KR100385195B1

KR100385195B1 - 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸유도체,그의제조및알파-2아드레날린수용체작용제로서의그의용도

Info

Publication number: KR100385195B1
Application number: KR1019960703212A
Authority: KR
Inventors: 리 커프스 토마스; 에바 보그단 쇼피
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2003-08-21
Also published as: MY131696A; US5478858A; AU699631B2; FI962494A0; CZ175196A3; HUT76473A; EP0736022A1; CA2179008C; NO309325B1; CZ286816B6; EP0736022B1; BR9408343A; US5691370A; FI962494A; NO962539D0; RU2143430C1; PL315059A1; DE69433181D1; TW393469B; CN1137794A

Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

[식중,

(a) R 은 비치환된 C₁~ C₃알카닐 또는 알케닐이고;

(b) R' 은 수소; 비치환된 C₁~ C₃알카닐 또는 알케닐; 비치환된 C₁~ C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티올; 시아노; 및 할로로부터 선택되고;

(c) R" 는 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 부터 선택된다].

본 발명은 또한 상기 신규한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 호흡기, 안과 및/또는 위장 질환의 치료 또는 예방용으로 사용되는 상기 화합물에 관한 것이다.

Description

5-(2-이미아졸리닐아미노)벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 및 알파-2 아드레날린 수용체 작용제로서의 그의 용도

본 발명은 임의 치환된 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 화합물은 알파 아드레날린 수용체 작용제이고, 특히 비충혈과 같은 호흡기 질환; 특히 녹내장과같은 안과질환; 및 특히 설사와 같은 위장 질환중 하나 이상의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

발명의 배경

알파 아드레날린성 수용체, 작용제 및 길항제, 및 대체적으로 본 발명의 화합물들과 구조에 있어서 관련된 화합물에 대한 정보는 하기의 참고 문헌에 개시되어 있다: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrencrgic Receptors",Comprehensive Medicinal Chemistry, 3권, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwietten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists",Drugs of the Future, 9권, No. 1, (1984년 1월), pp 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 and α2 -Selectivity of Test compounds: (2)α-AdrenoceptoT Agonists",European Journal of Pharmacology, 129권 (1986), pp 57-64; Timmermans, P.B.M,W,M., A. de jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists",Journal of Medicinal Chemistry, 27권 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoccptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat",The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 219권, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C.Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoceptor Agents",European Journal of Medicinal Chemistry, 24권 (1929), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoceptor Partial Agonist Clondine",J. Med. Chem, 32권 (1989), pp 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets",Br. J. Pharmac., 82권 (1984), pp 467-476; 미국 특허 제 3,890,319 호 (Danielewicz, Snarey & Thomas 발행, 1975년, 6월 17일); 및 미국 특허 제 5,091,528 호 (Gluchowski 발행, 1992년, 2월 25일). 그러나, 본 발명의것들과 구조에 있어서 관련된 많은 화합물들은 호흡, 안과 또는 위장 질환을 치료하는 경우 목적하는 활성 및 특이성을 제공하지 않는다.

충혈 제거제에 효과적인 것으로 밝혀진 화합물들은 고혈압증 및 불면증과 같은 바람직하지 못한 부작용을 흔히 발생시키는 것으로 밝혀진 것은 특히 본 발명과 관련이 된다. 이러한 바람직하지 않은 부작용을 발생시키지 않으면서 비충혈을 완화할 수 있는 새로운 의약품이 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 비충혈의 예방 또는 치료에 있어서, 상당한 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은, 특히 전신적으로 투여하는 경우, 저혈압증, 졸음, 고혈압증, 불면증 또는 기타의 바람직하지 않은 부작용을 발생시키지 않는 화합물들 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 기침, 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및/또는 천식의 치료를 위한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 녹내장 및/또는 설사의 치료를 위한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 경구 및/또는 국부 투여에서 양호한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물 :

[식중, (a) R 은 비치환된 C₁∼ C₃알카닐 또는 알케닐이고;

(b) R' 은 수소; 비치환된 C₁∼ C₃알카닐 또는 알케닐; 비치환된 C₁∼ C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티올; 시아노; 및 할로로 부터 선택되고;

(c) R" 는 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 부터 선택된다];

상기 신규한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 기타 호흡기, 안과 및/또는 위장질환의 예방 또는 치료를 위한 상기화합물의 용도에 관한 것이다.

여기에서 사용되고 있는, "알카닐"은 직쇄 또는 측쇄, 비치환 또는 치환된, 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.

여기에서 사용되고 있는, "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄, 비치환 또는 치환된, 하나의 이중의 결합을 갖는 탄화수소 치환체를 의미한다.

여기에서 사용되고 있는, "알킬티오"는 구조 Q-S- (Q는 알카닐 또는 알케닐이다) 를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용되고 있는, "알콕시"는 구조 Q-O- (Q는 알카닐 또는 알케닐이다) 를 갖는 치환체를 의미한다.

화합물

본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물을 포함한다:

상기 구조식에서, R 은 탄소수 1 내지 3 의 비치환 알카닐 또는 알케닐이다. R은 바람직하게는 알카닐이다. R은 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

상기 구조식에서, R' 은 수소; 탄수소 1 내지 약 3 의 비치환된 알카닐 또는 알케닐; 탄소수 1내지 약 3개의 비치환된 알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티올; 시아노; 및 할로로부터 선택된다. R' 은 바람직하게는 수소이다. 또한 바람직하게는 R' 은 알카닐, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다. 알킬티오 또는 알콕시인 R'은 바람직하게는 포화되며, 또한 바람직하게는 C₁또는 C₂이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오 또는 메톡시이다. 할로인 R' 은 바람직하게는 클로로 또는 브로모 또는 플루오로이며, 더욱 바람직하게는 클로로 또는 특별하게는 플루오로이다.

상기 구조에서, R" 는 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로부터 선택된다. R" 는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 가장 바람직하게는 수소이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기구조식을 갖는 화합물이다:

상기 식에서, R, R' 및 R" 는 하기 표에 나타낸 바와 같다]:

본 발명의 화합물은 알레르기, 감기와 관련된 비충혈, 및 비충혈과 관련된 기타의 비(鼻) 장애 이외에도 그들의 후유증 (예컨대, 부비동염 (sinusitis) 및 이염) 의 치료에 특히 유용하다. 동시에, 저혈압증, 졸음, 고혈압증, 또는 불면증과 같은 바람직하지 못한 부작용을 피할 수 있음이 밝혀졌다. 작용의 특별한 기작에 제한되지 않으면서, 본 발명의 화합물은 알파-2 아드레날린 수용체와 상호작용하는 능력을 통해 관련 화합물에 비해 비충혈의 치료에 있어서 잇점을 제공하는 것으로 여겨진다. 본 화합물은 비갑개(turbinates)내의 말초 혈관 층의 수축을 발생시키는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제임이 발견되었다.

본 화합물은 알파-1 작용제 활성이 없거나 약하며 중추 신경계에는 전신적으로 투여되는 경우에 조차도, 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는다.

본 발명의 화합물은 증가된 안내압과 관련된, 녹내장과 같은 안과 질환의 치료에도 유용하다. 화합물은 포유동물의 안구 표면에 직접 점안약, 겔 또는 크림으로서 경구, 또는 국부적으로 투여된다.

본 발명의 화합물은 또한 위장 도(道) 상의 반운동성 및 항분비 작용에 의해 설사와 같은 위장 운동 장애를 조절하는 데도 유용하다.

본 발명의 화합물의 약리학적 활성 및 선택성은 공개된 시험 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 화합물의 알파-2 선택성은 알파-2 및/또는 알파-1 수용체를 갖는 것으로 알려진 여러 조직내의 수용체 결합 친화력 및 실험상의 작용적 역가를 측정함으로써 결정된다. (참조, 예:The Alpha-2 Adrinergic Receptors, L.E. Limbird 판, Humana Press, Clifton, NJ.) 하기의 생체내 실험 (in vivo) 논문은 설치류 또는 기타의 종들에서 대개 실험된다. 중추 신경계 활성은 진정 지수로서 운등 활성을 측정함으로써 결정된다. (참조, 예: Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoseptors",J. Neural. Trans., 54권 (1982), pp. 153-163). 비충혈제거제 활성은 비강 기도(nasal airway) 내성의 평가로서 비압 측정법을 사용하여 측정한다 (참조, 예: Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs iu the Nasal Cavity",Arch. Otolarynng, 96권 (1972), pp. 524-529). 항녹내장 활성은 안내압을 측정함으로써 결정된다. (참조, 예: Potter,D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics",Pharmacol. Rev., 13권 (1981), pp. 133-153). 항설사 활성은 프로스타글란딘-유도성 설사를 저해하는 화합물의 활성을 측정함으로써 결정된다. (참조, 예: Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists",Aliment. Pharmacol. Therap., 5권 (1991), pp. 255-262). 항천식 활성은 흡입된 항원과 같은 폐의 위협과 관련된 기관 수축에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 결정된다. (참조, 예: Chang. J.J. Musser & J. Hind, "Effects of a Novel Leukotriene D₄Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction In Guinea Pig",Int. Arch. Allergy Appl. Immun., 86권 (1988), pp. 48-54; 및 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep",Am. Rev. Respir. Dis., 130권(1984), pp. 748-754). 감기에 대한 활성은 흡입된 시트르산과 같은 호흡의 위협에 대한 기침 반응의 횟수 및 잠복기를 측정함으로써 결정된다. (참조, 예: Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled Alpha-2 Adrenoceptor and GABA_BReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs",Eur. J. Pharmacol., 220권 (1992), pp. 187-195).

본 발명의 화합물은 하기 일반 과정을 통해 합성된다:

도식 1

도식 2

도식 3

상기 도식에서, R'이 알콕시 또는 알킬티오인 경우, 상응하는 히드록시 또는 티올 화합물은 표준 탈알틸화 방법 [Bhatt, et al,, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281]을 사용하여 최종 화합물로부터 유도된다.

합성 실시예

하기의 비제한적인 실시예는 5-이미다졸리닐아미노벤즈이미다졸의 합성을 상세하게 제공한다.

실시예 1

4 - 메틸 - 5 - (2 - 이미다졸리닐아미노) 벤즈이미다졸 디히드로브로마이드의 합성 :

2, 3-디아미노-6-니트로톨루엔 . 비등 에탄올 (750 mL) 중 3-메탈-2, 4-디니트로아닐린 (30 g)의 용액에 수 (750 mL)중 소듐 술피드 노나히드레이트 (109.6 g)의 용액을 90 분에 걸쳐 적가한다. 첨가의 말부에서, 혼합물을 30 분간 환류시킨 다음 얼음 (2000 g) 에 물고 얼음이 전부 녹을 때 까지 방치시켜 둔다. 혼합물을 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 회전 증발시킨다.

잔류물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 오렌지색 고체인 2, 3-디아미노-6-니트로톨루엔을 수득한다.

4-메틸-6-니트로벤즈이미다졸 . 2, 3-디아미노-6-니트로톨루엔 (11.81 g), 포름산 (88 %, 390 mL) 및 12 N HCl (38 mL)의 혼합액을 가열하여 1시간동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 회전 증발시킨다. 잔류물을 물 (200 mL) 로 희석시킨 다음, 수산화암모늄 (28∼30 %) 으로 염기화시킨다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 ×200 mL) 로 추출한다. 추출액을 합하여 황산 마그네슘 (MgSO₄)상에서 건조 증발시켜 오렌지색 고체인 4-메틸-5-니트로벤즈이미디졸을 수득한다.

1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 . 메탄올 (800 mL) 및 에틸 아세테이트 (400 mL)의 혼합액 중 4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (11.25 g), 디-t-부틸-디카르보네이트 (21.58 g), 트리에틸아민 (11.7 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.1 g)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 헥산 중 10 %에틸 아세테이트로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 회전증발시켜 황색 오일이 오염된 백색고체를 수득한다. 고체를 메틸렌클로라이드 (CH₂Cl₂) 중에 용해시키고, 충분한 헥산을 첨가하여 침전을 유발한다. 고체를 여과시키고 50 % 메틸렌 클로라이드/헥산으로 세척한다. 여액을 회전 증발시키고 더 이상 깨끗한 백색 고체가 침전에 의해 수득되지 않을 때 까지 공정을 반복한다. 고체 분획을 합하여 진공 건조시켜 백색 고체인 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득한다.

5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸벤즈이미다졸 . 메탄올 (40 mL) / 에틸 아세테이트 (400 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (8 g)의 용액에 팔라듐-온-카본 (Pd/C) (10 %, 0.5 g) 및 포름산암모늄 (7.27 g) 을 첨가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 다음 셀라이트상에서 여과시켜 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 회전증발시키고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트로 분획시킨다.

유기층을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 회전 증발시켜 회백색 고체인 정제 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 .

CH₂Cl₂(500 mL) 중 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (DPT) (14.3 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 g) 의 용액에 CH₂Cl₂(250 mL) 중 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-4-메틸벤즈이미다졸 (7.82 g) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 10 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 백색 고체인 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트를 수득한다.

N-(1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에티오우레아 . CH₂Cl₂(600 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 (7.0 g)의 용액을 CH₂Cl₂(200 mL) 중 에틸렌디아민 (8mL) 용액에 45 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시킨다. 에테르 (150 mL) 를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시킨다. 고체를 여과시킨다. 여액을 회전 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂희석하고, 에테르로 재침전시켜 이차 소낭을 수득한다. 고체를 합하여 하룻밤동안 진공 건조시켜 백색 고체인 N-(1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에티오우레아를 수득한다.

1-t-부톡시 카르보닐-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노) 벤즈이미다졸 . 메탄올 (200 mL) / 클로로포름 (100 mL) 중 N-(1-t-부톡시카르보닐-4-매틸-5-벤즈이미디-졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 (2.89 g) 및 아세트산수은 (3.32 g) 의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시킨다. 생성된 흑색 혼합물을 셀라이트상에서 여과시켜 여액을 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔의 짧은 패드상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 1 % 수산화암모늄을 함유하는 10 % 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 수합하고 회전 증발시켜 백색 고체인 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노) 벤즈이미다졸을 수득한다.

4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로브로마이드 . 빙초산 (50 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 (2.40 g) 의 용액에 빙초산 (30 %, 6 mL) 중 수소화 브롬산용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고 가스발생을 조사한다. 가스 발생이 멈춘 후 (약 1시간후), 침전물을 여과시켜 에테르로 세척한다. 고체를 메탄올/에테르로부터 재결정하고 진공건조시켜 탁한 붉은색 고체인 4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로브로마이드를 수득한다.

실시예 2

4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로브로마이드의 합성 :

2-아미노-3-에틸-4-니트로아닐린이 2, 3-디아미노-6-니트로톨루엔 대신에 사용되는 것을 제외하고는, 4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로브로마이드 (실시예 1 참고) 와 동일한 방법으로 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 디히드로브로마이드가 제조된다.

실시예 3

4, 7-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 세스퀴푸마레이트의 합성 :

4, 7-디메틸벤즈이미다졸 . 2, 3-디아미노-p-크실렌 (5.1 g), 포름산 (88%, 200 mL) 및 12 N HCl (20 mL) 의 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 회전증발시킨다. 잔류물을 물 (100 mL) 로 희석시킨 다음, 수산화암모늄 (28∼30 %) 으로 염기화시킨다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 ×100 mL) 으로 추출한다. 추출액을 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 회전 증발하여 황색 고체인 4, 7-디메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

4, 7-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 . 농축 황산 (8 mL) 중 4, 7-디메틸벤즈이미다졸 (1 g) 의 차가운 (냉욕) 용액에 농축 질산 (0.37 mL) 을 50 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 냉욕에서 30분 더 교반시킨 다음, 부순 얼음 (30 mL) 및 수산화암모늄 (30 mL) 의 혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 MgSO₄상에서 건조시키고 회전 증발하여 어두운 황갈색 고체인 4, 7-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득한다.

5-아미노-4, 7-디메틸벤즈이미다졸 . 메탄올 (150 mL) 중 4, 7-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (1.17 g)의 용액에 Pd/C (10 %, 0.16 g) 및 포름산암모늄 (1.31 g)을 첨가한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시킨 다음, 셀라이트상에서 여과하고 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 회전증발시켜 잔류물을 물 및 에틸아세테이트로 분획한다. 유기층을 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 회전 증발시켜 포말성 적색 고체인 5-아미노-4, 7-디메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 . CH₂Cl₂(150 mL) 중 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (2.29 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.03 g) 의 용액에 메탄올 (50 mL) 중 5-아미노-4, 7-디메틸벤즈이미다졸 (0.816 g) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시킨 다음, 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 50 %에서 80 %의 농도구배를 갖는 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 백색 고체인 4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트를 수득한다.

N-(4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 . CH₂Cl₂(50 mL)/메탄올 (5 mL) 중 4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 (0.59 g) 의 용액을 CH₂Cl₂(150 mL) 중 에틸렌디아민 (1 mL) 의 용액에 20 분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다.

생성된 현탁액을 여과시켜 고체를 하룻밤동안 진공건조시켜 백색 고체인 N-(4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아를 수득한다.

4, 7-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 세스퀴푸마레이트 . 메탄올 (100 mL) 중 N-(4, 7-디메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 (0.77 g) 및 아세트산구리 (0.81 g) 의 혼합물을 65 ∼ 70 ℃ 에서 40 분간 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHS · xH₂O 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반시킨다. 혼합물을 1 N HCl 로 pH = 3 이 되도록 산성화시키고, 셀라이트상에서 여과시킨다. 여액을 50 % 수산화나트륨으로 pH = 9 까지 염기화하여 회전증발시킨다. 시럽형 잔기를 물 (20 mL) 로 희석시키고 동결 건조시킨다. 고체 잔기는 실리카 겔의 짧은 패드상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 0,1 % 수산화암모늄을 함유하는 10 % 메탄올/클로로포름으로 용출한 다음, 1 % 수산화암모늄을 함유하는 30 % 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 수합하여 회전 증발시킨다. 잔기를 물 (5 mL) 로 희석하고 동결 건조시켜 황색유리형 고체인 4, 7-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸을 수득한다. 메탄을 (20 mL) 중 4, 7-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸의 용액을 푸마르산(0.278 g)으로 처리하여 푸마르산염을 수득한다. 혼합물을 가열하여 용해시킨다음 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 여과시키고 메탄올/물로부터 2회 재결정하여 4, 7-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 세스퀴푸마레이트를 수득한다.

실시예 4

1, 4-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 · HOAc 의 합성 :

2, 4-디니트로-3-메틸-포름아닐리드 . 55 ℃ 로 가열된 포름산 (99%, 10 mL) 중 2, 4-디니트로-3-메틸아닐린 (2 g)의 용액에 아세트산 무수물 (2.5 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각하여 회전 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO₃로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름으로 용출하여, 백색 고체인 2, 4-디니트로-3-메틸-포름아닐리드를 수득한다.

N, 3-디메틸-2, 4-디니트로아닐린 . 건조 테트라히드로푸란 (40 mL)중 2, 4-디니트로-3-메틸-포름아닐리드 (1.15 g)의 용액에 보란-디메틸 술피드 착물 (1.21 mL)을 첨가한다. 혼합물을 2 시간동안 환류시킨 다음, 냉욕에서 냉각시키고; 메탄올 (30 mL) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축 HCl 로 pH = 2 로 산성화시키고, 1 시간 동안 가열 환류하고, 메탄올 (70 mL)로 희석하여 회전 증발시킨다. 고체 잔류물을 수 (150 mL) 중에 현탁시키고 농축 NaOH 로 pH = 12 로 염기화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 탄산칼륨상에서 건조시켜 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 25 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 주황색 고체인 N, 3-디메틸-2, 4-디니트로아닐린을 수득한다.

N, 3-디메틸-2, 4-디니트로포름아닐리드 . 55 ℃ 로 가열된 포름산 (99 %, 10 mL)/클로로포름 (4 mL) 중 N, 3-디메틸-2, 4-디니트로아닐린 (0.45 g) 의 용액에, 아세트산 무수물 (1 mL) 을 1 시간 간격으로 2 번에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 55 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 1 N NaOH (50 mL) 에 붓고 농축 NaOH 로 pH = 12 가 되도록 염기화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 회전 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름으로 용출하여, 백색 고체인 N, 3-디메틸-2, 4-디니트로포름아닐리드를 수득한다.

2, 4-디아미노-N, 3-디메틸포름아닐리드 . 메탄올 (30 mL)/에틸아세테이트 (10 mL) 중 N, 3-디메틸-2, 4-디니트로포름아닐리드 (0.44 g) 의 용액에 팔라듐-온-카본 (10 %, 95 mg) 및 포름산암모늄 (0.93 g) 을 첨가하고, 혼합물을실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하여, 여액을 회전 증발시킨다.

잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분획한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 4 회 추출한다. 추출액을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발시켜 갈색 고체인 2, 4-디아미노-N, 3-디메틸포름아닐리드를 수득한다.

5-아미조-1, 4-디메틸벤즈이미다졸 . 2 N HCl (10 mL) 중 2, 4-디아미노-N, 3-디메틸포름아닐리드 (0.24 g) 의 현탁액을 가열시켜 1.5 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 1 N NaOH 로 염기화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 회전 증발시켜 5-아미노-1, 4-디메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

1, 4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 . 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (494 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g) 의 용액에 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 5-아미노-1, 4-디메틸벤즈이미다졸 (176 mg) 의 용액을 30분간 걸쳐 적가한다.

혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 다음, 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여, 백색 고체인 1, 4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트를 수득한다.

1, 4-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 ·HOAc . 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 1, 4-디메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 (210 mg) 의 용액을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 용액인 에틸렌디아민 (0.35 mL) 에 20 분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반시킨 다음 회전증발시킨다. 잔류물을 메탄올 (70 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 수은 (395 mg) 을 첨가하고, 및 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 생성된 흑색 현탁액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 고체를 메탄올을 세척한다. 여액을 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.1 % 수산화암모늄을 함유하는 10 % 메탄올/클로로포름으로 용출한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발시켜 1, 4-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 · HOAc를 수득한다.

실시예 5

7-플루오로-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸의 합성 :

2, 3-디니트로-4-플루오로톨루엔 . 발연 황산 (180 mL) 을 아르곤 대기하에서 4-플루오로-2-니트로톨루엔 (50.21 g) 에 적가한다. 혼합물의 내부온도를 얼음/염화나트륨욕조를 사용하여 0 ∼ 5 ℃ 로 유지시킨다. 발연 질산 (30 mL) 및 발연 황산 (90 mL)의 달성된 (얼음욕) 혼합물을 3 시간에 걸쳐 상기 용액에 적가한다. 이어서, 반응을 실온에서 항온시킨다. 2 시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음에 천천히 붓고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다 (4 ×500 mL). 추출액을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 회전 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여, 탁한 황색 고체인 2, 3-디니트로-4-플루오로톨루엔을 수득한다.

4-플루오로-7-메틸벤즈이미다졸 . 포름산 (99 %, 25 mL) 중 2, 3-디메틸-4-플루오로톨루엔 (1 g), 철 분말 (1.95 g) 및 팔라듐-온-카본 (10 %, 150 mg)의 현탁액을 가열시켜 2.5 시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 회전 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분획한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 회전 증발시키므로서 회백색 고체인 4-플루오로-7-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 . 진한 황산 (10 mL) 중 4-플루오로-7-메틸벤즈이미다졸 (734 mg) 의 차가운 (냉욕) 용액에 진한 질산 (0.22 mL) 을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 냉욕에서 15 분간 더 교반시킨 다운, 부순 얼음 (20 mL) 및 수산화암모늄 (20 mL) 의 혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고 회전 증발시켜 탁한 황색 고체인 7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득한다.

1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 . 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (0.556 g), 디-t-부틸-디카르보네이트 (0.870 g), 트리에틸아민 (0.475 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발시키고잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 10 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 회백색 고체인 1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 수득한다.

5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸벤즈이미다졸 . 메탄올 (100 mL)/에틸 아세테이트 (50 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-니트로벤즈이미다졸 (0.776 g) 의 용액에 팔라듐-온-카본 (10 %, 0.1 g) 및 포름산암모늄 (0.663 g) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트상에서 여과하고, 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 회전 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분획한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 25 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여, 황색 오일인 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸벤즈이미다졸을 수득한다.

1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 . 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (0.393 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (70 mL) 중 5-아미노-1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸벤즈이미다졸 (0.409 g) 의 용액을 30 분간 적가한다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 다음 회전 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 10 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여, 백색 고체인 1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트를 수득한다.

N-(1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 . 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴이소티오시아네이트 (0.42 g) 의 용액을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 용액인 1, 2-에틸렌디아민 (0.45 mL) 에 15 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 다음, 회전 증발시킨다. 잔류물을 에테르 (100 mL) 로 30 분간 적정한다. 생성된 백색 현탁액을 여과시키고 고체를 진공하에 하룻밤 동안 건조시킨다.

7-플루우로-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 . 메탄올 (150 mL) 중 N-(1-t-부톡시카르보닐-7-플루오로-4-메틸-5-벤즈이미다졸릴)-N'-2-아미노에틸티오우레아 (0.5 g) 및 아세트산수은 (0.52 g) 의 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반시킨다. 생성된 흑색 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 회전 증발시키고 잔류물을 실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 1 % 수산화암모늄을 함유하는 클로로포름중 25 % 메탄올로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 회전 증발하고, 잔류물을 물 (15 mL) 로 희석한 다음, 유리 섬유 뭉치를 통해 여과하고 동결 건조시켜, 황색 고체인 7-플루오로-4-메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸을 수득한다.

조성물

본 발명의 또 다른 형태는 안전하고 효과적인 양의 본 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 조성물이다. 상기 사용된 바와 같이, "안전하고 효과적인 양"은, 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 치료되어지는 상태에 있어서 양호한 개선을 상당히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 적은 양의 본 화합물 (효과/위험의 합리적 비율) 을 의미하는 것이다. 본 화합물의 안전하고 효과적인 양은 치료받을 환자의 연령 및 신체 조건, 상태의 심각도, 치료 기간, 병행되는 치료의 성질, 유용되는 특정 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 참여 외과의사의 지식 및 숙련도에 관한 기타요인에 따라서 다양화될 것이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 본 화합물 약 0.0001 중량 % ∼ 약 99 중량 %, 보다 바람직하게는 약 0.01 중량 % ∼ 약 90 중량 %; 또한 바람직하게는 약 10 중량 % ∼ 약 50 중량 %, 또한 바람직하게는 약 5 중량 % ∼ 약 10 중량 %, 또한 바람직하게는 약 1 중량 % ∼ 약 5 중량 %, 및 또한 바람직하게는 약 0.1 중량% ~ 약 1 중량 % 를 함유한다.

본 화합물과 더불어, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용되고 있는, 용어 "약학적으로 - 허용 가능한 담체" 는 하나 이상의 상용가능한 고형 또는 액체 충진 희석제 또는 사람 또는 하등 동물로의 투여에 적합한 피막형성 물질을 의미한다. 여기에서 사용되고 있는, 용어 "상용가능"은 조성물의 성분들이 본 화합물과 혼합될 수 있고, 서로에 대해서, 통상 용도의 경우에 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호 작용이 없도록 하는 방법으로 혼합시킬 수 있다. 약학적으로-허용 가능한 담체는, 물론, 치료받을 사람 또는 하등 동물로의 투여에 적합할 수 있도록 하기 위해서 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성이어야한다.

약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 제공될 수 있는 물질의 일부예는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘과 같은 고형 활택제; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 디오브로마 기름과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 플리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈^?과 같은, 유화제; 라우릴 황산 나트륨과 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제; 안정제; 항산화제, 방부제; 피로겐-유리 수; 등장식염수, 및 포스페이트 완충제이다.

본 화합물과 함께 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방법에 의해서 기본적으로 결정된다.

본 화합물이 주사되어지면, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 혈액 - 상용가능한 현탁제를 갖는 멸균된 생리 식염수이고, 이의 pH 는 약 7.4 이다.

본 화합물의 바람직한 투여 방식은 경구투여이다. 그러므로, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐, 함당정제, 씹어 먹는 정제 등이다. 상기 단위 제형은 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 함유하고, 이는 바람직하게는 약 0.01 mg ∼ 약 200 mg 이고, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg ~ 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg ∼ 약 25 mg, 또는 바람직하게는 약 1 mg ∼ 약 10 mg 이다. 경구 투여용 단위 제형의제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당 분야에서 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은, 비활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로사카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 활택제와 같은, 통상적인 약학적으로 허용 가능한 보강제를 함유한다. 실리콘 디옥시드와 같은 활주제 (Glidant) 가 분말 혼합물의 유동 특성을 증진시키는데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외형을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향과 같은 감미료 및 향신제가 씹어먹는 정제용의 보강제로 유용하다. 전형적인 캡슐은 상기 개시된 하나 이상의 고형 희석제를 함유한다. 담체 성분의 선텍은 맛, 가격, 및 보존 안정성과같은 이차적인 고려점들에 의존하나, 이는 본발명의 목적에 대해서 중요하지는 않으며 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

경구용 조성물은 또한 액화 용액, 유액, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당 분야에서 잘 공지되어 있다. 상기 액체 경구 조성물은 바람직하게는 약 0.001 % ∼ 약 5 %, 보다 바람직하게는 약 0.01 % ∼ 약 0.5 % 의 본 화합물을 함유한다. 시럽, 엘릭시르, 유액 및 현탁액용의 담체의 주요 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대해서, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀^?RC-591, 트라칸스 및 알긴산나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴르소르베이트 80 을 포함하고; 및 전형적인 방부제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액제 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향신제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.

본 화합물의 전달 체계를 달성하기 위해 유용한 기타 조성물들은 설하 및 협측 투여 형태를 포함한다. 상기 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진 물질; 및 아카시아, 미세결절성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 하나 이상 함유한다. 상기 개시된 활주제, 활택제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 향신제가 또한 포함될 수 있다.

본 화합물을 투여하기 위한 바람직한 방식은 활성이 요구되는 국소 부위 : 비충혈용 비강내 투여, 천식용 흡입제, 안약, 안과 질병용 젤 및 크림, 및 위장 장애용 경구 투여이다.

본 발명의 바람직한 조성물로는 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 함유하는 국소 비강 내 투여용 수용액이 포함된다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 0.001 % ∼ 약 5 %, 보다 바람직하게는 약 0.01 % ∼약 0.5 % 의 본 화합물을 함유한다. 상기 조성물은 또한 전형적으로 벤즈알코늄 클로라이드 및 치메로살과 같은 방부제; 포스페이트 및 아세테이트와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장제; 아스코르브산과 같은 항산화제; 방향제; 및 상기 수성 조성물의 pH를 필요에 따라 조절하기 위한 산 및 염기를 안정하고 효과적인 양으로 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물로는 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 함유하는 분무 및 국소 흡입용 수용액, 현탁액 및 건조 분말이 포함된다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % ∼ 약 50 %, 보다 바람직하게는 약 1 % ∼ 약 20 % 의 본 화합물을 함유한다. 상기 조성물은 전형적으로 분무 수단이 부착된 용기내에 포함되어 진다. 상기 조성물은 또한 전형적으로 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114와 같은 추진제; 물, 글리세롤 및 에탄올과 같은 용매; 아스코르브산, 소듐 메타비술피트와 같은 안정제; 세틸피리디늄 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이트와 같은 방부제; 염화나트륨과 같은 등장 조정제; 및 사카린나트륨과 같은 향신제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물로는 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 함유하는 국소 안내 투여용 수용액이 포함된다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 0.0001 % ∼ 약 5 %, 보다 바람직하게는 약 0.01 % ∼ 약 0.5 % 의 본 화합물을 함유한다. 상기 조성물은 또한 전형적으로 벤즈알코늄 클로라이드, 치메로살, 페닐머큐리 아세테이트와 같은 방부제; 폴록사머, 변형 셀룰로스, 포비돈 및 정수와 같은 부형제; 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린과 같은 등장 조정제; 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트와 같은 완충제; 소듐 메티비술피트, 부틸화 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인과 같은 항산화제를 하나 이상 포함하고; 산 및 염기는 필요에 따라 상기 제제의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 조성물로는 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 함유하는, 경구 투여에 의해 위장으로 극소 투여하기 위한 정제 및 캡슐과 같은 고형, 및용액, 현탁액 및 유액과 같은 액체 (바람직하게는 소프트 젤라틴 캡슐) 가 포함된다. 상기 조성물은 바람직하게는 제형당 약 0.01 mg ∼ 약 100 mg, 보다 바람직하게는 제형당 약 0.1 mg ~ 약 5 mg 을 함유한다. 상기 조성물은 통상적인 방법, 즉 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 피복법으로 피복될 수 있는데, 이는 본 화합물이 위장의 목적하는 국소 적용 부위 부근에서, 또는 각종 시간에 있어서 목적 작용을 확대시키기 위해 방출되도록 한다. 상기 제형으로는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라기트 피복, 왁스 및 쉘락이 포함되나 이에 국한되지 않는다.

본 발명의 조성물은 기타 활성 약물을 선택적으로 포함할 수 있다. 본 조성물에 혼합될 수 있는 활성 약물의 비제한적인 예, 및 그들의 전형적인 투여량은 : 호흡기 활성 약물: 고전적 항히스타민, 예컨대, 제형당 약 1 mg ∼ 약 4 mg 의 클로르페니라민, 및 제형당 약 10 mg ∼ 약 50 mg 의 디펜히드라민; 비진정 항히스타민, 예를 들어, 제형당 약 30 mg ∼ 약 60 mg 의 테르페나딘, 제형당 약 5 mg ∼ 제형당 약 10 mg 의 로라타딘, 및 제형당 약 5 mg ∼ 제형당 약 10 mg 의 세티리진; 거담제, 예를 들어, 제형당 약 100 mg ∼약 200 mg 의 구아이페네신; 진해약, 예를 들어, 제형당 약 5 mg ∼ 약 30 mg 의 덱스트로메토르판; 및 진통제, 예를 들어, 제형당 약 100 mg ∼약 800 mg 의 이부프로펜, 및 제형당 약 80 mg ∼ 약 1000 mg 의 아세타미노펜; 안약 활성제 : 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어, 국소 용액중 약 0.03 % ∼약 0.25 % 의 에코티오페이트; 및 위장 활성제 : 지사제,예를 들어, 제형당 약 0.1 mg ∼약 1.0 mg 의 로페라미드, 및 제형당 약 25 mg ∼ 약 300 mg 의 차살리실산비스무트가 포함된다.

방 법

본 발명은 비강 충혈을 겪는 또는 겪을 염려가 있는 인간 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여하여 비측 충혈을 예방 또는 치료하는 방법을 또한 포함한다. 이러한 비강 충혈은 계절성 알러지성 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비동염, 다년성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하나, 이것들에만 국한되는 것은 아닌 인간의 질병 또는 질환과 관련될 수 있다. 본 화합물의 각각의 투여량은 바람직하게는 화합물의 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 좀더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 용량으로 투여한다. 이러한 투여량의 경구적 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 본 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1일 약 1 내지 6회, 좀더 바람직하게는 1 일 약 2 내지 4 회이다. 또한 이러한 투여량 및 빈도는 중이염, 기침, 만성폐색성 폐질환 및 천식과 같은 기타 호흡기 질환의 치료에 바람직하다.

본 발명의 또 다른 형태는 녹내장을 겪는 또는 겪을 염려가 있는 인간 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여하여 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법을 수반한다. 본 화합물의 각각의 투여량은 바람직하게는 화합물의 약 0.01 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg, 좀더 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 의 용량으로 투여한다. 이러한 투여량의 안내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 본 화합물의 투여빈도는 바람직하게는 1일 약 1 내지 6 회, 좀더 바람직하게는 1 일 약 2 내지 4 회이다.

본 발명의 또 다른 형태는 설사를 겪는 또는 겪을 염려가 있는 인간 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여하여 설사와 같은 기능성 장질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다. 본 화합물의 각각의 투여량은 바람직하게는 화합물의 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 좀더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 의 용량으로 투여한다. 이러한 투여량의 경구적 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 본 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 내지 6 회, 좀더 바람직하게는 1 일 약 2 내지 4 회이다.

조성물 및 방법 실시예

하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 조성물 및 사용 방법을 설명한다.

실시예 A

경구 정제 조성물

정제 1정을 비강 충혈 환자에게 삼키도록 한다. 충혈이 실질적으로 감소된다.

실시예 B

츄잉정(Chewable tablet) 조성물

정제 1정을 비강 충혈 환자에게 씹어 삼키도록 한다. 충혈이 실질적으로 감소된다.

실시예 C

설하 정제 조성물

비강 충혈 환자의 혀밑에 정제 1 알을 넣고 용해시킨다. 충혈이 신속하고 실질적으로 감소된다.

실시예 D

비강내 용액 조성물

조성물 1 mL 의 1/10 을 펌프 발동기로 비강 충혈 환자의 각각의 콧구멍에 분무한다. 충혈이 실질적으로 감소된다.

실시예 E

비강내 겔 조성물

조성물 1 mL의 1/5을 점적기로 비강 충혈 환자의 각각의 콧구멍에 점적한다. 충혈이 실질적으로 감소된다.

실시예 F

흡입 에어로졸 조성물

천식 환자에게 계량-용량흡입기로 에어로졸 조성물을 2회 분사하여 흡입시킨다. 천식 증상이 효과적으로 완화된다.

실시예 G

국부 안약 조성물

조성물 1mL 의 1/10 을 녹내장 환자의 각각의 눈에 직접 투여한다. 안압이실질적으로 감소된다.

실시예 H

경구 액성 조성물

15 mL 용량의 액성 조성물을 알러지성 비염에 인한 비강 충혈 및 콧물 환자에게 삼키도록 한다. 충혈 및 콧물이 효과적으로 감소된다.

실시예 I

경구 액성 조성물

15 mL 용량의 무알코올 용액 약제를 비강 충혈 환자에게 삼키도록 한다. 충혈이 실질적으로 감소된다.

본 발명의 특정 구현예가 기술되었지만, 본 발명의 다양한 변형 및 수정이 본 발명의 취지와 범위를 벗어남이 없이 행해질 수 있다는 것은 당업자에게는 분명해 질것이다. 이는 첨부된 청구항에서, 본 발명의 범위내인 상기의 모든 수정을 포괄하기 위한 것이다.

Claims

하기의 구조를 갖는 화합물 :

[식중 :

(a) R 은 비치환된 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알카닐 또는 2 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알케닐이고;

(b) R' 은 수소; 비치환된 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알카닐 또는 2 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알케닐; 비치환된 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티올; 시아노; 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고;

(c) R" 는 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 구성된 군으로부터 선택된다].
제 1 항에 있어서, R 이 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R 이 에틸인 화합물.
제 2 항에 있어서, R 이 메틸이고, R ' 중 임의 알킬부가 메틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, R 이 에틸이고, R ' 중 임의 알킬부가 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R 이 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알카닐인 화합물.
제 6 항에 있어서, R' 이 수소 또는 1 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알카닐인 화합물.
제 6 항에 있어서, R' 이 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 8 항에 있어서, R 이 메틸인 화합물.
제 8 항에 있어서, R 이 에틸인 화합물.
제 2 항에 있어서, R" 이 수소인 화합물.
제 3 항에 있어서, R" 이 수소인 화합물.
제 6 항에 있어서, R' 이 수소 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제 9 항에 있어서, R' 이 수소, 플루오로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 및 R" 가 수소 또는 메틸인 화합물.
제 10 항에 있어서, R' 이 수소, 플루오로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 및 R" 가 수소 또는 메틸인 화합물.
제 8 항에 있어서, R"가 수소인, 화합물.
제 13 항에 있어서, R"가 수소인 화합물.
(a) 제 1 항, 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중의 어느 한항에 기재된 안전하고 효과적인 양의 화합물, 및

(b) 약학적으로 허용 가능한 담체

를 함유하는 비충혈의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
비충혈의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한항에 기재된 화합물.
녹내장의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제17 항 중의 어느 한항에 기재된 화합물.
설사의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한항에 기재된 화합물.
천식의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한항에 기재된 화합물.
(a) 제 1 항, 제 8 항, 제 14 항 또는, 제 15 항 중의 어느 한항에 기재된 안전하고 효과적인 양의 화합물, 및

(b) 약학적으로 허용 가능한 담체

를 함유하는 녹내장의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
(a) 제 1 항, 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중의 어느 한항에 기재된 안전하고 효과적인 양의 화합물, 및

(b) 약학적으로 허용 가능한 담체

를 함유하는 설사의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
(a) 제 1 항, 제 8 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중의 어느 한항에 기재된 안전하고 효과적인 양의 화합물, 및

(b) 약학적으르 허용 가능한 담체

를 함유하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.