SK68599A3 - Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists - Google Patents

Description

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R* je vodík, alkyl alebo nie je prítomný, ak väzba (a) je dvojitá; D je skupina vzorca -CR₂ alebo N, ak B je skupina CR³; B je -NR⁹, CR³=CR’, CR³=N, CR³, S, O, SO alebo SO₂; R⁴, R^s a R⁶ nezávisle znamenajú napríklad vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -NH-NHC(=NR^IO)NHR (guanidinylamino) a iné, pričom jeden a len jeden zo substituentov R⁴, R⁵ a R⁶ predstavuje guanidinylaminoskupinu; R⁷ znamená napríklad vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén a iné; význam substituentov R², R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ je uvedený v patentových nárokoch; ich enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoméry, tautoméry, doplnkové soli, biohydrolyzovateľné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny.

(I)

uÚČENINA,·· FARIIACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A-&P0SOD PREVENCIE ALEBO

-HEľTE£oôíU./C>Kjá <20(004 k) Y

ALF'V -2. AĎ^eMOOETTOCCI

Oblasť techniky éuANíôJÄAMÍUW

Vynález sa týka určitých typov substituovaných guanidylamino heterocyklických zlúčenín. Zlúčeniny boli objavené ako α-adregenné receptorové agonisty a sú použitelné na liečbu chôrob modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.

Doterajší stav techniky

Terapeutické indikácie agonistov boli diskutované v Nichols, J.M. Stadel & J.P. Therapeutic Applications of (Farmakologické a terapeutické adrenergných receptorov), Toxicology ( (1993), str.

Informácie agonistov a štrukturálne vynáleze sú receptorových : Ruffolo, R.R., A.J.

Hieble, „Pharmacologic and α-2-adrenoceptor Subtypes aplikácie podtypov a-2Review of Pharmacology &

α-2-adrenergných literatúre

Annual

Ročný prehľad farmakológie a toxikológie), diel 32 243 až 279.

týkajúce sa α-2-adrenergných receptorov, antagonistov, všeobecne a týkajúce sa zlúčenín príbuzných so zlúčeninami uvedenými v tomto uvedené v nasledujúcich citovaných prameňoch :

Timmermans P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 aAdrenergic Receptors (12.1 a-Adrenergné receptory),

Comprehensive Medicinal Chemistry (Súhrnná farmaceutická chémia), diel 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory),

P.G. Sammes & J.B. Taylor a ďalší.

Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185

Timmermans P.BM.W.M.

& P.A. van Zwieten, „α-adrenergné receptorové agonisty a antagonisty, Drugs of the Future (Lieky budúcnosti), diel 9, č.l (január 1984), str. 41 až 55 ; Megens, A.A.H.P., J.E.

Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α_Ί a a₂-Selectivity of Test Compounds : (2) α-Adrenoceptor Agonists (ďalšie overenie platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedúr procesu hodnotenia di a a₂ selektivity testovaných zlúčenín: (2) a-Adrenergných receptorových agonistov), European Journal of Pharmacology (Európsky časopis farmakológie), diel 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B.

Wilffert,

H.

Batink & P.A. van

Zwieten, „Quantitative

Relationships between a-Adrenergic

Activity and Binding

Affinity of a-Adrenoceptor

Agonists and

Antagonists (Kvantitatívne vzťahy medzi a-adrenergnou aktivitou a chemickou príbuznosťou väzieb a-adrenergných receptorových agonistov a antagonistov), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmaceutickej chémie), diel 27 (1984), str. 495 až

503 ; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some α-Adrenoceptor Agonists for Peripheral a_x a a₂ Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita niektorých α-ardenergných receptorových agonistov pre periferné ai a a₂ adrenergné receptory u normotenzivnej krysy), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 219, č.3 (1981), str. 760 až 767 ; Chapl'eo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard α-Adrenoreceptor Agents (Účinok 1,4-dioxanylovej substitúcie na adrenergnú aktivitu niektorých štandardných α-adrenergných receptorových činidiel), European Journal of Medicinal Chemistry (Európsky časopis farmaceutickej chémie), diel 24, str. 619 až 622 ;

Chapleo, C.B., R.C.M. Butler , D.C. England, P.L. Myers, A.G.

Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine(Heteroaromatické analógy a₂-adrenoreceptorového čiastočného agonistu „klonidinu), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmakologickej chémie), diel 32 (1989), str. 1627 až 1630 ; Čiare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vplyvy a₂_adrenergných receptorových agonistov a príbuzných zlúčenín na ich zoskupovanie a na aktivitu adenylatcyklázy v ludských doštičkách), British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakológie), diel 82 (1984), str. 467 až 476 ; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. júna 1975 ; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. februára 1992. Vela zlúčenín štrukturálne príbuzných so zlúčeninami uvedenými v predkladanom vynáleze nezaisťuje aktivitu a špecifitu požadovanú na ošetrenie porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.

Napríklad mnoho zlúčenín zistených ako účinná látka znižujúca nosné prekrvenie je často posúdených ako také, ktoré majú nežiaduce postranné účinky, ako je zapríčinenie hypertenzie a nespavosti pri podávaní systematicky účinných dávok. Existuje potreba nových liekov zaisťujúcich uvoľnenie nosného zahltenia bez vzniku týchto nežiaducich postranných účinkov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je zaistenie zlúčenín a prostriedkov použiteľných pri ošetrení porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.

Predmetom vynálezu je zaistenie zlúčenín, ktoré majú výrazné účinky pri prevencii alebo ošetrení nosného zahltenia, zápalu stredného ucha a zápalu paranazálnych dutín bez nežiaducich postranných vplyvov.

Predmetom vynálezu je taktiež zaistiť zlúčeniny na liečbu kašla, chronických obštruktívnych plúcnych chorôb (COPD) a/alebo astmy.

Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčenín na ošetrenie porúch a chorôb spojovaných s činnosťou sympatického nervového systému, vrátane benígnej hypertrofie prostaty, kardiovaskulárnych chorôb zahrňujúcich ischémiu myokardu, poškodenie srdcovej reperfúzie, angíny, srdcovej arytmie, zlyhania srdca a hypertenzie.

Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčeniny na liečbu očných chorôb, takých ako vnútroočná hypertenzia, zelený zákal očí, hyperémia, zápal spojiviek a zápal uveálneho traktu.

Predmetom vynálezu je taktiež zaistenie zlúčenín na ošetrenie gastrointestinálnych porúch, takých ako hnačka, syndróm podráždených čriev, hyperchlorhydria (zvýšená kyslosť) a peptický vred (ulkus).

Predmetom vynálezu je taktiež zaistiť zlúčeniny na liečbu migrény.

Predmetom vynálezu ja taktiež zaistenie zlúčenín na liečbu bolestí, zneužitie látky alebo vynechanie látky.

Ďalším predmetom vybnálezu je zaistenie takých zlúčenín, ktoré majú dobré účinky pri perorálnom, parenterálnom, intranazálnom a/alebo miestnom dávkovaní.

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú nasledujúcu štruktúru

a) R¹ je vodík alebo alkyl alebo nie je prítomné (nič) pokial

R1 nie je prítomné, väzba (a) je dvojitou väzbou ;

b) D je CR², kde R² je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy, Ci~C₃ alkylamino alebo Ci-C₃ dialkylamino a halogén ; alebo pokial B je CR³, D môže predstavovať N ;

c) B je NR⁹, CR³=CR⁸, CR³=N, CR³, S, 0, SO alebo S02 ; kde R⁹ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný Ci~C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R³ a R⁸ sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný Ci-C₃ alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; nitro; kyano; Ci C₃ alkylamino alebo Ci~C₃ dialkylamino a halogén ;

d) R⁴, R⁵ a R⁶ sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný Ci-C₃ alkytio alebo alkoxy; hydroxy; tio; nitro; kyano; Ci~C₃ alkylamino alebo C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino; halogén; a NH-NHC (=NR¹⁰) NHR¹¹ (guanidinylamino); v ktorom R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; metyl a etyl a v ktorom jedno a iba jedno z R⁴, R⁵ a R⁶ predstavuje guanidinylamino ;

e) R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný Ci~C₃ alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano ; amino ; Ci-C₃ alkylamino alebo Ci-C₃ dialkylamino a halogén ;

a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diasteťeoméry, tautoméry, dodatočné soli, biohydrolyzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.

Pojem „alkanyl, použitý v texte, označuje nasýtený uhlovodíkový substituent majúci priamy alebo vetvený reťazec, substituovaný alebo nesubstituovaný.

Pojem „alkytio, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-S, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Pojem „alkoxy, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-0, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Pojem „alkylamino, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Q-NH-, -kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Pojem „dialylamino, použitý v texte, označuje substituent majúci štruktúru Qi-N(Q₂)-, kde jednotlivé Q nezávisle predstavujú alkanyl alebo alkenyl.

„Guanidinylamino je definovaný ako radikál majúci štruktúru : 40

H NR

NT NHR

I H

Z dôvodu stručnosti je príklad tohto radikálu, kdekoľvek sa tento v nákrese nachádza, znázornený ako „GNDNLAM.

„Halo, „halogén alebo „halid predstavuje chlór, fluór alebo jód.

Pojem „farmaceutický akceptovateľná soľ označuje katiónovú sol vytvorenú v hociktorej kyslej (napr. karboxyl) skupine alebo aniónovú sol vytvorenú v hociktorej zásaditej (napr. amino) skupine. Mnoho týchto solí je odbore známych, opísaných vo WO patente 87/05297, Johnston a spol. publikovanom

11. Septembra 1987, v texte je dokument zahrnutý poznámkami. Výhodné katiónové soli zahrňujú alkalické kovové soli (také ako sodné a draselné), soli kovov alkalických zemín (také ako horčík a vápnik) a organické soli. Výhodné aniónové soli zahrňujú halidy, sulfonáty, · karboxyláty, fosfáty a podobné. V skupine uvádzaných solí sú samozrejme uvažované dodatočné soli, ktoré môžu zaisťovať optický stred, kde predtým nebolo nič prítomné. Napr. chirálna tartrátová sol môže byť pripravená zo zlúčenín vynálezu a táto definícia zahrňuje uvádzané chirálne soli.

Zlúčeniny vynálezu sú dostatočne zásadité na vytváranie kyslých doplnkových solí.

Zlúčeniny sú použiteľné ako vo voľnej základnej forme, tak aj vo forme kyslých dodatočných solí a obidve formy spadajú do rámca rozsahu vynálezu. Kyslé dodatočné soli sú na použitie v niektorých prípadoch vhodnejšou formou. V praxi ide o použitie foriem solí obsiahnutých v množstvách podľa použitia základnej formy aktívnej látky. Kyseliny použité na prípravu kyslých dodatočných soli zahrňujú výhodne také kyseliny, ktoré produkujú, pokial sú kombinované s voľnou bázou, lekársky akceptovateľnú soľ. Tieto soli majú anióny, ktoré sú zvieraciemu organizmu, takému ako cicavcom, v lekárskych dávkach relatívne neškodné tak, že užitočné vlastnosti zahrnuté v základnej báze nie sú narušené žiadnymi postrannými vplyvmi pripisovanými aniónom kyselín.

Príklady vhodných kyslých dodatočných solí zahrňujú, ale tieto nie sú uvedeným výpočtom nijako obmedzené, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionan, butyrát, tartrát, metansulfonát, trifluorometansulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsíran, cyklohexansulfamidát a podobné. Avšak ďalšie vhodné lekársky akceptovateľné soli v rámci vynálezu predstavujú soli odvodené z iných minerálnych kyselín a organických kyselín, doplnkové soli základných zlúčenín metódami. Voľná báza môže byť alkoholickom roztoku obsahujúcom odparovaním roztoku.

reakciou voľnej tak, že dochádza k priamemu

I solí obtiažne, soľ môže alebo môže byť izolovaná

Kyslé niekoľkými vo vodnom pripravené rozpúšťadle je vylúčenie organickým rozpúšťadlom, roztoku.

a soľ je prípadne organickom Pokiaľ sú pripravené napr. rozpustená vhodnú kyselinu Soli môžu byť bázy s kyselinou v vylúčeniu solí.

byť vyzrážaná druhým získaná skoncentrovaním

Hoci lekársky akceptovateľné soli základných zlúčenín sú výhodné, v rozsahu predloženého vynálezu sú zahrnuté všetky kyslé dodatočné soli. Všetky kyslé dodatočné soli sú použiteľné ako zdroje voľných báz, aj keď jednotlivá soľ sama osebe je považovaná iba za medziprodukt. Pokiaľ je napr. soľ pripravená iba na ciele purifikácie alebo určenia totožnosti, alebo pokiaľ je soľ použitá ako medziprodukt pri príprave lekársky akceptovateľnej soli procedúrami výmeny iónov, tieto soli sú samozrejme považované za časť tohto vynálezu.

Pojem „biohydrolyzovatelný amid označuje amid zlúčeniny vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo (v živom organizme) subjektom cicavca na získanie aktívnej zlúčeniny vynálezu.

Pojem „biohydrolyzovatelný ester označuje ester zlúčeniny vynálezu, ktorý je ľahko premenený subjektom cicavca na získanie aktívnej zlúčeniny vynálezu.

Pojmy „optický izomér, „stereizomér, „enantiomér, „diastereomér, použité v texte, majú štandardné významy uznávané v odbore (porovnaj Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie). Samozrejme, dodatočná soľ môže zaisťovať optický stred, pokiaľ na tomto mieste nebolo predtým nič prítomné. Zo zlúčenín vynálezu môže byť napr. pripravená chirálna tartrátová soľ a táto definícia zahrňuje uvedené chirálne soli. Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že vysvetlenie racemickej zmesi samo o sebe odhaľuje akékoľvek enantioméry vynálezu. Týmto jedným vysvetlením je popísaná viacej ako jedna zlúčenina.

Pojem „zvierací, použitý v texte, zahrňuje „cicavčí, čo zahrňuje „ľudský.

Pracovník skúsený v odbore ocení existenciu tautomérnych foriem v určitých zlúčeninách vynálezu. Napr. pokiaľ R² je hydroxy a väzba (a) je dvojitá väzba, bude jasné zahrňujú ketoformy tejto molekuly, kde R² je oxo a väzba (a) je jednoduchou väzbou, hoci nie je špecificky popísaná. Vysvetlenie jednej tautomérnej formy v tomto popise odhaľuje každý a všetky tautoméry. Podobne, pokiaľ je znázornený tautomér A molekuly, je jasné zahrnutie tautoméru B a C tejto molekuly, hoci nie sú špecificky popísané. i> NHR**

NR

H

H NR

I Η

Ilustračná schéma príkladu špecifických chránených foriem a iných derivátov zlúčenín vzorca (I) nie je myslená ako limitná. Aplikácia iných použiteľných chrániacich skupín, foriem solí, atď., je v rámci schopností skúseného pracovníka.

Substitučné skupiny, podľa vyššie uvedenej definície a použitia vynálezu, môžu byť samé substituované. Uvedená substitúcia môže byť uskutočnená jedným alebo viacerými substituentmi. Uvedené substituenty zahrňujú substituenty uvedené v C. Hansch a A. Leo, Susbstituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (Substituentová konštanta pre koleračnú analýzu v chémii a biológii) (1979), v texte zahrnuté poznámkami. Výhodné substituenty zahrňujú (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino,

I aminoalkyl (napr.aminometyl, atď.), kyano, halogén, karboxy, alkoxyacetyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

Na ciele nomenklatúry, ako je ukázané v nasledujúcom príklade, je vyznačené umiestnenie guanidinylamino radikálu :

Je rešpektované, že pokiaľ B predstavuje CR³=CR⁸, CR³=N a podobné, toto číslovanie nie je v presnej zhode s IUPAC nomenklatúrou. Na ilustráciu syntetických metód sú použité iba príklady zlúčenín majúce názvy, ktoré presne napodobňujú IUPAC nomenklatúru.

Zlúčeniny

Vynález zahrňuje zlúčeniny s nasledujúcou štruktúrou :

Pokial guanidinylamino je umiestnený vo vyššie uvedenej štruktúre na 6 pozícii, R⁷ je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do 3 atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén. R⁴ je výhodne vodík, kyano, halogén alebo metyl. R⁷ taktiež výhodne predstavuje alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R⁷, pokial je alkytio alebo alkoxy, je výhodne nasýtené, taktiež výhodne Ci alebo C2, najvýhodnejšie metyltio alebo metoxy. R⁷, pokial je halogén, výhodne predstavuje chlór alebo bróm.

Pokial guanidinylamino je vo vyššie uvedenej štruktúre na pozícii 5, R⁴ je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén; R⁷ výhodne predstavuje alkanyl alebo halogén, R⁴ a R⁷ najvýhodnejšie predstavujú metyl.

Pokial guanidinylamino je vo vyššie uvedenej štruktúre na pozícii, R⁷ je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej .vodík;

' I nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl majúci od 1 približne do 3 atómov uhlíka; hydroxy; tioalkohol; kyano a halogén. R⁷, ktoré je halogén, výhodne predstavuje chlór alebo bróm. R⁶ výhodne predstavuje vodík; alkanyl; kyano a halogén. R⁶, pokial predstavuje alkanyl, je výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. R⁵ výhodne predstavuje vodík; alkanyl alebo halogén. R⁵, pokial je alkanyl, výhodne predstavuje metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.

Metódy prípravy zlúčenín vynálezu

Zlúčeniny tohto vynálezu sú syntetizované použitím nasledujúcich procedúr. Na ciele tohto popisu sú znázornené 6guanidinylamino zlúčeniny, ale pracovník skúsený v odbore ocení podobný spôsob prípravy 4- a 5-guanidinylamino zlúčenín. R¹ a ₇ i

R radikály sú vynechané z dôvodu zrozumiteľnosti, pokiaľ nie sú v tejto špecifickej schéme pripravené inak. Pracovník skúsený v odbore taktiež ocení dodanie vynechaných radikálov použitím techník známych v odbore. Pracovník skúsený v odbore taktiež ocení, že popísané metódy môžu byť podľa vhodnosti použité s chrániacimi skupinami a podobnými.

Guanidinylamino skupiny sú vhodne pripravené z nitro a amino zlúčenín pomocou nasledujúcich syntetických postupností :

1) NaNOj. HCI

2) SnCh u R

I

N-CBz l

M₂NCN

NH-NH NR . I ho i»

R .-H) ^B'_S

N-CBz

Tieto zlúčeniny sú výhodne pripravené z nitro alebo amino zlúčenín. (Nitro a amino zlúčeniny sú pripravené známymi procesmi). Zlúčeniny môžu byť spracované na vhodné substituované hydrazinoheterocykly. Tento hydrazinoheterocyklus je následne zreagovaný použitím známych metód na prípravu guanidinylamino derivátov. Napr. hydrazino zlúčenina môže byť zreagovaná s kyanamidom (H₂NCN) v kyseline na prípravu guanidinylamino zlúčeniny. Pripadne, hydrazino zlúčenina môže byť zreagovaná s prekurzorom guanidinu, takým ako alkylpseudotiomočovina alebo ochránená alkyl-pseudotiomočovina, za prítomnosti ortuťnatej soli alebo podobne.

Vyššie uvedené východiskové nitro a amino zlúčeniny sú získané prostredníctvom jedného alebo viacerých krokov syntetických reakcií (obyčajne brómovanie) radikály sú znova vynechané. V nižšie zahrňujúcich alkyláciu, halogenáciu a reakcie z dôvodov uvedených výmeny halogénov.

jasnejšej schémach je

R¹ až R⁷ zrozumiteľnosti popísaný 6guanidinylamino prekurzor. Pracovník skúsený v odbore ocení prípravu 4-guanidinylamino a 5-guanidinylamino zlúčenín analogickými metódami. Tieto reakcie sú súhrnne uvedené nasledovne :

Reakcia alkylácie :
0^	ŕ^r°·	RMgX
'b-^		DDQ

Fluorácia :

Halogenácia, výhodne brómovanie:

Br

Br

Br₂

Br

I

Chlórovanie sa výhodne uskutočňuje s použitím Cl₂ a jódovanie pomocou JC1, použitím rovnakých reakcií.

Reakcia výmeny halogénov :

Z = O. S. NR

Br

ReSaLs Pcf (C)

Z = O. S. NR

I : cucn

I

Z = O. S. NR

Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že reakcie znázornené vyššie sú známyni reakciami. Viacej, zostáva na možnostiach skúseného pracovníka meniť tieto reakcie prípravy zlúčenín spadajúcich do rozsahu nárokov.

Vo vyššie uvedených schémach, kde R je alkoxy alebo alkytio, sú odpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené z konečných zlúčenín použitím štandardnej procedúry dealkylácie (Bhatt a spol., „Cleavage of Ethers (Štiepenie éterov), Synthesis (Syntézy), 1983, str. 249 až 281).

Východiskové materiály použité na prípravu zlúčenín vynálezu sú známe, pripravené známymi metódami, alebo sú dostupné z obchodných zdrojov vo forme východiskového materiálu.

Je pochopitelné, že pracovník skúsený v odbore organickej chémie môže ľahko robiť namipulácie bez ďalšieho návodu, tj. robiť tieto manipulácie v rámci svojich skúseností a praxe zaškoleného pracovníka. Tieto zahrňujú redukciu karbonylových zlúčenín na ich odpovedajúce alkoholy, oxidáciu, acyláciu, substitúciu aromatického jadra, elektrofilnú, tak aj nukleofilnú, éterifikáciu, esterifikáciu a saponifikáciu a pod. 0 týchto krokoch sa diskutuje v bežných textoch, takých ako March „Advanced Organic Chemistry (Vyššia organická chémia)(Wiley), Carey a Sundberg „Advanced Organic Chemistry (Vyššia organická chémia) (2.diel) a Trost a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis (Súhrnné organické syntézy) (6.diel). Skúsený pracovník ocení možnosť robiť niektoré reakcie, ak ostatné funkčné skupiny sú v molekule skryté alebo chránené, takto zabraňujúce akýmkoľvek nežiaducim vedľajším reakciám a/alebo zvyšujúce účinnosť reakcie. Skúsený pracovník často používa chrániace skupiny na doplnenie týchto zvýšených účinkov alebo,na zamedzenie nežiaducich reakcií.

I

Tieto reakcie sú popísané v literatúre a sú 'taktiež v rozsahu znalostí skúsených odborníkov. Príklady mnohých takýchto krokov (manipulácií) sú uvedené, napr. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániace skupiny pri organickej syntéze).

Príklady zlúčenín

Nasledujúce, vo svojom rozsahu nelimitné, príklady poskytujú detaily syntézy guanidinylamino heterocyklov :

Príklad 1 : [ (8-Metylchinolin-7-yl)amino)guanidín

A. 8-Metyl-7-nitrochinolín. Do suspenzie z 2 g 2-metyl-3nitroanilínu a 1,02 g hydrátu oxidu arzeničného je pridané 2,88 ml glycerínu, potom ďalej 1,09 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná čierna suspenzia je premiešavaná približne pri 150 °C počas 4 hodín. Čierny olej je ochladený na izbovú teplotu, zriedený vodou a vliaty do zmesi z 25% vodného hydroxidu amonného v etylacetáte. Organická vrstva je premytá vodou a následne soľným roztokom. Vodné vrstvy sú podrobené extrakcii etylacetátom, spojené organické vrstvy sú vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a vysušené na rotačnej odparke. Zostatok je čistený silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, vymytý s 50 % etylacetát/hexánom, rekryštalizovaný z hexán/metylénchloridu za vzniku 1,45 g 8-metyl-7-nitrochinolínu vo forme svetlej hnedej tuhej látky.

B. 7-Amino-8-metylchinolín. Do roztoku z 1,45 g 8-metyl-7- nitrochinolínu v 20 ml etanolu je dané 1,45 g formiátu amonného a katalytické množstvo 10 % paládia v uhlíku.

Výsledná suspenzia je premiešavaná pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes je odfiltrovaná cez celit, tuhá látka je premytá metanolom a filtrát je rotačné vysušený. Zostatok sa čistí silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, vymýva s 50% etylacetát/hexánom, nasleduje rekryštalizácia z hexán/metylénchloridu za vzniku 1,10 g 7-amino-8metylchiňolínu vo forme svetlej žltej tuhej hmoty.

C. [ (8-Metychinolín-7-yl) aminojguanidín, dichlorovodíková kyslá soľ. Do studenej (-5 °C) suspenzie zo 400 mg 7-amino-8metylchinolínu v 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej je dodaný studený (-5° C) roztok zo 192 mg dusitanu sodného v 1 ml vody. Výsledná suspenzia je miešaná pri teplote -5 °C počas 1 hodiny a potom je pridaný roztok z 1,05 g chloridu cínatého v 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Žltý precipitát vzniká bezprostredne a reakčná zmes je miešaná pri teplote 0° C počas 1 hodiny.

Reakčná zmes je filtrovaná za vzniku 341 mg hydrochloridu hydrazínu vo forme žltej tuhej hmoty.

Do zmesi z vyššie uvedeného hydrochloridu hydrazínu a 273 mg kyanamidu je pridaných 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 0,2 ml vody. Výsledný hnedý olej je miešaný pri teplote 90 °C počas 30 minút. Reakčná zmes je ochladená na teplotu 0 °C, potom je k nej pridaný 1 ml vody a 1 ml koncentrovanej kyseliny chlrovodíkovej. Vzniká precipitát a zmes je udržiavaná v chladiacom zariadení počas 3 až 4 hodín. Reakčná zmes je potom odparená v rotačnej odparke, zostatok je rozpustený v horúcom metanole a po kvapkách je dodaný etylacetát až do bodu zakalenia. Tuhá látka, ktorá vzniká, je odfiltrovaná a výsledkom je získanie 320 mg [ (8-metylchinolin-7yl) amino]guanidínu, soli kyseliny dihydrochlórovej, vo forme žltej tuhej látky.

Príklad 2 : [ (Metylbenzimidazol-5-yl) aminojguanidín

A. 2,3-Diamino-6-nitrotoluén. Do roztoku z 30 g 3-metyl-2,4dinitroanilínu v 750 ml vriaceho etanolu je po kvapkách počas 90 minút pridávaný roztok z 109,6 g nonahydrátu sírnika sodného v 750 ml vody. Ku koncu pridávania je zmes zahrievaná pod spätným tepelným tokom, počas 30 minút, následne sa vleje do ladu (2 000 g) a nechá odstáť až do času, kedy sa všetok lad roztopí. Zmes je potom podrobená t

extrakcii metylénchloridom, organická vrstva je vysušená cez síran horečnatý a podrobená odparovaniu v rotačnej odparke. Zostatok je purifikovaný silikagélovou stĺpcovou chromatografiou, eluácia s metylénchloridom poskytne 2,3diamino-6-nitrotoluénu vo forme oranžovej tuhej látky.

B. 4-Metyl-5-nitrobenzimidazol. Zmes z 11,8 g 2,3-diamino-6nitrotoluénu, 390 ml 88% kyseliny mravčej a 38 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej je zahrievaná pod spätným tepelným tokom počas 1 hodiny. Výsledná zmes je ochladená na izbovú teplotu a odparená v rotačnej odparke. Zostatok je zriedený

200 ml vody, následne je alkalizovaný hydroxidom amónnym (28 až 30%). Suspenzia je podrobená extrakcii etylacetátom (3 x 200 ml) . Zlúčené extrakty sú vysušené cez síran horečnatý a nechané na odparenie v rotačnej odparke za vzniku 4-metyl-5-nitrobenzimidazolu vo forme oranžovej tuhej látky.

C. 1-terc.Butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol.

Suspenzia z 11,2 g 4-metyl-5-nitrobenzimidazoplu, 21,58 g di-terc.butyldiuhličitanu, 11,7 ml trietylaminu a 100 mg 4dimetylaminopyridínu v metanole (800 ml) a etylacetáte (400 ml) je miešaná pri izbovej teplote počas noci. Zmes je odparená v rotačnej odparke a zostatok je čistený silikagélovou stĺpcovou chromatografiou a vymývaný s 10 % etylacetátom v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sú zlúčeniny, ktoré sú odparené v rotačnej odparke, pričom sa získa biela tuhá látka znečistená žltým olejom. Tuhá látka je rozpustená v metylénchloride a k nej je pridané dostatočné množstvo hexánu tak, aby došlo k zrážaniu. Tuhá látka je prefiltrovaná a premytá 50% metylénchlorid/hexánom. Filtrát je odparený v rotačnej odparke a proces je opakovaný až do okamžiku, keď zrážaním nie je už možné získať čistejšiu bielu tuhú látku. Zlúčené tuhé frakcie sú vysušené vo vákuu, pričom sa získa 1terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu vo forme bielej tuhej hmoty.

D. 5-Amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazol.

Do roztoku z 8 g 1-terc.butoxykarbonyl-4-metyl-5nitrobenzimidazolu v 4'0 ml metanolu a 400 ml etylacetátu je pridaných 500 mg 10% paládia na uhlíku a 7,27 g formiátu amonného. Zmes je miešaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín, potom je prefiltrovaná cez celit a tuhá látka je premytá v metanole. Filtrát je rotačné odparovaný a zostatok je rozdelený medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva je premytá nasýteným chloridom amonným, vysušená síranom horečnatým, odfiltrovaná a rotačné odparená, pričom sa získa 5-amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-metylbenzimidazolu vo forme nevyfarbenej bielej tuhej látky.

E. [ (4-Metylbenzimidazol-5-yl) aminojguanidín, soľ kyseliny dihydrochlórovej. Do studenej (-5 °C) suspenzie z 500 mg 1(terc .butyloxykarbonyl)-5-amino-metylbenzimidazolu v 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej je pridaný studený (-5 °C) roztok zo 154 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody. Výsledná suspenzia je miešaná pri teplote -5 °C počas 15 minút a potom je pridaný roztok z 843 mg chloridu cíničitého v 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Bezprostredne vzniká biela zrazenina a reakčná zmes je miešaná pri teplote < 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes je odfiltrovaná, zostatok je rozpustený v metanole a znova vyzrážaný dodaním prebytku éteru za vzniku hydrochloridu hydrazínu vo forme bielej tuhej látky.

Do zmesi z hydrochloridu hydrazínu a 340 mg kyanamidu je pridaných 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 0,5 ml vody. Výsledná svetlo žltá pastovitá hmota je miešaná pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes je ochladená na teplotu 0° C, následne je pridaný 1 ml vody a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniká zrazenina, ktorá je nechaná v chladiacom zariadení počas 3 až 4 hodín. Reakčná zmes je rotačné odparená, zostatok je rozpustený v horúcom metanole a následne je po kvapkách pridávaný etylacetát až do bodu zakalenia. Tuhá biela látka, ktorá vznikla je odfiltrovaná za vzniku 360 mg [(4metylbenzimidazol-5-yl) aminojguänidinu, soli kyseliny dihydrochlórovej vo forme nevyfarbenej bielej tuhej látky.

Použitím metodológie, uvedenej a doloženej vyššie definovanými príkladmi sú pripravené nasledujúce zlúčeniny. V týchto príkladoch R¹ nepredstavuje žiadnu skupinu, (a) je dvojitou väzbou a guanidinylamino sa označuje ako GNDNLAM;

V nasledujúcej tabuľke R¹⁰ = R¹¹ = vodík

Príkl&A	«1	D	B	I r4	Rs	Rfi	R?
3	nit*	CH	NH	Cl	H	GNDNLAM	Me
4	ruC*	CH	NH	Br	H	GNDNLAM	Me
5	niď	CH	NH	1	H	GNDNLAM	Me
6	nit	CH	NH	F	H	GNDNLAM	Me
7	niC	CH	NH	OMe	H	GNDNLAM	Me
B	nič	CH	NH	Me	H	GNDNLAM	Me
9	ηϋΓ	CH	NH	CN	H	GNDNLAM	Me
10	«ŕ niC	CH	NH	Cl	H	GNDNLAM	Et
11	J nit	CH	NH	Br	H	GNDNLAM	Et
12	nif	CH	NH	1	H	GNDNLAM	Et
13	nit	CH	NH	F	H	GNDNLAM	Et
14	ηίΓ	CH	NH	Me	H	GNONLAM	Et
15	nit	CH	NH	H	H	GNDNLAM	Et
16	m’C	CH	NH	Cl	H	GNDNLAM	Br

17	niť	' CH	I NH	Í Br	1 H	j GNDNLAM	i Br
18	niť	1 CH	j NH	1 1	i H	í GNDNLAM	í Br
19	I nit	1 CH	| NH	! F	1 H	1 GNDNLAM	i Br
20	I niť	1 CH	NH	í OMe	1 H	1 GNDNLAM	1 Br
21	! nie1'	CH	NH	1 Me	1 H	1 GNDNLAM	1 B·'
22	niť	CH	! NH	Í CN	1 H	| GNDNLAM	Br
23	1 niť	CH	NH	1 H	1 H ·	GNDNLAM	! Br
24	níť	CH	NH	í Cl	! H	GNDNLAM	C:
25	ί niť7	1 CH	NH	Br	1 H	GNDNLAM	C!
26	niť	CH	NH	1	H	GNDNLAM	Cl
27	niť	CH	NH	F	1 H	GNDNLAM	Cl
28	niť	CH	NH	OMe	H	GNDNLAM	•Cl
29	nit*	CH	NH	Me	H	GNDNLAM	Cl
30	niť	! CH	NH	CN	H	GNDNLAM	a
31	ί wť	1 CH	NH	H	H	GNDNLAM	Cl
32	í niť	’ CH	NH	Cl	H	GNDNLAM	1 OMe
33	1 niC*	CH	NH	Br	H	GNDNLAM	OMe
34	niť	CH	NH	1	H	GNDNLAM	OMe
35	niť*	CH	NH	F	H	GNDNLAM	OMe
36	mť	CH	NH	OMe	H	GNDNLAM	OMe
37	niť	CH	NH	Me	H	GNDNLAM	OMe
38	niť	CH	NH	CN	H	GNDNLAM	OMe
39	niť'	CH	NH	H	H	GNDNLAM	OMe
40	niť	CH	NH	Cl	H	GNDNLAM	SMe
41	niť	CH	NH	Br	H	GNDNLAM	SMe
42	niť	CH	NH	1	H	GNDNLAM	SMe
43	niť	CH	NH	F1	H	GNDNLAM	SMe
44	niť	CH	NH	OMe	H	GNDNLAM	SMe
45	niť	CH	NH	Me	H	GNDNLAM	SMe
46	niť	CH	NH	CN	H	GNDNLAM	SMe
47	niť	CH	NH	H	H	GNDNLAM	SMe
48	niť	CH	NH	H	Me	GNDNLAM	Me
49	niť	CH	NH	H	Me	GNDNLAM	Et
50	nfť	CH	NH	H	Me	GNDNLAM	Br
51	niť	CH	NH	H	Me	GNDNLAM	Cl

52	I · niť	I CH	j NH	i H	Me	GNDNLAM	OMe
53	hiť	I CH	! NH	1 1 H	I Me	GNDNLAM	SMe
54	I hiť	ί CH	NH	1 H	1 OMe	| GNDNLAM	Me
55	nť	CH	I NH	H	OMe	GNDNLAM	El
56	ni(f	CH	| NH	i H .	OMe	GNDNÉAM	Br
57	, v hit	CH	I NH	1 H	OMe	GNDNLAM	Cl
58	I niť	CH	I NH	1 H	OMe	GNDNLAM	OMe
59	. v mC	CH	NH	! H	OMe	GNDNLAM	SMe
60	hiť	CH	I NH	1 H	SMe	GNDNLAM	Me
61	niť	CH	| NH	1 H	SMe	GNDNLAM	gt
62	hic'	CH	NH	H	SMe	GNDNLAM	Br
63	hď	CH	NH	H	SMe	GNDNLAM	’ Cl
64	niť'	CH	NH	H	SMe	ί GNDNLAM	I OMe
65	hiť	CH	NH	H	SMe	GNDNLAM	SMe
66	niť	CH	NH	H	Et	GNDNLAM	Me
67	niť	CH	NH	' H	Br	GNDNLAM	Et
6β	niť	CH	NH	! H	Br	GNDNLAM	Br
69	hiť	CH	NH	H	a-	GNDNLAM	Cl
70	hť	CH	NH	H	Sr í	GNDNLAM	OMe
71	niť	CH	NH	H	Br	GNDNLAM	SMe
72	niť	CH	NH	H	Cl	GNDNLAM	Me
73	£	CH	NH	H	C	GNDNLAM	Cl
74	niť	CH	NH	Me	Me	GNDNLAM	Me
75	niť	CH	NH	Me	r* t	GNDNLAM	Me
76	niŕ	CH	NH	Me	Br	GNDNLAM	Me
77	i/ ne	CH	NH	Me	1	GNDNLAM	Me
78	hiť	CHMe	NH	H	H	GNDNLAM	Me
79	hiť	CHMe	NH	H	H	GNDNLAM	Et
80	hť	CHMe	NH	H	H	GNDNLAM	OMe
81	hiť	CH	NMe	H	H	GNDNLAM	Me
82	niť	CH	S	H	H	GNDNLAM	Me
83	hť	CH	S	Me	H	GNDNLAM	Me
84	niť	CH	S	OMe	H	GNDNLAM	Me
85	nilf	CH	S	Br	H	GNDNLAM	Me
86	«/ hit	CH	S	Cl	H	GNDNLAM	Me

87	niť	1 CH	i S	·’ F	H	1 GNDNLAM	Me
88	niť	CH	1 s	! ,	í H	1 GNDNLAM	Me
89	niť	CH	J s	i CN	1 H	1 GNDNLAM	Me
90	ηϊ(Γ	CH	1 s	1 H	H	GNDNLAM	Et
91	1 nie'	CH	1 s	1 Me	H	| GNDNLAM	Et
92	nir	CH	1 S	OMe	H	GNDNLAM	Et
93	nit	CH	S	Br	H	GNDNLAM	Et
94	niť	CH	s	Cl	H	GNDNLAM	Et
95	niť	CH	s	F	H	GNDNLAM	Et
96	niť	CH	s	1	H	GNDNLAM	Et
97	nit	CH	s	CN	H	GNDNLAM	E1
98	niť	CH	s	H	H	GNDNLAM	OMe
99	' nič*	CH	s	Me	H	GNDNLAM	OMe
1OC	niť	CH	s	OMe	H	GNDNLAM	OMe
101	wť	CH	s	Br	H	GNDNLAM	OMe
102	hiť	CH	s	Cl	H	GNDNLAM	OMe
103	niť	CH	s	r	H	GNDNLAM	OMe
104	hiť	CH	s	1	H	GNDNLAM	OMe
105	h.ť	CH	s	CN	H	GNDNLAM	OMe
106	niť	CH	s	H	H	GNDNLAM	SMe
107 1	hit*	CH	s	Me	H	GNDNLAM	SMe
108	htť	CH	s	OMe	H	GNDNLAM	SMe
109	niť	CH	s	Br	H	GNDNLAM	SMe
no I	hiť	CH	s	Cl	H	GNDNLAM	SMe
111	hiŕ7	CH	s	F	H	GNDNLAM	SMe
112	hit*	CH	s	1	H -	GNDNLAM	SMe
113	hiť	CH	s	CN	H	GNDNLAM	SMe
114	niť	CH	s	H	H	GNDNLAM	Br
115	nit	CH	s	Me	H	GNDNLAM	Br
116	hiť	CH	s	OMe	H	GNDNLAM	Br
117	hiť	CH	s	Br	H	GNDNLAM	Br
118	•v hit	CH	s	Cl	H	GNDNLAM	Br
119	niť	CH	s	F	H	GNDNLAM	Br
120	nit	CH	s	1	H	GNDNLAM	Br
121	«/ nit	CH	s	CN	H	GNDNLAM	Br

122	! niť	í Ch	i S	! H	! Me	1 gndnlam	1 H
'.23	1 nit	1 CH	' S	H	1 OMe	i gndnlam	í H
124	1 niť	1 CH	i S	1 H	1 Br	1 GNDNLAM	1 H
125	1 niť	CH	1 S	! H	| Me	1 GNDNLAM	1 Me
126	i niť	1 CH	1 S	i H	| OMe	GNDNLAM	1 Me
127	! niť	1 CH	1 s	1 H	Br	I GNDNLAM	1 Me
12S	ί niť	í CH	! S	1 H	Me	í GNDNLAM	1 El
129	1 niť	Í CH	! S	1 H	| OMe	| GNDNLAM	1 Et
130	1 niť	í CH	i s	1 H	Br	GNDNLAM	Et
13’	j niť	I CH	Ϊ c	1 u	Me	GNDNLAM	1 i Br
132	niť	1 CH	s	í H	OMe	GNDNLAM	Br
133	. niť*	1 CH	i s	í H	Br	GNDNLAM	Br
134	í niť	1 CH	1 s	H	Me	GNDNLAM	OMe
135	niť	í CH	í s	í H	OMe	GNDNLAM	OMe
136	niť	j CH	1 I s	: h	Br	GNDNLAM	OMe
137	mC	| CH	ί s	! H	Me	GNDNLAM	SMe
138	| niť	CH	1 s	XJ	OMe	GNDNLAM	SMe
139	niť	CH	! s	! H	Br	GNDNLAM	SMe
•MC	H	CH=	} =CH	H	H	GNDNLAM	Me
141	H	CH=	1 =C(Br)	H	H	GNDNLAM	Me
142	H	CH,	1 CH,	H	H	GNDNLAM	Me
143	H	N =	=CH	H	H	GNDNLAM	Me
144	H	N=	-CH j H	H	GNDNLAM	Et
145	H	N=	i =CH	H	H	GNDNLAM	Br
146	niC7	CH	O	H	H	GNDNLAM	Me
147	niť	CH	CH=C H	Cl	H	GNDNLAM	Me
148	niť	CH	CH=C H	Br	H	GNDNLAM	Me
149	.s/ nit	CH	CH=C H	1	H	GNDNLAM	Me
150	niť	CH	CH=C H	F	H	GNDNLAM	Me
151	.J niC	CH	CH-C H	OMe	H	GNDNLAM	Me

1 152 j ni(f i CH	CH=C j Me 1 H !	H	GNDNLAM í Me i
153	niť 1	CH	CH=C 1 CN H 1	H	GNDNLAM ; Me 1 1
I 154 | niť | i	CH j CH=C j Cl 1 H 1	H	GNDNLAM Et 1 1
| 155	rtiíf	CH i CH=C H	Br	H	GNDNLAM Et i 1
156	nlď	CH j CH=C í H	| 1 1	H	GNDNLAM j Et
1 157	niť	CH | CH=C ”! H	F	H	GNDNLAM	El
158	niť	CH	CH=C H	OMe	H	GNDNLAM	Et 1
159	niť	CH	CH=C H	Me	H	GNDNLAM	i Éľ 1
160	niť	CH	CH=C H	CN	H	GNDNLAM	1 Et
I 161	niť	CH	CH=C H	H	H	GNDNLAM	Et
162	niC	CH	CH=C H	a	H	GNDNLAM	Br
163	J níC	CH	CH=C H	Br	H	GNDNLAM	Br
164	.J niť	CH	CH=C H	1	H	GNDNLAM	Br
165	' niť	CH	CH«C H	F	H,	GNDNLAM	Br
166	niC	CH	CH=C H	OMe	H	GNDNLAM	Br
167	, */ niC	CH	CH=C H	Me	H	GNDNLAM	Br
168	niC	CH	CH=C H	CN	H	GNDNLAM	Br
169	, y niQ	CH	CH«C H	H	H	GNDNLAM	Br

170	niť	Ch	I CH=C ! H	Cl	H	GNDNLAM	C:
171		i CH	CH=C H	Br	H	GNDNLAM	Cl
172	n/	CH	| CH=C í H	1	H	GNDNLAM	í Cl í 1 1
173	nZ*	CH	j CH=C I H	F	H	GNDNLAM	Cl
174	| niď i	CH	CH=C H	OMe	H	GNDNLAM	Cl
'175	n/	CH	CH=C H	Me	H	GNDNLAM	Cl
176	Π1Γ	CH	| CH=C i H	CN	H	GNDNLAM	Cl
177	rií	CH	CH=C H	H	H	GNDNLAM	Cl
173	nis	CH	CH=C H	Cl	H 1	GNDNLAM	OMe
179	nMf	CH	CH=C H	Br	H	GNDNLAM	OMe
180	ni£	CH	CH«=C H	1	H	GNDNLAM	OMe
181	nA	CH	CH=C H	F	H	GNDNLAM	OMe
182		CH i	CH=C H	OMe	H	GNDNLAM	OMe
183	niC	CH	CH=C H	Me	H	GNDNLAM	OMe
184	niď	CH	CH=C H	CN	H	GNDNLAM	OMe
185	j niC	CH	CH=C H	H	H	GNDNLAM	OMe
186	nie7	CH	CH=C H	Cl	H	GNDNLAM	SMe
187	nt7	CH	CH»C H	Br	H	GNDNLAM	SMe

188	η*'	CH |CH=C I 1 ! h '	H | GNDNLAM J SMe ! 1 1 1
189	nit	CH	CH=C 1 F H 1	H 1 GNONLAM ! SMe • 1
190	niŕ	CH	CH=C H	OMe	H 1 GNDNLAM 1 _ 1 1	SMe
191	.J nit	CH	CH=C H	Me	H · GNDNLAM | SMe ! 1
192	niC	CH	CH=C H	CN	H	GNDNLAM | SMe 1 1
193	riO.	CH	CH=C H	H	H	GNDNLAM	SMe
194	' niC	CH	CH=C H	H	Me	j GNDNLAM 1 1	Me
195	niC	CH	CH=C H	H	Me	GNDNLAM	B
196	nit	CH	CH=C H	H	Me	! GNDNLAM 1 •	Br
197	niC	CH	CH=C H	H	Me	GNDNLAM	C!
198	niC	CH	CH* C H	H	Me	GNDNLAM	OMe
199	ni£	CH	CH«C H	H	Me	GNDNLAM	SMe
200	n'Z	CH	CH=C H	H	OMe	GNDNLAM	Me
201	n£	CH	CH*C H	H	OMe	GNDNLAM	Et
202		CH	CH*C H	H	OMe	GNDNLAM	Br
203	nZ	CH	CH=C H	H	OMe	GNDNLAM	Cl
204	niŕ	CH	CH=C H	H	OMe	GNDNLAM	OMe
205	/ nit	CH	CH*C K	H	OMe	GNDNLAM	SMe

206	t ní(Ý I i	Ch	CH=C H	1 H	SMe	GNDNLAM	Me i
207	niC	| CH •	j* CH=C ! H	H	SMe	GNDNLAM	Et
208	níf	CH	CH=C H	H	SMe	GNDNLAM.	i Bf 1
209	č I---------------------------------------------	CH	CH=C H	H	SMe	GNDNLAM	Cl
210	nilf	CH	CH=C H	H	SMe	GNDNLAM	OMe
2ΐι	nZ	CH	CH=C H	H	SMe	GNDNLAM	SMe
212	niť I	CH	CH=C H	H	Br	GNDNLAM	Me
213	i niť'	CH	i CH=C H	H	Br	GNDNLAM	Et
214	nŕ	CH	CH=C H	H	Br	GNDNLAM	Br
215	J ní	CH	CH=C H	H	Br	GNDNLAM	CJ
216	n/	CH	CH=C H	H	Br	GNDNLAM	OMe
217	n<l	CH	CH=C H	H	Br	GNDNLAM	SMe
218	nZ	CH	CH=C H	H	Cl	GNDNLAM	Me
219 '	j nit.	CH	CH=C H	H	Cl	GNDNLAM	Cl
220	nÍC7	CH	CH=C H	Me	Me	GNDNLAM	Me
221	níC	CH	CH=C H	Me	ci	GNDNLAM	Me
222	nť	CH	CH=C H	Me	Br	GNDNLAM	Me
223	niť7	CH	CH«=C H	Me	1	GNDNLAM	Me

224	.„lf ηιζ	CH 1CH=C ! H	Me j GNDNLAM	H 1 Cl í 1 1
225	nif	CH	CH=C H	Me	GNDNLAM	H	Br
226	ηί(Γ	CH	Í CH=C ! H	Me	GNDNLAM	H	: 1 1
227	niť””	CH	CH=C H	Me	GNDNLAM	H	Me
22Β	niŕ	CH	CH=C H	El	GNDNLAM	H	Cl
229	niť	CH	CH=C H	Et GNDNLAM	1 H	1 Br
230	.y mt	CH	CH=C H	Et	GNDNLAM	H	1
231	mt	CH	CH«C H	El | GNDNLAM 1 t	H	Mé
232	✓ n!C	CH | CH=C 1 H	Br	GNDNLAM í	H	Cl
233	rúť	CH	CH=C H	B-	i	Ul	Br
234	ηίΓ	CH	CH=C H	Br	GNDNLAM	H	1
235	niŕ^	CH	CH=C H	Br	GNDNLAM	H	Me
236	m/	CH	CH*C H	Cl	GNDNLAM	H	Cl
237	nit	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	H	. B'
238	níď	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	H	1
239	niť	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	H	Me
240	niť	CH	CH=C H	OMe	GNDNLAM	H	Cl
241	n'/	CH	C H* C H	OMe	GNDNLAM	H	Br

242	niť j CH 1 CH=C ' OMe I H !	GNDNLAM J H	1
243	ηίΐΓ	CH 1CH=C 1 H	OMe	GNDNLAM	H	Me
244	ní6	CH j CH=C ' H	SMe	GNDNLAM	H j Cl
245	niť	CH	CH=C H	j SMe j	GNDNLAM	H	Br
246	niť	CH	CH=C H	SMe	GNDNLAM	H	1
247	Λ J mC	CH	CH=C H	SMe	GNDNLAM	H	Me
248 |	niŕ •	CH r	CH=C H	Me	GNDNLAM	Me	H ·»
249	niC	CH	CH=C H	Me	GNDNLAM	Br	H
250	ηίΓ	CH	CH=C H	Me	GNDNLAM	Cl	H
251	rúd'	CH	CH-C H	Me	GNDNLAM	.OMe	H ~ '
252	niť	CH	CH-C H	Me	GNDNLAM	SMe	H
253	nif	CH	CH«=C H	El	GNDNLAM	Me	H
254	nl/	CH	CH«C H	Et	GNDNLAM	Br	H
255	níŕ	CH	CH»C H	El	GNDNLAM	Cl	H
256	ηϊΓ	CH	CH=C H	Et	GNDNLAM	OMe	H
257	niď	CH	CH=C H	Et	GNDNLAM	SMe	H
258	niC^	CH	CH=C H	Br	GNDNLAM	Me	H
259	n/P	CH	CH«=C H	Br	GNDNLAM	Br	H

260	nic^	CH	Í CH=C • H	! Br 1 1	GNDNLAM	Cl	1 H
2S1	niť	CH	CH=C H	ΐ Br 1	GNDNLAM	OMe	1 H t t 1 •
262	niť*	CH	| CH=C • H	Br	GNDNLAM	SMe	1 H 1 1
263	ni^	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	Me	H
264	niť*7	CH	CH=C H	C1	GNDNLAM	Br	H
255	y r.»C	CH	H	r*·	GNDNLAM	Cl	H
266	. niť	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	OMe	H
267	ruť	CH	CH=C H	Cl	GNDNLAM	SMe	fT
268	túC	CH	CH«C H	OMe	GNDNLAM	Me	H
259	,J tvC	CH	H	OMe	GNDNLAM	Br	H ,	✓
270	niť'	CH	CH» C H	OMe	GNDNLAM	a	H
271	niť	CH	CH=C H	OMe	GNDNLAM	OMe	H
272	nť	CH	CH* C H	OMe	GNDNLAM	SMe	H
273	niť	CH	CH=C H	SMe	GNDNLAM	Me	H ,
274	niť	CH	CH=C H	SMe	GNDNLAM	Br	H
275	niť	CH	CH*C H	SMe	GNDNLAM	OMe	H
276	niť	CH	CH=C H	SMe	GNDNLAM	SMe	H
277	y níC	CH	CH«C H	Me	GNDNLAM	Me	Me

278	nie CH ΐ C(Me) í Me í GNDNLAM ! I I ! ‘ =CH I í	H	Me
279	niCví	CH I C(Br)= ! Me ! CH I	GNDNLAM	H I Me I
280	ní<K	CH j C(CI)= : CH	Me	GNDNLAM	H j Me
281	nif^	CH	C(F)=C H	Me	GNDNLAM	H i Me
282	hiť^	CH	CH=C( Me)	Me	GNDNLAM	H	Me
283	hi/	I CH	CH=C( CN)	Me	GNDNLAM	H	Me
284	híŕ	CH	CH=C( Br)	Me	GNDNLAM	H	Me
285	hZ	CH	CH=C( Cl)	Me	GNDNLAM	H	Me
286	niť	CH	CH=C( F)	Me	GNDNLAM H	Me
287	niť	CH	S	Me	GNDNLAM	H	Me
288	niť	CH	S	Me	GNDNLAM	H	Cl
289	niť	CH	S	Me	GNDNLAM	H	Br
290	niť	CH	S	Me I	GNDNLAM	H	l
291	nť	CH	S	Me	GNDNLAM	H	OMe
292	niť	CH	S	Cl	GNDNLAM	H	Me
293	niť	CH	S	Cl	GNDNLAM	H	Cl
294	nť	CH	S	Cl	GNDNLAM	H	Br
295	niť	CH	s	Cl	GNDNLAM	H	1
296	niť	CH	s	Cl	GNDNLAM	H	OMe
297	niť	CH	s	Br	GNDNLAM	H	Me
298	n/	CH	s	Br	GNDNLAM	H	Cl
299	mC	CH	s	Br	GNDNLAM	H	Br
300	hilŕ	CH	s	Br	GNDNLAM	H	1
301	hiC	CH	s	Br	GNDNLAM	H	OMe
302	.7 hiC	CH	s	I	GNDNLAM	H	Me
303	J nie	CH	s	I	GNDNLAM	H	Cl

1 304	ηϊ(	! CH	1 5	1 1	| GNDNLAM	1 H	! Br
! 305	nič	1 CH	1 s	1	1 GNDNLAM	H	1 1
• 306	í hií	! CH	• S	1 i	ΐ GNDNLAM	H	1 OMe
I 307	1 nič	í CH	1 s	i Ei	GNDNLAM	H	1 Me
1 308	! nič	1 CH	! S	Et	I GNDNLAM	H	1 1 C!
1 309	1 nie	CH	1 S	Et	GNDNLAM	H	ΐ Br
310	1 nič	CH	! s	Et	GNDNLAM	H	1
311	ί hit	| CH	s	1 Et	GNDNLAM	H	OMe
1 312	1 nie	! CH	1 s	Me	GNDNLAM	Me	H
313	nie	CH	s	Me	GNDNLAM	Cl	1 H
314	1 nie	1 Ch	I g	1 Me	GNDNLAM	Br	1 .. I n	-
315	Í hič	CH	s	Me	GNDNLAM	1	H
316	1 . nie	CH	1 s	Cl	GNDNLAM	Cl	H
317	1 nie	CH	1 S	1 Me	GNDNLAM	Me	Me
31Β	hič	i CH	s	Me	GNDNLAM	cr	Me
31S	hiO	; CH	s	Me	GNDNLAM	Br	Me
320	{ ηϋ	1 r* lj 1 \-ΓΊ	1 s	Me	GNDNLAM	1	Me
321	! nSC	| CH	s	Et	GNDNLAM	H	Me
322	i nie	I CH	s	EI	GNDNLAM	H	Me
323	H	CH=	1 [ =CH	GNDNLAM	H	H	H
324	1 H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	H	Me
325	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	H	Et
326	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	H	CN
327	H	CH»	=CH	GNDNLAM	H	H	Br
328	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	H	Cl
329	H '	CH»	=CH	GNDNLAM	H	H	1 i
330	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	Me	H
331	H	CH»	=CH	GNDNLAM	H	CN	H
332	H	CH»	=CH	GNDNLAM	H	Br	H
333	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	Cl	H
334	H	CH=	=CH	GNDNLAM	H	1	H
335	H	CH=	=C(Me )	GNDNLAM	H	H	H
336	H	CH=	=C(Et)	GNONLAM	H	H	H
337	H	CH=	=C(Br)	GNDNLAM	H	H |	H

338	H	CH=	i =CŕC!)	GNDNLAM	í H	H	I H
339	H	J CH=	=C(CN )	gndnlam	H	H	H
340	H	I CH=	=CH	GNDNLAM	Me	H	H
341	H	! CH=	I =CH I	GNDNLAM	Br	H	H
342 I	H	I CH?	CH? I	GNDNLAM	H j	’ H

V nasledujúcej tabuľke R¹⁰ = Me a R¹¹ = H

343	n‘Z	CH	I NH	Ϊ H	H	GNDNLAM	Me
344	nť	CH	NH	I H	H	GNDNLAM	Br
345	nZ	CH	CH=CH	H	H	GNDNLAM	Me
346	nZ	CH	CH=CH	Me	GNDNLAM	H	Me
347	nZ	CH	S	H	H	GNDNLAM	Me
34fi |	niZ	CH	S	H	H	GNDNLAM	Br

V nasledujúcej tabuľke R¹⁰ = Er a R¹¹ = H

349	✓ nit	CH	N	H	H	GNDNLAM	| Me
350	nZ	CH	CH=CH	H	H	GNDNLAM	Me ;
351	nZ	CH	CH=CH	Me	GNDNLAM	H	Me
352	nZ	CH	S	H	H	GNDNLAM	Me
353	nZ	CH	S	H	H	GNDNLAM	Br

Prostriedky

Ďalším cieľom vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny predmetu vynálezu alebo alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.

Termín „bezpečné a efektívne množstvo” ako sa používa v texte, označuje množstvo predmetnej zlúčeniny dostatočné na výrazné vyvolanie pozitívnej modifikácie pri podmienkach ošetrenia, ale dostatočne nízke na to, aby bránilo vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom prinos/risk pomere) v rámci spoľahlivého lekárskeho rozhodnutia. Bezpečné a efektívne množstvo zlúčeniny predmetu vynálezu sa mení podlá veku a fyzickej kondície ošetrovaného pacienta, náročnosti podmienok, doby trvania ošetrenia, povahy súbežnej terapie, jednotlivého použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podobných faktorov v rámci znalostí a odborného posudku ošetrujúceho lekára.

Príprava formy dávkovania záleží od skúseností pracovníka. Príklady sú uvedené pre odborníkov, ale nie sú limitujúce, taktiež sa predpokladá, že skúsený odborník môže pripraviť možnosti nárokovaných prostriedkov.

Prostriedky vynálezu výhodne obsahujú približne od 0,0001 do 99 % hmotn. zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 90 hmotn.% zlúčeniny vynálezu. V závislosti od spôsobu podávania a doprovodnej biologickej dostupnosti, solubility a vlastností nerozpustnosti formy dávkovania obsahuje forma dávkovania výhodne približne od 10 % približne do 50%, taktiež výhodne od 5% približne do 10%, ďalej výhodne približne od 1% približne do 5% a ďalej výhodnejšie približne od 0,01 do 1% hmotn. zlúčeniny vynálezu. Častokrát dávkovanie zlúčeniny vynálezu závisí od farmakologických vlastností každého špecifického činidla (napr. biologický polčas rozpadu) a môže byť stanovená špecialistom.

Prostriedky tohto vynálezu obsahujú v dodatku k zlúčenine vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Pojem „farmaceutický prijatelný nosič, ako sa používa v texte, označuje jednu alebo viacej zlúčitelných tuhých alebo tekutých rozpustných plnív alebo substancii určených na zapuzdrenie, ktoré sú vhodné na , _t I podávanie cicavcom. Pojem „zlúčiteľný, ako sa používa v texte, označuje, že zložky prostriedku sú schopné sa zmiešať so zlúčeninou vynálezu a vzájomne takým spôsobom, že nevzniká žiadna vnútroná reakcia, ktorá by podstatne znižovala farmaceutickú účinnosť prostriedku pri bežných situáciách použitia. Zlúčeniny vynálezu, pokiaľ sú výhodne použité formy dávkovania, sú rozpustné v zložkách prostriedku. Farmaceutický prijateľné nosiče musia byť samozrejme dostatočne veľmi čisté a dostatočne málo toxické tak, aby boli vhodné na podávanie ošetrovaným cicavcom. Niektoré príklady substancií, ktoré môžu byť použité ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky, predstavujú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, ako kukuričný škrob a zemiakový škrob ; celulóza a jej deriváty, také ako karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza ; sypký tragant ; slad ; želatína ; mastok ; tuhé mazivá, také ako kyselina stearová a stearát horečnatý ; síran vápenatý ; rastlinné oleje, také ako arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaový olej ; viacmocné alkoholy, také ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; kyselinu algínovú; emulgačné prostriedky, také ako Tweens ® ; zvhlčujúce činidlá, také ako laurysíran sodný (natrium-lauryl-sulfát) ; farbivá ; vône ; činidlá určené na tabletovanie; stabilizátory; antioxidačné prostriedky; ochranné prostriedky; vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický solný roztok a fosfátové ústojné roztoky. Voľba farmaceutický prijateľného nosiča použitého v spojení so zlúčeninou vynálezu je v podstate vymedzená spôsobom podávania zlúčeniny. Ak zlúčenina vynálezu má byť podávaná v injekciách, výhodný farmaceutický nosič tvorí sterilný fyziologický roztok so suspendačným prostriedkom znášanlivým s krvou, pH ktorého bolo upravené približne na hodnotu 7,4.

Pokiaľ je výhodným spôsobom podávania zlúčeniny vynálezu perorálne podávanie, výhodnými jednotkami tejto formy dávkovania sú tablety, kapsule, pastilky, žuvacie tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkovania obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu, ktoré je výhodne približne od 0,01 mg približne do 350 mg, výhodnejšie približne od 0,1 mg približne do 35 mg, vztiahnuté na osobu so 70 kg hmotnosťou. Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné na prípravu jednotiek formy dávkovania určené na perorálne podávanie sú v odbore dobre známe. Tablety obvykle obsahujú konvenčné farmaceutický znášanlivé pomocné látky, ako nezlúčivé rozpúšťadlá, také ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza ; spojivá, ako je škrob, želatína a sacharóza; rozvoľňovadlá, také ako je škrob, kyselina alginová a „priečne zosieťovaná karamelóza; mazivá, také ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a mastok. Činidlá upravujúce tokové charakteristiky, také ako je oxid kremičitý, môžu byť použité na úpravu tokových charakteristík aj sypkej zmesi. Farbivá, také ako je FD&C farbivo, môžu byť pridané na zvýšenie estetickej úpravy vzhladu. Sladidlá a chuťové prísady, také ako aspartam, sacharín, mentol, výťažok z mäty piepornej a ovocné príchute, sú pomocné prostriedky žuvacích tabliet. Kapsule obvykle obsahujú jedno alebo viacej tuhých rozpúšťadiel popísaných vyššie. Volba zložky nosiča závisí od sekundárnych ukazovalov, ako je chuť, náklady a stupeň stability, ktoré na ciele vynálezu nie sú kritickými a môže byť lahko skúseným pracovníkom upravená.

Prostriedky určené na perorálne podávanie obsahujú taktiež tekuté roztoky, emulzie, suspenzie a podobné. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu takýchto prostriedkov sú v odbore velmi dobre známe. Uvedené tekuté orálne prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,001 približne do 5% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 0,5%. Obvykle zložky nosičov sirupov, liečebných nápojov, emulzií a suspenzií zahrňujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, tekutú sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklé suspendačné činidlá suspenzií zahrňujú metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, Avicel ® RC-591, tragant a alginát sodný ; zvlhčujúce činidlá sú lecitín a polysorbát 80; a ochranné prostriedky sú metylparabén a benzoát sodný. Tekuté prostriedky určené na perorálne podávanie môžu taktiež obsahovať jednu alebo viacej zložiek, takých ako sú sladidlá, príchute a farbivá, popísané vyššie v texte.

Ďalšie prostriedky použiteľné na docielenie systematického podávania zlúčeniny vynálezu zahrňujú sublingválne a bukálne formy dávkovania. Uvedené prostriedky obvykle obsahujú jednu alebo viacej rozpustných látok, plnív, takých ako je sacharóza, sorbitol a manitol a spojivá, také ako je arabská guma, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxymetylcelulóza. Činidlá upravujúce tokové charakteristiky, mazivá, sladidlá, farbivá, antioxidačné prostriedky a prichute, ktoré sú vyššie objsanené v texte, môžu sa taktiež použiť.

Prostriedky môžu byť taktiež použité na dodanie zlúčeniny na miesto, kde sa vyžaduje aktivita ; intranazálne dávkovanie na odľahčenie nosa, inhalačné prostriedky proti astme a očné kvapky, gély a krémy na očné choroby.

Výhodné porstriedky uvedeného vynálezu zahrňujú roztoky alebo emulzie, výhodne vodné roztoky alebo emulzie obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu aplikované ako miestne intranazálne podávanie. Takéto prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,001 približne do 25% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 približne do 10%. Podobné prostriedky sú výhodné na systematické podávanie zlúčenín vynálezu intranazálnym spôsobom. Prostriedky na dodávanie zlúčeniny systematicky intranazálnymi dávkami výhodne obsahujú podobné množstvá zlúčeniny vynálezu, ktoré sú určené ako bezpečné a účinné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Uvedené prostriedky použité na intranazálne podávanie taktiež obvykle zahrňujú bezpečné a účinné množstvá ochranných prostriedkov, takých ako je „benzalkoniumchlorid a „timerosal a podobné; chelatačné činidlá, také ako je „edeinát sodný a podobné ; ústojné roztoky, také ako je fosfát, citrát a acetát ; prostriedky tonicity, také ako je chlorid sodný, chlorid draselný glycerín a iné ; antioxidačné činidlá, také ako je kyselina askorbová, acetylcystín, metahydrosíran sodný a

I iné ; aromatické činidlá ; prostriedky upravujúce viskozitu, také ako sú polyméry, zahrňujúce celulózu a jej deriváty a polyvinylalkohol, kyseliny a bázy na úpravu pH týchto vodných prostriedkov podlá potreby . Prostriedky môžu taktiež obsahovať miestne anestetiká alebo iné aktívne látky. Tieto prostriedky môžu byť použité vo forme sprejov, prostriedkov určených na rozprašovanie, kvapiek a podobne.

Ďalšie výhodné prostriedky vynálezu zahrňujú vodné roztoky, suspenzie a suché sypké hmoty obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu určené na rozprašovanie a vdychovanie. Uvedené prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,1 približne do 50% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 1 približne do 20% ; množstvo môže byť samozrejme menené podľa podmienok konkrétneho pacienta a balenia. Uvedené prostriedky sú obvykle balené v obaloch s pripojenými rozprašovačmi. Uvedené prostriedky taktiež obvykle obsahujú urýchľujúce látky, také ako sú freóny 12/11 12/14 a ekologicky znášanlivejšie fluorované uhlovodíky alebo iné netoxické prchavé látky; rozpúšťadlá, také ako je voda, glycerol a etanol, tieto zahrňujú spoločne rozpúšťadlá podlá potreby solvatizácie alebo suspendácie aktívnej látky ; stabilizátor, také ako je kyselina askorbová, metahydrosiričitan sodný; ochranné prostriedky, také ako je cetylpyridíniumchlorid a benzalkoniumchlorid ; prostriedky upravujúce tonicitu, také ako je chlorid sodný ; ústojné roztoky ; a chuťové prísady, také ako je sacharín sodný. Uvádzané prostriedky sú použiteľné na

I ošetrenie porúch dýchacích ciest, takých ako je astma a podobné.

Iné výhodné prostriedky vynálezu zahrňujú vodné roztoky obsahujúce bezpečné miestne vnútroočné obsahujú vynálezu, a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu na Uvedené prostriedky výhodne približne do 5% zlúčeniny od 0,01 približne do 0,5%.

podávanie. od 0,0001 približne výhodnejšie približne

Uvedené prostriedky obvykle taktiež zahrňujú jeden alebo viacej ochranných prostriedkov, takých ako je „benzalkoniumchlorid, „timerosal, fenylacetát ortuťnatý ; spojivá, také ako sú ^{1 1} , » „poloxaméry, modifikované deriváty celulózy, „povidon a purifikovaná voda ; prostriedky upravujúce tonicitu, také ako je chlorid sodný, manitol a glycerín ; ústojné roztoky (tlmivý roztok), také ako je acetát, citrát, fosfát a boritan;

antioxidačné prostriedky, také ako je metahydrosiričitan sodný, butylovaný hydroxytoluén a acetylcysteín ; kyseliny a bázy môžu byť použité na úpravu pH týchto formulácií podľa potreby.

Ďalšie výhodné prostriedky tohto vynálezu použitelné na perorálne podávanie zahrňujú nedelené pevné jednotky, také ako sú tablety a kapsule a tekutiny, také ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne v mäkkých želatínových púzdrach), obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny vynálezu. Uvedené prostriedky výhodne obsahujú približne od 0,01 mg približne do 350 mg na jednu dávku, výhodnejšie približne od 0,1 mg približne do 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostriedky môžu byť pokryté ochrannými vrstvami použitím konvenčných metód obykle s pH alebo časovo závislými vrstvami tak, aby zlúčeniny vynálezu boli uvoľnené v zažívacom trakte v rôznom čase na dosiahnutie požadovaných účinkov. Uvedené formy dávkovania obvykle zahrňujú, ale nie sú týmto výpočtom nijako obmedzené, jednu alebo viacej látok zo skupiny zahrňujúcej acetáftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, Eudravit® povrchovú úpravu, vosky a šelak.

Akýkoľvek z prostriedkov vynálezu môže voliteľne obsahovať aktívne liečivá. Neobmedzené príklady aktívnych liečiv, ktoré môžu byť inkorporované v týchto prostriedkoch, zahrňujú :

Antihistamíny, zahrňujúce :

„Hydroxyzine, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 25 približne do 400 mg; „Doxylamine, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 3 približne do 75 mg; Pyrilamin, výhodne v rozsahu dávkovania približne od 6,25 približne do 200 mg; „Chlorfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg; „Fenindamin, výhodne v rozmedzí dávkovania

I približne od 6,25 približne do 150 mg; „Dexchlorfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 12 mg; „Dexbromfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 12 mg; „Clemastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 9 mg ; „Difenhydramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 300 mg; „Azelastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 140 približne do 1 680 gg (pokiaľ sa dávkuje intranázalne) ; od 1 približne do 8 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne) ;

„Acrivastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg; „Levocarbastine (ktoré môže byť dávkované ako intranazálny alebo očný liek), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 800 mg; „Mequitazine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Astemizol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg ; „Ebastine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Loratadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 40 mg; „Cetirizin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg; „Terfenadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 30 približne do 480 mg ; metabolity Terfenadinu ; „Promethazin, výhodne v ozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 50 mg; „Dimenhydrinate, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 400 mg ; „Meclizine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 50 mg ; „Tripelennamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 6,25 približne do 300 mg; „Carbinoxamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 16 mg ; „Cyproheptadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2 približne do 20 mg ; „Azatadine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,25 približne do 2 mg ; „Bromfeniramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 24 mg ; „Triprolidine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,25 do 10 mg ; „Cyclizine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 200 mg ; „Thonzylamin, výhodne v rozmedzí

dávkovania približne od 12,5 do	600 mg ; „Feniramin, od 3 približne do 75	výhodne
v rozmedzí ostatné.	dávkovania približne	mg	; a
Antitusiká,	zahrňujúce :
„Kodeín,	výhodne v rozmedzí	dávkovania približne	od	2,5
približne	do 120 mg; Hydrocodone, výhodne v	rozmedzí
dávkovania	približne od 2(	,5 približne do	40	mg;

„Dextromethorfan, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od

2,5 približne do 120 mg ; „Noscapine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 do približne do 180 mg; „Benzonatát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 približne do 120 mg ; „Difenhydramin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 150 mg; „Chlofedianol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 12,5 približne do 100 mg; „Clobutinol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 20 približne do 240 mg ; „Fominoben, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 480 mg; „Glaucine; „Pholcodine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 40 mg; „Zipeprol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 300 mg ; „Hydromorphone, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,5 približne do 8 mg; „Carbetapentane, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 240 mg; „Caramiphen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 100 mg; „Levopropoxyfen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; a iné.

Protizápalové látky, výhodne nesteroidné protizápalové látky (NSAIDS), ktoré zahrňujú :

„Ibuprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 3 200 mg; „Naproxen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 62,5 približne do 1 500 mg ; „Naproxen sodný, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 110 približne do 1 650 mg; „Ketoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 300 mg ; „Indoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Indometacin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Sulindac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 400 mg ; „Diflunisal, výhodne v rozmedzí dávkovaná približne od 125 približne do 1 500 mg ; „Ketorolac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 120 mg ; „Piroxicam, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 40 mg ; „Aspirín, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 4 000 mg ; „Meclofenamát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 400 mg ; „Benzydamine, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Carprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 75 približne do 300 mg; „Diclofenac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 200 mg ; „Etodolac, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 200 mg ; „Fenbufen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 300 približne do 900 mg; „Fenoprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 3 200 mg;

„Flurbiprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 300 mg ; „Kyselinu mefenamovú, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 250 približne do 1 500 mg, „Nabumetone, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 250 približne do 2 000 mg ; „Fenylbutazon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 400 mg ; „Pirprofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 800 mg ; „Tolmetin', výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 800 mg ; a iné.

Analgetiká, ktoré zahrňujú :

„Acetaminofen, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 80 približne do 4 000 mg ; a iné.

Lieky uľahčujúce vykašlávanie/mukolytiká, ktoré zahrňujú : •„Guaifenesin; výhodne v rozmedzí dávkovania približne· od 50 približne do 2 400 mg; „N-acetylcysteín, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 600 mg ; „Ambroxol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 120 mg ; „Bromhexin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 4 približne do 64 mg; „Terpinhydrát, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 1 200 mg ; „Jodid draselný, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 250 mg ; a iné.

Anticholinergiká (napr. atropin), výhodne intranazálne alebo orálne podávané anticholinergiká, ktoré zahrňujú :

„Ipratropium (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 42 približne do 252 gg; „Atropin-síran (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 1 000 gg ; „Belladonna (výhodne vo forme extraktu), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 45 mg ekvivalentov; „Skopolamin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 400 približne do 3 200 gg ; „Skopolamin, methobromid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 približne do 20 mg ; „Homatropin, methobromid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2,5 do 40 mg; „Hyoscyamin (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 125 približne do 1 000 gg;

„Isopropramid (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 20 mg ; „Orfenadrin (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 400 mg; „Benzalkoniumchlorid (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 0,005 približne do 0,1 roztoku ; a iné.

Žírne masťové stabilizátory, výhodne intranazálne alebo orálne podávané žírne masťové stabilizátory, ktoré zahrňujú :

„Cromalyn, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 60 mg; „Nedokromil, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 10 približne do 60 mg; „Oxatamid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 1 približne do 4 mg; „Lodoxamid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 3 000 gg ; a iné.

Leukotriénové antagonisty, zahrňujúce „Zileuton a iné.

Metylxantíny, ktoré zahrňujú :

„Kaffein, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 65 približne do 600 mg; „Theofylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 25 približne do 1 200 mg; „Enprofylin;

„Pentoxifylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 400 približne do 3 600 mg; „Aminofylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 800 mg; „Dyfylin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 600 mg ; a iné.

Antioxidačné prostriedky alebo radikálové útlmové prostriedky, ktoré zahrňujú :

„Kyselinu askorbovú, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 10 000 mg ; „Tokoferol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 2 000 mg ; „Etanol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 500 približne do 10 000 mg ; a iné.

Steroidy, výhodne intranazálne podávané steroidy, ktoré zahrňujú :

„Beklomethason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 84 približne do 336 gg; „Flutikason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 400 gg ; „Budesonid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 64 približne do 256 gg ; „Mometason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 > približne do 300 mg; „Triamcinolon,, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 110 približne do 440 gg; „Dexamethason, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 168 približne do 1 008 gg; „Flunisolid, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 300 gg ; „Prednison (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 5 približne do 60 mg ; „Hydrokortison (výhodne orálny), výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 20 približne do 300 mg ; a iné.

Bronchodilatans, výhodne na inhálaciu, ktorý zahrňuje :

„Albuterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 90 približne do 16 mg, (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Epinefrin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 220 do 1 320 gg ; „Efedrin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 15 približne do 240 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne), od 250 približne do 1 000 gg (pokiaľ sa dávkuje intranazálne) ; „Metaproterenol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 65 približne do 780 gg alebo od 10 približne do 80 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne) ; „Terbutalin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 400 gg, od 2,5 približne do 20 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Isoetharin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 340 približne do 1 360 gg; „Pirbuterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 400 gg ; „Bitolterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 370 približne do 2 220 gg ; „Fenoterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 100 približne do 1 200 gg ; od 2,5 približne do 20 mg (pokiaľ sa dávkuje orálne); „Rimeterol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 1 600 gg; „Ipratroprium, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 18 približne do 216 gg (inhalácia) ; a iné.

Antivírusové prostriedky, ktoré zahrňujú :

„Amantadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 200 mg; „Rimantadin, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 50 približne do 200 mg ; „Enviroxim ; „Nonoxinol, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 2 približne do 20 mg (výhodne v intranazálnej forme podávania) ; „Aciklovir, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 200 približne do 2 000 mg (orálny) , od 1 približne do 10 mg (výhodne intranazálna forma) ; „Alfa-interferon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 približne do 36 MIU; „Beta-interferon, výhodne v rozmedzí dávkovania približne od 3 približne do 36 MIU ; a iné.

Očná aktívne liečivá : inhibitory acetylcholinesterázy, napr. „echothiofát približne od 0,03 % približne do 0,25 % v roztoku podávanom miestne a iné ; a

Gastrointestinálne aktívne látky : antidiaroiká, napr. „loperamid približne od 0,1 mg približne do 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát bizmutitý približne od 25 mg približne do 300 mg na jednu dávku a iné.

Vo vyššie uvedenom popise sú samozrejme nepochybne zvažované a zahrnuté kyslé a zásadité doplnkové soli, estery, metabolity, stereoizoméry a enantioméry týchto výhodných kombinácií aktívnych látok, ktoré sú bezpečné a účinné. Taktiež sa chápe, že aktívna látka môže byť použiteľná na viacej ako jedno z vyššie uvedených použití s čím sa bezpochyby počíta. Toto vzájomné prepojenie je v odbore uznané a vhodná úprava dávkovania a podobných podľa indikácie je celkom na zvážení skúseného praktického lekára.

Metódy použitia

Bez toho, aby sme boli viazaní iba na teóriu bolo zistené, že primárny mechanizmus, ktorým α-2-agon.isty vyvolávajú pôsobenie, sa základá na zásahu do biologickej kaskády spôsobujúcej poruchu(y) a/alebo iný prejav(y). Môže sa stať, že neexistuje žiadny deficit v aktivite α-2-adrenergných receptorov; uvedená aktivita môže byť normálna. Avšak podávanie α-2-agonistov môže byť efektívnym spôsobom liečby choroby, stavu alebo iných prejavov.

Pojmy „choroba, „porucha a „stav, ako sa používajú v texte, sú použité vzájomne zameniteľné a odvolávajú sa na choroby súvisiace s alebo modifikovane andrenergných receptorov.

pôsobením a-2Poruchy popisované pojmami „modulované α-2-adrenergnými receptormi alebo „modulované pôsobením α-2-adrenergných receptorov, ako sa používajú v texte, sa vzťahujú na poruchu, stav alebo chorobu, kedy pôsobenie α-2-adrenergného receptora je účinným prostriedkom zmierňujúcim poruchu alebo jeden alebo viacej biologických prejavov choroby alebo poruchy ; alebo „vadí jednému alebo viacerým štádiám v biologickej kaskáde vedúcej k poruche alebo zopdovednej za východiskovú poruchu ;

alebo zmierňuje jeden alebo viacej symptónov poruchy. Poruchy takto podmienené „moduláciou zahrňujú poruchy, pri ktorých :

• Nedostatok a-2 aktivity je „príčinou poruchy alebo jedného alebo viacej biologických prejavov, nezávisle od toho, či aktivita bola zmenená geneticky, infekciou, podráždením, vnútorným podnetom alebo niektorou inou príčinou ;

• Choroba alebo porucha alebo pozorovateľný prejav alebo prejavy choroby alebo poruchy sú zmiernené a-2 aktivitou.

Nedostatok a-2 aktivity nemusí byť príčinné vztiahnutý na chorobu alebo poruchu alebo jej pozorovateľného prejavu.

• a-2 aktivita narúša časť biochemickej alebo celulárnej kaskády, ktorá vedie k alebo súvisí s chorobou alebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohľade, premenuje kaskádu a tým potláča chorobu, stav alebo poruchu.

Zlúčeniny tohoto vynálezu sú obzvlášť účinné pri ošetrení nazálneho zahltenia spojovaného, s alergiami, nachladením a inými nosnými chorobami, rovnako ako s následkami zahltenia slizníc (napr. zápalom paranazálnych dutín a zápalom stredného ucha). Bolo zistené, že nežiaduce postranné účinky môžu byť potlačené pri efektívnom dávkovaní.

Je domienkou, že zlúčeniny vynálezu/ čo nie je neobmedzené na jednotlivý mechanizmus pôsobenia, poskytujú výhody pri ošetrení nazálneho odľahčenia odpovedajúcimi zlúčeninami pomocou ich schopnosti vzájomne pôsobiť s a-2 „adrenoceptormi (adrenergnými receptormi). Zlúčeniny vynálezu boli zistené ako agonisty α-2-adrenergných receptorov, ktoré vyvolávajú konštrikciu okrajových cievnych vrstiev v nazálnych špirálach.

a-2-„andrenoceptory sú rozptýlené ta,k vo vnútri, ako aj vonku v centrálnom nervovom systéme. Určité poruchy sú takto výhodne ošetrené zlúčeninami, ktoré pôsobia na α-2-adrenergné receptory iba v jednej z týchto časti, hoci toto pre ich aktivitu alebo účinnosť nie je základné. Zlúčeniny tohto vynálezu sa rôznia vo svojej schopnosti prenikať do centrálneho nervového systému a takto vyvolávať účinky sprostredkovane cez základné α-2-adrenergné receptory. Napr. zlúčenina, ktorá prejavuje vyšší stupeň aktivity na centrálny nervový systém, je výhodná na indikácie centrálneho nervového systému oproti iným zlúčeninám, ako sa o tom píše ďalej v texte. Dokonca však pri zlúčeninách, ktoré primárne prejavujú okrajovú aktivitu, môže byť činnosť centrálneho nervového systému vyvolána zvýšením dávkovania zlúčeniny. Ďalšie špecifiká pôsobenia týchto zlúčenín môžu sa dosiahnuť dodaním činidla do časti tela, v ktorej je aktivita požadovaná (napr. miestne podávanie do očí, nazálnej sliznice alebo dýchacieho traktu).

Zlúčeniny výhodné na, ale nie sú takto obmedzené, ošetrenie istých kardiovaskulárnych chorôb, bolestí, zlého použitia látok a/alebo ich vynechania, vredu a zvýšenej kyseliny zahrňujú také zlúčeniny, ktoré sú centrálne účinné. Pojmom I „centrálne účinný sa označuje, že zlúčeniny majú nejaké pôsobenie na α-2-adrenoceptory v centrálnom nervovom systéme v dodatku k ich pôsobeniu na okrajové α-2-adrenoceptory.

Zlúčeniny výhodné na, ale nie sú týmto výpočtom obmedzené, ošetrenie chorôb dýchacích ciest, očných chorôb, migrény, určitých kardiovaskulárnych chorôb a istých ďalších gastrointestinálnych porúch sú okrajovo aktívne. Pojem „okrajovo aktívny označuje, že tieto zlúčeniny primárne pôsobia na α-2-adrenoceptory v okrajovej časti, skôr ako v centrálnom nervovom systéme. V odbore sú dostupné metódy určujúce zlúčeniny, ktoré sú primárne okrajovo aktívne a ktoré sú primárne centrálne aktívne.

Zlúčeniny predmetu vynálezu sú taktiež použiteľné na ošetrenie očných chorôb, takých ako vnútroočná hypertenzia, zelený zákal očí, prekrvenie, zápal spojiviek a zápal uveálneho traktu. Zlúčeniny sa podávajú ako perorálne, tak aj miestne vo forme kvapiek, sprejov, rozprášené, gélov alebo krémov priamo na vonkajšiu stranu stranu do oka cicavca.

Zlúčeniny tohto vynálezu sú taktiež použiteľné na potláčanie gastrointestinálych porúch, takých ako je hnačka, syndróm podráždených čriev, hyperchlorydrie a peptický vred.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež účinné proti chorobám a poruchám spojených s činnosťou sympatického nervového systému, zahrňujúce vysoký tlak, ischémiu myokardu, poškodenie srdcovej reperfúzie, angínu, srdcovú arytmiu, zlyhanie srdca a benígna hypertrofia prostaty. Vďaka ich sympatolickým účinkom sú zlúčeniny taktiež výhodné ako pomocný prostriedok pri anestézii počas chirurgických zákrokov.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež účinné na uvolnenie bolesti spojovanej s rôznymi poruchami. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne a/alebo priamou injekciou cerebrospinálnej tekutiny.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na profylaktické alebo akútne ošetrenie migrény. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne alebo intranazálne.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na liečbu zneužitia látok, hlavne zneužitia alkoholu a narkotických liekov a zmiernenie abstinenčných syndrómov vyvolaných

I vynechaním týchto látok.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež vhodné na ošetrenie iných chorôb a porúch, pri ktorom by poskytovalo výhody zúženia ciev, hlavne žíl, zahrňujúcich septický alebo kardiogenný šok, zvýšený vnútrolebečný tlak, hemeroidy, venóznu insuficienciu, kŕčové žily a menopauzálne uvolňovanie.

Zlúčeniny vynálezu sú taktiež použiteľné na ošetrenie neurologických chorôb a porúch zahrňujúcich krčovistoť, padúcnicu, ošetrenie hyperaktívnej poruchy deficitom, Tourettov syndróm a kognitivne poruchy.

* I

Farmakologické účinky a selektivita týchto zlúčenín môže byť určená použitím publikovaných testovaných metód. a-2 selektivita zlúčením je určená meraním väzbovej chemickej príbuznosti receptorov in vitro funkčnej účinnosti v rôznych tkanivách, ktoré sú známe ako zahrňujúce a-2 a/alebo a-1 receptory. (Pozri napr. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (a-2adrenoceptory), L.E. Limbird, vydanie Humana Press, Clifton, NJ.). Nasledujúce in vivo skúšky sú obvykle robené u hlodavcov alebo iných druhov. Činnosť centrálneho nervového systému je určená meraním pohybovej aktivity ako indexu utíšenia. (Pozri napr. Spyraki, C & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats (Utíšenie vyvolané „klonidinom u potkanov ) : Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Dôkazy intervencie postsynaptických α-2-adrenoceptorov). Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového sprostredkovania), diel 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky znižujúcej nosné prekrvenie sa merajú použitím rinomanometrie určujúcej rezistenciu nosného priechodu. (Pozri napr. Saem, S. & E. elemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentálna metóda ohodnocovania liekov v nosnej dutine), Archives o f Otolaryngology (Archívy otolaryngológie), diel 96(1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu oči sú určené meraním vnútroočného tlaku. (Pozri napr. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergná farmakológia vodnej ludskej dynamiky), Pharmacological Reviews (Prehľady farmakológie), diel 13(1981), str. 133 až 153). Protihnačkové účinky sú určené meraním schopnosti zlúčenín potlačiť hnačku vyvolanú prostaglandinom. (Pozri napr. Thollander, M.,P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potláčanie hnačky vyvolanej ricínovým olejom a-2 adrenoceptorovými agonistami), Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakológia zažívacieho traktu a terapeutiká), diel 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnosť pri ošetrení'syndrómu

I pďráždených čriev je určená meraním schopnosti zlúčenín znížiť výstup výkalov vyvolaný stresom (námahou). (Pozri napr. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J.Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhania zvyšujúca výstup výkalového trusu u potkanov a rektálny priechod), Američan Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziológie), diel 258 (1990), str. G329 až G337) . Účinnosť proti vredom a zníženie hyperchlorhydrie sa stanovuje meraním redukcie sekrécie žalúdočných kyselín vyvolanej týmito zlúčeninami. (Pozri napr. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Rose, „Effect of a-2 adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vplyv a-2 adrenoceptorových agonistov na sekréciu žalúdočného pepsínu a kyselín u potkanov), British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakológie), diel 106 (1992), str. 790 až 796).

Účinky proti astme sa zisťujú meraním vplyvu zlúčeniny na bronchokonštrikciu, spojeného s vyvolanými pľúcnymi reakciami, takými ako je inhalovanie látok vyvolávajúcich tvorbu protilátok (Pozri napr. Chang, J.,J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, W_y-45 911, on Leukotriene-D₄-and Antigén-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D₄ antagonistov s 5lipoxygenázovým a cyklooxygenázovym tlmivým účinkom,, W_y-45

911, na bronchokonštrikciu vyvolanú leukotriénmi-D₄- a antigénmi u morčiat), International Archives of Allergy and Applied Immunology (Medzinárodný archív chorôb spojovaných s alergiami a aplikovaná imunológia), diel 86 (1988), str. 48 až 54 ; a Delehunt, J.,A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep (Úloha pomaly reagujúcej substancie anafylaxe v neskorej bronchiálnej reakcii po expozícii antigénu u precitlivej ovce), Američan Reviews of Respirátory Disease (Americký prehľad respiračných chorôb), diel 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašľu sa stanovujú meraním počtu a bezpríznakových období choroby reakcia kašľa na vyvolanie respiračnej odozvy, takej ako je inhalovaná kyselina citrónová. (Pozri napr. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vplyv inhalovaného a-2 adrenoceptora a GABA_b receptorových agonistov na kašeľ vyvolaný kyselinou citrónovou a zmeny dýchového objemu u morčiat), European Journal o f Pharmacology (Európsky časopis farmakológie), diel 220 (1992), str. 187 až 195. Sympatolytické účinky týchto zlúčenín sú určené meraním redukcie plazmatických katecholamínov. (Pozri napr. R. Urban, B. Szabo & K. Starké, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutie okrajového presynaptického útlmového prostriedku pri redukcii sympatického stavu „moxonidinom,rimenidinom a UK 14

304), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie), diel 282 (1985), str. 29 až 37) alebo aktivity renálneho sympatetického nervu (Pozri napr. Feng, Q. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vplyvy klonidinu na aktivitu renálneho sympatického nervu, natriurézu a diurézu u potkanov s chronickým zlyhaním srdca), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 261 ( 1992), str. 1129 až 1135), zaisťujúci základ pre ich prínos pri srdcovom zlyhaní a benígnej prostatickej hypertrofii. Hypotenzívny vplyv týchto zlúčenín sa meria priamo ako redukcia priemerného krvného tlaku (Pozri napr. Timmermans, P & P. Van Zwieten, „Centrál and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrálne okrajové α-adrenergné účinky niektorých imidazolidínov) odborný časopis

236). Klinické

Jpurnal of Pharmacology (Európsky , ' diel 45 (1977) , str. 229 až

European farmakológie) štúdie preukázali prínosné účinky a antagonistov pri prevencii ischémie myokardu počas chirurgického zákroku (Pozri, napr. Talke, P., J. Li_z U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgey (Účinky perioperačnej infúzie „dexmedetomidinom u pacientov podrobených cievnej chirurgii), Anesthesiology (Anestéziológia), diel 82(1995), str. 620 až

633) a pri prevencii angíny (Pozri napr. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnenie tolerancie pri angíne je zvýšené „Mivazerol-an a2-adrenoceptorovým agonistom), Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulárne lieky a terapia), diel 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnosť týchto zlúčenín pri poškodení srdcovej reperfúzie je preukázaná meraním redukcie srdcovej nekrózy a neutrofilným prestúpením (Pozri, napr. Weyrich, A.,

X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ichemia in the Cat (Úloha L-arginínu pri zlepšovaní poškodenia reperfúzie po ischémii myokardu u mačky), Circulation (Obeh), diel 86(1992), str. 279 až 288) . Účinok proti srdcovej arytmií týchto zlúčenín je vyjadrený meraním útlmu arytmií vyvolaných ouabainom (Pozri, napr. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 ST-93) on the Cardiac Arrthymias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig (Účinky dvoch typov imidazolinu (ST-91 a ST-) na srdcovú arytmiu a úmrtnosť vyvolanú ouabainom u morčiat), Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Ázijskotichomorská oblasť časopis farmakológie), diel 8 (1993), str.

109 až 113 ; a Samson, R.J.Cai, E. Shibata, J.Martins & H.

Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vplyvy α-2-adrenergnej stimulácie na psie srdcové Purkyňové vlákna), Američan Journal' of Physiology (Americký odborný časopis fyziológie), diel 268 (1995), str.

H2024 a H2035). Vazokonstrikčné účinky týchto zlúčenín sú preukázané meraním kontraktilných vlastností na izolovaných artériách a cievach in vitro (Pozri, napr.Flavahan, N. T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Apha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizácia dodatočne funkčných a-1 a a-2 adrenoceptorov aktivovaných exogenným alebo z nervov uvoľneným neropinefrinom na psiu safeno žilu), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakológie a experimentálnych terapeutík), diel 230(1984), str. 699 až 705). Účinnosť týchto zlúčenín na zníženie vnútrolebkového tlaku je preukázaná meraním týchto vlastností na psom modeli pri subarachnoidálnom krvácaní (Pozri, napr. McCormik, J., P. McCormik, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál aplha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukcia vnútrolebkového tlaku po subarachnoidalnom krvácaní centrálnym a-2 adrenoreceptorovým agonistom), Neurosurgery (Neurochirurgia), diel 32(1993). str.974 až 979). Potlačenie menopauzálneho uvoľňovania je preukázané meraním redukcie faciálneho krvného toku u krysy (Pozri, napr. Escott, K., D. Beattie, H. Coonor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulácia zvýšeného faciálneho kožného krvného toku u krýs pozorovaného následne po stimulácii trigeminálneho nervového uzlu), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie) diel 284 (1995), str. 69 až 76), čo je preukázané pre a-2 adrenergné agonisty na kožnom krvnom toku na chvoste (Pozri, napr. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorov na prekrvenie chvostov u krýs), British Journal of Pharmacology (Britský 'odborný časopis farmakológie), diel 114 (1995), str. 1724 až 1730).

Antinociceptívne vlastnosti a vlastnosti znižujúce bolesť týchto zlúčenín sú preukázané meraním zvýšenia hranice bolesti v superhelikálnom vinutí hlodavcov a u čerstvých (ešte teplých) doštičiek antinociceptívnych modelov (Pozri, napr. M. Milina,

K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renourad, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor

Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Početné podtypy α-2-adrenergných receptorov. II. Dôkazy úlohy a-2A adrenergných receptorov krýs pri kontrole reakcie na bolestivé podnety, motorického chovania a hippokampálnu syntézu noradrenalinu)”, Juornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakológie a experimentálna terapeutika), diel 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky týchto zlúčenín proti migréne sú preukázané meraním redukcie durálneho neurogénneho zápalu pri stimulácii trigeminálneho nervového uzlu u krýs (Pozri, napr. T. Matsubsara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14 304, R(-)-alpha-metyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms (UK 14 304, R(-)-α-metyl-histamin a straty SMS 201 995 blokového plazmatického proteínu vo vnútri podlebice prefunkčnými mechanizmami), European Journal of Pharmacology (Európsky odborný časopis farmakológie), diel 224(1992), str.

I

145 až 150). Schopnosť týchto zlúčenín potlačiť vynechanie opiátov je preukázaná meraním supresie zvýšenej aktivity sympatetických nervoví Pozri, napr. D. Franz, D. Hare & K. McCloskey, „Spinálne sympatetické neuróny: vhodné miesta supresie vynechania opiátov „klonidinom”)”, Science (Veda), diel 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepiletické účinky týchto zlúčenín sú preukázané meraním útlmu podnietené citlivosťou (Pozri, napríklad M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcade, M. Richkind & R. Szymusiak, „ The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2.antagonist. idazoxan promotes seizuers - a microinfusion study in amygdalakindled kittnes (a-2 agonista klonidín potláča záchvaty, zaťial čo a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty štúdia mikroinfúzie u mačiat so zápalom mandlí), Brain Research (Výskumná štúdia mozgu), diel 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnosť ďalších a-2 agonistov pri liečbe neurologických porúch bola preukázaná, vrátane ošetrenia choroby hyperaktivity deficitom a Tourettového syndrómu (Pozri, napr. P. Chappell, M.Riddle, L. Dcahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.

Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndróme : preliminary clinical experience (Ošetrenie „guanfacinom pri liečbe hyperaktívnej poruchy deficitom a Tourettovho syndrómu : prípravné klinické skúsenosti), Journal of Američan Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americká akademická odborná tlač psychiatrie detí a dospievajúcich), diel 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitívne poruchy (Pozri, napr. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systém. Effects on cognition. (Farmakologické zákroky na a-2 noradrenergný systém. Vplyvy na vedomie), Drugs and aging (Liečivá a starnutie), diel 5 (1994), str. 116 až 126) a kŕčovitosti (Pozri, napr. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis (Viacstredový dvojitý slepý pokus novej antispatickej látky, „tizanidinu, pri kŕčovitosti spojenej s roztrúsenou sklérozou), Current Medical Research & Opinion (Súčasný lekársky výskum a expertíza), diel 10(1988), str. 699 až 708).

Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo ošetrenia nazálneho zahltenia (upchania) podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri riziku nazálneho zahltenia u skúšaných jedincov. Uvedené nazálne zahltenie môže byť spojené s ľudskými chorobami alebo poruchami, ktoré zahrňujú, ale nie sú týmto obmedzené, sezónnu sennú nádchu, akútnu vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, zápal paranazálnych dutín, trvalý zápal nosnej sliznice a alergickú rinitidu. Dodatočne, so zahltením sliznice môžu byť všeobecne spojené aj iné poruchy (napr. zápal stredného ucha a zápal paranaázálnych dutín). Každé podanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne až 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť denných dávok, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Úvedené dávky a periodicita sú taktiež výhodné na ošetrenie iných stavov respiračného systému, takých ako je kašeľ, chronická obštruktivna pulmonálna choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a periodicita sú tak isto výhodné na liečbu stavov, ktoré sú spojené so zahltením sliznice (napr. zápal paranazálnych dutín • a zápal stredného ucha).

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby zeleného zákalu očí podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšaným cicavcom alebo pri riziku zápalu očí u skúšaných. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu, ak je podávané systematicky poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Ak sa použije vnútroočné dávkovanie, potom výhodne jedno dávkovanie poskytuje bežný objem (napr. 1 alebo 2 kvapky) tekutého prostriedku obsahujúceho približne od 0,0001 % približne do 5% zlúčeniny vynálezu, výhodnejšie približne od 0,01 % približne do 0,5 % zlúčeniny. Stanovenie presného dávkovania a spôsobu je na kompetencii a odborných znalostiach skúseného pracovníka. Výhodným je vnútroočné podávanie h

uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu , v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie od jednej približne do štyroch dávok denne.

I

Iné hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby gastrointestinálych porúch, takých ako je hnačka, syndróm podráždených čriev a peptický vred, podávaním bezpečného a efektívneho množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri riziku gastrointestinálnych porúch u skúšaných subjekov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby migrény podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu skúšobným cicavcom alebo pri nebezpečí migrény u skúšaných cicavcov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodnými sú perorálny, parenterálny alebo intranazálny spôsob podávania uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Periodicita parenterálneho dávkovania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne alebo infúzii až na požadovaný účinok. Periodicita intranazálneho dávkovania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby porúch tykajúcich sa aktivity sympatického nervového systému, takých ako hypertenzia, ischémia myokardu, * i porucha srdcovej reperfúzie (srdcového chvenia), angína, srdcová arytmia a benígna prostatická hypertrofia, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom alebo pri riziku týchto chorôb a porúch u pokusných jedincov. Každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne a parenterálne podávanie uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania predmetnej zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne od jednej približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne od jednej približne do štyroch dávok denne. Periodicita parenterálenho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne do šesť dávok denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku.

• Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo liečby bolesti podávaním bezpečného a účinného množstva * zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom alebo pri nebezpečí bolesti pokusných cicavcov. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorálne alebo parenterálne podávanie uvedených dávok. Periodicita perorálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát približne až šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne. Periodicita parenterálneho podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát približne až štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku.

Ďalšie hľadisko vynálezu zahrňuje metódy prevencie alebo , liečby pri zneužití látky a absrtinenčného syndrómu vznikajúceho odopretím týchto látok, takých ako je alkohol a opiát, podávaním bezpečného a účinného jnnožstva zlúčeniny vynálezu pokusným cicavcom aleto nebezpečie zneužitia látky alebo abstinenčných syndrómov u skúšaných. Každé podávanie dávky zlúčeniny vynálezu výhodne poskytuje dávku v rozmedzí približne od 0,0001 mg/kg približne do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie približne od 0,001 mg/kg približne do 0,4 mg/kg. Výhodným je perorálne podávanie uvedených dávok. Periodicita podávania zlúčeniny vynálezu v súlade s týmto vynálezom je výhodne približne jedenkrát až približne šesťkrát denne, výhodnejšie približne jedenkrát až približne štyrikrát denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady prostriedkov a metód

Nasledujúce neobmedzené príklady ilustrujú prostriedky a metódy

I použitia vynálezu.

Príklad A : orálne tablety

Zlúčenina vynálezu 2	20,0
Mikrokryštalická celulóza	80, 0
(Avicel PH 102®
Stredný fosforečnan vápenatý	96, 0
Pyrogenný oxid kremičitý	1,0
(Cab-O-Sil®)
Stearát horečnatý	3,0
Celkovo	200, 0 mg

Pacient s nazálnym zahltením zhltol jednu tabletu. Zahltenie bolo podstatne znížené. Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad B : Žuvacie tablety

> Prime s - ; , .f	Množstvo na jednu tabletu,(mg) ,
Zlúčeniny vynálezu 1	15,0
Manitol	255, 6
Mikrokryštalická celulóza	100, 8
(Avicel PH 101 ®)
Dextrinováná sacharóza	199,5
(Di-Pac®)
Imitácia príchute pomaranča	4,2
Sacharín sodný	1,2
Kyselina stearová	15,0
Stearát horečnatý	3, 0
FD&C žlté #6 farbivo	3,0
Pyrogénny oxid kremičitý	2,7
(Cab-O-Sil®)
Celkovo	600,0 mg

Pacient s nazálnym zahltením rozotrel a zhltol jednu tabletu. Zahltenie bolo podstatne znížené.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité s podstatne rovnakými výsledkami.

Príklad C : Sublingválne tablety ; x?:·;·?

Zlúčeniny vynálezu 2 Manitol

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101®)

Mentolové ochucovadlo Sacharín sodný Celkovo

S]

S]

2,00 2, 00

29, 00

0,25

0, 08 33,33 mg

Pacient s nazálnym zahltením položil jednu tabletu pod jazyk a nechal ju rozpustiť. Zahltenie sa rýchlo a podstatne znížilo.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad D : Intranazálny roztok

i

Zlúčenina vynálezu 1	0,20
Benzalkonium-chlorid	0,02
Thimerosal	0,002
d-Sorbitol	5, 00
Glycín	0, 35
Aromatické látky	0,075
Deionizovaná voda	g. s
Celkovo	100,00

Jedna desatina ml prostriedku bola rozprášená z rozstrekovača vybaveného pumpičkou do každej nosnej dierky pacienta s nazálnym zahltením. Zahltenie sa podstatne znížilo.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad E : Intranazálny gél

Zlúčenina vynálezu 1	0,10
Benzalkonium-chlorid	0, 02
Thimerosal	0, 002
Hydroxypropylmetylcelulóza	1,0
(Metolose 65SH4000®)
Aromatické látky	0, 06
Chlorid sodný (0,65 %)	g.s.
Celkom	100,00

Jedna pätina ml prostriedku bola aplikovaná vo forme kvapiek z kvapátkovej fľaštičky do každej nosnej dierky pacienta s nazálnym zahltením. Zahltenie bolo podstatne znížené.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad F : Inhalačný aerosólový prostriedok

	5, 0
Zlúčenina vynálezu 2	33,0
Alkohol	0,1
Kyselina askorbová	0,1
Mentol	0,2
Sacharín sodný	g.s.
Propelant (F 12, F 114)	100,00
Celkom

Dve fúknutia aerosolového prostriedku boli inhalované z inhalátora s meraným dávkovaním pacientovi s astmou. Astmatický stav sa účinne zmiernil.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad G : Miestny očný prostriedok

Zlúčenina vynálezu 1	0,10
Benzalkonium-chlorid	0, 01
EDTA	0, 05
Hydroxyetylcelulóza	0, 50
(Natrosol M®)
Metahydrosiričitan sodný	0,10
Chlorid sodný (0,65 %)	g.s.
Celkom	100,00

Jedna desatina ml prostriedku bola podaná pacientovi so zeleným zákalom očí priamo do každého oka. Vnútroočný tlak sa podstatne znížil.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad H : Orálny tekutý prostriedok

'Ptírneš ? v ; 7 s > s '	Mnóžštvo/15 ml dávka _ ''
Zlúčenina vynálezu 2	15, mg
Chlorfeniramin-maleát	4 mg
Propylénglykol	1,8 g
Etanol (95 %)	1, 5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mg
Ochucovadlá	0,05 ml
Sacharóza	7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7, 5 mg
Mikrokryštalická celulóza a	187,5 mg
CMC sodná (Avicel RC 591® )
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerín	300 mg
Sorbitol	300 mg
FD&C červené #40 farbivo	, 3 mg
Sacharín sodný	22, 5 mg
Fosforečnan sodný jednomocný	44 mg
Monohydrát citrátu sodného	28 mg
Deionizovaná voda	g. s.
Celkom	15 ml

Jedna 15 ml dávka tekutého prostriedku bola použitá pacientom s nazálnym zahltením a nádchou vzhľadom sennej nádche. Zahltenie a senná nádcha boli účinne znížené.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad J : Orálny tekutý prostriedok

Zlúčenina vynálezu 2		30 mg
Sacharóza		8,16 g
Glycerín		300 mg
Sorbitol		300 mg
Metylparabén		19,5 mg
Propylparabén		4,5 mg
Mentol		22,5 mg
Eukalyptový olej		7,5 mg
Ochucovadlá		0,07 ml.
FD&C červené #40 farbivo		3, 0 mg
Sacharín sodný		30 mg
Deionizovaná voda		g.s.
Celkom		15

Jedna 15 ml dávka tekutého lieku neobsahujúceho alkohol bola použitá pacientom s nazálnym zahltením. Zahltenie sa podstatne zmiernilo.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité s podstatne rovnakými výsledkami.

Príklad K : Orálne tablety

'Prímes . Množst	vo n a jednu tablí
Zlúčenina vynálezu 1	4
Mikrokryštalická celulóza, NF	130
Škrob 1500, NF	100
Stearát horečnatý, USP	2
Celkovo	236 mg

Pacient s migrénou použil jednu tabletku. Bolesť a prejavy migrény sa podstatne znížili.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité s podstatne podobnými výsledkami.

Príklad L : Orálne tablety

Zlúčenina vynálezu 2	12
Hydroxypropylmetylcelulóza	12
USP
Sterát horečnatý, USP	2
Bezvodá laktóza, USP	200
Celkom	226 mg

Na uvoľnenie bolesti. Dospelí starší ako 12 rokov berú jednu tabletu každých dvanásť hodín.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad M : Orálne kapsule

i Prime? Mnpžetľvo na tabletu (ing)
Naproxen sodný, bezvodý USP	220
Zlúčenina vynálezu 1	6
Hydroxypropylmetylcelulóza	6
USP
Stearát horečnatý, USP	2
„Povidon K-30,USP	10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom	300 mg

Na uvoľnenie symptómov spojených s bežným nachladením, zápalom paranazálnych dutín alebo chrípkou zahrňujúcich nazálne zahltenie, bolesti hlavy, horúčku, telové bolesti a bolesti. Dospeli starší ako 12 rokov berú dve kapsule každých dvanásť’ hodín.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad N : Orálne tablety

Z1účenina vynálezu 2 Hydroxypropylmetylcelulóza USP

Oxid kremičitý, koloidný, NF Predželatinovaný škrob, NF Stearát horečnatý, USP Celkom mg

Na liečbu benígnej hypertrofie prostaty. Užívať jednu tabletu denne.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad 0 : Orálne tablety

Prirnes „ Množstvo na jodnu tabletu (mg) '

Zlúčenina vynálezu 1	6
Hydroxypropylmetylcelulóza	6
USP
Stearát horečnatý, USP	2
„Povidon K-30,USP	1 10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom	80mg

Nae použitie pri ošetrení alkoholizmu alebo závislosti od opiátov. Dospeli starší ako 12 rokov užívajú dve tablety každých dvanásť hodín.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad P : Orálne tablety

Príroes ....... > Množstvo na jednu tabletu (mg)

Zlúčenina vynálezu 16

Hydroxypropylmetylcelulóza12

USP

Stearát horečnatý, USP2 „Povidon K-30,USP10

Talok, USP12

Mikrokryštalická celulóza, NF44

Celkom86 mg

Na liečbu vredov a zvýšenej kyseliny. Užívať dve tablety podľa vhodnosti.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad Q : Orálne tablety

í f K
Zložka Zlúčenina vynálezu 2 Nosič	sodného	Množstvo 10 mg/ml nosiča
Tlmivý roztok	citrátL
	s obsahom (% hmotn. nosiča):
	Lecitín			0,48%
	Karboxymetylcelulóza		0,53
	Povidon			0,50
	Metylparabén			0,11
	Celkom			0,011

Na zníženie poruchy srdcovej reperfúzie (srdcového chvenia).

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad R : Orálny tekutý prostriedok

jPrimes	Mnozstvo/kvapalo.nc>vá un-ca dávky ftng)
„Acetaminofen, USP	1 000
„Doxylaminsukcinát, USP	12, 5
„Dextro-methorphan	30
hydrobromid, USP
Zlúčenina vynálezu 2	6
Dow XYS-40010.00 živica	3
Kukuričný sirup s vysokým	16000
obsahom fruktózy
Polyetylénglykol, NF	3000
Propylénglykol, USP	3000
Alkohol, USP	2500
Dihydrát citrátu sodného USP	150
Kyselina citrónová, bezvodá	50
USP
Sacharín sodný, USP	20
Príchuť	3,5
Deionizovaná voda, USP	3500

ΊΟ |Celkom 29 275 mg/kvapl. Uncu |

Na zmiernenie ľahkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalov, bolesti v krku a horúčkových ochorení spájaných s nachladením alebo chrípkou. Na uvoľnenie nazálneho zahltenia, kašľa spôsobeného ľahkým podráždením krku a priedušiek, nádchy, kýchania spojeného s obyklým nachladením. Dospelí starší ako 12 rokov užívajú jednu kvapalinovú dávku každých šesť hodín. Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad S : Orálny tekutý prostriedok

Príma λ '	Množstvo/kvapalinová unca dávky(mg)
„Naproxen sodný, bezvodý,	220
USP
„Doxylaminsukcinát, USP	12, 5
„Dextro-methorphan	30
hydrobromid, USP
Zlúčenina vynálezu 1	6
Dow XYS-40010.00 živica	3
Kukuričný sirup s vysokým	16000
obsahom fruktózy
Polyetylénglykol, NF	3000
Propylénglykol, USP	3000
Alkohol, USP	2500
Dihydrát citrátu sodného USP	150
Kyselina citrónová, bezvodá	50
USP
Sacharín sodný, USP	20
Príchuť	3, 5
Deionizovaná voda, USP	3800
Celkom	28 795 mg/kvapl. Uncu1

Na zmiernenie ľahkých bolestí, bolestí hlavy, bolesti svalov, bolesti v krku a horúčkových ochorení spájaných s nachladením a chrípkou. Na uvoľnenie nazálneho zahltenia, kašľa spôsobeného ľahkým podráždením krku a priedušiek, nádchy, kýchania spojeného s obvyklým nachladením. Dospelí starší ako 12 rokov užívajú jednu kvapalinovú dávku každých šesť hodín.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podľa vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad T mg/ml nosiča ,\xx'-^>>^^^^^^^>>w?>^'xxxxxx^x\xx^?>xxxxx^x'xxxxx'>'>>x\^?

Tlmivý roztok citrátu sodného
s obsahom (% hmotn. nosiča):
Lecitin	0,48%
Karboxymetylcelulóza	0,53
Povidon	0,50
Metylparaben	0,11
Propylparaben	0,011

Vyššie uvedené prímesy sa Približne 2,0 ml roztoku bolo jedincovi trpiacemu septickým a miešajú za vzniku podané intravenózne kardiogénnym šokom.

roztoku.

ludskému

Symptómy ustúpili.

Iné zlúčeniny štruktúry vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad U : Orálne tablety

Zlúčenina vynálezu 2	10
Hydroxypropylmetylcelulóza,	12
USP
Stearát horečnatý, USP	2
Povidon K-30,USP	10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom	90 mg

Na ošetrenie srdcovej arytmie. Užívať podlá predpisu.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podlá vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Príklad V : Orálne tablety

Príme g	MnožstVS^^^ tabletu (rng)
Zlúčenina vynálezu 1	4
Mikrokryštalická celulóza,NF	130
Škrob 1500, NF	100
Stearát horečnatý, USP	10
Celkom	236 mg

Na ošetrenie celkového zlyhania srdca. Užívať podlá predpisu.

Iné zlúčeniny majúce štruktúru podía vzorca I boli použité v podstate s podobnými výsledkami.

Modifikácia predchádzajúceho celku je v rámci formulácie skúseného odborníka, stanoveného návodu špecifikácie vo svetle stavu odboru.

Ďalšie príklady kombinácii aktívnych látok sú zvažované. Príklady liekov, ktoré môžu byť kombinované s primárnou aktívnou látkou, sú nahrnuté v U.S. patente 4 552 899 od Sunshine a spol., v texte zahrnuté poznámkami. Všetky ďalšie odkazy vzťahujúce sa na celú túto špecifikáciu sú týmto spôsobom zahrnuté v poznámkach.

Zaťial čo boli popísané jednotlivé celky vynálezu, pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že rôzne obmeny a modifikácie tohto vynálezu môžu byť vykonané bez odchýlenia sa od ducha a rozsahu vynálezu. Priložené nároky sú zamýšľané tak, aby obsahovali všetky takéto modifikácie, ktoré zapadajú do rámca vynálezu.

Λ/

Claims (9)

1. Λ/

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca 1 R R I 1 Ä. R* v ktorej a) R¹ je vodík alebo alkyl alebo nie je prítomný (nič) ; pokiaľ

   ··

   R¹ nie je prítomné, väzba (a) je dvojitou väzbou ;

   b) D je CR², kde R² je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy, C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ; alebo pokiaľ B je CR³, D môže predstavovať N ;

   c) B je NR⁹, CR³=CR⁸, CR³=N, CR3z S, 0, SO alebo S02 ; kde R⁹ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R³ a R⁸ sú jednotlivo nezávisle zvolené zo štruktúry zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano, Ci - C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ;

   d) R⁴, R⁵ a R⁶ sú jednotlivo nezávisle zvolené za skupiny zahrňujúcej vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkytio .alebo

   I alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano; C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino ; halogén ; a NH-NH-C (=NR¹⁰) NHR¹¹ (guanidinylamino) ; v ktorom R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; metyl a etyl ; a v ktorom jedno a iba jedno z R⁴, R⁵ a R⁶ predstavuje guanidinylamino ;

   e) R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ;

   hydroxy ; tio ; nitro ; kyano ; amino ; Cj-Cj alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halogén ;

   a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoméry, tautoméry, dodatočné soli, biohydrolyzovateľné amidy a estery; farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu porúch modulovaných α-2-adrenergnými receptormi.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že

   R², R³ a R^{8 *} predstavujú vodík ;

   R⁴ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;

   R⁵ predstavuje vodík ;

   R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej metyl, chlór a bróm; a

   R¹⁰ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl.
3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že

   R², R⁶ a R¹⁰ sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl ;

   R⁴ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;

   R⁵ predstavuje vodík ; a

   R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej metyl, chlór a bróm.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že

   R² a R¹⁰ sú jednotlivo nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík a metyl ;

   R⁴ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, metoxy, fluór, chlór, bróm a kyano ;

   R⁵ predstavuje vodík ; a

   R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, metyl, chlór a bróm.
5. 5. Zlúčenina podlá ktorékoľvek z prechádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že

   R⁴ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; tio; nitro; kyano; amino; a CiC₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino a halogén ;

   R⁵ predstavuje vodík ; a

   R⁷ je zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl ; nesubstituovaný C!-C₃ alkyltio alebo alkoxy ; a Ci-C₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino ; a halogén.
6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že B je zvolené zo skupiny zahrňujúcej NR⁹, CR³=CR⁸ a S.
7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina predstavuje [ (8-Metylchinolin-7-yl)amino] quanidin ; alebo [ (4-Metylbenzimidazol-5-yl) amino]quanidin.
8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov ; a (b) farmaceutický akceptovateľný nosič.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a jednu alebo viac aktívnych látok zvolenýčh zo skupiny zahrňujúcej antihistaminy, antitusiká, žírne masťové stabilizátory, antagonisty leukotriénov, lieky uľahčujúce vykašľávanie/mukolytiká, antioxidačné prostriedky alebo útlmové prostriedky radikálov, steroidy, bronchodilatačné prostriedky, antivirusové prostriedky, analgetiká, protizápalové látky, gastrointestiálne a očné aktívne látky.

   1Q-.---Spôsob---provoncio---liečby---choroby---modulovanej---et—2· andrcnergnými—receptormi—podávaním—bezpečného—a—účinného • množstva—a-2 andronorgncho rcccptorovcho agoniatu zlúčeniny podľa—ktoréhokoľvek—z predchádzajúcich nárokov cicavcom pri potrebe uvedenej liečby.—