DE69208569T2 - Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel - Google Patents

Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel

Info

Publication number
DE69208569T2
DE69208569T2 DE69208569T DE69208569T DE69208569T2 DE 69208569 T2 DE69208569 T2 DE 69208569T2 DE 69208569 T DE69208569 T DE 69208569T DE 69208569 T DE69208569 T DE 69208569T DE 69208569 T2 DE69208569 T2 DE 69208569T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
thiourea
thiourea derivative
propyl
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69208569T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69208569D1 (de
Inventor
Masashi Isozaki
Shingo Koyama
Keiichi Nakazawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
Publication of DE69208569D1 publication Critical patent/DE69208569D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69208569T2 publication Critical patent/DE69208569T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

    Titel der Erfindung
  • Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel.
    • Hintergrund der Erfindung 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Thioharnstoffderivate und ein antmikrobielles Mittel gegen Helicobacter pyroli und ein antiulcerogenes Mittel, das sie enthält.
    • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Als Ergebnis der Entwicklung von Histamin-H&sub2;-Antagonisten wurde die Therapie von Verdauungsgeschwüren (peptic ulcers) einfacher. Die zahlreichen Fälle des Wiederauftretens dieser Erkrankung nach dem Absetzen der Verabreichung des Medikaments blieben jedoch das Hauptproblem. Da angenommen wird, daß das Wiederauftreten der Geschwüre auf eine Abnahme der gastrischen Abwehrfaktoren während der Hemmung der Sekretion von Magensäure zurückzuführen ist, werden Hoffnungen auf die Entwickung eines Medikaments gesetzt, das gleicHzeitig eine Aktivität bzw. Wirksamkeit gegen die Magensäuresekretion und eine Verstärkungswirkung für die gastrischen Abwehrfaktoren besitzt. Ferner wurde in letzter Zeit gefunden, daß bei Patienten, die von diesem Wiederauftreten der Erkrankung betroffen sind, in einer großen Zahl von Fällen eine Vermehrung von Helicobactor pyroli beobachtet wurde. Dementsprechend wurde die Aufmerksamkeit auf die Beziehung zwischen den Mikroorganismen und dem Wiederauftreten von Verdauungsgeschwüren gerichtet. Es wurde vorgeschlagen, daß ein Medikament, das eine antimikrobielle Wirkung gegen Helicobacter pyroli aufweist, das Wiederauftreten von Verdauungsgeschwüren verhindern würde.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Als Ergebnis ausgedehnter Studien über die Herstellung und die physiologische Wirkung verschiedener Thioharnstoffderivate fanden die Erfinder, daß die Thioharnstoffderivate der Erfindung nicht nur eine hohe Wirksamkeit gegen eine Magensäuresekretion und eine Verstärkungswirkung für die gastrischen Abwehrfaktoren aufweisen, sondern auch eine antimikrobielle Wirkung gegen Helicobacter pyroli. Die vorliegende Erfindung beruht auf den vorstehenden Entdeckungen. Die Thioharnstoffderivate der Erfindung sind bei der Therapie von Verdauungsgeschwüren nützlich.
  • Deshalb ist es eine Aufgabe der Erfindung Thioharnstoffderivate zur Verfügung zu stellen, die die besagten wertvollen Wirkungen zeigen.
  • Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es ein antimikrobielles Mittel zur Verfügung zu stellen, das die Thioharnstoffderivate enthält.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es ein antiulcerogenes Mittel zur Verfügung zu stellen, das diese Thioharnstoffderivate enthält.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden durch die Formel (I) repräsentierte Thioharnstoffderivate zur Verfügung gestellt:
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;-(CH&sub2;)y- darstellen, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und x beziehungsweise y eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellen, A die Formel -CH=CH- oder -CH=N- darstellt,
  • l 1 oder 2 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt.
  • In den vorstehenden Definitionen ist mit C&sub1; - C&sub4;-Alkyl eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylgruppe.
  • Die nachstehenden Verbindungen stellen bevorzugte Verbindungen der Erfindung dar:
  • Die Thioharnstoffderivate der Formel (I), in denen R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;-(CH&sub2;)y- repräsentieren, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, x beziehungsweise y 1 oder 2 sind, A die Formel -CH=CH- repräsentiert, 1 1 oder 2 ist, m 0 oder 1 und n 3 oder 5 ist.
  • Das Thioharnstoffderivat der Formel (I), in dem R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;-(CH&sub2;)y- repräsentieren, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, x beziehungsweise y 2 sind, A die Formel -CH=N- repräsentiert, 1 1, m 0 oder 1 und n 3 ist.
  • Das Thioharnstoffderivat der Formel (I), in dem R1 beziehungsweise R2 Ethylgruppen sind, A die Formel -CH= CHrepräsentiert, 1 1 ist, m 0 und n 3 ist.
  • Die Erfindung ist auch auf ein antimikrobielles Mittel gegen Helicobacter pyroli und ein antiulcerogenes Mittel gerichtet, das die durch die vorstehende Formel (I) repräsentierten Thioharnstoffderivate oder Salze davon enthält.
  • Die durch die vorstehende Formel (I) repräsentierten Thioharnstoffderivate werden durch Umsetzen eines durch die Formel (II) repräsentierten Aminderivats
  • in dem R&sub1; und R&sub2; und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert zukommt, mit einem durch die Formel (III) repräsentierten Isothiocyanatderivat
  • in dem 1 und m die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert zukommt, bevorzugt in einem Lösungsmittel, hergestellt.
  • Reaktionslösungsmittel, die verwendet werden können, schließen Ethanol, Methanol, Methylenchlorid und Chloroform ein. Die Reaktion kann wünschenswerterweise bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels für eine Dauer von 1 Stunde bis zu 20 Stunden durchgeführt werden. Die so erhaltenen Verbindungen werden danach gegebenenfalls durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in ihre physiologisch verträglichen Salze umgewandelt.
  • Die neuen Thioharnstoffderivate der Erfindung sind als antimikrobielle Mittel gegen Helicobacter pylori oder als antiulcerogene Mittel nützlich, wobei die Dosierung in Abhängigkeit von den Symptomen verändert werden kann und im allgemeinen für Erwachsene 10 bis 2000 mg, bevorzugt 20 bis 600 mg pro Tag beträgt. Die Tagesdosis kann in 1 bis 3 Dosen aufgeteilt werden, wenn dies in Übereinstimmung mit den Symptomen erforderlich ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in jeder für die Verabreichung geeigneten Form verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist besonders erwünscht, aber auch eine intravenöse Injektion ist möglich.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden als aktiver Bestandteil oder einer von aktiven Bestandteilen alleine oder in Beimischung mit pharmazeutischen Trägern oder Bindemittel mittels eines herkömmlichen Verfahrens zu verschiedenen Formen, wie Tabletten, mit Zucker überzogenen Tabletten, Pulvern, Kapseln, Granalien, Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren Lösungen und ähnlichem zubereitet.
  • Als Beispiele für den Träger oder das Bindemittel können Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Glucose, Lactose, Alginsäure, Mannitol, Talkum, Magnesiumstearat und erwähnt werden.
  • Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiele und Testbeispiele detaillierter beschrieben. Diese Beispiele sollten jedoch nicht als Einschränkung der Erfindung aufgefaßt werden.
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung aus N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino) butylamid (2,00 g) in Ethanol (30 ml) wurde Hydrazinhydrat (80%) (0,40 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rest wurde Chloroform gegeben, gefolgt von einem Rühren für einige Zeit und einer Filtration. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Der Rest wurde dann in Chloroform (30 ml) gelöst und zu der Lösung wurden (3,4-Methylendioxy)phenylisothiocyanat (0,78 g) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Nalnumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Der Rest wurde einer Säulenchromatographie auf Kieselgel unterzogen und aus der mit Chloroform-Methanol (20:1) eluierten Fraktion wurden 1,81 g 1-[3-[N-[3-[3-methendimethyl]phenoxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4-methylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,6(16H, m), 3,2-3,8 (6H, m)&sub1; 4,00(2H, t, J=6Hz), 5,95)2H, s), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 2
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von (3,4-Ethylendioxy)phenylisothiocyanat anstelle des darin verwendeten (3,4-Methylendioxy) phenylisothiocyanats wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl) phenoxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4-ethylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (V)
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,6(16H, m), 3,2-3,8(6H, m), 4,00(2H, t, J=6Hz), 4,20(4H, bs), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 3
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamid anstelle des darin verwendeten N-[3-[3- (Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamids wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Pyrrolidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4-methylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (VI).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,7(14H, m), 3,2-3,8(6H, m), 4,00(2H, t, J=6Hz), 5,96(2H, s), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 4
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von N-[3-[3-((3-Methylpiperidino)methyl)phenoxy]propyl]-4- (phthaloylamino)butylamid anstelle des darin verwendeten N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamids wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[3-((3- Methylpiperidino)methyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3- [(3,4-methylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (VII).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 0,7-2,7(18H, m), 3,2-3,8(6H, m), 3,98(2H, t, j = 6Hz) 5,96(2H, S), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 5
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von N-[3-[3-(Diethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamid anstelle des darin verwendeten N-[3-[3(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamids wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Diethylaminomethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4-methylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (VIII).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,05(6H, t, 3=7Hz), 1 6-2,5(6H, m), 2,54(4H, q, 3=7Hz), 3,2-3,8(6H, m), 3,98(2H, t, 3=6Hz), 5,96(2H, s), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 6
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-6-(phthaloylamino)hexylamid anstelle des darin verwendeten N-[3-[3- (Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamids wiederholt. Es wurde 1-[5-[N-[3-[3-(Piperidnomethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]pentyl]-3-[(3,4-methylendioxy)- phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (IX).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,7(22H, m), 3,2-3,8(6H, m), 4,00(2H, t, J=6Hz), 5,96(2H, s), 6,5-7,5(8H, m)
    • Beispiel 7
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von N-[3-[4-(Piperidinomethyl)pyridin-2-oxy]propyl]-4- (phthaloylamino)butylamids anstelle des darin verwendeten N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-4-(phthaloylamino)butylamids wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[4-(Piperidinomethyl)pyridin-2-oxy]propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4- methylendioxy)phenyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (X).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,7(14H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 4,00 (2H, t, J=6Hz), 5,96(2H, s), 6,5-7,0(8H, m), 8,00(1H, d, J=5Hz), 8,37(1H, bs)
    • Beispiel 8
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von (3,4-Methylendioxy)benzylisothiocyanat anstelle des darin verwendeten (3,4-Methylendioxy)phenylisothiocyanats wiederholt. Es wurde 1-[3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]- propyl]carbamoyl]propyl]-3-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thioharnstoff erhalten. Die spektroskopischen Daten des Produkts unterstützen eine Struktur der Formel (XI).
  • NMR(CDCl&sub3;) δ : 1,3-2,6(16H, m), 3,2-3,8(6H, m), 4,00(2H, t, J = 6Hz), 4,80 (2H, d, J=5HZ), 6,00 (2H, s), 6,5-7,5 (8H, m)
    • Testbeispiel 1
  • Hemmende Wirkung gegenüber einem Verdauungsgeschwür, das durch den Streß hervorgerufen wird, der mit der Verhinderung des Wassereintauchens verbunden ist (water immersion restrain stress).
  • Männlichen SD-Ratten (Gewicht 200 - 300 g) wurden vor der oralen Verabreichung eines Thioharnstoffderivats der Erfindung mit einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht einem 24- stündigen Fasten unterzogen. Eine Stunde später wurde das Tier in einen Streßkäfig gesperrt und einem Wassereintauchstress in einem Wasserbad mit einer Temperatur von 23 ºC unterzogen.
  • Sieben Stunden nachdem die Ratte dem Streß ausgesetzt worden war, wurde sie mit Ether getötet und der Magen wurde herausgeschnitten und mit Formalin behandelt. Der Läsionsbereich (mm²)der sich in den Glandulärbereich des Magens entwickelt hatte, wurde dann gemessen. Die Ergebnisse wurden als Summe der Läsionen pro Tier ausgedrückt, worauf als Verdauungsgeschwür-Index Bezug genommen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht wiesen die Verbindungen der Erfindung eine hohe antiulcerogene Wirkung auf. Es wurde bestätigt, daß die nicht in der Tabelle gezeigten Thioharnstoffderivate der Erfindung ebenfalls eine ähnliche antiulcerogene Wirkung aufweisen.
  • Die prozentuale Hemmung der Verdauungsgeschwürbildung (%), wie sie in der Tabelle gezeigt wird, wurde gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet:
  • Prozentuale Hemmung der Verdauungsgeschwürbildung (%) =
  • 1-(Ulcus-Index für Ratten, denen das Thioharnstoffderivat der Erfindung oral verabreicht wurde/Ulcus-Index für Ratten, denen das Thioharnstoffderivat der Erfindung nicht oral verabreicht wurde)x 100
    • Testbeispiel 2
  • Hemmende Wirkung gegenüber einem Verdauungsgeschwür, das durch Ethanol hervorgerufen wird.
  • Männlichen SD-Ratten (Gewicht 200 - 300 g) wurden vor der oralen Verabreichung eines Thioharnstoffderivats der Erfindung mit einer Dosis von 32 mg/kg Körpergewicht einem 24- stündigen Fasten unterzogen. Eine Stunde später wurde Ethanol mit einem Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Eine Stunde nachdem das Ethanol verabreicht worden war, wurde die Ratte mit Ether getötet und dann der Magen herausgeschnitten und mit Formalin behandelt.
  • Der Läsionsbereich (mm²), der sich in den Glandulärbereich des Magens entwickelt hatte, wurde dann gemessen. Die Ergebnisse wurden als Summe der Läsionen pro Tier ausgedrückt, worauf als Verdauungsgeschwür-Index Bezug genommen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht wiesen die Verbindungen der Erfindung eine hohe antiulcerogene Wirkung auf. Es wurde bestätigt, daß die nicht in der Tabelle gezeigten Thioharnstoffderivate der Erfindung ebenfalls eine ähnliche antiulcerogene Wirkung aufweisen.
  • Die prozentuale Hemmung der Verdauungsgeschwürbildung (%), wie sie in der Tabelle gezeigt wird, wurde mittels derselben Gleichung berechnet, die vorstehend erwähnt wurde.
    • Testbeispiel 3 Antimikrobielle Wirkung gegen Helicobacter pylori
  • Die antimikrobielle Wirkung der Hamstoffderivate der Erfindung gegen Helicobacter pyroli (oder Campylobacter pylori) wurde unter Verwendung des Stammes NCTC 11916 als ein Helicobacter-Testorganismus und der Ermittlung der MIC (hemmende Minimalkonzentration) des Thioharnstoffderivats gegen Helicobacter pyroli beurteilt.
  • Helicobacter pylori wurde in einem Plattenmedium 3 bis 5 Tage lang vorinkubiert. Das Medium wurde durch Lösen von 38 g eines Mueller-Hinton-Mediums (hergestellt von Difco) in einer geeigneten Menge destillierten Wassers, Sterilisierung der Lösung in einem Autoklaven, Zugabe von 50 ml einer Pferdhämolyselösung (hergestellt von Nippon Seibutu Zairyou Center: defibriniertes Pferdeblut, das durch eine Lyophilisierungsbehandlung haemolysiert wurde) und 2 ml Skirrow, ein campylobacter-selektiver Zusatz (hergestellt von OXOID), der Vancomycin (5 mg), Trimethoprim (2,5 mg) und Polymyxin B (1250 IU) pro Phiole (2 ml) enthält, zu der Lösung, und ferner durch Auffüllen mit einer geeigneten Menge destillierten Wassers auf ein Gesamtvolumen von 1 Liter und durch Expandieren und Erstarren lassen der Lösung in einer Schale hergestellt. Diese Antibiotika waren enthalten, um die Vermehrung anderer Mikroorganismen als der von Helicobacter pyroli zu hemmen.
  • Das unter leicht aeroben Bedingungen (eine O&sub2;-Konzentration von ungefähr 5%) bei einer Temperatur von 37 ºC 3 bis 5 Tage lang vorinkubierte Helicobacter pvlori wurde in einer physiologischen Salzlösung in einer Konzentration von ungefähr 10&sup8; organismen/ml suspendiert. Ungefähr 10 bis 20 µl der Suspension wurde zum Animpfen eines Mediums für eine MIC-Messung in Form von Querstreifen aufgebracht. Das Medium für die MIC-Messung wurde durch Mischen einer Lösung, die die gleiche Zusammensetzung wie die des Mediums für die Vorinkubation aufwies, mit einer Lösung eines erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivats in DMSO (Dimethylsulfoxid; eine Endkonzentration von 2,5% oder darunter) in einem Verhältnis von 9:1 und einem Erstarren lassen in einer Schale hergestellt. Die DMSO-Lösung wurde durch das Zweifach-Verdünnungsverfahren unter Verwendung von sterilisiertem destillierten Wasser hergestellt. Wie bei der Vorinkubation wurde Helicobacter pyroli unter leicht aeroben Bedingungen bei 37 ºC 3 bis 5 Tage lang gezüchtet. Nach der Beendigung der Züchtung wurde die Vermehrung der Mikroorganismen auf den Streifen visuell ermittelt. Die minimale Konzentration an dem Thioharnstoffderivat, bei der keine Vermehrung beobachtet wurde, wurde als MIC definiert. Der MIC von Cemetidin, einem Antagonisten des Histamins wurde zum Vergleich ebenfalls gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, besaßen die Verbindungen der Erfindung eine beträchtliche antimikrobielle Wirkung. Es wurde bestätigt, daß die in der Tabelle nicht gezeigten Thioharnstoffderivate der Erfindung ebenfalls eine ähnliche antimikrobielle Wirkung aufweisen. Tabelle 1 Testbeisp. Hemmende Wirkung gegen Stressverdauungsgeschwüre(Testbeispiel 1) Ethanolver dauungsgeschwüre Antimikrobielle Wirkung gegen Helicob. pyroli Prozentuale Hemmung d. V.G.* Bildung (%) MIC (µg/ml) Cemetidin * Verdauungsgeschwür
    • Akute Toxizität
  • Eine Prüfung der akuten Toxizität wurde mit männlichen ICR- Mäusen (5 Wochen alt) mittels einer oralen Verabreichung durchgeführt. LD&sub5;&sub0; betrug 1000 mg/kg oder höher bei jeder der Verbindungen der Erfindung, wodurch die hohe Sicherheit im Vergleich zur wirksamen Dosis demonstriert wurde.
  • Erfindungsgemäß werden neue Thioharnstoffderivate und ein antimikrobielles Mittel und ein Mittel gegen Verdauungsgeschwüre, die sie enthalten, zur Verfügung gestellt. Es wurde gezeigt, daß die vorstehend erwähnten Verbindungen der Erfindung eine hohe antiulcerogene Wirksamkeit besitzen. So können sie wirkungsvoll als therapeutisches Mittel für Verdauungsgeschwüre verwendet werden, da sie eine Heilung der Verdauungsgeschwüre durch eine Hemmung der Magensäuresekretion fördern und zusätzlich das Wiederauftreten nach dem Absetzen der Verabreichung aufgrund ihrer großen Verstärkungswirkung für die gastrischen Abwehrfaktoren, als auch aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkung gegen Helicobacter pyroli verhindern können.

Claims (9)

1. Thioharnstoffderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;-(CH&sub2;)y- darstellen, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und x beziehungsweise y eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellen, A die Formel -CH=CH- oder -CH=N- darstellt, 1 1 oder 2 ist, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und seine physiologisch verträglichen Salze.
2. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;&submin;(CH&sub2;)y- darstellen, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, x beziehungsweise y 1 oder 2 sind, A die Formel -CH=CH- darstellt, 1 1 oder 2 ist, m 0 oder 1 und n 3 oder 5 ist.
3. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)x-CHR&sub3;&submin;(CH&sub2;)y- darstellen, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, x beziehungsweise y 2 sind, A die Formel -CH=N- darstellt, 1, m 0 und n 3 ist.
4. Thioharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R&sub1; beziehungsweise R&sub2; Ethylgruppen sind, A die Formel -CH=CH- darstellt, 1 1, m 0 und n 3 ist.
5. Thioharnstoffderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, als pharmazeutisches Mittel.
6. Antimikrobiotikum gegen Helicobacter pyroli, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge des Thioharnstoffderivats oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel.
7. Antiulcerogenes Mittel, umfassend eine antiulcerogen wirksame Menge des Thioharnstoffderivats oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Bindemittel.
8. Verwendung des Thioharnstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von Geschwüren nützlich ist.
9. Verwendung des Thioharnstoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von Helicobacter pyroli-Infektionen nützlich ist.
DE69208569T 1991-09-06 1992-09-04 Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel Expired - Fee Related DE69208569T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3227466A JPH0559038A (ja) 1991-09-06 1991-09-06 チオウレア誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69208569D1 DE69208569D1 (de) 1996-04-04
DE69208569T2 true DE69208569T2 (de) 1996-08-01

Family

ID=16861320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69208569T Expired - Fee Related DE69208569T2 (de) 1991-09-06 1992-09-04 Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5214053A (de)
EP (1) EP0531228B1 (de)
JP (1) JPH0559038A (de)
KR (1) KR950001040B1 (de)
CN (1) CN1032650C (de)
AT (1) ATE134629T1 (de)
AU (1) AU634933B1 (de)
CA (1) CA2077122A1 (de)
DE (1) DE69208569T2 (de)
ID (1) ID821B (de)
RU (1) RU2056416C1 (de)
TW (1) TW202440B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
ATE161181T1 (de) * 1992-07-06 1998-01-15 Nestle Sa Lactobacillus acidophilus enthaltende antigastritis-mittel
WO1995001337A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Sankyo Company, Limited Derive de thio-uree
ATE229978T1 (de) * 1994-07-01 2003-01-15 Chiron Corp Helicobacter proteine und impstoffe
AU1463097A (en) * 1996-01-04 1997-08-01 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6190667B1 (en) * 1998-06-30 2001-02-20 Institut Pasteur Methods of inhibiting Helicobacter pylori
CN1101459C (zh) * 2000-03-31 2003-02-12 北京燕山石油化工公司研究院 冷冻机用润滑油
AU2002258183A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-25 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Lubricant composition and analysis method for same
WO2003018054A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Chiron Srl. Helicobacter pylori vaccination

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950537A (en) * 1973-06-29 1976-04-13 Rohm And Haas Company Gastrointestinally active thioureas
JPH04364160A (ja) * 1990-08-03 1992-12-16 Terumo Corp チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE69208569D1 (de) 1996-04-04
JPH0559038A (ja) 1993-03-09
EP0531228A1 (de) 1993-03-10
AU634933B1 (en) 1993-03-04
CA2077122A1 (en) 1993-03-07
ATE134629T1 (de) 1996-03-15
EP0531228B1 (de) 1996-02-28
KR950001040B1 (ko) 1995-02-08
KR930005999A (ko) 1993-04-20
CN1032650C (zh) 1996-08-28
US5214053A (en) 1993-05-25
TW202440B (de) 1993-03-21
RU2056416C1 (ru) 1996-03-20
ID821B (id) 1996-07-22
CN1070909A (zh) 1993-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1917251B1 (de) 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DE69425334T2 (de) 6-(2-imidazolinylamino) chinoxalin-verbindungen als alpha-2-adrenorezeptoragonisten
DE68902209T2 (de) Imidazolin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE69427591T2 (de) 7-(2-imidazolinylamino)quinolin-verbindungen als alpha-2 adrenorezeptor-agonisten
DE69105859T2 (de) Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes antimikrobielles Mittel und sie enthaltendes Mittel gegen Magengeschwüre.
DE69208569T2 (de) Thioharnstoffderivate und sie enthaltendes, antimikrobielles und antiulcerogenes Mittel
DD207913A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DE2705582B2 (de)
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE3311922A1 (de) Antifibrotische mittel
DE69212531T2 (de) Anti-Ulcer Agent
DE3883164T2 (de) Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE2832309C2 (de)
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0160173B1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
DE3650311T2 (de) Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie.
DE69809564T2 (de) 2- 4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluorpyrimidin, seine herstellung und therapeutische verwendung
DE69608983T2 (de) Thiophenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3129719C2 (de) Pharmazeutisches Mittel
DE3107599C2 (de) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
EP0158083A2 (de) Arzneimittel
DE69426771T2 (de) Dopaminreinkorporationshemmer zur behandlung des parkinsonschen syndroms
DE2416608A1 (de) Neue 5-aryl-pyrido-(b-6,7)-1,4-diazepine mit einem weiteren annellierten heterocyklus
DE2628642C2 (de) In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee