DE3129275C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 5-Furyl- und 5-Thienyl- Derivate des Oxazolidin-2,4- dions, die als hypoglykämische Mittel brauchbar sind.
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden (z. B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind, erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen.
Neben den obengenannten hypoglykämischen Mitteln wurde von der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N. Y. [1979], S. 1057-1080) zeigt.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind neue Verbindungen; dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4- dione als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63- 99 [1958] ). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion, verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte β-Lactam-Antibiotika (Sheehan, US-PS 27 21 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS 36 99 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 [7], S. 1783-1788 [1972] ); eine Reihe von 5-Phenyloxazolidin-2,4-dionen, am Phenylring substituiert, z. B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4- dion (King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., S. 3077-3079 [1961] ), 5-(4-Chlorpehnyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer et al., Bull. soc. chim. France, S. 1226-1230 [1961] ), 5-(4-Methylphenyl)- oxcazolidin-2,4-dion (Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, S. 3491-3493 [1939] ) und 5-(4-Aminophenyl)- oxazolidin-2,4-dion (DE-PS 1 08 026), 5-(2-Pyrryl)- oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 [1886], Ber. 19, 1708-1714 [1886] ). Die letztgenannte Verbindung, für die keine Brauchbarkeit bekannt ist, zeigt nur verhältnismäßig schwache hypoglykämische Aktivität.
Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione (insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 29 61 377). Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyl- oxazolidin-2,4-dion die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der Diabetes brauchbar sind (Schnur, US-PS 42 00 642).
Ein Verfahren zur Synthese von 3-Aryloxazoilidin-2,4- dionen (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl odeer Methoxy) ist Gegenstand der US-PS 42 20 787 (Scholz). Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen ist nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze von Verbindungen der Formel (1).
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N′-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol), Procain usw., definieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte widerspiegelt. Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämische) Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseverträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Für den Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Im allgemeinen zeigt sich, daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität als die andere aufweist.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind an die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5, 1, 2 und 3 Stunden berechnet zu
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäße Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5 und 1 Stunde auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder.
Tabelle I
Hypoglykämische Aktivität von Oxazolidin-2,4-dionen beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungsweg ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0,20 bis etwa 20 mg/kg Körperge­ wicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht. Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verarbreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu eritteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wäßrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen od. dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien u. dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbidnungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Beispiel 1 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (1,5 g, 7,5 mMol) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran und Triäthylamin (2,21 g, 21,9 mMol) zusammengebracht und auf 10°C gekühlt. Phosgen wurde 20 min lang durch das gekühlte Reaktionsgemisch geleitet. Nach weiteren 30 min Rühren des Gemisches wurde 10 min lang Stickstoff durch das Gemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 g gebrochenes Eis gegossen. Das Produkt wurde in zwei Portionen Äther extrahiert und Rohprodukt als Öl durch Einengen isoliert. Das Öl wurde in 5 ml 1 n Natronlauge aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrig-basische Phase wurde angesäuert und mit frischem Äther extrahiert. Produkt wurde als harzartiger Feststoff (600 mg) durch Eindampfen des letzteren Ätherextraktes isoliert. Verreiben mit Chloroform lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (109 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167). Zugabe von Hexan zu dem in Chloroform verriebenen Produkt lieferte eine zweite Produktmenge (66 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167).
Analyse für C₇H₅O₄N:
ber.:C 50,31, H 3,01, N 8,38; gef.:C 49,97, H 3,13, N 8,37.
Beispiel 2 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy-(3-thienyl)methancarboximidat (12,5 g, 0,067 Mol) und Triäthylamin (16,1 g, 0,159 Mol) wurden in 600 ml Tetrahydrofuran vereinigt und auf 0°C gekühlt. In das Gemisch wurde 30 min Phosgen eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h stehengelassen. Das Gemisch wurde langsam in 600 ml Eis/Wasser gegossen (Schäumen überschüssigen Phosgens) und zweimal mit 600-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 300-ml-Portionen 1 n Natronlauge gewaschen. Die vereinigten basischen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in zwei frische 300-ml-Portionen Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinigten frischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt (8,0 g). Umkristallisieren aus heißem Toluol ergab gereinigtes 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (5,5 g, Schmp. 133-136°C). Ein zweites Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Hexan lieferte weitere Reinigung (erste Menge: 2,352 g, Schmp. 136-138°C, m/e 183, IR (KBr): 5,5, 5,8 µm).
Beispiel 3 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Bei 25°C wurde 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (10,0 g, 0,064 Mol) zu einer Lösung von Natriummethylat (10 g, 0,185 Mol) und Diäthylcarbonat (22,0 ml, 0,182 Mol) in 200 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt, auf 20°C gekühlt und langsam mit 100 ml Wasser verdünnt. Äthanol wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde im Vakuum unter Ersatz durch Toluol bis auf ein Endvolumen von 150 ml abdestilliert. Der anfallende Brei wurde auf Rückfluß erwärmt (Lösung), auf 0°C gekühlt und filtriert, um 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (8,92 g, 76,5%, Schmp. 135-138°C).
Beispiel 4 Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mMol) wurde in 60 ml Äthylacetat gelöst und mit 300 mg Aktivkohle behandelt. Nach 10 min Rühren bei 20°C wurde das Gemisch mit Äthylacetat als Waschflüssigkeit filtriert. Methanolische Natronlauge (3,78 n, 4,2 ml) wurde zugesetzt, und das Natriumsalz konnte auskristallisieren. Nach etwa 30 min wurde 0,3 ml Wasser zugesetzt. Der Brei wurde 30 min bei Raumtemperatur granuliert, dann auf 5°C gekühlt und weitere 30 min granuliert. Filtrieren ergab Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion als Monohydrat (3,37 g, 95%, Schmp. 208-210°C).
Analyse für C₇H₄O₃NSNa · H₂O:
ber.:C 37,67, H 2,71, N 6,28, O 28,67, S 14,37, Na 10,30, H₂O 8,07; gef.:C 37,35, H 3,03, N 6,24, O 27,83, S 14,33, Na 10,76, H₂O 8,30.
Natriumhydroxid wird durch ein Äquivalent Kaliumhydroxid, Diäthanolamin, Meglumin oder Piperazin ersetzt, um die entsprechenden Salze herzustellen. Das Lösungsmittel wird abgedampft oder ein Nichtlösungsmittel, wie Äther oder Hexan, wird je nach Notwendigkeit für die Ausfällung des Produktes zugesetzt.
Beispiel 5 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g, 5,1 mMol) wurde in 1 n Natronlauge (11 ml, 11 mMol) gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, und Produkt konnte über 35 min kristallisieren. Filtrieren ergab 5-(3-Thienyl)oxazolidin- 2,4-dion (480 mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine weitere Produktmenge wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat erhalten. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial).
Beispiel 6 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g) wurde in 15 ml 1 n Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen und wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa 1,5 ml) angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zum Rohprodukt, einem Öl, eingeengt (470 mg, m/e 167). Kristallisation aus Chloroform ergab gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion (129 mg, Schmp. 88-90°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer schmelzende Menge wurde aus Mutterlauge erhalten.
Beispiel 7 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Natrium (0,46 g, 20 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen warmen Lösung des Natriumäthylats (etwa 60°C) wurden die rohen, gemischten Ester der 2-Benzoyloxy- 2-(3-thienyl)malonsäure (7 g, etwa 20 mMol) zugesetzt, dann Harnstoff (1,2 g, 20 mMol), gelöst n 20 ml heißem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad auf 105-110°C 4,5 h erwärmt. Es wurde gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit 20 ml 1 : 1 Äther/Hexan ergab ein Gemisch von 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion und der Zwischenstufe 5-Benzoyloxy-5-(3-thienyl)2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (0,8 g). Eine Portion dieses Gemisches (0,3 g) wurde in 1 n Natronlauge (5 ml) gelöst und konnte 20 min bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und mit Essigsäure angesäuert, um 5-(3- Thienyl)-oxazolidin-2,4-dion (100 mg, Schmp. 136-138°C) auszufällen.
Beispiel 8 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Kapseln
Die folgenden Bestandteile wurden vereinigt und 30 min gemischt:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat30,46 g*) Lactose, wasserfrei14,05 g Maisstärke, getrocknet 5,00 g
*) Entspricht 25 g aktivem Wirkstoff (nicht-solvatisierte freie Säure).
Das Gemisch wurde vermahlen und weitere 30 min gemischt. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, 90/10-Gemisch (1,00 g), wurde zugesetzt und das Gemisch 20 min vermischt. Die Mischung wurde in Gelatinekapseln Nr. 0 (505 mg Füllgewicht) gefüllt, um so Kapseln mit einer Stärke von 250 mg zu erhalten.
Größere Kapseln wurden zur Herstellung von stärkeren Kapseln eingesetzt.
Die gleiche Arbeitsweise wurde angewandt, um Kapseln mit einer Stärke von 100 mg aus folgenden Bestandteilen herzustellen:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat12,18 g*) Lactose, wasserfrei32,32 g Maisstärke, getrocknet 5,00 g Magnesiumstearat/Laurylsulfat
(90/10-Mischung) 0,50 g
*) Entspricht 10 g aktivierten Bestandteils (nicht-solvatisierte freie Säure).
Ein geringerer Gehalt an aktivem Bestandteil in der Mischung wird zur Herstellung von Kapseln geringerer Stärke verwendet.
Beispiel 9 Tabletten
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnisen hergestellt:
Saccharose80,3 Tapiocastärke13,2 Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-5-(3- thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat zur Bildung von Tabletten mit 50, 100 oder 250 mg aktiven Wirkstoffs (Gewicht entsprechend der freien Säure) eingemischt. Das Verhältnis von Gemisch zu aktivem Wirkstoff liegt innerhalb der Grenzwerte von 1-0,167 bis 1-1, z. B. im Extremfall bei 60,2 mg Natriumsalz-Monohydrat und 300 mg Mischung in einer 50 mg- Tablette oder 304,6 mg Natriumsalz-Monohydrat und 250 mg Mischung in einer 250 mg-Tablette.
Beispiel 10 Injektionspräparat
Steriles Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion wird trocken in Ampullen gefüllt, so daß diese 670,1 mg des Natriumsalz-Monohydrats pro Ampulle oder Fläschchen (entsprechend 550 mg freie Säure) enthalten. Vor der Verwendung wird steriles Wasser zu Injektionszwecken (11 ml) zugesetzt und das Gemisch zu einer Lösung geschüttelt, die 50 mg/ml aktiven Wirkstoff enthält und sich zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion eignet.
Andererseits werden Ampullen nach der Gefriertrocknungstechnik gefüllt. Zwei ml einer sterilen wäßrigen Lösung mit 335 mg/ml Natriumsalz/Monohydrat werden in jede Ampulle oder in jedes Fläschchen eingefüllt. Die Ampullen oder Fläschchen werden auf Trögen gefriergetrocknet.

Claims (2)

1. Racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon.
2. Verwendung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet, oder pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen dieser Verbindungen bei der Bekämpfung der Diabetes.
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