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A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作杜印I 五、發明説明（1 ) 持衡頜城 本明發乃闞於某些取代的6-(2-咪唑啉基胺基）晻喏啉 化合物。該化合物巳發規係α -2»上腺素能受«促效繭· 且可用於治療一種或多植呼吸道疾病》特別是鼻充血；哏 部疾病，特刖是青光限；及爾賭道疾病，特刖是腹滇。 琎聃昔# Κ下的參考文獻已揭示翡於眄爾發（alpha) »上腺索激 等性接受體，促效爾和拮抗繭的一般資訊，以及有Μ輿本 發明化合物在结構上相關的化合物訊息：TUierians， P. B.M.W.M.， A. T. Chiu和 M.J.M.C. Thoolen, ”12.1 a - Adrenergic Receptors" romorehens i ve Medicinal Chemistry .第 3 卷，Membranes & Receptors, P.G. Saaaes 和J/ B. Taylor, eds" Pergamon Press(1990) ，第 1 3 3 - 1 8 5 頁；T i m is e r m a n s，P . B . M . W . M .和 P . A . v a n Zwieten»"a -Adrenoceptor Agonists and Antagonists ”，.P-ii-iigs_Qf the Future.第9 卷，1 號（1984年一月）， 第4卜55頁；Mesens， A.A.H.P., J.E, Leysen, F.H.L. A w o u t e r s 和 C . J . E . N i e m e g e e r* s，” F u r t h e r V a 1 i d a t i ο η of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the a i and a% -Selectivity of Test Coapounds ： (2) a -Adrenoceptor Agonist" * European Journal of Pharmacology.第 129 卷（1986)* 第57-64頁；Timmermans, P.B.M.W.M. ， A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. -4- -u__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 *r 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員Η消費合作杜印製 318141 A7 B7 五、發明説明（2 ) van Zwieten， "Quantitative Relationship between a -Adrenergic Activity and Binding Affinity of a -Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal— of Medicinal Chemistry‘ 第27卷（1984)，第495-503頁 ;van Meel, J.C.A,» A, de Jonge> P.B.M.W.M. Tiaaeriaans & P.A. van Zwieten» "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agon i sts for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Noraotensive Rat"，The Journal of P_h a r ma c q 1 q sy_ and Exppi团ant81 Therapeutics.第 219卷 * 3 號 (1981)，第760-767頁；Chapleo， C.B·， J.C. Doxey· P , L · M y e「s , M ♦ M y e r s，C · F · C ‘ S 瓜 i t h 和 M · R · S t i 1 1 i n-gs , "Effect of l，4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Sole Standard a -Adrenoreceptor Agents' European Journal of_Medicinal Chemistry.第24卷（1 989),第 619-622頁；Chap 1 eo， C.B.R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, AtG, Roach, C.F.C. Saith， M.R· Stillings和 I.F· Tulloch ，"Heteroaromat ί c Analogues of the a 2-Adrenoreceptor Partial Agonist C 1 ond i ne " > J. Med. Chen··第 32卷（1989),第1627-1630頁；Clare, K.A.， M.C· S c r u 110 n 和 N · T · T h 0 m p s 0 n , ” E f f e c t s 0 f a 2 画 A d r e n 0 c _ eptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyslase Activity in， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T A7 ____ B7_ 五、發明説明（5 )

Human Platelets", B_r . J . Phariaafr..，第 8 2卷（19 8 4) » 第467-476頁；美國専利案第3,890,319號授予 Danielewicz，Snarey 和 Thonas，1975年 6 月 17 日；和美 画專利案第5,091，528號授予6111<;11〇¥31^丨》1992年2月 25日。然而，在治療呼吸道，哏部或爾臈道疾病時•許多 在结_上與本發明相蘭的化合物並未提供所需的活性和専 •一性0 特別與本發明有闥的是，已知為有妷之鼻滅充血耀的化 合物經常都發現具有不良的副作用，譬如會引起高血》和 失眠。對於能夠提供解除鼻充血的新潁藥物而言，有需要 使其不引起逭些不良的副作用。 本發明的目檷是提供在預防和治療鼻充血上具有實質活 性的新穎化合物。 本發明進一步的目標是搌供不♦引起低血颸，嘈眠，高 血壓，失眠或其他不良副作用活性的此類化合物。 提供能治療咳蹴，慢性阻塞性肺臓疾病（C0PD)和/或氣 哺的新穎化合物也是本發明的目檷。 提供能治療青光眼和/成腹瀉的新潁化合物也是本發明 的目檷。 提供能經由口和/或局部投藥且具有良好活性的此類化 合物是本發明的更進一步目檷。 箱明繽姑 本發明乃闞於治療鼻充血的方法》其係將具有以下结檐 之化合物的安全有故繭量投予需饔如此治療的人類或較低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） FI · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 318141 A7 B7 五、發明説明（4 )

>^Γ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中 (a) R是未取代的Ci-Cs烷基或烯基；而 (b) R’是選自氩；未取代之（^-(：3烷基或烯基’未取代 之（^-(：3烷硫基或烷氧基；羥基；硫酵基；及鹵素 的基團。 本發明也涉及使用此類化合物以預防或治療其他呼吸道* 眼部和/或Μ腸道疾病的方法。 »瞄雎立 此處所使用的 '"烷基"是指鉋和的烴取代基•其為直鐽 或分支鍵，未取代或者經取代。 此處所使用的 '"烯基"是指帶有一個雙鐽的烴取代基， 其為直鐽或分支鍵，未取代或者經取代。 此處所使用的★烷疎基·是指具有结構CI-S-,其Q是烷 基或烯基，的取代基。 此處所使用的★烷氧基"是指具有结構Q-0-,其Q是烷 基或烯基，的取代基。 本發明包含具有K下結構的化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ · -7- 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（5 )

R

R： 在上面的结構中，R是具有1至3儸磺原子的未取代烷 基或烯基。R較好是烷基。R更好是甲*或乙基，最好是 甲基。 在上面的结樽中，R’是遘自氫；具有1至3涸磺原子的 未取代烷基或烯基；具有1至3儸磺原子的未取代烷硫基 或烷氣基；羥基；硫酵基；及鹵索的基面。1T較好是氫· R’也較好是烷基，更好是甲基或乙基，最好是甲基。為烷 硫基或烷氧基的R’較好是飽和的*也較好是（^或（：2 ►更好 是甲基硫或甲基氧。而為鹵索的R'較好是氣或溴，更好是 氣。 本發明較好的化合物是具有以下結構的化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

R

R· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R和R’是如以下表格中所指出的基圄： 化合物被礓 R R , 1 CHa Η 本發明化合物待別用於治療興遇敏，感冒 > 相闞的鼻充 血•以及其他與鼻充血有關的Λ病，與其後還症（例如： 本紙張尺度速用中國國家橾準（CMS ) Α4規格（210X297公釐〉 經濟部中央襟準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 鼻寶炎和耳炎）。同時，也發現其可以避免不良的副作用 ，譬如：低血屋，《眠，高血壓，成失眠。當不侷限於特 刖的作用機制時，一般相信該化合物可藉由其作用於 alpha-2 »上腺素能受艚的能力而在治療鼻充血方面提供 凌駕於相闢化合物之上的優點。本化合物已發現是 alpha-2腎上腺素能受體促效劑，其可引起鼻甲费末稍血 管床的收缩。本化合物已發現只具有嫌弱的alpha-1促效 蜊活性，而對中神經系统具有些微的或者沒有作用。 本發明化合物也用於治療與眼内*升高有闥的疾病》罾 如：青光眼。該化合物係經由口，或者以滴繭•凝膠或乳 霜局部直接至晡乳類動物眼鵾表面投藥。 本發明化合物也賴由對爾腸道的抑制_動和抑制分泌的 作用而用於控制W腸蠼動的疾病•臀如：腹瀉。 可使用已發表的試驗方法檐測該化合物的蕖理活性和遘 擇性。化合物的alpha-2遵揮性係《由在各種已知具有 alPha-2和/或alpha-Ι能受_的姐織中檢》能受《速结 親合度和活《外的功能強度來決定。（見，臀如：IiL£_ A 1 d h a - 2 Adrftnprgic Renppt. ors. L . E . Limbird，e d ., Jumana P「ess，Clifton, NJ.)下列活it內檢驗典型地在 «齒類》物或其他品種上實旛。中樞神經糸統的活性是藉 由檢測呈鎮睜指數的理動活性來決定。（見，臀如： Spyrak i , C.&H. Fibiger*，"Clonidine-induced Sedation in Rats： Evidence for Mediation by Postsynapt ic Alpha-2 Adrenoreceptors", J. Neural. -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） * V.(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印策

Trans. ·第54卷（1 982)，第1 53- 1 63頁）。鼻減充血活性是 使用鼻臞計測量鼻道阻力來決定。（見，罾如：Salem, S.&E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluation Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolary··第 96 卷(1 97 2)，第 5 2 4 - 5 29 頁）。抗靑光眼 活性是》由檢測眼内壓來決定。（見* If如：Potter， D . » " Adrenerg i c Pharmacology of Aqueous Hunan Dynamics"，Pharmacol. Rev . ·第 13卷（1981)，第 133-153頁）。抗腹瀉活性是«由檢测該化合物抑_前列腺素 所引發腹瀉的能力而定。（見，罾如：Th〇l Under, M.， P. H e1 1 st ro m & T.Svensson， "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”，A 1 i we n t. Pharmacol. Th e r a p. ‘ 第 5 卷 (1991)，第25 5-26 2頁）。抗氣嚼活性是藉由檢測該化合物 對與肺臓變異有鼷之支氣管收縮的效應來決定。（見，If 如：Chang， J,J. Musser & J. Hind.，8 "Effects of a Novel Leukotr i nen D 4 Antagonist with 5-Lipoxygenase 8 a n d Cyclooxygenase Inhibitory Acticity，Wy-45^911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig" I n t. A r c h^_ Allergy ApdI. IrnBun..第 86卷（1988) ’ 第 48-45頁；和 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger> B. Marc-hetter, J. Stevenson & W. Abraham^ nThe Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the 10 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 B7 五、發明説明（8 )

Late Bronchial Response After Antisen Challenge in Allergic Sheep”，Am. Rev. Res.pir. Dis..第 130 卷 (1984)，第748-754頁）。對咳歎的活性是》由榆澜針對呼 吸道變舆，臀如吸入檬欉酸，所反應咳歎的次敝和漘伏性 來決定。（見，臀如：C a 1 1 a w a y，《J，& R . K i n s，” E f f e c t of Inhaled Alpha-2 Adrenoceptor and GABA Recptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J.

Pharnaco 1 ..第 220 卷（1992)，第 1 87- 1 95頁）。 使用下列一般步《製造本發明化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-11- 本紙張尺錢财國S家棣準\ CNS ) A4祕（2丨GX297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 )

h2Pd/C 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製

D

-12- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 318141 五、發明説明（10) 上面的流程中，其R’是烷氧基戒烷疎基，所對應的羥基 或硫基化合物是箱由使用禰準的去烷基方法而從最终化合 物衍生得到的（Bhatt，等人，” Cleavage of Ethers” 》 Synthesis. 1 983» 第 249-281頁）0 以下的非限制性實»例搮供了製造本發明所使用之6-( 2-咪唑啉基胺基）陳喏啉化合物的詳细方法。 窨淪Μ 1 眯唑麻某腌簋申某if瞄瞄的脚法：

2.3 -二胺基- 6- ¾某甲苯。膊確化納+九水会物( 109.6克）於水（750奪升）的溶液逐滴地於90分鐘内添加至 3-甲基-2,4-二硝基苯胺（30克，藉由A,J. Boulton, P. B. Ghosh, A.R. Katritzky, J . Ch ea. S 〇 <> . . (B)， 101 1 (1966)的方法予以製備）的溶液中》在添加结束時 ，將潖合物迴流30分鐮，然後倒入冰中（ 2000克）並靜置 直到所有的冰都熔解為止。然後用二氣甲烷萃取混合物且 將其有檐曆於硫酸鎂上乾燥並旋轉蒸發。鞴由在矽•上， 且使用二氱甲烷沖提的快速曆析法純化該餘留物，以得到 圼橘色固«的2,3-二胺基- 6-¾基甲苯。 5..-_电—基-6-硝萆嘈喏啉。將草酸醋亞硫酸納複合物( 8.6克）添加至水（150奄升）和2,3 -二胺基-6-礴基甲苯（ -13- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1Ί ) 4.2克）的85勺混合物中。在兩小時的攫拌之後》冷卻該 混合物至室溫，以固氧化納處理直至到達出12-13為 止》並使用氮仿/甲酵的9/1混合物（4Χ 40 0毫升）萃取 。將併合的有機曆於碳酸鉀上乾燥*過濾》和旋轉蒸發成 一種餘留物，在120t：下予以典空昇華而得到5-甲基-6-硝基《喏啉。 fi -腌某-5-申某Bi瞄勒〇將5 -甲基-6-硝基《喏_ (1.4克 )，乙酵（100«升）和氯化亞鋦二水合物（7. 2克）的混合 物加热娌流三小時，在冰浴中冷卻至室溫以下*並興1.0 當量濃度的NaOH溶液（120¾升）反應。然後用氣仿（2X 1 000«升）萃取琨合物。將併合的萃取物於磧酸鉀上乾嫌 ，過濾，和旋轉蒸發至得到6-胺基-5-甲基tt喏啉。 fi-d-陴簋乙某碴腺）-5-甲某睹瞄瞄。膊胺蓽-5-甲 基Hi喏啉（1.2克）於無水兩嗣（50¾升）的溶液逐清在 30分鎗内添加至苯甲醢基異硫氰酸臞（1.6克）於無水丙酮 (20¾升）的迴流溶获中。使混合物再迴流兩小時*冷卻 至室溫，並旋轉乾蜾成餘留物。懸浮此物質於10¾ NaOH溶 液（50«升）中K形成一種混合物，將其在90 t：加热30分 鐘•然後冷卻至室溫並藉由添加*HC1而諝整至由=8。然 後該混合物於冰浴中冷卻，抽吸《瀘。將收集到的固《琉 脲中間物於真空中乾燥（16小時>0.5鏵將其费浮於 澳化苯（50毫升）中，並加热迴流六小時至有玫的轉變成 不必分離的異硫氰酸鹽中間物。冷卻該溶液，然後將其逐 滴地加入乙二胺（5.0¾升）於甲苯（10毫升）的溶液中。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 五、發明説明（12 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 攫拌结果混合物16小時且過濾。使用甲苯（20¾升）冲洗 該固體並真空乾嫌，Μ得到6 -(Ν’-胺基乙基硫腺）-5-甲基 嚕喏啉。 6- (2 -眯皡瞄胺基）-5 -甲某_瞄明：°在室潙下攪拌δα’-胺基 乙基硫脲）-5-甲基 《喏_ (0.95 克） 和 乙酸汞 （ 1.22克）於甲酵（100«升）的溶液計3小時，使用寅式臁 濾盤邊濾，之後以甲酵（2Χ 30 0«升）濶濕。將併合的甲 酵曆旋轉蒸發成餘留物，將其自苯中结晶以得到6- (2-咪 唑啉胺基）-5-甲基《喏啉。藉由部分蒸發和结晶，該母液 可得到第二份產物。 本發明涉及使用姐合物，彼等包括一種安全有效請董的 主化合物》或其醫藥上可接受的鹽 > 和》蓁上可接受的載 體。此處所使用的'"安全有效則量〃是指一種主要化合物 的繭董，其在正常的醫療判断範隨内足以在治廉的疾病中 明顯地引起正面的矯治，卻低得足夠龌免嚴重的副作用（ 於合理的損/益比率下）。該化合物的安全有效繭量 著接受治療病人的年龄和身體狀況•疾病的嚴重性•治療 的期間，協同療法的性霣，所使用之特殊醫蕖上可接受的 載K及譬如參與轚師之學嫌専業範圃内的因索，而有 所不同。 本發明的姐合物較好是包含約0.0001X至約99X重量比 的主化合物，更好是約0.01X至約90¾ ;也較好是約10X 至約50¾ ，也較好是約5¾:至約10¾ ，也較好是約U至約 5¾，且亦較好是約0.1X至約IX。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 318141 A7 B7 五、發明説明（15) 除了主化合物之外，本發明姐合物包含一種Β»上可接 受的載《。此處所使用的名飼'"翳藥上可接受的載是 指一種或多種相容的固《成液《充填物稀釋繭或微囊成形 物質*其通於投用至人類或較低等的動物上。此處所使用 的+相容的#是指該姐合物的成份能构與主化合物混合， 而且是彼此K一種在正常使用情況下不會產生實質上降低 姐合物蕖效的方式互相海合。當然，齧藥上可接受的載j« 必須是足抅精純且足夠低毒性*以使其通於投用至接受治 療的人體或較低等》物上。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一些可做為»藥上可接受載《或其成份的物質tt例是耱 ，譬如乳糖，葡萄轆和Μ糖；澱粉，譬如玉米溅粉和馬鈴 薯澱粉；纖維素及其衍生物》譬如羧甲基纖維素納，乙基 纖維素，如甲基繼維索；粉末狀的西黄蓍保；麥茅；明膝 ;潸石粉；固《瀾滑繭，譬如硬脂酸和硬脂酸鎂；疎酸两 ;蔬菜油》譬如花生油*梅子油*芝麻油，撖檷油，玉米 油和可可油；聚酵類，譬如丙二酵，甘油》山梨酵，甘露 酵，和聚乙二酵；藻酸；轧化蜊，譬如Tween ;濕潤莆 ，譬如疏酸月桂酸化納；賦色繭；芳香萷；Μ綻劑；安定 劑；抗氧化繭；防腐劑；無热原水；等張性生理食鹽水； 以及磷酸鹽緩衡溶液。 遘揮與主化合物併用之翳蕖上可接受的Μ基本上是藉由 化合物的投予途徑而定。 如果該化合物用於注射時，Μ[Ι_藥上可接受的籩是無菌 的生理食鹽水，併合血液相容的懸浮繭，其出已烴調螯至 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（14 ) 約 7 . 4。 投予該化合物的較佳横式是烴由口眼。所K較好的單位 投藥形式是绽劑，膠囊劑，口含錠萷，咀皭绽劑，Μ及其 類。如此的單位投蕖形式包含一種安全有蚊繭最的主化合 物，其較好約0.01«克至約200毫克，更好是約0.1毫克 至約50毫克，也更好是約0.5毫克至約25毫克，也較好是 1毫克至約10«克。癜於製備車位投鏑形式以供口腋投蕖 的鬍蕖上可接受的載《係時下所周知者。绽繭典型上包含 蕃傅統轚藥上相容的輔佐劑，譬如慵性稀釋ΒΙ，如： 眄，碳醸納，甘霣酵，乳糖和纖維素；结合繭，罾如澱粉 ，明保和蔗耱ί崩散_ *譬如*粉，蘸酸和克*卡明_ (cr〇SCarBel〇Se);潤滑撕，譬如硬腊酸鎂》硬脂酸和滑 石粉。可以使用譬如二氧化矽肋潢繭K改菩粉末混合物的 流動特性。可以添加譬如FD&C染料的賦色劑以助外観。咀 哺绽劑中可K使用甜味繭和芳香劑，譬如阿斯巴甜，糖精 ，薄荷臞，歐薄荷，和果番爾。膠囊爾則典型上包含一種 或多種上文所揭示的固體稀釋朗I。戟«成份的埋揮取決於 其次的考量，譬如味道，價格，和雔架安定性，其對本發 明之目的而言並非必要，且可以由热練的人貝通時地製成 〇 口眼組合物也包括液態溶液«，乳劑，懸浮m，以及其 類。遘於製備此姐合物的醫藥上可接受的載《係時下所周 知者。此類液態口服姐合物較好是包含約0.001X至約5X的 主化合物，更好是約0.01X至約0.5X。使用於糖漿劑，醑 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（15 ) 劑，乳劑和》浮劑之載«的典型成份包括乙酵，甘油，丙 二酵，聚乙二酵•液體蔗耱，山梨酵和水。就®浮覿而言 ，典型的肋懸覿包括甲基纖維素 > 羧甲基饑维素化納， Avicel® RC-591 »西黄蓍腰和藻酸納；典型的濕濶劑包 括卵燐腊和聚山梨醛80;而典型的防腐覿包括羥苯甲酸甲 _和苯甲醸納。口眼的液態姐合物也可以包含一種或多種 的成份，譬如上文所掲示的甜味繭，芳番繭和賦色繭。 使用於獲得該化合物之全身性输送的其他姐合物包括舌 下及口腔內投蕖形式。此類的姐合物典型上包括一種或多 種可溶性充填物質，譬如蔗耱，山梨酵和甘露醇；和結合 譬如阿拉伯糂 > 微晶纖維素，羧甲基纖維素和羥丙基 甲基纖維素。也可K包括上文所掲示的助潸萷，潤滑繭》 甜味劑》賦色劑，抗氧化繭和芳香繭。 一種投予該化合物的較佳横式是局部地投用至活性所At 的部位：用於解除鼻充血的鼻内藥繭*用於氣喘的吸入繭 ，眼睛滴劑，用於眼部疾病的凝膠劑和乳霜爾*以及用於 筲腸道疾病的口眼藥劑。 本發明較佳姐合物包括水性溶液劑，其含有安全有效爾 量的化合物Μ用於局部鼻内的投藥。此類的姐合物較好是 包含約0.0001»!至約5S：的主化合物》更好是約0.0U至約 0.5¾。此類姐合物典型上也包括安全有效蜊量的防腐劑* 譬如苯扎氣铵和硫柳汞；嫒銜覿，譬如磷酸鹽和乙酸鑒； 滲透懕調整萷》譬如氣化納；抗氧化繭，譬如抗壤血酸； 芳香劑；以及酸類和鐮類K便於需要時調整逋些水性姐合 -18"· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（η〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（16) 物的cH。 本發明較佳姐合物包括水性的溶液麵，懸浮蜊，和無水 的粉末繭，其包含安全有蚊繭量的化合物以用於微粒化並 局部的吸入投藥。此類姐合物較好是包含約0.IX至約50X 的主化合物，更好是約U至約20X。典型上，此類姐合物 包含於附有微粒化配備的容器內。此類姐合物典型上也包 含推進劑，譬如氣氣磺化物12/11和12/114;溶繭，譬如 水，甘油和乙酵；安定蜊，譬如抗壊血酸，鴒亞硫酸氫納 ;防腐劑，譬如氢化十六烷基吡啶和苯扎氧铵；滲透麽調 整劑*譬如氣化納；和芳香劑，臀如糖精化納。 本發明較佳姐合物包括水性溶液萷，其包含一種安全有 效劑Μ的化合物以用於局部的眼内投藥。此類姐合物較好 是包含約0.0001Χ至約5iK的主化合物，更好是約0.01Χ至 約0.5X 。典型上，此類姐合物也包含一種成多種防腐劑 ，譬如苯扎氯銨，疏槲汞，苯基汞乙酸釀；繭《，譬如佑 洛沙姆（poloxamer) «經改質的纖維素，聚維颺和鈍水； 滲通懕調整削，臀如氣化纳，甘》酵和甘油；緩衡_，乙 酸鹽•擰檬酸鹽，磷酸鹽和澳酸鹽；抗氧化繭，譬如餳亞 硫酸納* 丁酸鹽化的羥甲苯和琉甘胺酸乙_ ;以及酸類和 鐮類以便於爵要時調整逭些姐合物的由。 本發明的較佳姐合物包括固形繭，譬如錠片和膠囊，以 及液形幫，譬如溶液，懸浮液和乳液（較好是在軟明膠膠 囊中），其包含一種安全有玫繭量的化合物以藉由口腋投 予而用於投藥至W腸道。此類組合物較好是毎繭包含約 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 0.01奄克至約100毫克，更好是每削約0.1毫克至約5毫 克。此類姐合物可Μ藉由傅统方法予以包衣，典型上是實 施cH或者依時性（time-dependent)的包衣，Μ使得主化合 物能在胃腸道內需要局部運用的附近區域釋放出來》或者 是在不同的時間釋放以延長所需的作用。此類的投藥形式 典型上包括，但不侷限於，一種或多種乙酸酞酸級維素， 酞酸聚乙烯基乙酷*酞酸羥丙基甲基纖維素》乙基纖維素 ，Eudrasit®包衣質，蟠和蟲膠。 本發明姐合物可K視情況需要地包含其他藥物活性劑。 可以與本發明併合之藥物活性蜊》以及其典型之投藥劑量 的非限制型範例包栝：呼吸道藥物活性劑：傳統的抗姐織 胺類*譬如毎劑約1奄克至約4毫克的氯菲安明，和每劑 約10奄克至約50毫克的二苯安明；無縝靜作用的抗姐嫌胺 類，譬如每劑約30奄克至約60毫克的特菲那啶，每劑約5 奄克至約10毫克的氯雷它啶，和每劑約5奄克至的10亳克 的西涕利嗪；袪痰劑，譬如每爾約100毫克至約200亳克 的愈食甘油齡；止咳劑，譬如每劑約5奄克至約30¾克的 佑每沙芬；和止痛蜊，譬如每劑約100毫克至約800奄克 的布洛芬，和每劑約80¾克至約1000毫克的對位乙驗胺基 酚；眼藥活性萷；乙醯鼸_釀化晦抑制劑，瞽如呈厢部溶 液削的約0.0 3¾至約0.2 5 X的益康硫菲；和Μ腸道活性蜊 :抗瀉劑*臀如每劑約0.1奄克至約1.0 *克的咯哌丁胺 *和每劑約25奄克至約30 0毫克的論式水楊酸铋。 本發明涉及預防或治療鼻充血的方法，其係藉由將安全 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公嫠） * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 318141 B7 五、發明説明（18 ) 有效劑量的主化合物投予罹患或可能罹患鼻充血的人類或 較低等動物上。此類的#充血可能與包括，但不侷限於， 季節性過敏鼻炎，急性上呼吸道病毒感染，鼻寶炎，常年 性鼻炎，和血管舒縮性鼻炎的人類疾病或不通症有閫連。 每次投予本化合物的剤董較好是在化合物的約0.001毫克 /公斤至約10毫克/公斤的範圍内。更好是在約0.01毫克 /公斤至的5奄克/公斤·且更好是在約0.1奄克/公斤 至約1毫克/公斤的範圍内。較好是經由口眼投予這樣的 劑量。投予根據本發明化合物的頻率較好是從毎天約一次 至約六次，更好是每天約2次至約4次。逭樣的劑量和頻 率也較通合於治療其他的呼吸道疾病*譬如：中耳炎*咳 嗽，C0PD和氣喘。 本發明的另一個曆面是闞於預防或治療青光眼的方法， 其係赖由將安全有效劑量的主化合物投予罹患或可能罹患 青光眼的人類或較低等動物上。毎次投予本化合物的萷蛋 較好是在化合物的約0.01微克/公斤至約10¾克/公斤的 範面内，更好是在約0.001奄克/公斤至約1毫克/公斤 ，且更好是在約0.01奄克/公斤至約0.1奄克/公斤的範 圍内。較好是烴由口腋投予逭樣的繭量。投予根據本發明 化合物的頻率較好是從每天約一次至約六次，更好是每天 約2次至約4次。 本發明另一個曆面是關於預防或治療功能性腸道疾病》 譬如腹瀉，的方法，其係藉由將安全有妷劑蓋的主化合物 投予罹患或可能罹患腹瀉的人類或較低等動物上。每次投 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） “ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（19 ) 予本化合物的劑暹較好是在化合物的約0.001奄克/公斤 至約10奄克/公斤的範豳內，更好是在約0.01毫克/公斤 至約5亳克/公斤，且更好是在約0 . 1毫克/公斤至約1 毫克/公斤的範画內。較好是經由口腋投予這樣的繭量。 投予根據本發明化合物的頻率較好是從每天約一次至約六 次，更好是每天約2次至約4次。 K下非限制實腌例係解銳該化合物，姐合物K及應用本 發明的方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 □聃铨割姐会物 毎餘繭蔫（裹克） 主化合物1 20.0 微晶級維素（Avicel PH 102® ) 80.0 _酸二钙 96.0 火成矽（Cab-0-S ί 1 ® ) 1.0 硬脂酸鎂 ί. 0 總和= 200.0 患鼻充血的病人吞服 一绽。其充血情況便實質地減輕 咀皤锭繭姐合物 齓..份 毎錠割最（畜京） 主化合物1 15.0 甘露醇 255.6 微晶纖維素（Avicel PH 101® ) 100.8 -、?τ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 318141 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 右旋化的蔗糖（D i -Pac1 人工橙番料耱精納 硬脂醸 硬脂酸鎂 FD&C黃色6號色索 火成矽（Cab-O-Si 1® ) 總和= 199 . 15 600 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 患鼻充血的病人咀W並吞眼一綻。其充血情況便實質地減 輕0 奮）ife Μ 4 舌下淀割姐合物成份 毎錠挪最（毫克） 主化合物1 2,0 甘露酵 2.0 微晶纖維素（Av icel ΡΗ 101® ) 29.0 薄荷番料 0.25 耱精納 0.08 德和= 33.33 患鼻充血的病人舌下置含一錠並讓其溶解。其充血情況便 快速且實質地減輕。 謇）fe 5 合（¾ w/v) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 主化合物1 0.20 苯扎《銨 0.02 硫柳永 0,002 右旋-山梨酵 5.00 甘胺基酸 0,35 芳番族繭 0.075 純水 谪g 總和= 100.00 將十分之一奄升的姐合物經由幫浦輔肋器嘖敢至患鼻充血 病人的每一鼻腔。其充血情況便實質地減輕。 奮ife例6 裹肉凝探姐会物 成份 姐合（案W / V ) 主化合物1 0.10 苯扎氣銨 0.02 硫柳汞 0，002 羥丙基甲基纖維素 1.00 (Metolose 65SH4000® ) 芳香族繭 0.06 氯化納（0 . 6 5 % ) i商噩 總和= 100.00 將十5：分之一毫升的姐合物圼滴液地經由滴管投用至患鼻 充血病人的每一鼻腔。其充血情況便實質地減輕。 奮）ife例7 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S18141 A7 B7 五、發明説明（22 趿人忒Ρ3»割姐会物I I日会（¾ w/ V ) 5.0 主化合物1 酒精 抗壤血酸 薄荷腦 耱精納 推進劑（F12, F114) _ 總和= 100.00 患氣喘的病人將兩嗔量的嗔霧性姐合物經由定量吸入器吸 入。其氣喘的情況便有效地妤解。 奮淪Μ 8

33.0 0.1 0 . 1 0.2 _J8JL 昆部瞄用姐会物 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 姐合（¾ w/ v ) 0.10 0.01 0.05 0.50 0.10 瘟僅 成份 主化合物1 苯扎氯銨 EDTA 羥乙基雄維素（Natrosol M® ) 锔亞硫酸納 氛化納（0.65X) 總和= 100.00 將十分之一毫升的姐合物直接投用至患青光眼病人的毎 眼蹒。其眼内鼯便實質地降低。 25 T (請晃閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙诔尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（u ) □腋液割姐合物 ! f；%斗用鵪的靜[ 主化合物1 15 *克 氣菲安明蘋果酸醱 4 奄克 丙二酵 1.8 克 乙酵（95J!) 1.5 毫升 薄荷臛 12.5 奄克 桉油 7 . 5 5奄克 芳香劑 0 . 05奄升 蔗糖 7 . 65克 羧甲基纖維素（CMC) 7.5 亳克 微晶纖維素和 187.5 «克 CMC化納（Av i ce 1 RC 591® ) 聚山梨醛80 3.0 *克 甘油 300 亳克 山梨酵 300 奄克 FD&C紅色40號色素 3 牽克 耱精納 22.5 毫克 單鐮磷酸納 44 毫克 單水合檸樺酸納 28 奄克 純水 谪 Μ 總和= 15 毫升 患過敏性典炎而鼻充血和流鼻水的病人呑服15毫升量的液 體姐合物。其鼻充ife和流鼻水的情況便有效地減輕。 (請晃閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318141 A7 B7 五、發明説明（24 ) 寬施例.UL □脯液割組合物 良份 1 R畜弁用鵪的削i 主化合物1 30 奄克 蔗糖 8. 16克 甘油 300 毫克 山梨酵 300 奄克 羥苯甲酸甲醋 19.5奄克 羥苯甲酸丙酷 4. 5毫克 薄荷腦 22. 5奄克 桉油 7 . 5毫克 芳香劑 0 . 07¾ 升 FD&C紅色40號色素 3. 0奄克 糖精納 30 奄克 純水 m 詧 總和= 15 奄升 ?(.替九閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 患鼻充血的病人呑腋15¾升量的無酒精液强姐合物。其鼻 充血的情況便實質地減輕。 當述及本發明的特殊情況時，很明顯是，時下的技轚熟 練者可K在不遠费本發明之精神和範豳的前提下進行各種 變化和修改。於附錄的申請專利範圍中，所有此類的修改 皆包含於本發明範圍内。 -27- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公嫠）

Claims (1)

1. Α8 Β8 δ1814ΐ第84102757號專利申請案 一

   -—中文申請專利S圍修正太⑽年8 §) 申請專利範圍 1 ·—種其有α - 2腎上腺素能受體促效劑活性之醫藥組合 物’其包含具如下結構之化合物：

   其中： (a) R是具有1至3個碳原子的未取代烷基；而 (b) R1是氫；及 醫藥可接受載劑。 2·—種用於治療鼻充血之醫藥組合物，其包含具如下結 構之化合物：

   其中： 經濟都中央梂车局員工消费合作社印製 (a)R是具有1至3個碳原子的未取代烷基；而 ⑹R'是氫；及 醫藥可接受載劑。 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之醫藥組合物， 其中化合物係經口投藥。 . Μ規格（210X297公釐） 本紙張尺度逋用中國 如 ui ?! D8 六、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1 - 2項中任一項之醫藥組合物， 其中R是甲基。 請先閲讀背面之注意事項(楱寫本頁 .裝. 訂 ..蛉 線 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 木紙張尺政逋用中國國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐） K r / L'… 第84102757號專利申請案 中文補充説明書(八+五年八月） PGV-30302之生物活性 PGV-30302係本發明化合物中之一實例，其具有下式

   下表中所歹㈣4〇碰(鼻腔氣道抗性/小豬)是其作爲鼻腔減充血劑之 功效測紐’此紐齡造麟絲道抗性下降衡。㈣之劑量，當 數値愈小時，即表化合物之效用愈高。而表中所列之D5qmaa(,^ 活動性測試RCNS副作用之測量値，树現象之有無。此數値顯 示造成活動力降低冒。所需之劑量，當數値愈高時，即表其副作用愈 低。亦即需要較高之劑量以產生所測量之副作用。 除了本發明之㈣獅2外；下表中亦包含假麻黃驗及苯丙醇胺之 NAR模式數據。此二化合物係二齡用之口錢充血劑，可由下列商 標之商品購得： —假麻黃鹼^adryl Sinutab, Sudafed (Warrw Wellcome) -Tylenol Cold, Pediacare (McNeil) -Theraflu (Sandoz) 0157G. DOC/sh 318141 ''丰丙醇胺-Tavist-D, Triaminic (Sandoz) -Comtrex (Bristol Myers) -Contac (SmithKIine Beecham) -Alka-Seltzer Plus Sinus Medicine (Bayer) -Dimetapp, Robitussin (Whitehall-Robins). 化合物 m〇NAR(微克/公斤） D50MAA(微克/公斤) PGV-30302 0.49 357.7 苯丙醇胺 76.6 傻麻黃絵 * *假麻黃險並不1 t造成NAR之40%降低量，其所造成的NAR 最大降低量係於3毫克/公斤(=3000微克/公斤)劑量時之24%降低値。 下面將説明用來評估功效之動物模式及其臨床上之相關性與有關參 考文獻。 麵模式 我們已發展出一可用來篩選新穎化合物以觀察其鼻腔減充血效應之 室内模式。將小豬進行急性麻醉後，測量標準物與新穎化合物之功效 (NAR)。本實驗選用小豬作爲測試動物有下列幾個原因：⑴豬在下列 各方面與人類相似：心血管系統(Dodds，1982 ; Hughes，1986 ; Lee， I986 ; Stanton及Mersmaim，I986)、鼻腔解剖學(Md〇n，I%8)、以及鼻 腔循環之反射時間(Eccles, 1978);⑵小豬一方面體積夠大，測定所需 參數十分谷易’ 一方面也夠小’易於掌控處理；⑶豬之生理及藥理特 性皆已十分明瞭。牠們已被利用多年，且在過去2〇年中已有非常多的 0157G.DOC/sh 318141 相關著作及公開刊物發表(Bustad，1966 ; McCleUan，1968 ;此^及 Houpt，1978 ’· Tumbl_等人，1968 ; Stanton及Mersmann，1986)。此 外緒之’吸功能已研究得十分透徹(G〇〇tman等人，1986 ; Watchko 等人，1986)。 本模式是對JanLundberg，Stockholm所發展之方法進行調整及修飾 所知'(Lacroix等人，1988 ; Alving等人，1990)。Lundberg原先所用的鼻 腔體積改變方法具有無法量化之缺點，其僅能觀察到相對的變化。針 對此’我們已將一臨床上相關且可量化之測量方法(即鼻塞測壓法)加 入其模式中以測定NAR。鼻塞測壓法所測之數値係表鼻腔對呼吸氣流 之抗性高低’其爲穿鼻壓力及呼吸氣流之同時測量値間的比値。本方 法使用後被動鼻塞測壓法，即先將連一續氣流引入鼻腔後，再於鼻咽 後方測量鼻壓。我們已利用標準減鼻壓劑確認本模式之有效性。 參考文獻: Alving, K., Matran, R., Lacroix, J.S., Lundberg, J.M., Capsaicin and histamine antagonist-sensitive mechanisms in the immediate allergic reaction of pig airways. Acta Physiol. Scand. 138:49-60, 1990. Bustad, L.K., Pigs in the laboratory. Scientific Am. 214:94-100, 1966. Dodds, W.J., The pig model for biomedical research. Fed. Proc. 41:247-256,1982. Eccles, R., The domestic pig as an expehmental animal for studies on the nasal cycle. Acta Otolaryngol. 85:431-436,1978. Gootman, P.M., Buckley, B.J., DiRusso, S.M., Age-related responses to stimulation of cardiopulmonary receptors in swine. Am. J. Physiol. 251：H748-H755,1986. Hughes, H.C., Swine in cardiovascular research. Lab Anim. Sci. 36:348-350,1986, Lacroix, J.S., Stajarne, P., Anggard, A., Lundberg, J.M., Sympathetic vascular control of the pig nasal mucosa: (1) increased resistance and capacitance vessel responses upon 0157G.DOC/sh -3 - 'stimulation with irregular bursts comparedto continuous impulses、Acta Physiol. Scand. 132:83-90, 1988. Lee, K.T., Swine as animal models in cardiovascular research.,In: Tumbleson, M.E., ed. Swine in Biomedical Research, Vol. 3. New York: Plenum Press, 1481-1496,1986. McClellan, R.O., Applications of swine in biomedical research. Laboratory Animat Care, 18:120-126, 1968. - Melon, J.t Contribution a I'etud^ de I'activite secretoire de la muquesuse nasale. Acta Otorhinolaryngol. Belg. 22:1, 1968. Pond, W.G., Houpt, K.A., TTie Biology of the Pig. Ithaca: Comstock Publishing Associates of Cornell University Press. 1-371, 1978. 一 Stant_pn, H.C., Mersma门π, H.J.，Swine in Cardiovascular.Research, Vol. I and ll. Boca Raton: CRC Press, 1986. Tumbleson, M.E., Dommert, A.R,, Middleton, C.C., Techniques for handling miniature swine for laboratory procedures. Laboratory Animal Care 18:584-587,1968. Watchko, J.F., Standaert, T.A., Badura, R., Woodrum, D.E., Assessment of c//ap/7ragmai/_c Λ/ncf/on //7 ί/iecteve/op/V?g /^/ei·丄 Appl. Physiol. 60:1599-1604, 1986. Alpha-2促效劑於小鼠+運動力(MAA)及大鼠瞳孔擴張(RMA)等CNS分析中之D50値 化合物 D50a M (微克/公斤IV) 95%CLb D50c ^ (微克/公斤、IV) 认 95%CLd 氣壓定(Clonidine) 18 (8-14) 18 (12-16) PGV-30302 360 (151-861) 183 (163-206) PGY-30345 76.d (4-1584) NT NT PGV-30351 1890 (1110-3210) 1521 (818-2830) PGV-30379 280 (109-717) 178 (113-281) * 除非另有指明，所有的測試皆是以NIH瑞士小鼠品系爲對象 a 造成水平活動性與食鹽水控制组相較矣50%抑制之劑量 b 95%信賴限制 c 造成相當於阿托品引發之瞳孔擴張最大値之50%瞳孔擴張量的劑量 d 此測試係利用瑞士Webster小鼠品系進行：所得量値係基於aipha_2促效劑於NIH瑞 士品系及瑞士-Webster品系之反應效果的已知關係而計算》 NT-未測試 0157G. D0C/sh -4- 小鼠運動力測試(MAA)及大鼠瞳孔擴張測試(RMA)之D50値與活體外EC50値*之比依 藥物 與MAA之比値 與RMA之比値 氣壓定(Clonidine) 1.33 1.33 PGV-30302 32.7 16.6 PGV-30345 38 'NT PGV-30351 16.4 13.2 PGV-30379 56 35.6 由一種D5〇値與EC5〇之比値(D50/EC50)可顯示化合物之周圍選擇性，當其値愈大 時，即表周圍選擇力也愈大。因此，由表中可知PGV化合物在嶋測試中具有高 於氣壓定(―)约㈣倍之周圍選擇力；而在祖測試中則有高於氣壓定約 10-26倍之周圍選擇力。 0157G. DOC/sh 318141 i CNS分析中之氣壓定(Clonidine)評估値

   CNS分析中之PGV-30302評估値

   tys:sluUJNS §s οδω Νΰ 15=2¾ (％} SEuits <i> 0ΰ3 l-d 1} 2 一〇 卜 ΙΛ r> 100 寸 O) CO a 寸 <Ν 产 CN 115 | in CO 寸 CO tf 〇 CD LD CV fN Ps 1403 1494 I 2866 7926 1424 I 681 2224 | 3493 1785 | 2205 PGV-30302 PGV-30345 1 | PGV-30351 I PGV-30379 |

   第84102757號專利申請案 補充説明書(八十六年七月） fr)小鼠運動力(MMA)及大鼠瞳孔擴張(rma)等實驗 八十六年八月所提之補充説明書中小鼠運動力(MMA)及大鼠瞳孔擴 張_八)等實驗已顯示α_2腎上腺素受體活性及選擇性係大於受 體。抑制運動力及曈孔擴張爲α_2促效劑化合物可測得之作用，其 測量運動力及瞳孔擴張的-抑制度係藉投與所測試之化合物或已知〜 2腎上腺雙-體促效劑氣壓定(cl〇nidine)比上生理食鹽水(控制組）。實 例中之代表性化合物爲5-甲基取代化合物，即pGV-30302，其中 數據〇5〇乃MMA分析時化合物相較於生理食鹽水(控制組)抑制 50%水平運動之劑量或爲_分折時造成相當阿托品(Atr〇pine)引 起之50%瞳孔擴張最大値之劑量❶故〇5〇値愈小時，化合物其 腎上腺受體促效劑作用愈強。基於以上之分析，PGV_3〇3〇2具有〜 2腎上腺受體促效劑活性，然需比氣壓定高之劑量以引發如瞳孔擴 張及降低運動力。而運動力抑制爲測試動物之鎮靜性或昏睡之指標 値，然舉例來説，其並不特定爲鼻腔減充血劑之副作用。 ㈡α-l及α-2結合及功能性分析 另活體外實驗係α-l及α-2結合及功能性分析中，結合或親和數 據爲oclKi(單位nM)與受體键結·所需丨農度。其値愈小，親合力愈 大。α-2親和數據爲α2Κΐ，同理，其値愈小，親合力愈大。因此 PGV-30302較參考化合物氣壓定(a〇nidine)具與α_2受體高親和性， 同樣地，亦有與α-l受體較高親合性。EC%數據爲測試化合物產 U:VTYPE\LUI\LUI-H2-9.D〇C\28 318141 生50%最大作用之有效濃度^ α-l促效劑會引起收縮，故α_ι效用 係測自收縮小豬脾動脈。α-2效用係測自天竺鼠迴腸收縮。於α-2 功能分析，天竺鼠迴腸受激進行收縮。最大效用乃存在測試化合物 時抑制收縮100%。EC50値愈小則作爲α-2促效劑之化合物效力愈 強。 ㈢CNS分析之意義 比較動物體内生物數據其中所請化合物係以非鎮靜鼻腔減充血劑 PGV-30302爲例，本發明化合物爲有效之鼻腔減充血劑，並無高血 壓、昏睡或鎮靜等不良副作用，其他α_2腎上腺素受體促效劑亦 然。本發明化合物之周圍而非中据承性據信根本源於其物性，特別 是其高驗性，限制CNS(中極神經系統)穿透性。也有α受體於⑽ 的組織中。與CNS受體結合之促效劑會因未完全解答之機制引起 如高血壓及昏睡等個，要避免這些副側，騎峨之化合物較 宜爲不穿透CNS組織，神本發明具關活性而封樞活性。於 位置5用電子-給予基取代如甲基或其他燒基，別鸣—拉電子基貢 獻其化合物之驗性。當無位置5電子'给予基取代或拉電子基㈣ 素)取代之_1化合物其並T、具編4且缺乏所要㈣園選擇性。 跳娜具有選擇性㈣拮抗劑活性，即缺少顯著的以活 性，因此可避免如高血壓副作用《。 mTYPESLUINLUI-Hi^.DOC^8