PT735877E - Compostos de 6-(2-imidazolinilamino)quinoxalina uteis como agonistas do receptor alfa-2 adrenergico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE 6-(2-IMIDAZOUNILAMINO)QUINOXALINA ÚTEIS COMO AGONISTAS DO RECEPTOR ALFA-2 ADRENÉRGICO

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com determinados compostos de 6-(2-imidazolinilamino)quinoxalina substituída. Verificou-se que os compostos são agonistas selectivos do receptor alfa-2 adrenérgico e que são úteis para o tratamento de uma ou mais desordens respiratórias, particularmente do congestionamento nasal; desordens oculares, particularmente do glaucoma; e desordens gastrointestinais, particularmente da diarreia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As referências que se seguem disponibilizam informação relativa a agonistas e antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, em geral, e informação relativa a compostos estrutu raimente relacionados com os compostos da presente invenção: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, “12.1 α-Adrenergic Receptors”, Comprehensive Medicinal Chemistrv. Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, “α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Druas of the Future. Vol. 9, No. 1 (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, “Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists”; European Journal of Pharmacoloav. Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, “Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meei, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, “Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”, The Journal of Pharmacoloav and Experimental Therapeutics. Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, “Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the 1

Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents”, European Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, “Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine”, J. Med. Chem.. Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, “Effects of a2-Adrenoreceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets”, Br. J. Pharmac.. Vol. 82 (1984), pp. 467-476; Patente U.S. n.® 3,890,319, concedida a Danielewicz, Snarey & Thomas em 17 de Junho de 1975; e Patente U.S. n.® 5,091,528, concedida a Gluchowski em 25 de Fevereiro de 1992. A EP-A-426390 refere (2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalinas para reduzir ou manter a pressão intra-ocular. A EP-A-422878 refere derivados tetrahidratados para os mesmos efeitos. A EP-A-086126 descreve derivados de (2-imidazolinilamino)benzeno para tratar o congestionamento nasal, o glaucoma e a hipersecreção gástrica, e a WO-A-91/16891 cita imidazolinil-benzenos para tratar a asma. Contudo, muitos compostos estruturalmente relacionados com os compostos da presente invenção não proporcionam a actividade e especificidade desejáveis, quando são utilizados no tratamento de desordens respiratórias ou gastrointestinais.

Particularmente relevante para a presente invenção é o facto de compostos que se verificou serem descongestionantes nasais eficazes possuírem, frequentemente, efeitos secundários indesejáveis, como seja provocarem hipertensão e insónia. Há necessidade de novos medicamentos que proporcionem um alívio do congestionamento nasal sem causarem estes efeitos secundários indesejáveis. É um objectivo da presente invenção disponibilizar novos compostos que possuam uma actividade substancial na prevenção ou tratamento do congestionamento nasal. É outro objectivo da presente invenção disponibilizar compostos destes que não causem hipotensão, sonolência, hipertensão, insónia ou outros efeitos secundários indesejáveis. É também um objectivo da presente invenção disponibilizar novos compostos para tratar a tosse, a doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO) e/ou a asma. 2 É também um objectivo da presente invenção disponibilizar novos compostos para tratar o glaucoma e/ou a diarreia. É ainda outro objectivo da presente invenção disponibilizar compostos destes que possuam uma boa actividade a partir da dosagem per os e/ou tópica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com a utilização de um composto com a fórmula I para produzir um medicamento para o tratamento do congestionamento nasal, o qual compreende a administração a um ser humano ou a um animal inferior, que necessite desse tratamento, de uma quantidade segura e eficaz de um composto possuindo a seguinte estrutura:

R

na qual: (a) R é (Ci-C3)alcanilo ou alquenilo não substituído; e (b) R’ é seleccionado entre o hidrogénio; (Ci-C3)alcanilo ou alquenilo não substituído; (Ci-C3)alquiltio ou aicoxi não substituído; hidroxilo; tiol; e halogénio. A presente invenção está também relacionada com a utilização destes compostos para produzir um medicamento para a prevenção ou tratamento de outras desordens respiratórias e/ou gastrointestinais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Tal como aqui utilizado, “alcanilo” designa um substituinte hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído. 3

Tal como aqui utilizado, “alquenilo” designa um substituinte hidrocarboneto com uma ligação dupla, de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído.

Tal como aqui utilizado, “alquiltio” designa um substituinte que possui a estrutura Q-S-, na qual Q é alcanilo ou alquenilo.

Tal como aqui utilizado, “alcoxi” designa um substituinte que possui a estrutura Q-O-, na qual Q é alcanilo ou alquenilo. A presente invenção envolve compostos que possuem as seguintes estruturas:

R

Na estrutura acima, R é alcanilo ou alquenilo não substituído possuindo entre 1 e cerca de 3 átomos de carbono. R é, preferencialmente, alcanilo. R é, mais preferencialmente, metilo ou etilo, e, ainda mais preferencialmente, metilo.

Na estrutura acima, R’ é seleccionado entre o hidrogénio; alcanilo ou alquenilo não substituído possuindo entre 1 e cerca de 3 átomos de carbono; alquiltio ou alcoxi não substituído possuindo entre 1 e cerca de 3 átomos de carbono; hidroxilo; tiol e halogénio. R’ é, preferencialmente, hidrogénio. R’ é, também preferencialmente, alcanilo, mais preferencialmente, metilo ou etilo, e, ainda mais preferencialmente, metilo. R’ que é alquiltio ou alcoxi é, preferencialmente, saturado, também preferencialmente, Ci ou C2, mais preferencialmente, metiltio ou metoxi. R’ que é halogénio é, preferencialmente, cloro ou bromo, mais preferencialmente, cloro.

Os compostos preferidos da presente invenção são compostos que possuem a seguinte estrutura: 4

onde ReR’ são como indicado na tabela que se segue:

Composto N.s R R’ 1 ch3 H

Os compostos da presente invenção são particularmente úteis para o tratamento do congestionamento nasal associado a alergias e constipações e de outras desordens nasais com congestionamento nasal associado, assim como das suas sequelas (por exemplo, sinusite e otite). Ao mesmo tempo, verificou-se que se podem evitar efeitos secundários indesejáveis, como sejam a hipotensão, a sonolência, a hipertensão ou a insónia. Embora os compostos da invenção não estejam limitados a um mecanismo de acção particular, acredita-se que eles proporcionam vantagens no tratamento do descongestionamento nasal, em comparação com compostos relacionados, através da sua capacidade para interagir com receptores alfa-2 adrenérgicos. Verificou-se que os compostos da invenção são agonistas do receptor alfa-2 adrenérgico, causando constrição dos leitos vasculares periféricos nos ossos esponjosos das passagens nasais. Verificou-se que os compostos da invenção possuem somente uma actividade de agonistas de alfa-1 fraca e têm pouco ou nenhum efeito sobre o sistema nervoso central.

Os compostos desta invenção também são úteis para o tratamento de desordens oculares associadas a uma pressão intra-ocular incrementada, como seja o glaucoma. Os compostos são administrados quer per os, quer topicamente, na forma de gotas, géis ou cremes, directamente na superfície do olho do mamífero.

Os compostos da presente invenção também são úteis para controlar desordens da motilidade gastrointestinal, como seja a diarreia, por meio de acções anti-segregativas e antimotiiidade no tracto gastrointestinal. 5 A actividade e selectividade farmacológicas dos compostos da invenção podem ser determinadas usando procedimentos de teste publicados. A selectividade dos compostos para alfa-2 é determinada através da medição das afinidades de ligação ao receptor e das potências funcionais in vitro, numa variedade de tecidos que se sabe possuírem receptores alfa-2 e/ou alfa-1. (Ver, por exemplo, The Alpha-2 Adreneraic Receptors. L.E. Limbird, ed., Humane Press, Clifton, NJ.). Os ensaios in vivo que se seguem são normalmente conduzidos em roedores ou noutras espécies. A actividade do sistema nervoso central é determinada através da medição da actividade locomotora como um índice da sedação. (Ver, por exemplo, Spyraki, C. & H. Fibiger, “Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoceptors”, J. Neural. Trans.. Vol. 54 (1982), pp. 153-163). A actividade de descongestionamento nasal é medida usando a rinometria como uma estimativa da resistência nasal ao ar. (Ver, por exemplo, Salem, S. & E. Clemente, “A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”, Arch. Otolarvnna.. Vol. 96 (1972), pp. 524-529). A actividade antiglaucoma é determinada através da medição da pressão intra-ocular. (Ver, por exemplo, Potter, D., “Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”, Pharmacol. Rev.. Vol. 13 (1981), pp. 133-153). A actividade antidiarreica é determinada através da medição da capacidade dos compostos para inibir a diarreia induzida por prostaglandina. (Ver, por exemplo, Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, “Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”, Aliment. Pharmacol. Therap.. Vol. 5 (1991), pp. 255-262). A actividade antiasmática é determinada através da medição do efeito do composto na broncoconstrição associada a “desafios” pulmonares, como sejam antigenes inalados. (Ver, por exemplo, Chang, J., J. Musser & J. Hind, “Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4-and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig”, Int. Arch. Allerav AddI. Immun.. Vol. 86 (1988), pp. 48-54; and Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, ‘The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep”, Am. Rev. Respir, Pis... Vol. 130 (1984), pp. 748-754). A actividade sobre a tosse é determinada através da medição do número e latência da resposta “tosse” a “desafios” respiratórios, como seja o ácido cítrico inalado. (Ver, por exemplo, Callaway, J. & R. King, “Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”, Eur. J. Pharmacol.. Vol. 220 (1992), pp. 187-195). 6

Os compostos da presente invenção são sintetizados usando o seguinte procedimento geral:

NH2OH NaR’ HN03 H2S04 (Para R’ = alcoxilo ou alquiltio)

H2

Pd/C tr h2s ?

7

R

R

Glioxa! tf

Cloreto Estanoso

1) Isotiocianato de benzoílo <-

2) NaOH 3) Bromobenzeno, refluxo

R

Etileno- diamina

No esquema acima, quando R’ é alcoxi ou alquiltio, os compostos hidroxilo ou tiol correspondentes são derivados dos compostos finais por utilização de um processo de desalquilação padrão (Bhatt et al., “Cleavage of Ethers”, Svnthesis. 1983, pp. 249-281).

Os exemplos não limitativos que se seguem fornecem detalhes para a síntese de compostos de 6-(2-imidazolinilamino)quinoxalina que são úteis na presente invenção.

Exemplo 1 8 Síntese de 6-(2-imidazolinilamino)-5-metilauinoxalina:

2.3-Diamino-e-nitrotolueno. A uma solução em ebulição de 3-metil-2,4-dinitroanilina [30 g, preparada através do procedimento de A. J. Boulton, P. B. Ghosh, A. R. Katritzky, i Chem. Soe. (B), 1011 (1966)] em etanol (750 ml) adiciona-se, gota-a-gota, durante 30 minutos, uma solução de sulfureto de sódio nonahidratado (109,6 g) em água (750 ml). No final da adição, refluxa-se a mistura durante 30 minutos, verte-se em gelo (2 000 g) e, em seguida, deixa-se em repouso até todo o gelo ter fundido. Extrai-se depois a mistura com cloreto de metileno e seca-se a camada orgânica com sulfato de magnésio, evaporando-a no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo através de cromatografia flash em sílica-gel, utilizando cloreto de metileno como eluente, para originar 2,3-diamino-6-nitrotolueno como um sólido cor de laranja. 5- Metil-6-nitroauinoxalina. A uma mistura de água (150 ml) e 2,3-diamino-6-nitrotolueno (4,2 g), a 85SC, adiciona-se o complexo de bissulfíto de sódio-glioxal (8,6 g). Após duas horas de agitação, arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, trata-se com hidróxido de sódio sólido até se atingir um pH de 12-13 e extrai-se com uma mistura de 9/1 de clorofórmio/metanol (4 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas com carbonato de potássio, filtradas e evaporadas no evaporador rotativo até se obter um resíduo; este é sublimado sob vácuo, a 1203C, para originar 5-metil-6-nitroquinoxalina. 6- Amino-5-metilouinoxalina. Aquece-se uma mistura de 5-metil-6-nitroquinoxalina (1,4 g), etanol (100 ml) e cloreto estanoso dihidratado (7,2 g) sob refluxo, durante três horas; em seguida, arrefece-se abaixo da temperatura ambiente num banho de gelo e trata-se com uma solução de NaOH 1,0 N (120 ml). Depois, extrai-se a mistura com clorofórmio (2 x 1 000 ml). Os extractos combinados são secos com carbonato de potássio, filtrados e evaporados no evaporador rotativo para originar 6-amino-5-metiiquinoxalina. 9 6-(N’-Aminoetiltioureído)-5-metilauinoxalina. A uma solução de isotiocianato de benzoílo (1,6 g) em acetona seca (20 ml), sob refluxo, adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de 6-amino-5-metilquinoxalina (1,2 g) em acetona seca (50 ml), durante 30 minutos. Refluxa-se a mistura durante mais duas horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e evapora-se no evaporador rotativo até se obter um resíduo. Este material é suspenso numa solução de NaOH a 10% (50 ml), formando uma mistura que é aquecida a 90SC, durante 30 minutos, depois arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, ajustada a pH = 8 por adição de HCI concentrado. A mistura é subsequentemente arrefecida num banho de gelo e filtrada por meio de sucção. O intermediário sólido tio-ureia recolhido é seco numa linha de vácuo (16 h; 0,5 torr), suspenso em bromobenzeno (50 ml) e aquecido sob refluxo durante seis horas para se efectuar a conversão no intermediário isotiocianato, o qual não é isolado. Arrefece-se a solução e, em seguida, adiciona-se esta solução, gota-a-gota, a uma solução de etilenodiamina (5,0 ml) em tolueno (10 ml). Agita-se a mistura resultante durante 16 horas e filtra-se. Os sólidos são lavados com tolueno (20 ml) e secos sob vácuo para originar 6-(N’-aminoetiltioureído)-5-metilquinoxalina. 6-(2-lmidazolinilamino1-5-metilauinoxalina. Agita-se durante 3 horas uma solução de 6-(N’-aminoetiltioureído)-5-metilquinoxalina (0,95 g) e acetato mercúrico (1,22 g) em metanol (100 ml), à temperatura ambiente, e filtra-se através de um disco de Celite, que é subsequentemente enxaguado com metanol (2 x 300 ml). As camadas de metanol combinadas são evaporadas no evaporador rotativo até se obter um resíduo, o qual é cristalizado a partir de benzeno para originar 6-(2-imidazolinilamino)-5-metilquinoxalina. O licor de partida origina um segundo produto após evaporação parcial e cristalização. A presente invenção envolve a utilização de composições que compreendem uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui utilizada, a expressão “quantidade segura e eficaz” designa uma quantidade do composto da invenção suficiente para induzir, de forma significativa, uma modificação positiva na condição a tratar, mas suficientemente baixa para evitar efeitos secundários graves (com uma razão benefício/risco razoável), no âmbito de um julgamento médico isento. Uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção variará com a idade e a condição física do paciente a tratar, com a gravidade da condição, com a duração do tratamento, com a natureza da terapia concomitante, com o veículo farmaceuticamente aceitável 10 particular utilizado e com factores idênticos, no âmbito do conhecimento e experiência do médico assistente.

As composições da presente invenção compreendem, preferencialmente, entre cerca de 0,0001% e 99% em peso do composto da invenção, mais preferencialmente, entre cerca de 0,01% e 90%; também preferencialmente, entre cerca de 10% e 50%, também preferencialmente, entre cerca de 5% e 10%, também preferencialmente, entre cerca de 1 % e 5% e, também preferencialmente, entre cerca de 0,1 % e 1 %.

Além do composto da invenção, as composições da presente invenção contêm um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável”, como aqui utilizado, designa uma ou mais substâncias de encapsulamento ou diluentes de enchimento sólidos ou líquidos compatíveis, que são apropriados para administração a um ser humano ou a um animal inferior. O termo “compatível”, como aqui utilizado, significa que os componentes da composição podem ser co-misturados com o composto da invenção, e uns com os outros, de forma a não existir uma interacção que reduza substancialmente a eficácia farmacêutica da composição em situações de uso comum. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis têm, claro, que possuir uma pureza suficientemente elevada e uma toxicidade suficientemente baixa, de forma a serem adequados para administração ao ser humano ou ao animal inferior em tratamento.

Alguns exemplos de substâncias que podem servir de veículos farmaceuticamente aceitáveis, ou seus componentes, são açúcares, como a lactose, a glucose e a sacarose; amidos, como o amido de milho e o amido de batata; celulose e seus derivados, como a carboximetilcelulose de sódio, a etilcelulose e a metilcelulose; tragacanta em pó; gelatina de malte; lubrificantes de talco sólidos, como o ácido esteárico e o estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como o óleo de amendoim, o óleo de semente de algodão, o óleo de sésamo, o azeite, o óleo de milho e o óleo de teobroma; polióis, como o propilenoglicol, a glicerina, o sorbitol, o manitol e o polietilenoglicol; ácido algínico; emulsionantes, como os Tweens®; agentes molhantes, como o sulfato laurflico de sódio; agentes de coloração; agentes que conferem sabor; agentes para a compressão, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água sem polissacáridos bacterianos que provocam reacções febris (“pyrogen-free water”), solução salina isotónica e solução-tampão fosfato. 11 A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável para utilizar em conjunção com o composto da invenção é, basicamente, determinada pela via através da qual o composto será administrado.

Se se pretender injectar o composto da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável preferido é a solução salina fisiológica e estéril, juntamente com um agente de suspensão compatível com o sangue, cujo pH foi ajustado a cerca de 7,4. O modo preferido para administrar os compostos da invenção é per os. As formas de dosagem unitárias preferidas são, assim, os comprimidos, as cápsulas, as pastilhas, os comprimidos mastigáveis e formas semelhantes. Estas formas de dosagem unitária compreendem uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção, que é, preferencialmente, de cerca de 0,01 mg a 200 mg, mais preferencialmente, de cerca de 0,1 mg a 50 mg, ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,5 mg a 25 mg, também preferencialmente, de cerca de 1 mg a 10 mg. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para a preparação de formas de dosagem unitária para administração oral são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos compreendem, normalmente, adjuvantes convencionais farmaceuticamente compatíveis como sejam os diluentes inertes, tal como o carbonato de cálcio, o carbonato de sódio, o manitol, a lactose e a celulose; os agentes de ligação, tal como o amido, a gelatina e a sacarose; os agentes de desintegração, como o amido, o ácido algínico e a croscarmelose; os lubrificantes, como o estearato de magnésio, o ácido esteárico e o talco. Os fluidificantes, como o dióxido de silício, podem ser utilizados para melhorar as características de fluidez da mistura em pó. Os agentes de coloração, como os corantes FD&C, podem ser adicionados para o aspecto. Os agentes adoçantes e que conferem sabor, como o aspartame, a sacarina, o mentol, a hortelã-pimenta e os sabores a fruta, são adjuvantes úteis para os comprimidos mastigáveis. As cápsulas compreendem, normalmente, um ou mais dos diluentes sólidos referidos acima. A selecção dos componentes que constituem o veículo depende de considerações secundárias, como o sabor, o custo e a estabilidade com o armazenamento, as quais não são críticas para os objectivos da presente invenção e podem ser facilmente feitas por um perito.

As composições per os também incluem soluções, emulsões e suspensões líquidas, bem como formas semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação destas composições são bem conhecidos na técnica. Estas composições 12 líquidas per os compreendem, preferencialmente, entre cerca de 0,001% e 5% do composto da invenção, mais preferencialmente, entre cerca de 0,01% e 0,5%. Os componentes típicos dos veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem o etanol, o glicerol, o propilenoglicol, o polietilenoglicol, a sacarose líquida, o sorbitol e a água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem a metilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio, o Avicel® RC-591, a tragacanta e o alginato de sódio; os agentes molhantes típicos incluem a lecitina e o polisorbato 80; e os agentes conservantes típicos incluem o metilparabeno e o benzoato de sódio. As composições líquidas para administração oral também podem conter um ou mais dos componentes referidos acima, tais como adoçantes, agentes que conferem sabor e agentes de coloração.

Outras composições que são úteis para se obter uma distribuição sistémica dos compostos da invenção incluem as formas de dosagem sublingual e bucal. Estas composições compreendem, normalmente, uma ou mais substâncias de enchimento solúveis, como a sacarose, o sorbitol e o manitol; e agentes de ligação, como a acácia, a celulose microcristalina, a carboximetilcelulose e a hidroxipropil-metilcelulose. Os fluidificantes, os adoçantes, os agentes de coloração, os antioxidantes e os agentes que conferem sabor acima referidos também podem ser incluídos.

Um modo preferido para administrar os compostos da invenção é topicamente, no local em que se deseja a actividade: doses intranasais para o descongestionamento nasal, inaladores para a asma, gotas, géis e cremes oftalmológicos para desordens oculares e doses orais para desordens gastrointestinais.

As composições preferidas da presente invenção incluem soluções aquosas compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção para administração tópica intranasal. Estas composições compreendem, preferencialmente, cerca de 0,001% a 5% de um composto da invenção, mais preferencialmente, cerca de 0,01% a 0,5%. Estas composições incluem também, normalmente, quantidades seguras e eficazes de agentes conservantes, como o cloreto de benzalcónio e o timerosal; tampões, como os tampões fosfato e acetato; agentes de tonicidade, como o cloreto de sódio; antioxidantes, como o ácido ascórbico; agentes aromáticos; e ácidos e bases para ajustar o pH destas composições aquosas consoante necessário. 13

As composições preferidas da presente invenção incluem soluções aquosas, suspensões e pós secos compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção para atomização e administração tópica por inalação. Estas composições compreendem, preferencialmente, cerca de 0,1% a 50% de um composto da invenção, mais preferencialmente, cerca de 1% a 20%. Estas composições estão, normalmente, contidas num recipiente com meios de atomização associados. Estas composições incluem também, normalmente, propulsores, como os clorofluorocarbonetos 12/11 e 12/114; solventes, como a água, o glicerol e o etanol; estabilizadores, como o ácido ascórbico e o metabissulfito de sódio; agentes conservantes, como o cloreto de cetilpiridínio e o cloreto de benzalcónio; agentes de ajuste da tonicidade, como o cloreto de sódio; e agentes que conferem sabor, como a sacarina de sódio.

As composições preferidas da presente invenção incluem soluções aquosas compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção para administração tópica intra-ocular. Estas composições compreendem, preferencialmente, cerca de 0,0001% a 5% de um composto da invenção, mais preferencialmente, cerca de 0,01% a 0,5%. Estas composições incluem também, normalmente, um ou mais agentes conservantes, como o cloreto de benzalcónio, o timerosal e o acetato fenilmercúrico; veículos, como os poloxameros, as celuloses modificadas, a povidona e a água purificada; agentes de ajuste da tonicidade, como o cloreto de sódio, o manitol e a glicerina; tampões, como os tampões acetato, citrato, fosfato e borato; antioxidantes, como o metabissulfito de sódio, o hidroxitolueno butilado e a acetil-cisteína. Podem usar-se ácidos e bases para ajustar o pH destas formulações consoante necessário.

As composições preferidas da presente invenção incluem sólidos, como os comprimidos e as cápsulas, e líquidos, como as soluções, suspensões e emulsões (preferencialmente em cápsulas de gelatina macia), compreendendo uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção para administração tópica no tracto gastrointestinal por via oral. Estas composições compreendem, preferencialmente, cerca de 0,01 mg a 100 mg por dose, mais preferencialmente, cerca de 0,1 mg a 5 mg por dose. Estas composições podem ser revestidas através de métodos convencionais, normalmente com revestimentos dependentes do tempo ou do pH, de forma a que o composto da invenção seja libertado no tracto gastrointestinal próximo da aplicação tópica desejada, ou em vários momentos para prolongar a acção pretendida. Estas formas de dosagem normalmente incluem, mas não estão limitadas a, um ou mais dos seguintes compostos: 14 celacefato (“cellulose acetate phthalate” - CAP), “polyvinylacetate phthalate”, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, etilcelulose, revestimentos Eudragit®, ceras e goma-laca.

As composições da presente invenção podem, opcionalmente, incluir outros princípios activos medicamentosos. Exemplos não limitativos de princípios activos medicamentosos que podem ser incorporados nas composições da invenção, e as suas quantidades de dosagem típica, incluem: princípios activos respiratórios - anti-histamínicos clássicos, por exemplo, clorfeniramina entre cerca de 1 mg e 4 mg por dose e difenidramina entre cerca de 10 mg e 50 mg por dose; anti-histamínicos sem efeito sedativo, por exemplo, terfenadina entre cerca de 30 mg e 60 mg por dose, loratadina entre cerca de 5 mg e 10 mg por dose e cetirizina entre cerca de 5 mg e 10 mg por dose; expectorantes, por exemplo, guaifenesina entre cerca de 100 mg e 200 mg por dose; antitússicos, por exemplo, dextrometorfan entre cerca de 5 mg e 30 mg por dose; e analgésicos, por exemplo, ibuprofeno entre cerca de 100 mg e 800 mg por dose e acetaminofeno entre cerca de 80 mg e 1 000 mg por dose; princípios activos oculares - inibidores da acetilcolinesterase, por exemplo, ecotiofato entre cerca de 0,03% e 0,25% em solução tópica; e princípios activos gastrointestinais - antidiarreicos, por exemplo, loperamida entre cerca de 0,1 mg e 1,0 mg por dose e subsalicilato de bismuto entre cerca de 25 mg e 300 mg por dose. A presente invenção envolve a produção de medicamentos para prevenir ou tratar o congestionamento nasal, através da administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção a um ser humano ou a um animal inferior que esteja a sofrer ou em risco de sofrer de congestionamento nasal. Esse congestionamento nasal pode estar associado a doenças ou desordens do ser humano que incluem, mas não estão limitadas a, rinite alérgica sazonal, infecções virais agudas do tracto respiratório superior, sinusite, rinite crónica e rinite vasomotora. Cada administração de uma dose do composto da invenção administra, preferencialmente, uma dose no intervalo entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de um composto, mais preferencialmente, entre cerca de 0,01 mg/kg e 5 mg/kg, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg. A administração per os destas doses é preferida. A frequência de administração de um composto da invenção, de acordo com a presente invenção, é, preferencialmente, de cerca de uma a seis vezes ao dia, mais preferencialmente, de cerca de 2 a 4 vezes ao dia. Estas doses e frequências também são preferidas para tratar outras condições respiratórias, tais como a otite média, a tosse, a DPCO e a asma. 15

Outro aspecto da presente invenção envolve a produção de medicamentos para prevenir ou tratar desordens funcionais dos intestinos, tais como a diarreia, através da administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção a um ser humano ou a um animal inferior que esteja a sofrer ou em risco de sofrer de diarreia. Cada administração de uma dose do composto da invenção administra, preferencialmente, uma dose no intervalo entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de um composto, mais preferencialmente, entre cerca de 0,01 mg/kg e 5 mg/kg, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg. A administração per o$ destas doses é preferida. A frequência de administração de um composto da invenção, de acordo com a presente invenção, é preferencialmente de cerca de uma a seis vezes ao dia, mais preferencialmente, de cerca de 2 a 4 vezes ao dia.

Os exemplos não limitativos que se seguem ilustram os compostos, as composições e os métodos de utilização da presente invenção.

Exemplo 2

Composição: Comprimido per os Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto da Invenção 1 20,0 Celulose microcristalina (Avicel PH 102®) 80,0 Fosfato dicálcico 96,0 Sílica pirogénica (Cab-O-Sil®) 1,0 Estearato de magnésio 3£ Total = 200,0

Um paciente com congestionamento nasal engole um comprimido. O congestionamento é substancialmente reduzido.

Exemplo 3

Composição: Comprimido Mastigável Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto da Invenção 1 15,0 16

Manitol 255,6 Celulose microcristalina (Avicel PH 101®) 100,8 Sacarose dextrinizada (Di-Pac®) 199,5 Imitação de sabor a laranja 4,2 Sacarina de sódio 1,2 Ácido esteárico 15,0 Estearato de magnésio 3.0 Corante FD&C Yellow #6 3,0 Sílica pirogénica (Cab-O-Sil®) 2J_ Total = 600,0

Um paciente com congestionamento nasal mastiga e engole um comprimido. O congestionamento é substancialmente reduzido.

Exemplo 4

Composição: Comprimido Sublingual Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto da Invenção 1 2,00 Manitol 2,00 Celulose microcristalina (Avicel PH 101®) 29,00 Agentes de sabor a hortelã 0,25 Sacarina de sódio 0.08 Total = 33,33

Um paciente com congestionamento nasal coloca um comprimido sob a língua e permite que este se dissolva. O congestionamento é rápida e substancialmente reduzido.

Exemplo 5

Composição: Solução para Aplicação Intranasal Ingrediente Composição (% p/v) Composto da Invenção 1 0,20 Cloreto de benzalcónio 0,02 17

Timerosal 0,002 d-Sorbitol 5,00 Glicina 0,35 Aromatizantes 0,075 Agua purificada çls. Total = 100,00

Um décimo de 1 m! da composição é bombado, por meio de uma bomba, para dentro de cada narina de um paciente com congestionamento nasal. O congestionamento é substancialmente reduzido.

Exemplo 6

Composição: Gel para Aplicação Intranasal Ingrediente Composição (% p/v) Composto da Invenção 1 0,10 Cloreto de benzalcónio 0,02 Timerosal 0,002 Hidroxipropil-metilcelulose (Metolose 65SH4000®) 1,00 Aromatizantes 0,06 Cloreto de sódio (0,65%) 9^ Total = 100,00

Um quinto de 1 ml da composição é aplicado sob a forma de gotas em cada narina de um paciente com congestionamento nasal. O congestionamento é substancialmente reduzido.

Exemplo 7

Composição: Aerossol para Inalação Ingrediente Composição (% p/v) Composto da Invenção 1 5,0 Álcool 33,0 Ácido ascórbico 0,1 18

Mentol 0,1 Sacarina de sódio 0,2 Propulsor (F12, F114) Total = 100,00

Duas bombadas da composição em aerossol são inaladas, a partir de um inalador com doseamento controlado, por um paciente com asma. A condição asmática é eficazmente aliviada.

Exemplo 8

Composição Oftalmológica para Aplicação Tópica Ingrediente Composição (% p/v) Composto da Invenção 1 0,10 Cloreto de benzalcónio 0,01 EDTA 0,05 Hidroxietilcelulose (Natrosol M®) 0,50 Metabissulfito de sódio 0,10 Cloreto de sódio (0,9%) Total = 100,00

Um décimo de 1 ml da composição é administrado directamente em cada olho de um paciente com glaucoma. A pressão intra-ocular é substancialmente reduzida.

Exemplo 9

Composição Líquida per os Ingrediente Quantidade/ Dose de 15 ml Composto da Invenção 1 15 mg Maleato de clorfeniramina 4 mg Propilenoglicol 1,8 g Etanol (95%) 1,5 ml Metanol 12,5 mg Óleo de eucalipto 7,55 mg 19

Agentes de sabor 0,05 ml Sacarose 7,65 g Carboximetilceiulose (CMC) 7,5 mg Celulose microcristalina e CMC de sódio (Avicel RC 591®) 187,5 mg Polisorbato 80 3,0 mg Glicerina 300 mg Sorbitol 300 mg Corante FD&C Red #40 3 mg Sacarina de sódio 22,5 mg Fosfato de sódio monobásico 44 mg Citrato de sódio monohidratado 28 mg Água purificada Total = 15 ml

Uma dose de 15 ml da composição líquida é engolida por um paciente com coriza e congestionamento nasal devido a rinite alérgica. O congestionamento e a coriza são eficazmente reduzidos.

Exemplo 10

Composição Líquida per os Ingrediente Quantidade/ Dose de 15 ml Composto da Invenção 1 30 mg Sacarose 8,16 g Glicerina 300 mg Sorbitol 300 mg Metilparabeno 19,5 mg Propilparabeno 4,5 mg Mentol 22,5 mg Óleo de eucalipto 7,5 mg Agentes de sabor 0,07 ml Corante FD&C Red #40 3,0 mg Sacarina de sódio 30 mg 20

Agua purificada 3JL Total = 15 ml

Uma dose de 15 ml do medicamento líquido sem álcool é engolida por um paciente com congestionamento nasal. O congestionamento é substancialmente reduzido.

Lisboa, '26 SET. 2000

Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY

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Af60áaGonseit;S9.o jo T1Q6 LÍSSOA 21

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto com a fórmula I para produzir um medicamento para o tratamento do congestionamento nasal, possuindo o composto a seguinte estrutura: R

   na qual: (a) Ré alcaniio ou alqueniio não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; e (b) R’ é seleccionado entre hidrogénio; alcaniio ou alqueniio não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; alquiltio ou alcoxi não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; hidroxilo; tiol; e halogénio.
2. 2. Utilização de um composto com a fórmula I para produzir um medicamento para prevenir ou tratar a diarreia, possuindo o composto a estrutura:

   0) na qual: (a) R é alcaniio ou alqueniio não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; e 1 (b) R’ é seleccionado entre hidrogénio; alcanilo ou alquenilo não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; alquiltio ou alcoxi não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; hidroxilo; tiol; e halogénio.
3. 3. Utilização de um composto com a fórmula I para produzir um medicamento para prevenir ou tratar a asma, possuindo o composto a estrutura: R

   na qual: (a) R é alcaniio ou alquenilo não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; e (b) R’ é seleccionado entre hidrogénio; alcanilo ou alquenilo não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; alquiltio ou alcoxi não substituído possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; hidroxilo; tiol; e halogénio.
4. 4. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1-3, na qual o composto é administrado per os.
5. 5. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1-4, na qual qualquer porção alquilo de R’ é metilo.
6. 6. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1-5, na qual R é alcanilo, preferencialmente, metilo.
7. 7. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1-6, na qual R’ é hidrogénio ou alcanilo. 2
8. 8. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1-4, na qual R’ é seleccionado entre o hidrogénio, o metilo, o etilo, o metoxi, o cloro e o bromo; preferencialmente, R’ é hidrogénio. Lisboa, 26 SÉT. 2000 Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY

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