CZ20001912A3 - 5-(2-Imidazolinylamino)-benzimidazolové deriváty, jejich příprava a jejich použití jako alfa adrenoceptorové agonisty se zlepšenou metabolickou stálostí - Google Patents

Abstract

Tento vynález se týká sloučenin, které mají strukturu podle obecného vzorce (I), kde: (a) Rl je alkyl; (b) R2 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, alkylu, methoxy, kyanu a halogenu; (c) R3 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, hydroxy, kyanu a halogenu; (d) R4 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, ethylu a isopropylu; (e) R5 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, amino, methoxy, hydroxy, kyanu a halogenu; (f) za předpokladu, že alespoň jedno z R2, R3, R4 nebo R5 je jiné než vodík nebo fluor; (g) za předpokladu, že když Rl je methyl ajak R2, tak R5 jsou vodík, je R3 jiné než methyl nebo halogen; (h) za předpokladu, ze R3 je kyan, je Rl methyl; a jakýkoli tautomer shora uvedené struktury nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jeho biohydrolyzovatelný ester, amid nebo imid. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou periferně působící selektivní alfa-2 adrenergické sloučeniny, které snižují působení ústřední nervové soustavy a odolávají metabolické přeměně na nežádoucí sloučeniny.

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká určitých substituovaných benzimidazolových sloučenin, které mají zlepšenou odolnost vůči metabolizmu primátů. Předmětné sloučeniny jsou alfa adrenoceptorové agonisty a jsou prospěšné při léčbě alfa agonistových průvodních poruch..

Dosavadní stav techniky » Alfa adrenergické receptory, agonisty, antagonisty a sloučeniny příbuzné strukturou ke sloučeninám podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujících odkazech: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu and M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors - 12.1 aadrenergické receptory“, Comprehensive Medicinal Chemistry, svazek 3; „Membranes and Receptors - Membrány a receptory“, P. G. Sammes and J. B. Taylor, vyd., Pergamon Press (1990), strany. 133 až 185; Timmermans, P.B.M.W.M. andP.A. vanZwieten, „a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists - a-Adrenoceptorové agonisty a antagonisty“, Drugs of the Future, svazek 9, č. 1, (leden, 1984), strany. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L. Awouters and C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ou and a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists Další zkoušení in vivo a in vitro farmakologických postupů pro vyhodnocování ai a a₂ selektivity zkušebních sloučenin: (2) α-adrenoceptorových agonistů“, European Journal of Pharmacology, svazek 129 (1986), strany. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink and P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists - Množstevní vztahy mezi a- adrenergickým účinkem a vazební afinitou aadrenoceptorových agonistů a antagonistů“, Journal of Medicinal Chemistry, svazek 27 (1984) strany. 495 až 503; vanMeel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans and P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat - Selektivita některých alfa adrenoceptorových agonistů pro periferní alfa-1 a alfa-2 adrenoceptory u krysy s normálním krevním tlakem“, The Journal of Pharmacology and Experimental_Therapeutics, svazek 219, č.. 3 (1981 ), strany. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C Smith and M. R. Stillings, „Effect of • ·

-2• · · ·

1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard a-Adrenoreceptor Agents - Účinek 1,4-dioxanylové substituce na adrenergické působení některých standardních α-adrenoreceptorových činidel“, European Journal of Medicinal Chemistry, svazek 24 (1989), strany. 619 až 622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C England, P.L. Myers, A.G. Roach,

C.F.C. Smith, M.R. Stillings and I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine - Heteroaromatická analoga a₂-adrenoreceptorového parciálního agonistového klonidinu“, J. Med. Chem., svazek 32 (1989), strany 1627 až 1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton and N.T. Thompson, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets - Účinky a₂-adrenoceptorových agonistů a příbuzných sloučenin na shlukování a na působení adenylcyklázy v lidských krevních destičkách“, Br. J. Pharmac., svazek 82 (1984), strany 467 až 476; v U.S. patentu č. 3,890,319, Danielewicz, Snarey a Thomas, 1975-06-17; a v U.S. patentu č. 5,091,528, Gluchowski, 1992-02-25.

Alfa-2 adrenergické agonisty jsou prospěšné pro léčbu různých poruch, včetně: dýchacích poruch (např. astmatu, nosního překrvení, COPD, kašle, cystické fibrózy), poruch trávicí soustavy (např. průjmu, syndromu střevního podráždění), očních poruch (např. zeleného zákalu), poruch srdce a cévního systému (např. ischemické choroby myokardu, šoku, srdeční arytmie, angíny pectoris, kongestivního selhání srdce), nezhoubné hypertrofie prostaty a migrény. Avšak četné sloučeniny, uvedené v technice a strukturou příbuzné sloučeninám podle tohoto vynálezu, nejsou alfa-2 adrenoceptorově selektivní (např. vzájemně na sebe působí s jinými alfa příjemci, například alfa-1 adrenoceptory). Selektivita alfa-2 adrenoceptoru je žádoucí při léčení s alfa-2 spojenými nebo alfa-2 zprostředkovanými poruchami. Například, alfa-2 adrenergické agonisty, které mají významný alfa-1 adrenergický účinek, jsou známé tím, že působí vedlejšími účinky na srdce a cévy, například na vysoký tlak. Kromě toho mnohé sloučeniny, uvedené v technice a příbuzné strukturou sloučeninám podle tohoto vynálezu, mají významný účinek na ústřední nervovou soustavu (CNS - Central Nervous System) a mohou vést k nežádoucím vedlejším účinkům, například k silně uklidňujícím.

Rovněž bylo pozorováno, že některé alfa adrenergické agonisty jsou u primátů předmětem značné metabolické přeměny. Takové metabolická přeměna má za následek neúčinnost výchozí sloučeniny nebo tvorbu účinného metabolitů s farmakologickým profilem, který je odlišný od farmakologického profilu výchozí sloučeniny. Zejména důležitá podle tohoto vynálezu je metabolická přeměna, které jsou vystaveny některé alfa adrenergické benzimidazoly, které jsou « · • «

periferně působícími alfa-2 adrenoceptorovými selektivními agonisty. Metabolická N-methylace na benzimidazolovém kruhu může vést ke sloučeninám, které (1) jsou neúčinné (2) jsou alfa-2 adrenoceptorovými antagonisty; (3) mají zvýšené působení na jiné nežádané receptory, například na alfa-1 adrenoceptory; a/nebo (4) mají zvýšenou možnost působení na CNS. Proto trvá potřeba periferně působících selektivních alfa-2 adrenergických sloučenin, které mají nižší účinky na CNS a které odolávají metabolické přeměně na nežádoucí sloučeniny.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká sloučenin, které mají strukturu podle následujícího obecného vzorce:

kde:

(a) Rl je alkyl;

(b) R2 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, alkylu, methoxy, kyanu a halogenu;

(c) R3 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, hydroxy, kyanu a halogenu;

(d) R4 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, ethylu a izopropylu;

(e) R5 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, amino, methoxy, hydroxy, kyanu a halogenu;

(f) za předpokladu, že alespoň jedno z R2, R3, R4 nebo R5 je jiné než vodík nebo fluor;

(g) za předpokladu, že když Rl je methyl a jak R2, tak R5 jsou vodík, je R3 jiné než methyl nebo halogen;

(h) za předpokladu, že R3 je kyan, je Rl methyl; a jakýkoli tautomer shora uvedené struktury nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jeho biohydrolyzovatelný ester, amid nebo imid.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou prospěšné pro léčbu mnoha chorobných poruch, včetně například dýchacích poruch, očních poruch, poruch trávicího soustavy, poruch spojených s účinky sympatické nervové soustavy, migrény, periferní bolesti a poruch, u kterých by zúžení • · cév poskytlo přinos. Proto vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny. Vynález ještě dále poskytuje způsoby léčení s použitím těchto sloučenin nebo prostředků, které je obsahují.

Podrobný popis vynálezu

Výrazy a definice „Alkyl“ je nesubstituovaný nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, který má 1 až 3 uhlíkové atomy. Alkylové řetězce jsou nerozvětvené, rozvětvené nebo cyklické. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl a cyklopropyl.

„Biohydrolyzovatelný amid“ se týká amidu sloučeniny podle tohoto vynálezu, který se snadno přeměňuje in vivo subjektem a dává účinnou sloučeninu podle tohoto vynálezu.

„Biohydrolyzovatelný ester“ se týká esteru sloučeniny podle tohoto vynálezu, který se snadno přeměňuje in vivo subjektem a dává účinnou sloučeninu podle tohoto vynálezu.

„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ je skupina chlor, brom, fluor nebo jod. Výhodné halogenové skupiny jsou chlor, brom a jod. Výhodnější halogenové skupiny jsou chlor a brom.

„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationtová sůl, vytvořená jakoukoli kyselinovou (např. karboxylovou) skupinou, nebo aniontová sůl, vytvořená jakoukoli zásaditou (např. amino) skupinou. V technice je známo mnoho takových solí, jako je popsáno ve světové patentové publikaci WPP 87/05297, Johnston a kol., z 1987-09-11, začleněné do odkazů tohoto dokumentu. Výhodné kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (např. sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (např. hořčíku a vápníku) a organické soli. Výhodné aniontové soli zahrnují halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosforečnany apod. Nepochybně předpokládané mezi těmito solemi jsou adiční soli, které poskytují optický střed tam, kde dříve žádný nebyl. Například ze sloučenin podle tohoto vynálezu se připraví chirální vinanová sůl a tato definice zahrnuje takovéto chirální soli.

Výraz „primáti“ zahrnuje lidi.

• «

-5• · · · · ·

Sloučeniny

Tento vynález zahrnuje sloučeniny, které mají následující strukturu obecného vzorce:

Ve shora uvedeném vzorci je Rl je alkyl. Výhodně je Ri methyl, ethyl nebo cyklopropyl.

Ve shora uvedeném vzorci je R2 vodík, alkyl, methoxy, kyan nebo halogen. Výhodně je R2 vodík, alkyl nebo kyan. Výhodněji je R2 methyl nebo halogen.

Ve shora uvedeném vzorci je R3 vodík, methyl, hydroxy, kyan nebo halogen. Výhodně je R3 kyan nebo hydroxy, když Rl je methyl. Nejvýhodněji je R3 kyan, když Rl je methyl. Výhodně je R3 methyl nebo halogen, když Rl je jiné než methyl.

Ve shora uvedeném vzorci je R4 vodík, methyl, ethyl nebo izopropyl. Výhodné R4 je vodík nebo methyl, výhodněji je vodík.

Ve shora uvedeném vzorci je R5 vodík, methyl, amino, methoxy, hydroxy, kyan nebo halogen. Výhodné R5 je vodík, methyl nebo halogen.

Ve shora uvedeném strukturním vzorci je alespoň jedno z R2, R3, R4 a R5 jiné než vodík nebo fluor. Kromě toho, když Rl je methyl a jak R2, tak i R5 jsou vodík, tak R3 je jiné než methyl nebo halogen. Konečně, jestliže R3 je kyan, je Rl methyl.

Vynález zahrnuje tautomery shora uvedeného obecného vzorce. Například, jestliže je vyobrazen tautomer molekuly D (viz dole) rozumí se, že zahrnuje tautomer E. Proto uvedení jedné tautomerní formy uvádí každý a všechny z tautomerů.

D

E

-6• · • · · · • ·

Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné kyselé adiČní soli, biohydrolyzovatelné estery, amidy a imidy shora uvedeného strukturního obecného vzorce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dostatečně zásadité, aby vytvářely kyselinové adiční soli. Sloučeniny jsou prospěšné jak ve formě volné zásady, tak ve formě kyselinových adičních solí a obě formy spadají do rámce tohoto vynálezu. Kyselinové adiční soli jsou v některých případech pohodlnější formou pro použití. V praxi použití formy soli se neodmyslitelně rovná použití zásadité formy účinné látky. Kyseliny, používané pro přípravu kyselinových adičních solí, zahrnují výhodně kyseliny, které dávají, kdyžjsou sloučeny s volnou zásadou, léčebně přijatelné soli. Tyto soli mají anionty, které jsou poměrně neškodné pro živočišný organizmus, např. savců, v takových léčebných dávkách solí, aby prospěšné vlastnosti, tkvící ve volné zásadě, nebyly narušeny jakýmkoli vedlejšími účinky, připsatelnými kyselinovým aniontům.

Příklady příslušných kyselinových adičních solí zahrnují, avšak nejsou na tyto omezeny: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, acetát, trifluoracetát, nitrát, maleinát, citrát, fumarát, formiát, stearát, sukcinát, malát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát apod. Další vhodné, léčebně přijatelné soli v rámci tohoto vynálezu jsou soli, které jsou odvozené z dalších anorganických a organických kyselin. Kyselinové adiční soli zásaditých sloučenin se připravují několika způsoby. Například volná zásada se rozpustí ve vodném alkoholickém roztoku, který obsahuje příslušnou kyselinu a sůl se izoluje odpařením roztoku. Nebo se připraví reakcí volné zásady s kyselinou v organickém rozpouštědlu, takže se sůl odděluje přímo. Tam, kde je oddělování soli obtížné, se sráží druhým organickým rozpouštědlem, nebo se sůl získá koncentrováním roztoku.

Ačkoli léčebně přijatelné soli zásadité sloučeniny jsou výhodné, spadají všechny kyselinové adiční soli do rámce tohoto vynálezu. Všechny kyselinové adiční soli jsou prospěšné jako zdroje formy volné zásady, dokonce i tehdy, jestliže konkrétní sůl jako taková je požadována jen jako meziprodukt. Například, jestliže se sůl tvoří jen z důvodu čištění nebo ztotožnění, nebo jestliže se použije jako meziprodukt při přípravě léčebně přijatelné soli pomocí postupů iontové výměny, tak jsou tyto soli samozřejmě počítány za část tohoto vynálezu.

• · ······ ·· ·· ·· ··

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou prospěšné pro léčbu mnoha chorob, poruch a stavů, které jsou tlumeny alfa-2 adrenoceptory nebo alfa-2 adrenoceptorovým působením. Jak je použito v tomto dokumentu, výrazy „choroba“, porucha“ a „stav“ jsou používány zaměnitelně. Jak je použito v tomto dokumentu, porucha, popsaná výrazem „tlumena alfa-2 adrenoceptory“ nebo „tlumena alfa-2 adrenoceptorovým působením“ se týká poruchy, stavu nebo choroby, kde alfa-2 adrenoceptorové působení je účinným prostředkem zmírňování poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů choroby nebo poruchy; nebo se střetává s jedním nebo s více body v biologické kaskádě, vedoucími buď k poruše, nebo odpovědnými za zvýraznění poruchy; nebo zmírňuje jeden nebo více příznaků poruchy. Proto poruchy, závislé na „tlumení“, zahrnují poruchy, kde:

• Nedostatek alfa-2 působení je „příčinou“ poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů, ať byla účinnost změněna geneticky, infekcí, drážděním, vnitřními podněty nebo nějakou jinou příčinou;

• Choroba nebo porucha pozorovatelného projevu nebo projevy choroby nebo poruchy je zmírňována alfa-2 působením. Nedostatek alfa-2 působení nemusí být příčinně ve vztahu s chorobou nebo poruchou nebo s jejich pozorovatelnými projevy;

• Alfa-2 působení se střetává s částí biologické kaskády, což má za následek nebo se týká choroby nebo poruchy. Z tohoto hlediska mění alfa-2 působení kaskádu a tudíž upravuje chorobu, stav nebo poruchu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou periferně selektivní alfa-2 adrenocetorové agonisty.

Alfa-2 adrenoceptory jsou rozloženy jak uvnitř, tak i vně ústřední nervové soustavy. Proto např. sloučenina, která vykazuje vyšší stupeň působení na ústřední nervovou soustavu, je výhodná ale nikoli omezena na, použití v léčebných postupech ústřední nervové soustavy, například určitých srdečních a cévních poruch (např. vysokého tlaku), bolesti, zneužívání a/nebo odejmutí prášků. Ústředním působením se míní to, že působí do určité míry na alfa-2 adrenoceptory v ústřední nervové soustavě přídavkem k jejich působení na periferní alfa-2 adrenoceptory.

Periferně působící sloučeniny jsou výhodné pro, ale nikoli omezené na, léčení dýchacích poruch, očních poruch, migrény, určitých kardiovaskulárních poruch a určitých poruch trávicí soustavy. Periferním působením se rozumí to, že tyto sloučeniny nesnadno překračují hematoencefalickou bariéru a proto působí především na alfa-2 adrenoceptory v periferii. Kromě toho další specifičnost působení těchto sloučenin se docílí dodáním činidla do oblasti, kde je působení žádané (např. místním podáváním do oka, na nosní sliznici nebo do dýchacích cest), čím se sníží působení na systém. Takovéto periferně selektivní sloučeniny mají sníženou možnost působení vedlejších účinků CNS, zejména co se týká uklidňování. V technice jsou k dispozici způsoby stanovení toho, které sloučeniny jsou méně ústředně působící než jiné.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nemají žádné nebo jenom slabé alfa-1 agonistové působení a mají malý nebo žádný vliv na ústřední nervovou soustavu, dokonce i tehdy, když jsou dávkovány systémově.

Proto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu zejména prospěšné pro léčení dýchacích poruch včetně nosního překrvení spojeného s alergiemi, nachlazením a jinými nosními poruchami (a rovněž následky překrvení sliznicových membrán, například zánětu vedlejších dutin nosních a zánětu středního ucha), kašle, chronické plicní neprůchodnosti a astma. Při účinných dávkách, jak bylo zjištěno, se lze vyvarovat nežádoucím vedlejším účinkům.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro léčení očních poruch, například vysokého nitroočního tlaku, zeleného zákalu, překrvení, zánětu oční spojivky a zánětu živnatky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro úpravu poruch trávicího ústrojí, například průjmu, syndromu střevního podráždění, překyselení žaludku a vředové choroby.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro choroby a poruchy spojené s působením sympatické nervové soustavy, včetně vysokého tlaku, ischemické choroby myokardu, srdečního reperfuzního poškození, angíny pectoris, srdeční arytmie, srdečního selhání a nezhoubné hypertrofie prostaty.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro profylaktické nebo akutní léčení migrény.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro léčení stavů periferní bolesti, spojených s různými poruchami (např. s periferní neuralgií).

• · • · « i

-9Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž prospěšné pro další choroby a poruchy, kde by zúžení cév, zejména žil,skýtalo prospěch, včetně septického nebo kardiogenního šoku, zvýšeného nitrolebečního tlaku, hemoroidů, žilné nedostatečnosti, křečových žil a menopauzových návalů.

Farmakologické působení a selektivita těchto sloučenin jsou stanovitelné s použitím publikovaných zkušebních postupů. Alfa-2 selektivita sloučenin se stanoví měřením receptářových vazebních afinit a in vitro funkčních sil v různých tkáních, které jsou známé tím, že mají alfa-2 a/nebo alfa-1 receptory. (Viz např. „The Alpha-2 Adrenergic Receptors - Alfa-2 adrenergické receptory“, L.E. Limbird, vyd., Humana Press, Cliffon, NJ, USA..) Následující in vivo zkoušky jsou typicky prováděny na hlodavcích nebo jiných druzích. Působení ústřední nervové soustavy se stanoví měřením pohybového chování jako indexu uklidnění. (Viz např. Spyraki, C. and H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors - Klonidinem vyvolané uklidnění u krys: důkaz pro zprostředkování postsynaptickými alfa-2 adrenoreceptory“, Journal of Neural Transmission, svazek 54 (1982), strany. 153 až 163). Nosní dekongestivní působení se měří s použitím rinomanometrie jako odhad odporu nosních vzduchových cest. (Viz např. Salem, S. and E. Ciemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity - Nový pokusný způsob pro vyhodnocování léků v nosní dutině“, Archives of Otolaryngology, svazek 96 (1972), strany. 524 až 529). Působení proti zelenému zákalu se stanoví měřením nitroočního tlaku (Viz např. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics Adrenergická farmakologie vodní dynamiky člověka“, Pharmacological Reviews, svazek 13 (1981), strany. 133 až 153). Protiprůjmové působení se stanovuje měřením schopnosti sloučenin zpomalovat prostagladinem vyvolaný průjem. (Viz např. Thollander, Μ., P. Hellstrom and T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists Potlačení ricinovým olejem vyvolaného průjmu pomocí alfa-2 adrenoceptorových agonistů“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics, svazek 5 (1991), strany. 255 až 262). Účinnost léčení syndromu střevního podráždění se stanoví měřením schopnosti sloučenin snížit stresem vyvolanou zvýšenou fekální produkci. (Viz např. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro and H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit - Chladem omezený stres zvyšuje produkci krysího trusu a tračníkový průchod“, American Journal of Physiology, svazek 258 (1990), strany. G329 až G337). Protivředové působení a snížení vyměšování žaludečních kyselin se stanoví měřením snížení vyměšování žaludeční kyseliny, produkované těmito sloučeninami. (Viz např. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M.

ί

-10- ..........

Del Tacca and C. Róze, „Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat - Vliv a2-adrenoceptorových agonistů na sekreci střevního pepsinu a kyseliny u krys“, British Journal of Pharmacology, svazek 106 (1992), strany. 790 až 796). Protiastmatické působení se stanoví měřením účinku sloučeniny podle bronchokonstrikce spojené s plicními testy, například inhalováním antigenů. (Viz např. Chang, J. J. Musser and J. Ha, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- a Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig - Účinky nového leukotrien D₄ antagonistu s 5-lipoxygenázovým a cyclooxygenázovým inhibičním působením, Wy-45,911, na leukotrienem-D₄- a antigenem vyvolanou bronchokonstrikci u morčete“, International Archives of Allergy and Applied Immunology, svazek 86 (1988), strany. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson and W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep - Úloha pomalu reagující substance anafylaxe v pozdně bronchiální odezvě po antigenovém testu u alergické ovce“, American Reviews of Respirátory Disease, svazek 130 (1984), strany. 748 až 754). Působení na kašel se stanoví měřením počtu a latencí odezvy kašlání na dýchací test, například inhalování citrónové kyseliny“, (Viz např. Callaway, J. and R. King, „Effects of Inhaled a2-Adrenoceptor .and GBAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs Účinky inhalovaného a2-adrenoceptorového a GBAb receptorového agonistů na citrónovou kyselinou vyvolaný kašel a změny objemu respiračního vzduchu u morčete“, European Journal of Pharmacology, svazek 220 (1992), strany 187 až 195). Sympatolytické působení těchto sloučenin se stanoví měřením snížení plasmový katecholaminů (Viz např. R. Urban, B. Szabo and K. Starke „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304 - Zapojení periferní presynaptické inhibice do snížení sympatetického tonusu pomocí moxonidinu, rilmenidinu a UK 14,304“, European Journal of Pharmacology, svazek 282 (1995), strany. 29 až 37) nebo snížení ledvinového sympatetického nervového působení (Viz např. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren and T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve -activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats - Účinky klonidinu na renalové sympatetické nervové působení, natriurézu a diurézu chronické kongestivní poruchy srdce u krys“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 261 (1992), strany. 1129 až 1135), poskytující základ pro jejich přínos při selhání srdce a nezhoubné hypertropfii prostaty. Působení těchto sloučenin na nízký tlak se měří přímo jako snížení střední hodnoty krevního tlaku (Viz např. Timmermans, P. and P. Van Zwieten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines • · • ·

- π Ústřední a periferní α-adrenergické působení některých imidazolidinů“, European Journal of Pharmacology, svazek 45 (1977), strany. 229 až 236). Klinické studie ukázaly přínosné působení alfa-2 agonistů pro předcházení ischemii myokardu během operace. (Viz např. Talke, P., J. Li,

U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg and D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery - Účinky předoperační dexmedetomidinové infuze pacientům prodělávajícím cévní operaci“, Anesthesiology, svazek 82 (1995), strany 620 až 633) a v předcházení angíně pectoris (Viz např. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch and M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol - an a2-Adrenoceptor Agonist - Uplatněná tolerance při angíně pectoris se zlepší pomocí Mivazerolu - a.2-adrenoceptorového agonistů“, Cardiovascular Drugs and Therapy, svazek 7 (1993), strany 929 až 934). Účinnost těchto sloučenin při srdeční reperfuzní příhodě je ukázána měřením snížení srdeční nekrózy a neutrofilní infiltrace (Viz např. Weyrich, A., X. Ma, and A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat - Úloha L-argininu při zlepšení reperfuzní příhody po ischemii myokardu kočky“, Circulation, svazek 86 (1992), strany 279 až 288). Srdeční protiarytmické působení těchto sloučenin je ukázáno měřením inhibice ouabainem vyvolané arytmie (Viz např. Thomas, G. and P. Stephen, “Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig - Účinky dvou imidazolinů (ST-91 a ST-93) na srdeční arytmii a úmrtnost, vyvolanou oubainem u morčete”, Asia-Pacific Journal of Pharmacology, svazek 8 (1993), strany 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins and H. Lee, „Electrophysiological effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers - Elektrofyziologické účinky a2-adrenergické stimulace na králičí srdeční Purkyňova vlákna”, American Journal of Physiology, svazek 268 (1995), strany H2024 až H2035). Účinek na zúžení cév těchto sloučenin je ukázán měřením kontrakčních charakteristik na izolovaných tepnách a žílách in vitro (Viz např. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke and M. Vanhoutte, „Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein - Charakterizace postjunkčních alfa-1- a alfa-2 adrenoceptorů aktivovaných vnějšně působícím nebo nervy uvolňujícím Norepinephrinem v králičí safenické žíle”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 230 (1984), strany 699 až 705). Účinnost těchto sloučenin na snížení nitrolebečního tlaku je ukázána měřením této vlastnosti na králičím modelu podpavučnicového krvácení (Viz např. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski and R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage - Snížení nitrolebečního tlaku ústředním alfa-2 adrenoceptorovým agonistem po • ·

- 12 - .....* ** *· podpavučnicovém krvácení“, Neurosurgery, svazek 32 (1993), strany 974 až 979). Útlum menopauzových návalů je ukázán měřením povrchového krevního tlaku u krys (Viz např. Escott, K., D. Beattie, H. Connor and S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation - Ztlumení vzestupu krysího vnějšího pokožkového toku, pozorované po stimulaci trojklanné uzliny” European Journal of Pharmacology, svazek 284 (1995), strany 69 až 76) rovněž ukázané pro alpha-2-adrenergické agonisty na kožním krevním tlaku v ocasu (Viz např. Redfern, W., M. MacLean, R. Clague and

J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail - Úloha alpha-2 adrenoceptorů v cévním systému krysího ocasu”, British Journal of Pharmacology, svazek 114 (1995), strany 1724 až 1730). Protimigrénové působení těchto sloučenin je ukázáno na měření snížení neurogenního zánětu tvrdé pleny mozkomíšní na stimulaci trojklanné uzliny u krysy” (Viz např. Matsubara, T., M. Moskowitz and Z. Huang, „UK-14,304, R(-)-alpha-methylhistamine and SMS 201995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms - UK-14,304, R(-)-alpha-methyl-histamin a únik SMS 201-995 blokového plazmového proteinu uvnitř tvrdé pleny mozkomíšní předspojovým mechanizmem“, European Journal of Pharmacology, svazek 224 (1992), strany 145 až 150).

Metabolická stálost

Bylo pozorováno, že některé periferně působící alfa-2 selektivní adrenergické agonistové benzimidazoly, které se jeví u hlodavců metabolicky stabilní in vitro a in vivo, jsou u primátů (tzn. u opic a lidí) vystaveny metabolické přeměně cestou N-methylace na benzimidazolovém kruhu. Ukázalo se, že taková metabolická přeměna mění profil těchto benzimidazolů tak, že jsou metabolizovány na sloučeniny, které (1) jsou neúčinné; (2) jsou alfa-2 adrenoceptorové antagonisty; (3) mají zvýšenou účinnost na jiné nežádoucí receptory, například na alfa-1 adrenoceptory; a/nebo (4) mají zvýšenou možnost působení pro účinky na CNS. Sloučenin podle tohoto vynálezu jsou periferně působící, selektivní alfa-2 adrenergické sloučeniny, které mají nižší působení na CNS a odolávají metabolické přeměně na takovéto nežádoucí sloučeniny.

Metabolická stálost shora popsaných sloučenin se vyhodnocuje in vitro rozborem přesně řezaného plátku jater a in vivo farmakokinetickým studiem primátů. Rozbor přesně řezaného plátku jater je uznávaný, ceněný in vitro model pro studium tělu cizího metabolizmu u živočišných druhů a lidí. (Viz Ekins. S., „Past, present, and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism - Minulost, současnost a budoucnost použití přesně řezaných plátků jater pro in vitro xenobiotickou látkovou přeměnu“ (Katedra medicíny a • · • · • ·

-13terapeutiky, Univerzita Aberdeen, V.B.) Drug-Metab-Rev. (listopad 1996) svazek 28, č. 4, strany 591 až 623). Tato zkouška se používá pro vyhodnocení metabolického působení alfa-2 adrenergických agonistů. Zkouška poskytuje údaje o biopřeměně, která nastává uvnitř nepoškozených jaterních buněk zájmového druhu. Proto jsou k dispozici plné sady fáze I a fáze II metabolických enzymů pro metabolizování léku jako v případě in vivo.

Pro farmakokinetické studie se sloučeniny podávají ústně kynomogulním opicím a měření podávaných benzimidazolových sloučenin a odpovídajících N-methyl-metabolitů se provádějí s použitím 1 ΟΟμ.1 podílů moči, sbírané v různých časových dávkách. Příznačně se přidá ke každému vzorku chemický homolog nebo stabilním izotopem označkovaný interní standard a potom se 100* zředí vodou. Deset μΐ připraveného vzorku se potom analyzuje gradientní vysokovýkonnostní kapalinovou chromatografií (HPLC) s tandemovou hmotově-spektrometrickou detekcí. Pro selektivní detekci zkoušené sloučeniny, jejího N-methyl-metabolitu (pokud je přítomen) a interního standardu se použije jednoiontové reakční monitorovací schéma.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují při těchto zkouškách malou nebo žádnou metabolickou N-methylaci. Na rozdíl od toho byly zjištěny N-methylové metabolity pro jiné alfa-2 selektivní benzimidazolové sloučeniny, například pro 5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol a 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol. 5-(2-Imidazolinylamino)-4methylbenzimidazol poskytuje velmi podobný farmakologický profil jako 7-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol (viz dole Příklad 1). Tj., obě sloučeniny jsou velmi účinné a selektivní alfa-2 adrenergické agonisty, s velmi nízkým působením na CNS. Ve zkoušce přesně řezaného plátku jater není dokázán methylmetabolit 7-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazolu. Avšak 5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol se v této zkoušce rychle metabolizuje a bylo zjištěno, že jeho metabolit je alfa-2 adrenergický agonista s výrazně vyšším potenciálem pro působení CNS než výchozí sloučenina. 4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol, další selektivní alfa-2 adrenergický agonista, se v primátech rychle a rozsáhle Nmethyluje. Jeho metabolit je spíše velmi silný alfa-2 antagonista než alfa-2 agonista.

Výsledky naznačují, že metabolická přeměna benzimidazolů cestou N-methylace může vést k rychlé tvorbě nežádoucích metabolitů, které mají odlišné farmakologické účinky ve vztahu k výchozí sloučenině a jejichž účinky nejsou snadno předvídatelné. Bez vázání se na teorii se předpokládá, že činitel, příznivě ovlivňující metabolickou stálost benzimidazolových sloučenin podle tohoto vynálezu, je prostorová překážka, daná substituenty v těsné blízkosti benzimidazolových dusíků.

• · • ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví obvyklou organickou syntézou. Zejména výhodné syntézy se provádějí s použitím následujících obecných schémat, Schémat 1 až 5.

V následujícím obecném reakčním schématu jsou Rl, R2, R3, R4 a R5 takové, jak byla definována shora. Po jasnost, Rl, R2, R3, R4 a neb R5 se neobjevují v meziproduktech v konkrétním schématu, pokud nejsou v tomto konkrétním schématu připravena nebo potřebná. Výhodně je Rl částí výchozího materiálu (viz Schéma 1). R2 je částí výchozího materiálu nebo je zavedeno cestou aminace nebo bromace, následované manipulací s funkční skupinou (viz Schéma 2). R3 je částí výchozího materiálu (viz Schéma 1) nebo se získá manipulací s karboxylovou kyselinou (viz Schéma 3). R4 se zavede alkylaci anilinového substrátu před tvorbou benzimidazolového kruhu (viz Schéma 1). R5 nebo přímý prekurzor pro R5 se zavede během tvorby benzimidazolového kruhu (viz Schéma 4). Konečně, skupina 5-(2-imidazolinylamino) se pohodlně získá z aminobenzimidazolů, které se připraví podle Schémat 1 až 4 (viz Schéma 5).

Výchozí materiály, popsané ve schématech, jsou komerčně k dostání nebo se připraví z komerčně dostupných výchozích materiálů a způsoby, které jsou obvykle zkušeným technickým odborníkům známé. Zkušený odborník může měnit teplotu, tlak, plynné prostředí, rozpouštědla nebo pořadí reakcí tak, jak je to vhodné. Kromě toho zkušený odborník může použít chránění skupin pro blokování vedlejší reakce nebo zvýšení výtěžku. Všechny takovéto úpravy může odborník, zkušený v organické chemii, snadno uskutečnit a proto jsou v rámci tohoto vynálezu.

• · • · · ·

-15SCHÉMA 1

• · · ··· ··

» ·

-16SCHÉMA 2

-17SCHÉMA 3 ·· ·· »· .·· • 99 9 · ·· · • · 9 » · ·* t · 9 9··9 _{Λ Λ Λ} ·* * *· * *·. ·9 ···· 99 99 99 99 ·

9 9 ·9 ·

ί-ΝΟ-, θ/kx ^NSCgN^

Br₂, NaCH <'

R1

HCC^H

NH,

HBF₄,NaNQ>

ČONHj

FOCIj (proRj = CN)

[H|

viz Schéma 5 • 9

-18SCHÉMA 4 viz Schéma 1

I

viz Schéma 5 • * · »

-19SCHÉMA 5

«ι ·· • · · «

-20• · * · v · · · · t · · · · · » · ·· ·♦ ·♦ *·

Příklady

Následující neomezující příklady ilustrují sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Příklad 1

7-kyan-5-(2-imidazolinamino)-4-methylbenzimidazol

2,6-Dinitro-/?-toluylová kyselina:

Do 500ml baňky s kulatým dnem se přidá 120 ml koncentrované kyseliny sírové. Ochladí se na 0 °C a přidá se p-toluylová kyselina (30 g, 0,22 mol). K této směsi se pomalu pomocí přidávací nálevky přidává směs dýmavé kyseliny dusičné (25 ml) a koncentrované kyseliny sírové (100 ml). Výsledná směs se potom při 0 °C 10 minut míchá, pomalu se zahřeje, nejprve na teplotu místnosti a potom na 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led s vodou. Vzniklá tuhá látka se potom odfiltruje a usuší a získá se 2,6-dinitro-/?toluylová kyselina jako špinavě bílá tuhá látka.

Karboxamid 2,6-dinitro-p-toluylové kyseliny:

Směs 2,6-dinitrotoluylové kyseliny (15,14 g, 66,9 mmol) a sulfamid (14,79 g 153,8 mmol) v bezvodém pyridinu (80 ml) se 3 hodiny míchá v argonové atmosféře při 100 °C. Směs se nalije na led s vodou a výsledná sraženina se odfiltruje a promyje vodou a získá se karboxamid 2,6-dinitro-y-toluylové kyseliny jako špinavě bílá tuhá látka.

Karboxamid 3-amino-2,6-dinitro-/?-toluylové kyseliny:

Do jednolitrové trojhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, se vloží karboxamid 2,6-dinitro-p-toluylové kyseliny (4,0 g, 18 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (3,3 g, 48 mmol) v ethanolu (550 ml) a vodě (24 ml). Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se v průběhu 1,5 hodiny přidá nasycený roztok hydroxidu draselného v methanolu (80 ml). Výsledná směs se nalije do dvoulitrové baňky s kulatým dnem a rozředí se 400 ml vody. Methanol a ethanol se potom rotačně odpaří. Vytvořená žlutá sraženina, která se odfiltruje, poskytne karboxamid 3-amino-2,6-dinitro-/>-toluylové kyseliny jako jemné žluté jehličky.

··

-21 «· «· • · · · • · · • · · • · * ···· ·· ·« »· ··

Karboxamid 2,3-diamino-6-nitro-/>-toluylové kyseliny:

Ke směsi karboxamidu 3-amino-2,6-dinitro-/?-toluylové kyseliny (2,2 g, 9,2 mmol) v ethanolu (200 ml) se při 80 °C v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá roztok sulfidu sodného (2,2 g, 28 mmol) ve vodě (80 ml). Směs se míchá při 80 °C další 2 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led. Směs se extrahuje ethylacetátem (5 x 300 ml). Smíchané extrakty se usuší na síranu hořečnatém a rotačně se odpaří a získá se karboxamid 2,3diamino-6-nitro-/?-toluylové kyseliny jako červenohnědá tuhá látka. Sloučenina se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.

7-(4-Methyl-5-nitrobenzimidazolyl)karboxamid:

Roztok karboxamidu 2,3-diamino-6-nitro-/?-toluylové kyseliny (1,49 g, 7,1 mmol) v kyselině mravenčí (10 ml) se dvě hodiny míchá při 100 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led a alkalizuje se na pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným. Vytvoří se hnědá sraženina, která se odfiltruje a získá se 7-(4-methyl-5-nitrobenzimidazolyl)karboxamid jako hnědá tuhá látka.

7-Kyan-4-methyl-5-nitrobenzimidazol:

Směs 7-(4-methyl-5-nitrobenzimidazolyl)karboxamidu (1,5 g, 7,0 mmol) v oxychloridu fosforitém (20 ml) a toluenu (20 ml) se dvě hodiny zahřívá na refluxní teplotu v argonové atmosféře. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na led a alkalizuje se na pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným. Výsledná směs se extrahuje směsí 3 : 1 dichlormethan/izopropyl alkohol (6 χ 100 ml) a smíšené extrakty se usuší na síranu hořečnatém a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu, vymyje se směsí 9 : 1 : 0,1 trichlormethan/methanol/hydroxid amonný a získá se 7-kyan-4-methyl-5-nitrobenzimidazol jako žlutá tuhá látka.

5-Amino-7-kyan-4-methylbenzimidazol:

Směs 7-kyan-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu (0,91 g, 4,5 mmol) a 10% palladia na uhlíku (100 mg) v methanolu (200 ml) se nechá 14 hodin reagovat v atmosféře vodíku (1 atm) (101,3 kPa). Výsledná směs se přefiltruje přes Celite a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky (silikagel, 95 : 5 ethylacetát: methanol) a získá se 5-amino-7-kyan-4-methylbenzimidazol.

• ·

I « • ·

-227-Kyan-5-izothiokyanato-4-methylbenzimidazol:

Do roztoku di-2-pyridylthionokarbonátu (1,02 g, 3,1 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (25 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofaranu (350 ml) se po kapkách přidá roztok 5-amino-7-kyan-4methylbenzimidazolu (0,36 g, 2,1 mmol) v tetrahydrofaranu (50 ml). Roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se rotačně odpaří a zbytek se chromatograficky vyčistí (silikagel, 100% ethylacetát) a získá se 7-kyan-5-izothiokyanato-4-methylbenzimidazol jako špinavě bílá tuhá látka.

N-5-(7-Kyan-4-methylbenzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina:

Roztok 7-kyan-5-izothiokyanato-4-methylbenzimidazolu (0,29 g, 1,35 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po kapkách přidá do roztoku ethylenediaminu (0,41 g, 6,8 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Bílá sraženina se vytvoří po té, co se roztok míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se rotačně odpaří a získá se N-5-(7-kyan-4-methylbenzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina jako bílá tuhá látka.

7-Kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol:

Do 500ml baňky s kulatým dnem se dá methanol (150 ml) a N-5-(7-kyan-methylbenzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina (0,31 g, 1,1 mmol). Tato směs se lehce hořákem zahřeje, aby se získala homogenní směs. K této směsi se přidá octan rtuťnatý (0,39 g, 1,2 mmol). Výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom přefiltruje přes Celíte a zakoncentruje se a získá se 7-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol jako bílá pěna.

Příklad 2

4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazol

-(1 -Hydroxy ethy l)-6-methylanilin:

Do ledově chladného roztoku 4-methyl-3-nitroacetofenonu (25 g, 139 mmol) v methanolu (200 ml) se během 15 minut přidá tetrahydroboritan sodný (6,2 g, 163 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se ochladí vodou. Směs se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí • · • · • *

-23 ·« ·· mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se usuší (síran hořečnatý) a rotačně odpaří a získá se světle hnědý viskózní olej. Olej se zředí ethylacetátem (200 ml), přidá se 5% palladium na uhlíku (5 g) a směs se nechá 18 hodin reagovat s vodíkem při 40 psi (275,8 kPa). Směs se potom přefiltruje na Celitu a filtrát se rotačně odpaří a získá se 3-(l-hydroxyethyl)-6-methylanilin jako světle žlutá pastovitá tuhá látka.

3-Ethyl-6-methylacetanilid:

Směs 3-(l-hydroxyethyl)-6-methylanilinu (21,3 g, 139 mmol), anhydridu kyseliny octové (28 ml, 296 mmol), triethylaminu (41 ml, 296 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,5 g, 4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se methanol (50 ml) a směs se rotačně odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, potom se usuší (síran hořečnatý) a rotačně se odpaří. Zbytek se zředí trifluoroctovou kyselinou (100 ml) a ochladí se v ledové lázni. Přidá se diethylsilan (35 ml, 270 mmol) a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se rotačně odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (hexan : ethylacetát 3 : 1) a získá se 3-ethyl-6-methylacetanilid jako pěnová tuhá látka.

2.4- Dinitro-3-ethyl-6-methylacetanilid:

Do ledově chladné směsi 3-ethyl-6-methylacetanilidu (11,5 g, 64,8 mmol) v koncentrované kyselině sírové (90 ml) se pomalu přidá dýmavá kyselina dusičná (7 ml). Směs se 30 minut míchá v ledové lázni, potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se nalije na led a tuhá látka, která se vytvoří, se zachytí filtrací a pod vakuem se usuší. Směs 2,4-dinitro-3-ethyl-6-methylacetanilidu a 4,5-dinitro-3-ethyl-6-methylacetanilidu se rozdělí chromatograficky na silikagelu (hexan : ethylacetát 4 : 1 to 2 : 3).

2.4- Dinitro-3-ethyl-6-methylanilin:

Směs 2,4-dinitro-3-ethyl-6-methylacetanilidu (4,0 g, 14,9 mmol), uhličitanu draselného (2,6 g, 19 mmol) a 6N kyseliny chlorovodíkové (40 ml) v methanolu (100 ml) se 2 hodiny zahřívá na refluxní teplotu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, hydroxidem amonným se nastaví pH 9 a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (trichlormethan . methanol 9 : 1) a získá se 2,4-dinitro-3-ethyl-6-methylanilin jako žlutá tuhá látka.

• · • · • · • ·

4-Ethyl-5-formamido-7-methylbenzimidazol:

Směs 2,4-dinitro-3-ethyl-6-methylanilinu (2,0 g, 8,9 mmol) a práškového železa (5,0 g, mmol) v 90% mravenči kyselině (36 ml) se 18 hodin zahřívá na refluxní teplotu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se methanolem (75 ml) a zfiltruje se přes Celíte. Filtrát se rotačně odpaří a vyčistí se chromatograficky na silikagelu (trichlormethan : methanol 9 : 1 ) a získá se 4-ethyl-5-formamido-7-methylbenzimidazol jako zahnědlá tuhá látka.

- Amino-4-ethyl-7-methylbenzimidazol:

Směs 4-ethyl-5-formamido-7-methylbenzimidazolu (1,7 g, 8,36 mmol), uhličitanu draselného (2,0 g, 14,4 mmol) a 6N kyseliny chlorovodíkové (34 ml) v methanolu (34 ml) se 1 hodinu zahřívá na refluxní teplotu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, hydroxidem amonným se nastaví pH 9 a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (trichlormethan : methanol 9:1 ) a získá se 5-amino-4-ethyl-7-methylbenzimidazol jako nahnědlá tuhá látka.

4-Ethyl-5-izothiokyanato-7-methylbenzimidazol:

Ke směsi di-2-pyridylthionokarbonátu (0,72 g, 3,11 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,02 g) v ethylacetátu (50 ml) se po kapkách přidá roztok 5-amino~4-ethyl-7-methylbenz-imidazolu (0,42 g, 2,39 mmol) in ethylacetátu (20 ml) a methanolu (5 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se rotačně odpaří. Zbytek se vyčistí filtrací na krátkém sloupci silikagelu, vymyje se ethylacetátem a získá se 4-ethyl-5-izothiokyanato-7-methylbenzimidazol jako hnědá tuhá látka.

4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazol, sůl trifluoroctové kyseliny:

Ke směsi ethylenediaminu (0,65 ml, 9,66 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá suspenze 4-ethyl-5-izothiokyanato-7-methylbenzimidazolu (0,42 g, 1,93 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se rotačně odpaří. Zbytek se zředí methanolem (100 ml) a přidá se octan rtuťnatý (0,74 g, 2,32 mmol). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes Celite a tuhé látky se promyjí methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se vyčistí preparativní vysokotlakou kapalnou chromatografií (HPLC) (sloupec Cl8; průtočná rychlost 45 ml/min; rozpustidlový gradient: 0,1% trifluoroctová kyselina (ve vodě)/acetonitril, začátek při 95/5 a pokračování do 0/100 během 45 minut) a získá se 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazol jakou sůl trifluoroctové kyseliny.

• · • · ·

-25Příklad 3

4-Cyklopropyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-niethylbenzimidazol

Komerčně dostupná l-(4-methylfenyl)-l-cyklopropankarboxylová kyselina reaguje s nitroniumtetrafluoroboritanem v sulfolanu, aby se získala l-(4-methyl-3-nitrofenyl)-l-cyklopropankarboxylová kyselina. Ta se přemění na l-(4-methyl-3-nitrofenyl)-l-bromocyklopropan reakcí s oxidem rtuťnatým a bromem v dichlormethanu. Redukcí zinkovým prachem v přítomnosti chloridu vápenatého ve vodném ethanolu se získá 5-cyklopropyl-2-methylanilin. Přeměna na 4-cyklopropyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazol se ukončí stejným způsobem jako u 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazolu (viz Příklad 2).

Příklad 4

7-hydroxy-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol (2-Imidazolinylamino)-7-methoxy-4-methylbenzimidazoI se připraví stejným způsobem jako 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazol s tou výjimkou, že se použije 2methoxy-5-methylacetanilid místo 3-ethyl-6-methylacetanilidu (viz Příklad 2). Rozštěpení methyléteru se docílí pyridiniumhydrochloridem a získá se 7-hydroxy-5-(2-imidazolinylamino) 4-methylbenzimidazol.

·· ·· » · · « » · ·· • ·

-26Příklad 5

4,6-Dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

5-Chlor-2,4-dinitro-/w-xylen:

Do ledově chladné koncentrované kyseliny sírové se přidá 5-chlor-/zz-xylen (10,0 g, mmol). Za intenzivního míchání se pomalu v průběhu 30 minut přidává tuhý dusičnan draselný (14,35 g, 0,14 mol). Po ukončení přidávání se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Tuhá látka, která se vytvoří, se odfiltruje a rekrystaluje ze směsi ethanol/voda. Tento materiál se dále chromatograficky vyčistí na silikagelu (hexan : ethylacetát 95,5 : 5) a získá se 5-chlor-2,4-dinitro-/w-xylen jako bílá krystalická tuhá látka.

5-Azido-2,4-dinitro-/w-xylen;

Směs 5-chlor-2,4-dinitro-m-xylenu (707 mg, 3,1 mmol), azidu sodného (219 mg,

3,37 mmol) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se 45 minut zahřívá na 80 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do směsi led/voda a extrahuje se ethylacetátem (3 χ 50 ml). Smíchané organické vrstvy se usuší (síran hořečnatý), přefiltrují se a zakoncentrují se rotačním odpařováním. Získá se 5-azido-2, 4-dinitro-m-xylen jako žlutohnědá tuhá látka.

4,6-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol;

Směs 5-azido-2,4-dinitro-m-xylenu (650 mg, 2,7 mmol), 10% palladia na uhlíku (100 mg) a 80% mravenčí kyseliny (20 ml) se 30 minut zahřívá na 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a přefiltruje se přes vrstvu silikagelu (vymývá se vodou). Filtrát se alkalizuje (pH 10) 28% hydroxidem amonným a extrahuje se ethylacetátem (3 χ 100 ml). Smíchané organické vrstvy se usuší (síran hořečnatý), přefiltrují se a zakoncentrují se rotačním odpařováním. Získá se 4,6-dimethyl5-nitrobenzimidazol jako žlutý olej.

-275 - Amino-4,6-dimethy lbenzimidazol:

Heterogenní směs 4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu (410 mg, 2,14 mmol) a 10% palladia na uhlíku (50 mg) v methanolu (25 ml) se nechá 16 hodin reagovat v atmosféře vodíku (1 atm) (101,3 kPa). Výsledná směs se přefiltruje přes Celíte a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (dichlormethan : methanol 95 : 5) a získá se 5-amino-4,6dimethylbenzimidazol jako bílá tuhá látka.

4.6- Dimethy! -5 -izothiokyanatobenzimidazol:

Směs 5-amino-4,6-dimethylbenzimidazolu (265 mg, 1,64 mmol), tetrahydrofiiranu (20 ml), di-2-pyridylthionokarbonátu (584 mg, 1,81 mmol), a 4-dimethylaminopyridinu (20 mg,

0,016 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs rotačně odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (hexan : ethylacetát 50 : 50) a získá se 4,6-dimethy 1-5-izothiokyanatobenzimidazol jako špinavě bílá tuhá látka..

4.6- Dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Roztok 4,6-dimethyl-5-izothiokyanatobenzimidazolu (250 mg, 1,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se po kapkách přidá do roztoku ethylenediaminu (370 mg, 6,2 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a k tomuto roztoku se přidá octan rtuťnatý (390 mg, 1,23 mmol). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přefiltruje se přes vrstvu silikagelu a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (70 : 30 : 0,5 dichlormethan : methanol: hydroxid amonný) a získá se 4,6-dimethyl-5(2-imidazolinylamino)benzimidazol jako bílá tuhá látka.

Příklad 6

6-Brom-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol

Komerčně dostupný 2,6-dinitrotoluene se přemění na 5-amino-4-methylbenzimidazol podle Schématu 1. Bromace se docílí reakcí s bromem v octové kyselině. Syntéza se potom dokončí podle Schématu 5, • · · · • · ·

Příklad 7 • ·

7-Kyan-l,4-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Tato sloučenina se připraví kombinací podle Schémat 1 a 3 s použitím 3-amino-2,6karboxamidu dinitro-y>-toluylové kyseliny jako při přípravě Příkladu 1.

Příklad 8

l,7-Dimethyl-4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Tato sloučenina se připraví podle Schématu 1. 2,4-Dinitro-3-ethyl-6-methylanilin reaguje s paraformaldehydem v koncentrované kyselině sírové, aby se získal N-methyl-2,4-dinitro-3ethyl-6-methylanilin. Syntéza se dokončí stejným způsobem jako v případu 4-ethyl-5-(2imidazolinylamino)benzimidazolu (viz Příklad 2}.

Příklad 9

2,4-Dimethyl-5-(imidazolinylamino)benzimidazol

2,3-Diamino-6-nitrotoluen:

K roztoku 3-methyl-2,4-dinitroanilinu (30 g) ve vroucím ethanolu (750 ml) se během 90 minut přidá po kapkách a roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) ve vodě (750 ml). Na konci přidávání se směs 30 minut zahřívá na refluxní teplotu, potom se nalije na led (2000 g) a • · «

-29nechá se stát do roztáni ledu. Směs se potom extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se usuší na síranu hořečnatém a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu, vymyje se dichlormethanem a získá se 2,3-diamino-6-nitrotoluen jako oranžová tuhá látka.

2.4- Dimethyl-5-nitrobenzimidazol:

Směs 2,3-diamino-6-nitrotoluenu (0,945 g, 5,65 mmol), koncentrované kyseliny sírové (5 ml) a a ledové octové kyseliny (30 ml) se zahřívá na refluxní teplotu 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se nalije na směs rozdrceného ledu (100 ml) a hydroxidu amonného(100 ml) a extrahuje se 20% methanolem v trichlormethanu (2 x 400 ml). Smíšené extrakty se usuší na uhličitanu draselném a rotačně se odpaří a získá se 2,4-dimethyl-5-nitrobenzimidazol jako hnědá tuhá látka. Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

l-/-Butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-nitrobenzimidazol:

Směs 2,4-methyl-5-nitrobenzimidazolu (0,63 g, 4,3 mmol), di-/-butyl-dikarbonátu (0,24 g, 10,8 mmol), triethylaminu (0,725 ml, 5,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,05 g) v ethylacetátu (45 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se rotačně odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu, vymyje se 10% ethylacetátem v hexanu a získá se 1-/butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-nitrobenzimídazol jako bílá tuhá látka.

5-Amino-l-/-butoxykarbonyl-2 4-dimethylbenzimidazol:

K roztoku l-/-butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu (1,26 g, 4,32 mmol) v methanolu (15 ml)/ethylacetátu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (0,1 g) a mravenečnan amonný (1,09 g, 17,3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, potom se přefiltruje přes Celite s promytím tuhých látek methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu, vymyje se 20% ethylacetátem v hexanu a získá se 5amino-1-Z-butoxykarbonyl-2,4-dimethylbenzimidazol jako bílá tuhá látka.

l-z‘-Butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-izothiokyanatobenzimidazol:

Roztok 5-amino-l-/-butoxykarbonyl-2,4-dimethylbenzimidazolu (1,1 g, 4,2 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se přidá po kapkách během 30 minut k roztoku di-2-pyridylthionokarbonátu (1,9 g, 8,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,1 g) v dichlormethanu (150 ml).

Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se rotačně odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu, vymyje se 10% ethylacetát/hexane a získá se 1-Z-butoxykarbonyl2.4- dimethyl-5-izothiokyanatobenzimidazol jako bílá tuhá látka.

· · • 9 9

-30N-(l-CButoxykarbonyl-2.4-dimethyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina:

Roztok l-t-butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-izothiokyanatobenzimidazolinu (1,15 g,

3,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá po kapkách během 15 minut k 1,2-ethylendiaminu (1,26 ml, 18,9 mmol) v roztoku v dichlormethanu (200 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rotačně se odpaří a zbytek se 1 hodinu roztírá v éteru (150 ml) při teplotě místnosti. Tuhá látka se potom odfiltruje a usuší ve vakuu a získá se N-( 1-Z-butoxykarbony 1-2,4dimethyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina jako bílá tuhá látka.

2.4-Dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Směs N-(l-Z-butoxykarbonyl-2,4-dimethyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočoviny (1,33 g, 3,66 mmol) a octanu rtuťnatého (1,45 g, 4,54 mmol} v methanolu (150 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledná černá směs se přefiltruje přes Celíte s promytím tuhých látek methanolem. Filtrát se rotačně se odpaří a zbytek se vyčistí chromatograficky na krátkém sloupci silikagelu, vymyje se 10% methanol/trichlormethanem, který obsahuje 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se sbírají a rotačně se odpaří a získá se 2,4-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol jako bílá tuhá látka.

Příklad 10

7-Kyan-2,4-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Tato sloučenina se připraví podle Schémat 4 z karboxamidu 3-amino-2,6-dinitro~/?toluylové kyseliny, připravené v Příkladu 1.

Příklad 11

2-Amino-4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol • · : :· • · , · ♦ « ·♦ ··

N-Acetyl-3,5-dimethylanilin:

Směs 3,5-dimethylanilinu (20 g, 165 mmol), anhydridu kyseliny octové (24 ml, 247 mmol) a triethylaminu (70 ml, 495 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, usuší (síran hořečnatý) a rotačně se odpaří. Zbytek se rozetře s hexanem a přefiltruje se a získá se N-acetyl-3,5-dimethylanilin (25 g).

N-Acetyl-3,5-dimethyl-2,4-dinitroanilin:

K chladnému (led) roztoku N-acetyl-3,5-dimethylanilinu (25 g, 153 mmol) v koncentrované kyselině sírové (500 ml) se přidá dusičnan draselný (48 g, 474 mmol). Směs se míchá 45 minut při 0°°C, potom 15 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi voda/led a extrahuje se trichlormethanem. Extrakt se usuší (síran hořečnatý) a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) a získá se N-acetyl-3,5-dimethyl2,4-dinitroanilin (14,6 g).

3,5 -Dimethyl-2,4-dinitroanilin:

Směs N-acetyl-3,5-dimethyl-2,4-dinitroanilinu (14,6 g, 57 mmol), methoxidu sodného (25% hmotnostní roztok v methanolu) (26 ml) a methanolu (200 ml) se 90 minut zahřívá na refluxní teplotu. Směs se rotačně se odpaří a the zbytek se rozdělí mezi vodu a trichlormethan. Organická vrstva se usuší(síran hořečnatý) a rotačně se odpaří. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu (25% ethylacetát/hexan) a získá se 3,5-dimethyl-2,4-dinitroanilin (8,0 g) jako oranžová tuhá látka.

1,2 -Diamino-3,5 -dimethyl-4-nitrobenzen :

Roztok 3,5-dimethyl-2,4-dinitroanilinu (1,5 g, 7 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se nechá 2 hodiny reagovat s vodíkem při atmosférickém tlaku. Směs se přefiltruje přes Celíte a filtrát se rotačně se odpaří a získá se l,2-diamino-3,5-dimethyl-4-nitrobenzen (1,25 g) jako červená tuhá látka.

2-Amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol:

Směs l,2-diamino-3,5-dimethyl-4-nitrobenzenu (0,87 g, 4,83 mmol) abromkyanu (0,87 g, 7,73 mmol) v methanolu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se rotačně odpaří a získá se 2-amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

• · • ·

2-(/-Butoxykarbonyl)amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol:

Směs 2-amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu (1,3 g, 6,31 mmol), di-/-butyl dikarbonátu (2.5 ml IM roztoku v tetrahydrofuranu, 7,56 mmol), triethylaminu (2.6 ml, 18,9 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,1 g) ve 20% methanol/ethylacetátu (60 mi) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se rotačně se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi trichlormethan a 3% vodný uhličitan sodný. Organická vrstva se usuší(síran hořečnatý) a rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograficky na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) a získá se 2-{/-butoxykarbonyl)amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol.

5-Amino-2-(/-butoxykarbonyl)amino-4 6-dimethylbenzimidazol:

Suspenze 2-(/-butoxykarbonyl)amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu (0,625 g,

2,04 mmol) v ethanolu (70 ml) se nechá 15 hodin reagovat s vodíkem za tlaku 45 psi (310,3 kPa). Směs se přefiltruje přes Celíte a filtrát se rotačně se odpaří a získá se 5-amino-2-(/butoxykarbonyl)amino-4,6-dimethylbenzimidazol (0,5 g).

2-Amino-4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Směs 5-amino-2-(/-butoxykarbonyl)amino-4,6-dimethylbenzimidazolu (0,4 g, 1,44 mmol), di-2-pyridyl-thionokarbonátu (1,0 g, 4,32 mmol), dimethylaminopyridinu (0,1 g) v dichlormethanu (40 ml) a methanolu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Tato směs se potom pomalu přidá k roztoku 1,2-ethylendiaminu (0,6 ml, 8,97 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se rotačně se odpaří a zbytek se rozetře s ethylacetátem a přefiltruje se. Tuhá látka se suspenduje v methanolu (300 ml), přidá se octan rtuťnatý (0,56 g, 1,75 mmol) a výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti.

Směs se přefiltruje přes Celíte a filtrát se rotačně se odpaří. Zbytek se vyčistí preparativní HPLC (sloupec C4, rozpustidlový gradient: 0,1% trifluorooctová kyselina (ve vodě)/acetonitril, začátek při 95/5 a pokračování do 0/100) a získá se 2-amino-4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazoi jako sůl trifluoroctové kyseliny.

Příklad 12

2-Amino-6-brom-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazole • · 'Ϊ'Ι · ·· - . ·· ·· ··

Tato sloučenina se připraví kombinací Schémat 1 a 4. Komerčně dostupný 2,6-dinitrotoluen se přemění na 2,3-diamino-6-nitrotoluen podle Schématu 2. Reakce s bromkyanem poskytne 2-amino-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Po ochraně aminoskupiny /erc.butoxykarbonylovou skupinou se sloučenina redukuje hydrogenací (palladium na uhlíku) a bromací (brom, octan sodný, octová kyselina) se získá 5-amino-6-brom-2-terc.butoxykarbonylamino-4methylbenzimidazol. Vytvoření 5-(2-imidazolinylaminové) skupiny se dokončí obvyklým způsobem a /erc.butoxykarbonylová skupina se rozštěpí reakci s bromovodíkovou kyselinou a získá se 2-amino-6-brom-5-(2-imidazolinylamino}-4-methylbenzimidazol.

Příklad 13

2-Kyan-4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

2-Amino-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol (jak byl připraven v Příkladu 11) se přemění na 2-kyan-4,6-dimethyl-5-nitrobenzimidazol reakcí s dusitanem sodným a kyselinou tetrafluoro boritou, následovanou reakcí s kyanidem mědi. Syntéza 2-kyan-4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu se potom dokončí podle Schématu 5,.

Příklad 14

6-Brom-2-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-methylbenzimidazol

2-Amino-4-methyl-5-nitrobenzimidazol (viz Příklad 12) se přemění na 2-kyan-4-methyl-5 nitrobenzimidazol nejprve reakcí s dusitanem sodným a kyselinou tetrafluoroboritou za tvorby diazoniové soli, následovanou reakcí s kyanidem mědi. Redukcí skupiny 5-nitro, následovanou bromací (brom, octová kyselina) se získá 5-amino-6-brom-2-kyan-4-methylbenzimidazol. Syntéza se potom dokončí podle Schématu 5.

• ·

-34Příklad 15

Karboxamid 3-amino-2,6-dinitro-p-toluylové kyseliny se přemění na 7-karboxamido-2diazo-4-methyl-5-nitrobenzimidazoltetrafluoroboritan podle Schématu 4. Přeměna na 7-karboxamido-2-fluor-4-methyl-5-nitrobenzimidazol se docílí tepelným rozkladem diazoniové soli. Syntéza se potom dokončí stejným způsobem jako v Příkladu 1.

Příklad 16

4-Ethyl-2-fluor-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

2,4-Dinitro-3-ethyl-6-methyIanilin (viz Příklad 2) reaguje se sulfidem sodným a získá se l,2-diamino-3-ethyl-6-methyl-4-nitrobenzen. Reakcí s bromkyanem se získá 2-amino-4-ethyl-7 methyl-5-nitrobenzimidazol. Tento se přemění na 2-diazo-4-ethyl-7-methyl-5-nitrobenzimidazoltetrafuoroboritan dusitanem sodným a kyselinou tetrafluoroboritou. Tepelný rozklad diazoniové soli poskytne 4-ethyl-2-fluor-7-methyl-5-nitrobenzimidazol. Přeměna na 4-ethyl-2fluor-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol se dokončí podle Schématu 5.

• ·

-35• · ¹ ► · · ’ » · · « ·· ··

Příklady 17 až 39

Sloučeniny obecného vzorce

kde Rl, R2, R3, R4, a R5 jsou specifikovány v následující tabulce. Sloučeniny z Příkladů 17 až 39 se připraví s použitím způsobů, které byly na příkladech uvedeny shora.

Příklad	Rl	R2	R3	R4	R5
17	methyl	H	kyan	H	brom
18	methyl	H	kyan	H	chlor
19	methyl	H	kyan	H	hydroxy
20	methyl	H	hydroxy	H	H
21	methyl	H	hydroxy	methyl	H
22	methyl	H	hydroxy	H	methyl
23	methyl	H	hydroxy	H	fluor
24	methyl	H	hydroxy	H	brom
25	methyl	H	hydroxy	H	chlor
26	methyl	brom	H	H	fluor
27	methyl	brom	H	H	brom
28	methyl	brom	H	H	hydroxy
29	methyl	brom	H	methyl	H
30	methyl	chlor	H	H	H
31	methyl	chlor	H	methyl	H
32	methyl	chlor	H	H	amino
33	methyl	chlor	H	H	fluor
34	methyl	chlor	H	H	brom

35	methyl	chlor	H	H	methyl
36	methyl	methyl	H	methyl	H
37	methyl	methyl	H	H	hydroxy
38	methyl	methyl	H	H	fluor
39	methyl	methyl	H	H	brom
40	methyl	methyl	methyl	H	H
41	methyl	brom	methyl	H	H
42	ethyl	H	brom	H	H
43	ethyl	H	chlor	H	H
44	ethyl	H	hydroxy	H	H
45	ethyl	H	chlor	methyl	H
46	cyklopropyl	H	brom	H	H
47	cyklopropyl	H	chlor	H	H
48	cyklopropyl	H	hydroxy	H	H
49	cyklopropyl	H	methyl	methyl	H

Prostředky

Další hlediskem tohoto vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Jak je použito v tomto dokumentu, výraz „bezpečné a účinné množství“ znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, dostačující pro významné vyvolání kladné změny ve stavu, který má být léčen, ale tak dostatečně nízké, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru přínosu k riziku) v rámci správného lékařského posouzení. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu se bude měnit podle věku a fyzického stavu léčeného, vážnosti stavu, časového trvání léčby, podstaty současného léčení, konkrétního použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných činitelů v rámci znalostí a zkušenosti praktikujícího lékaře.

• ·

-37• · · ·

Prostředky podle tohoto vynálezu výhodně obsahují od 0,0001 % to 99 % hmotnostních sloučenin podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % do 90 %; rovněž výhodně od 10 % do 50 %, rovněž výhodně od 5 % do 10 %, rovněž výhodně od 1 % do 5 %, a rovněž výhodně od 0,1 % do 1 %.

Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují prostředky podle tohoto vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je použit v tomto dokumentu, znamená jedno nebo více kompatibilních tuhých nebo kapalných plnidlových ředidel nebo zapouzdřovacích složek, které jsou vhodné pro podávání člověku nebo nižšímu živočichu. Výraz „kompatibilní“, jak je použit v tomto dokumentu, znamená, že složky prostředku jsou schopné být smí seny se sloučeninou podle tohoto vynálezu a jedna s druhou takovým způsobem, že neexistuje vzájemná reakce, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku v podmínkách obvyklého použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí přirozeně mít dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou jedovatost, aby byly způsobilé pro podávání léčeným lidem nebo nižším živočichům.

Několik příkladů složek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo složky jsou cukry, například laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, například kukuřičný škrob, bramborový škrob; celulóza a její deriváty, například natriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a methylcelulóza; práškovaný tragant, slad; želatina; talek; tuhá maziva, například stearová kyselina a magnesiumstearát; síran vápenatý; jedlé oleje, například arašídový olej, bavlněný olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej z teobromy; polyoly, například propylenglykol, glycerol, sorbitol, manitol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emulgátory, například Tweens ; zvlhčovači činidla, například laurylsulfát sodný; barvicí činidla; ochucovací činidla; tabletizační činidla; stabilizátory; antioxidanty; konzervační činidla; voda bez pyrogenů; isotonický fyziologický roztok; a fosforečnanové ústojné roztoky.

Volba farmaceuticky přijatelného nosiče, který má být použit ve spojení se sloučeninou podle tohoto vynálezu, je v podstatě dána způsobem, jakým se má sloučenina podávat.

Jestliže sloučenin podle tohoto vynálezu se má vstřikovat injekcí, tak výhodný farmaceuticky přijatelný nosič je sterilní fyziologický roztok, se suspenzním činidlem, které je kompatibilní s krví a jehož pH bylo nastaveno na 7,4.

• « * v

-38• · • » • · • · • » • ·

9 <

« « · • « · • · * • «

Výhodný způsob podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je ústně. Výhodné formy dávkovači jednotky jsou proto tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety apod. Taková forma dávkovači jednotky obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je výhodně od 0,01 mg to 200 mg, výhodněji od 0,1 mg to 50 mg, výhodněji ještě od 0,5 mg to 25 mg, rovněž výhodně od 1 mg to 10 mg. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro přípravu forem dávkovači jednotky pro ústní podávání, jsou v technice známé. Tablety příznačně obsahují obvyklá farmaceuticky kompatibilní adjuvancia jako inertní ředidla, například uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktózu a celulózu; pojivá, například škrob, želatinu a sacharózu; dezintegrátory, například škrob, alginovou kyselinu a kroskarmelózu, maziva, například magnesiumstearát, stearovou kyselinu a talek. Kluzná činidla, například oxid křemičitý, se použijí pro zlepšení charakteristiky tekutosti práškové směsi. Barvivý, například barviva FD & C se přidají pro vzhled. Sladidla a ochucovadla, například aspartam, sacharin, mentol, máta peprná a ovocné příchuti, jsou prospěšná adjuvancia pro žvýkací tablety. Kapsle příznačně obsahují jedno nebo více shora uvedených tuhých ředidel. Výběr nosičových složek závisí na druhotných úvahách, například na chuti, nákladech a skladovatelnosti, které nejsou kritické pro účely podle tohoto vynálezu a které snadno odborníci v oboru zvládnou.

Ústní prostředky rovněž zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro přípravu takovýchto prostředků, jsou v technice známé. Takové kapalné ústní prostředky výhodně obsahují od 0,001 % do 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % to 0,5 %. Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, tekutou sacharózu, sorbitol a vodu. Pro suspenzi příznačná suspenzní činidla zahrnují methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; typická zvlhčovači činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a příznačně zahrnují konzervační činidla methylparaben a benzoát sodný. Ústní kapalné prostředky rovněž často obsahují jednu nebo více složek, například sladidel, ochucovacích látek a barviv, která byla uvedena shora.

Další způsoby podávání, prospěšné pro dosažení systematického dodávání sloučenin podle tohoto vynálezu, zahrnují podkožní, nitrožilné, podjazykové a lícní dávkovači formy. Takové prostředky příznačně obsahují jednu nebo více rozpustných plnidlových složek, například sacharózu, sorbitol a manitol; a pojidel, například klovatinu, mikrokrystalickou celulózu, karboxymethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Rovněž zahrnuta jsou shora uvedená kluzná činidla, mazadla, sladidla, barviva, antioxidanty a ochucovací činidla.

39Výhodný způsob podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je místní podávání na místo, kde je požadován účinek: do nosu pro snížení nosního překrvení, vdechovací prostředky pro astma, oční kapky, gely a krémy pro oční poruchy.

Výhodné prostředky do nosu podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Takovéto prostředky výhodně obsahují od 0,001 % to 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % to 0,5 %. Takovéto prostředky rovněž příznačně obsahují bezpečná a účinná množství konzervačních činidel, například benzalkoniumchlorid a thimerosal; ústojná činidla například fosforečnan a octan; ionizační činidla, například chlorid sodný; antioxidanty, například askorbovou kyselinu; aromatická činidla; a kyseliny a zásady pro nastavení pH těchto vodných prostředků, pokud je to třeba.

Výhodné inhalační/atomizační prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché prášky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučenin podle tohoto vynálezu. Takovéto prostředky výhodně obsahují od 0,1 % to 50 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 1 % to 20 %. Takovéto prostředky jsou příznačně v zásobníku s připojeným atomizačním zařízením. Takovéto prostředky rovněž příznačně obsahují hnací činidla, např. chlorfluorované uhlovodíky 12/11 a 12/114; rozpouštědla, například vodu, glycerol a ethanol; stabilizátory, například askorbovou kyselinu, disiřičitan sodný; konzervační činidla, například cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid; ionizační činidla, například chlorid sodný; a ochucovací činidla, například natriumsacharin.

Výhodný prostředky do očí podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Takové prostředky výhodně obsahují od 0,0001 % to 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % to 0,5 %. Takové prostředky rovněž příznačně obsahují jedno nebo více konzervačních činidel, například benzalkoniumchlorid, thimerosal, fenylhydrargyriumacetát; vehikula, například poloxamery, modifikované celulózy, povidon a vyčištěnou vodu; tonizační činidla, například chlorid sodný, manitol a glycerol; ústojná činidla, například octan, citran, fosforečnan a boritan; antioxidanty, například disiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein; kyseliny a zásady pro nastavení pH těchto prostředků, pokud je to třeba.

-40Doplňkové léčivé účinné látky

Prostředky podle tohoto vynálezu volitelně obsahují další léčivé účinné látky. Neomezující příklady léčivých účinných látek, které lze začlenit do těchto prostředků, zahrnují:

Antihistaminika:

Hydroxyzine, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 400 mg; Doxylamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 3 do 75 mg; Pyrilamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 200 mg; Chlorpheniramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 24 mg; Phenindamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 150 mg; Dexchlorpheniramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,5 do 12 mg; Dexbrompheniramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,5 do 12 mg; Clemastine, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 9 mg; Diphenhydramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 300 mg; Azelastine, výhodně v dávkovém rozmezí od 140 do 1680 pg (při dávkování do nosu); od 1 do 8 mg (při dávkování ústním); Acrivastine, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 24 mg; Levocarbastine (může být podáváno jako lék do nosu nebo do očí), výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 800 pg; Mequitazine, výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 20 mg; Astemizole, výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 20 mg; Ebastine; Loratadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 40 mg; Cetirizine, výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 20 mg; Terfenadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 30 do 480 mg; terfenadinové metabolity; Promethazine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 50 mg; Dimenhydrinate, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 400 mg; Meclizine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 50 mg; Tripelennamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 6,25 do 300 mg; Carbinoxamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,5 do 16 mg; Cyproheptadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 2 do 20 mg; Azatadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,25 do 2 mg; Brompheniramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 24 mg; Triprolidine, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,25 do 10 mg; Cyclizine, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 200 mg; Thonzylamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 600 mg; Pheniramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 3 do 75 mg; Cyclizine, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 200 mg a další.

Léky tlumící kašel:

Kodein, výhodně v dávkovém rozmezí od 2,5 do 120 mg; Hydrocodone, výhodně v dávkovém rozmezí od 2,5 do 40 mg; Dextromethorphan, výhodně v dávkovém rozmezí od 2,5 do 120 mg; Noscapine, výhodně v dávkovém rozmezí od 3 do 180 mg; Benzonatate, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 600 mg; Diphenhydramine, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 150 mg; Chlophedianol, výhodně v dávkovém rozmezí od 12,5 do 100 mg; Clobutinol, • 4

-41 výhodně v dávkovém rozmezí od 20 do 240 mg; Fominoben, výhodně v dávkovém rozmezí od 80 do 480 mg; Glaucine; Pholcodine, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 40 mg; Zipeprol, výhodně v dávkovém rozmezí od 75 do 300 mg; Hydromorphone, výhodně v dávkovém rozmezí od 0,5 do 8 mg; Carbetapentane, výhodně v dávkovém rozmezí od 15 do 240 mg; Caramiphen, Levopropoxyphene, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 200 mg a další.

Protizánětlivé léky, výhodně nesteroidní protizánětlivé léky - NSAIDS (Non-Steroidal Antiinflammatories):

Ibuprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 3200 mg; Naproxen, výhodně v dávkovém rozmezí od 62,5 do 1500 mg; Sodium naproxen, výhodně v dávkovém rozmezí od 110 do 1650 mg; Ketoprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 300 mg; Indoprofen, Indomethacin, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 200 mg; Sulindac, výhodně v dávkovém rozmezí od 75 do 400 mg; Diflunisal, výhodně v dávkovém rozmezí od 125 do 1500 mg; Ketorolac, výhodně v dávkovém rozmezí od 10 do 120 mg; Piroxicam, výhodně v dávkovém rozmezí od 10 do 40 mg; Aspirin, výhodně v dávkovém rozmezí od 80 do 4000 mg; Meclofenamate, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 400 mg; Benzydamine, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 200 mg; Carprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 75 do 300 mg; Diclofenac, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 200 mg; Etodolac, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 1200 mg; Fenbufen, výhodně v dávkovém rozmezí od 300 do 900 mg; Fenoprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 3200 mg; Flurbiprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 300 mg; Mefenamová kyselina, výhodně v dávkovém rozmezí od 250 do 1500 mg; Nabumetone, výhodně v dávkovém rozmezí od 250 do 2000 mg; Phenylbutazone, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 400 mg; Pirprofen, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 800 mg; Tolmetin, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 1800 mg a další.

Bolest utišující léky:

Acetaminophen, výhodně v dávkovém rozmezí od 80 do 4000 mg; a další včetně narkotických a nenarkotických bolest utišujících léků.

Vykašlávání usnadňující léky/léky odstraňující zahlenění:

Guaifenesin, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 2400 mg; N-Acetylcysteine, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 600 mg; Ambroxol, výhodně v dávkovém rozmezí od 15 do 120 mg; Bromhexine, výhodně v dávkovém rozmezí od 4 do 64 mg; Terpin-hydrát, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 1200 mg; jodid draselný, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 250 mg a další.

• ·

Atropinika, výhodně podávaná do nosu nebo ústně:

Ipratroprium (výhodně do nosu), výhodně v dávkovém rozmezí od 42 do 252 pg; Atropinsulfát (výhodně ústně), -výhodně v dávkovém rozmezí od 10 do 1000 pg; Belladonna (výhodně jako extrakt), výhodně v dávkovém rozmezí od 15 do 45 mg ekvivalentů; Skopolamin, výhodně v dávkovém rozmezí od 400 do 3200 pg; Scopolamine-methobromide výhodně v dávkovém rozmezí od 2,5 do 20 mg; Homatropine-methobromide, výhodně v dávkovém rozmezí od 2,5 do 40 mg; Hyoscyamine (výhodně ústně), výhodně v dávkovém rozmezí od 125 do 1000 pg; Isopropramide (výhodně ústně), výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 20 mg; Orphenadrine (výhodně ústně), výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 400 mg; Benzalkoniumchlorid (výhodně do nosu) výhodně a 0,005 do 0,1 % roztok a další.

Stabilizátory žírných buněk, výhodně podávané do nosu nebo ústně:

Cromalyn, výhodně v dávkovém rozmezí od 10 do 60 mg; Nedocromil, výhodně v dávkovém rozmezí od 10 do 60 mg; Oxatamide, výhodně v dávkovém rozmezí od 15 do 120 mg; Ketotifen, výhodně v dávkovém rozmezí od 1 do 4 mg; Lodoxamide, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 3000 pg a další.

LT-antagonisty:

Zileuton a další.

Methylxantiny:

Caffeine, výhodně v dávkovém rozmezí od 65 do 600 mg; Theophyllene, výhodně v dávkovém rozmezí od 25 do 1200 mg; Enprofylline; Pentoxifylline, výhodně v dávkovém rozmezí od 400 do 3600 mg; Aminophylline, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 800 mg; Dyphylline, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 1600 mg a další.

Antioxidanty nebo radikálové inhibitory:

Askorbová kyselina, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 10 000 mg; Tokoferol, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 2 000 mg; Ethanol, výhodně v dávkovém rozmezí od 500 do 10 000 mg a další.

-43Steroidy, výhodně do nosu podávané steroidy.

Beklomethasone, výhodně v dávkovém rozmezí od 84 do 336 pg; Fluticasone, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 400 pg; Budesonide, výhodně v dávkovém rozmezí od 64 do 256 pg; Mometasone; Triamcinolone, výhodně v dávkovém rozmezí od 110 do 440 pg; Dexamethasone, výhodně v dávkovém rozmezí od 168 do 1 008 pg; Flunisolide, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 300pg; Prednisone (výhodněústně), výhodně v dávkovém rozmezí od 5 do 60 mg; Hydrocortisone (výhodně ústně), výhodně v dávkovém rozmezí od 20 do 300 mg a další.

Látky způsobující rozšíření průdušek, výhodně pro inhalaci:

Albuterol, výhodně v dávkovém rozmezí od 90 do 1080 pg; 2 do 16 mg (při dávkování ústně); Epinephrine, výhodně v dávkovém rozmezí od 220 do 1320 pg; Ephedrine, výhodně v dávkovém rozmezí od 15 do 240 mg (při dávkování ústně); 250 do 1000 pg (při dávkování do nosu); Metaproterenol, výhodně v dávkovém rozmezí od 65 do 780 pg nebo 10 do 80 mg při dávkování ústně; Terbutaline, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 2400 pg; od 2,5 do 20 mg při dávkování ústně; Isoetharine, výhodně v dávkovém rozmezí od 340 do 1360 pg; Pirbuterol, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 2400 pg; Bitolterol, výhodně v dávkovém rozmezí od 370 do 2220 pg; Fenoterol, výhodně v dávkovém rozmezí od 100 do 1200 pg; od 2,5 do 20 mg (při dávkování ústně); Rimeterol, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 1600 pg; Ipratroprium, výhodně v dávkovém rozmezí od 18 do 216 pg (inhalace) a další.

Protivirové látky:

Amantadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 200 mg; Rimantadine, výhodně v dávkovém rozmezí od 50 do 200 mg; Enviroxime; Nonoxinols, výhodně v dávkovém rozmezí od 2 do 20 mg (výhodně ve formě do nosu); Acyclovir, výhodně v dávkovém rozmezí od 200 do 2000 pg (ústně); od 1 do 10 mg (výhodně ve formě do nosu); Alpha-Interferon, výhodně v dávkovém rozmezí od 3 to 36 mezinárodních jednotek; Beta-Interferon, výhodně v dávkovém rozmezí od 3 do 36 mezinárodních jednotek a další.

Účinné látky očních léků:

Acetylcholinesterazové inhibitory, např. echothiophate od 0,03 % do 0,25°%v roztoku pro místní použití a další; a • · • · · · • · · ·

Účinné látky pro trávicí soustavu:

Protiprůjmové, např. Ioperarnide od 0,1 mg do 1,0 mg na dávku a salicylát bismutnatý od 25 mg do 300 mg na dávku a další.

Účinná látka může být upotřebitelná pro více než jedno ze shora uvedených použití a s takovýmito použitími se rovněž jasně počítá. Takové překrývání je v technice známé a nastavení dávek apod. pro přizpůsobení se léčebnému postupuje v mezích schopností zkušeného lékařského praktika.

Způsoby použití

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou upotřebitelné pro léčení mnoha poruch, které léčení vyžadují, včetně například poruch dýchání, očních poruch, poruch trávicí soustavy, poruch, které jsou spojeny s činností sympatické nervové soustavy, migrény, periferních bolestí a poruch, u kterých zúžení cév bude přínosem.

Výhodné cesty podávání jsou ústně; do nosu; mimostřevně; pod kůži; a místně.

Další hledisko tohoto vynálezu se týká způsobů pro zabránění nebo léčení nosního překrvení podáváním bezpečného a účinného množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichu, který je postižen nebo je nebezpečí že bude postižen nosním překrvením. Takové nosní překrvení je spojeno s lidskými nemocemi nebo s poruchami, které zhrnují, ale nejsou na tyto omezeny, sezónní alergický zánět sliznice nosní, akutní virové infekce horních cest dýchacích, zánět vedlejších dutin nosních, celoroční zánět sliznice nosní a cévohybný zánět sliznice nosní. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny výhodně podává dávku v rozmezí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, ještě výhodněji od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg sloučeniny. Výhodné je podávání takovýchto dávek ústně nebo do nosu. Četnost podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je výhodně od jednou do šestkrát denně, výhodněji od dvakrát do čtyřikrát denně. Takové dávky a četnost dávkování jsou rovněž výhodné pro léčení dalších dýchacích stavů, například zánětu středního ucha, kašle, COPD a astmatu.

Další hledisko tohoto vynálezu se týká způsobů zabraňování nebo léčení zeleného zákalu podáváním bezpečného a účinného množství předmětné sloučeniny savci, který je postižen nebo při nebezpečí, že bude postižen zeleným zákalem. Pokud je podávána systematicky, tak každé • ·

-45 podání dávky předmětné sloučeniny výhodně podává dávku v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Při použití dávkování do oka se výhodně podává příznačný objem (například 1 nebo 2 kapky) kapalného prostředku, který obsahuje od 0,0001 % do 5 % předmětné sloučeniny, výhodněji od 0,01 % do 0,5 % sloučeniny. Stanovení přesného dávkování a režimu je v kompetenci zkušeného odborníka. Podávání do oka takových dávek je výhodné. Četnost podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je výhodně od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně.

Další hledisko tohoto vynálezu se týká způsobů pro zabránění nebo léčení migrény podáváním bezpečného a účinného množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichu, který je postižen neboje nebezpečí že bude postižen migrénou. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny výhodně podává dávku v rozmezí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, ještě výhodněji od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Výhodné je podávání takovýchto dávek ústně nebo do nosu. Četnost podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je výhodně od jednou do šestkrát denně, výhodněji od dvakrát do čtyřikrát denně.

Další hledisko tohoto vynálezu se týká způsobů pro zabránění nebo léčení funkčních střevních poruch, například průjmu, podáváním bezpečného a účinného množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichu, který je postižen neboje nebezpečí že bude postižen průjmem. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny výhodně podává dávku v rozmezí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, ještě výhodněji od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Výhodné je podávání takovýchto dávek ústně. Četnost podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je výhodně od jednou do šestkrát denně, výhodněji od dvakrát do čtyřikrát denně.

Dávky lze pro dosažení požadovaného účinku měnit podle toho, jaký je ošetřovaný pacient, podle léčeného stavu, podle vážnosti léčeného stavu, cesty podávání atd.

-46Příklady provedení vynálezu

Příklady prostředků a způsobů

Následující neomezující příklady ilustrují předmětný vynález. Následují příklady prostředku a způsobu neomezují vynález, ale poskytují vodítko zkušenému odborníku při přípravě a použití sloučenin, prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu. V každém případě lze nahradit další sloučeniny v mezích vynálezu například sloučeninou uvedenou dole s podobným výsledkem. Zkušený oborník ocení to, že příklady poskytují vodítko a lze je měnit na základě stavu léčení a pacienta.

Příklad A

Prostředek ústní tableta

Složka

Sloučenina z Příkladu 1

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102®)

Difosforečnan vápenatý

Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®)

Stearát hořečnatý

Celkem

Množství v tabletě (mg) 20,0 80,0 96,0

1,0

3,0

200,0

Pacient trpící nosním překrvením polkne jednu tabletu. Překrvení se podstatně sníží.

Příklad B

Prostředek žvýkací tableta

Složka

Sloučenina z Příkladu 2

Manitol

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101®) Dextrinovaná sacharóza (Di-Pac®)

Náhražka pomerančové příchuti Natriumsacharin

Stearová kyselina

Množství v tabletě (mg) 15,0 255,6 100,8 199,5

4.2

1.2 15,0 • »

-47 Stearát hořečnatý

Žluť č. 6 FD&C

Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®) Celkem

3,0

3,0

2,7

600,0

Pacient trpící nosním překrvením žvýká a polkne jednu tabletu. Překrvení se podstatně sníží.

Příklad C

Prostředek tableta pod jazyk

Složka

Sloučenina z Příkladu 3

Manitol

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101®)

Příchuť máty peprné

Natriumsacharin

Celkem

Množství v tabletě (mg) 2,00 2,00

29,00

0,25

0,08

33,33

Pacient trpící nosním překrvením si vloží jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpustit. Překrvení se rychle a podstatně sníží.

Příklad D

Prostředek roztok do nosu

Složka

Sloučenina z Příkladu 4

B enzalkoniumchlorid

Thimerosal d-Sorbitol

Glycin

Aromatické látky

Čištěná voda

Prostředek (% hm./obj.) 0,20 0,02 0,002 5,00 0,35 0,075 q.s.* • ♦

-48Celkem

*) q.s. = podle potřeby

100,00

Desetina ml prostředku se nastříká rozprašovačem do obou nosních dírek pacienta trpícího nosním překrvením. Překrvení se podstatně sníží.

Příklad E

Prostředek gel do nosu

Složka

Sloučenina z Příkladu 5

B enzalkoniumchlorid

Thimerosal

Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 65SH4000®) Aromatické látky Chlorid sodný (0,65%)

Celkem

Prostředek (% hm./obj.) 0,10 0,02 0,002 1,00 0,06

q.s.

100,00

Jedna pětina ml prostředku se aplikuje jako kapky z kapátka do každé nosní dírky pacienta trpícího nosním překrvením. Překrvení se podstatně sníží.

Příklad F

Prostředek inhalační aerosol

Složka

Sloučenina z Příkladu 1

Alkohol

Askorbová kyselina

Mentol

Natriumsacharin

Hnací látka (F12, F114)

Celkem

Prostředek (% hm./obj.) 5,0

33,0

0,1

0,1

0,2

q.s.

100,00

Pacient trpící astma inhaluje dva vstřiky aerosolového prostředku z dávkovacího inhalátoru. Astmatický stav se účinně zmírní • ·

Příklad G

Místní oční prostředek

Složka

Sloučenina z Příkladu 7

B enzalkoniumchlorid

EDTA

Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M®) Disiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9%)

Celkem

Prostředek (% hm./obj.) 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10

q.s.

100,00

Jedna desetina ml prostředku se podá přímo do každého oka pacienta se zeleným zákalem. Nitrooční tlak se podstatně sníží.

Příklad H

Oční kapalný prostředek

Složka Množství/15ml dávku

Sloučenina z Příkladu 1	15	mg
Chlorpheniraminemaleát	4	mg
Propylenglykol	1,8	g
Ethanol (95%)	1,5	ml
Methanol	12,5	mg
Eukalyptový olej	7,55	mg
Ochucovadla	0,05	ml
Sacharóza	7,65	g
Karboxymethylcelulóza (CMC)	7,5	mg
Mikrokrystalická celulóza a natrium CMC (Avicel RS 591®)	187,5	mg
Polysorbate 80	3,0	mg
Glycerol	300	mg
Sorbitol	300	mg

• · • ·

Červeň č. 40 FD&C	3	mg
Natriumsacharin	22,5	mg
Metafosforečnan sodný	44	mg
Monohydrát citranu sodného	28	mg
Čištěná voda	q.s.
Celkem	15	ml

Pacient s nosním překrvením, rýmou, kýcháním, alergickým zánětem nosní sliznice, spolkne jednu 15ml dávku kapalného prostředku.Překrvení, rýma a kýchání se účinně sníží.

Příklad J Oční kapalný prostředek
Složka	Množství/15 ml dávku
Sloučenina z Příkladu 7		30	mg
Sacharóza		8,16	g
Glycerol		300	mg
Sorbitol		300	mg
Methylparaben		19,5	mg
Propylparaben		4,5	mg
Mentol		22,5	mg
Eukalyptový olej		7,5	mg
Ochucovadla		0,07	ml
Červeň č. 40 FD&C		3,0	mg
Natriumsacharin		30	mg
Čištěná voda		q.s.
Celkem		15	ml

Pacient s nosním překrvením spolkne jednu 15ml dávku kapalného prostředku. Překrvení se podstatně sníží.

• · • » · · • · · • · · • » ·

- 51 - ......

Příklad K

Prostředek ústní tableta

Složka

Chlorpheniraminemaleát, USP*

Sloučenina z Příkladu 8

Mikrokrystalická celulóza, NF

Škrob Starch 1500

Stearát hořečnatý, USP

Celkem

*) USP = United States Pharmacopeia - Lékopis USA

Množství v tabletě (mg) 4,0 4,0

130,0

100,0

2,0

240,0

Pro uvolnění nosního překrvení následkem obecného nachlazení, senné rýmy nebo dalších alergií horních cest dýchacích, nebo spojeného se zánětem vedlejších dutin nosních; pro uvolnění rýmy, kýchání a svědivého slzení očí, které může nastat při alergickém zánětu sliznice nosní. Obnoví se volnější dýchání nosem. Dospělí nad 12 let bere jednu tabletu každé čtyři hodiny.

Příklad L

Prostředek ústní tableta

Složka

Loratadine

Sloučenina z Příkladu 9 Hydroxypropylmethylcelulóza, USP Stearát hořečnatý, USP Laktóza, bezvodá, USP

Celkem

Množství v tabletě (mg) 5,0

12,0

12,0

2,0

200,0

231,0

Pro uvolnění symptomů spojených se zánětem nosní sliznice, například kýcháním, výtoků hlenů a nosního překrvení. Dospělí od 12 let a výše berou jednu tabletu každých dvanáct hodin.

• ·

Příklad Μ

Prostředek ústní kapsle

Složka Množství v kapsli (mg)

Naproxen sodný bezvodý, USP	220,0
Sloučenina z Příkladu 10	6,0
Hydroxypropylmethylcelulóza, USP	6,0
Stearát hořečnatý, USP	2,0
Povidone K-30, USP	10,0
Talek, USP	12,0
Mikrokrystalická celulóza, NF	44,0
Celkem	300,0

Pro uvolnění symptomů spojených s obecným nachlazením, zánětem vedlejších dutin nosních nebo chřipkou včetně nosního překrvení, bolení hlavy, horečky, bolení těla a bolestí. Dospělí od 12 let a výše berou dvě kapsle každých dvanáct hodin.

Příklad N

Prostředek ústní tableta

Složka

Acetamainophen, USP

Sloučenina z Příkladu 1 Hydroxypropylmethylcelulóza, USP Oxid křemičitý, koloidní, NF Předželatinovaný škrob, NF Stearát hořečnatý, USP

Celkem

Množství v tabletě (mg) 500,0

6,0

6,0

30,0

50,0

4,0

596,0

Pro uvolnění překrvení nosu/nosních dutin a tlaku bolestí dutin hlavy spojených se zánětem nosní sliznice, senné rýmy, alergií horních cest dýchacích nebo obecného nachlazení. Dospělí od 12 let a výše berou jednu tabletu každých šest hodin.

• · _53- .........’

Příklad O

Prostředek ústní kapsle

Složka Množství v kapsli (mg)

Naproxen sodný bezvodý, USP	220,0
Loratadine	2,5
Sloučenina z Příkladu 3	6,0
Hydroxypropylmethylcelulóza, USP	6,0
Stearát hořečnatý, USP	2,0
Povidone K-30, USP	10,5
Talek, USP	12,0
Mikrokrystalická celulóza, NF	44,0
Celkem	303,0

Pro uvolnění symptomů spojených s alergickým zánětem nosní sliznice, například kýchání, výtoku hlenů z nosu, nosního překrvení, bolestí ve vedlejších dutinách nosních a bolestech hlavy. Dospělí od 12 let a výše berou dvě kapsle každých dvanáct hodin.

Příklad P

Prostředek ústní tableta

Složka	Množství v tabletě (mg)
Naproxen sodný bezvodý, USP	220,0
Chlorpheniraminmaleát, USP	6,0
Sloučenina z Příkladu 2	6,0
Hydroxypropylmethylcelulóza, USP	12,0
Stearát hořečnatý, USP	2,0
Povidone K-320, USP	10,0
Talek, USP	12,0
Mikrokrystalická celulóza, NF	44,0
Celkem	312,0
Pro uvolnění symptomů následkem obecného nachlazení, chřipky, senné rýmy nebo jiných

alergií horních cest dýchacích nebo spojených se zánětem vedlejších dutin nosních; uvolnění » ·

-54• · · · • ·····’ • · · · ♦ * » ···· ·· · · rýmy, kýchání a svědivého slzení očí, která mohou nastat při alergickém zánětu sliznice nosní. Uvolňují se bolesti hlavy, horečka, tělesná bolet a bolesti. Obnovuje se volnější dýchání nosem. Dospělí od 12 let a výše berou jednu tabletu každých šest hodin.

Příklad Q

Prostředek ústní tableta

Složka

Acetaminophen, USP

Loratadine

Sloučenina z Příkladu 4 Hydroxypropylmethylcelulóza, USP Oxid křemičitý, koloidní, NF Předželatinovaný škrob, NF Stearát hořečnatý, USP

Celkem

Množství v tabletě (mg) 500,0

1,3

3,0

3,0

30,0

50,0

2,7

590,0

Pro uvolnění symptomů spojených se zánětem vedlejších dutin nosních, například kýchání, výtoku hlenů z nosu, nosního překrvení, bolestí ve vedlejších dutinách nosních a bolestí hlavy. Dospělí od 12 let a výše berou jednu tabletu každých šest hodin.

Příklad R

Prostředek ústní tableta

Složka

Sloučenina z Příkladu 1

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102®) Difosforečnan vápenatý Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®) Stearát hořečnatý, USP

Celkem

Množství v tabletě (mg) 20,0 80,0 96,0

1,0

3,0

200,0

Pacient trpící migrénou spolkne jednu tabletu. Bolest a předzvěst migrény se podstatně zmenši.

• »

-55Příklad S

Prostředek ústní tableta

Složka

Sloučenina z Příkladu 1

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102 )

Difosforečnan vápenatý

Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®)

Stearát hořečnatý, USP

Celkem

Množství v tabletě (mg) 20,0 80,0 96,0

1,0

3,0

200,0

Pacient trpící průjmem spolkne jednu tabletu. Průjem se podstatně zmenší.

Další příklady kombinací účinných látek se předpokládají. Příklady léků, které se kombinují s primární účinnou látkou, jsou obsaženy v U.S. patentu č. 4,552,899, Sunshine a kol., začleněném tímto do odkazů. Všechny další odkazy, pojednávané v tomto popisu, jsou tímto začleněny do odkazů tohoto dokumentu.

Ačkoli byla popsána konkrétní provedení tohoto vynálezu, tak odborníkům v technice budou zřejmé různé změny a přizpůsobení tohoto vynálezu bez odchýlení se od ducha a rámce tohoto vynálezu. Záměrem je pokrýt, v připojených nárocích, všechna přizpůsobení, která jsou v rámci tohoto vynálezu.

Claims (10)

1. Sloučenina se strukturou podle následujícího obecného vzorce:

kde (a) Rl je alkyl;

(b) R2 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, alkylu, methoxy, kyanu a halogenu;

(c) R3 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, hydroxy, kyanu a halogenu;

(d) R4 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, ethylu a izopropylu;

(e) R5 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: vodíku, methylu, amino, methoxy, hydroxy, kyanu a halogenu;

(f) za předpokladu, že alespoň jedno z R2, R3, R4 nebo R5 je jiné než vodík nebo fluor;

(g) za předpokladu, že když Rl je methyl a jak R2, tak R5 jsou vodík, je R3 jiné než methyl nebo halogen;

(h) za předpokladu, že R3 je kyan, je Rl methyl; a jakýkoli tautomer shora uvedené struktury nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jeho biohydrolyzovatelný ester, amid nebo imid.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je vodík nebo methyl.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny která se skládá z: vodíku, methylu a halogenu.

4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde Rl je methyl a R3 je kyan nebo hydroxy.

5. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, kde Rl je ethyl nebo cyklopropyl a R3 je vybráno ze skupiny, která se skládá z: methylu, hydroxy a halogenu.

-57·· *» ·· • · · · · · * * · ·« · · · ttt t

6. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, která se skládá ze: 7kyan-5-(2-imidazolinamino)-4-methylbenzimidazolu, 7-hydroxy-5-(2-imidazolinylamino)4-methylbenzimidazolu, 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazolu a 4cyklopropyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-methylbenzimidazolu.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se skládá z:

(a) bezpečného a účinného množství sloučeniny z kteréhokoli z předchozích nároků a (b) z farmaceuticky přijatelného nosiče.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že se dále skládá z jedné nebo více účinných látek, vybraných ze skupiny, která se skládá z antihistaminika, léku tlumícího kašel, stabilizátoru žírných buněk, LT-antagonisty, vykašlávání usnadňujícího léku/léku odstraňujícího zahlenění, antioxidantů nebo radikálového inhibitoru, steroidu, látky způsobující rozšíření průdušek, protivirové látky, bolest utišujícího léku, protizánětlivé látky, účinné látky pro trávicí soustavu a účinné látky očního léku.

9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z předchozích nároků pro výrobu léků pro léčení alfa-2 zprostředkovaných poruch u člověka nebo jiného savce.

10. Použití podle nároku 9, kde porucha je vybrána ze skupiny, která se skládá z: dýchací poruchy, oční poruchy, poruchy trávicího ústrojí, poruchy spojené s působením sympatické nervové soustavy, migrény, periferní bolesti a poruchy, kde zúžení cév poskytne přínos.