CN1244864A - 用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的2－咪唑啉基氨基吲唑化合物 - Google Patents

用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的2－咪唑啉基氨基吲唑化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有结构式(Ⅰ)的化合物,及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯,以及含该新颖化合物的药物组合物,以及该化合物用于预防或治疗受α－2肾上腺素能受体调节的疾病的用途。式中:a)R1是氢、或烷基;b)R2是氢、烷基或无;c)R3选自:氢;未取代的C1－C3链烷基、氨基、羟基、巯基、C1－C3烷硫基或烷氧基、C1－C3烷氧基或C1－C3二烷氨基、氰基、和卤素;d)R4、R5和R7分别独立地选自:氢;未取代的C1－C3链烷基、链烯基或炔基;环烷基、环烯基;未取代的C1－C3烷硫基或烷氧基;羟基;硫代;硝基、氰基、氨基、C1－C3烷氨基或C1－C3二烷氧基;和卤素;e)当R2为无时,键(a)是双键;f)该化合物不是7－溴－6－(2－咪唑啉基氨基)吲唑。

Description

用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的2-咪唑啉基氨基吲唑化合物
                            技术领域
本发明涉及某些取代的(2-咪唑啉基氨基)吲唑化合物。这些化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
                            发明背景
在参考文献Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，&J.P.Hieble，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂亚型的药理学和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology &Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279中，揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗说明。
有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和拮抗剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息，揭示在如下文献中：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1α肾上腺素能受体”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor编辑，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M. & P.A.van Zwieten，“α肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(1984年1月)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds：(2)α-AdrenoceptorAgonists”，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink & P.A.van Zwieten，“α肾上腺素能受体活性与α肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血压正常的老鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α肾上腺素能受体兴奋剂的选择性”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R，Stillings&I.F.Tulloch，“α2-肾上腺素能受体部分兴奋剂可乐定(clonidine)的杂芳族类似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，
“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology).Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey&Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091，528。但是，在结构方面与这个发明有关的许多化合物并未提供在治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时所需要的活性和特异性。
例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身有效剂量下会导致高血压和失眠。因此，需要新的药物，它们能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用。
                            发明目的
本发明的目的之一是提供可用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。
本发明的目的之二是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、中耳炎、窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。
本发明的目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘的新化合物。
本发明的目的之四是提供用于治疗与交感神经系活性有关的疾病和失调的新颖化合物。上述的疾病和失调包括：良性前列腺炎肥大、心脏血管疾病和高血压，上述的心脏血管疾病包括心肌局部贫血、心脏再灌注损伤、心绞痛(angina)、心脏心律失常、心力衰竭。
本发明的目的之五是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。
本发明的目的之六是提供用于治疗胃肠疾病[如腹泻、过敏性肠综合症、胃酸过多症(酸过多)和消化器官溃疡(溃疡)]的新颖化合物。
本发明的目的之七是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。
本发明的目的之八是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或戒断服药的新颖化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药时具有良好活性的这类化合物。
                  发明概述
本发明涉及具有下列结构式的化合物
Figure A9718145300061
式中，
a)R1是氢、或烷基；
b)R2是氢、烷基或无；
c)R3选自：氢；未取代的C1-C3链烷基、氨基、羟基、巯基、C1-C3烷硫基或烷氧基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基、氰基、和卤素；
d)R4、R5和R7分别独立地选自：氢；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；和卤素；
e)当R2为无时，键(a)是双键；
f)该化合物不是7-溴-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑；
以及对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的用途。
                      发明的详细描述
在本文中，“链烷基”指直链或支链的，未取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的，未取代或取代的有一个双键的烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-结构的取代基，其中的Q为链烷基或链烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-结构的取代基，其中的每个Q各为链烷基或链烯基。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多这类盐是本领域中已知的，比如在1987年9月11日出版的世界专利出版物87/05297(Johnston等人)所述的，该专利出版物在此引用作为参考。优选的阳离子盐包括：碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐和有机盐。优选的阴离子盐包括：卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。很明显，在这些盐中包括了提供光学中心(以前没有光学中心)的加成盐。例如，可由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，而上述定义包括这类手性盐。
本发明的化合物有足够的碱性，可以形成酸-加成盐。本发明的化合物既可以使用游离碱形式，也可以使用酸-加成盐形式，这两种形式都在本发明的范围内。在某些情况下，酸-加成盐形式是更便于使用的形式。实际上，使用盐的形式本质上等于使用活性剂的碱形式。用于制备酸-加成盐的酸宜包括这样的酸，当该酸与游离碱混合时就会产生药学上可接受的盐。这些盐含有的阴离子，在盐的药用剂量下对动物体(如哺乳动物)相对无害，从而使游离碱所拥有的有益性能不会被酸阴离子的副作用所损害。
合适的酸-加成盐的实例包括，但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐(mallate)、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。然而，本发明范围内的其它合适的药学上可接受的盐是由其它无机酸和有机酸制得的盐。这些碱性化合物的酸-加成盐用几种方法制得。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的醇水溶液中，然后通过蒸发该溶液来分离盐。或者通过在有机溶剂中使游离碱与酸反应进行制备，从而直接分离出盐。当盐难于分离时，可用第二种有机溶剂沉淀或通过浓缩该溶液来获得所需的盐。
虽然这些碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸-加成盐都包括在本发明的范围内。所有酸-加成盐都可用作游离碱形式的原料，即使特定的盐本身仅需用作中间产物。例如，当仅为了提纯或鉴定的目的制备盐时，或当将其用作通过离子交换过程制备药学上可接受的盐时的中间体时，这些盐很明显是本发明的一部分。
“可生物水解的酰胺”是指易于被哺乳动物对象在体内转化，从而产生本发明活性化合物的本发明化合物的酰胺。
“可生物水解的酯”是指易于被哺乳动物对象在体内转化，从而产生本发明活性化合物的本发明化合物的酯。
本申请中所述的“光学异构体”、“立体异构体”、“对映体”、“非对映体”具有本领域中公认的标准含义(参见Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。当然，加成盐可提供以前没有的光学中心。例如，用本发明的化合物可以制备手性酒石酸盐，而上述定义包括这些手性盐。本领域中的熟练技术人员清楚，仅公开了外消旋混合物也揭示了所含的各种对映体。因此，通过公开一种等于揭示了一种以上的化合物。
本文中所用的“动物”包括“哺乳动物”。上述的哺乳动物包括“人”。
本领域的熟练技术人员理解，在某些本发明的化合物中存在互变异构体形式。例如，当R3为羟基且键(a)为双键时，应当理解虽然没有明确说明，但也包括该分子的酮式(R3为氧代，且键(a)是单键)。因此，在本说明书中公开了一种互变异构体等于公开了每一种和所有的互变异构体。类似地，当表示该分子的2-亚氨基咪唑啉基形式时，虽然没有明确说明，但也应当理解包括该分子的2-咪唑啉基氨基形式。
对通式(I)化合物的特定保护形式和其它衍生物的说明并无限定性。使用其它有用的保护基(如盐的形式等)也在本领域熟练技术人员的能力范围内。
如上所述和所用的，取代基本身可被取代。这种取代可以有一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch和A.Leo，Substituent Constant for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。该专著在此引用作为参考。优选的取代基包括(例如)：烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基等)、硫羟基(thiol)、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基，以及它们的组合。
为了命名的目的，吲唑的编号按照IUPAC规定。因此，如下例所示，标明咪唑啉基氨基残基的位置如下：
化合物
本发明包括在发明概述部分中所述的化合物：
较佳地，R7选自：未取代的1-3个碳原子的链烷基或链烯基、1-3个碳原子的未取代的烷硫基或烷氧基、羟基、硫羟、氰基、和卤素。更佳地，R7是甲基或乙基、或环丙基，最佳地是乙基。当R7是烷硫基或烷氧基时，R7宜为饱和的，而且优选C1或C2，最佳地是甲硫基或甲氧基。当R7是卤素时，宜为氯或溴。R1宜为氢。较佳地，R3选自：氢、甲基、卤素和氰基。更佳地，R3是氢。较佳地，R4选自：氢、1-3个碳原子的未取代链烷基或链烯基、1-3个碳原子的未取代烷硫基或烷氧基、氰基、和卤素。更佳地，R4是氢、甲基、甲氧基、氰基或卤素。最佳地，R4是氢。
本发明的优选化合物具有如下结构：
Figure A9718145300092
式中R4和R7如下表所示：
    实施例     R4     R7
    1     H     乙基
    2     H     甲基
本发明化合物的制备方法
本发明的化合物可用如下方法合成。为了描述的清楚起见，省略基团R1-R7，除非它们在在特定的方案中被制备。熟练技术人员知道，用本领域中已知的技术可以加上省略的取代基。熟练技术人员还知道，所述的方法可以合适地与保护基团等一起使用。
咪唑啉基氨基可方便地按如下所示的合成路线，由硝基和氨基化合物制得。这些化合物宜从硝基或氨基化合物(如上所示那些化合物)制得。上述硝基和氨基化合物原料是经一个或多个合成步骤(包括烷基化、卤代(通常为溴代)和卤素取代反应)而制得的。这些反应类型归结如下：
烷基化反应：
Figure A9718145300102
氟化：
卤代，较佳的是溴代：
Figure A9718145300104
Figure A9718145300111
较佳的，氯化可用Cl2来实现，而碘化可通过相同反应用IC1来制得。
卤素取代反应：
Figure A9718145300112
本领域中熟练技术人员清楚，上述反应是已知的反应。另外，本领域中熟练技术人员能够改变这些反应，来制备权利要求书范围内的化合物。
在上述方案中，当R为烷氧基或烷硫基时，相应的羟基或巯基化合物可用标准的去烷基方法(Bhatt.等，“Cleavage of Ethers”，Synthesis，1983，249-281页)，由该最终化合物制得。
制备本发明化合物所用的原料是已知的，用已知方法制得的，或是市售的原料。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准操作；即，这些的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准教课本中有所描述，例如March，Advanced Organic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced OrganicChemistry(Vol.2)以及Trost和Fleming Comprehensive Organic Synthesis(6Vol)。本领域技术人员理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应产率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis中找到。
化合物实施例
下列非限制性的实施例，提供了合成6-咪唑啉基氨基吲唑的细节。
                                实施例1
7-乙基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑
A.7-乙基-6-硝基吲唑。向维持于15-20℃(冰水浴)，200毫克6-硝基吲唑的9毫升元水四氢呋喃溶液中，滴加5.5毫升1.0M溴化乙基镁，然后搅拌混合物90分钟。向该混合物中加入292毫克2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，在室温下继续搅拌24小时。混合物用5毫升甲醇和20毫升水稀释。乳化的混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，然后乳化物通过硅胶短板(short pad)进行真空减压过滤。有机层被合并，用硫酸钠干燥，过滤和旋转蒸发。粗材料用吸气真空过滤法通过硅胶(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到60毫克7-乙基-6-硝基吲唑，为黄色蜡状固体。
B.6-氨基-7-乙基吲唑。向400毫克7-乙基-6-硝基吲唑的20毫升乙酸乙酯溶液中，加入250毫克碳载钯(palladium-on-carbon)(10％)。形成的悬浮液在室温下，于1个大气压氢气下搅拌6小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后旋转蒸发。残留物用吸气真空过滤法，通过硅胶(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到145毫克6-氨基-7-乙基吲唑。
C.7-乙基-6-异硫氰基吲唑。将140毫克6-氨基-7-乙基吲唑、215毫克二-2-吡啶基硫羰碳酸酯和22毫克4-二甲基氨基吡啶在30毫升二氯甲烷中的混合物，于室温下搅拌2小时。反应混合物经旋转蒸发，残留物用吸气真空过滤法，通过硅胶(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到130毫克7-乙基-6-异硫氰基吲唑(7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole)。
D.7-乙基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑。将126毫克7-乙基-6-异硫氰基吲唑的15毫升甲苯悬浮液，滴加至186毫克乙二胺和5毫升甲苯的搅拌混合物中。在室温下搅拌48小时之后，反应混合物被旋转蒸发。残留物溶于20毫升甲醇，再加入267毫克乙酸汞。混合物在室温下搅拌4.5小时，然后旋转蒸发。残留物用吸气真空过滤法，通过硅胶(用7.5∶2.5∶0.15的二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水洗脱)进行纯化。纯化后的化合物溶解在1.5毫升甲醇中，用87毫克富马酸在3.5毫升甲醇中的溶液在室温下处理5分钟。产物用醚沉淀出来，过滤，用醚洗涤，然后真空干燥，得到178毫克7-乙基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑，为富马酸盐。
实施例2
6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲唑
A.2，6-二甲基-3-硝基苯胺。向冷的(冰水浴)，由5克2，6-二甲基苯胺和34毫升浓硫酸构成的混合物中，滴加2.86克发烟硝酸，同时维持内部反应温度低于15℃。在室温下搅拌10分钟之后，将形成的溶液倒入400毫升冰/水中，用50％氢氧化钠水溶液中和，同时维持温度低于25℃。红棕色的沉淀物被过滤，用水洗涤。将该物质溶解在100毫升甲醇中，用炭脱色。该物质进一步用硅胶通过吸气真空过滤法(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)和通过乙酸乙酯/己烷的重结晶而进行纯化，从而得到3.25克2，6-二甲基-3-硝基苯胺，为黄色固体。
B.7-甲基-6-硝基吲唑。向冷的(冰水浴)，1克2，6-二甲基-3-硝基吲唑和42毫升冰醋酸的混合物中，加入一份415毫克亚硝酸钠在2毫升水中形成的溶液。反应混合物在室温下搅拌48小时，然后旋转蒸发至很小的体积。残留物被悬浮在20毫升50％乙醇/水中，加热至沸腾15分钟，然后过滤。对固体物质重复该程序3次以去除不利的异构体(7-甲基-4-硝基吲唑)，并用质子NMR监测所需异构体的纯度。这一纯化程序得到了327毫克7-甲基-6-硝基吲唑，为棕色固体。
C.6-氨基-7-甲基吲唑。向295毫克7-甲基-6-硝基吲唑的16毫升乙酸乙酯溶液中，加入200毫克碳载钯(palladium-on-carbon)(10％)。形成的悬浮液在室温下，于1个大气压氢气下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后旋转蒸发，得到236毫克6-氨基-7-甲基吲唑。
D.6-异硫氰基-7-甲基吲唑。将174毫克6-氨基-7-甲基吲唑、293毫克二-2-吡啶基硫羰碳酸酯和31毫克4-二甲基氨基吡啶在35毫升二氯甲烷中的混合物，于室温下搅拌4小时。反应混合物经旋转蒸发，残留物用吸气真空过滤法，通过硅胶(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，从而得到218毫克6-异硫氰基-7-甲基吲唑。
E.6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲唑。将253毫克6-异硫氰基-7-甲基吲唑的60毫升甲苯悬浮液，滴加至402毫克乙二胺和25毫升甲苯的搅拌混合物中，然后形成的混合物在室温下搅拌24小时。沉淀物被过滤并用甲苯洗涤。将该固体溶于30毫升甲醇，再加入397毫克乙酸汞。混合物在室温下搅拌5小时，然后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤固体。滤液被旋转蒸发。残留物用吸气真空过滤法，通过硅胶(用8∶2∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水洗脱)进行纯化。纯化后的化合物溶解在5毫升甲醇中，用70毫克冰醋酸处理5分钟。产物用醚沉淀出来，过滤，用醚洗涤，然后真空干燥，得到199毫克6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲唑，为乙酸盐，为浅棕色固体。
从芳胺形成咪唑啉基胺的备选方法
Figure A9718145300151
A.2-甲硫-2-咪唑啉。将2-咪唑啉硫酮(5.0克)边搅拌边加入无水乙醇(40毫升)中。迅速加入碘代甲烷(4.3毫升)。将反应混合物温热至30-35℃45分钟。将该溶液直接用于下一反应。
B.N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉。在上述(A)的混合物中加入碳酸钾(10.1克)，然后边搅拌边加入氯甲酸甲酯(4.2毫升)。45分钟后，将反应混合物加热至55℃，过滤出不溶性盐。用10毫升无水乙醇洗涤这些盐。将滤液(和乙醇洗液)冷却至-20℃，在布氏漏斗上分离重结晶产物。用10毫升冷(-20℃)的无水乙醇洗涤产物。使产物在室温下真空于燥过夜，获得N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉。
C.7-乙基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑。将N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉与实施例1中的胺(1B)合并入含10％乙酸的乙醇中，加热至回流。在消耗了原料胺后，用碳对混合物脱色。混合物被冷却，过滤和旋转蒸发。经重结晶和干燥时，获得实施例1的化合物(1D)，为乙酸盐。
用上述列举和代表性的方法，制得下列化合物：
Figure A9718145300161
    实施例     R3     R4     R5     R7
    3     H     Cl     H     Me
    4     H     Br     H     Me
    5     H     I     H     Me
    6     H     F     H     Me
    7     H     OMe     H     Me
    8     H     CN     H     Me
    9     H     Me     H     Cl
    10     H     Cl     H     Cl
    11     H     Br     H     Cl
    12     H     I     H     Cl
    13     H     F     H     Cl
    14     H     OMe     H     Cl
    15     H     CN     H     Cl
    16     H     H     H     Cl
    17     H     Me     H     Br
    18     H     Cl     H     Br
    19     H     Br     H     Br
    20     H     I     H     Br
    21     H     F     H     Br
    22     H     OMe     H     Br
    23     H     CN     H     Br
    24     H     Me     H     I
    25     H     Cl     H     I
    26     H     Br     H     I
    27     H     I     H     I
    28     H     F     H     I
    29     H     OMe     H     I
    30     H     CN     H     I
    31     H     H     H     I
    32     H     Me     H     Et
    33     H     CI     H     Et
    34     H     Br     H     Et
    35     H     I     H     Et
    36     H     F     H     Et
    37     H     OMe     H     Et
    38     H     CN     H     Et
    39     H     H     Me     Me
    40     H     H     Cl     Me
    41     H     H     Br     Me
    42     H     H     I     Me
    43     H     H     F     Me
    44     H     H     Cl     Cl
    45     H     Me     Me     Me
    46     H     Me     Cl     Me
    47     H     Me     Br     Me
    48     H     Me     I     Me
    49     H     H     Me     Et
    50     H     H     Br     Et
    51     H     H     Me     H
    52     H     H     Br     H
    53     H     H     CI     H
    54     H     H     I     H
    55     H     H     Et     H
    56     H     Me     Me     H
    57     H     Br     Me     H
    58     H     F     Me     H
    59     H     Me     Br     H
    60     Me     H     H     Me
    61     CN     H     H     Me
    62     Me     Me     H     Me
    63     Me     Br     H     Me
    64     CN     Me     H     Me
    65     CN     Br     H     Me
    66     Me     H     H     Et
    67     CN     H     H     Et
    68     Me     Me     H     Et
    69     Me     Br     H     Et
    70     CN     Me     H     Et
    71     CN     Br     H     Et
    72     Me     H     H     Br
    73     CN     H     H     Br
    74     Me     Me     H     Br
    75     Me     Br     H     Br
    76     CN     Me     H     Br
    77     CN     Br     H     Br
组合物
本发明的另一方面是组合物，它含有安全和有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本文所用的术语“安全有效量”指在正确的医学判断范围内，主题化合物的量足以在待治疗疾病中显著诱导出正作用，但是低得足以避免严重的副作用(在合理的利益/风险比下)。主题化合物的安全有效量将根据待治疗患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗时间、并行治疗的特征、采用的特定药学上可接受的载体等因素而变化，这些因素是参与的医师所知道的。
剂型的制备是本领域技术人员所知的。为本领域技术人员提供的例子没有限制性，因而本领域技术人员可对本发明要求的组合物作变动。
本发明的组合物宜包含大约0.0001-99％(重量)的主题化合物，更佳的包含约0.01-90％的本发明化合物。根据给药途径、被治疗者的生物利用度、剂型的溶解度或溶出性能，剂型宜含有约10-50％的主题化合物，也可含有约5-10％、约1-5％以及约0.01-1％的主题化合物。主题化合物的施药频率取决于各具体试验药物的药物动力学性质(例如生物半衰期)，这可由本领域技术人员确定。
除了主题化合物外，本发明的组合物还含有药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”指适于给予哺乳动物用药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。本文所用的术语“相容的”指组合物组分能与主题化合物相互共混而不会在常用场合下大幅度降低组合物药效的相互作用。较佳的，当采用液体剂型时，本发明的化合物可溶于组合物的组分中。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于给予受治疗的哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的一些物质的例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液。选择与主题化合物结合使用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式来确定。如果要注射主题化合物，较佳的药学上可接受的载体是含有血液相容性的悬浮剂的无菌生理盐溶液，其pH调至约7.4。
如果主题化合物的较佳的给药模式是口服，则较佳的单位剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼片剂等。这些单位剂型包含安全有效量的主题化合物，其宜为0.01-350毫克，更佳的约0.1-35毫克，以70公斤的人计。适于制备口服用单位剂型的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可采用助流剂如二氧化硅来改善粉末混合物的流动性能。为了外观可加入着色剂如FD&C染料。对于可咀嚼片剂，增甜剂和调味剂，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷脑、薄荷、和水果调味剂是有用的佐剂。胶囊剂通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次级因素，如口味、成本和保藏稳定性，这些对本发明的目的来说并不是关键，本领域技术人员很容易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。此类液体口服组合物宜包含约0.001-5％的主题化合物，较佳的包含约0.01-0.5％的主题化合物。用于糖浆、酏剂、乳剂、和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还含有一种或多种组分如上述的增甜剂、调味剂和着色剂。
用于全身输递主题化合物的其它组合物包括舌下和颊剂型。这些组合物通常包含一种或多种可溶的填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其中还可包括上述的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
组合物液还可用来将化合物递送到需要活性的部位：鼻减充血用的鼻内剂、用于哮喘的吸入剂和用于眼科疾病的滴眼剂、凝胶和眼膏。
本发明的较佳的组合物包括溶液或乳剂，较佳的是含有安全有效量的用于局部鼻内给药的主题化合物的水溶液或乳剂。这种组合物宜含有约0.001-25％的主题化合物，更佳的约有0.01-10％。类似组合物对于通过鼻内途径全身输递主题化合物来说是较佳的。打算通过鼻内剂来全身输递化合物的组合物宜包含与安全有效的口服或非肠胃给药时接近量的主题化合物。这种用于鼻内剂的组合物通常还包括安全有效量的防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如乙二胺四乙酸钠和其它；缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张力调节剂如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇和其它；抗氧化剂如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、偏硫酸氢钠和其它；芳香试剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需调节这些水性组合物pH的酸和碱。组合物还可包括局部麻醉剂或其它活性剂。这些组合物可用作喷雾剂、合剂(mists)、滴剂等。
本发明其它较佳的组合物包括含有用于喷雾和吸入给药的安全有效量主题化合物的水溶液、悬浮液和干粉。这些组合物宜含有约0.1-50％的主题化合物，较佳的约有1-20％；当然，该用量可以改变，以适应待治疗患者的情况和包装。这些组合物通常包含在附有雾化装置的容器中。这种组合物通常还包括推进剂，如氟氯烃类12/11和12/114，对环境更有利的氟碳化合物或其它无毒挥发剂；溶剂，如水、甘油和乙醇，这些包括活性物质溶剂化或悬浮所需的共溶剂；稳定剂，如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如氯化十六烷基吡啶鎓和苯扎氯铵；张力调节剂，如氯化钠；缓冲液；和调味剂，如糖精钠。这种组合物可用来治疗呼吸道疾病，如哮喘等。
本发明其它较佳的组合物包括含有安全有效量的用于局部眼内给药的主题化合物的水溶液。这种组合物宜包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的约0.01-0.5％的主题化合物。这种组合物通常还包括一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、苯基乙酸汞；赋形剂，如泊洛沙姆、改性的纤维素、聚乙烯吡啶酮和纯化水；张力调节剂，如氯化钠、甘露糖醇和甘油；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰胱氨酸；用来按需调节这些配方pH的酸和碱。
用于口服给药的本发明其它较佳的组合物包括包含安全有效量的主题化合物的固体，如片剂和胶囊剂，以及液体，如溶液、悬浮液和乳剂(较佳的在软明胶胶囊中)。这些组合物每剂量宜包含约0.01-350毫克，更佳的，每剂量包含约0.1-35毫克。这些组合物可用常规方法来包覆，通常采用依赖于pH或时间的包衣，使得主题化合物在肠胃道中不同时间时释放，以延长所需的作用。这些剂型通常包括(但不局限于)一种或多种乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
本发明的任何组合物还可任选地包括其它药物活性物质。可掺入这些组合物的药物活性物质的非限制性例子包括：
抗组胺类药物，包括：
氢嗪，剂量宜约为25-400毫克；多西拉敏，剂量宜约为3-75毫克；美吡拉敏，剂量宜约为6.25-200毫克；马来拉敏，剂量宜约为1-24毫克；苯茚胺，剂量宜约为6.25-150毫克；右氯苯那敏，剂量宜约为0.5-12毫克；右溴苯那敏，剂量宜约为0.5-12毫克；氯马斯汀，剂量宜约为1-9毫克；苯海拉明，剂量宜约为6.25-300毫克；氮斯汀，剂量宜约为140-1680微克(当鼻内给药时)；约1-8毫克(口服给药时)；阿伐斯汀，剂量宜约为1-24毫克；左卡巴斯汀(可作为鼻内或眼科药物给药)，剂量宜约为100-800毫克；美喹他嗪，剂量宜约为5-20毫克；阿丝咪唑，剂量宜约为5-20毫克；伊巴斯汀，剂量宜约为5-20毫克；氯雷他定，剂量宜约为5-40毫克；西替利嗪，剂量宜约为5-20毫克；特非那定，剂量宜约为30-480毫克；特非那定代谢产物；异丙嗪，剂量宜约为6.25-50毫克；茶苯海明，剂量宜约为12.5-400毫克；美克洛嗪，剂量宜约为6.25-50毫克；曲吡那敏，剂量宜约为6.25-300毫克；卡比沙明，剂量宜约为0.5-16毫克；赛庚啶，剂量宜约为2-20毫克；阿扎他定，剂量宜约为0.25-2毫克；溴苯那敏，剂量宜约为1-24毫克；曲普利啶，剂量宜约为0.25-10毫克；赛克利嗪，剂量宜约为12.5-200毫克；宋齐拉敏，剂量宜约为12.5-600毫克；非尼拉敏，剂量宜约为3-75毫克；赛克利嗪，剂量宜约为12.5-200毫克和其它；
镇咳药，包括：
可待因，剂量宜约为2.5-120毫克；氢可酮，剂量宜约为2.5-40毫克；右苯丙胺，剂量宜约为2.5-120毫克；那可丁，剂量宜约为3-180毫克；苯佐那酯，剂量宜约为100-600毫克；苯海拉明，剂量宜约为12.5-150毫克；氯苯达诺，剂量宜约为12.5-100毫克；氯丁替诺，剂量宜约为20-240毫克；福米诺苯，剂量宜约为80-480毫克；格劳辛(Glaucine)；福尔可定，剂量宜约为1-40毫克；齐培丙醇，剂量宜约为75-300毫克；氢吗啡酮，剂量宜约为0.5-8毫克；喷托维林，剂量宜约为15-240毫克；卡拉美芬，剂量宜约为10-100毫克；左丙氧芬，剂量宜约为25-200毫克及其他；
抗炎药，较佳的是非甾体抗炎药(NSAIDS)，包括：
布洛芬，剂量宜约为50-3200毫克；萘普生，剂量宜约为62.5-1500毫克；萘普生钠，剂量宜约为110-1650毫克；酮洛芬，剂量宜约为25-300毫克；吲哚洛芬，剂量宜约为25-200毫克；吲哚美辛，剂量宜约为25-200毫克；舒林酸，剂量宜约为75-400毫克；二氟尼柳，剂量宜约为125-1500毫克；酮咯酸，剂量宜约为10-120毫克；吡罗昔康，剂量宜约为10-40毫克；阿斯匹林，剂量宜约为80-4000毫克；甲氯芬那酯，剂量宜约为25-400毫克；苄达明，剂量宜约为25-200毫克；卡洛芬，剂量宜约为75-300毫克；二氯芬酸，剂量宜约为25-200毫克；依托度酸，剂量宜约为200-1200毫克；芬布芬，剂量宜约为300-900毫克；非诺洛芬，剂量宜约为200-3200毫克；氟比洛芬，剂量宜约为50-300毫克；甲芬那酸，剂量宜约为250-1500毫克；萘丁美酮，剂量宜约为250-2000毫克；保泰松，剂量宜约为100-400毫克；吡洛芬，剂量宜约为100-800毫克；托美丁，剂量宜约为200-1800毫克和其它；
止痛药，包括：
对乙酰氨基酚，剂量宜约为80-4000毫克；和其它；
祛痰剂/溶解粘液剂，包括：
愈创甘油醚，剂量宜约为50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，剂量宜约为100-600毫克；氨溴索，剂量宜约为15-120毫克；溴己新，剂量宜约为4-64毫克；萜品醇，剂量宜约为100-1200毫克；碘化钾，剂量宜约为50-250毫克；和其它；
抗胆碱能药(如阿托品)，较佳的是鼻内或口服给药的抗胆碱能药，包括：
异丙托(最好鼻内给药)，剂量宜约为42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，剂量宜约为10-1000微克；贝拉多那(Belladonna)(最好作为提取物)，剂量宜约为15-45毫克当量；东莨菪碱，剂量宜约为400-3200微克；甲溴东莨菪碱，剂量宜约为2.5-20毫克；甲溴后马托品，剂量宜约为2.5-40毫克；莨菪碱(最好口服)，剂量宜约为125-1000微克；异丙酰胺(最好口服)，剂量宜约为5-20毫克；奥芬那君(最好口服)，剂量宜约为50-400毫克；苯扎氯铵(最好鼻内给药)，剂量宜约为0.005-0.1％溶液和其它；
肥大细胞稳定剂，最好是鼻内或口服给药的肥大细胞稳定剂，包括：
克罗马林(cromalyn)，剂量宜约为10-60毫克；萘多罗米，剂量宜约为10-60毫克；奥沙米特，剂量宜约为15-120毫克；酮替芬，剂量宜约为1-4毫克；洛草氨酸，剂量宜约为100-3000微克；和其它；
白细胞三烯拮抗剂，包括齐尔顿和其它；
甲基黄嘌呤类，包括：
咖啡因，剂量宜约为65-600毫克；茶碱，剂量宜约为25-1200毫克；恩丙茶碱；己酮可可碱，剂量宜约为400-3600毫克；氨茶碱，剂量宜约为50-800毫克；地茶碱(dyphylline)，剂量宜约为200-1600毫克和其它；
抗氧化剂或自由基抑制剂，包括：
抗坏血酸，剂量宜约为50-10000毫克；生育酚，剂量宜约为50-2000毫克；乙醇，剂量宜约为500-10000毫克和其它；
甾体，最好是鼻内给药的甾体，包括：
倍氯米松，剂量宜约为84-336微克；氟替卡松，剂量宜约为50-400微克；布地萘德，剂量宜约为64-256微克；莫米松，剂量宜约为50-300毫克；曲安西龙，剂量宜约为110-440微克；地塞米松，剂量宜约为168-1008微克；氟尼缩松，剂量宜约为50-300微克；泼尼松龙(最好口服)，剂量宜约为5-60毫克；氢化可的松(最好口服)，剂量宜约为20-300毫克；和其它；
支气管扩张药(最好吸入)，包括：
沙丁胺醇，剂量宜约为90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；肾上腺素，剂量宜约为220-1320微克；麻黄碱，剂量宜约为15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻内给药)；奥西那林，剂量宜约为65-780微克或10-80毫克(口服)；特布他林，剂量宜约为200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；异依沙林(isoetharine)，剂量宜约为340-1360微克；吡布特罗，剂量宜约为200-2400微克；比托特罗，剂量宜约为370-2220微克；非诺特罗，剂量宜约为100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特罗，剂量宜约为200-1600微克；异丙托胺，剂量宜约为18-216微克(吸入)和其它；以及
抗病毒剂，包括：
金刚烷胺，剂量宜约为50-200毫克；金刚乙胺，剂量宜约为50-200毫克；恩韦肟；壬苯醇醚，剂量宜约为2-20毫克(较佳的是鼻内使用形式)；阿昔洛韦，剂量宜约为200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻内使用形式)；α-干扰素，剂量宜约为3-36MIU；β-干扰素，剂量宜约为3-36MIU；和其它；
眼科药物活性物质：乙酰胆碱酯酶抑制剂，如二乙氧膦酰硫胆碱，在局部施用溶液中约0.03-0.25％和其它；和
肠胃活性物质：止泻药，例如洛哌丁胺，每剂量为0.1mg-1.0mg，以及碱式水杨酸铋，每剂量为25-300毫克和其它。
当然，上述描述中还明显包括了这些较佳的组合物活性物质的酸或碱加成的盐、酯、代谢产物、立体异构体和对映体，以及这些活性物质的安全有效的类似物。也应认识到，一种活性物质可用于上述的多种用途，这些用途明显被包括在本发明中。这一重迭是本领域中认可的，而且调节剂量等因素以适合病征是熟练医师力所能及的。
使用方法
不拟受理论的束缚，认为α-2兴奋剂提供效果的主要机理是通过干扰与疾病和/或其表现有关的生物连锁反应。α-2肾上腺素能受体活性可能没有缺失：这些活性可能是正常的。然而，给予α-2兴奋剂却可能是矫正疾病、病征或其表现的有用方式。
因此，本文所用的术语“疾病”、“失调”和“病征”可互换地指与α-2肾上腺素能受体活性相关或由其调控的疾病。
本文所用的术语“由α-2肾上腺素能受体调节”或“由α-2肾上腺素能受体活性调控”所描述的疾病指这样一种失调、病征或疾病，其中α-2肾上腺素能受体活性是缓解失调、或缓解该疾病或失调的一种或多种生物学表现；或干扰导致失调或对潜在疾病有作用的生物连锁反应中的一处或多处；或缓解失调的一种或多种症状的有效方式。因此，受“调控”的失调包括下列这些：
·缺少α-2活性是失调或一种或多种生物表现的“原因”，无论该活性是通过感染、刺激、内部刺激或其它一些原因而在遗传上发生改变；
·疾病或失调或该疾病或失调可观察到的表现可通过α-2活性缓解。缺少α-2活性不必与疾病或失调或其可观察到的表现在原因上相关；
·α-2活性干扰了导致或与疾病或失调有关的部分生化或细胞连锁反应。在这一方面，α-2活性改变了连锁反应，从而控制了疾病、病征或失调。
本发明的化合物特别适用于治疗与过敏、感冒和其它鼻病相关的鼻塞，以及粘膜充血后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。已经发现，在有效的剂量下能避免不希望的副作用。
尽管不局限于特定的作用机理，由于本发明化合物能作用于α-2肾上腺素能受体，据信该化合物可在治疗鼻减充血上比相关化合物更具优点。已经发现，本化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂，它在鼻甲中引起外周血管床狭窄。
α-2肾上腺素能受体分布在中枢神经系统的内部和外部。因此，某些失调宜用作用于这些区域仅一个区域中的α-2肾上腺素能受体的化合物来治疗，尽管这对活性或效果不是必须的。本发明的化合物在穿透进入中枢神经系统的能力上不同，因此对通过中枢α-2肾上腺素能受体介导所产生的效果也不同。因此，例如，表现出较高的中枢神经系统活性的化合物与其它化合物相比则较为适合中枢神经系统适应征(如下所述)。然而，即使是表现出主要为外周活性的化合物，也可通过增加化合物剂量来诱发中枢神经系统作用。通过将试剂递送到需要该活性的区域(例如局部给予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使这些化合物的作用进一步具有专一性。
适合(但不局限于)治疗某些心血管病、疼痛、药物滥用和/或戒断、溃疡和酸过多的化合物包括与中枢神经作用的那些化合物。“与中枢神经作用”指它们除了对外周α-2肾上腺素能受体有作用外，还对中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体有某些作用。
适合(但不局限于)治疗呼吸道疾病、眼病、偏头痛、某些心血管病和其它某些肠胃病的化合物是外周作用的化合物。“与外周作用”指这些化合物主要是与外周的α-2肾上腺素能受体作用，而不是主要与中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体作用。测定化合物主要与外周作用还是主要与中枢作用的方法，是本领域中已知的。
因此，本发明的化合物还可用于治疗眼病，如眼压过高、青光眼、充血、结膜炎和眼色素膜炎。化合物可口服，或用滴剂、喷剂、雾剂、凝胶或软膏直接局部用于哺乳动物的眼表面。
本发明的化合物还可用来控制肠胃病，如腹泻、过敏性肠综合征、胃酸过多和消化性溃疡。
本发明的化合物还可用于与交感神经系统活性相关的疾病和失调，其包括高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它们对交感神经的效果，化合物还可在外科手术中用作麻醉辅剂。
本发明的化合物还可用来缓解各种疾病伴随的疼痛。该化合物可口服、肠胃外给药和/或通过直接注射入脑脊液中。
本发明的化合物还可用于偏头痛的预防性或急性治疗。该化合物可口服、肠胃外或鼻内给药。
本发明的化合物还可用来治疗药物滥用，特别是酒精和鸦片制剂的滥用，并能缓解由于停止服用这些物质而诱发的戒断综合征。
本发明的化合物还可用于血管收缩、尤其是静脉收缩可带来好处的其它疾病和失调，包括脓毒性休克或心原性休克、升高的颅内压、痔(hemmorhoid)、静脉功能不全、静脉曲张和绝经期潮红。
本发明的化合物还可用于神经疾病和失调，包括痉挛、癫痫、注意力缺少活动亢进(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette综合征和认知性混乱疾病。
这些化合物的药理学活性和选择性可用已发表的测试步骤来测定。化合物的α-2选择性可通过测定各种已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲和力以及体外功能性来测得。(例如参见Theα-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird编辑，Humana Press，Clifton，NJ.)。下列体内试验通常在啮齿类动物或其他种类动物体内进行。通过测定作为镇静指数的运动器官活性来测得中枢神经系统活性。(例如参见，Spyraki，C.&H.Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in Rats：Evidence for Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，Journal of NeuralTransmission，54卷(1982)，153-163页)。用鼻塞测压计来估计鼻气道阻力，测得鼻减充血剂活性。(例如参见，Salem，S.&E.Clemente，“A New ExperimentalMethod for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archives of Otolaryngology，96卷(1972)，p524-529)。通过测定眼内压力来测定抗青光眼活性。(例如参见，Potter，D.，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Rviews，13卷(1981)，133-153页)。通过测定化合物抑制前列腺素诱导腹泻的能力来测定抗腹泻活性。(例如参见，Thollander，M.，P.Hellstron&T.Svensson，“Suppression ofCastor Oil-Induced Diarrhea by α-2 Adrenoceptor Agonists”，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，5卷(1991)，255-262页)。通过测定化合物减少紧张诱导排便增多的能力，测得其在治疗过敏性肠综合征中的效果。(例如参见，Barone，F.，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee III，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit”，American Journalof Physiology，258卷(1990)，G329-337页)。通过测定这些化合物使胃酸分泌减少的量来确定抗溃疡和减少胃酸过多的效果。(例如参见，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin andacid secretion in the rat”，British Journal of Pharmacology，106卷(1992)，790-796页)。通过测定化合物对与肺激发(如吸入的抗原)相关的支气管收缩的效果，确定抗哮喘活性。(例如参见，Chang，J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a NovelLeukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase InhibitoryActivity，Wy-45，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction inGuinea Pig”，International Archives of Allergy and Applied Immunology，86卷(1988)，48-54页；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，＂The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis inthe Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep＂，AmericanReviews of Respiratory Disease，130卷(1984)，748-754页)。通过测定对呼吸道激发物(如吸入的柠檬酸)反应的咳嗽的数量和潜伏期，测得对咳嗽的活性。(例如参见，Callaway，J.&R.King，＂Effects of Inhaled α-2 Adrenoceptor and GABABReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes inGuinea Pigs＂，European Journal of Pharmacology，220卷，(1992)187-195页)。通过测定血浆邻苯二酚胺的减少量(例如参见，R.Urban，B.Szabo&K.Starke＂Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic toneby moxonidine，rilmenidine and UK 14,304＂，European Journal of Pharmacology，282卷(1995)29-37页)，或肾交感神经活性的减少(例如参见，Feng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，＂Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats＂，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，261卷(1992)1129-1135页)，来测得这些化合物的交感神经阻滞活性，为它们对心力衰竭和良性前列腺肥大有效提供根据。通过直接测定平均血压的降低，可测得这些化合物的降低血压的效果(例如参见，Timmermans，P.&P.Van Zwieten，＂Central and peripheralα-adrenergiceffects of some imidazolindines＂，European Journal of Pharmacology，45卷(1977)，229-236页)。临床研究证明了α-2兴奋剂在防止外科手术时心肌缺血(例如参见，Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg&D.Mangano，＂Effectsof Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂，Anesthesiology，82卷(1995)，620-633页)和防止心绞痛(例如参见，Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch&M.Oliver，＂Exercise Tolerance in Angina is Improvedby Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂，Cardiovascular Drugs and Therapy，7卷(1993)，929-934页)中的有利效果。这些化合物在心脏再灌输损伤中的效果可通过测定心脏坏死和中性白细胞浸润的减少来证实(例如参见，Weyrich，A.，X.Ma& A.Lefer，＂The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury AfterMyocardial Ischermia in the Cat＂，Circulation，86卷(1992)，279-288页)。这些化合物的抗心律不齐的效果可通过测定抑制乌巴因诱导的心律不齐来证实(例如参见，Thomas，G. & P.Stephen，＂Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)onthe Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig＂，Asia-Pacific Journal of Pharmacology，8卷(1993)109-113页；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，＂Electrophysiological effects of α-2-adrenergicstimulation in canine cardiac Purkinje fibers＂，American Journal of Physiology，268卷(1995)H2024-H2035页)。这些化合物的血管收缩活性可通过测定体外分离的动脉和静脉的收缩性能来证实(例如参见，Flavahan，N.，T.Rimele，J.Cooke&M.Vanhoutte，＂Characterization of Postjunctional α-1 and α-2 AdrenoceptorsActivated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine SaphenousVein＂，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，230卷(1984)，699-750页)。这些化合物减少颅内压力的效果可通过测定蛛网膜下出血犬模型的这一性能来证实(例如参见，McCormick，J.，P.McCormick，J.Zabramski&R.Spetzler，＂Intracranial pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonist aftersubarachnoid hemorrhage＂，Neurosurgery，32卷(1993)974-979页)。抑制绝经期潮红的能力可通过测定大鼠的面血流减少来证实(例如参见，Escott，K.，D.Beattie，H.Connor&S.Brain，＂The modulation of the increase in rat facial skin blood flowobserved after trigeminal ganglion stimulation＂，European Journal ofPharmacology，284卷(1995)，69-76页)，从α-2肾上腺素能兴奋剂对尾中皮肤血流的作用得以证实(例如参见，Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague&J.McGrath，＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂，British Journal ofPharmacology，114卷(1995)1724-1730页)。这些化合物的抗伤害感受神经和减少疼痛的性能可通过测定啮齿动物扭曲和热板抗感受神经伤害模型中疼痛临界值的增加来证实(例如参见，Millan，M.，K.Bervoets，J.Rivet，R.Widdowson，A.Renouard，S，Le Marouille-Girardon&A.Gobert，＂Multiple α-2 Adrenergic ReceptorSbutypes.II.Evidence for a Role of Ratα-2A Adrenergic Receptors in the Control ofNociception，Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline＂，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，270卷(1994)，958-972页)。这些化合物的抗偏头痛效果可通过测定刺激大鼠三叉神经节所引起的脑脊神经炎的减少来证实(例如参见，Matsubara，T.，M.Moskowitz&Z.Huang，＂UK-14,304，R(-)-α-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within duramater by prejunctional mechanisms＂，European Journal of Pharmacology，224卷(1992)145-150页)。这些化合物抑制鸦片制剂脱瘾的能力可通过测定所增强的交感神经活性受抑制来证实(例如参见，Franz，D.，D.Hare&K.McCloskey，＂Spinalsympathetic neurons：possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂，Science，215卷(1982)1643-1645页)。这些化合物的抗癫痫活性可通过测定激动反应受抑制来证实(例如参见，Shouse，M.，M.Bier，J.Langer，O.Alcalde，M.Richkind&R.Szymusiak，＂The α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas theα-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂，Brain Research，648卷(1994)352-356页)。其它α-2兴奋剂在治疗神经疾病中的效果也已经得到证实，其中包括注意力缺少活动亢进病和Tourette综合征(例如参见，Chappell P.，M.Riddle，L.Scahill，K.Lynch，R.Schultz，A.Arnsten，J.Leckman & D.Cohen，＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndrome：preliminary clinical experience＂，Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry.34卷(1995)，1140-1146页)、认识性疾病(cognitive disorder)(例如参见，Coull，J.，＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system.Effects oncognition＂，Drugs and Aging，5卷(1994)，116-126页)、和痉挛(例如参见，Eyssette，M.，F.Rohmer，G.Serratrice，J.Warter & D.Boisson，＂Multicenter，Double-blind trialof a novel antispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiplesclerosis＂，Current Medical Research&Opinion，10卷(1988)，699-708页)。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗鼻塞的方法，该方法是给予正在或将要患鼻塞的哺乳动物安全有效量的主题化合物。与这些鼻塞有关的人疾病或失调包括(但不局限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、常年性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。此外，其它疾病通常也与粘膜充血有关(例如中耳炎和窦炎)。本化合物的每次给药剂量宜在0.0001-5毫克(化合物)/千克(体重)范围内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天1-6次，更佳的约为每天1-4次。此剂量和频率对于治疗其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是较佳的。这种剂量和频率还适于治疗与粘膜充血有关的疾病(例如窦炎和中耳炎)。
本发明的另一方面涉及预防或治疗青光眼的方法，该方法是向正在或将要患青光眼的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。如果是全身给药，本化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克之间，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼内给药，则最好是给予典型体积(例如1或2滴)的液体组合物，该组合物包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的有约0.01-0.5％的化合物。确切剂量和治疗方案的确定是本领域技术人员力所能及的。眼内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗肠胃病(如腹泻、过敏性肠综合征和消化性溃疡)的方法，该方法是向正在或将要患肠胃病的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗偏头痛的方法，该方法是向正在或将要患偏头痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服、肠胃外或鼻内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至获得所需效果。根据本发明的主题化合物的鼻内给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗与交感神经系统活性有关的疾病(如高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐和良性前列腺肥大)的方法，该方法是向正在或将要患这些疾病或失调的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗疼痛的方法，该方法是向正在或将要经受疼痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克，口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗滥用物质(如酒精和鸦片制剂)和停止服用这些物质引起的戒断综合征的方法，该方法是向正在或将要患物质滥用或戒断综合征的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
组合物和方法实施例
下列非限制性实施例描述了本发明的组合物和使用方法。
                             实施例A
                         口服片剂组合物
组分                              每一片剂中的量(毫克)
主题化合物1                       20.0
微晶纤维素(Avicel PH 102)      80.0
磷酸二钙                          96.0
热解二氧化硅(Cab-O-Sil)        1.0
硬脂酸镁                          3.0
总量＝                            200.0毫克
患鼻塞的患者吞下一片此片剂。鼻塞基本上消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                          实施例B
                       可咀嚼片剂组合物
组分                             每一片剂中的量(毫克)
主题化合物1                      15.0
甘露糖醇                         255.6
微晶纤维素(Avicel PH 101)     100.8
糊精化的蔗糖(Di-Pac)          199.5
人造橙味香料                     4.2
糖精钠                           1.2
硬脂酸                           15.0
硬脂酸镁                         3.0
FD&C黄6号染料                    3.0
热解二氧化硅(Cab-O-Sil)       2.7
总量＝                           600.0毫克
鼻塞患者咀嚼并吞下一片片剂。鼻塞显著减轻。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例C
                        舌下片剂组合物
组分                             每一片剂的量(毫克)
主题化合物2                      2.00
甘露糖醇                         2.00
微晶纤维素(Avicel PH 101)     29.00
薄荷香料                         0.25
糖精钠                           0.08
总量＝                           33.33毫克
将一片片剂置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞迅速基本消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                             实施例D
                          鼻内溶液组合物
组分                               组成(％w/v)
主题化合物1                        0.20
苯扎氯铵                           0.02
硫柳汞                             0.002
右旋山梨糖醇                       5.00
甘氨酸                             0.35
芳香剂                             0.075
纯化水                             余量
总量＝                             100.00
从泵式调节器(pump actuator)中将0.1毫升组合物喷入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞基本消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                              实施例E
                          鼻内凝胶组合物
组分                                       组成(％w/v)
主题化合物1                                0.10
苯扎氯铵                                   0.02
硫柳汞                                     0.002
羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000)     1.00
芳香剂                                     0.06
氯化钠(0.65％)                             余量
总量＝                                     100.00
从滴管中以滴剂形式将0.2毫升组合物滴入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞显著减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例F
                     吸入气雾剂组合物组分                               组成(％w/v)主题化合物2                        5.0酒精                               33.0抗坏血酸                           0.1薄荷醇                             0.1糖精钠                             0.2推进剂(F12，F114)                  余量总量＝                             100.0哮喘患者从计量吸入器中吸入气雾剂组合物两次。哮喘病征得到有效缓解。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例G
                      局部眼用组合物组分                               组成(％w/v)主题化合物2                        0.10苯扎氯铵                           0.01EDTA                               0.05羟乙基纤维素(Natrosol M)        0.50偏亚硫酸氢钠                       0.10氯化钠(0.9％)                      余量总量＝                             100.0将0.1毫升组合物直接给予青光眼患者的每个眼中。眼内压力显著降低。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例H
                      口服液体组合物
组分                                         每15毫升剂量中的量
主题化合物1                                  15毫克
氯苯吡胺马来酸盐                             4毫克
丙二醇                                       1.8克
乙醇(95％)                                   1.5毫升
薄荷醇                                       12.5毫克
桉叶油                                       7.55毫克
调味剂                                       0.05毫升
蔗糖                                         7.65克
羧甲基纤维素(CMC)                            7.5毫克
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591)  187.5毫克
聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80                     3.0毫克
甘油                                         300毫克
山梨糖醇                                     300毫克
FD&C红40号染料                               3毫克
糖精钠                                       22.5毫克
磷酸二氢钠                                   44毫克
柠檬酸钠一水合物                             28毫克
纯化水                                       余量
总量＝                                       15毫升
使患有鼻塞和由于过敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升剂量的液体组合物。鼻塞和流鼻涕有效地减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                      实施例J
                  口服液体组合物组分                              15毫升剂量中的量主题化合物2                       30毫克蔗糖                              8.16克甘油                              300毫克山梨糖醇                          300毫克对羟苯甲酸甲酯                    19.5毫克对羟苯甲酸丙酯                    4.5毫克薄荷醇                            22.5毫克桉叶油                            7.5毫克调味剂                            0.07毫升FD&C红40号染料                    3.0毫克糖精钠                            30毫克纯化水                            余量总量＝                            15毫升使鼻塞患者吞下15毫升剂量的无酒精液体药剂。鼻塞显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例K
                     口服片剂组合物组分                              每片片剂的量(毫克)主题化合物1                       4微晶纤维素，NF                    130淀粉1500，NF                      100硬脂酸镁，USP                     2总量＝                            236毫克使偏头痛患者吞下一片片剂。偏头痛的疼痛和晕眩显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                            实施例L
                         口服片剂组合物
组分                              每片片剂的量(毫克)
主题化合物2                       12
羟丙基甲基纤维素，USP             12
硬脂酸镁，USP                     2
无水乳糖，USP                     200
总量＝                            226毫克
用来缓解疼痛。12岁及以上的成人每12小时服用一片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                            实施例M
                      口服囊片(caplet)组合物
组分                              每片片剂中的量(毫克)
无水萘普生钠，USP                 220
主题化合物2                       6
羟丙基甲基纤维素，USP             6
硬脂酸镁，USP                     2
聚乙烯基吡咯酮K-30，USP           10
滑石，USP                         12
微晶纤维素，NF                    44
总量＝                            300毫克
用来缓解与普通感冒、窦炎或流感相关的症状，包括鼻塞、头痛、发热、身体疼痛(body ache)和疼痛。  12岁以上的成人每12小时服用两粒囊片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                             实施例N
                          口服片剂组合物
组分                               每片片剂的量(毫克)
主题化合物1                        6
羟丙基甲基纤维素，USP              6
二氧化硅，胶体，NF                 30
预胶凝化的淀粉，USP                50
硬脂酸镁，USP                      4
总量＝                             96毫克
用来治疗良性前列腺肥大。每天服用一片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                             实施例O
                          口服片剂组合物
组分                               每一囊片剂的量(毫克)
主题化合物1                        6
羟丙基甲基纤维素，USP              6
硬脂酸镁，USP                      2
聚乙烯基吡咯酮K-30，USP            10
滑石，USP                          12
微晶纤维素，NF                     44
总量＝                             80毫克
用来治疗酒精中毒或鸦片制剂瘾。12岁及以上的成人每12小时服用两粒片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例P
                      口服片剂组合物组分                               每片片剂的量(毫克)主题化合物1                        6羟丙基甲基纤维素，USP              12硬脂酸镁，USP                      2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP            10滑石，USP                          12微晶纤维素，NF                     44总量＝                             86毫克用来治疗溃疡和胃酸过多。适当地服用两片片剂。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例Q
                      口服片剂组合物组分                               每片片剂的量(毫克)成分主题化合物2                        10mg/ml载体载体：柠檬酸钠缓冲液中有下列成分(用载体的重量百分数表示)：卵磷脂                             0.48％羧甲基纤维素                       0.53聚乙烯基吡咯酮                     0.50对羟苯甲酸甲酯                     0.11对羟苯甲酸丙酯                     0.011用来减少心脏再灌输损伤。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                             实施例R
                          口服液体组合物
组分                               每流体盎司剂量的量(毫克)
对乙酰氨基酚，USP                  1000
琥珀酸多西拉敏，USP                12.5
氢溴酸美沙芬，USP                  30
主题化合物2                        6
Dow XYS-40010.00树脂               3
高果糖玉米糖浆                     16000
聚乙二醇，NF                       3000
丙二醇，USP                        3000
酒精，USP                          2500
柠檬酸钠二水合物，USP              150
无水柠檬酸，USP                    50
糖精钠，USP                        20
调味剂                             3.5
纯化水，USP                        3500
总量＝                             29275毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。使12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                             实施例S
                          口服液体组合物
组分                               每流体盎司剂量的量(毫克)
元水萘普生钠，USP                  220
琥珀酸多西拉敏，USP                12.5
氢溴酸美沙芬，USP                  30
主题化合物1                        6
Dow XYS-40010.00树脂               3
高果糖玉米糖浆                     16000
聚乙二醇，NF                       3000
丙二醇，USP                        3000
酒精，USP                          2500
柠檬酸钠二水合物，USP              150
无水柠檬酸，USP                    50
糖精钠，USP                        20
调味剂                             3.5
纯化水，USP                        3800
总量＝                             28795毫克/流体盎司
用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                          组合物实施例T
制得根据本发明的肠胃外给药用组合物，该组合物包含：
             组分                                用量
主题化合物1                        10mg/ml载体
载体：含有下列物质(以载体的重量百分数计)的柠檬酸钠缓冲液
卵磷脂                             0.48％
羧甲基纤维素                       0.53
聚乙烯基吡咯酮                     0.50
对羟苯甲酸甲酯                     0.11
对羟苯甲酸丙酯                     0.011
混合上述组分，形成溶液。静脉内给予患有脓毒性休克或心原性休克的患者大约2.0毫升溶液。症状消退。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                          实施例U
                       口服片剂组合物
组分                            每片片剂的量(毫克)
主题化合物2                     10
羟丙基甲基纤维素，USP           12
硬脂酸镁，USP                   2
聚乙烯基吡咯酮K-30，USP         10
滑石，USP                       12
微晶纤维素，NF                  44
总量＝                          90毫克
用来治疗心律不齐。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
                         实施例V
                      口服片剂组合物
组分                            每片片剂的量(毫克)
主题化合物1                     4
微晶纤维素，NF                  130
淀粉1500，NF                    100
硬脂酸镁，USP                   2
总量＝                          236毫克
用来治疗充血性心力衰竭。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
根据本领域的状况，在借鉴了本说明书的指导后，制剂领域的技术人员可对前述实施例作改动。
可考虑采用活性物质组合的其它例子。可与主要活性物质组合的药物例子包括在美国专利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，该专利纳入本文作参考。本说明书中指出的其它所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明已经描述了特定的实例，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明的精神和范围下对本发明作各种变化和改动。所附权利要求覆盖了在本发明范围内的所有这些变化。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，它具有下列结构式：
式中，
a)R1是氢、或烷基；
b)R2是氢、烷基或无；
c)R3选自：氢；未取代的C1-C3链烷基、氨基、羟基、巯基、C1-C3烷硫基或烷氧基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基、氰基、和卤素；
d)R4、R5和R7分别独立地选自：氢；未取代的C1-C3链烷基、链烯基或炔基；环烷基、环烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；和卤素；
e)当R2为无时，键(a)是双键；
f)该化合物不是7-溴-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑；
以及对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯，以及含该新颖化合物的药物组合物，以及该化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的用途。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R7选自：氢；未取代C1-C3链烷基、链烯基、炔基或环烷基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基；和卤素；而R3选自：氢和氰基。
3.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R4选自：氢、甲基、甲氧基、氰基、碘代、和氯代；而R5是氢。
4.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，R7选自甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、甲硫基、环丙基、氯代和碘代。
5.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，该化合物是
7-乙基-6-(2-咪唑啉基氨基)吲唑；或
6-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基吲唑。
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有：
(a)安全有效量的前述任一权利要求中所述化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，其特征在于，它包含前述任一权利要求所述的化合物以及一种或多种选自下组的活性物质：抗组胺药、止咳药、肥大细胞稳定剂、白三烯拮抗剂、祛痰剂/溶粘剂、抗氧化剂或自由基抑制剂、甾族化合物、支气管扩张药、抗病毒药、止痛药、抗炎药、胃肠药和眼科药物。
8.一种预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的方法，其特征在于，该方法是给需要这种治疗的哺乳动物施用安全有效量的前述任一权利要求所述的α-2肾上腺素能受体兴奋剂化合物。
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