TW393469B - 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists - Google Patents

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A7 __B7五、發明説明（〗） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有藺某種經取代之5-(2-眯唑啉基胺基）苯并咪 唑化合物。此化合物已發現為腎上腺素能受賭促效劑旦可 用Μ治療一或多種呼吸性失調，特別是鼻充血；眼方面失 調*特刖是青光眼；及胃腸失調，特別是腹瀉。 發明背昏 有闞c(腎上腺素能受體，通常為促效劑及拮抗劑及有翮 與本發明结構相闞之化合物之資訊揭示於下列參考文獻： T i nimer mans, P.B.M.W.H., A. T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, ”12. 1 a -腎上腺素能受體”，厝泛齧藥化學_ (Coniprfthensivfi H e d i c ϊ n a 1 Chfiaistry)，第 3 卷，膜與 受體，P . G . S a is is e s & J . B . T a y 1 o r，e d s . P e r g a b ο n 出 販社 Π990)，第 133-185頁；TiBnernans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, ”α-腎上腺素能受箱促效劑及拮抗_1 ”链物展望 (Drugs of the Future)第9卷，第1期（1 月，1984)，第 41-55頁；Megens， A.A.H.P.， J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, ”評估 測試化合物：（2) α -腎上腺素能促效劑之α 1及ct 2-選擇 性之更有效地活賭内及活體外槩理程序”，數洲蓊理期1 ，第 129卷（1986)第 57-64頁；TiBBermans, P.B.M.W.M·， A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten. wa -腎上腺素能活性與 a -醫上腺素能受體促效劑及桔抗劑结合親和力間之定量闞 性”，路藥化果期刊，第27卷Π984)，第495-503頁； -4- 本紙張Xj!適用中國國家標準（CNS }八4規格（210X297公釐） J-----------^'i^-- f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（2 ) van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmeriaans & P.A. van Zwieten,”於正常壓力大鼠中某 些α腎上腺素能受fit促效劑對末梢α -1及α -2腎上腺素能 受搏之選擇性”，藥理及奮驗治療期刊，第219卷，第3 期（1981) * 第 760-767頁；Chapleo， C.B·， J.C. Doxey， P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R.

Sti丨丨ings,” 1,4-二咢烷基取代基對某些標準a -腎上腺 素能受體藥劑之腎上腺素能活性之影響"，歐洲轚藥化擧 期刊，第 24卷（ 1 989)，第 61 9-622頁；Chapleo, C.B.. R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Hyers A.G.

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Tulloch, "cf2-腎上腺素能受體部份促效劑可力丁 (Clondine)之雑芳族類"» B蕕化畢期刊，第32卷 (1989)第 1627-1630頁；Clare, K.A., H.C. Scrutton & Η. T. Thompson, -腎上腺素能受體促效劑及相闞化 合物對人類血小板中凝集作用及對腺苷酸環化酶活性之影 響"，Rr. J. Pharaac..第 82卷（1984)，第 467 - 476 頁； 由 Danielevicz, Snarey & Thomas於1975年 6 月 17日申請 之美國專利第3.890,319號；及0丨11(^〇¥3|^於1992年2月 25日申請之美國專利第5, 091,528號。然而，與本發明结 構相闞之某些化合物當治療呼吸性，眼方面或胃腸失調時 無法提供所需活性及特異性。 本發明特別有闞於已發現對典充血治療有效之化合物常 發現具有不期望之副作用如引起高血壓及失眠，特別K全 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 1 1- I · (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H 9^1 n I j am· ^—r * 一i 心 nn In D —^n ·

T Ϋ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 身性投藥時。因此需要可提供舒緩鼻充血而不會引起瑄些 不期望副作用之新穎槩物。 本發明之目的係提供一種於預防或治療鼻充血本質上具 有活性之新_化合物。 本發明之又一目的係提供一種不會引起低血壓，嗜睡， 高血壓，失眠或其他不期望副作用之化合物*特別是Μ全 身性投蘗時。 本發明之又一目的係提供可治療咳嗽，慢性梗塞肺疾病 (COPD)及/或氣喘之新穎化合物。 本發明之又一目的係提供可治療青光眼及/或腹瀉之新 穎化合物。 本發明之進一步目的係提供自經口及/或局部投槩而具 有良好活性之化合物。 發明籮谏 本發明係有醑具有下列结構之化合物：

R

J---------N— ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ f 1. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (a) R為未經取代之CS-C3烷基或烯基； (b) R ’係選自氫；未經取代C, -C3烷基或烯基；未經取 代G-C3烷碕基或烷氧基；羥基；孩基；氰基；及 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇χ297公釐） 五、發明説明U ) A7 B7

鹵基；及 (c) R"係選自氫，甲基，乙基及異丙基； 含此新穎化合物之醫藥姐合物及此種化合物用以預防或 治療其他呼吸性，眼部及/或胃腸失調之用途。 發詳钿說明 本文所用之”烷基”意指直鏈或支鍵、未經取代或經取代 之飽和烴取代基。 本文所用之"烯基"意指含有一個雙鐽之直鐽或支鐽、未 經取代或經取代之烴取代基。 本文所用之”烷硫基”意指具Q-S-结構之取代基，其中Q 為烷基或烯基。 本文所用之”烷氧基”意指具Q-0-结構之取代基，其中Q 為烷基或烯基。 化合物_ 本發明包含具有下列结構式之化合物：R

HN

-NH -n —til------ί 衣— I • (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 上述结構式中，R為含1至約3涠碳原子之未經取代焼 基或烯基，R較好為烷基，R最好為甲基或乙基。 上述结構式中，R，係選自氫；含1至約3儷碳原子之未 經取代烷基或烯基；含】至約3個碳原子之未經取代燒硫 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（2ΙΟΧ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -8- A7 B7 五、發明説明（5 ) 基或烷氧基；羥基；鵄基；氰基；及鹵基。R·較好為氫； R·亦較好為烷基，更好為甲基或乙基，最好為甲基。為院 碲基或烷氧基之R·較好為飽和者，亦較好為（：1或（：2，更好 為甲硫基或甲氧基。為鹵基之R’較好為氯或溴或氣，更好 為氛或特別是氟。 上述結構式中，R”係選自氫，甲基，乙基及異丙基。 R”較好為氫，甲基或乙基，更好為氫或甲基，最好為氫。 本發明之較佳化合物具有下列结構式：

R

其 中 R ，R， 1及 R" 係 如下表 所 示 : 1_ R ' R " 1 CHa Η Η 2 CHaCHs Η Η 3 ch3 CHa Η 4 CHs Η CH 3 5 CHS F Η 本 發明化合 物 特 別 可用以 治 療 因過 敏 、 感 冒引 起 之 典 充 血 及 因典充血 引 起 之 其他鼻 失 調 及其 續 發 症 (例 如 典 寶 炎 及 耳 炎），同 時 經 發 琨其經 常 可 避免 不 期 望 之副 作 用 如 低 血 m ，瞎睡， 高 血 壓 或失眠 0 雖 然並 不 限 於 特定 之 作 用 tiSs 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ,(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（6 ) 制丨，但本化合物相信經由其與α-2腎上腺素能受體相互作 用而在治療解決典充血上可提供比相闢化合物更佳之優點 。本發明化合物纆發現為可引起释甲中末梢血管床之充血 之ot -2腎上腺素能受體促效劑。 特別是本化合物不具有或僅具有弱的α-1促效劑活性， 且甚至Μ全身性投藥時對中樞神經僅少許影響或無影轚。 本發明化合物亦可用Μ治療因眼內壓增加而引起之眼失 調如青光眼。此化合物可口服投藥，或Κ滴爾•凝膠或乳 霜直接投蕖至晡乳動物眼睛表面之局部投槩。 本發明化合物亦可藉對胥腸道之抗能動性及抗分泌活性 而可用Μ防治胃腸能動性失調如腹瀉。 本化合物之藥理活性及選擇性可使用公告之測試步驟測 定。化合物之α -2選擇性係藉測量受體结合親和力及於各 種已知帶有α -2及/或α -1受體之姐織中活體外测量機能 潛力而測定（參見例如〇 -2臀卜表能夸L.E. Limbird，eci., Humana 出版社 * Clifton，H.J.)。下列活 賴内分析一般係於侵蝕液或其他物種中進行。中樞神經糸 统活性係澜量行動活性作為鎮靜指數而測定（參見例如 Spyraki, C. & H. Fibiger,"於大鼠中誘發可力丁 (Clonidine)之鎮靜作用：藉胞突接合α-2腎上腺素能受 體之調節証明”》J. Neural. Trans..第54卷（1982)，第 1 53-1 63頁）。解除鼻充血活性係使用癣壓計評估廨通風抗 性而測最（參見例如Sa丨em, S. & E. C丨enente,”評估藥物 於鼻穴中之新實驗方法"，Arch, ntolarynng·第96卷 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T ί衣· 、1Τ Γ • r—. l·—. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 A7 B7五、發明説明（7 ) (1 972)，第524-529頁）。抗青光眼活性係藉测量眼內壓而 決定（參見例如Potter, D., ”人類水性動力學之腎上腺素 能藥理作用 ”，Phamaro 1 . Rev..第 13卷（1981)，第 133-1 53頁）。治腹滇活性係測量化合物抑制前列腺素誘發 之腹瀉之能力而決定（參見例如Thollander, Μ., P. Hellstron & T. Svensson, ”α-2腎上腺素能受體促效劑 對箧麻油誘發之腹滇之抑制作用” -Aliaent. Phar- ThfiraD.第5卷（1991)第255-262頁）。抗氣喘活 性係測悬化合物對因肺激發如吸入抗原引起之支氣管收縮 而效果而测定（參見例如Chang, J.J. Musser & J. Hind,”具5-脂氧酶及瓌氧酶抑制活性之新穎白三烯1)4抗原 Wy-45,911於天竺鼠中對白三烯-D4-及抗原-誘發之支氣管 收缩效果"，Tnt. Arch. Allergy AppI. Imaun.，第 86卷 (1 9 8 8 )，第 4 8 - 5 4 頁；及 D e 1 e h u n t，J . , A . P e r r* u-c h 〇 u n d, L. Ye r g e r, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham,"於遇敏羊中K抗原激發後遇敏性之緩慢反應 物質於晚期支氣管反應中之角色"，Am. Rev. Respir. DLit_,第]30卷（1984)，第748-754頁）。咳嗽之活性係測 最對呼吸激發如吸入檸樺酸之咳嗽反應之值及潛伏期而測 定（參見例如Callaway, J. & R. King, ”於天竺鼠中吸入 α -2-腎上腺素能受驩及GABAb受體促效规對檸樺酸誘發 之咳嗽及潮潦賭積變化之影響”，Eur. J. Pharam^ol.第 220卷（1.992〉，第 187-195 頁）〇 本發明化合物係使用下列一般步驟合成： —Ί 0— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公嫠）~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂 -「f 五、發明説明（8 )

A7 B7 薩式I

R

〇2

H2S

R

★ R_

HCOOH

R

(BOC)2〇. Et3N, DMAP --------^ I -衣-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

η R

Hg(0Ac)2

R

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐）

、1T A7 B7 五、發明説明（ 匾式2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HCO2NH4,

Pd/C HCOOH, A Pd/C, \β w R HCOOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • J1 . .衣- 訂

12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐） 五、發明説明（1〇 A7 B7

CHO R· HCO2NH4, Pd/C R. . ..τι (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

R

DPT. DMAP Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

1. 1,2-乙二胺 Z Hg(0Ac)2 或 Cu(OAc)2

13- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公嫠〉 Α7 Β7 五、發明説明（11) 上述圖式中，R·為烷氧基或烷硫基時，係使用標準之去 烷化步驟（Bhatt等人類裂解”，Synthesis. 1983年， 第249-281頁）自終化合物衍生得到對應之羥基或铳基化合 物。 下列非限制性實例提供合成5 -咪唑啉胺基苯并眯唑之细 節： 鬣例1_ 4-甲某- 5-(2-眯啤啉基胺某）笼#眯_二港Uh氫嫌^会成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣. CH,

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Η 2. 3-二胺基-6-硝基甲苤。於含3-甲基-2,4-二硝基笨胺 (30克）之沸騰乙酵（750毫升）溶液中，Μ 90分鐘時間滴加 含碲化納九水合物Π09.6克）之水（750毫升）溶液，添加完 成時，混合物回流30分鐘接著倒人冰（2000克）中並猙置至 所有冰溶化。接著混合物以二氣甲烷萃取且有機層以硫酸 鎂乾燥並旋搏蒸發。殘留物於矽膠上藉急驟層析法，以二 氯甲烷溶離而純化，得橘色固體之2,3-二胺基-6-硝基甲 苯。 4 -甲某-5-SS某笼#眯_。2,3-二胺基-6-硝基甲笨 Π1.81克），甲酸（88%，390奄升）及12Ν HC1 (38毫升）之 渇合物冋潦加熱1小時。所得混合物冷卻至室溫並旋轉蒸 訂 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（〗2) 發；殘留物Μ水（200奄升）稀釋，接著以氫氧化銨 (28-30^)鹺化。懸浮液以乙酸乙酯萃取（3χ 200毫升）。 合併之萃取液Μ硫酸鎂（MgS04)乾堍並蒸發，得橘色固體 之4-甲基-5-硝基苯并眯唑。 1 -第E X-氧.幾基-4-甲某- 5- ¾某罙林眯睐〇含4-甲基 -5-硝基苯并咪唑（Π.25克），二-第三丁基二碳酸酷 (21.58克 >，三乙胺（11.7毫升）及4-二甲胺基吡啶（DMAP) (0.1克）之甲醇（800毫升）與乙酸乙酯（40 0毫升）之混合物 懸浮液在室溫播拌隔夜。混合物經旋轉蒸發且殘留物於矽 膠上以急驟層析法，藉含10%乙酸乙賭之己烷溶離而純化 ，合併含產物之區分並旋轉蒸發•得受黃色油污染之白色 固體。此固體溶於二氯甲烷（CH2C12>中及添加足量己烷而 引起沈澱。過濾固體並Μ 50%二氣甲烷/己烷。濾液經旋 轉蒸發並重複製程至無法再藉沈澱獲得更多白色固體為止 。合併之固體區分於真空中乾燥，得白色固體之1-第三丁 氧羰基-4-甲基-5-硝基笨并眯唑。 5-胺某-卜第三Τ氣羰基-4-珥某笼并臃邮〇於含卜第三 丁氧羰基-4-甲基-5-硝基笨并咪唑（8克）之甲酵（40毫升 )/乙酸乙醋（400奄升）溶液中，添加鈀/碳（Pd/C) (10% • 0.5克）及甲酸銨ί7.27克）。混合物在50¾攒拌2小時， 接著於塞里塑料上遇《，以甲酵洗滌固體，漶液經旋轉蒸 發且殘留物分配於水及乙酸乙酷間，有機層以飽和氯化銨 洗滌，确酸鎂乾燥，過濾並旋轉蒸發，得灰白色固體之 純5-胺基-1-第三丁氧羰基-4-甲基苯井眯唑。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 五、發明説明（13) A7 B7 經. 濟 部t矣 標 準 員 工 消 合 作 社 印 裝 卜第三丁氬雎甚-4-甲基-5-¾并脒唑基異硫代氰酸酯。 於含硫代碳酸二-2 -吡啶基酷（DPT)(14.3克）及4 -二甲胺基 吡啶（0.1支）之CH2CU(500毫升）溶液中，M30分鐘内滴加 含胺基-1-第三丁氧羰基-4-甲基苯并眯唑（7.8 2克）之 CH2CU(2 50毫升）溶液。混合物在室溫攪拌15分鐘接著旋 轉蒸發。殘留物於矽膠上K急驟層析法，Μ 10%乙酸乙酯 /己烷溶離而純化，得白色固體之卜第三丁氧羰基-4-甲 基-5-苯并眯唑基異磙代氰酸酯。 κ-(1-第三丁氬锸某-4 -申某- 5- ¾并眯皞某-胺乙 基J3Lii_。含卜第三丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑基異硫代 氰酸酯（7.0克）之CH2CU(600毫升）溶液* Κ45分鐘內，滴 加至含乙二胺（8毫升）之CH2CU(200毫升）溶液中。混合 物在室溫攪拌3小時，添加鰱（150毫升）至此懸浮液中且 混合物在室溜播拌10分鐘，遇»固體，滤液經旋轉蒸發* 殘留物JWCH2CU稀釋並Μ醚再沈澱，得第二次產量。合併 之固骽於真空中乾燁隔夜，得白色固賵之Ν-Π-第三丁氧 羰基-4-甲基-5-苯并咪唑基）-Η’- 2-胺乙基硫腺。 第三丁氬糖某-4-珥某- S- (2 -眯啤瞅某胺甚）笼#眯唑 。含N-(l-第三丁氧羰基-4-甲基-5-笨并咪唑基肢 乙基硫脲（2. 89克）及乙酸汞（3.32克）之甲醇（200毫升）/ 氣仿（100毫升）混合物在室备攪拌2小時。所得黑色混合 物於塞里塑料上過濾且濾液經旋轉蒸發，殘留物於矽膠短 辇上以急驟層析法，M10%甲醇/含氫氧化銨之氯仿 溶離而純化，收集含產物之區分並旋轉蒸發，得白色固體 -16 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * Ί— n J1 . Γ Α7 Β7 五、發明説明（w ) 之1-第三丁氧羰基-4-甲基-5-(2-眯唑啉基胺基）笨并咪唑 〇 4-田甚-S-(2-眯哞麻某胺某）¾并眯啤二溴化氫捕。於 含1-第三丁氧羰基-4-甲基-5-(2-咪唑啉基胺基）苯.并咪唑 (2.40克）之冰醏酸（50毫升）溶液中，添加含氫溴酸之冰醋 酸溶液（30¾，6毫升）。混合物在室溫播拌並追踪逸出之 氣體，氣體停止逸出後（約1小時）*過濾沈澱物並以醚洗 滌。固體自甲酵/藤中再结晶並於真空中乾燥，得淡玫塊 色固體之4-甲基-5- (2-咪啤啉基胺基）苯并咪唑二溴化氫 嫌° Π71 g例2 4-乙某-5 - (2-味唑瞅基胺基）苯并眯唑二海务.氫嫌之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 丨 '衣·

、π Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ與4-甲基-5-(2-眯唑啉基胺基 >苯并咪啤二溴化氫鹽 之枏同方法（見實例1 )，但使用2-胺基-3-乙基-4-硝基苯 胺取代2,3-二胺基-6-硝基甲苯，製得4-乙基-5_(2_味哗 啉基胺基）苯并眯唑二溴化氫鹽。 窖例3 基-5- (2-眯啤啉基胺基）苯驻j迷啤倍$反丁 # 二務Μ之合成 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） '發明説明（c

•1 I/2C4H4O4 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 4^1二^_5_^|^_^_^。2,3-二胺基-對-二甲苯（5.1克） *甲酸（88%，200毫升）及12N HC 1(200毫升）之混合物回 流加熱3小時，所得绲合物冷卻至室溫並旋轉蒸發，殘留 物Μ水Π00毫升）稀釋，接著以氫氧化銨（28-30% >鹼化， 懸浮液JW乙酸乙醋萃取（3x100毫升），合併之萃取液以 MsSO Λ乾燥並旋轉蒸發，得黃色固艚之4,7_二甲基笨并咪 啤。 4^1^_甲_蓋_二5二硝基笨并眯_。於含4,7_二甲基笨并咪 啤“克）之濃磙酸（8奄升）冷卻（冰浴）溶液中，Μ 50分鐘 内滴加澹硝酸（〇. 37毫升）。混合物於冰浴中再攪拌30分鐘 ’接著倒入碎冰（30毫升）與氫氧化銨（30毫升）之混合物中 ，所得混合物Μ乙酸乙酯萃取，萃取液K MgS〇4乾烽並旋 轉蒸發，得暗褐色固賴之4,7-二甲基-5-硝基笨并咪唑。 5-胺某-4.7 -二甲某笼并脒映。於含4,7 -二甲基-5 -硝基 苯并眯唑Π.17克）之甲酵（150奄升）溶液中，添加Pd/C Π0%，0. 16克）及甲酸銨（1 . 31克）。混合物在室溫攪拌隔 夜並於塞甫塑料上過濾，Μ甲酵洗滌固體。滹液經旋轉蒸 發目.殘留物分配於水及乙酸乙酯之間。有機曆Κ飽和氯化 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ----------『丨.衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1Τ 經濟部中央襟準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 按洙務’ W碕酸鎂乾煉，過濾並旋轉蒸發，得發泡狀紅色 固膀之5-胺基-4,7-二甲基苯并咪唑。 咏畔基異硫代氰醯酯〇於含硫代碳 酸二-2-吡啶酯（2. 29克）及4-二甲胺基吡啶（〇.〇3克）之 CHaCUHiiO毫升）溶液中，以30分鐘內滴加含5-胺基 -4,7-二甲基苯并咪唑（0816克）之甲酵（5〇奄升）溶液。混 合物在室溻攪拌3小時，接著旋轉蒸發。殘留物於矽膠上 Μ急驟層析法，藉50%至80%之乙酸乙酷/己烷梯度溶離 而純化’得甶色固骽之4,7 -二甲基-5-笨并咪唑基異硫代 氰酸酯。 Η二(二二甲某-5-¾并眯睐某）胳ζ,甚猜牌〇含 4,7-二甲基-5-苯并眯唑基異硫代氰酸酷<0.59克）之 (：1(：丨2(50毫升）/甲酵（5毫升）溶液*以20分鐘内滴加至 含乙二胺Π毫升）之CHa CUO 50毫升）溶液中。混合物在 室溫禰拌2小時，過濂所得懸浮液且固體於真空中乾燦隔 夜：得白色固髏之N-(4,7-二甲基-5-苯并咪啤基）-N，-2_ 胺乙基疏脲。 A.7-二电某- S- (2 -眯啤瞅某胺某）笼井眯独_半反τ铋 二務薷。含H-(4,7-二甲基-5-苯并眯唑基胺乙基 硫脲（0.77克）及乙酸鐧（0.81克）之甲醇U00毫升）混合物 在65-701C攒拌40分鐘，混合物冷卻至室溫，添加 NaHS. χΗ20且所得湄合物在室溫禰拌分鐘，混合物以^ HC 1酸化至出=3並於塞里塑料上遇濾。濾液Μ 50%氫氧化 鈉鹸化牵ρΗ=9並旋轉蒸發。漿狀殘留物Κ水（20毫升）稀釋 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） I...... I- - - ―I I .( -- I i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T A7 B7 五、發明説明（17 ) 並凍乾。固體殘留物於砂膠短墊上以急驟層析法，先以 10%甲酵/含0.1%氫氧化銨之氯仿溶離•再K30%甲醇 /含氣氧化銨之氯仿溶離而純化，收集含產物之區分 並旋轉蒸發。殘留物Μ水（5毫升）稀釋並凍乾，得黃色玻 璃狀固賻之4,7-二甲基-5-f2-咪唑啉基胺基）苯并咪唑。 藉Μ反丁烯二酸（0.278克）處理含4,7-二甲基-5-(2-眯唑 琳基胺基）笨并眯啤之甲醇（20毫升）溶液而得反丁烯二酸 播。使涓合物加熱而溶解，接著冷卻至室潙，過逋沈澱物 並自甲酵/水中再结晶兩次，得4,7-二甲基-5-(2-咪唑啉 基胺基）笨并咪唑倍半反丁烯二酸鹽。 啻例4 U.4-二甲基-5-(2-眯_啉某防甚）笼#眯睐· Hflh>合成 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4BH (n IJTI. · *?τ

HOAc CH3 Γ 喚！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2_ι4-二硪基-3-甲基甲醯替笼防。於在55 ”加熱之含 2,4-二硝基-3-甲基苯胺（2克）之甲酸(99% · 10毫升）溶液 中，以15分鐘滴加乙酸酐（2.5毫升），混合物在55它攪拌 1小時接著冷卻至室潘並旋轉蒸發*殘留物Μ乙酸乙酯 (100毫升）稀釋，Μ飽和NaHC03洗滌，Κ碕酸镁乾燥並旋 轉蒸發，殘留物以急驟層析法藉氯仿溶離而純化，得白色 -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Μ規格（210χ297公釐） 五、發明説明（Μ 固賭之2,4-二硝基-3_甲基甲醸替苯胺。 硝某苯胺。於含2, 4-二硝基-3_甲基 甲酿替苯胺（1 . 15克）之無水四氫呋喃（4〇毫升）溶液中，添 tW Sffl _ -二甲基化疏錯合物（丨2丨毫升），混合物回流2小 時’接著於冰浴中冷卻；添加甲酵（30毫升）並在〇TQ維持 $伴1小時•涓合物以濃HC1酸化至出=2並回流加熱1小 # ’ W¥_(7〇毫升）稀釋並旋轉蒸發，固體殘留物懸浮於 水（150毫升）中並K濃NaOH鹼化至出=12。混合物Μ氣仿萃 取Β有機層以碳酸鉀乾烽益旋轉蒸發。殘留物於矽膠上以 急琢_析法藉25%乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得橘色固 聘之Ν，3 -二甲基-2,4-二硝基苯胺。 二^里基-2.4-二硝某甲赭替茉防〇於加熱至55”之 含N, 3-二甲基-2,4-二硝基苯胺（0.45 g)之甲酸（99%， ]〇牽升）/氛仿（4毫升）之溶液中，分兩部份K1小時間隔 滴加乙酸酐（1毫升），混合物在55 Ί0播拌5小時，接著冷 卻至室溫，倒至IN HaOH (50奄升）中並Μ濃HaOH鹼化至出 =12 ，混合物以二氛甲烷萃取，且有機層Μ硫酸鎂乾燥並 旋轉蒸發，殘留物以急驟層析法，藉氛仿溶離而純化*得 ^色固體之3-二甲基-2,4-二硝基甲醸替笨胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.4-二肪某-^-二申某申醸替苯胺。於含Ν, 3-二甲基 -2,4-二硝基甲醸替苯胺（0.4 4克）之甲醇（30毫升）/乙酸 乙酯Π0牽升）溶液中，添加鈀/碳（10%，9 5毫克）及甲酸 銨（0.93克），且混合物在室溫攪拌2小時。混合物於塞里 塑料上過濾，以甲酵洗滌固艚，且滹液經旋轉蒸發。殘留 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 A7 __________B7_ 五、發明説明) 物於二氯甲烷及水之間分配，水層K二氯甲烷萃取4次’ 合併之萃取液K硫酸鎂乾堞並旋轉蒸發，得棕色固體之 2.4- 二胺基-N,3-二甲基甲醢替苯胺。 S-Ef甚-1.4-二甲某笼#眯睐。含2,4-二胺基_N,3-二甲 基甲醣替笨胺（0.24克）之2N HC1(10毫升）懸浮液回流加熱 1.5小時，混合物以水（50毫升）稀釋並Μ 1H NaOH餘化及 Μ乙酸乙醅萃取，有機層Μ硫酸鎂乾煉並旋轉蒸發得5-胺 基-1 , 4-二甲基苯并咪唑。 -一田某-5-笼并眯睞某锃硫代氤務酯。於含硫代碳 酸二-2-吡啶酯（49 4毫克）及4-二甲胺基吡啶（0.01克）之二 氛甲烷（40毫升）溶液中，Μ 30分鐘滴加含5-胺基-1,4-二 甲基笨并咪唑（176毫克）之二氯甲烷（20毫升）溶液。混合 物在室溫攪拌3小時接著旋轉蒸發。殘留物於矽膠上Μ急 驟層析法，藉50%乙酸乙酯/己烷溶液而純化*得白色固 體之1,4-二甲基-5-苯并咪唑基異磙代氰酸酯。 1 . 4-二申某-.Κ2-眯睐期某胺某）笼#眯啤· HOAc。含 1.4- 二甲基-5-笨并咪唑基異碕代氰酸酯（210毫克）之二氯 甲烷（40毫升）溶液，JW20分鐘滴加至含乙二胺（0.35毫升 )之二氛甲烷（100毫升）溶液中，混合物在室溫攪拌1小時 ，接著旋轉蒸發。殘留物溶於甲酵（70毫升）中並添加乙酸 汞（39 5毫克），且混合物在室溫播拌2小時，所得黑色懸 浮液於塞里塑料上遇滹，Μ甲醇洗滌固體。濾液經旋轉蒸 發且殘留物於矽膠上Μ急驟層析法*藉10%甲酵/含0.1 %氫氧化銨之氯仿溶離而純化•合併含產物之區分並旋 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0 X 297公釐） n n ---1— t^i n· n I n - -I In n (.. .1 n I .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 五、發明説明（2〇 A7 B7 轉蒸發，得1,4-二甲基-5-(2-眯唑啉基胺基）苯并眯唑 Η 0 A c °S_@L5_ 7 -蘆二4 -甲基-5 - (?-眯_瞅某胺基）笨并賊唑之合成

--J1-H —--n — —^1 农-- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標準局貝工消費合作社印裝 二硝基甲笨〇在氬氣中，將發煙碲酸Π80 * 并）滴加至4-氟-2-硝荖甲笨（50. 21克）中，使用冰/氛化 納浴使涓合物内湄維持在0-5Ό ，Κ3小時於前述溶液中 滴加發煙硝酸（30毫升）及發煙硫酸（90毫升）之預形成（冰 浴）混合物。接著使反懕溫熱至室溫，在室湄播拌2小時 後，混合物緩慢倒入冰中且產物Μ二氯甲烷（4 x 500毫升 )萃取，合併之萃取液以碲酸鎂乾燥•遇濾並旋轉蒸發。 粗產物於矽膠上Μ急驟層析法，藉5%乙酸乙酯/己烷溶 離而純化，得淡黃色固體之2,3-二硝基-4-氟甲笨。 4 二蓋二。含 2,3-二甲基-4-氟甲笨（1克） ，锇粉（1.95克）及鈀/碳Π0%，150毫克）之甲酸（99%， 2 5毫升）¥浮液冏流加熱2 . 5小時。所得混合物經塞里塑料 遇濾，Μ甲醇洗滌固髑，漶液經旋轉蒸發，ft殘留物分配 於水及乙酸乙酯間。有機層K碕酸鎂乾燥，遇漶並旋轉蒸 發，得灰A色固膀之4-氟-7-甲基苯并咪唑。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

、1T Γ Α7 Β7 五、發明説明（21) ?- -4 - ^^-5 -硝基苯并眯啤〇於含4-氟-7-甲基苯并 眯唑（734毫克）之濃硫酸（10毫升）冷卻（冰浴）溶液中，Μ 1小時滴加瀠硝酸（0.22毫升），涓合物於冰浴中再攪拌 U分鐘，接著倒入碎冰（20毫升）及氣氧化銨（20毫升）之混 合物中•所得混合物Μ乙酸乙酯萃取，萃取液以硫酸鎂乾 煥，遇濾並旋轉蒸發•得淡黃色固體之7-氟-4-甲基-5-硝 基苯并咪啤。 1二-7-氟-4-甲基-5-硝某笼#脒胜〇含7-氟-4-甲基-5-硝基苯并眯唑（0.556克），二碳酸二-第三 T酯（0.870克），三乙胺（0.475毫升）及4-二甲胺基吡啶 (〇·〇1克）之乙酸乙酯（100毫升）懸浮液在室溫播拌隔夜。 涓合物經旋轉蒸發且殘留物於矽膠上以急驟層析法，以 10%乙酸乙酯/己烷溶離而純化，得灰白色固體之卜第三 丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。 5_二1基第三丁氬羰某-7-氟-4-甲某笼#眯唑〇於含 1-第三丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑（0.776克 )之甲酵Π00毫升）/乙酸乙酯（50毫升）溶液中，添加鈀/ 碳Π0%，0.〗克）及甲酸銨（0.663克），涓合物在室溫攪拌 5小時，接著於塞里塑料上過滹以甲酵洗滌固體，痺液經 - -I 1-- I- 1 ,· _ - -- 1 - 1 - - 1 - _^JI. : ·:ι I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —^ί ' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 硫析 Μ層 層驟 機急 有以 〇 上 OH _ 之矽 酯於 乙物 酸留 乙殘 及。 水發 於蒸 配轉 分旋 物並 留濾 殘過 發燥 蒸乾 轉鎂 旋酸 榇 乙 ¾ 25T 三| 藉*m ，胺 法5- 三 第 糖 氣 唑Λ 咏啤 0 ^ ^V Μ 而 - 溶氟 综7- 己基篕 肖糖 S 氧 乙 基 色 黃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇χ297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A7 B7五、發明説明（22) 酸酯。於含硫代碳酸二-2-吡啶酯（0.393奄克）及4-二甲胺 基吡啶（0.01克）之二氯甲烷（100毫升）溶液中，K30分鐘 滴加含5-胺基-卜第三丁氧羰基-7-氟-4-甲基苯并咪唑 (0.409克）之二氛甲烷（70毫升）溶液，涓合物在室溫携拌 3小時接著旋轉蒸發。殘留物於矽膠上Μ急嫌層析法，藉 10%乙酸乙酷/己烷溶離而純化•得白色固體之卜第三丁 氧糠苺-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基異硫代氰酸酯。 Ν- (1 -笛三丁氧糠基-7-氟-4-甲基-5-苯并眯盹甚、-Μ， -9 -脓7,某硫麻。含卜第三丁氧羰基-7-氣-4 -甲基-5-苯并 眯啤基異碕代第酸醋（0.42克）之二氛甲烷（50毫升）溶液， 以15分鐘滴加牵含I,2-乙二胺（0.45毫升）之二氯甲烷 (100毫升）溶液中，混合物在室灌攒拌1〇分鐘•接著旋轉 蒸發，殘留物以醚（100毫升）粉碎30分鏑，遇濾所得白色 懸浮液目.固髑於真空中乾檐隔夜。 7 -鐘-4 -甲華- -Κ2 -脒睞瞅某防某）荣并眯睞〇含N -( 1-第三丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基）-Ν·-2-胺乙 蓽碲腺（0.5克）及乙酸汞（0.52克）之甲酵（150毫升）混合物 在室潙播拌】小時，所得黑色混合物於塞里_料上過濾， Κ甲酵洗滌同賻，濾液經旋轉蒸發且遇濾之殘留物經過矽 睽短垫，Μ 25%甲酵於含1%氫氧化銨之氛仿中之溶液溶 離，含產物之區分經旋轉蒸發，殘留物Μ水Π5毫升）稀釋 ，經玻璃棉寒遇臃並凍乾，得淡黃色固體之7-氟-4-甲基 -5-(2-眯啤啉蓽瞭棊）苯并眯唑。 姐合物 1-- I I K I n —M- I. ^ n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 本發明之另一目的為一種包括安全有效量之本化合物或 其S槩可接受薷及《蕖可接受載髒之姐合物。本文所用之 "安全有效最••意指在合理翳槩判斷範圍内，於欲治療病況 中足K明顯誘發正面改良作用但低至足Μ遊免廉重副作用 (在合理利益/危險性比例下）之本化合物量。本化合物之 安令有效最將視欲治療病患之年龄及生理狀況，病況嚴重 性，治療持纗性，同時治療之性質，所用特定S藥可接受 載體及在生理學之知雜及經驗内之類似因素等而改變。 本發明婼合物較好包括自約0.0001%至約99重量％之本 化合物，更奸自約0.0〗％至約90% ;亦更好自約10%至約 50%，再更好自約5%至約10%，又更好自約1%至約5% ，巨又再更好自約0.1%至約1%。 除7本化合物外，本發明姐合物含有®藥可接受載體。 本文所用之”《槩可接受載臢"意指缠宜對人類或低等動物 投與之一或多樺可相容固髑或液镅填料稀釋爾或包膠囊物 質。本文所用之”可枏容”意指組合物之諸成份可與本化合 物彼此混合，而無本質上會降低姐合物在正常使用狀況下 之«藥效力之相互反應。當然睜藥可接受載髏需具足夠高 之鈍度及足夠低之毒性Μ使其班於對欲治療之人類或低等 動物投與。. 可作為翳藥可接受載膀或其成份之物質之某些實例為糖 顆，如乳糖，葡萄糖及蔗糖；澱粉如玉米澱粉及馬妗薯澱 粉；_維素及其衍生物，如羧甲基嫌維素納，乙基嫌維素 及甲基嫌維素；粉狀染色_;麥芽；明膠；滑石；固體潤 -26- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣. *1Τ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 i、發明説明（2if ) 滑劑如硬腊酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油*棉 籽油，芝麻油，橄檷油，玉米油及可可豆油；多元酵如丙 二酵，丙三醇，山梨糖醇，甘露辋酵及聚乙二酵；薄朊酸 ;轧化劑如叶溫® (Tweens);溼潤劑如月样基硫酸納；著 色劑；矯味劑；打錠劑；安定性；抗氧化劑；保存劑；不 含致熱源之水；等張食隳液；及磷酸鹽緩衝液。 選擇用K與本化合物連用之翳蕖可接受載體主要係依據 化合物投藥方式而決定。 转本化合物用於注射*刖較佳之翳藥可接受載體為含血 液可相容懸浮劑之殺爾生理食薷液，其出則調至約7.4。 本化合物之較佳投與模式為經口投藥，因此較佳之單位 劑型為錠劑，膠囊，菱形錠劑，可吞食錠劑等。此種單位 劑型包括安全有效夤之本化合物，其較好自約0.01毫克至 約200毫克，更奸約〇. 1毫克至約50毫克，又更好約0. 5毫 克牵約25毫克，亦更好約1毫克至約1 0毫克。適用於製備 口眼投槩之單位劑塑之轚藥可接受載體為本技藝眾所遇知 者。錠劑一般包括W知之》藥可相容佐劑作為惰性稀釋劑 ，如《酸鈣，碳酸納•甘兹糖醇，乳糖及嫌維素；黏合劑 如游粉，明膠及蔗糖；崩散劑如¥粉，薄朊酸及 cr0scarmel〇se ;潤滑繭如硬脂酸鎂，硬腊酸及滑石。滑 動劑如二氧化矽可用K改良粉末涓合物之流動特性。著色 劑如Pf)&D染料可添加以改良外觀。甜味劑及矯味劑如天冬 醻苯丙胺酸甲酯（aspartame)，糖精，薄荷醇，薄荷及水 果矯味劑可用於可吞食錠劑之佐劑。膠囊一般包栝一或多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • —f^i m» —^n h IV·— nf^i nn iB mH. .4 /^/T本

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T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_五、發明説明（25 ) 種t·述固體稀釋劑。載鬅成份之選擇係視次要考慮如味道 ’成本及陳列安定性等而定，其對本發明目的並無嚴格限 制貝可易於由熟悉本技蕤者製得者。 經口姐合物亦包含液體溶液，乳液，懸浮液等。適用於 製備此種組合物之翳槩可接受載體為本技藝眾所週知者。 此棟液艚口賑姐合物較好包括約0.001%至約5%之本化合 物’更好自的0·0〗％至約0.5% 。糖漿，酣酗劑*乳液及 鶼浮液之載髑之一般成份包含乙酵，丙三酵，丙二醇，聚 乙二醇，液體蔗糖，山梨耱醇及水。對懸浮液而言，一般 懸浮劑铒含甲基钃維素，羧甲基纖維素納，艾維斯 RC-591 ，黃爹糖及.藻朊酸納；一般溼潤劑包 含卵磷陏及聚山梨糖醇賄80;及一般保存劑包含對羥苯甲 酸申酯及笨甲酸納。經口液體組合物亦可含有一或多種成 份如上述甜味劑，矯味劑及著色劑。 用於達到本化合物之全身性鑰送之其他姐合物包含舌下 劑及頰内劑5«。此棰姐合物一般包括一或多種可溶填充劑 物質如蔗糖，山梨糖酵及甘孩糖酵；及黏合劑如金合歡膠 ，微晶嫌維索，梭甲基孅維素及羥丙基甲基纖维素。前述 滑動潤滑覿，甜味劑，著色劑，抗氧化劑及矯味劑亦可包 含於其内。 本化合物投藥之較佳模式係對需此等活性之部位_部投 藥：對舒鍰典充血之鼻内劑，對氣喘之吸入劑*尉眼科疾 病之眼滴劑，凝膠及乳霜，及對胃腸疾病之經口劑。 本發明之較样組合物包含包括有安全有效最之本化合物 I- -I HI I In »- m Lr— m m nn -- In — -- ( ---I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -2 8 - 本紙張A度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210Χ2·4Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（26 ) 之供局部鼻内投藥之水溶液c此種姐合物較好包括約 0.00〗％牵約5炻之本化合物，更好約0.01%至約0.5% 。 tt稱組合物一般亦包含安令有效最之保存劑如氯化笮烷銨 及柳硫汞；練衝劑如磷酸駢及乙酸薷；張力爾如氛化納； 杭氧化爾如抗壞血酸；芳香劑；及若需要調整此等水性組 合物之pH之酸及鹼。 本發明之較梓組合物包含包栝有安全有效量之本化合物 之供噴获及局部吸入投蕖之水溶液，懸浮液及乾燥粉末。 此揮m合物較奸包括約〇. 1 %至約5〇%之本化合物，更好 約1%牵約20%。此稱組合物一般係包含於具有連接噴霧 裝置之容器中。此稱胡合物一般亦包含推進劑如氛氟碳 12/11及12/114 ;溶劑如水，丙三酵及乙醇；安定劑如抗 壞血酸，偏亞碕酸氫納；保存劑如氣化十六烷基吡錠及氛 化苄烷銨；張力調整劑如氛化納；及矯味劑如糖精納。 本發明之較佳姐合物包含包括有安全有效最之本化合物 而供鬲部眼內投藥之水溶液。此種姐合物較好包括約 0.0001 ¾牵約5%之本化合物，更好約0.01%至約0.5%。 此種姐合物一般亦包含一或多種保存劑如氣化苄烷銨，柳 碲汞，乙酸苯基汞；載繭如P〇丨oxamers，改質嫌維素，聚 乙烯吡咯烷酮（povidone)及純水；張力調整劑如氯化鈉， 甘孩耱酵及甘油；緩銜爾如乙酸鹽，檸银酸鹽，磷酸翮及 硼_播；抗氧化劑如僑亞硫酸氣納，丁基化羥基甲苯及乙 醃蓽半胱胺酸；若需要可使用酸及鹼調整這些配方之出。 本發明之較佳姐合物包含包括有安全有效最之本化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2?) 而供藉口服對胃腸道局部投藥之固腊（如錠劑及膠囊），液 胃Γ5Π溶液’懸浮液及乳液（較好於軟明謬膠_中）]。此種 姐合物較好包括每劑最約〇 . 〇】毫克至約丨〇〇奄克，更好每 靜1最包栝約〇.〗毫克至約5毫克。此種姐合物可賴習知方法 _覆’ 一般係MpH相闞或時間-相瞄之塗覆劑塗覆，因此 合物1可在胃腸道内鄰近所需之局部應用處釋出，或在 間内釋出而延長所需活性。此種劑型一般包含（但 不限於）一或多棟纖維素乙酸酯酞酸酯，聚乙烯乙酸醋酞 释丙蓽甲基纖維素肽酸醋，乙基孅維素，優璀格 (RudragU® )塗覆劑，孅及蟲膠。 本發明姐合物可視情況包含其他活性藥物，可併於本姐 合物之活件藥物之非限制性實例及其一般劑最包含：呼吸 W：活件藥：if.统之抗姐嫌胺類如每劑最約1毫克至約4毫 克之氣笨1%胺（cjilorpheniramine)，及每劑最約10毫克至 約50毫克之笨海拉明（diphenhydramine);非鎮靜性抗姐 嫌胺類，如每劑最約30毫克至約60奄克之特菲那啶 iterfenadine);每劑最約5毫克至約10毫克之羅拉太啶 (loratadine)，及每劑最約5毫克至約10毫克之西替畊 (cetirkine);化痰藥如每劑最約100奄克至約200毫克之 胍芬两,（qua if ertesi· η);鎮咳酬如每劑最約5毫克至約30 毫克之右甲嗎南（dextromethorphan);及止痛劑*如每劑 最約100毫克牵約800毫克之異丁笨丙酸（Jbuprofen)，及 每劑最約80毫克至約1000毫克之捕熱息痛（acetaminophen) ; 眼用 活件槩 物：乙 酿基瞧 觭硬 陏酸酶 ，如 於局部 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _______B7五、發明説明（四） 用溶寐中約0.03%至約0.25%之艾索硫菲特 (echothiophate);及胃腸活性藥物：抗腹瀉藥，如每劑 最約0.1毫克至約】·。毫克之羅普醯胺（丨operanide)，及 每靜（最約25毫克至約300毫克之次水楊酸鉍。方 1 本發明之其他目的包含預防或治療鼻充血之方法，係對 患有Λ充血或有患鼻充血之危險之人類或低等動物投與安 伞有效最之本化合物。此稱鼻充血可涉及人類疾病或失調 ，包栝（m不限於）季節性遇敏性鼻炎，急性上呼吸道病毒 感染，鼻寶炎•長年件鼻炎及血管舒縮神經鼻炎。本化合 物之各投與劑最係在自約0.001毫克/公斤至約10毫克/ 公斤之化合物，更奸自約〇 . 〇 1毫克/公斤至約5毫克/公 斤，又更奸自的0 . 1毫克/公斤至約1奄克/公斤之範圍 。此稗劑最對經口投蘖較佳。本發明之本化合物之投藥次 數較奸每日約一次至約fi次，更奸毎日約2次至約4次。 此稱劑最及次數對治療其他呼吸道病況如中耳炎，咳嗽， C0PD及氣喘亦為較佳。 本發明之另一 3的包含預防或治潦青光眼之方法，係對 患有青光眼或有患青光眼危險之人類或低等動物投與安全 有效最之本化合物。本化合物之各投藥劑最較好在約 0.01微克/公、斤罕約10毫克/公斤之化合物，更好自約 0 · 00 1毫克/公斤牵約1毫克/公斤，又更奸自約〇 . 0〗毫 克/公斤至約0.1毫克/公斤之範圍。此棰劑量對眼内投 _較佳。本發明之本化合物之投藥次數較奸每日約〗至6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 、1Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（29 ) 次，更 本發 腹瀉之 等動物 量較好 ，更好 約0 . 1 經口投 1至6 纽合物 好每日約2 明之另一目 方法*係對 投與安全有 在約0.001 自約0.01毫 毫克/公斤 藥較佳。本 次，更好每 及方法苷例 至4次。 的包含預防 患有腹瀉或 效量之本化 奄克/公斤 克/公斤至 至約1毫克 發明之本化 日約2至4 A7 B7 或治療功能性腸機能失調如 有患腹瀉之危險之人類或低 合物。本化合物之各投藥劑 至約10奄克/公斤之化合物 約5毫克/公斤，又更好自 /公斤之範圍。此種劑量對 合物之投藥次數較好每曰約 次0 下列非限制性實例說明本發明使用之姐合物及方法。 甯例A □脲铨_ί纽合物 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本I) 装.

、1T 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 成份 本化合 微晶嫌 磷酸二 焦化矽石（Cab-0-SH*® ) 硬脂酸 共 患有鼻充血之病患可吞食一錠 物4 維素（艾维斯PH 102® 鈣 鎂 每^削夕署Γ20.0 ) 80 . 〇 96.0 1.0 3.0 200.0 。本質上可消除充血。 可贿皤铨黼紐合物 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐> 五、發明説明（3〇) 成份 本化合物1 甘露糖酵 微晶灘維素（艾維斯PH 101 '糊精化蔗糖（Di-Pac®1 ) 人造橘味蜊 糖精納 硬腊酸 硬脂酸鎂 FD&C黃色#6染料 焦化矽石（C a b - 0 - S ί丨® ) A7 B7 毎錠夕量（毫克） 15.0 255.6 100.8 199.5 4.21.2 15.0 3.0 3.0 共 600.0 患有鼻充血之病患可咀皭及呑食一錠，本質上可減輕充血 啻例C 舌下綻割組合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每錠之量（毫克) 2.00 2.00 29.00 0.25 0 . 08 3 3.33 本化合物5 甘露糖酵 微晶谶維素（艾維斯PH 101® ) 薄荷矯味劑 耱精納 共 患有廨充血之病患於舌下置一錠並令其溶化•快速且本質 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（31 ) 上消除充血。 A7 B7 裊肉溶液镅合物 合物（％ w/v) 0.20 0.02 0.002 5.00 0 . 35 0.075 滴営

成l 本化合物3 氛化苄烷銨 榔硫汞 d-山梨糖醇 甘氨馥 芳香劑 純水 共 100.00 對患有鼻充血病患之各鼻孔，自泵啟動器噴佈1/10毫升之 該組合物，本質上消除充血。 啻例R 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 患肉凝_組合物 & 份 Μ会物 {% 本 化 合 物 1 0. 10 氯 化 苄 烷 銨 0 . 02 柳 硫 汞 0. 002 m 丙 基 甲 基 嫌維素 1 . 00 (Μ e t 〇 1 OS 6 65SH4000® 芳 香 劑 0 . 06 氛 化 納 (0 .65¾) 谪 最 34- (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（32) A7 B7

共 100.00 對患有廨充血之病患之各鼻孔内，自滴器Μ滴液施用1/5 毫升之該組合物本質上減輕充血。 窗例F 趿λ氮溶匾組合物 成i 甜合物（％ v / v ) 本化合物2 5.0 乙 _ 33.0 抗懷血0.1 薄荷醇 0.1 糖精納 0.2 推進劑（F] 2, F1 14) 滴最 共 100.0 由患氣喘之病患自可計最劑量之吸入器中吸人兩次吹氣之 該氣溶膠組合物，則有效舒緩氣喘病況。 g例G 局部聃用組合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

"T 衮.

<1T - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 酞1 本化合物5 氯化苄烷銨 EDTA 羥乙基織維素（Natrosol 偏亞碕酸氫納 氣化納（0 . 6 5 % ) 姐合物（％ w / v ) 0.10 0 .01 0 . 05 0.50 0.10 滴最 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 五、發明説明（33 ) 共 100.0 對患青光眼病患之各眼直接投與1/10毫升之該化合物，本 質上減輕病患眼內壓。 窖例Η 口服液塍組_合._物_ 成份 量/ 1 5裹并割 本化合物4 15毫克 氛苯吡胺馬來酸锞 4毫克 丙二醇 1 . 8克 乙酵（95% ) 1 . 5毫升 甲醇 12 . 5毫克 由加利油 7. 55毫克 矯味劑 0.05毫升 蔗糖 7.65 克 羧甲基纖維素 7 . 5毫克 微晶纖維素及CMC納 (艾維斯 R C 5 9丨® ) 187.5毫克 聚山梨糖醇酯80 3 . 0毫克 甘油 3 0 0毫克 山梨糖酵 300毫克 F I) & C釘色# 4 0染料 3毫克 糖精納 2 2 . 5毫克 單鯓式硪酸納 44毫克 檸樺酸納單水合物 28毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) 純水 適量 共 15毫升 使患有鼻充血及因過敏性典炎引起之流輿水之病患吞食 ]5毫升劑長之該姐合物，可有效減輕充血及流典水。

啻例，J 口腺液髑組合物 成份 啬/ 1 5畜并· 本化合物2 30毫克 蔗糖 8 . 16 克 甘油 3 00毫克 山梨糖醇 300毫克 對羥基苯甲酸甲酯 19 . 5毫克 對羥基苯甲酸丙酯 4.5毫克 薄荷醇 22 . 5毫克 由加利油 7 . 5毫克 矯味劑 0. 07毫升 FIUC紅色》U0染料 3. 0毫克 糖精納 30毫克 純水 渖畢 共 1 5毫升 患有鳞充血之病患吞食15毫升劑量之無乙醇之液體藥物， 本質h消除充血。 雖然已敘述本發明之特定具體例，但熟悉本技藝者可顯 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 装.

-1T 五、發明説明（55 ) A7 B7 改於 種蓋 各涵 作欲 明意 發均 本質 對改 可種 内此 圍有 範所 及之 神内 精圍 明範。 發明圍 本發範 離本利 違在專 不，請 在質申 知改之 易及錄 而變附 • ( 閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐>

Claims (1)

1. 本案化合物之藥理备$ 本中請案係有關如下通式5分咪士林基胺基)苯幷咪咕化合物 R

   其中R，R'與R"如下表所示： R E： K. ch3 H H ch2ch3 H H ch3 ch3 H ch3 H ch3 ch3 F H ch3 CN H 化合物编號 1 2 3 4 5 6 下表中’ D4〇 NAR(鼻呼吸道抗性/迷你豬)係化合物作爲鼻内充血解除劑 藥效之指標。此數値顯示使鼻呼吸道抗性降低40%時所需之劑量；數値僉 低表示化合物愈有效。D50 MAA(小白鼠活性分析法;^CNS副作用之指檩 ’亦即鎮靜作用(或無副作用）。此數値顯示使運動活性降低50%時所需之齊j 量。數値愈高表示副作用愈低，亦即需要更高劑量方可產生可測得之副作 用0 U：\TYPBerAENG\0291G.〇〇c

   本案化合物之藥理备$ 本中請案係有關如下通式5分咪士林基胺基)苯幷咪咕化合物 R

   其中R，R'與R"如下表所示： R E： K. ch3 H H ch2ch3 H H ch3 ch3 H ch3 H ch3 ch3 F H ch3 CN H 化合物编號 1 2 3 4 5 6 下表中’ D4〇 NAR(鼻呼吸道抗性/迷你豬)係化合物作爲鼻内充血解除劑 藥效之指標。此數値顯示使鼻呼吸道抗性降低40%時所需之劑量；數値僉 低表示化合物愈有效。D50 MAA(小白鼠活性分析法;^CNS副作用之指檩 ’亦即鎮靜作用(或無副作用）。此數値顯示使運動活性降低50%時所需之齊j 量。數値愈高表示副作用愈低，亦即需要更高劑量方可產生可測得之副作 用0 U：\TYPBerAENG\0291G.〇〇c 第84102756號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（89年3Θ) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 393469 89.3-Zt 公告本 1 1 . 一種具下列結構之化合物： R

   -ΝΗ 2. 3. 經濟部中央梂準局身工消費合作社印«. 5. 6 . 7. 8 . 9. 10 11 12 其中： (a) (b) (c) 根據申 根據申 根據申 根據申 根據申 1 .至3 根據申 ，甲基 根據申 根據申 根據申 根據申 根據申 R為未經 R ’係選自 之院基； R”係選自 〇 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 個碳原子 請專利範 ’乙基， 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 取代之具 由氫；未 氰基；及 由氫，甲 圍第1項 圃第1項 圍第2項 圍第3項 圍第6項 之烷基。 圍第1項 氰基，氟 圍第7項 圍第7項 圍第2項 圍第3項 圍第8項 自1至3個碳原子之烷基； 經取代之具自i至3個碳原子 鹵基所姐成之群； S ’乙基及異丙基所姐成之群 之化合物，其中R為甲.基。 之化合物，其中R為乙基。 之化合物，其中R，為甲基。 之化合物，其中R，為甲基。 之化合物*其中R，為氫或具自 之化合物，其中R，係選自由氫 •氯及溴组成之群。 之化合物，其中R為甲基。 之化合物，其中R為乙基。 之化合物，其中R”為氫。 之化合物，其中R ”為氫。 之化合物，其中R’為氫，氟或 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) 笨 、tr. 爲了比較，表中亦包括假麻黃鹼與苯基丙醇胺之藥效數據，此係二種目 前常用之市售鼻内充血解除劑，其商品名稱如下·· -假麻黃絵· -Actifed, Benadryl, Sinutab, Sudafed (Warner Wellcome) · -Tylenol Cold, Pediacare (McNeil) -Theraflu (Sandoz) -苯基丙醇胺-Tavist-D，Triaminic (Sandoz) - -Comtrex (Bristol Myers) -Contac (SmithKline Beecham) -Alka-Seltzer Plus Sinus Medicine (Bayer) Dimetapp, Robitussin (Whitehall-Robins) λ 化合物 D40NAR (ug/kg) D50MAA (umol/kg) a2ki a lki »2EC50 a 1 EC50 1.30379 0.032 6.24 60 2205 5 1424~~~ 2.30459 0.21 2.86 56 2849 54 無效 3.30397 nd nd 21 1236 7 ---- 2204 4.30405 0.43 0.68 51 2502 25 '------ 2060 5.30416 0.04 2.72 52 2638 2.5 1411 6.PG-117127 0.40 >2.04 549 9858 147 無效 克尼啶 (clonidine) 0.08 48 681 24 1403 苯基丙醇胺 76.6 假麻黃驗 氺 假麻黃驗在NAR中無法產生降低4〇%之效果。其在Nar中，於3毫克/公 斤(=3000微克/公斤)之劑量時，最多僅降低24〇/〇。 下文説明評估藥效之動物模式及其臨床關係與相關之參考文獻。 N_莫式 吾等已發展-種篩選新顆化合物之室内模式，以觀察鼻内充血解除劑之 藥效。採用迷你_於級麻醉試驗，測定料化合物麟穎化合物之藥 效吾⑽擇轉爲試驗雜之理Μ姉：1)狀生理(道 -2- 斯(Dodds)，1982 ;胡格斯(Hughs)，1986 ;李(Lee), 1986 ;史坦頓(Stanton)與 莫斯曼(Mersmann)，1986)，血流輸液分佈(胡格斯，1986);鼻部解剖(米隆 (Melon)，I986)及鼻循環之反射期(艾克勒斯(Ecdes)，1978)均與人體類似。2) 迷你豬體型夠大’足以測得所需之參數，但亦夠小正適合操作。3)豬之生 理與醫藥上均有完整之了解。豬之採用已行之多年，且過去2〇年來已有諸 多相關文獻(布斯塔德(Bustad)，1966 ;麥克連(McClellan)，1968 ;龐德(Pond) 與赫普特(Houpt)，1978 ;湯柏森(Tumbleson)等人，1%8 ;史坦頓(Stanton)與 莫斯曼(Mersmann), 1986)。豬之呼吸功能亦已完全了解(古德曼(Q00tman)等 人，1986 ;威奇克(Watchco)等人，1986)。 此模式係改良斯德哥爾摩之珍.蘭柏(Jan Lunburg)所發展之方法(拉克洛 斯(Lacroix)等人，1988 ;艾文(Alving)等人，1990)。蘭柏所採用之改變鼻體 積方法之限制在於其無法定量，只能測得相對變化。吾等已修改此模式， 使其包括臨床相關性，可定量測定NAR(鼻壓劑）。鼻恩計係測定鼻開放程 度’以對呼吸空氣流之抗性表TJT。其係同時測定通過鼻子之壓力盘呼吸空 氣流•之間之比例。吾等之方法採用後被動式鼻壓劑，其中連續將空氣流引 入鼻腔内，測定鼻咽後面之鼻壓力。吾等已採用標準化合物之充血解除劑 證明此模式之有效性。 U:\TYPE\EN\ENG\0291 G.DOC 1 3- 文獻參考： AJving, K., Matran, R„ Lacroix, J.S., Lundiierg, J.M, Capsaicin and histamine aniagonisUsansSive mechanism in the immediate alletyic madhn of pig always. 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U:\TYPE\EN\ENG\0291 G.DOC 1 -4_ 』，二 ϋ㈣PGV-30379 取f叫第三丁氧縣斗甲基-5-苯并咪唾基)12-胺乙基硫脲(2.89克， 8·27毫莫耳)與乙酸汞(3.32克)之甲醇_毫升)/氯仿⑽毫升)混合物，於室 ’風下擾拌2 J B寺户斤得黑色》昆合物經寅式鹽過滤，遽液於旋轉蒸發器上蒸發 。殘質經短郷管柱急聲層析，以職甲醇/含1%氫氧化按之氣仿溶離純化 。收集含產物（溶離份’經旋轉蒸發，產生2妨克㈣叫⑴之白色固體。此 固體洛於冰醋酸(5〇毫升)中，添加氫溴酸(3〇%，冰醋酸中，6毫升）。混合 物於室溫T縣’ 1¾缝。待紐停止釋峻(約Η、時），過遽沈 澱物，以醚洗滌。固體自甲醇/醚中再結晶，眞空乾燥，產生177克 (57%Χ1)之二氫溴酸鹽，爲淺玫瑰色固體的ν_3〇379)。 MP1G : 323-6°C(分解） 1H-NMR(DMSOd6)(y l〇.35(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.19(s, 2H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 1H)，7.45(d, J=8.8 Hz，1H), 3.66(s，4H)，2.5〇(s，3H)。 13C-NMR(DMSOd6)d 158.60, 141.60, 131.16, 131.10, 129.67, 125.60, 122.66, 112.56,42.63,12.48。 MS (CI/CE,) m/z 214 (M+H)+ 元素分析11 CuHnNs . 2HBr計算値：C，35.04; H，18.57.實測値：(3,34.88· H，4.04; N，18.39。 1_-第三丁氣馥基-4-乙基苯幷咪唑某異硫氰酸酯，6 滴加含0.76克(2.93毫莫耳)5-胺基-1-第三丁氧羰基_4·乙基苯并咪唾⑸之二 氣甲烷(45毫升)溶液至含0.87克(3.74毫莫耳)硫代碳酸二_2_P比啶基酯與〇〇3 克4-二甲胺基吡啶之二氣甲烷(40毫升)溶液中。混合物於室溫下揽掉2小時 U:\TYPBEN\ENGS0291G.OOC 1 -5- ，然後旋轉蒸發。殘質經矽膠急骤層析，以20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離 純化，產生0.88克(99%)⑹之固體。 lUmAR(COCh)<SS.37(s, 1H), 7.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.07(q，J=7.35 Hz, 2H), 1.63(9H)，1.25(t, J=7.35 Hz, 3H)。 13C NMR(CDCl3)(i 147.59, 143.04, 142.59, 135.05, 133.67, 130.03, 125.55, 123.67, 112.60, 86.18,28.02,20.81，14.55。 MS (Cl, CRf) m/z 304 (M+H)+ 4-乙基-5-(2-咪唑啉基胺基)苯弁咪唑，PGV-30459，二斋>給豳 滴加含0.85克(2.81毫莫耳)ΐ·第三丁氧藏基乙基苯并咪唾基異硫氰酸酯 ⑹之二氣曱燒(100毫升)溶液至含123毫升(IS.5毫莫耳似,乙基二胺之二 氣甲烷(100毫升)溶液中。混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後旋轉蒸發。此 殘質溶於情(7〇毫升)中’添加π克(8.63毫莫耳)乙酸汞(11)。混合物於室 溫下攪拌齡鐘。所得黑色混合驗寅式鹽财，驗濃.殘質經珍膠 急驟層析，以10%甲醇之氣仿溶液離純化，產生〇66克固體。此固體溶於冰 醋酸(5毫升)中，以U毫升3〇。/。氫溴酸之乙酸溶液處理。混合物於室溫下授 捽5分鐘，然後過遽澄清化。滤液經旋轉蒸發，殘質自甲醇/财再結晶， 產生PGV-30459之二氫溴酸鹽之白色固體。 ΜΡ : 11 263。(：(分解） lH ^0〇3〇°)^.57(8, 1Η), 7.80(d, J=8.79 Hz, 1H), 7.58(s, J=8.79 Hz 1H), 4.89(broad s. 5H), 3.80(s, 4H), 3.05(q, 1=7.69 Hz, 2H), J=6.69 Hz^ C NMR(CDC13) (Γ 161.175 142.59, 132.25, 131_94, 131.91，131.02, 128.40, U:\TYPE\EN\ENG\0291G.DOC 1 -6- 114·41，44.32, 21.31，14.66。 MS (Cl, CH4) m/z 230 (M+H)+ 元素分析：12 c12h15n5 . 2·計算値·· c，36.85; H，4 38; N，17 91 實測値 :C，36.83; H，4.34; N，17.79。 虹曱基-5-(2-咪唑啉基胺基)签生咪唑(2)，i 1/2笔愚酸鹽，pGv_3〇397 以2〇分鐘時間滴加含4,7_二甲基_5_苯幷咪也異硫氰酸酿⑽㈣克，Μ 毫莫耳)之二氯甲燒(5〇毫升)/甲醇(5毫升)溶液至含u•伸乙基二胺(1 〇毫升， 毫莫耳)之—氣甲’元(15〇毫升)溶液中。混合物於室溫下搜拌a小時。所 得懸浮液過渡，固體眞空乾燥-夜。此固體再溶於甲醇(觸毫升)中，添加 乙細_克’ 4.〇6毫莫耳）。混合物於65_7〇〇Ct授掉4〇分鐘。混合物冷卻 至室溫’添加碰躺水合_此.出仰，所魏合物於室溫下授掉⑺ 分鐘。混合物經剛酸酸化ipH=3，並經寅式鹽顯。毅經·氯氧化 鈉鹼化至PH=9，並旋猶發。驗殘f加水(鹏形轉，料乾燥。固 體殘質經輝膠管柱急麟析，依細1G%料/姐1%氫氧化銨之氣仿， 及蕭甲醇/含1%氫氧化銨之氣仿溶離純化。收集含產物之溶離份，旋轉蒸 發。殘質加水(5毫升)稀釋，冷;東乾燥，產生⑵之玻璃狀黃色固體。此固㉒ 溶於甲醇(2〇毫升)中，以富馬酸(278毫克)處理。混合物加熱至溶解，然2 冷卻至室溫。沈澱物過滅'，自甲醇/水中再結晶2次，產生m毫克⑺之I’於 富馬酸鹽，半水合物(PGV-30397)。 MP : 246-247°C(分解） 屯 nmr(cD3〇d+cF3C〇od)(J9_5i(s，1H)，73取 1H)，674(s，富馬酸 5.24(寬 s，6H)，3.77(s，4H)，2.63(s，3H), 2.53(s，3H)。 ，田’、’、、)， U:\TYPE\EN\ENG\0291G.DOC 1 -7- 393469 13C-NMR(CD3OD+CF3COOD)(n68.〇8(富馬酸)，141.99, 135.17, 134.51(富馬 酸)，132.94, 132.58, 131.29,127.70, 125.17, 121.52,44.27, 16_30, 12.06 MS (CI/CH4+NH4)m/z 230 (M+H)+ 元素分析CuHbN5 . 1·5〇|Η4〇4，0·5Η2〇計算値：C，52.42; H，5.38; N，16.98 實測値：C, 52.20; H，5.36; N，17.00。 二甲基-5-(2-咪唑琳基胺基)苯并咪唑⑷，乙酸鹽，PGV-30405 以15分鐘滴加含1，4-二曱基-5-苯并咪唑啉基異硫氰酸酯(32)(21〇毫克， 1.03亳莫耳)之二氣甲烷(40毫升)溶液至含l，2-伸乙基二胺(〇.35毫升，5 16毫 莫耳)之二氣甲燒(1〇〇毫升)溶液中。混合物於室溫下擾拌1小時後，旋轉蒸 發。殘質溶於甲醇(70毫升)中，添加乙酸汞(395毫克，1.24毫莫耳），混合物 於室溫下擾捽2小時。所得黑色混合物經寅式鹽過滤，以甲醇洗務固體。滤 液旋轉蒸發，殘質經短矽膠管柱急驟層析，以10%甲醇/含1%氫氧化按之氣 仿溶離純化。收集含產物之溶離份，旋轉蒸發，產生260毫克(1〇0%)(4)之 乙酸鹽之玻璃狀固體。此固體自甲醇/醚中再結晶，眞空乾燥，產生組成如 下之鹽：1,4-二曱基-5-(2-咪唑琳基胺基)苯并咪咬/乙酸/水1/〇 75/〇 5(pGV_ 30405)。 H-NMR(DMS〇d6) (51 8.1 l(s, 1H), 7.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8 Hz 1H), 3.77(s，3H), 3.48(s, 4H), 2.35(s，3H), 1.66(AcOH)。 13C-NMR(CD3OD)(i 180.3 l(AcOH), 161.62, 146.22, 143.92, 135.08, 129.36, 128.13,123.73,109.55,44.19, 31.62,24.25, 24.19 (AcOH)，12.18。 MS (CI/CH4+NH4)m/z 230 (M+H)+ 元素分析Ci2Hi5N5 . 0.75C2H4〇2 . 〇.5H20計算値：c，57.23; H，6 76· N, U:\TYPE\EN\ENG\0291G.DOC 1 -8 - 393469 24.72.貫測値：C，57.10; H，6.63; N，24.77。 H-NMR(CD3OD) ^ 8.25(s, 1H), 6.96(d, Jhf=1〇.6 Hz, 1H), 5.0(broad, 4H), 3.74(s，4H)，2.45(s，3H)，1.90(AcOH)。 7I5:(2~电唆啉基胺基V4-甲基苯弁咪吐⑹，二氣遙醴镑，pGV_3〇416 添加含氫漠酸之冰醋酸溶液(3〇%，〇 6亳升)至7_氣_5_(;2_味如林基胺基)斗 甲基苯并咪唑(6)乙酸鹽(404毫克，1.36毫莫耳)之甲醇(3〇毫升)溶液中。混 合物旋轉蒸發，殘質與醚(50毫升)研磨30分鐘。傾析醚，以新鮮醚重覆研 磨2次。固體殘質自乙醇/酸中再結晶，眞空乾燥，產生22〇毫克(4〇%)⑹之 二氫溴酸鹽(0.6水合物)之白色固體(pGV-30416)。 MP : 255-260〇C(dec)。 ^-NMRCDMSOde)^ l〇.24(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.13(s, 2H), 7.26(d, Jhf=1〇-6 Hz, 1H), 3.59(s, 4H)，2_37(s，3H)。 13C-NMR(DMS〇d6)i 158.79, 147.83(d, JCF=249 Hz), 143.04, 134.87(d, Jc^.l Hz), 130.45(d, Jcf=8.5 Hz), 121.79(d, JCF=18.3 Hz), 118.66(d, Jcf=4-9 Hz), 110.45(d, Jcf=18.3 Hz),42.64, 12.19。 MS (CI/CH4+NH4)m/z 234 (M+H)+ 元素分析CnH】2N5F . 2HBr . 0.6H2O計算値：C, 32.55; H，3.77; N，17.25 實 測値：C，32.30; H，3.71; N，17.36。 7-氰基-4-甲基-5-(2-咪士林基胺基)苽幷咪唑乙酸鹽33a之白色晶體 59%) m.p. 261-262〇C ； ^-NMRCDzO) ： 8.4(s, 1H), 7.7(s, 1H), 3.8(s, 4H), 2.6(s, 3H), 1.9(s, 3H)； U:\TYPBEN\ENG\0291G.DOC 1 ~ 9 - 393469 CMS (NH3, CH4)m/z 241(M+H):分析C14H〗602N6 1/4 H20計算値：C，55.16; H，5.46; N，27.57,實測値：C，54.76; H，5.33; N, 27.82。 U:\TYPE\EN\ENG\0291G.DOC -10- 第84102756號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（89年3Θ) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 393469 89.3-Zt 公告本 1 1 . 一種具下列結構之化合物： R

   -ΝΗ 2. 3. 經濟部中央梂準局身工消費合作社印«. 5. 6 . 7. 8 . 9. 10 11 12 其中： (a) (b) (c) 根據申 根據申 根據申 根據申 根據申 1 .至3 根據申 ，甲基 根據申 根據申 根據申 根據申 根據申 R為未經 R ’係選自 之院基； R”係選自 〇 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 個碳原子 請專利範 ’乙基， 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 請專利範 取代之具 由氫；未 氰基；及 由氫，甲 圍第1項 圃第1項 圍第2項 圍第3項 圍第6項 之烷基。 圍第1項 氰基，氟 圍第7項 圍第7項 圍第2項 圍第3項 圍第8項 自1至3個碳原子之烷基； 經取代之具自i至3個碳原子 鹵基所姐成之群； S ’乙基及異丙基所姐成之群 之化合物，其中R為甲.基。 之化合物，其中R為乙基。 之化合物，其中R，為甲基。 之化合物，其中R，為甲基。 之化合物*其中R，為氫或具自 之化合物，其中R，係選自由氫 •氯及溴组成之群。 之化合物，其中R為甲基。 之化合物，其中R為乙基。 之化合物，其中R”為氫。 之化合物，其中R ”為氫。 之化合物，其中R’為氫，氟或 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) 笨 、tr. 393469 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 々、申請專利範圍 氰基，及R "為氫或甲基。 13. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R'為氫，氟或 氰基及R ”為氫或甲基。 14. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R”為氫。 15. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R'為氬或氟及 R，，為氫。 16. —種具α-2腎上腺素能受體促效劑活性之醫藥組合物， 其包括： (a) 安全有效量之根據申請專利範圍第1 ，7 ，12或 13項中任一項之化合物，及 (b) 醫藥可接受載劑。 17. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係 用Μ製造具〇c -2腎上腺素能受體促效劑活性之翳藥。 18. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係 用以製造預防或治療典充血之醫藥。 19. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係 用Κ製造預防或治療青光眼之醫藥。 20. 根據申請專利範圃第1至15項中任一項之化合物，其係 ‘用Κ製造預防或治療腹瀉之®藥。 21. 根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係 用Κ製造預防或治療氣喘之轚藥。 ^^—9 {^^1 n^— ill!··· i fiEU .(請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）