JP2505944B2 - (S)―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物 - Google Patents
(S)―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Description
【0001】本発明は喘息の治療方法の分野に関する。
更に詳細には本発明は単に一時抑えの治療方法とは反対
に病気の基礎的な進行を予防又は抑制する医薬化合物に
より喘息を治療する分野に関する。
更に詳細には本発明は単に一時抑えの治療方法とは反対
に病気の基礎的な進行を予防又は抑制する医薬化合物に
より喘息を治療する分野に関する。
【0002】気管支喘息は様々な刺激に対して二次的に
起こる疾患である。基礎にある機序は不明であるが、気
道直径のアドレナリン作動性及びコリン作動性制御の遺
伝的又は後天的失調が含まれている。このような失調を
発現する人は、過剰反応性気管支をもち、症状がなくて
も気管支狭窄を示している。このような人が、個々に感
受性のある呼吸性ウイルス感染、運動、感情的な不調、
非特異的因子例えば気圧又は気温の変化、冷気又は刺激
物質の吸入例えばガソリンの発煙、新しい塗料及び有害
臭又はタバコの煙、特異的アレルゲンの反応及びアスピ
リン又は亜硫酸塩の摂取のような種々のストレスを受け
る場合に明白な喘息発作が起こる。心理的要因は喘息発
作を増悪させるが、一次的な病因となることはない。
起こる疾患である。基礎にある機序は不明であるが、気
道直径のアドレナリン作動性及びコリン作動性制御の遺
伝的又は後天的失調が含まれている。このような失調を
発現する人は、過剰反応性気管支をもち、症状がなくて
も気管支狭窄を示している。このような人が、個々に感
受性のある呼吸性ウイルス感染、運動、感情的な不調、
非特異的因子例えば気圧又は気温の変化、冷気又は刺激
物質の吸入例えばガソリンの発煙、新しい塗料及び有害
臭又はタバコの煙、特異的アレルゲンの反応及びアスピ
リン又は亜硫酸塩の摂取のような種々のストレスを受け
る場合に明白な喘息発作が起こる。心理的要因は喘息発
作を増悪させるが、一次的な病因となることはない。
【0003】喘息発作は気管支平滑筋の痙縮、気管支粘
膜の浮腫及び炎症及び粘稠な粘液の生産によって大小の
気道を狭くすることが特徴である。異常気道応答(遅発
反応)の慢性化に於ける炎症の役割は現在認識されたば
かりである。本願明細書及び図面で使用する「異常性気
道応答(遅発反応)」及び「遅発応答」は、抗原を投与
したアレルギ−性動物における15〜30分内に現れる
症状であり、投与後1−2時間内に消失する反応であ
り、一方、「即時応答」及び「急性応答」は、抗原を投
与したアレルギ−性動物における6〜12時間後に現れ
る症状であり、投与後2〜3日後に消失する反応であ
る。「急性応答」と「遅発応答」とは相違するメカニズ
ムにより発症するものである。アトピ−性喘息における
吸入アレルゲンにより引き起こされた急性応答は気管支
における気管支収縮及び粘膜浮腫により発症し、気管支
の粘膜表面でのマストセルからあらかじめ形成され及び
新たに生じたメディエ−タを放出しアレルゲンと相互作
用する。遅発応答に対するメカニズムはあまり良く認識
されていない。この相の気道障害は気管支管腔へ好虫
球、続いて好酸球が集まってくることを特徴とするもの
である(Drugs 37 (Suppl.1), 101-108 (1989)) 。
膜の浮腫及び炎症及び粘稠な粘液の生産によって大小の
気道を狭くすることが特徴である。異常気道応答(遅発
反応)の慢性化に於ける炎症の役割は現在認識されたば
かりである。本願明細書及び図面で使用する「異常性気
道応答(遅発反応)」及び「遅発応答」は、抗原を投与
したアレルギ−性動物における15〜30分内に現れる
症状であり、投与後1−2時間内に消失する反応であ
り、一方、「即時応答」及び「急性応答」は、抗原を投
与したアレルギ−性動物における6〜12時間後に現れ
る症状であり、投与後2〜3日後に消失する反応であ
る。「急性応答」と「遅発応答」とは相違するメカニズ
ムにより発症するものである。アトピ−性喘息における
吸入アレルゲンにより引き起こされた急性応答は気管支
における気管支収縮及び粘膜浮腫により発症し、気管支
の粘膜表面でのマストセルからあらかじめ形成され及び
新たに生じたメディエ−タを放出しアレルゲンと相互作
用する。遅発応答に対するメカニズムはあまり良く認識
されていない。この相の気道障害は気管支管腔へ好虫
球、続いて好酸球が集まってくることを特徴とするもの
である(Drugs 37 (Suppl.1), 101-108 (1989)) 。
【0004】気管支狭窄の基礎にある機序は十分に明確
にされていない。しかしながら、気道直径のβ−アドレ
ナリン作動性及びコリン作動性制御の失調が提唱されて
いる。また喘息に於て観察されるアドレナリン作動性及
びコリン作動性機能の異常は、種々の組織、例えばマス
ト細胞、平滑筋及び粘液分泌細胞内の環状3′,5′−
アデノシン−リン酸(環状AMP又はcAMP)−環状
3′,5′−グアノシン−リン酸(環状GMP又はcG
MP)系によって制御されると思われている。cAMP
の細胞内濃度が平滑筋弛緩及び直接あるいはコリン作動
性反射作用によって気管支狭窄をひき起こす数種のメデ
ィエーターのIgE誘発遊離抑制両方の主要決定要素で
あり、外分泌を増加させる。
にされていない。しかしながら、気道直径のβ−アドレ
ナリン作動性及びコリン作動性制御の失調が提唱されて
いる。また喘息に於て観察されるアドレナリン作動性及
びコリン作動性機能の異常は、種々の組織、例えばマス
ト細胞、平滑筋及び粘液分泌細胞内の環状3′,5′−
アデノシン−リン酸(環状AMP又はcAMP)−環状
3′,5′−グアノシン−リン酸(環状GMP又はcG
MP)系によって制御されると思われている。cAMP
の細胞内濃度が平滑筋弛緩及び直接あるいはコリン作動
性反射作用によって気管支狭窄をひき起こす数種のメデ
ィエーターのIgE誘発遊離抑制両方の主要決定要素で
あり、外分泌を増加させる。
【0005】抗原を投与したアレルギー性ヒツジは、即
時気管支狭窄と重要な遅発応答の測定能を有するヒト喘
息に対する動物標準モデルである。驚くべきことに、こ
のモデルに於て静脈内又は吸入エアロゾルによって投与
した(S)−α−フルオロメチルヒスチジンは遅発応答
を実質的に消失させた。一般に用いられる抗喘息剤は、
このモデルに於て活性であることから(S)−α−フル
オロメチルヒスチジンは人に於て抗喘息活性を有するこ
とが予期される。
時気管支狭窄と重要な遅発応答の測定能を有するヒト喘
息に対する動物標準モデルである。驚くべきことに、こ
のモデルに於て静脈内又は吸入エアロゾルによって投与
した(S)−α−フルオロメチルヒスチジンは遅発応答
を実質的に消失させた。一般に用いられる抗喘息剤は、
このモデルに於て活性であることから(S)−α−フル
オロメチルヒスチジンは人に於て抗喘息活性を有するこ
とが予期される。
【0006】喘息用の薬剤治療は、経口ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤、経口及び吸入β−アドレナリン作動薬、
経口及び吸入ステロイド剤及び吸入メディエーター遊離
抑制剤を包含する。
ラーゼ阻害剤、経口及び吸入β−アドレナリン作動薬、
経口及び吸入ステロイド剤及び吸入メディエーター遊離
抑制剤を包含する。
【0007】本発明によれば、(S)−α−フルオロメ
チルヒスチジン又は医薬的に使用し得るその塩又はエス
テルの治療上有効な量を喘息に罹患している患者に投与
することを特徴とする該患者に於ける喘息の治療方法を
提供する。また該治療上有効な量が1日あたり10mg〜
2g好ましくは1日あたり50mg〜1gである該治療方
法を提供する。
チルヒスチジン又は医薬的に使用し得るその塩又はエス
テルの治療上有効な量を喘息に罹患している患者に投与
することを特徴とする該患者に於ける喘息の治療方法を
提供する。また該治療上有効な量が1日あたり10mg〜
2g好ましくは1日あたり50mg〜1gである該治療方
法を提供する。
【0008】更に本発明は(S)−α−フルオロメチル
ヒスチジン又は、医薬的に使用し得るその塩又はエステ
ルの治療上有効な量を喘息に罹患している患者に投与す
ることを特徴とする該患者に於ける喘息の遅発反応を軽
減又は予防する方法を提供する。また該治療上有効な量
が1日あたり10mg〜2g好ましくは1日あたり50mg
〜1gである該治療方法を提供する。
ヒスチジン又は、医薬的に使用し得るその塩又はエステ
ルの治療上有効な量を喘息に罹患している患者に投与す
ることを特徴とする該患者に於ける喘息の遅発反応を軽
減又は予防する方法を提供する。また該治療上有効な量
が1日あたり10mg〜2g好ましくは1日あたり50mg
〜1gである該治療方法を提供する。
【0009】更に本発明によれば、上述の治療方法に対
して(S)−α−フルオロメチルヒスチジンをエアロゾ
ルとして投与することを提供する。
して(S)−α−フルオロメチルヒスチジンをエアロゾ
ルとして投与することを提供する。
【0010】更にまた、本発明は (a)(S)−α−フル
オロメチルヒスチジン又は、医薬的に使用し得るその塩
又はエステルの治療上有効な量及び(b) β2 作動薬ステ
ロイド剤、メディエーター遊離抑制剤、ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤からなる群より、選択された抗喘息剤の組
合わせを喘息に罹患している患者に併用投与することを
特徴とする該患者に於ける喘息の治療方法を提供する。
オロメチルヒスチジン又は、医薬的に使用し得るその塩
又はエステルの治療上有効な量及び(b) β2 作動薬ステ
ロイド剤、メディエーター遊離抑制剤、ホスホジエステ
ラーゼ阻害剤からなる群より、選択された抗喘息剤の組
合わせを喘息に罹患している患者に併用投与することを
特徴とする該患者に於ける喘息の治療方法を提供する。
【0011】(S)−α−フルオロメチルヒスチジン及
びそのエステルは次の構造式
びそのエステルは次の構造式
【化1】 (式中、RはH又は医薬的に使用し得るエステル形成基
である)で表わされる。適当なエステル形は当業者によ
く知られ、その技術の範囲内である。例えばRはC1-4
アルキルが好ましい。
である)で表わされる。適当なエステル形は当業者によ
く知られ、その技術の範囲内である。例えばRはC1-4
アルキルが好ましい。
【0012】上記化合物の医薬的に使用し得る塩もまた
本発明の方法に於て用いることができる。これらには塩
基として上記式の化合物の適当な有機又は無機酸による
酸付加塩を包含する。好適な無機酸塩はハロゲン酸塩、
例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
及びリン酸塩である。ハロゲン酸塩特に塩酸塩が好まし
い。特に好適な塩はMK−453としても知られる塩酸
塩半水和物塩形である。
本発明の方法に於て用いることができる。これらには塩
基として上記式の化合物の適当な有機又は無機酸による
酸付加塩を包含する。好適な無機酸塩はハロゲン酸塩、
例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
及びリン酸塩である。ハロゲン酸塩特に塩酸塩が好まし
い。特に好適な塩はMK−453としても知られる塩酸
塩半水和物塩形である。
【0013】(S)−α−フルオロメチルヒスチジンは
当業界でよく知られた合成方法に従って製造することが
できる。例えば、α−ヒドロキシメチルヒスチジンを液
体HF中SF4 で処理するフルオロ脱ヒドロキシル化法
を用いることができる。この方法の詳細は更に米国特許
第4,325,961号に記載されている。
当業界でよく知られた合成方法に従って製造することが
できる。例えば、α−ヒドロキシメチルヒスチジンを液
体HF中SF4 で処理するフルオロ脱ヒドロキシル化法
を用いることができる。この方法の詳細は更に米国特許
第4,325,961号に記載されている。
【0014】本発明の治療方法に於て、正確な単位投薬
形及び投薬量レベルは治療される個人の全病歴に依存
し、結果としてこれらが医師の裁量に委ねられることが
予想される。しかしながら、一般的には(S)−α−フ
ルオロメチルヒスチジンは、1日あたり約0.1〜25
mg/体重kgで投与した場合に喘息症状特に遅発喘息症状
を軽減する所望の効果を生じるであろう。好適にはこの
投薬量は0.5〜15mg/kgの範囲である。同じ投薬量
レベルを表わすのであるが、他の言い方で示すと1日に
投与される用量は10mg〜2g、好ましくは1日あたり
50mg〜1gである。通常この全日用量は小分けされ1
日2回(b.i.d.)投与されるが、他の投与用法を
用いることもできる。
形及び投薬量レベルは治療される個人の全病歴に依存
し、結果としてこれらが医師の裁量に委ねられることが
予想される。しかしながら、一般的には(S)−α−フ
ルオロメチルヒスチジンは、1日あたり約0.1〜25
mg/体重kgで投与した場合に喘息症状特に遅発喘息症状
を軽減する所望の効果を生じるであろう。好適にはこの
投薬量は0.5〜15mg/kgの範囲である。同じ投薬量
レベルを表わすのであるが、他の言い方で示すと1日に
投与される用量は10mg〜2g、好ましくは1日あたり
50mg〜1gである。通常この全日用量は小分けされ1
日2回(b.i.d.)投与されるが、他の投与用法を
用いることもできる。
【0015】好ましい投与形態即ち喘息治療のための
(S)−α−フルオロメチルヒスチジンの投与はエアロ
ゾルの形態であり、この投与形態が有効薬剤を喘息の症
状を表わす気管支と直接且つ最も有効に接触するように
最良に考えられているからである。
(S)−α−フルオロメチルヒスチジンの投与はエアロ
ゾルの形態であり、この投与形態が有効薬剤を喘息の症
状を表わす気管支と直接且つ最も有効に接触するように
最良に考えられているからである。
【0016】しかしながら、錠剤、エリキシル剤及び水
性液剤のような当業界でよく知られた通常の医薬経口形
態のいずれを使用することも可能である。従って、例え
ば(S)−α−フルオロメチルヒスチジン約50mg〜1
gを包含する1日3回投与される錠剤がヒト治療に適当
である。(S)−α−フルオロメチルヒスチジン約50
mg〜1gを包含し、1日1〜3回投与される滅菌注射用
液剤もまた適当な投与手段である。
性液剤のような当業界でよく知られた通常の医薬経口形
態のいずれを使用することも可能である。従って、例え
ば(S)−α−フルオロメチルヒスチジン約50mg〜1
gを包含する1日3回投与される錠剤がヒト治療に適当
である。(S)−α−フルオロメチルヒスチジン約50
mg〜1gを包含し、1日1〜3回投与される滅菌注射用
液剤もまた適当な投与手段である。
【0017】(S)−α−フルオロメチルヒスチジンは
唯一の治療剤として単独で投与するか又は1種以上の抗
喘息剤、例えばLTD4 拮抗薬、PAF拮抗薬、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤、β2 作動薬、ステロイド剤及び
メディエーター遊離抑制剤と併用することが予想され
る。
唯一の治療剤として単独で投与するか又は1種以上の抗
喘息剤、例えばLTD4 拮抗薬、PAF拮抗薬、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤、β2 作動薬、ステロイド剤及び
メディエーター遊離抑制剤と併用することが予想され
る。
【0018】併用投与は2種の治療剤を物理的に組合わ
せて一緒に投与することを意味する。しかし“併用投
与”とはまた2種の薬剤が物理的にそのままで分離して
いるが同じ剤形中に一緒に見られるその剤形として同時
に一緒に投与することも考えられる。
せて一緒に投与することを意味する。しかし“併用投
与”とはまた2種の薬剤が物理的にそのままで分離して
いるが同じ剤形中に一緒に見られるその剤形として同時
に一緒に投与することも考えられる。
【0019】喘息のヒツジモデル(静脈内) W.M.アブラハム(Abraham)、アルツナイミッテルホ
ルシング/ドラッグリサーチ、第39(II)巻、 No.1
0a(1989年)、第1328〜1331頁に発表さ
れたW.M.アブラハムプロトコールに従って行なわれ
るこの研究に於ては、2回の静脈内投与量30mg/kgを
抗原投与の 1/2 時間前及び4時間後に投与した。即時
応答はほとんど又は全く軽減しなかったが、遅発応答は
実質的に消失された。このデータは図1の図面(MK−
453=(S)−α−フルオロメチルヒスチジン塩酸塩
半水和物)に示される。
ルシング/ドラッグリサーチ、第39(II)巻、 No.1
0a(1989年)、第1328〜1331頁に発表さ
れたW.M.アブラハムプロトコールに従って行なわれ
るこの研究に於ては、2回の静脈内投与量30mg/kgを
抗原投与の 1/2 時間前及び4時間後に投与した。即時
応答はほとんど又は全く軽減しなかったが、遅発応答は
実質的に消失された。このデータは図1の図面(MK−
453=(S)−α−フルオロメチルヒスチジン塩酸塩
半水和物)に示される。
【0020】喘息のヒツジモデル(エアロゾル) (S)−α−フルオロメチルヒスチジンをエアロゾルと
して1mg/kg で抗原投与の30分前と4時間後に、ある
いは抗原投与の30分前に単回投与として1mg/kg をエ
アロゾルとして投与した場合に、即時は影響されなかっ
たが遅発は消失された。デ−タは図2及び図3に示され
る。エアロゾルは、(S)−α−フルオロメチルヒスチ
ジン塩酸塩半水和物(L−641,575=MK−45
3)を滅菌H2- リン酸緩衝液pH7.3 に溶解して調製した
溶液を使用して生成した。
して1mg/kg で抗原投与の30分前と4時間後に、ある
いは抗原投与の30分前に単回投与として1mg/kg をエ
アロゾルとして投与した場合に、即時は影響されなかっ
たが遅発は消失された。デ−タは図2及び図3に示され
る。エアロゾルは、(S)−α−フルオロメチルヒスチ
ジン塩酸塩半水和物(L−641,575=MK−45
3)を滅菌H2- リン酸緩衝液pH7.3 に溶解して調製した
溶液を使用して生成した。
【図1】 図1は抗原誘発気管支狭窄を有するヒツジの
対照に対して(S)−α−フルオロメチルヒスチジンで
処理した後の即時及び遅発応答を棒図表として示す。
対照に対して(S)−α−フルオロメチルヒスチジンで
処理した後の即時及び遅発応答を棒図表として示す。
【図2】 図2は、対照に対して(S)−α−フルオロ
メチルヒスチジンをエアロゾルとして1mg/kg で抗原投
与の30分前と4時間後に、あるいは抗原投与の30分
前に単回投与として1mg/kg をエアロゾルとして投与し
た喘息のヒツジモデルからのデ−タを棒図表として示
し、急性応答は影響されなかったが平均遅発応答は消失
されたことを示す。
メチルヒスチジンをエアロゾルとして1mg/kg で抗原投
与の30分前と4時間後に、あるいは抗原投与の30分
前に単回投与として1mg/kg をエアロゾルとして投与し
た喘息のヒツジモデルからのデ−タを棒図表として示
し、急性応答は影響されなかったが平均遅発応答は消失
されたことを示す。
【図3】 図3は、対照に対して(S)−α−フルオロ
メチルヒスチジンをエアロゾルとして1mg/kg で抗原投
与の30分前と4時間後に、あるいは抗原投与の30分
前に単回投与として1mg/kg をエアロゾルとして投与し
た喘息のヒツジモデルからのデ−タを棒図表として示
し、急性応答は影響されなかったが平均遅発応答は消失
されたことを示す。図1乃至図3は、Arzeimittlforsch
ung/Drug Research, Vol.39 (II), No.10a(1989) 第1
328〜1331頁に記載の方法により得た結果であ
る。SRL は比肺抵抗であり、喘息のヒツジモデルを使
用し、流れ(flow)と輸送肺圧(transpulmonary press
ure )のシグナルをオシロスコ−プ記録形で測定しオン
ライン計算により肺抵抗(RL )、transpulmonary pre
ssure 、呼吸容量及びflowを計算した。5−10呼吸を
RL の測定に使用した。RL 測定直後に胸部気体容量
(Vtg)を定量体プレチスモグラムで測定し、比肺抵抗
(SRL )を測定した。図2及び図3における1MPK
x2は、(S)−α−フルオロメチルヒスヒジンの1mg
/kg を2回投与した場合を意味し、1MPKx1は
(S)−α−フルオロメチルヒスヒジンの1mg/kg を単
回投与した場合を意味する。防御%は、薬剤が急性応答
を抑制した%を意味し、対照薬剤はプラセボであり、S
RL 変化%はプラセボ、薬剤を投与しない場合のベ−ス
ラインのSRL 値からのプラセボ及び(S)−α−フル
オロメチルヒスヒジンを投与した場合のSRL の変化率
を意味する。
メチルヒスチジンをエアロゾルとして1mg/kg で抗原投
与の30分前と4時間後に、あるいは抗原投与の30分
前に単回投与として1mg/kg をエアロゾルとして投与し
た喘息のヒツジモデルからのデ−タを棒図表として示
し、急性応答は影響されなかったが平均遅発応答は消失
されたことを示す。図1乃至図3は、Arzeimittlforsch
ung/Drug Research, Vol.39 (II), No.10a(1989) 第1
328〜1331頁に記載の方法により得た結果であ
る。SRL は比肺抵抗であり、喘息のヒツジモデルを使
用し、流れ(flow)と輸送肺圧(transpulmonary press
ure )のシグナルをオシロスコ−プ記録形で測定しオン
ライン計算により肺抵抗(RL )、transpulmonary pre
ssure 、呼吸容量及びflowを計算した。5−10呼吸を
RL の測定に使用した。RL 測定直後に胸部気体容量
(Vtg)を定量体プレチスモグラムで測定し、比肺抵抗
(SRL )を測定した。図2及び図3における1MPK
x2は、(S)−α−フルオロメチルヒスヒジンの1mg
/kg を2回投与した場合を意味し、1MPKx1は
(S)−α−フルオロメチルヒスヒジンの1mg/kg を単
回投与した場合を意味する。防御%は、薬剤が急性応答
を抑制した%を意味し、対照薬剤はプラセボであり、S
RL 変化%はプラセボ、薬剤を投与しない場合のベ−ス
ラインのSRL 値からのプラセボ及び(S)−α−フル
オロメチルヒスヒジンを投与した場合のSRL の変化率
を意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−36262(JP,A) 特開 昭62−277359(JP,A) 特開 昭62−5923(JP,A) 特開 昭59−134790(JP,A) 特開 昭57−59812(JP,A) 特開 昭59−112917(JP,A)
Claims (4)
- 【請求項1】 (S)−α−フルオロメチルヒスチジ
ン、又は医薬的に使用し得るその塩又はエステルの治療
上有効な量を含有することを特徴とする抗喘息用医薬組
成物。 - 【請求項2】 (S)−α−フルオロメチルヒスチジ
ン、又は医薬的に使用し得るその塩又はエステルの治療
上有効な量を含有することを特徴とする喘息の遅発反応
の軽減又は予防用医薬組成物。 - 【請求項3】 (S)−α−フルオロメチルヒスチジン
の投与形態がエアロゾルの形態である請求項1記載の医
薬組成物。 - 【請求項4】 (a)(S)−α−フルオロメチルヒス
チジン、又は医薬的に使用し得るその塩又はエステルの
治療上有効な量及び(b)ホスホジエステラ−ゼ阻害
剤、β2 作動薬、ステロイド剤、メディエ−タ−遊離抑
制剤、LTD4拮抗薬、及びPAF拮抗薬からなる群よ
り選択された抗喘息剤の組み合わせからなることを特徴
とする抗喘息用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/597,653 US5030645A (en) | 1990-10-15 | 1990-10-15 | Method of treating asthma using (S)-α-fluoromethyl-histidine and esters thereof |
US597653 | 1990-10-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06100446A JPH06100446A (ja) | 1994-04-12 |
JP2505944B2 true JP2505944B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=24392403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3331092A Expired - Lifetime JP2505944B2 (ja) | 1990-10-15 | 1991-10-15 | (S)―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5030645A (ja) |
EP (1) | EP0481675B1 (ja) |
JP (1) | JP2505944B2 (ja) |
CA (1) | CA2053190C (ja) |
DE (1) | DE69113386T2 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5741807A (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-21 | Cytos Pharmaceuticals, L.P. | Histidine compositions and methods for treating or preventing infectious and non-infectious diarrheas |
US7027869B2 (en) | 1998-01-07 | 2006-04-11 | Asthmatx, Inc. | Method for treating an asthma attack |
US7992572B2 (en) | 1998-06-10 | 2011-08-09 | Asthmatx, Inc. | Methods of evaluating individuals having reversible obstructive pulmonary disease |
US6634363B1 (en) | 1997-04-07 | 2003-10-21 | Broncus Technologies, Inc. | Methods of treating lungs having reversible obstructive pulmonary disease |
US6488673B1 (en) | 1997-04-07 | 2002-12-03 | Broncus Technologies, Inc. | Method of increasing gas exchange of a lung |
US7921855B2 (en) | 1998-01-07 | 2011-04-12 | Asthmatx, Inc. | Method for treating an asthma attack |
US8181656B2 (en) | 1998-06-10 | 2012-05-22 | Asthmatx, Inc. | Methods for treating airways |
US7198635B2 (en) | 2000-10-17 | 2007-04-03 | Asthmatx, Inc. | Modification of airways by application of energy |
US8251070B2 (en) | 2000-03-27 | 2012-08-28 | Asthmatx, Inc. | Methods for treating airways |
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EP2529686B1 (en) | 2008-05-09 | 2015-10-14 | Holaira, Inc. | System for treating a bronchial tree |
US9649153B2 (en) | 2009-10-27 | 2017-05-16 | Holaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
CA2780608C (en) | 2009-11-11 | 2019-02-26 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
EP2854682B1 (en) | 2012-06-04 | 2021-06-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Systems for treating tissue of a passageway within a body |
EP2877113B1 (en) | 2012-07-24 | 2018-07-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Electrodes for tissue treatment |
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WO2014071372A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Devices for delivering energy to body lumens |
US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
EP3030182B1 (en) | 2013-08-09 | 2018-01-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable catheter |
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US4315095A (en) * | 1977-07-28 | 1982-02-09 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Halomethyl derivatives of amino acids |
FI812469L (fi) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Merck & Co Inc | Synergistisk foerening av (r s)alfa-fluormetylhistidin och simetidin som saorbildning foerhindrande aemnen |
US4447443A (en) * | 1982-11-15 | 1984-05-08 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory/analgesic combination of α-fluoromethylhistidine and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) |
DE3374313D1 (de) * | 1982-12-23 | 1987-12-10 | Smith Kline French Lab | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists |
US4522823A (en) * | 1984-01-05 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Orexigenic use of α-fluoromethyl-histidine |
JPH0653678B2 (ja) * | 1985-07-02 | 1994-07-20 | 日本臓器製薬株式会社 | アレルギ−性疾患治療剤 |
GB8610867D0 (en) * | 1986-05-02 | 1986-06-11 | Smith Kline French Lab | 3-hydroxypyridines |
-
1990
- 1990-10-15 US US07/597,653 patent/US5030645A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-10 DE DE69113386T patent/DE69113386T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-10 EP EP91309307A patent/EP0481675B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 CA CA002053190A patent/CA2053190C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-15 JP JP3331092A patent/JP2505944B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0481675A2 (en) | 1992-04-22 |
EP0481675A3 (en) | 1993-02-24 |
EP0481675B1 (en) | 1995-09-27 |
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