DE3129309C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3129309C2
DE3129309C2 DE3129309A DE3129309A DE3129309C2 DE 3129309 C2 DE3129309 C2 DE 3129309C2 DE 3129309 A DE3129309 A DE 3129309A DE 3129309 A DE3129309 A DE 3129309A DE 3129309 C2 DE3129309 C2 DE 3129309C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dione
oxazolidine
methoxyphenyl
chloro
hypoglycemic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3129309A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3129309A1 (de
Inventor
Rodney Caughren Noank New London Conn. Us Schnur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE3129309A1 publication Critical patent/DE3129309A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3129309C2 publication Critical patent/DE3129309C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte 5-Phenyl- Derivate von Oxazolidin-2,4-dion, die als hypoglykämische Mittel brauchbar sind.
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden (z., B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind, erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulin-Dosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen.
Neben den oben genannten hypoglykämischen Mitteln wurde von der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht von Blank (Burgers's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), S. 1057-1080) zeigt.
Die 5-Phenyloxazolidin-2,4-dione gemäß der Erfindung sind neue Verbindungen; dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4-dione als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63-99 (1958)). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion, verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte β-Lactam-Antibiotika (Sheehan, US-PS 27 21 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS 36 99 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), S. 1783-1788 (1972)); eine Reihe von 5-Phenyloxazolidin-2,4-dionen, am Phenylring substituiert, z. B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4- dion (King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077-3079 (1961)), 5-(4-Chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer et al., Bull. soc. chim. France, S. 1226-1230 (1961)), 5-(4-Methyl- phenyl)-oxazolidin-2,4-dion (Reibsomer et al., Am. Chem. Soc. 61, S. 3491-3493 (1939)) und 5-(4-Aminophenyl)- oxazolidin-2,4-dion (DE-PS 1 08 026), 5-(2-Pyrryl)- oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886), Ber. 19, 1708-1714 (1886)).
Aus der DE-PS 7 29 852 sind Derivate des 2,4-Dioxooxazolidins bekannt, die zur Verzögerung der Formaldehydangerbung von Glutinleimen brauchbar sind.
Die DE-PS 8 34 992 beschreibt die Herstellung von N-Alkyl- und N-Aralkylderivaten von Oxazolidin-2,4-dionen, ohne daß eine Brauchbarkeit dieser Verbindungen offenbart wird.
Über Handelsprodukte gibt z. B. Pharmazie Bd. 20 (1965), S. 115 Auskunft.
Zahlreiche 3,5-substituierte Oxazolidin-2,4-dione werden in J. Amer. chem. Soc. Vol 81 (1959), S. 3083-3088, 5646- 5650 und 6498-6504 abgehandelt, die alle mehr oder weniger pharmakologisch aktiv sind. Das Spektrum der Wirkungsrichtungen reicht dabei von zentraldämpfend, analeptisch, anticonvulsiv, antiinflammatorisch bis zur analgetischen Wirksamkeit (vgl. Archiv Pharm. 313 (1980), S. 229-237).
Das wegen seiner antikonvulsiven Eigenschaften in den Handel gebrachte Trimethadion wurde ursprünglich als Analgetikum angesehen (vg. Archiv Pharm. Bd. 313 (1980), S. 817- 825).
Es wurde nun gefunden, daß manche dieser Verbindungen auch hypoglykämische Wirksamkeit besitzen. Eine der bevorzugten Verbindungen jedoch, nämlich 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin- 2,4-dion, zeigte keine entkrampfende Wirkung, gemessen nach einer Pentylentetrazol- oder Elektroschockbehandlung. Ferner wurde für diese Verbindung keine antidepressive Aktivität festgestellt, statt dessen wurde bei höheren Dosen als für die, bei denen sie hypoglykämische Aktivität besitzt, sedierende Wirksamkeit festgestellt.
Die hypoglykämische Aktivität, die für bekannte 5-Aryloxazolidin- 2,4-dione bestimmt wurde, ist in Tabelle I zusammengefaßt. Die für diese Bestimmungen angewandte Biomethode ist nachfolgend im einzelnen wiedergegeben. Man wird feststellen, daß die Ausgangs-Phenylverbindung bei 25 mg/kg eine gute Aktivität besitzt. Die Substitution des Phenylrings mit Methoxy in 4-Stellung führt zum Totalverlust der Aktivität, selbst bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Ferner sind auch die 2,4-Dimethoxy- und 2,3-Dimethoxy-Analoga bei dem getesteten Dosiswert von 10 mg/kg ohne Aktivität. Es ist daher überraschend und nicht zu erwarten, daß, wenn die Methoxygruppe in 2-Stellung, entweder alleine oder mit anderen ausgewählten Gruppen in 5- oder 6-Stellung, steht, hervorragende hypoglykämische Aktivität bei Dosen erreicht werden, bei denen die Phenylverbindung selbst und andere bekannte Analoga völlig ohne Wirksamkeit sind.
Tabelle I
Hypoglykämische Aktivität bekannter Oxazolidin-2,4- dione beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
Ebenso setzt die Substitution eines Halogens (Chlor) in 4-Stellung die Aktivität herab, während das erfindungsgemäße 2-Fluorphenyl-Analogen hervorragende Aktivität besitzt, wieder vergleichbar mit der der 2-Methoxy-Verbindungen.
Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione (insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 29 61 377). Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyl- oxazolidin-2,4-dion die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der Diabetes brauchbar sind (Schnur, US-PS 42 00 642).
Ein Verfahren zur Synthese von 3-Aryloxazolidin-2,4- dionen (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand der US-PS 42 20 787 (Scholz). Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen, die zu verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen isomer sind, ist nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formeln und X Chlor oder Fluor bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N′-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol), Procain usw., definieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit zur Senkung des Blutglukosewertes hypoglykämischer Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte widerspiegelt. Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämische) Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseverträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Tabelle II
Hypoglykämische Aktivität beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Der Fachmann wird erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrisch sind und deshalb in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die erfindungsgemäßen racemischen Verbindungen bilden, da sie Säuren sind, Salze mit organischen Aminen. Diese racemischen Formen können daher allgemein in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methode der Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden, die nun durch selektives Kristallisieren zu trennen sind. Beispielhaft ist das Kristallisieren des (+)-Enantiomeren des 5- (5-Chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dions als L-Cinchonidinsalz aus Äthanol und Gewinnen des entsprechenden (-)-Enantiomeren aus der Mutterlauge. Im allgemeinen findet man, daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität hat als die andere.
Die hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5, 1, 2 und 4 Stunden berechnet zu
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Beispiel 1 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(5- Fluor-2-methoxyphenyl-1-hydroxymethancarboximidat- Hydrochlorid (9,9 g) in 500 ml Tetrahydrofuran wird in 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt und aus Toluol umkristallisiert (5,12 g, 60%, Schmp. 186-188°C, m/e 225).
Analyse
ber. für C₁₀H₈O₄NF:C 53,34, H 3,58, N 6,22 gef.:C 53,33 H 3,63 N 6,12.
Beispiel 2 5-(2-Chlor-6-methoxy)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(2- chlor-6-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydro- chlorid in 250 ml Tetrahydrofuran wird in 5-(2-Chlor-6-methoxy)oxazolidin-2,4- dion umgewandelt und aus 4 : 1 Toluol/Hexan umkristallisiert (3,42 g, 74%, Schmp. 197-200°C).
Beispiel 3 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat (539 mg, 4,8 mMol) wurde in Äthanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 Mol) gelöst. Diäthylcarbonat (625 mg, 5,3 mMol) und dann 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- acetamid (1,0 g, 4,6 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch einige Minuten gerührt, um in Lösung zu bringen, und dann wurde 16 h auf Rückfluß erwärmt, worauf die Dünnschichtchromatographie (1 : 1 Äthylacetat/Chloroform) etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial anzeigte. Zugabe von mehr Diäthylcarbonat (625 mg) und Kalium-tert.-butylat (100 mg) und weitere 2,5 h Rückfluß schienen den Gehalt an Ausgangs- Acetamid nicht wesentlich zu senken. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in überschüssige, eiskalte 1 n Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit überschüssigem 5%igem Natriumbicarbonat in zwei Portionen extrahiert. Die vereinigten Bicarbonat-Extrakte wurden langsam in überschüssige 1 n Salzsäure gegossen, um 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion auszufällen (430 mg, 39%, Schmp. 179-181°C).
Beispiel 4 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion Methode A
2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid (17,4 g, 0,071 Mol), Methanol (122 ml) und Dimethylcarbonat (22,6 g, 0,23 Mol) wurden vereinigt und das Gemisch 30 min gerührt. Natriumethylat (12,9 g, 0,24 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Natriummethylat (12,9 g, 0,24 Mol) wurde über 30 min portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur von 22 auf 55°C stieg. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in 260 ml kaltes, gerührtes Wasser gegossen. (1,7 g) Aktivkohle wurde zugesetzt, das Gemisch 2 min gerührt und durch ein Diatomeenerde-Polster mit 80 ml kaltem Wasser zum Überführen und Waschen filtriert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 30 ml konz. Salzsäure auf weniger als 1 eingestellt, wobei die Temperatur von 5 auf 15°C stieg. Die Aufschlämmung wurde 3,5 h bei 8 bis 15°C granuliert, und Rohprodukt wurde abfiltriert und in einem Luftofen bei 40°C auf 27 g teilweise getrocknet. Das teilweise getrocknete Produkt wurde in 150 ml Aceton bei 50°C gelöst und durch Filtrieren geklärt. Die Hälfte des Acetons wurde destillativ entfernt und die zweite Hälfte wurde unter gleichzeitiger Zugabe von 150 ml Äthylacetat entfernt. Schließlich wurde das Volumen auf 50 ml verringert (Destillationskopftemperatur 77°C). Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt und 1 h granuliert. Filtrieren mit Äthylacetat- und Hexan-Wäsche, erneutes Suspendieren, erneutes Filtrieren und Lufttrocknen bei 40°C lieferte gereinigtes 5-(2- Chlor-6-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (13,1 g, 67%, Schmp. 203-205°C).
Methode B
Kalium-tert.-butylat (2,50 g, 22 mMol) und Diäthylcarbonat (2,63 g, 22 mMol) wurden in 30 ml tert.-Butanol aufgenommen. 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (2,40 g, 11 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Zugabe von 50 ml 1 n Salzsäure abgeschreckt und mit 2 100 ml- Portionen Chloroform extrahiert. Die zusammengelegten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das unter Vakuum kristallisierte. Umkristallisieren aus 100 ml Toluol lieferte gereinigtes 5-(2-Chlor- 6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,26 g, 84%, Schmp. 200-203°C).
Methode C
Nach der gleichen Arbeitsweise wie für Methode A dieses Beispiels wurde 2-(2-Chlor-6-methoxyphenyl-2-hydroxyacetamid (38 g, 0,17 Mol) in 260 ml Methanol mit Dimethylcarbonat (44,1 g, 0,49 Mol) und Natriumethylat (27,4 g, 0,51 Mol) zu umkristallisiertem 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)- oxazolidin-2,4-dion umgesetzt (31,6 g, 76%, Schmp. 204- 205°C, PNMR/DMSO/δ 3,80 (s, 3 H), 4,20 (s, breit, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,00-7,18 (m, 2 H), 7,35-7,61 (m, 1 H).
Analyse
ber. für C₁₀H₈O₄NCl:C 49,71, H 3,34, N 5,80 C1 14,67; Neutr.-äquiv. 241,6 gef.:C 49,64, H 3,66, N 5,79 C1 14,45, Neutr.-äquiv. 243
Analyse
ber. für C₉H₅O₃NCl₂:C 43,93, H 2,05, N 5,69 gef.:C 44,13, H 2,38, N 5,92.
Beispiel 5 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2-Chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (22 g, 0,096 Mol) wurde in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid (100 ml) und Methanol (31,5 ml) aufgenommen. Natriummethylat (10,8 g, 0,2 Mol) wurde über 4 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 57°C stieg. Der Einfachheit halber konnte das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen, bevor 5 h auf 106°C erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen auf 65°C wurde das Reaktionsgemisch in 450 ml Eis/Wasser gegossen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure stark angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und der nasse Filterkuchen in 100 ml Toluol aufgeschlämmt. Wasser wurde durch azeotrope Destillation im Vakuum abgezogen. Der verbliebene Brei wurde durch Zugabe von 100 ml Aceton und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach dem Klären wurde das Aceton im Vakuum abgezogen (Endvolumen 70 ml). Filtration lieferte gereinigtes 5-(2- Chlor-6-methoxyoxazolidin-2,4-dion (20,3 g, Schmp. 199-202°C). Eine niedriger schmelzende zweite Ausbeute (0,9 g) wurde aus der Mutterlauge erhalten.
Beispiel 6 5-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2,6-Difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,0 g, 9,4 mMol) wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Methanol (5 ml) und dann Kalium-tert.-butylat (2,11 g, 18,8 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch in einem auf 155°C gehaltenen Ölbad 4 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in 200 ml 1 n Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden in 1 n Natronlauge aufgenommen und die Lösung mit drei Portionen Äthylacetat gewaschen und dann mit 1 n Salzsäure angesäuert, um gereinigtes 5-(2-Fluor- 6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,32 g, 62%, Schmp. 138-142°C) auszufällen. Zur Analyse wurde das Produkt aus Toluol umkristallisiert (930 mg rückgewonnen, Schmp. 139- 141°C).
Analyse
ber. für C₁₀H₈O₄NF:C 53,34, H 3,58, N 6,22 gef.:C 53,17, H 3,54, N 6,14.
Beispiel 7 Natrium-5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g) wurde in 200 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 830 mg Natriumhydroxid in 25 ml Methanol wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 min gerührt. Unter Rühren wurden 1,25 l Äther zugesetzt, um das gewünschte Produkt auszufällen (4,56 g, Schmp. 224-226°C)). Umkristallisieren aus absolutem Äthanol unbd Isopropyläther ergab gereinigtes Natrium-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin- 2,4-dion (4,07 g, Schmp. 224-226°C (Zers.)).
Analyse
ber. für C₁₀H₇O₄NClNa . 1,5 H₂O:C 41,32 H 3,47, N 4,82 gef.:C 41,56, H 3,22, N 4,97.
Beispiel 8 Natrium-5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion
Durch Erwärmen auf 35°C wurde 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)- oxazolidin-2,4-dion (22,6 g, 0,098 Mol) in einem Gemisch aus 300 ml Äthylacetat und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung durch Filtrieren mit 35 ml Tetrahydrofuran zum Überführen und Waschen geklärt. Die Mutterlauge, nun bei Raumtemperatur, wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dann wurde Natriummethylat (5,06 g, 0,094 Mol) in 25 ml Methanol zugesetzt. Wasser (4,8 ml) wurde zugegeben und die Kristallisation durch Kratzen oder Animpfen induziert. Nach 4-stündigem Granulieren erbrachte das Filtrieren das gewünschte Natriumsalz (21 g). Wiederaufschlämmen in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser ergab gereinigtes Natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2,4-dion (19,6 g, Schmp. 96-98°C).
Analyse
ber. für C₁₀H₇O₄NClNa . 2 H₂O:C 40,08 H 3,70, N 4,67, Na 7,67, C1 11,83, H₂O 12,02 gef.:C 39,92 H 3,89, N 4,75, Na 7,81, C1 11,59, H₂O 11,69 Wasser wird durch Trocknen im Vakuum für 3 h bei 60°C entfernt.
Analyse
ber. für C₁₀H₇O₄NClNa:C 45,56 H 2,68, N 5,31, Na 8,72, C1 13,45 gef.:C 45,11 H 3,06, N 5,27, Na 8,52, C1 12,89.
Freie Säure (6,86 g) wurde aus der Mutterlauge durch teilweises Einengen, Extrahieren mit überschüssiger Natronlauge und Ansäuern des basischen Extrakts mit 6 n Salzsäure gewonnen.

Claims (2)

1. Racemische oder optisch aktive Oxazolidin-2,4-dione der allgemeinen Formel worin R und X Chlor oder Fluor bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung des Diabetes.
DE19813129309 1980-07-28 1981-07-24 Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione Granted DE3129309A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3129309A1 DE3129309A1 (de) 1982-03-18
DE3129309C2 true DE3129309C2 (de) 1987-06-19

Family

ID=26868872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813129309 Granted DE3129309A1 (de) 1980-07-28 1981-07-24 Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4367234A (de)
KR (3) KR850000381B1 (de)
AR (3) AR228061A1 (de)
AT (1) AT376424B (de)
AU (1) AU526905B2 (de)
CA (1) CA1155855A (de)
CH (1) CH653025A5 (de)
DD (1) DD202149A5 (de)
DE (1) DE3129309A1 (de)
DK (1) DK151882C (de)
ES (3) ES8306367A1 (de)
FI (1) FI77457C (de)
FR (1) FR2487348B1 (de)
GB (3) GB2083810B (de)
GR (1) GR74590B (de)
HU (1) HU185682B (de)
IE (1) IE51427B1 (de)
IL (1) IL63422A (de)
IT (1) IT1138110B (de)
LU (1) LU83512A1 (de)
NL (1) NL8103536A (de)
NO (1) NO812558L (de)
NZ (1) NZ197853A (de)
PH (1) PH17421A (de)
PT (1) PT73437B (de)
SE (1) SE460849B (de)
YU (3) YU185281A (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (de) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
JPS59186916A (ja) * 1983-04-06 1984-10-23 Aiji Noda 膵石症治療剤
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2087437A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Steven W. Goldstein Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
TW222626B (de) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
ID27787A (id) * 1998-08-21 2001-04-26 Viro Pharma Inc Senyawa, komposisi dan metode untuk pengobatan atau pencegahan infeksi yang disebabkan oleh virus dan penyakit-penyakit yang berkaitan
WO2000018745A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
AU770870B2 (en) 1999-06-18 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
JP5417860B2 (ja) * 2008-08-26 2014-02-19 住友化学株式会社 α−ヒドロキシエステル類の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
FR1284516A (fr) * 1957-11-20 1962-02-16 France Etat Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication
GB1227428A (de) * 1968-04-08 1971-04-07
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
AT322266B (de) * 1972-11-06 1975-05-12 Rath Karl Friedrich Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen
FR2207706B1 (de) * 1972-11-24 1975-11-28 Orsymonde
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
FI77457C (fi) 1989-03-10
ES514665A0 (es) 1983-05-01
KR850003291A (ko) 1985-06-13
CH653025A5 (fr) 1985-12-13
YU88283A (en) 1983-12-31
IL63422A0 (en) 1981-10-30
DK151882C (da) 1988-06-06
ES504322A0 (es) 1983-05-16
GB8317144D0 (en) 1983-07-27
IE811695L (en) 1982-01-28
NL8103536A (nl) 1982-02-16
PH17421A (en) 1984-08-08
ES8306133A1 (es) 1983-05-01
GB2083810A (en) 1982-03-31
GB2132609A (en) 1984-07-11
FI812340L (fi) 1982-01-29
PT73437B (en) 1983-09-01
GB2128987A (en) 1984-05-10
ES514666A0 (es) 1983-05-01
YU185281A (en) 1983-12-31
NZ197853A (en) 1986-09-10
LU83512A1 (fr) 1982-02-17
KR850000382B1 (ko) 1985-03-23
YU88183A (en) 1983-12-31
SE460849B (sv) 1989-11-27
AR228061A1 (es) 1983-01-14
ES8306132A1 (es) 1983-05-01
AR231721A1 (es) 1985-02-28
GR74590B (de) 1984-06-29
AU526905B2 (en) 1983-02-03
DD202149A5 (de) 1983-08-31
US4367234A (en) 1983-01-04
KR850000381B1 (ko) 1985-03-23
AT376424B (de) 1984-11-26
IL63422A (en) 1984-11-30
DK151882B (da) 1988-01-11
FI77457B (fi) 1988-11-30
KR850003290A (ko) 1985-06-13
SE8104542L (sv) 1982-01-29
ATA328681A (de) 1984-04-15
IT1138110B (it) 1986-09-17
PT73437A (en) 1981-08-01
DK334681A (da) 1982-03-05
HU185682B (en) 1985-03-28
GB8317145D0 (en) 1983-07-27
IE51427B1 (en) 1986-12-24
KR850000387B1 (ko) 1985-03-25
KR830006247A (ko) 1983-09-20
FR2487348B1 (fr) 1986-05-02
DE3129309A1 (de) 1982-03-18
GB2083810B (en) 1984-03-14
GB2128987B (en) 1984-09-26
AR230834A1 (es) 1984-07-31
IT8123175A0 (it) 1981-07-27
GB2132609B (en) 1985-01-03
NO812558L (no) 1982-01-29
FR2487348A1 (fr) 1982-01-29
CA1155855A (en) 1983-10-25
ES8306367A1 (es) 1983-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3129309C2 (de)
DE2711451C2 (de)
DE69907210T2 (de) Glucocorticoid- und thyroidhormonrezeptor-liganden zur behandlung von stoffwechselkrankheiten
WO1996002246A1 (de) Verwendung heterocyclischer verbindungen als dopamin-d3 liganden
EP0041215B1 (de) Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AT376977B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen
DE3129275C2 (de)
DE69020394T2 (de) Aldose-Reductase-Inhibitor.
EP0038343B1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0723962B1 (de) Arylalkyl-thiadiazinone
CH621126A5 (de)
DE3883164T2 (de) Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DD296489A5 (de) Substituierte 2-imidiazol und verfahren und verwendung
EP1003728B1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat
EP0027268A2 (de) Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
DE69529807T2 (de) Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3020421A1 (de) Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3817374A1 (de) 2h-1-benzazepin-2-on-derivate, herstellung und verwendung als arzneimittel
AT376425B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen
DE3586541T2 (de) 1,3-dithiol-2-ylidenderivate.
CH658653A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten.
DE3639466A1 (de) Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0054672A1 (de) Lactamverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
EP0492257A1 (de) Thiadiazinonderivate

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee