DE69425334T2

DE69425334T2 - 6-(2-imidazolinylamino) chinoxalin-verbindungen als alpha-2-adrenorezeptoragonisten

Info

Publication number: DE69425334T2
Application number: DE69425334T
Authority: DE
Inventors: Peter Julian Maurer
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2001-02-08
Anticipated expiration: 2014-12-16
Also published as: AU701233B2; TW318141B; NO962538L; EP0735877B1; SG44628A1; CN1137755A; ES2150546T3; CZ175496A3; DK0735877T3; WO1995016449A1; NO962538D0; DE69425334D1; BR9408342A; FI962493L; EP0735877A1; ATE194771T1; PT735877E; CA2179006A1; PE38195A1; SK77396A3

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte 6-(2-Imidazolinylamino)chinoxalin-Verbindungen. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen selektive alpha-2-Adrenorezeptoragonisten sind und zur Behandlung von einer oder mehreren Atemwegserkrankungen, besonders nasale Verstopfung; Augenerkrankungen, besonders Glaukom; und Magen-Darm-Erkrankungen, besonders Diarrhoe, nützlich sind.

Hintergrund der Erfindung

Informationen betreffend alpha-Adrenorezeptoren, -agonisten und -antagonisten im allgemeinen und betreffend Verbindungen, welche in bezug auf die Struktur mit denjenigen der vorliegenden Erfindung verwandt sind, sind in den folgenden Referenzen offenbart: Timmermans P. B. M. W. M., Chiu A. T. & Thoolen M. J. M. C., "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Bd. 3, Membranes & Receptors, Sammes P. G. & Taylor J. B., Hrsg., Pergamon Press (1990), 133-185; Timmermans P. B. M. W. M. & von Zwieten P. A., "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 1 (Januar 1984), 41, 55; Megens A. A. H. P., Leysen J. E., Awouters F. H. L. & Niemegeers C. J. E., "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α&sub1; and α&sub2;-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Bd. 129 (1986), 57-64; Timmermans P. B. M. W. M., de Jonge A., Thoolen M. J. M. C., Wilffert B., Batink H. & von Zwieten P. A., "Quantitative Relationships Between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984), 495-503; von Meel J. C. A., de Jonge A., Timmermans P. B. M. W. M. & von Zwieten P. A., "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 219, Nr. 3 (1981), 760-767; Chapleo C. B., Doxey J. C., Myers P. L., Myers M., Smith C. F. C. & Stillings M. R., "Effect of 1,4-Dioxanyl Substituation on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 24 (1989), 619-622; Chapleo C. B., Butler R. C. M., England D. C., Myers P. L., Roach A. G., Smith C. F. C., Stillings M. R. & Tulloch I. F., "Heteroaromatic Analogues of the α&sub2;-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), 1627-1630; Clare K. A., Scrutton M. C. & Thompson N. T., "Effects of α&sub2;-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", Br. J. Pharmac., Bd. 82 (1984), 467- 476; US-Patent Nr. 3,890,319, erteilt an Danielewicz, Snarey & Thomas am 17. Juni 1975; und US-Patent Nr. 5,091,528, erteilt an Gluchowski am 25. Februar 1992.
EP-A-426390 offenbart (2-Imidazolin-2-ylamino)chinoxaline zur Verringerung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendrucks. EP-A-422878 offenbart Tetrahydroderivate mit den gleichen Wirkungen. EP-A-086126 beschreibt (2-Imidazolinylamino)benzolderivate zur Behandlung von nasaler Verstopfung, Glaukom und Gastrorrhoe, und WO-A- 91/16891 führt Imidazolinylbenzole zur Behandlung von Asthma an. Jedoch sehen viele Verbindungen, welche in Bezug auf die Struktur mit denjenigen der vorliegenden Erfindung verwandt sind, nicht die erwünschte Aktivität und Spezifität vor, wenn Atemwegs- oder Magen-Darm-Erkrankungen behandelt werden.
Für die vorliegende Erfindung ist besonders relevant, daß sich häufig herausstellte, daß Verbindungen, für die festgestellt wurde, daß sie wirksame nasale Dekongestionsmittel sind, unerwünschte Nebenwirkungen, wie das Hervorrufen von Hypertension und Schlaflosigkeit, aufweisen. Es besteht ein Bedarf für neue Wirkstoffe, welche nasale Verstopfung lindern ohne diese unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen mit einer bedeutenden Aktivität bei der Prophylaxe oder Behandlung von nasaler Verstopfung vorzusehen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Vorsehen solcher Verbindungen, welche keine Hypotension, Müdigkeit, Hypertension, Schlaflosigkeit oder andere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Husten, chronisch-obstruktiven Lungen/Atemwegserkrankungen (COPD) und/oder Asthma vorzusehen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch das Vorsehen von neuen Verbindungen zur Behandlung von Glaukom und/oder Diarrhoe.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Verbindungen mit einer hinreichenden Aktivität durch perorale und/oder topische Dosierung vorzusehen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nasaler Verstopfung, umfassend die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Struktur:
an einen Menschen oder ein niederes Tier, der bzw. das eine solche Behandlung benötigt, worin:
(a) R ein unsubstituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkanyl oder -Alkenyl ist; und
(b) R' gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;-Alkanyl oder -Alkenyl; unsubstituiertem C&sub1;-C&sub3;-Allcylthio oder -Alkoxy; Hydroxy; Thiol; und Halogen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von anderen Atemwegs- und/oder Magen-Darm-Erkrankungen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

So wie hier verwendet bezeichnet "Alkanyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffsubstituenten, welcher gerad- oder verzweigtkettig, unsubstituiert oder substituiert sein kann.
So wie hier verwendet bezeichnet "Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffsubstituenten mit einer Doppelbindung, welcher gerad- oder verzweigtkettig, unsubstituiert oder substituiert sein kann.
So wie hier verwendet bezeichnet "Alkylthio" einen Substituenten mit der Struktur Q-S-, worin Q ein Alkanyl oder Alkenyl ist.
So wie hier verwendet bezeichnet "Alkoxy" einen Substituenten mit der Struktur Q-O-, worin Q ein Alkanyl oder Alkenyl ist.
Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der folgenden Struktur ein:
In der obigen Struktur ist R ein unsubstituiertes Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; wobei R vorzugsweise Alkanyl, stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl bedeutet.
In der obigen Struktur ist R' gewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertem Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxy; Thiol; und Halogen. R' bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. R' stellt auch vorzugsweise ein Alkanyl, stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl dar. R', welcher ein Alkylthio oder Alkoxy darstellt, ist vorzugsweise gesättigt, vorzugsweise auch C&sub1; oder C&sub2;, und bedeutet stärker bevorzugt Methylthio oder Methoxy. R' mit der Bedeutung Halogen stellt vorzugsweise Chlor oder Brom und stärker bevorzugt Chlor dar.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Struktur:
worin R und R' die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutungen haben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von mit Allergien assoziierter nasaler Verstopfung, Erkältungen und anderen mit nasaler Verstopfung assoziierten Erkrankungen der Nase sowie ihren Folgezuständen (zum Beispiel Sinusitis und Otitis) besonders nützlich. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß unerwünschte Nebenwirkungen, wie Hypotension, Müdigkeit, Hypertension oder Schlaflosigkeit, vermieden werden können. Ohne an einen bestimmten Wirkungsmechanismus gebunden zu sein, nimmt man an, daß die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von nasaler Verstopfung verglichen mit verwandten Verbindungen durch ihre Fähigkeit, mit alpha-2-Adrenorezeptoren in Wechselwirkung zu treten, Vorteile vorsehen. Für die vorliegenden Verbindungen wurde festgestellt, daß sie alpha-2-Adrenorezeptoragonisten sind, welche die Verengung der peripheren Strombahnen in den Nasenmuscheln bewirken. Für die vorliegenden Verbindungen wurde festgestellt, daß sie nur eine schwache alpha-1-agonistische Aktivität aufweisen und eine geringe oder keine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung von mit einem erhöhten Augeninnendruck assoziierten Augenerkrankungen, wie das Glaukom, nützlich. Die Verbindungen werden entweder peroral oder topisch als Tropfen, Gele oder Cremes direkt auf die Oberfläche des Säugerauges verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Bekämpfung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen, wie Diarrhoe, durch Antimotilitäts- und antisekretorische Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt nützlich.
Die pharmakologische Aktivität und Selektivität der vorliegenden Verbindungen kann unter Anwendung von veröffentlichten Testverfahren bestimmt werden. Die alpha-2- Selektivität der Verbindungen wird durch Messen der Rezeptorbindungsaffinitäten und der funktionellen Wirksamkeit in vitro in einer Vielzahl von Geweben, von denen bekannt ist, daß sie alpha-2- und/oder alpha-1-Rezeptoren besitzen, bestimmt. (Vgl. z. B. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, Limbird L. E., Hrsg., Humane Press, Clifton, NJ). Die folgenden in vivo-Tests werden typischerweise in Nagetieren oder anderen Arten durchgeführt. Die Zentralnervensystemaktivität wird durch Messen der lokomotorischen Aktivität als Sedierungsindex bestimmt. (Vgl. z. B. Spyraki C. & Fibiger H., "Clonidine-Induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", J. Neural. Trans., Bd. 54 (1982), 153-163). Die nasale abschwellende Aktivität wird unter Verwen dung der Rhinomanometrie als Abschätzung des nasalen Atemwegswiderstands gemessen. (Vgl, z. B. Salem S. & Clemente E., "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolarynng., Bd. 96 (1972), 524-529). Die Antiglaukomaktivität wird durch Messen des Augeninnendrucks bestimmt. (Vgl. z. B. Potter D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacol. Rev., Bd. 13 (1981), 133-153). Die Antidiarrhoeaktivität wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, Prostaglandin-induzierte Diarrhoe zu inhibieren. (Vgl. z. B. Thollander M., Hellstrom P & Svensson T., "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Aliment Pharmacol. Therap., Bd. 5 (1991), 255-262). Die Antiasthmaaktivität wird durch Messen der Wirkung der Verbindung auf die mit Atemwegsexpositionen, wie inhaltierte Antigene, assoziierte Bronchokonstriktion bestimmt. (Vgl. z. B. Chang J., Musser J. & Hind J., "Effects of a Novel Leukotriene D&sub4; Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45.911, on Leukotriene-D&sub4; and Antigen- Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", Int. Arch. Allergy Appl. Immun., Bd. 86 (1988), 48-54; und Delehunt J., Perruchound A., Yerger L., Marchette B., Stevenson J. & Abraham W., "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", Am. Rev. Respir. Dis., Bd. 130 (1984), 748-754). Die Aktivität bei Husten wird durch Messen der Anzahl und der Latenz der Hustenreaktionen auf Atemwegsexpositionen, wie inhalierte Citronensäure, bestimmt. (Vgl. z. B. Callaway J. & King R., "Effects of Inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J. Pharmacol., Bd. 220 (1992), 187-195).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Anwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens synthetisiert:
In dem obigen Schema, worin R' Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, werden die entsprechenden Hydroxy- oder Thiolverbindungen von den fertigen Verbindungen durch Anwendung eines üblichen Dealkylierungsverfahrens abgeleitet. (Bhatt et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis (1983), 249-281).
Die folgenden nichtbegrenzenden Beispiele beinhalten Einzelheiten zur Synthese von erfindungsgemäß nützlichen 6-(2-Imidazolinylamino)chinoxalin-Verbindungen. Beispiel 1 Synthese von 6-(2-Imidazolinylamino)-5-methylchinoxalin:
2,3-Diamino-6-nitrotoluol: Zu einer Lösung von 3-Methyl-2,4-dinitroanilin (30 g, hergestellt durch das Verfahren von Boulton A. J., Ghosh P. B., Katritzky A. R., J. Chem. Soc. (B), (1966), 1011) in kochendem Ethanol (750 ml) wird über 90 Minuten eine Lösung von Natriumsulfidnonahydrat (109,6 g) in Wasser (750 ml) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann in Eis (2000 g) gegossen und bis zum vollständigen Schmelzen des Eises stehengelassen. Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie mit Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt, um 2,3- Diamino-6-nitrotoluol als einen orangen Feststoff vorzusehen.
5-Methyl-6-nitrochinoxalin: Zu einer 85ºC warmen Mischung aus Wasser (150 ml) und 2,3-Diamino-6-nitrotoluol (4,2 g) wird Glyoxalnatriumbisulfidkomplex (8,6 g) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, mit festem Natriumhydroxid bis zum Erreichen eines pH-Werts von 12-13 behandelt und mit einer 9/1-Mischung aus Chloroform/Methanol (4x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand rotationsverdampft, der bei 120ºC sublimiert wird, um 5-Methyl-6-nitrochinoxalin zu erhalten.
6-Amino-5-methylchinoxalin: Eine Mischung aus 5-Methyl-6-nitrochinoxalin (1,4 g), Ethanol (100 ml) und Zinn(II)chloriddihydrat (7,2 g) wird unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt, in einem Eisbad unter Raumtemperatur gekühlt und mit einer 1,0 N NaOH-Lösung (120 ml) behandelt. Die Mischung wird dann mit Chloroform (2x 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft, um 6-Amino-5-methylchinoxalin zu erhalten.
6-(N'-Aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalin: Zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung von Benzoylisothiocyanat (1,6 g) in wasserfreiem Aceton (20 ml) wird eine Lösung von 6-Amino-5-methylchinoxalin (1,2 g) in wasserfreiem Aceton (50 ml) über 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und zu einem Rückstand rotationsverdampft. Dieses Material wird in einer 10%-igen NaOH-Lösung (50 ml) unter Bildung einer Mischung suspendiert, welche bei 90ºC für 30 Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 8 eingestellt wird. Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt und abgenutscht. Die gesammelte feste Thioharnstoffzwischenverbindung wird mit einer Vakuumleitung getrocknet (16 Std., 0,5 Torr), in Brombenzol (50 ml) suspendiert und für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, um die Umwandlung in die Isothiocyanatzwischenverbindung zu bewirken, welche nicht isoliert wird. Die Lösung wird gekühlt, dann zu einer Lösung von Ethylendiamin (5,0 ml) in Toluol (10 ml) zugetropft. Die resultierende Mischung wird für 16 Stunden gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Toluol (20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 6- (N'-Aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalin zu erhalten.
6-(2-Imidazolinylamino)-5-methylchinoxalin: Eine Lösung von 6-(N'-Aminoethylthioureido)-5-methylchinoxalin (0,95 g) und Quecksilber(II)acetat (1,22 g) in Methanol (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und durch ein Celite-Kissen filtriert, das anschließend mit Methanol (2x 300 ml) gespült wird. Die vereinigten Methanolschichten werden zu einem Rückstand rotationsverdampft, der aus Benzol auskristallisiert wird, um 6-(2-Imidazolinylamino)-5-methylchinoxalin zu erhalten. Die Ausgangslösung liefert nach Teilverdampfung und Kristallisation eine zweite Ausbeute.
Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung von Zusammensetzungen ein, welche eine sichere und wirksame Menge einer vorliegenden Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. So wie hier verwendet ist mit eine "sichere und wirksame Menge" eine Menge der vorliegenden Verbindung gemeint, die ausreichend ist, um signifikant eine positive Modifikation des behandelten Zustands zu induzieren, aber die gering genug ist, um ernste Nebenwirkungen (in einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis) innerhalb des Bereichs einer zuverlässigen medizinischen Beurteilung zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge der vorliegenden Verbindung variiert mit dem Alter und dem physischen Zustand des behandelten Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitigen Therapie, dem einzelnen verwendeten pharmazeutisch verträglichen Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Fachkenntnis des behandelnden Arztes.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,0001 bis etwa 99 Gew.-% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 90 Gew.-%; auch vorzugsweise etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, auch vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Gew.-%, auch vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% und auch vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-%.
Zusätzlich zu der vorliegenden Verbindung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger", so wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine oder mehrere kompatible, feste oder flüssige Füll-, Verdünnungs- oder Einkapselungssubstanzen, welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niederes Tier geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", so wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Komponenten der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und miteinander in einer Weise vermischt werden können, so daß keine Wechselwirkungen auftreten, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung in üblichen Anwendungssituationen erheb lich verringern würden. Pharmazeutisch verträgliche Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an den Menschen oder das niedere Tier, der bzw. das behandelt wird, geeignet zu machen.
Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Träger oder als Komponenten hiervon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; Tragantpulver; Malzgelatine; feste Talkumgleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgiermittel, wie die Tween®-Verbindungen; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmacksstoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, der in Verbindung mit der vorliegenden Verbindung verwendet werden soll, wird im wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, durch die Verbindung verabreicht werden soll.
Falls die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Träger sterile, physiologische Salzlösung mit einem blutverträglichen Suspendiermittel, wobei der pH hiervon auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
Das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Verbindungen ist peroral. Die bevorzugten Dosierungseinheitsformen sind daher Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kautabletten und ähnliche. Solche Dosierungseinheitsformen umfassen eine sichere und wirksame Menge der vorliegenden Verbindung, welche vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 200 mg, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 50 mg, stärker bevorzugt auch etwa 0,5 bis etwa 25 mg und auch vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 mg beträgt. Die zur Herstellung von Dosierungseinheitsformen zur peroralen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Tabletten umfassen typischerweise herkömmliche pharmazeutisch kompatible Adjuvanzien als inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Saccharose; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Gleitmittel, wie Silicondioxid, können verwendet werden, um die Fließeigenschaften der Pulvermischung zu verbessern. Farbmittel, wie die FD&C-Farbstoffe, können für das Aussehen zugegeben werden. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminze und Fruchtgeschmacksstoffe, sind nützliche Adjuvanzien für Kautabletten. Kapseln umfassen typischerweise ein oder mehrere der oben offenbarten Verdünnungsmittel. Die Wahl von Trägerkomponenten hängt von sekundären Überlegungen ab, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität, die erfindungsgemäß nicht entscheidend sind, und kann vom Fachmann ohne weiteres getroffen werden.
Perorale Zusammensetzungen schließen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und ähnliches ein. Die zur Herstellung solcher Zusammensetzungen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Solche flüssigen oralen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,5%. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Saccharose, Sorbitol und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel® RC-591, Tragant und Natriumalginat ein; typische Benetzungsmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein; und typische Konservierungsmittel schließen Methylparaben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere der oben offenbarten Komponenten, wie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, enthalten.
Andere zum Erreichen einer systemischen Abgabe der vorliegenden Verbindungen nützlichen Zusammensetzungen schließen sublinguale und bukkale Dosierungsformen ein. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise einen oder mehrere lösliche Füllstoffe, wie Saccharose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel, wie Gummi arabicum, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die oben offenbarten Gleitmittel, Schmiermittel, Süßungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien und Geschmacksstoffe können ebenfalls eingeschlossen sein.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Verbindungen ist topisch an der Stelle, wo eine Aktivität erwünscht ist: intranasale Dosen für nasale Verstopfung, Inhalationsmittel für Asthma, Augentropfen, Gele und Cremes für Augenerkrankungen und perorale Dosen für Magen-Darm-Erkrankungen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen wäßrige Lösungen ein, umfassend eine sichere und wirksame Menge einer vorliegenden Verbindung, welche zur topischen intranasalen Verabreichung bestimmt sind. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5% einer vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,5%. Solche Zusammensetzungen schließen auch typischerweise sichere und wirksame Mengen von Konservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid und Thimerosal; Puffer, wie Phosphat und Acetat; tonischen Mitteln, wie Natriumchlorid; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure; Duftstoffen; und gegebenenfalls von Zusätzen und Basen für die Einstellung des pH-Werts dieser wäßrigen Zusammensetzungen ein.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen wäßrige Lösungen, Suspensionen und wasserfreie Pulver ein, umfassend eine sichere und wirksame Menge einer vorliegenden Verbindung, welche zur Zerstäubung und zur topischen Inhalationsverabreichung bestimmt sind. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50% einer vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 20%. Solche Zusammensetzungen sind typischerweise in einem Behälter mit einer daran be festigten Zerstäubervorrichtung enthalten. Solche Zusammensetzungen schließen typischerweise auch Treibmittel, wie die Chlorfluorkohlenwasserstoffe 12/11 und 12/114; Lösungsmittel, wie Wasser, Glycerin und Ethanol; Stabilisatoren, wie Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit; Konservierungsmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid; Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid; und Geschmacksstoffe, wie Natriumsaccharin, ein.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen wäßrige Lösungen ein, umfassend eine sichere und wirksame Menge einer vorliegenden Verbindung, welche zur topischen intraokkularen Verabreichung bestimmt sind. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,0001 bis etwa S% einer vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,5%. Solche Zusammensetzungen schließen typischerweise auch ein (einen) oder mehrere Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Thimerosal und Phenylquecksilber(II)acetat; Vehikel, wie Poloxamere, modifizierte Cellulosen, Povidon und gereinigtes Wasser; Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid, Mannitol und Glycerin; Puffer, wie Acetat, Citrat, Phosphat und Borat; Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und Acetylcystein; ein, und gegebenenfalls können Säuren und Basen zur Einstellung des pH-Werts dieser Zubereitungen verwendet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen Feststoffe, wie Tabletten und Kapseln, und Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen (vorzugsweise in Weichgelatinekapseln), ein, umfassend eine sichere und wirksame Menge einer vorliegenden Verbindung, welche zur topischen Verabreichung an den Magen-Darm- Trakt durch perorale Verabreichung bestimmt sind. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro Dosis, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa S mg pro Dosis. Solche Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen Überzügen, überzogen werden, so daß die vorliegende Verbindung im Magen-Darm-Trakt in der Umgebung der erwünschten topischen Anwendung oder zu verschiedenen Zeitpunkten, um die erwünschte Wirkung zu verlängern, freigesetzt wird. Solche Dosierungsformen schließen typischerweise, aber sind nicht darauf begrenzt, eine oder mehrere der folgenden Verbindungen ein: Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit®-Überzüge, Wachse und Schellack.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können wahlweise andere Wirkstoffe einschließen. Nichtbegrenzende Beispiele von Wirkstoffen, welche in die vorliegenden Zusammensetzungen eingebracht werden können, und typische Dosierungsmengen hiervon umfassen: Atemwegswirkstoffe: klassische Antihistamine, z. B. Chlorpheniramin mit etwa 1 bis etwa 4 mg pro Dosis, und Diphenhydramin mit etwa 10 bis etwa 50 mg pro Dosis; nichtsedierende Antihistamine, z. B. Terfenadin mit etwa 30 bis etwa 60 mg pro Dosis, Loratadin mit etwa 5 mg pro Dosis bis etwa 10 mg pro Dosis, und Cetirizin mit etwa 5 mg pro Dosis bis etwa 10 mg pro Dosis; Expektoranzien, z. B. Guaifenesin mit etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis; Hustenmittel, z. B. Dextromethorphan mit etwa 5 bis etwa 30 pro Dosis; und Schmerzmittel, z. B. Ibuprofen mit etwa 100 bis etwa 800 mg pro Dosis, und Acetaminophen mit etwa 80 bis etwa 1000 mg pro Dosis; Augenwirkstoffe: Acetylcholinesterase-Inhibitoren, z. B. Echothiopat mit etwa 0,03 bis etwa 0,25% in einer topischen Lösung; und gastrointestinale Wirkstoffe: Antidiarrhoika, z. B. Loperamid mit etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg pro Dosis, und Wismutsubsalicylat mit etwa 25 bis etwa 300 mg pro Dosis.
Die vorliegende Erfindung schließt die Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von nasaler Verstopfung durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niederes Tier, der bzw. das eine nasale Verstopfung durchmacht oder für den bzw. das ein Risiko besteht, eine nasale Verstopfung durchzumachen, ein. Eine solche nasale Verstopfung kann mit Krankheiten oder Störungen beim Menschen assoziiert sein, umfassend, aber nicht darauf begrenzt, Heuschnupfen, akute Virusinfektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, allergische Rhinitis und vasomotorische Rhinitis. Jede Verabreichung einer Dosis der vorliegenden Verbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10 mg/kg der Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg, stärker bevorzugt auch etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg. Die perorale Verabreichung solcher Dosen wird bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung beträgt vorzugsweise etwa einmal bis etwa sechsmal täglich, stärker bevorzugt etwa zweimal bis etwa viermal täglich. Solche Dosen und Häufigkeiten werden auch zur Behandlung von anderen Atemwegszuständen, wie Mittelohrentzündung, Husten, COPD und Asthma, bevorzugt.
Ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung schließt die Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von funktionalen Darmerkrankungen, wie Diarrhoe, durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niederes Tier, der bzw. das eine Diarrhoe durchmacht oder für den bzw. das ein Risiko besteht, eine Diarrhoe durchzumachen, ein. Jede Verabreichung einer Dosis der vorliegenden Verbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10 mg/kg der Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg, stärker bevorzugt auch 0,1 bis etwa 1 mg/kg. Die perorale Verabreichung solcher Dosen wird bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung beträgt vorzugsweise etwa einmal bis etwa sechsmal täglich, stärker bevorzugt etwa zweimal bis etwa viermal täglich.
Die folgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen, Zusammensetzungen und Anwendungsverfahren der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 2

Orale Tablettenzusammensetzung

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 20,0
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102®) 80,0
Dicalciumphosphat 96,0
Pyrogenes Silica (Cab-O-Sil®) 1,0
Magnesiumstearat 3,0
Gesamt = 200,0
Eine Tablette wird von einem Patienten mit nasaler Verstopfung verschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.

Beispiel 3

Kautablettenzusammensetzung

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 15,0
Mannitol 255,6
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 100,8
Dextrinsaccharose (Di-Pac®) 199,5
Künstliches Orangenaroma 4,2
Natriumsaccharin 1,2
Stearinsäure 15,0
Magnesiumstearat 3,0
FD&C Yellow #6-Farbstoff 3,0
Pyrogenes Silica (Cab-O-Sil®) 2,7
Gesamt = 600,0
Eine Tablette wird von einem Patienten mit nasaler Verstopfung gekaut und verschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.

Beispiel 4

Sublinguale Tablettenzusammensetzung

Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 2,00
Mannitol 2,00
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 29,00
Pfefferminzgeschmacksstoffe 0,25
Natriumsaccharin 0,08
Gesamt = 33,33
Eine Tablette wird unter der Zunge eines Patienten mit nasaler Verstopfung plaziert und lösen gelassen. Die Verstopfung wird schnell und wesentlich verringert.

Beispiel 5

Intranasale Lösungszusammensetzung

Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Vol.)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 0,20
Benzalkoniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002
D-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromastoffe 0,075
Gereinigtes Wasser q. s.
Gesamt = 100,00
1/10 ml der Zusammensetzung wird mittels einem Pumpspühkopf in jedes Nasenloch eines Patienten gesprüht. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.

Beispiel 6

Intranasale Gelzusammensetzung

Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Vol.)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,02
Thimerosal 0,002
Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 65SH4000®) 1,00
Aromastoffe 0,06
Natriumchlorid (0,65%) q. s.
Gesamt = 100,00
1/5 ml der Zusammensetzung wird in Form von Tropfen aus einem Tropfer in jedes Nasenloch eines Patienten mit nasaler Verstopfung eingebracht. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.

Beispiel 7

Inhalationsaerosolzusammensetzung

Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Vol.)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 5,0
Alkohol 33,0
Ascorbinsäure 0,1
Menthol 0,1
Natriumsaccharin 0,2
Treibmittel (F12, F114) q. s.
Gesamt = 100,0
Zwei Atemzüge der Aerosolzusammensetzung werden aus einem auf eine bestimmte Menge einstellbaren Inhalator von einem Patienten mit Asthma inhaliert. Der Asthmazustand wird wirksam gelindert.

Beispiel 8

Topische Augenzusammensetzung

Bestandteil Zusammensetzung (Gew.-%/Vol.)
Erfindungsgemäße Verbindung 1 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyethylcellulose (Natrosol M®) 0,50
Natriummetabisulfit 0,10
Natriumchlorid (0,9%) q. s.
Gesamt = 100,0
1/10 ml der Zusammensetzung wird direkt in jedes Auge eines Patienten mit einem Glaukom verabreicht. Der Augeninnendruck wird wesentlich vermindert.

Beispiel 9

Orale flüssige Zusammensetzung

Bestandteil Menge/15 ml-Dosis
Erfindungsgemäße Verbindung 1 15 mg
Chlorpheniraminmaleat 4 mg
Propylenglykol 1,8 g
Ethanol (95%) 1,5 ml
Methanol 12,5 mg
Eukalyptusöl 7,55 mg
Geschmacksstoffe 0,05 ml
Saccharose 7,65 g
Carboxymethylcellulose (CMC) 7,5 mg
Mikrokristalline Cellulose und Natrium-CMC (Avicel RC 591®) 187,5 mg
Polysorbat 80 3,0 mg
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
FD&C Red #40-Farbstoff 3 mg
Natriumsaccharin 22,5 mg
Natriumphosphat, monobasisch 44 mg
Natriumcitratmonohydrat 28 mg
Gereinigtes Wasser q. s.
Gesamt = 15 ml
Eine 15 ml-Dosis der flüssigen Zusammensetzung wird von einem Patienten mit nasaler Verstopfung und einer Triefnase aufgrund einer allergischen Rhinitis verschluckt. Die Verstopfung und die Triefnase werden wirksam verringert.

Beispiel 10

Orale flüssige Zusammensetzung

Bestandteil Menge/15 ml-Dosis
Erfindungsgemäße Verbindung 1 30 mg
Saccharose 8,16 g
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
Methylparaben 19,5 mg
Propylparaben 4, 5 mg
Methanol 22,5 mg
Eukalyptusöl 7,5 mg
Geschmacksstoffe 0,07 ml
FD&C Red #40-Farbstoff 3,0 mg
Natriumsaccharin 30 mg
Gereinigtes Wasser q.s.
Gesamt = 15 ml
Eine 15 ml-Dosis des alkoholfreien flüssigen Medikaments wird von einem Patienten mit nasaler Verstopfung verschluckt. Die Verstopfung wird wesentlich verringert.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung nasaler Verstopfung, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die folgende Struktur besitzt:

worin:

a) R ein unsubstituierter Alkanyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und

b) R' ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen; unsubstituierten Alkanyl- oder Alkenylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; unsubstituierten Alkylthio- oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxylgruppen; Thiolen; und Halogenatomen.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Diarrhoe, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Struktur besitzt:

worin:

b) R' ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen; unsubstituierten Alkanyl- oder Alkenylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; unsubstituierten Alkylthio- oder Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxylgruppen; Thiolen und Halogenatomen.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Asthma, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Struktur besitzt:

worin:

4. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei die Verbindung oral verabreicht wird.

5. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei irgendein Alkylanteil von R' ein Methylrest ist.

6. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei R ein Alkanylrest ist, vorzugsweise ein Methylrest.

7. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-6, wobei R' Wasserstoff oder ein Alkanylrest ist.

8. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei R' ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, Methyl, Ethyl-, Methoxyresten, Chloratomen und Bromatomen Vorzugsweise ist R' Wasserstoff.