SK77396A3

SK77396A3 - 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Info

Publication number: SK77396A3
Application number: SK773-96A
Authority: SK
Inventors: Peter J Maurer
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1997-01-08
Also published as: HU9601662D0; AU701233B2; FI962493A0; PT735877E; US5834470A; DE69425334T2; EP0735877B1; SG44628A1; DK0735877T3; EP0735877A1; WO1995016449A1; ATE194771T1; CZ175496A3; JPH09506622A; BR9408342A; ES2150546T3; NO962538D0; CA2179006A1; GR3034497T3; TW318141B

Description

Predkladaný vynález sa týka jednotlivých substituovaných 6-(2-imidazolinylamino)chinoxalínových zlúčenín. 0 týchto zlúčeninách sa zistilo, že sú to selektívni alfa-2 adrenoceptoroví agonisti a sú použiteľné pri liečbe jednej alebo viacerých chorôb dýchacieho traktu, najmä upchania nosovej dutiny; očných chorôb, predovšetkým glaukómu a gastrointestinálnych ochorení, najmä hnačky.

Doterajší stäV techniky

Informácie, ktoré sa týkajú alfa adrenergných receptorov, agonistov a antagonistov, obecne, a tie ktoré sa týkajú zlúčenín štruktúrne podobných zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu, sú uvedené v nasledujúcich dokumentoch: Timmermans, P.B.M.W.M., Chiu, A.T., Thoolen, M.J.M.C., 12.1 a-Adrenergic Receptors, Comprehensive Medicinal Chemistry. zv. 3, Membranes & Receptors, Sammes, P.G., Taylor, J.B., editori, Pergamon » Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M., van

Zwieten, P.A., α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Drugs • of the Future. zv. 9, č. 1, (január 1994), str. 41-55; Megens,

A.A.H.P., Leysen, J.E., Awouters, F.H.L., Niemegeers, C.J.E., Further Validation of in vivo a in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the and a₂-Selectivity of Test

Compounds: (2) oj-Adrenoceptor Agonists, European Journal of

Pharmacology. zv. 129 (1986), str. 57-64; Timmermans,

P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P.A., Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Journal of Medicinal

Chemistrv. zv. 27 (1984), str. 495-503; van Meel, J.C.A., de

Jonge, A., Timmermans, P.B.M.W.M., van Zwieten, P. A., Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Aginists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat, The Journal of Pharmacolocry and Experimental Therapeutics, z v. 219, č. 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., Doxey, J.C., Myers,

P.L., Smith, C.F.C., Stillings, M.R., Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard a-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistrv. zv. 24 (1989), str. 619-622; Chapleo, C.B., Butler, R.C.M., England, D.C., Myers, P.L., Roach, A.G., Smith, C.F.C., Stillings, M.R., Tulloch, I.F., Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine, J. Med, Chem.. zv. 32 (1989), str. 1627-1630; Čiare, K.A., Scrutton, M.C., Thompson, _% N.T., Effects of d_a-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets, Br. J. Pharmac.. zv. 82 (1984), str. 467-476; U.S. Patent č. 3,890,319, Danielewicz, Snarey, Thomas, vydaný 17. 6. 1975 a U.S. Patent č. 5,019,528, Gluchowski, vydaný 25. 2. 1992. Ale veľa zlúčenín štruktúrne príbuzných zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu nevykazuje požadovanú aktivitu a špecifitu pri liečbe dýchacích, očných alebo gastrointestinálnych ochorení.

Pre predmet predkladaného vynálezu je predovšetkým relevantné, že zlúčeniny, ktoré sú účinné pre uvoľnenie nosovej dutiny, majú často nežiaduce vedľajšie účinky ako je vyvolanie hypertenzie a nespavosti. Preto existuje potreba získať nové lieky, ktoré zaručia uvoľnenie nosovej dutiny bez týchto nežiaducich vedľajších účinkov.

Predmetom predkladaného vynálezu je predložiť nové zlúčeniny, ktoré majú značnú účinnosť pri prevencii alebo liečbe upchanej nosovej dutiny.

Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu predložiť také zlúčeniny, ktoré nevyvolávajú hypotenziu, zaspávanie, hypertenziu, nespavosť alebo iné nežiaduce vedľajšie účinky.

Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu predložiť nové zlúčeniny na liečbu kašľa, chronickej pľúcnej nedostatočnosti (chronic obstructive pulmonary disease - CODP) a/alebo astmy.

Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu predložiť nové zlúčeniny na liečbu glaukómu a/alebo hnačky.

Ďalej je predmetom predkladaného vynálezu predložiť také zlúčeniny, ktoré vykazujú dobrú aktivitu pri perorálnom a/alebo povrchovom podávaní.

Podstata vynálezu

Zhrnutie vynálezu Predkladaný vynález nosovej dutiny tak, že sa bezpečné účinné množstvo • z sa zaoberá spôsobmi ľuďom zlúčeniny, alebo nižším ktorá má liečby upchania živočíchom podáva obecný vzorec I:

kde:

(a) R je nesubstituovaný C_x až C₃ alkanyl alebo alkenyl; a (b) R' je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nesubstituovaného C_x až C₃ alkanylu alebo alkenylu, nesubstituovanej C_x až C₃ alkyltio alebo alkoxylovej skupiny, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny a halogénu.

Predkladaný vynález sa taktiež zaoberá použitím týchto zlúčenín pri prevencii alebo liečbe iných dýchacích, očných a/alebo gastrointestinálnach ochorení.

Podrobný popis vynálezu alkanyl prípadne alkenyl

Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená nasýtený uhľovodíkový substituent s rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný.

Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená uhľovodíkový substituent s jednou dvojitou väzbou, prípadne rozvetvený, prípadne substituovaný.

Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, alkyltio skupina znamená substituent,ktorý má štruktúru Q-S-, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, alkoxylová skupina znamená substituent, ktorý má štruktúru Q-Ο-, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Predmet vynálezu zahrňuje zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec I, kde R j e'ne substituovaný alkanyl alebo alkenyl, ktorý sa skladá z 1 až 3 uhlíkových atómov. R je s výhodou alkanyl. Ešte výhodnejší je R metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.

V obecnom vzorci I je R* vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, nesubstituovaného alkanylu alebo alkenylu, ktorý sa skladá z 1 až 3 uhlíkových atómov, nesubstituovanéj alkyltio alebo alkoxylovej skupiny, ktorá sa skladá z 1 až 3 uhlíkových atómov, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny a halogénu. R¹ je s výhodou vodík. Aj R¹ je s výhodou alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl. Pokiaľ je R' alkyltio alebo alkoxylová skupina je to s výhodou nasýtená, taktiež s výhodou Cx alebo C₂, výhodnejšie metyltio alebo metoxylová skupina. Pokiaľ je R' halogén je to s výhodou chlór alebo bróm, ešte výhodnejšie chlór.

Preferované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú obecný vzorec I, v ktorých substituenty R a R' odpovedajú nižšie uvedenej tabuľke:

Zlúčenina č.	R	R
1	CH ₃	H

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú predovšetkým použiteľné na liečbu upchania nosovej dutiny spojenej s alergiami, nachladením a ďalšími ochoreniami, s ktorými je spojené upchanie nosovej dutiny, tak isto ako ich následkov (napríklad sinusitída a otitída). Zároveň sa zistilo, že sa dajú odstrániť nežiaduce vedľajšie účinky, ako je hypotenzia, zaspávanie, hypertenzia alebo nespavosť. Bez väzby na určitý mechanizmus pôsobenia o zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sa predpokladá, že oproti príbuzným zlúčeninám majú pri liečbe upchania nosovej dutiny výhody, ktoré vychádzajú z ich schopnosti interagovať s alfa-2 adrenoceptorami. 0 zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sa zistilo, že to sú alfa-2 adrenoceptoroví agonisti, ktorí vyvolávajú konštrukciu periférnych cievnych lôžok v turbinátoch. 0 zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sa zistilo, že majú iba slabú aktivitu ako alfa-1 agonisti a nemajú žiadny alebo len malý vplyv na centrálnu nervovú sústavu.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú taktiež použiteľné na liečbu očných ochorení, ktoré sú spojené so zvýšeným vnútroočným tlakom ako je glaukóm. Zlúčeniny sú podávané alebo perorálne alebo povrchovo ako kvapky, gély alebo krémy priamo na povrch oka liečeného cicavca.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú taktiež použiteľné pri kontrole ochorení gastrointestinálnej pohyblivosti ako je hnačka, vďaka svojemu protipohyblivému a protisekrečnému pôsobeniu na gastrointestinálny trakt.

Farmakologickú aktivitu a selektivitu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je možné stanoviť pomocou známych testovacích postupov. Alfa-2 selektivita zlúčenín sa stanovuje meraním afinít väzby k receptoru a in vitro funkčný potenciál v rôznych tkanivách, o ktorých je známe, že majú alfa-1 a/alebo alfa-2 receptory. (Víz. napr. The Alpha-2 Adrenergic Receptors. Limbird, L.E., editor, Humana Press, Clifton, NJ.) Nasledujúce in vitro testy sa obvykle vykonávajú na hlodavcoch alebo iných subjektoch. Aktivita voči centrálnej nervovej sústave sa stanovuje meraním lokomočnej aktivity ako indexu uvoľnenia. (Viz. napr. Spyraki, C., Fibiger, H., Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors, J. Neural. Trans.. zv. 54 (1982), str. 153-163). Aktivita uvoľnenia nosovej dutiny sa meria pomocou rhinomanometrie ako vyhodnotenie odporu nosného prieduchu. (Viz. napr., Salem, S., elemente, E., A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Árch. Otolarynng. . zv. 96 (1972) , str. 524-529) . Aktivita proti glaukómu sa stanovuje meraním vnútroočného tlaku. (Viz. napr., Potter, D., Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics, Pharmacol Rev.. zv. 13 (1981), str. 133-153). Aktivita proti hnačke sa stanovuje meraním schopnosti zlúčenín tlmiť hnačku vyvolanú prostaglandínom. (Viz. napr. Thollander, M., Hellstrom, P., Svensson, T., Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Aliment. Pharmacol. Therap.. zv. 5 (1991), str. 255-262). Aktivita proti astme sa stanovuje meraním účinku zlúčeniny na konštrikciu bronchov spojenú s takým podráždením pľúc ako je inhalácia antigénov. (Viz. napr. Chang, J., Musser, J., Hind, J., Effects of a Novel Leukotrien D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibítory Activity, Wy-45, 911, on Leukotriene-D₄ and Antigén-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, Int. Árch. Allergy, Appl., Immun.. zv. 86 (1988), str. 48-54; a Delehunt, J., Perruchound, A., Yerger, L., Marchette, B., Stevenson, J., Abraham, W., The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep, Am. Rev. Respir. Dis.. zv. 130 (1984), str. 748-754). Aktivita proti kašľu sa stanovuje meraním počtu a latencie kašlovej reakcie na také podráždenie dýchacieho traktu ako je inhalácia kyseliny citrónovej. (Viz. napr., Callaway, J., King, R., Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABA_S Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, Eur. J. Pharmacol.. zv. 220 (1992), str. 187-195).

Zlúčeniny podľa podľa tohto postupu:

predkladaného vynálezu sa syntetizujú

X (X=halogén

NH₂OH

NAR'

O₂N

(Pre R-alkoxylová alebo alkytio skupina)

etyléndiamin v

octan rtuťnalý

1) benzyol izotiokyanát

2) NaOH

3) brómbenzcn reflux

V uvedenej schéme, v ktorej je R' alkoxylová alebo alkyltio skupina, sú príslušné hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené od finálnych zlúčenín pomocou štandardných dealkylačných procedúr (Bhatt, a kol., Cleavage of Ethers, Synthesis. 1983, str. 249-281).

Nasledujúce nijako neobmedzujúce príklady ilustrujú detaily o syntéze 6-(2-imidazolinylamino)chinoxalínových zlúčenín použiteľných podľa predkladaného vynálezu.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Syntéza 6-(2-imidazolinylamino)-5-metylchinoxalínu, ktorý má štruktúrny

2,3-diamino-6-nitrotoluén

K roztoku 3-metyl-2,4-dinitroanilínu (30 g, pripravený podľa postupu autorov Boulton, A.J., Ghosh, P.B., Katritzky, A.R., J. Chem. Soc. (B), 1011 (1966)) vo vriacom etanole (750 ml) bol po kvapkách pridaný počas 90 minút roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) vo vode (750 ml). Po skončení pridávania bola zmes po dobu 30 minút zohrievaná k varu pod spätným chladičom, potom naliata na ľad (2000 g) a nechaná stáť pokiaľ sa všetok ľad nerozpustil. Zmes potom bola extrahovaná metylénchloridom, organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým a odparená na rotačnej odparke. Odparok bol čistený flash chromatografiou na silikagéle, mobilnou fázou metylénchloridom, čím sa získal

2,3-diamino-6-nitrotoluén ako oranžová tuhá látka.

-metyl-6-nitrochinoxalín

Do zmesi vody (150 ml) a 2,3-diamino-6-nitrotoluénu (4,2 g) s teplotou 85°C bol pridaný komplex glyoxal - bisulfit sodný (8,6 g) . Po dvoch hodinách miešania bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu, jej pH upravené pomocou hydroxidu sodného na 12-13 a extrahovaná zmesou chloroform/metanol 9/1 (4 x 500 ml). Spojené uhličitanom draselným, organické filtrované vrstvy boli a odparené na vysušené rotačnej odparke. Odparok bol vákuovo sublimovaný pri 120°C na

5-metyl-6-nitrochinoxalín.

6-amino-5-metylchinoxalín

Zmes 5-metyl-6-nitrochinoxalínu (1,4 g), etanolu (100 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (7,2 g) bola zohrievaná po dobu troch hodín k varu pod spätným chladičom, ľadovým kúpeľom oqhladená na laboratórnu teplotu a potom bol pridaný roztok 1,0 N Nadir (120 ml). Zmes potom bola extrahovaná chloroformom (2 x 1000 ml) . Spojené extrakty boli vysušené uhličitanom draselným, filtrované a odparené na rotačnej odparke na 6-amino-5-metylchinoxalín.

6- (Ν' -aminoetyltioureido) -5-metyl chinoxal í n

K vriacemu roztoku benzoylizotiokyanátu (1,6 g) v suchom acetóne (20 ml) bol po kvapkách počas 30 minút pridaný roztok

6-amino-5-metylchinoxalínu (1,2 g) v suchom acetóne (50 ml) . Zmes bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu ďalších dvoch hodín, ochladená na laboratórnu teplotu a odparená na rotačnej odparke do sucha. Odparok bol suspendovaný v 10% roztoku NaOH (50 ml) , vytvorená zmes po dobu 30 minút zohrievaná na 90°C, ochladená na laboratórnu teplotu a jej pH bolo prídavkom koncentrovanej HC1 upravené na hodnotu

8. Zmes potom bola ochladená v ľadovom kúpeli a podtlakovo filtrovaná. Tuhý tiomočovinový medziprodukt bol vysušený na vákuovej linke (16 h, 0,5 torr), suspendovaný v brómbenzéne (50 ml) a zohrievaný k varu pod spätným chladičom po dobu šiestich hodín, aby prebehla premena na izotiokyanátový medziprodukt, ktorý nie je izolovaný. Roztok bol ochladený a potom bol po kvapkách pridaný k roztoku etyléndiamínu (5,0 ml) v toluéne (10 ml) . Vytvorená zmes bola miešaná po dobu 16 hodín a filtrovaná. Tuhé podiely boli premyté toluénom (20 ml) a vysušené za zníženého tlaku na 6-(Ν'-aminoetyltioureido)-5-metylchinoxalín.

6- (2-imidazolinylamino) -5-metylchinoxalín

Roztok 6- (N¹ -aminoetyltioureido) -5-metylchinoxalínu (0,95 g) a octanu rtuťnatého (1,22 g) v metanole (100 ml) bol miešaný za laboratórnej teploty po dobu 3 hodín, prefiltrovaný cez vrstvu kremeliny, ktorá bola nasledovne premytá metanolom (2 x 300 ml) . Spojené metanolové vrstvy boli odparené na rotačnej odparke do sucha a odparok bol kryštalizovaný z benzénu na 6-(2-imidazolinylamino)-5-metylchinoxalín. Z materského lúhu bol po čiastočnom odparení a kryštalizácii získaný druhý podiel'.

Prečlmet predkladaného vynálezu zahrňuje použitie prostriedkov, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič. Tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, bezpečné a účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, které postačuje k vyvolaniu viditeľnej pozitívnej úpravy liečeného stavu, ale dostatočne nízke, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom pomere riziko/úžitok), v rámci medicínskeho posúdenia. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa bude meniť s vekom a fyzickým stavom liečeného pacienta, podľa akútnosti stavu, trvania liečby, povahy konkurenčnej liečby, konkrétneho použitia farmaceutický prijateľného nosiča a podobných faktorov, ktoré sú v rámci znalostí a posúdenia navštíveného lekára.

Prostriedok podľa predkladaného vynálezu s výhodou obsahuje 0,0001% až 99% hmotnostných zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodnejšie 0,01% až 90%, taktiež s výhodou 10% až 50%, taktiež s výhodou 5% až 10%, taktiež s výhodou 1% až 5% a taktiež s výhodou 0,1% až 1%.

Okrem zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Pojem farmaceutický prijateľný nosič, tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená jedno alebo viacej zlúčiteľných tuhých alebo kvapalných plnív, riedidiel alebo zapúzdrovadiel, ktoré sú vhodné pre podávanie ľuďom alebo nižším živočíchom. Pojem zlúčitelný, tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená, že zložky prostriedku sú schopné zmiešania so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu spolu navzájom tak, že nedôjde k žiadnej interakcii, ktorá by podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prostriedku pri bežnom podávaní. Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať dostatočne vysokú Čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné pre podávanie liečeným ľuďom alebo nižším živočíchom.

Niektoré príklady zlúčenín, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky sú cukry ako je laktózy, glukóza a sacharóza; škroby ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob'; celulóza a jej deriváty, ako je karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a metylcelulóza; práškový tragacanth; slad; želatína; mastenec; tuhé mazadlá ako je kyselina steárová, stearát horečnatý; síran vápenatý; rastlinné oleje ako je arašídový olej, bavlníkový olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z theobrómy; polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, mannitol a polyetylénglykol; kyselina algínová; emulgátory ako je Tweens^R; zvlhčovacie činidlá ako je laurylsulfát sodný; farbivá; príchute; tabletačné činidlá; stabilizátory; antioxidanty; konzervačné prostriedky; deionizovaná voda; izotonický roztok soli a roztoky fosfátových pufrov.

Voľba farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý sa použije s určitou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu je od základu daná spôsobom podávania.

Pokiaľ bude zlúčenina podľa predkladaného vynálezu injikovaná, preferovaný farmaceutický prijateľný nosič je sterilný, fyziologický roztok soli, so suspendačným činidlom zlúčiteľným s krvou, ktorého pH bolo upravené na 7,4.

Preferovaný spôsob podávania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je perorálne. Preferovaná jednotková dávkovacia forma sú preto tablety, kapsule, žuvacie tablety a podobne. Táto jednotková dávkovacia forma obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré je s výhodou

0,01 mg až 200 mg, výhodnejšie 0,1 mg až 50 mg, ešte výhodnejšie 0,5 mg až 25 mg, taktiež s výhodou 1 mg až 10 mg. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu jednotkovej dávkovacej formy pre orálne podávanie sú v danej problematike dobre známe. Tablety obvykle obsahuje bežné framaceuticky zlúčiteľné adjuvans ako sú inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza; spojivá ako je škrob želatína a sacharóza; dezintegrátory ako je škrob, kyselina algínová a kroskarmelóza; mazadlá ako je stearát horečnatý, kyselina steárová a mastenec. Látky podporujúce kĺzanie ako je oxid kremičitý, sa dá použiť na vylepšenie charakteristík práškovej zmesi. Na vylepšenie vzhľadu je možné pridať farbivá akó' sú FD&C farbivá. Pre žuvacie tablety sú použiteľnými adjuvans sladidlá a príchute ako je aspartam, sacharín, mentol, pepermint a ovocné príchute. Kapsule obvykle obsahujú jedno alebo viacej tuhých riedidiel opísaných vyššie. Voľba zložiek nosiča závisí od druhotných okolností ako je chuť, cena a stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú kritické pre ciele podstaty predkladaného vynálezu a osoba vzdelaná v danej problematike je môže urobiť bez ťažkostí.

Perorálne prostriedky taktiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu takých prostriedkov sú v danej problematike veľmi dobre známe. Tieto kvapalné orálne prostriedky s výhodou obsahujú 0,001% až 5% zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodnejšie 0,01% až 0,5%. Typickými zložkami nosiča pre sirupy, nápoje, emulzie a suspenzie sú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pre suspenzie sú typickými suspendačnými činidlami metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, Avicel RC-591, tragakanth a alginát sodný; typickými zvlhčujúcimi činidlami sú lecitín a polysorbát 80 a typickými stabilizačnými prostriedkami sú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prostriedky taktiež môžu obsahovať jednu alebo viacej zložiek ako sú sladidlá, príchute a farbivá opísané vyššie.

Ďalšie prostriedky použiteľné pre systemické podávanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahrňujú podjazykové dávkovacie formy. Takéto prostriedky typicky obsahujú jednu alebo viacej rozpustných plnivových zložiek ako sú sacharóza, sorbitol a manitol a spojív ako je akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Taktiež v nich môžu byť obsiahnuté látky podporujúce kľzavosť, mazadlá, sladidlá, farvivá, protioxidatné činidlá a príchute opísané vyššie.

Preferovaný spôsob podávania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je povrchovo na miesto, kde je potreba vyvolať požadovaný účinok: intranasálne dávky pre uvoľnenie upchania nosovej dutiny, inhalácie na astmu, očné kvapky, gély a krémy pre očné chorobya perorálne dávky pre gastrointestinálne ochorenia.

Preferované prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrňujú vodné roztoky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu určené pre povrchové intranasálne podávanie. Tieto prostriedky s výhodou obsahujú 0,001% až 5% zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodnejšie 0,01% až 0,5%. Takéto prostriedky typicky obsahujú bezpečné a účinné množstvo stabilizačných prostriedkov ako je benzalkónium chlorid a thimerosal; pufrov ako je fosfátový a acetátový; činidiel upravujúcich tonicitu ako je chlorid sodný; antioxidačných činidiel ako je kyselina askorbová; vôní a kyselín a zásad pre úpravu pH týchto vodných prostriedkov podľa potreby.

Preferované prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrňujú vodné roztoky, suspenzie a suché prášky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu určené pre atomizáciu a povrchové inhalačné podávanie. Takéto prostriedky s výhodou obsahujú 0,1% až 50% zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodnejšie 1% až 20%. Tieto prostriedky sú typicky obsiahnuté v nádobke s pripojeným atomizačným zariadením. Tieto prostriedky taktiež typicky obsahujú hnaciu látku ako sú chlórfluóruhľovodíky 12/11 a 12/114; rozpúšťadlá ako je voda, glycerol a etanol; stabilizátory ako je kyselina askorbová, disiričitan sodný; stabilizačné prostriedky ako je cetylpyridínium chlorid a benzalkónium chlorid; činidlá upravujúce tonicitu ako je chlorid sodný a prichute ako je sacharín sodný.

Preferované prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrňujú vodné roztoky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu určené pre povrchové podávanie do oka. Takéto prostriedky s výhodou obsahujú 0,0001% až 5% zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodnejšie 0,01% až 0,5%. Tieto prostriedky taktiež typicky obsahujú jeden alebo viacej stabilizačných prostriedkov ako je benzalkónium chlorid, thimerosal, fenyloctan rtuťnatý; vehikule ako sú poloxaméŕy/ modifikované celulózy, povidón a čistená voda; činidlá upravujúce tonicitu ako je chlorid sodný, manitol a glycerín; pufry ako je acetátový, citrátový, fosfátový a borátový; antioxidačné prostriedky ako je disiričitan sodný a kyseliny a zásady sa dajú použiť na úpravu pH týchto vodných prostriedkov podľa potreby.

Preferované prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrňujú tuhé látky ako sú tablety a kapsule a kvapaliny ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (s výhodou v mäkkých želatínových kapsulách), ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu určené pre povrchové podávanie do gastrointestinálneho traktu perorálnym podávaním. Tieto prostriedky s výhodou obsahujú 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodnejšie 0,1 mg až 5 mg na dávku. Tieto prostriedky môžu byť pokryté bežnými spôsobmi, typicky povlakmi, ktoré závisia od pH alebo od času tak, že zlúčenina podľa predkladaného vynálezu je uvoľňovaná v gastrointestinálnom trakte v blízkosti žiadanej povrchovej aplikácie alebo v rôznych dobách do dosiahnutia požadovaného účinku. Tieto dávkové formy typicky zahrňujú, ale nie sú na toto vymenovanie vôbec ohraničené, jeden alebo viacej acetylftalátov celulózy, polyvinylacetátylftalátov, ftalátov hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózu, povlaky Eudragit, vosky a šelak.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu prípadne obsahovať aj iné lieky. Vôbec neohraničujúce príklady liekov, ktoré môžu byť zahrnuté do prostriedku podľa predkladaného vynálezu a ich typické dávkovacie množstvá, zahrňujú: lieky pre dýchací trakt: klasické antihistaminiká, napr. chlorfeniramín 1 mg až 4 mg na dávku a difenhydramín 10 mg až 50 mg na dávku; nesedatívne antihistaminiká, napr. terfenadín 30 mg až 60 mg na dávku, loratadín 5 mg až 10 mg na dávku a cetirizín 5 mg až 10 mg na dávku; expektorans, napr. guaifenezín 100 mg až 200 mg na dávku; antitusiká, napr. dextromethorfan 5 mg až 30 mg na dávku a analgetiká, napr. ibuprofén 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofén 80 mg až 1000 mg na dávku; očné lieky: inhibitory^ acetylcholínesterázy, napr. echotiofát 0,03% až 0,25% v roztoku ' pre povrchové použitie; a gastrointestinálne lieky: protihnačkové lieky, napr. loperamid 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bizmutitý 25 mg až 300 mg na dávku.

Predkladaný vynález zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečby upchania nosovej dutiny podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu človekovi alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý trpí alebo je riziko, že bude trpieť, upchaním nosovej dutiny. Toto upchanie nosovej dutiny môže byť spojené s ľudskými chorobami alebo poruchami, ktoré zahrňujú, ale na toto vymenovanie nie sú vôbec ohraničené, sezónnu alergickú nádchu, akutnú vírovú infekciu horných ciest dýchacích, sinusitídu a chronickú nádchu. Každá dávka zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s výhodou predstavuje 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Preferuje sa perorálne podávanie takýchto dáviek. Frekvencia podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je s výhodou jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dva až štyrikrát denne. Tieto dávky a frekvencia sú taktiež preferované pri liečbe iných ochorení dýchacieho traktu ako je zápal stredného ucha, kašeľ, COPD a astma.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečby glaukómu podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu človekovi alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý trpí alebo je riziko, že bude trpieť glaukómom. Každá dávka zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s výhodou predstavuje 0,01 gg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Preferuje sa podávanie takých dáviek do oka. Frekvencia podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je s výhodou jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dva • až štyrikrát denne.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečby funkčných porúch čriev, ako je hnačka, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu človekovi alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý trp£ alebo je riziko, že bude trpieť, hnačkou. Každá dávka zlúčeniny 'podľa predkladaného vynálezu s výhodou predstavuje 0,001 mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ešte výhodnejšie 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Preferuje sa perorálne podávanie takýchto dáviek. Frekvencia podávania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je s výhodou jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie dva až štyrikrát denne.

Nasledujúce vôbec neohraničujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, prostriedky a spôsoby použitia podľa predkladaného vynálezu.

Príklad 2

Prostriedok ve forme tablety pre orálne podávanie

Zložka Množstvo na tabletu (mg)

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I20,0

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102 )80,0

Hydrogén fosforečnan vápenatý96,0

Oxid kremičitý (Cab-O-Sil )1,0

Stearát horečnatý3.0

Celkom =200,0

Pacient, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny polkne jednu tabletu. Upchanie podstatne zoslabne.

Príklad 3

Prostriedok vo forme žuvacej tablety

Zložka Množstvo na tabletu (mg)

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I Manitol Mikrokryštalická celulózza (Avicel PH 101) Dextrinizovaná sacharóza (Di-Pac ) Pomerančová príchuť Sacharín sodný Kyselina steárová Stearát hoŕečhatý Farbivo FD&C žlté č. 6 Oxid kremičitý (Cab-O-Sil ) Celkom =

15,0 255,6 100,8 199,5 4.2 1.2 15,0 3,0 3,0 2.7 600,0

Pacient, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny rozžuvá a polkne jednu tabletu. Upchanie podstatne zoslabne.

Príklad 4

Prostriedok vo forme tablety pod jazyk

Zložka Množstvo na tabletu (mg)

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I Manitol Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101 ) Matová príchuť Sacharín sodný Celkom =

2,00 2,00 29,00 0,25 0.08 33,33

Pacient, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny dá si jednu tabletu pod jazyk a nechá ju rozpustiť.. Upchanie rýchle a podstatne zoslábne.

Príklad 5

Prostriedok vo forme intranasálneho roztoku

Zložka

Zloženie (% hmôtnosé/objem)

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I Benzalkónium chlorid	0,20 0,02
Thimerosal	0,002
d-Sorbitol	5,00
Glycín Aromatické látky Čistená voda	0,35 0,075 zb. do 100
Celkom =	100,00

Pacientovi, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny sa vstriekne ^do každej nosovej dierky jedna desetina ml. Upchanie podstatne zoslábrie/

Príklad 6

Prostriedok vo forme intranasálneho gélu to

Zložka Zloženie	(% hmotnosč/objem)
Zlúčenina podľa predkladaného
vynálezu s obecným vzorcom I	0,10
Benzalkónium chlorid	0,02
Thimerosal	0,002
Hydroxypropylmetylcelulóza
(Metolose 65SH4000)	1,00
Aromatické látky	0,06
Roztok chloridu sodného (0,65%)	zb. do 100
Celkom =	100,00

Pacientovi, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny sa nakvapká kvapadlom do každej nosovej dierky jedna petina ml. Upchanie podstatne zoslabne.

Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I Alkohol

Kyselina askorbová Mentol

Sacharín sodný

Hnacia látka (F12, F114)

Celkom =

Príklad 7

Prostriedok vo forme inhalačného aerosólu

Zložka Zloženie (% hmotnosú/objem)

5,0

33,0

0,1

0,2 zb. do 100 100,00

Pacientovi, ktorý má astmu inhaluje z dávkovača inhalátoru dve dávky aerosólu. Astmatický stav sa účinne odstráni. _v

Príklad 8

Prostriedok vo forme pre povrchovú aplikáciu do oka

Zložka Zloženie (% hmotnosť/objem)

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I0,10

Benzalkónium chlorid0,01

EDTA0,05

Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M )0,50

Disiričitan sodný0,10

Roztok chloridu sodného (0,9%) zb, do 100

Celkom = 100,00

Pacientovi, ktorý trpí glaukómom sa aplikuje jedna desetina ml prostriedku priamo do každého oka. Vnútroočný tlak sa podstatne zníži.

21Príklad 9

Prostriedok vo forme roztoku pre orálne podávanie

Zložka

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu s obecným vzorcom I Chlorfeniramín maleát

Propylén glykol etanol (95%)

Metanol Eukalyptový olej Príchute

Sacharóza Karboxymetylcelulóza (CMC) Mikrokryštalická celulóza a

CMC sodná (Avicel RC 591) Polysorbát 80 Glycerín

Sorbitol

Farbivo FD&C červeň č. 40 Sacharín sodný

Dihydrogénfosforečnan sodný Citrát sodný monohydrát Čistená voda

Celkom =

Množstvo na 15 ml dávku mg mg

1,8 mg

1.5ml

12.5mg

7,55 mg

0,05 ml

7,65 g

7.5mg

187,5 mg

3,0 mg

300 mg

300 mg mg

22.5 mg mg mg zb. do 15 ml ml

Pacientovi, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny z dôvodu alergickej nádchy sa podá 15 ml dávka kvapalného prostriedku. Upchaniecpání podstatne zoslábne.

Príklad 10

Prostriedok vo forme roztoku pre orálne podávanie

Zložka	Množstvo na 15 ml dávku
	Zlúčenina podľa predkladaného
	vynálezu s obecným vzorcom I	3Ó mg
	Sacharóza	8,16 g
lk	Glycerín	300 mg
4'	Sorbitol	300 mg
b	Metylparabén	19,5 mg
	Propylparabén	4,5 mg
	Mentol	22,5 mg
	Eukalyptový olej	7,5 mg
	Príchute	0,07 ml
	Farbivo FD&C červeň.č. 40	3,0 mg
	Sacharín sodný	30 mg
	Čistená voda	zb. do 15 ml
	Celkom =	15 ml

Pacientovi, ktorý trpí upchaním nosovej dutiny sa podá 15 ml dávka kvapalného prostriedku bez alkoholu. Upchanie podstatne zoslábne.

I ked' tu boli opísané konkrétne realizácie predkladaného vynálezu, osobe vzdelanej v danej problematike bude zrejmé, že sa dajú uskutočniť rozličné modifikácie a zmeny predkladaného vynálezu bez toho, aby sa odchýlili od jeho rámca. V pripojených nárokoch sú zahrnuté všetky takéto modifikácie, ktoré spadajú do rámca predkladaného vynálezu.

Priemyselné využitie

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné na výrobu liekov proti ochoreniam dýchacieho traktu (astma, upchanie nosovej dutiny), očným ochoreniam (glaukóm) a gastrointestinálnym ochoreniam (hnačka).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I:

R I -K „N. ŕ rx ---NH hnX K z to (I) kde: (a) R je nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka; a (b) R' je vybrané zo skupiny zloženej z vodíka,

nesubstitypvaného alkanylu alebo alkenylu, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov' uhlíka, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxylovej skupiny, ktorá sa skladá z 1 až 3 atómov uhlíka, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny a halogénu;

pre výrobu liekov na liečbu upchania nosovej dutiny.

2. Použitie zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I:

kde:

(a) R je nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka, s výhodou metyl; a (b) R’ je vybrané zo skupiny zloženej z vodíka, nesubstituovaného alkanylu alebo alkenylu, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxylovej skupiny, ktorá sa skladá z 1 až 3 atómov uhlíka, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny a halogénu;

pre výrobu liekov na liečbu alebo prevenciu glaukómu.

3. Použitie zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I:

(I) t» kde:

(a) R je nesubstituovaný zložený z 1 až 3 atómov uhlíka;

(b) R' je vybrané zo alkanyl alebo alkenyl, ktorý je a skupiny zloženej z vodíka, nesubstituovaného alkanylu alebo alkenylu, který je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxyloveg skupiny, ktorá sa skladá z 1 až 3 atómov uhlíka, hydroxyskupiny, tiólovej skupiny a halogénu;

pre výrobu liekov na liečbu alebo prevenciu hnačky.

4. Použitie zlúčeniny, ktorá má obecný vzorec I: kde:

(a) R je nesubstituovaný alkanyl alebo alkenyl, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka; a (b) R' je vybrané zo skupiny zloženej z vodíka, nesubstituovaného alkanylu alebo alkenylu, ktorý je zložený z 1 až 3 atómov uhlíka, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxylovej skupiny, ktorá sa skladá z 1 až 3 atómov uhlíka, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny a halogénu;

pre výrobu liekov na liečbu alebo prevenciu astmy.

5. Použitie-podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, pri ktorom je zlúčenina podávaná perorálne.

6. Použitie podl'a ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, pri ktorom alkylová časť R' je metyl. 7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, pri ktorom R je alkanyl, s výhodou metyl. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 v az 7, pri ktôrom R' ¹ je vodík alebo alkanyl. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 v az 7, pri

ktorom je R' vybrané zo skupiny zloženej z vodíka, metylu, etylu, metoxy skupiny, chlóru a brómu a s výhodou je R' vodík.