DE3129275C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf 5-Furyl- und 5-Thienyl-
Derivate des Oxazolidin-2,4-
dions, die als hypoglykämische Mittel brauchbar sind.
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden
weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von
Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von
Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid,
Tolazamid) und Biguaniden (z. B. Phenformin) als orale
hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes
weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin,
die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare
synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind,
erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion.
Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert
häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung
einer überschüssigen Insulindosis verursacht
Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten
der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen.
Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel
gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen
ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen
auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen
Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen
belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall
kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt,
ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich
ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämischen Mitteln, die
weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen.
Neben den obengenannten hypoglykämischen Mitteln wurde von
der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie
diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht
von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage,
Teil II, John Wiley and Sons, N. Y. [1979], S. 1057-1080)
zeigt.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind neue Verbindungen;
dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4-
dione als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende
Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63-
99 [1958] ). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören
5-Phenyloxazolidin-2,4-dion, verschiedentlich beschrieben als
Zwischenstufe für bestimmte β-Lactam-Antibiotika (Sheehan,
US-PS 27 21 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff,
US-PS 36 99 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink
und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 [7], S. 1783-1788 [1972] );
eine Reihe von 5-Phenyloxazolidin-2,4-dionen, am Phenylring
substituiert, z. B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-
dion (King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., S. 3077-3079
[1961] ), 5-(4-Chlorpehnyl)oxazolidin-2,4-dion (Najer et al.,
Bull. soc. chim. France, S. 1226-1230 [1961] ), 5-(4-Methylphenyl)-
oxcazolidin-2,4-dion (Reibsomer et al., J. Am. Chem.
Soc. 61, S. 3491-3493 [1939] ) und 5-(4-Aminophenyl)-
oxazolidin-2,4-dion (DE-PS 1 08 026), 5-(2-Pyrryl)-
oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim.
ital. 16, 357 [1886], Ber. 19, 1708-1714 [1886] ). Die letztgenannte
Verbindung, für die keine Brauchbarkeit bekannt ist,
zeigt nur verhältnismäßig schwache hypoglykämische Aktivität.
Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione
(insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden
als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen
mit den hypoglykämischen basischen Biguaniden
eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 29 61 377).
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt,
daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyl-
oxazolidin-2,4-dion die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde
eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben,
die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, wodurch
sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der
Diabetes brauchbar sind (Schnur, US-PS 42 00 642).
Ein Verfahren zur Synthese von 3-Aryloxazoilidin-2,4-
dionen (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome
aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder
mehreren Halogenatomen, Methyl odeer Methoxy) ist Gegenstand
der US-PS 42 20 787 (Scholz). Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen
ist nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren
kationischen Salze von Verbindungen der Formel (1).
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze"
soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-
und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und
Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit
organischen Aminen, wie Benzathin (N,N′-Dibenzyläthylendiamin),
Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin
(N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin),
Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-
1,3-propandiol), Procain usw., definieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische
Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit
zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Säugetiere,
den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte widerspiegelt.
Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte
auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung
von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämische)
Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte
Glucoseverträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend
im einzelnen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise
hergestellt.
Für den Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven
enantiomeren Formen vorliegen können.
Im allgemeinen zeigt sich,
daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität als
die andere aufweist.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind an die
klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen.
Die für diese klinische Verwendung erforderliche
hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden
Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten
sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere.
Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten
werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder
6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält
dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral
entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem
Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte
(mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über
einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei
den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten
zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten
Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5,
1, 2 und 3 Stunden berechnet zu
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem
Test Aktivität. Die für erfindungsgemäße Verbindungen
bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle
I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet
die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5 und 1 Stunde auf.
Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt
statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem
Test wieder.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren,
den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder
parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung
ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz
und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch,
unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann
oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt
ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich,
daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird.
Bei jedem Verabreichungsweg ist die Dosismenge im Bereich
von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum
pro Tag, vorzugsweise 0,20 bis etwa 20 mg/kg Körperge
wicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde
Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen
Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs
geringere und später steigende Dosen verarbreicht werden,
um die geeignetste Dosierung zu eritteln. Dies variiert
mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu
behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet
werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch
annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete
pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste
Füllstoffe oder Verdünner und sterile wäßrige oder organische
Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen
pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die
gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu
ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen
mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder
Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen,
Suspensionen od. dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen
Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile,
wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien u. dgl.
enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbidnungen
mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien
zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden.
Die
so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös,
intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht
werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim
Menschen bevorzugt ist.
Äthyl-1-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
(1,5 g, 7,5 mMol) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran und Triäthylamin
(2,21 g, 21,9 mMol) zusammengebracht und auf
10°C gekühlt. Phosgen wurde 20 min lang durch das gekühlte
Reaktionsgemisch geleitet. Nach weiteren 30 min Rühren des
Gemisches wurde 10 min lang Stickstoff durch das Gemisch geleitet.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 g gebrochenes
Eis gegossen. Das Produkt wurde in zwei Portionen
Äther extrahiert und Rohprodukt als Öl durch Einengen isoliert.
Das Öl wurde in 5 ml 1 n Natronlauge aufgenommen und
mit Äther extrahiert. Die wäßrig-basische Phase wurde angesäuert
und mit frischem Äther extrahiert. Produkt wurde
als harzartiger Feststoff (600 mg) durch Eindampfen des
letzteren Ätherextraktes isoliert. Verreiben mit Chloroform
lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (109 mg,
Schmp. 86-88°C, m/e 167). Zugabe von Hexan zu dem in Chloroform
verriebenen Produkt lieferte eine zweite Produktmenge
(66 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167).
Analyse für C₇H₅O₄N:
ber.:C 50,31, H 3,01, N 8,38;
gef.:C 49,97, H 3,13, N 8,37.
Äthyl-1-hydroxy-(3-thienyl)methancarboximidat (12,5 g,
0,067 Mol) und Triäthylamin (16,1 g, 0,159 Mol) wurden
in 600 ml Tetrahydrofuran vereinigt und auf 0°C gekühlt.
In das Gemisch wurde 30 min Phosgen eingeleitet, es wurde
auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h stehengelassen. Das
Gemisch wurde langsam in 600 ml Eis/Wasser gegossen (Schäumen
überschüssigen Phosgens) und zweimal mit 600-ml-Portionen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit
zwei 300-ml-Portionen 1 n Natronlauge gewaschen. Die vereinigten
basischen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und
das Produkt in zwei frische 300-ml-Portionen Äthylacetat rückextrahiert.
Die vereinigten frischen Extrakte wurden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen
eingeengt (8,0 g). Umkristallisieren aus heißem Toluol
ergab gereinigtes 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (5,5 g,
Schmp. 133-136°C). Ein zweites Umkristallisieren aus Äthylacetat/
Hexan lieferte weitere Reinigung (erste Menge: 2,352 g,
Schmp. 136-138°C, m/e 183, IR (KBr): 5,5, 5,8 µm).
Bei 25°C wurde 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (10,0 g,
0,064 Mol) zu einer Lösung von Natriummethylat (10 g,
0,185 Mol) und Diäthylcarbonat (22,0 ml, 0,182 Mol) in
200 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h
auf Rückfluß erwärmt, auf 20°C gekühlt und langsam mit 100 ml
Wasser verdünnt. Äthanol wurde abgedampft und der wäßrige
Rückstand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert mit konzentrierter
Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wäßrige
Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über wasserfreiem
Magensiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde
im Vakuum unter Ersatz durch Toluol bis auf ein Endvolumen
von 150 ml abdestilliert. Der anfallende Brei wurde auf
Rückfluß erwärmt (Lösung), auf 0°C gekühlt und filtriert, um
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (8,92 g, 76,5%,
Schmp. 135-138°C).
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mMol) wurde in
60 ml Äthylacetat gelöst und mit 300 mg Aktivkohle behandelt.
Nach 10 min Rühren bei 20°C wurde das Gemisch mit Äthylacetat
als Waschflüssigkeit filtriert. Methanolische Natronlauge
(3,78 n, 4,2 ml) wurde zugesetzt, und das Natriumsalz konnte
auskristallisieren. Nach etwa 30 min wurde 0,3 ml Wasser zugesetzt.
Der Brei wurde 30 min bei Raumtemperatur granuliert,
dann auf 5°C gekühlt und weitere 30 min granuliert. Filtrieren
ergab Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion als Monohydrat
(3,37 g, 95%, Schmp. 208-210°C).
Analyse für C₇H₄O₃NSNa · H₂O:
ber.:C 37,67, H 2,71, N 6,28, O 28,67, S 14,37, Na 10,30, H₂O 8,07;
gef.:C 37,35, H 3,03, N 6,24, O 27,83, S 14,33, Na 10,76, H₂O 8,30.
Natriumhydroxid wird durch ein Äquivalent Kaliumhydroxid,
Diäthanolamin, Meglumin oder Piperazin ersetzt, um die entsprechenden
Salze herzustellen. Das Lösungsmittel wird abgedampft
oder ein Nichtlösungsmittel, wie Äther oder Hexan,
wird je nach Notwendigkeit für die Ausfällung des Produktes zugesetzt.
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g,
5,1 mMol) wurde in 1 n Natronlauge (11 ml, 11 mMol) gelöst
und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde
mit Essigsäure angesäuert, und Produkt konnte über 35 min
kristallisieren. Filtrieren ergab 5-(3-Thienyl)oxazolidin-
2,4-dion (480 mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine weitere Produktmenge
wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat
erhalten. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen
und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial).
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g)
wurde in 15 ml 1 n Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei
Raumtemperatur stehen und wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert.
Die wäßrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa 1,5 ml)
angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett
aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zum Rohprodukt,
einem Öl, eingeengt (470 mg, m/e 167). Kristallisation aus
Chloroform ergab gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion
(129 mg, Schmp. 88-90°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer
schmelzende Menge wurde aus Mutterlauge erhalten.
Natrium (0,46 g, 20 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol
gelöst. Zu der erhaltenen warmen Lösung des Natriumäthylats
(etwa 60°C) wurden die rohen, gemischten Ester der 2-Benzoyloxy-
2-(3-thienyl)malonsäure (7 g, etwa 20 mMol)
zugesetzt, dann Harnstoff (1,2 g, 20 mMol),
gelöst n 20 ml heißem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wurde
in einem Ölbad auf 105-110°C 4,5 h erwärmt. Es wurde gekühlt,
mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu
einem Öl eingeengt. Verreiben mit 20 ml 1 : 1 Äther/Hexan ergab
ein Gemisch von 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion und
der Zwischenstufe 5-Benzoyloxy-5-(3-thienyl)2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(0,8 g). Eine Portion dieses Gemisches (0,3 g)
wurde in 1 n Natronlauge (5 ml) gelöst und konnte 20 min bei
Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch
Filtrieren geklärt und mit Essigsäure angesäuert, um 5-(3-
Thienyl)-oxazolidin-2,4-dion (100 mg, Schmp. 136-138°C) auszufällen.
Die folgenden Bestandteile wurden vereinigt und 30 min gemischt:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat30,46 g*)
Lactose, wasserfrei14,05 g
Maisstärke, getrocknet 5,00 g
*) Entspricht 25 g aktivem Wirkstoff (nicht-solvatisierte
freie Säure).
Das Gemisch wurde vermahlen und weitere
30 min gemischt. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat,
90/10-Gemisch (1,00 g), wurde zugesetzt und das Gemisch
20 min vermischt. Die Mischung wurde in Gelatinekapseln Nr. 0
(505 mg Füllgewicht) gefüllt, um so Kapseln mit einer Stärke
von 250 mg zu erhalten.
Größere Kapseln wurden zur Herstellung von stärkeren Kapseln
eingesetzt.
Die gleiche Arbeitsweise wurde angewandt, um Kapseln mit
einer Stärke von 100 mg aus folgenden Bestandteilen herzustellen:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat12,18 g*)
Lactose, wasserfrei32,32 g
Maisstärke, getrocknet 5,00 g
Magnesiumstearat/Laurylsulfat
(90/10-Mischung) 0,50 g
(90/10-Mischung) 0,50 g
*) Entspricht 10 g aktivierten Bestandteils (nicht-solvatisierte
freie Säure).
Ein geringerer Gehalt an aktivem Bestandteil in der Mischung
wird zur Herstellung von Kapseln geringerer Stärke verwendet.
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden
Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnisen hergestellt:
Saccharose80,3
Tapiocastärke13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-5-(3-
thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat zur Bildung von Tabletten
mit 50, 100 oder 250 mg aktiven Wirkstoffs (Gewicht
entsprechend der freien Säure) eingemischt. Das Verhältnis
von Gemisch zu aktivem Wirkstoff liegt innerhalb der Grenzwerte
von 1-0,167 bis 1-1, z. B. im Extremfall bei 60,2 mg
Natriumsalz-Monohydrat und 300 mg Mischung in einer 50 mg-
Tablette oder 304,6 mg Natriumsalz-Monohydrat und 250 mg
Mischung in einer 250 mg-Tablette.
Steriles Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion wird
trocken in Ampullen gefüllt, so daß diese 670,1 mg des
Natriumsalz-Monohydrats pro Ampulle oder Fläschchen (entsprechend
550 mg freie Säure) enthalten. Vor der Verwendung
wird steriles Wasser zu Injektionszwecken (11 ml) zugesetzt
und das Gemisch zu einer Lösung geschüttelt, die 50 mg/ml
aktiven Wirkstoff enthält und sich zur intravenösen, intramuskulären
oder subkutanen Injektion eignet.
Andererseits werden Ampullen nach der Gefriertrocknungstechnik
gefüllt. Zwei ml einer sterilen wäßrigen Lösung
mit 335 mg/ml Natriumsalz/Monohydrat werden in jede Ampulle
oder in jedes Fläschchen eingefüllt. Die Ampullen oder
Fläschchen werden auf Trögen gefriergetrocknet.
Claims (2)
1. Racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel
worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch
annehmbares kationisches Salz hiervon.
2. Verwendung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen
der Formel
worin R¹ 3-Thienyl oder 3-Furyl bedeutet, oder pharmazeutisch
annehmbaren kationischen Salzen dieser Verbindungen
bei der Bekämpfung der Diabetes.
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