DE3883164T2 - Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents

Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

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DE3883164T2
DE3883164T2 DE88118796T DE3883164T DE3883164T2 DE 3883164 T2 DE3883164 T2 DE 3883164T2 DE 88118796 T DE88118796 T DE 88118796T DE 3883164 T DE3883164 T DE 3883164T DE 3883164 T2 DE3883164 T2 DE 3883164T2
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Description

    Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Rhodaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Inhibierungswirkung für chemische Überträgersubstanzen haben, die die Rhodaninderivate als aktive Bestandteile enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Für die Behandlung von Asthma sind bisher verschiedene Behandlungsarten angewandt worden, wie die Behandlung mit Arzneimitteln, die Behandlung durch Luftwechsel, die Behandlung durch Desensibilisierung, psychologische Behandlung usw., jedoch ist bisher noch keine Methode gefunden worden, um zu einer zufriedenstellenden therapeutischen Wirkung zu gelangen.
  • Zu den Arzneimitteln, die bisher als antiasthmatische Arzneimittel angewandt wurden, gehören ein β-Rezeptor-stimulierendes Mittel, ein Xanthin-Mittel, ein Steroid-Mittel, ein antihistaminisches Mittel, ein Inhibitor einer chemischen Überträgersubstanz und ähnliche. Allerdings ist der gegenwärtige Zustand der, daß diese verschiedenen antiasthmatischen Mittel sowohl Vorteile als auch Nachteile haben und mit allen Mitteln keine zufriedenstellende therapeutische Wirkung erlangt werden kann.
  • Die Pathophysiologie des Asthmas ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt worden, und es wird vermutet, daß dessen Auftreten aus einer finalen Reflexion komplexer pathologischer Zustände resultiert. Daher würde sich das Arzneimittel, das vielfache pharmakologische Wirkungen zeigt im Gegensatz zu einer Einzelwirkung, vorzugsweise als antiasthmatisches Arzneimittel eignen.
  • Kürzlich wurde durch Untersuchungen die Aufmerksamkeit darauf gelenkt, daß SRS-A, d.h. die Substanz für die verlangsamte Reaktion der Überempfindlichkeit (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), die seit langer Zeit dafür bekannt ist, eine der wichtigsten chemischen Überträgersubstanzen für die Sofort-Überempfindlichkeit oder für Asthma zu sein, ein Metabolit von Arachidonsäure über den 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweg ist, das ist ein Gemisch der Leukotriene C&sub4;, D&sub4; und E&sub4;. Die Leukotriene wurden als leistungsfähige chemische Überträgersubstanzen betrachtet für allergische oder inflammatorische Reaktionen und rufen solche Krankheiten wie Kontraktion der Weichmuskel, z. B. der Bronchialmuskeln oder pulmonaren Blutgefäße oder erhöhte Gefäßpermeabilität und ähnliches hervor. Weiterhin wurde gefunden, daß sie solche Wirkungen zeigen können, wie Beschleunigung der Schleimabsonderung, Herabsetzung der Ziliarbewegung, Kontraktion der koronaren Blutgefäße und so weiter.
  • Darüber hinaus wurde darauf hingewiesen, daß Histamine, Leukotrien B&sub4;, PAF von Prostaglandinen, z. B. PGF2x, PGD&sub2;, TXA&sub2; zusätzlich zu SRS-A an Allergie oder Entzündung Anteil haben könnten.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der Erfindung wurde gefunden, daß Rhodaninderivate der Formel (I) eine leistungsfähige Hemmwirkung gegen chemische Überträgersubstanzen einschließlich Leukotriene haben.
  • worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub6;-Alkyl hat oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nCOOR³ ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R² ist eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; oder -CH&sub2;-CH&sub2;-R&sup4;, worin R&sup4; Phenyl, substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt unter C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Carboxy und Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-substituiertem Alkoxy, Thienyl, Halogen-substituiertes Thienyl, Pyrrolyl oder Halogensubstituiertes Pyrrolyl ist, sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R¹ eine Gruppe -(CH&sub2;)n-COOR³ ist, wobei n 2 oder 3 ist und R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind solche, worin R² eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; ist und R&sup4; ist Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Carboxy und Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-substituiertes Alkoxy.
  • Noch bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R² eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; ist, und R&sup4; ist Thienyl, Halogen-substituiertes Thienyl oder Pyrrolyl.
  • Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R² eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;R&sup4; ist, und R&sup4; ist Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Hydroxy.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als einen aktiven Bestandteil ein Rhodaninderivat der Formel (I), wie oben definiert, enthält oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, assoziiert mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven oder Trägern dafür.
  • Beispiele für die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, die durch R¹ und R³ in der Formel (I) repräsentiert werden, sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, sek.-Pentyl oder Hexyl. Spezielle Beispiele für R¹ sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hexyl, -(CH&sub2;)&sub3;COOH, -(CH&sub2;)&sub3;COOCH&sub3; oder -CH&sub2;CH&sub2;COOC&sub2;H&sub5;.
  • Die 5-gliedrige heterocyclische Gruppe von R&sup4; schließt solche ein, die in ihrer Ringstruktur N oder S als Heteroatom enthalten, wie Thienyl oder Pyrrolyl. Zu den Substituenten für die heterocyclische Gruppe gehört Halogen.
  • Die Rhodaninderivate der Formel (I) können in verschiedenen isomeren Formen vorkommen, da R¹ und R² an der 5-Stellung über eine Doppelbindung vorhanden sind und in Abhängigkeit von den Definitionen von R¹ und R². Die vorliegende Erfindung ist nicht auf ein besonderes Isomeres beschränkt, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomeren und Racemate ein.
  • Wenn die Rhodaninderivate der Formel (I) eine Säuregruppe in der Verbindung enthalten, können sie Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen bilden. Die vorliegende Erfindung schließt auch die so gebildeten pharmazeutisch annehmbaren Salze ein.
  • Erläuternde Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind unten aufgeführt.
  • 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-4-methylcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-4-methoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxycinnamyliden)-4-oxo-2- thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-3,4,5-trimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-4-chlorcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Methyl-3,4-dichlorcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Propyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-(α-Propyl-3,4,5-trimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-[3-(2-Thienyl)-1-ethyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-[3-(2-Pyrrolyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazoliden,
  • 5-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpropyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • Ethyl-4-[3-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1- yl]phenoxyacetat,
  • Ethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-5-hexanoat,
  • 5-[3-(2-Thienyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin,
  • 5-[3-(5-Chlor-2-thienyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2- thioxothiazolidin,
  • 4-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-hexen-1-yl]benzoesäure,
  • 4-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1-yl]phenoxyessigsäure,
  • 7-(3,4,-Dimethoxyphenyl)-5-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-6-heptensäure, und
  • 5-[α-Hexyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)methoxycinnamyliden)-4-oxo-2- thioxothiazolidin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion eines Rhodanins der Formel (II)
  • mit einem Keton der Formel (III)
  • R¹- -R² (III)
  • worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung haben, wie oben definiert.
  • Bei dieser Reaktion kann das Keton der Formel (III) in einem Bereich von 0,5 bis 10 Molen pro Mol Rhodanin der Formel (II) eingesetzt werden, jedoch können beide üblicherweise in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Die Ketone werden vorzugsweise in leichtem Überschuß im Verhältnis zu Rhodanin angewandt, z. B. 1,1 bis 1,5 Mole der Ketone pro Mol Rhodanin der Formel (II).
  • Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die verwendeten organischen Lösungsmittel schließen ein Kohlenwasserstoffe wie n- Hexan, Ligroin, Benzen, Toluen; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Ether-Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ester wie Ethylacetat, Butylacetat; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Ethylendichlorid, Chloroform, Trichlorethylen, Kohlenstofftetrachlorid; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid; und protische polare Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch mit zwei oder mehreren davon angewandt werden.
  • Die Reaktion kann bei einer beliebigen Temperatur und vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur von bis 150 ºC in Abhängigkeit von den angewandten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur in Nähe des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels durchgeführt, was leicht kontrollierbar für die Reaktionstemperatur ist.
  • Vorzugsweise kann ein Katalysator zur Beschleunigung der Reaktion hinzugegeben werden. Zu den verwendeten Katalysatoren gehören Ammoniak; sekundäre Amine wie Piperidin oder Diethylamin; Salze organischer Säuren wie Ammoniumacetat oder Natriumacetat. Derartige Katalysatoren können allein oder in Kombination mit zwei oder mehreren davon angewandt werden. Diese Katalysatoren können in einem Bereich von 0,2 bis 5 Molen pro Mol Rhodanin der Formel (II) eingesetzt werden, wobei der Bereich von 1,0 bis 1,5 Mole bevorzugt ist.
  • Die Reaktion ist in 1 bis 12 Stunden abgeschlossen in Abhängigkeit von der Reaktivität der angewandten Reaktanten und solcher Bedingungen, wie der Reaktionstemperatur.
  • Das Reaktionsprodukt kann aus dem wie oben erhaltenen Reaktionsgemisch abgetrennt werden durch beliebige übliche aus dem Stand der Technik bekannte Mittel. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt isoliert werden durch solche Maßnahmen, wie Konzentrierung des Reaktionsgemisches nach der Abtrennung durch Umkristallisation oder Abtrennung durch Chromatografie.
  • Die Rhodaninderivate der Formel (I) können, wenn sie die Säuregruppe enthalten, in die pharmazeutisch annehmbaren Salze in üblicher Weise umgewandelt werden. Beispiele für verwendete Basen für die Bildung der Salze sind Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen wie Magnesium oder Calcium; Aluminiumhydroxid; Ammoniak; Ammoniumcarbonat; primäre Amine wie Methylamin, Ethylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Morpholin; und tertiäre Amine wie Triethylamin, Pyridin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze weisen eine Hemmwirkung bei Leukotrienen auf sowie eine Hemmwirkung auf die Biosynthese und Freisetzung chemischer Überträgersubstanzen. Sie sind daher außerordentlich nützlich gegen alle allergischen Krankheiten einschließlich Bronchialasthma, ischämische Herzkrankheiten, Arteriosklerose, Schuppenflechte oder Entzündungen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann oral oder parenteral in Form von üblichen pharmazeutischen Präparationen verabreicht werden. Zu pharmazeutischen Präparationen können gehören Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pastillen, Sirupi, Cremes, Salben, Pflaster, Kataplasmen, Granulate, Pulver, Injektionen, Suspensionen, Inhalierungsmittel oder Aerosole. Sie können zu Doppelschichttabletten oder Mehrschichttabletten mit anderen Arzneimitteln geformt werden. Weiterhin können Tabletten geformt werden, die erforderlichenfalls übliche Überzugsfilme aufweisen, z. B. Zucker-überzogene Tabletten, enterisch-überzogene Tabletten, Film-überzogene Tabletten.
  • Für die Formulierung fester Präparationen werden geeignete Additive eingesetzt, wie Lactose, raffinierter Zucker, kristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Glycin, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Glycerol, Polyethylenglycol, Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum.
  • Für die Formulierung halbfester Präparationen können pflanzliche oder synthetische Wachse oder Fette eingesetzt werden.
  • Für die Formulierung von flüssigen Präparationen können geeignete Additive verwendet werden, wie Natriumchlorid, Sorbitol, Glycerol, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglycol, Ethylalkohol. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Schutzmittel, Süßungsmittel oder Geschmacksstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparationen können 0,1 bis 100 Gewichts-% des aktiven Bestandteiles enthalten und geeigneterweise 1 bis 50 Gewichts-% für die orale Verabreichung sowie 0,1 bis 10 Gewichts-% für die Injektion.
  • Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam. Zum Beispiel fallen Dosismengen pro Tag normalerweise in den Bereich von 0,01 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, jedoch wird die Verbindungsmenge, die tatsächlich verabreicht wird, vom Arzt bestimmt unter Berücksichtigung der besonderen Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustandes, des gewählten Verabreichungsweges, des Alters, des Geschlechts, der Intensität der Symptome des Patienten.
  • Die Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1 5(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Ein Gemisch von 1,73 g (0,013 Mol) Rhodanin, 2,06 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethoxybenzalaceton, 0,31 g (0,004 Mol) Ammoniumacetat und 5 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Niederschläge durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Der Rückstand wurde gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent Chloroform), um 0,5 g des Isomeren A des gewünschten 5-(α- Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin aus dem ersten Eluat zu erhalten und 0,2 g des Isomeren B aus dem anschließenden Eluat.
  • Isomeres A: orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 244 - 246 ºC (Zers.)
  • Massenspektrum (m/e); 321 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,15(s, 3H), 3,80(s, 6H), 6,97-7,20(m, 3H), 7,27(d, 1H, J=16Hz), 8,30(s,1H), 8,40(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1665, 1600, 1510, 965
  • Isomeres B: rote Kristalle, Schmelzpunkt 239 bis 241 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 321 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,53(s, 3H), 3,80(s, 3H), 3,82(s, 3H), 6,65(d, 1H, J=16Hz), 6,85-7,40(m, 4H)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1670, 1660, 1600, 960
    • Beispiel 2 5-(α-Methyl-4-methylcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 3,4-Dimethoxybenzalaceton durch 4- Methylbenzalaceton wurden 0,4 g des Isomeren A und 0,2 g des Isomeren B von 5-(α-Methyl-4-methylcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin erhalten.
  • Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 251 bis 254 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,16(s, 3H), 2,30(s, 3H), 7,20-7,52(m, 5H), 8,50(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1680, 1600, 1550, 980
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 233 bis 235 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,32(s,3H), 2,50(s,3H), 6,70(d,1H, J=16Hz), 7,20(d, 2H, J=8,8Hz), 7,32(d, 1H, J=16Hz), 7,58(d, 2H, J=8,8Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1680, 1600, 1500, 960
    • Beispiel 3 5-(α-Methyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxycinnamyliden)-4-oxo-2- thioxothiazolidin
  • Ein Gemisch von 1,20 g (0,009 Mol) Rhodanin, 1,64 g (0,006 Mol) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzalaceton, 0,23 g (0,003 Mol) Ammoniumacetat und 5 ml Toluen wurde unter Rückfluß für 7 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und weiterhin mit Methanol, um zu 0,18 des gewünschten 5-(α-Methyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxycinnamyliden)-4-oxo-2- thioxothiazolidins zu gelangen.
  • Rötlich braune Kristalle, Schmelzpunkt 267 bis 270 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e): 389 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,45(s, 18H), 2,60(s, 3H), 5,58(s, 1H), 6,58(d, 1H, J=16Hz), 7,18(d, 1H, J=16Hz), 7,35(s, 2H)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 3450, 1680, 1610, 960
    • Beispiel 4 5-(α-Methyl-4-methoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 3 jedoch unter Ersatz von 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzalaceton durch 4-Methoxybenzalaceton wurden 0,2 g der gewünschten Verbindung 5-(α-Methyl-4-methoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin erhalten.
  • Rötlich braune Kristalle, Schmelzpunkt 222 bis 224 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 291 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,15(s, 3H), 3,80(s, 3H), 6,98(d, 2H, J=8Hz), 7,26(d,1H, J=16Hz), 7,54(d, 2H, J=8Hz), 8,42(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1670, 1600, 1550, 970
    • Beispiel 5 5-(α-Methyl-3,4,5-trimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 3 jedoch unter Ersatz von 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzalaceton durch 3,4,5-Trimethoxybenzalaceton wurden 0,4 g der gewünschten Verbindung 5-(α-Methyl-3,4,5-trimethoxycinnamyliden)-4- oxo-2-thioxothiazolidin erhalten. Orangefarbene Pulver, Schmelzpunkt 270 bis 274 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 351 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,50(s, 3H), 3,70(s,3H), 3,85(s, 6H), 6,73(d, 1H, J=16Hz), 7,00(s, 2H), 7,32(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1690, 1610, 1580, 1550, 950
    • Beispiel 6 5-(α-Methyl-4-chlorcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Ein Gemisch von 1,33 g (0,01 Mol) Rhodanin, 1,80 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzalaceton, 20 ml Ethanol und 2 ml wäßriger Ammoniak wurden unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Man erhielt 0,52 g der gewünschten Verbindung 5-(α-Methyl-4-chlorcinnamyliden)-4-oxo- 2-thioxothiazolidin. Orangefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 247 bis 249 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,16(s, 3H), 7,32(d, 1H, J=16Hz), 7,48 (d, 2H, J=8Hz), 7,60(d, 2H, J=8Hz), 8,52(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1675, 1605, 980
    • Beispiel 7 5-(α-Methyl-3,4-dichlorcinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6, jedoch unter Ersatz von 4-Chlorbenzalaceton durch 3,4-Dichlorbenzalaceton wurden 0,23 g der Titelverbindung erhalten. Gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 242 bis 245 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,15(s, 3H) 7,28(d, 1H, J=16Hz), 7,55(d, 1H, J=8Hz), 7,67(d, 1H, J=8Hz), 7,75(s, 1H), 8,50(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1680, 1610, 1555, 975
    • Beispiel 8 5-(α-Propyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Ein Gemisch von 1,46 g (0,011 Mol) Rhodanin, 2,34 g (0,01 Mol) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-hexen-3-on, 0,77 g (0,01 Mol) Ammoniumacetat und 20 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Schichten wurden dann mit Chloroform (3 x 80 ml) extrahiert. Eine Chloroformschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einer rötlich-braunen öligen Substanz zu gelangen. Die ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent Chloroform:Methanol = 150:1), um zu 0,03 g des Isomeren A der gewünschten Verbindung 5-(α-Propyl- 3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin aus dem ersten Eluat zu gelangen und 0,2 g des Isomeren B aus dem nachfolgenden Eluat. Isomeres A: rote Kristalle, Schmelzpunkt 185 bis 189 ºC;
  • Massenspektrum (m/e); 349 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,10(t, 3H), 1,50-1,80(m, 2H), 3,00-3,20(m, 2H), 3,88(s, 3H), 3,90(s, 3H), 6,80(d, 1H, J=16Hz), 6,80- 7,20(m, 4H), 10,4(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1684, 1594, 955
  • Isomeres B: rote Kristalle, Schmelzpunkt 192 bis 198 ºC
  • Massenspektrum (m/e); 349 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,08(s, 3H), 1,50-1,80(m, 2H), 2,35-2,55(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,98(s, 3H), 6,80-7,20(m, 4H), 8,50(d, 1H, J=16Hz), 10,2(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1669, 1595, 969
    • Beispiel 9 5-(α-Propyl-3,4,5-trimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8 jedoch unter Einsatz von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-hexen-3-on für das dort verwendete Keton, wurden 0,07 g des Isomeren A und 0,20 g des Isomeren B der Titelverbindung erhalten. Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 223 bis 226 ºC (Zersetzung);
  • Massenspektrum (m/e); 379 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,08(t,3H), 1,50-1,75(m, 2H), 3,00-3,15(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,95(s, 6H), 6,55(d, 1H, J=16Hz), 6,70(s, 2H), 7,10(d,1H, J=16Hz), 10,5(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1678, 1605, 1578, 949
  • Isomeres B: rote Kristalle, Schmelzpunkt 193 bis 199 ºC (Zersetzung);
  • Massenspektrum (m/e); 379 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,05(t, 3H), 1,50-1,80(m, 2H), 2,40-2,60(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,95(s, 6H), 6,80(s, 2H), 7,00(d, 1H, J=16Hz), 8,50(d, 1H, J=16Hz), 10,3(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1675, 1604, 1578, 966
    • Beispiel 10 5-[3-(2-Thienyl)-1-ethyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 1-(2-Thienyl)-penten-3-on für das dort verwendete Keton, wurden 0,33 g der Titelverbindung erhalten. Rote Kristalle, Schmelzpunkt 212 bis 218 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,24(t, 3H), 2,48(q, 2H), 7,00-7,10(m, 1H) 7,20-7,30(m, 2H), 7,37(d, 1H, J=16Hz), 8,38(d, 1H, J=16Hz), 9,60(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1675, 1589, 1547, 958
    • Beispiel 11 5-[3-(2-Pyrrolyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 4-(2-Pyrrolyl)-3-buten-2-on für das dort verwendete Keton, wurden 0,10 g der Titelverbindung erhalten. Braune Kristalle, Schmelzpunkt 176 bis 180 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 250 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,12(s, 3H), 6,15-6,22(m, 1H), 6,45- 6,55(m, 1H), 6,95-7,05(m, 1H), 7,16(d, 1H, J=16Hz), 8,14(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1670, 1600, 1550, 960
    • Beispiel 12 5-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpropenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-butanon für das dort benutzte Keton, wurden 0,19 g des Isomeren A und 0,18 des Isomeren B der Titelverbindung erhalten.
  • Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 143,5 bis 145,5 ºC
  • Massenspektrum (m/e); 323 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 2,40(s, 3H), 2,47(t, 2H), 2,80(t, 2H), 3,86(s, 3H), 3,89(s, 3H), 6,65-6,85(m, 3H), 9,60(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1695, 1609, 1516, 976
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 156 bis 158 ºC
  • Massenspektrum (m/e); 323 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,95(s, 3H), 2,78(t, 2H), 3,15(t, 2H), 3,86(s, 3H), 3,89(s, 3H), 6,80(s, 3H), 9,66(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1690, 1608, 1517, 969
    • Beispiel 13 Ethyl-4-[3-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1- yl]phenoxyacetat
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von Ethyl-4-(3-oxo-1-butenyl)phenoxyacetat für das dort benutzte Keton, wurden 0,28 g des Isomeren A und 0,32 g des Isomeren B der Titelverbindung erhalten. Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 209 bis 213 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 363 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1,22(t, 3H), 2,50(s, 2H), 4,17(q, 2H), 4,80(s, 2H), 6,65(d, 1H, J=16Hz), 6,95(d, 2H), 7,32(d, 1H, J=16Hz), 7,68(d, 2H), 13,40(br.s, 1H)
  • IR (Kbr) cm&supmin;¹ = 1740, 1680, 1603, 970, 959
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 220 bis 223 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 363 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1,22 (t, 3H), 2,16(s, 3H), 4,20(q, 2H), 4,80(s, 2H), 7,00(d, 2H), 7,28(d, 1H, J=16Hz), 7,54(d, 2H), 8,45(d, 1H, J=16Hz), 13,45(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1772, 1689, 1604, 981, 926
    • Beispiel 14 Ethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-5-hexenoat
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von Ethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo- 5-hexenoat für das dort verwendete Keton wurden 0,12 g der Titelverbindung erhalten. Rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 178 bis 179,5 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,30(t, 3H), 2,50-2,65(m, 2H), 2,75-2,90(m, 2H), 3,92(s, 3H), 3,95(s, 3H), 4,18(q, 2H), 6,80-7,20(m, 4H), 8,47(d, 1H, J=16Hz), 9,75(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1730, 1671, 1540, 979
    • Beispiel 15 5-[3-(2-Thienyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin
  • Ein Gemisch von 1,33 g (0,01 Mol) Rhodanin, 1,52 g (0,01 Mol) 4-(2-Thienyl)-3-buten-2-on, 0,15 g (0,002 Mol) Ammoniumacetat und 20 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent Chloroform), um zu 0,15 g des Isomeren A von 5-[3-(2-Thienyl)-1-methyl-2- propenyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin aus dem ersten Eluat zu gelangen und zu 0,08 g des Isomeren B aus dem nachfolgenden Eluat.
  • Isomeres A: rötlichbraune Kristalle
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,14(s, 3H), 7,12(t, 1H), 7,34(d, 1H), 7,52(d, 1H, J=16Hz), 7,64(d, 1H), 8,30(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1650, 1580, 960
  • Isomeres B: rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 214 bis 217 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,50(s, 3H), 6,45(d, 1H, J=16Hz), 7,14(t, 1H), 7,48(d, 1H), 7,58(d, 1H, J=16Hz), 7,70(d, 1H)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1675, 1590, 940
    • Beispiel 16 5-[3-(5-Chlor-2-thienyl)-1-methyl-2-propenyliden]-4-oxo-2- thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 15, jedoch unter Einsatz von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-3-buten-2-on für das dort verwendete Keton, wurden 0,20 g des Isomeren A und 0,17 g des Isomeren B der Titelverbindung erhalten.
  • Isomeres A: rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 237 bis 239 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 2,14(s, 3H), 6,87(d, 1H), 7,02(d, 1H), 7,08(d, 1H, J=16Hz), 8,30(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1670, 1580, 1550, 970
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 250 bis 251 ºC (Zersetzung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,50(s, 3H), 6,38(d, 1H, J=16Hz), 7,16(d, 1H), 7,38(d, 1H), 7,49(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹ = 1695, 1590, 1550, 940
    • Beispiel 17 4-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-hexen-1-yl]benzoesäure
  • Ein Gemisch von 0,73 g (0,0055 Mol) Rhodanin, 1,09 g (0,005 Mol) 4-(3-Oxo-hexen-1-yl)benzoesäure, 0,39 g (0,005 Mol) Ammoniumacetat und 10 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Essigsäure dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Der Niederschlag wurde aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, um zu 0,10 g des Isomeren A der gewünschten 4-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1- hexen-1-yl]benzoesäure zu gelangen. Zu dem Filtrat wurde Wasser hinzugegeben und das erhaltene Gemisch mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend einmal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid. Die Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluent Chloroform:Methanol = 10:1), um zu 0,10 g des Isomeren B des gewünschten Produktes zu gelangen.
  • Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 278 bis 280 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 333 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,00(t, 3H), 1,45-1,70(m, 2H), 7,40(d, 1H, J=16Hz), 7,70(d, 2H, J=8Hz), 7,95(d, 2H, J=8Hz), 8,58(d, 1H, J=16Hz), 3,00(br.s, 1H), 3,60(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1695, 1680, 1605, 980
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 257 bis 261 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 333 (M&spplus;)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1690, 1605, 1540, 945
    • Beispiel 18 3-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1-yl]phenoxyessigsäure
  • Ein Gemisch von 0,12 g des Isomeren A von Ethyl-4-[3-(4- oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1-yl]phenoxyessigsäure, das wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt wurde, 5 ml Wasser und 1 ml einer 5 % wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 10 %ige Salzsäure hinzugegeben, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Dabei erhielt man 0,07 g des Isomeren A der gewünschten 4-[3-(4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-1-buten-1-yl]phenoxyessigsäure sowie 0,07 g des Isomeren B davon.
  • Isomeres A: braune Kristalle, Schmelzpunkt 260 bis 263 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 335 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 2,50(s, 3H), 4,70(s, 2H), 6,65(d, 1H, J=16Hz), 6,95(d, 2H), 7,30(d, 1H, J=16Hz), 7,65(d, 2H), 13,30(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1753, 1674, 1599, 959
  • Isomeres B: braune Kristalle, Schmelzpunkt 261 bis 263 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 335 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 2,15(s, 3H), 4,70(s, 2H), 7,00(d, 2H), 7,28(d, 1H, J=16Hz), 7,54(d, 2H), 8,45(d, 1H, J=16Hz), 13,40 (br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1740, 1699, 1603, 973
    • Beispiel 19 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-4-heptensäure
  • Ein Gemisch von 1,60 g (0,012 Mol) Rhodanin, 3,06 g (0,01 Mol) Ethyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-oxo-6-heptenoat, 0,77 g (0,01 Mol) Ammoniumacetat und 20 ml Toluen wurden unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das anschließend mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um zu einer rötlichbraunen öligen Substanz zu gelangen. Die ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent Chloroform) gereinigt. Dabei erhielt man 0,5 g des gewünschten Ethyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-6-heptenoates. Zu 0,21 g dieser Verbindung wurden 5 ml Wasser und 1 ml einer 5 % wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sauer gemacht mit 10 % Salzsäure, vermischt mit 100 ml Wasser und anschließend mit Ethylacetat (3 x 120 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent Chloroform:Methanol = 10:1). Dabei erhielt man 0,12 g des Isomeren A der gewünschten 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 5-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinyliden)-6-heptensäure aus dem ersten Eluat und 0,03 g des Isomeren B davon aus dem nachfolgenden Eluat.
  • Ethylester der Titelverbindung: rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 146 bis 148 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 421 (M&spplus;)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1714, 1671, 1596, 1577, 971
  • Isomeres A: rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 223 bis 225 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 393 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1,80-2,00(m, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 2,52-2,70(m, 2H), 3,91(s, 3H), 3,93(s, 3H), 6,89(d, 1H), 7,10- 7,20(m, 3H), 8,01(d, 1H, J=16Hz), 13,00(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1697, 1596, 1541, 972
  • Isomeres B: rötlichbraune Kristalle, Schmelzpunkt 178 bis 180 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 393 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 1,80-2,00(m, 2H), 2,35-2,50(m, 2H), 3,05-3,25(m, 2H), 3,91(s, 3H), 3,93(s, 3H), 6,50(d, 1H, J=16Hz), 6,80-6,95(m, 1H), 7,00-7,20(m, 2H), 7,28(d, 1H, J=16Hz), 12,30(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 1704, 1595, 1540, 945
    • Beispiel 20 5-[α-Hexyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-methoxycinnamyliden)-4-oxo-2- thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 jedoch unter Einsatz von 1-[4-(Tetrazol-5-yl-methyloxy)phenyl]- 1-nonen-3-on für das dort benutzte Keton, wurden 0,2 g der Titelverbindung erhalten.
  • Braune Kristalle, Schmelzpunkt über 300 ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ(ppm) : 0,80-1,00(m, 3H), 1,20-1,60(m, 8H), 2,35-2,50(m, 2H), 5,24(s, 2H), 7,05-7,20(m, 3H), 7,50(d, 2H), 8,50(d, 1H, J=16Hz)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3400, 1675, 1600, 1573, 970
    • Beispiel 21 5-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-methylpropyliden]-4-oxo-2- thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon für das dort benutzte Keton, wurden 0,37 g der Titelverbindung erhalten.
  • Gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 182 bis 184 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 309 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,92(s, 3H), 2,73(t, 2H), 3,11(t, 2H), 3,87(s, 3H), 6,60-6,83(m, 3H), 7,07(s, 1H), 12,70(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3530, 1690, 1605, 1520, 1020, 925
    • Beispiel 22 5-[3-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)-1-methylpropyliden]-4-oxo- 2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 4-(4-Isopropoxy-3-methoxyphenyl)-2- butanon für das dort benutzte Keton, wurden 0,47 g der Titelverbindung erhalten.
  • Gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 128 bis 130 ºC
  • Massenspektrum (m/e); 351 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,35(d, 6H, J=6Hz), 1,94(s, 3H), 2,76(t, 2H), 3,15(t, 2H), 3,85(s, 3H), 4,48 (q, 1H, J=6Hz), 6,71-6,84(m, 3H), 9,64(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3145, 1690, 1610, 1510, 1460, 1040, 960, 930
    • Beispiel 23 5-[3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpropyliden]-4-oxo-2- thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-butanon für das dort verwendete Keton wurden 0,97 g der Titelverbindung erhalten.
  • Gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 188 bis 191 ºC (Zersetzung)
  • Massenspektrum (m/e); 309 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,90(s, 3H), 2,70(t, 2H), 3,09(t, 2H), 3,86(s, 3H), 6,65-6,83(m, 4H), 12,53(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3525, 1680, 1600, 1520, 1450, 1080, 980, 960
    • Beispiel 24 5-[3-(3,5-Diisopropyl-4-hydroxyphenyl)-1-methylpropyliden]-4- oxo-2-thioxothiazolidin
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 8, jedoch durch Einsatz von 4-(3,5-Diisopropyl-4-hydroxyphenyl)- 2-butanon für das dort verwendete Keton, wurden 0,25 g des Isomeren A und 0,35 g des Isomeren B der Titelverbindung erhalten.
  • Isomeres A: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 163 bis 166 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,25(d, 12H, J=6Hz), 1,90(s, 3H), 2,76(t, 2H), 3,00-3,20(m, 4H), 6,89(s, 2H), 9,40(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3505, 1690, 1610, 1455, 1080, 940
  • Isomeres B: gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 160 bis 163 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm) : 1,25(d, 12H, J=6Hz), 2,41(s, 3H), 2,46(t, 2H), 2,78(t, 2H), 3,13(q, 2H, J=6Hz), 4,80(br.s, 1H), 6,82(s, 2H, 9,30(br.s, 1H)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹ = 3440, 1700, 1610, 1425, 1070, 940
    • Beispiel 25 Inhibierungswirkung bei Leukotrienen
  • Die Verbindungen wurden für die Inhibierungswirkung gegenüber Leukotrienen in dem folgenden Test untersucht.
  • Bei diesem Test wurde die Kontraktion an exzidierten Bronchien von Guineaschweinen durch Wirkung von Leukotrien D&sub4; hervorgerufen, und die Hemmwirkung der vorliegenden Verbindung nach Behandlung vor Ablauf von 10 Minuten wurde gemessen und über einen Signalumwandler aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 getestete Verbindung Prozent Inhibierung (%) (Konz. 10&supmin;&sup5;M) Isomeres B von Beispiel Verbindung von Beispiel Ethylesterverbindung von Beispiel
    • Beispiel 26 Inhibierungswirkung auf die Biosynthese und die Freisetzung von chemischer Überträgersubstanz
  • Die Verbindungen wurden auf die Inhibierungsaktivität bei der Biosynthese und die Freisetzung einer chemischen Überträgersubstanz nach dem Verfahren untersucht, das von S. Watanabe-Kohno et al. [J. Immunol., 125, 946 (1980)] und J. Augastein et al. [Nature, 245, 215 (1973)] beschrieben wurde. Bei diesem Test wurde SRS-A als chemische Überträgersubstanz verwendet.
  • Die chemische Überträgersubstanz, die in der Reaktionslösung enthalten war, wurde nach der Bioassay unter Verwendung von exzisiertem Ileum von Guineaschweinen bestimmt.
  • Prozent Inhibierung (%) = (1-A'/A) x 100
  • A'= Kontraktionsspiegel durch die Reaktionslösung, die mit der Testverbindung behandelt wurde
  • A = Kontraktionsspiegel durch die Kontroll-Reaktionslösung Getestete Verbindung Prozent Inhibierung (%) (Konz.10&supmin;&sup5;M) Isomeres B von Beispiel Isomeres A von Beispiel
  • Die Ergebnisse der Beispiele 25 und 26 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierungswirkung auf Leukotriene haben und eine Inhibierungswirkung auf die Biosynthese und die Freisetzung einer chemischen Überträgersubstanz.
  • Die Verbindungen (Isomeres B von Beispiel 1, Isomeres A und B von Beispiel 12, die Verbindung von Beispiel 14 und das Isomere B von Beispiel 15) demonstrieren eine Inhibierungswirkung von 60 bis 90 % bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M auf die Kontraktion von exzisierten Bronchien von Guineaschweinen durch Histamin und durch PGF2α.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine niedrigere Toxizität gegenüber Ratten; zum Beispiel wurde keine Mortalität bei 1000 mg/kg durch orale Verabreichung beobachtet im Hinblick auf die Isomeren A und B von Beispiel 12. Pharmazeutisches Beispiel 1 Tabletten [eine (1) Tablette] 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) Lactose kristalline Cellulose Maisstärke Magnesiumstearat
  • Die obigen Komponenten wurden gleichmäßig vermischt, um ein Pulver für die direkte Tablettierung zu bilden. Das Pulver wurde auf einer Rotations-Tablettiermaschine verpreßt, um zu Tabletten zu gelangen, die jeweils 100 mg wogen und einen Durchmesser von 6 mm hatten.
    • Pharmazeutisches Beispiel 2 Granulate [eine (1) abgeteilte Form]
  • 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)- 4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) 10 mg
  • Lactose 90 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • kristalline Cellulose 50 mg
  • Hydroxypropylcellulose 10 mg
  • Ethanol 90 mg
  • Der aktive Bestandteil, Lactose, Maisstärke und Cellulose wurden gleichmäßig vermischt, und es wurde eine Lösung aus Hydroxypropylcellulose in Ethanol hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde geknetet und granuliert nach dem Extrusions- Granulierverfahren, und die Granulate wurden in einem Trockner bei 50 ºC getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden abgesiebt auf eine Korngröße von 297 um bis 1460 um, um ein Granulat zu bilden. Eine abgeteilte Form enthielt 200 mg. Pharmazeutisches Beispiel 3 Sirupi 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) raffinierter Zucker D-Sorbitol 70 w/v % Ethylparaoxybenzoat Propylparaoxybenzoat Geschmacksmittel Glycerol 96 % Ethanol destilliertes Wasser Gesamt
  • In 60 g heißem Wasser wurden der raffinierte Zucker, D- Sorbitol, Ethylparaoxybenzoat, Propylparaoxybenzoat und der aktive Bestandteil gelöst. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von Geschmacksmittel gelöst in Glycerol und Ethanol hinzugegeben. Anschließend wurde Wasser zugesetzt, um das Gemisch auf 100 ml zu bringen. Pharmazeutisches Beispiel 4 Injizierbare Lösungen 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) Natriumchlorid destilliertes Wasser Gesamt
  • Natriumchlorid und der aktive Bestandteil wurden in destilliertem Wasser gelöst, um sie auf insgesamt 1,0 ml zu bringen. Pharmazeutisches Beispiel 5 Zäpfchen 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) Polyethylenglycol 4000 Glycerol Gesamt
  • Glycerol wurde zu dem aktiven Bestandteil hinzugegeben und anschließend wurde Polyethylenglycol 4000 zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Erhitzen geschmolzen und in eine Zäpfchenform injiziert und verfestigt durch Abkühlung. Dabei erhielt man Zäpfchen, die jeweils 1,5 g wogen. Pharmazeutisches Beispiel 6 Inhalationspräparat 5-(α-Methyl-3,4-dimethoxycinnamyliden)-4-oxo-2-thioxothiazolidin (aktiver Bestandteil) Natriumchlorid Glycerol destilliertes Wasser Gesamt
  • Natriumchlorid, Glycerol und der aktive Bestandteil wurden in destilliertem Wasser gelöst, um sie auf eine Gesamtmenge von 100 ml zu bringen.
  • Wie oben im Detail erläutert, haben die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eine leistungsfähige Inhibierungswirkung gegenüber chemischen Überträgersubstanzen einschließlich Leukotrienen, und sie sind daher für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten nützlich, z. B. Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nesselfieber, ischämischen Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Psoriasis und Entzündungen.

Claims (9)

1. Rhodaninderivat der Formel (I)
worin R¹ die Bedeutung C&sub1;-C&sub6;-Alkyl hat oder eine Gruppe -(CH&sub2;)nCOOR³ ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und R² ist eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; oder -CH&sub2;-CH&sub2;-R&sup4;, worin R&sup4; Phenyl, substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Carboxy und Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-substituiertem Alkoxy, Thienyl, Halogen-substituiertes Thienyl, Pyrrolyl oder Halogen-substituiertes Pyrrolyl ist, sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe -(CH&sub2;)nCOOR³ ist, n ist 2 oder 3 und R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; ist, und R&sup4; ist Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Carboxy und Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolyl-substituiertem Alkoxy.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Gruppe -CH=CH-R&sup4; ist, und R&sup4; ist Thienyl, Halogen-substituiertes Thienyl oder Pyrrolyl.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-R&sup4; ist, und R&sup4; ist Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Hydroxy.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Inhibierungswirkung gegenüber einem chemischen Überträger, die als aktiven Bestandteil ein Rhodaninderivat umfaßt, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, assoziiert mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven oder Exzipienten dafür.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet durch Reaktion eines Rhodanins der Formel (II)
mit einem Keton der Formel (III)
R¹- -R² (III)
worin R¹ und R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind.
8. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 oder wie hergestellt nach Anspruch 7 für die Präparation von Medikamenten mit einer Inhibierungswirkung für eine chemische Überträgersubstanz.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten, die für die Prophylaxe und die Behandlung allergischer Krankheiten nützlich sind.
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