1999-09-29
ID23038A (id) 2000-01-06
CN1242001A (zh) 2000-01-19
AU7402598A (en) 1998-06-22
AR009144A1 (es) 2000-03-08
NZ335859A (en) 2000-11-24
WO1998023591A1 (en) 1998-06-04
DK0944601T3 (da) 2003-06-10
NO992503L (no) 1999-07-23
ES2192703T3 (es) 2003-10-16
HUP0000479A3 (en) 2002-06-28
NO313286B1 (no) 2002-09-09
DE69719068D1 (de) 2003-03-20
ZA9710575B (en) 1998-06-10
KR20000069130A (ko) 2000-11-25
AU729421B2 (en) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6225331B1 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6117871A (en) 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6395764B1 (en) 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agnonists
US5916900A (en) 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6110952A (en) 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5914342A (en) 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
SK68599A3 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6436978B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as α-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CA2285610A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
SK69699A3 (en) 2-imidazolinylaminoindazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CZ20001912A3 (cs) 5-(2-Imidazolinylamino)-benzimidazolové deriváty, jejich příprava a jejich použití jako alfa adrenoceptorové agonisty se zlepšenou metabolickou stálostí