DD202555A5 - Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Oxazolidin-2,4-dionen mit hypoglykaemischer Wirkung fuer die Behandlung von Diabetes. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter hypoglykaemischer Wirkung, die keine unerwuenschten Nebenwirkungen verursachen. Erfindungsgemaess werden 5-substituierte Oxazolidin-2,4-dione, insbesondere 5-Furyl-, 5-Thienyl-, 5-Chromanyl-, 2,3-Dihydro-5-benzol&b!furanyl-, 5-pyridyl-, 5-Chinolyl-, 5-Pyrrolyl-, 5-Indolyl-, 5-Thiazolyl-, 5-Oxazolyl-, 5-Isothiazolyl- und 5-Isoxazolidin-2,4-dione und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, sowie bestimmte 3-acylierte Derivate hergestellt.

Description

Berlin, den 16.3»1982 AP G 07 D/232 129/2 (59 549 12)
-<- 23 2129 2
Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 5-substituierter 0xazolidin-2,4-dione
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte 5--PtITyI-* 5-Thienyl-, 5-Chromanyl-, 2,3-Dihydrobenzo/b/furanyl-, 5-Pyridyl-, 5-Chinolyl-, 5-Pyrrolyl-, 5-Indolyl-, 5-Thiazolyl-, 5-Oxazolyl-, 5-Isothiazolyl- und 5-Isoxazolyl-Derivate des 0xazolidin-2,4-diona, die als hypoglykämiache Mittel brauchbar sind»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z· B, Chlorpropamid, Tobutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden (z. B, Phenformin) als orale hypoglykanische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare synthetische hypoglykanische Mittel nicht wirksam sind,
L ό L I L
erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, ist ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit anderen toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiges Bedürfnis an hypoglykämisehen Mitteln, die weniger toxisch oder erfolgreich sind, wo andere versagen.
Neben den oben genannten hypoglykämisehen Mitteln wurde von der großen Vielfalt weiterer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine kürzliche Übersicht von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), S. 1057-1080) zeigt.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind neue Verbindungen; dies trotz der Tatsache, daß die Oxazolidin-2,4-dione als Verbindungsklasse weithin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63-99 (1958)). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören 5-Phenyloxazolidin-2,4-dion, verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte ß-Lactam-Antibiotika (Sheehan, US-PS 2 721 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS 3 699 229) und als Mittel zur Entkrampfung (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), S. 1783-1788 (1972)); eine Reihe von 5-Phenyloxazolidin-2,4-dionen, am Phenylring
-3- 16.3.1982
AP G 07 D/232 129/2
substituiert, z. B. 5-(4-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc, S0 3077-3079 (1961)), 5-(4-ChlorphenyI)oxazoliäin-2,4-dion (Hajer et al., Bull, soc. chim. Prance, S. 1226-1230 (1O61)), 5-(4-Methylphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (Heibsomer et al., J. Am Chem. Soc. 61, S. 3491-3493 (1939)) und 5-(4-Aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion (DE-PS 108 026), 5-(2-Pyrryl)oxazolidin-2,4-dion (Ciamacian und Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886), Ber. 19, 1708-1714 (1886))· Die letztgenannte Verbindung, für die keine Brauchbarkeit bekannt ist, zeigt nur verhältnismäßig schwache hypoglykämische Aktivität (siehe später Tabelle I).
0xazolidin-2,4-dion und substituierte Oxazolidin-2,4-dione (insbesondere die 5-Methyl- und 5,5-Dimethyl-Derivate) wurden als saure Reste beschrieben, die sich zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den hypoglykämischen basischen Bi- . guaniden eignen (Shapiro und Freedman, US-PS 2 961 377). Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß weder Oxazolidin-2,4-dion selbst noch 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. In jüngerer Zeit wurde eine Gruppe von Spiro-oxazolidin-2,4-dion-Derivaten beschrieben, die Al&osereduktase-Inhibitoren sind, wodurch sie bei der Behandlung bestimmter Komplikationen der Diabetes brauchbar sind (Schnur, US-PS 4 200 642).
Bin Verfahren zur Synthese von 3-Aryloxazolidin-2,4-dionen (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand der US-PS 4 220 787 (Scholz). Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen ist nicht angegeben.
siel der Erfindung
-3a- 16.3.1982
AP C 07 LV232 129/2 (59 549 12)
232129 2
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit hypoglykämischer Wirkung, die für die Behandlung von Diabetes geeignet sind und die keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (1) hergestellt:
232129
R Wasserstoff, (C1-C4)-Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Isobutyryl), Benzoyl, (C2-C4)-Carbalkoxy (z.B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carboisopropoxy), (C1-C3)-Alkylcarbamoyl (z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl), (Cr-Cy)-Cycloalkylcarbamoyl (z.B. N-Cyclohexylcarbamoyl) oder Di-(C1-C3)-alkylcar bamoyl (z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl) und
(a)
oder
worin R1 (C1-C4) Alkyl oder Phenyl, R" Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder Phenyl und X Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod) ist, wobei diese Formeln 2- oder 3-Pyrrolyl- und Indolyl-Derivate mit umfassen sollen, mit Substituenten, wie angegeben,
(b)
102)13 2
worin Y Wasserstoff oder (C1-C3) Alkoxy, Y! Wasserstoff oder (C1-C3) Alkyl und Y" Wasserstoff oder Halogen ist,
oder
worin Z1 Wasserstoff, Halogen oder Wasserstoff oder Halogen ist,
(d)
Alkoxy und Z"
worin W Wasserstoff oder Halogen und η 1 oder 2 ist, wobei diese Formel 6- oder T-Halogen-S-chromanyl- oder 5- oder 6-Halogen-7-benzofuranyl-Derivate mit umfassen soll,
(e)
oder
worin Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder (C1-C3) Alkyl ist, oder
(f)
worin Q Schwefel oder Sauerstoff ist und V Wasserstoff oder (C-j-C-.) Alkyl ist, wobei diese Formel 3-, 4- und 5-Isothiazolyl- und Isoxazolyl-Derivate mit umfassen soll,
(g)
oder
worin Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (C1-C-J-AIkOXy, X
Wasserstoff oder Methyl, und X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist, wobei, wenn X Wasserstoff ist, die erste Formel den vollen Umfang der 5-(2-Furyl)-, 5-(3-Furyl)-, 5-(2-Thienyl)- und 5-(3-Thienyl)-Derivate des Oxazolidin-2,4-dions umfassen soll, wobei der Substituent X an jeder freien Kohlenstoffstellung des Furan/Thiophen-Rings sitzen kann, d.h.
Ox
Ox
/1
r\
worin X und Y wie oben definiert sind und Ox als Abkürzung für den in 5-Stellung sitzenden Oxazolidin-2,4-dion-Ring verwendet wird, wobei, wenn beide Reste X und X eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3- oder 7-Stellung des Benzo/b/furan/Benzo/b/thiophen-Ringsysteins substituiert sein kann, d.h.
232129 I
Ox
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze von Verbindungen der Formel (1), wenn R Wasserstoff ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze VO] funktion enthält.
additionssalze von diesen, wenn R eine basische Stickstoff-
Vermutlich liegt die vorgegebene hohe Aktivität dieser Verbindungen hauptsächlich bei solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, und Verbindungen, bei denen R eines der zahlreichen oben definierten Carbonyl-Derivate ist, verkörpern sogenannte Wirkstoff-Vorstufen, d.h., die Carbonyl-Seitenkette wird unter physiologischen Bedingungen hydrolytisch abgespalten, was zu den vollaktiven Verbindungen führt, in denen R Wasserstoff ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze),' Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Diäthanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Procain usw., definieren.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll solche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydro-
232129
jodid, Nitrat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Mesylat, Maleat, Succinat usw. umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, auf normale Werte wiederspiegelt. Sie haben den besonderen Vorteil, Blutglucosewerte auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämische) Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseveträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Aufgrund ihrer besseren hypoglykämischen Aktivität bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R Wasserstoff ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Unter den Verbindungen der Formel (1), bei denen R Wasserstoff ist, sind die aufgrund ihrer ausgezeichneten hypoglykämischen Aktivität am meisten bevorzugten Verbindungen folgende:
5-(1-Methyl-2-pyrrolyl)oxazolidin --2,4-dion ; 5-(l-Äthyl-2-pyrrolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-(l-Phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-(2-Methoxy-3-pyridyl)oxazolidin -2,4-dion. ; 5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidine -2, 4-dion'. ; 5-(5-C.hlor -2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin -2,4-dion ;
5-(5-Chlor -2-äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin -2,4-dion. ;
5-(8-Chinolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5_(7_Msthoxy-8-chinolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-(6-Chlor. -8-chinolyl)oxazolidin -2,4-dion. ; 5-(6-Fluor -8-chinolyl)oxazolidinv-2,4-dion, ;
232129 2
5-(2-Benzthiazolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-(2-Thiazolyl)oxazolidin -2,4-dion :; 5-(6-Chlor< .·—8-chromanyl )oxazolidin· -2,4-dion ; 5-(6-Fluor -8-chromanyl) oxazol idin;.-2,4-dion ; 5-(5-Chlorr-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)oxazolidin. 2,4-dion;1;
5-(3-Methyl-5-isoxazolyl)oxazolidin -2,4-dion ; 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; 5-(4-Brom'. -3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; 5-{4-&thoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; 5-{4-Äthoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; .
5-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ;
5-(3-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; 5-(3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion .; 5-(2-Furyl)oxazolidin-2,4-dion..; 5- (3-Brom -2-f uryl) oxazolidin-2 ,4-dion..; 5-(5-Chlor -2-furyl)oxazolidin-2,4-dion- ; 5-(7-Benz [b]thienyl)oxazolidin-2,4-dion ; und
5-(5-Chlor -7-benzotb]furanyl)oxazolidin-2,4-dion .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einer Reihe von Verfahren hergestellt, wie sie im Reaktionsschema I zusammengefaßt sind, wobei
R wie oben definiert ist,
R2 Niederalkyl (z.B. Methyl oder Äthyl) ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist und R4 Wasserstoff oder Acyl,wie Acetyl oder Benzoyl, ist.
Eine besonders bequeme Synthese für erfindungsgemäße Verbindungen verläuft über Carboximidat (3). Die letztere Verbindung
232129 2
wird mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 2 bis 2,3 Äquivalenten eines tert.-Amins (z.B. Triäthylamin, N-MethyImorpholin) umgesetzt. Ein weiteres Äquivalent des tert.-Amins wird verwendet, wenn das Carboximidat in das Säureadditionssalz (z.B. das Hydrochlorid) überführt wird. Die Temperatur für die Reaktion ist unkritisch, aber tiefere Temperaturen (z.B. -10 bis 100C) sind während der ersten Reaktionsstufen bevorzugt, insbesondere wenn die Zwischenstufe 4-Alkoxyoxazol-2-on (4) isoliert werden soll. Die Isolierung dieser Zwischenstufe erfolgt durch einfaches Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne. Bei der weiteren Umsetzung bei höheren Temperaturen (z.B. 20 bis 1500C) oder bei wässriger Aufarbeitung wird die Zwischenstufe (4) in das gewünschte Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt. Wenn im Endprodukt eine primäre oder sekundäre Aminfunktion gewünscht wird, wird diese funktionelle Gruppe über ein Oxazolidin-2,4-dion mit einer (z.B. durch katalytische Hydrierung oder Säure/Metall) selektiv zum primären oder sekundären Amin reduzierbaren Gruppe eingeführt. Beispielsweise kann ein N-Benzylindol als Vorstufe für ein Indol-Derivat eingesetzt werden.
232129 2
Reaktiorisschema I
Oxazolidin-2,4-dion-Vorstufen
(10)
(8)
(7)
232129 :
Das Carboximidat (3) wird bequem aus dem entsprechenden Aldehyd nach folgender Folge hergestellt:
OSi
R1CHO
(11)
OR
(13)
Der Aldehyd (11) wird nach Standardarbeitsweisen (z.B. über das Bisulfit-Addukt, das mit Cyanid in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelsystem umgesetzt wird) in das Cyanhydrin (13) umgewandelt. Andererseits wird der Aldehyd durch Umsetzen mit Trimethylsilylcarbonitril in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, z.B. Zinkjodid, in das Trimethylsilylcyanhydrin (12) überführt. Ein inertes Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid, Äther) wird im allgemeinen verwendet, wenn der Aldehyd ein Feststoff ist, aber nur gegebenenfalls, wenn der Aldehyd eine Flüssigkeit ist. Die Umsetzungstemperatur ist unkritisch, ist aber bequemerweise niedrig (z.B. 0 bis 50C) und die Umsetzung kann Stunden oder Tage bei Raumtemperatur verlaufen, je nach Notwendigkeit für vollständige Umsetzung. Wenn gewünscht, kann der Trimethylsilyläther zum Cyanhydrin hydrolysiert werden, bequemerweise bei niedriger Temperatur (z.B. -1O0C) in einem zweiphasigen, stark angesäuerten wässrig/organischen Lösungsmittelsystem.
232129 2
Das Cyanhydrin (13) oder der Trimethylsilyläther (12) wird durch eine stark sauer katalysierte Alkoholyse (unter strikt wasserfreien Bedingungen) in das Carboximidat (3) umgewandelt. Eine bequeme Methode ist die, das Nitril einfach in Alkohol zu lösen, der mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, und die Lösung stehen zu lassen, bis die Carboximidatbildung beendet ist. Die Temperatur ist unkritisch, wenngleich tiefere Temperaturen (z.B. 0 bis 250C) im allgemeinen zu optimaleren Ausbeuten führen.
Die für die obigen Synthesen erforderlichen Aldehyde sind weitgehend, entweder im Handel oder nach Literaturmethoden, verfügbar. Beispielsweise werden N-Alkylpyrrol-2-carbaldehyde durch Alkylieren von Pyrrol-2-carbaldehyd (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, S. 403) unter Bedingungen erhalten, die beispielhaft speziell später für die Herstellung von N-Alkylpyrrolen angegeben sind, oder durch die Reimer-Tieman-Formylierung von N-Alky!pyrrol (vgl. Weygand, loc. cit.); ähnlich werden 3-Formylindole erhalten aus Indolen (vgl. Boyd undRobson, Biochem. J. 29, S. 555 (1935), Shabica et al., J. Am. Chem. Soc. 68, S. 1156 (1946)); durch Rosenmund-Hydrierung des entsprechenden Säurechlorids (z.B. 3-Furaldehyd, Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71., 2581 (1949)), aus Halogenmethyl-Verbindungen durch die Sommelet-Reaktion (z.B. 3-Thenaldehyd, Campaigne und LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)), Formylierung (z.B. 2-Thenaldehyd, 3-Methyl-2-thenaldehyd, 5-Methyl-2-thenaldehyd; Watson und Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72, 1422 (1950), Organic Syntheses 31, 108 (1951), 3-Brom-2-thenaldehyd, Elliott et al-, J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)), Reduktion von chlormethyl-substituierten Aldehyden (z.B. 5-Methyl-2-furaldehyd, Spence und Wild, J. Chem. Soc, 338 (1935)), Oxidation des entsprechenden Alkohols (z.B. 2-Thenaldehyd, Emerson und Patrick, J. Org. Chem., 14, 790 (1949)), Wechselwirkung von Grignard-Reagentien mit Orthoameisensäureestern (z.B. 2-Thenaldehyd, Cagniant, Bull. soc. chim. France 16, 849 (1949)),
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Decarboxylierung von cxf-Ketosäuren (z.B. 2-Thenaldehyd, Barger und Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)), und Halogenierung (z.B. 2-Brom-3-thenaldehyd, Elliot et al., loc. cit.); eine Reihe erfindungsgemäß erforderlicher Aldehyde stehen ferner durch Hydrolyse von gem.-Dihalogeniden, Oxidation von primären Alkoholen, Wechselwirkung von Grignard-Reagentien mit Orthoameisensäureestern und anderen bekannten Methoden zur Verfügung. Weitere Methoden sind in den nachfolgend im einzelnen beschriebenen Herstellungen angegeben.
Eine weitere geeignete Vorstufe für solche erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione, denen eine primäre oder sekundäre Aminfunktion fehlt, ist das «--Hydroxyamid (5). Die letztere Verbindung wird in das gewünschte Oxazolidin-2,4-dion (1) entweder durch Umsetzen mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie von Kaliumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines stärker basischen Katalysators, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, umgewandelt. Im allgemeinen eignet sich ein Alkohol als Lösungsmittel für die letztere Umsetzung mit 1 bis 3 Äquivalenten Dialkylcarbonat und eingesetzter Base, bevorzugt 2 bis 3 Äquivalenten von jedem. Wenn im Endprodukt eine primäre oder sekundäre Aminfunktion vorliegen soll, wird diese über ein eine geeignete Vorstufengruppe, wie oben beschrieben, aufweisendes Oxazolidin-2,4-dion eingeführt.
Das erforderliche ^-Hydroxyamid wird bequemerweise aus dem Cyanhydrin (13) oder einer cC-Hydroxysäure oder -ester (6) hergestellt:
J L Λ I y L
Angemessene Bedingungen für die Hydrolyse des Cyanhydrins (13) sind die Behandlung des Cyanhydrins in Ameisensäure mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure. Ein Temperaturbereich von O.bis 75 0C reicht im allgemeinen aus, je nach der Stabilität des einzelnen Amids in diesem Medium. Wenn gewünscht, kann ein Formiat (5) als Zwischenstufe unter diesen Bedingungen isoliert werden. Zu weitgehende Hydrolyse zur Säure kann durch dünnschichtchormatographische Überwachung der Umsetzung vermieden werden, wie im einzelnen später ausgeführt. Angemessene Bedingungen für die Aminolyse des Esters (6) sind einfaches Erwärmen des Esters in heißem, konzentriertem Ammoniumhydroxid.
Der oi-Hydroxyester (6) selbst kann auch als Zwischenstufenvorstufe des gewünschten Oxazolidin-2,4-dions eingesetzt werden. Der Ester wird mit Harnstoff (oder einem bestimmter substituierter Harnstoffe, wie Phenylharnstoff oder 1-Acetyl-3-methylharnstoff) in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie von Natriumäthylat (geeigneterweise 1 Äquivalent) in Alkohol bei einer Temperatur von 50 bis 110 0C umgesetzt. Der für "diesen Zweck zu verwendende Ester ist keineswegs auf einfache niedere Alkylester beschränkt, sondern kann irgend einer aus einer großen Vielfalt von Estern sein, z.B. Phenyl, Benzyl usw. Ferner, kann der Ester durch ein 1,3-Dioxolan-4-on, einen <*-Acyloxyester oder einen Thioester, z.B.
CH CH-
^K CH3 CH3
0 \ c=o c=o
oder
und der Harnstoff durch ein Urethan ersetzt werden.
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Zwei weitere, für diese Synthese der gewünschten Oxazolidin-2,4-dione geeignete Vorstufen sind die Thioverbindungen (7) und (8). Die 2-Thioxoverbindung (7) wird unter oxidativen Bedingungen, z.B. mit Quecksilber(II)-ion, wässrigem Brom oder Chlor, Metaperjodat oder wässrigem Wasserstoffperoxid, gewöhnlich im Überschuß und in Gegenwart eines Cosolvens, wie einem niederen Alkohol, in die gewünsch ten Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, Temperaturen im Bereich von 25 bis 100 C sind im allgemeinen zufriedenstellend. Andere Methoden werden gewöhnlich bevorzugt, wenn R eine Aminfunktion ist, da konkurrierende Oxidation am Stickstoff leicht zu verringerten Ausbeuten und komplizierter Isolierung des gewünschten Produkts führt; es wurde jedoch gefunden, daß, wenn das Produkt ein tert.-Amin (z.B. Pyridin, Chinolin) enthält, Perjodat oder Brom für diesen Zweck gut geeignete Reagentien sind. Die 0xazolidin-2,4-dione werden aus den Alkylthioverbindungen (δ) durch einfache säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind wässrige Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0 bis 50 0C.
Die 2-Thioxo-Vorstufenverbindung (7) wird aus dem entsprechenden Aldehyd (11) hergestellt, im allgemeinen in einem wässrig-sauren Medium durch Einwirkung von Thiocyanat (1 bis 1,1 Äquivalente) und Cyanid (1 bis 1,2 Äquivalente) bei 0 bis 70 0C nach der Methode von Lindberg und Pederson, eine Methode, nach der die Herstellung von 5-(2-Thienyl)-2-thioxazolidin-4-on berichtet worden ist (Acta Pharm. Suecica 5 (1), S. 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 2505Ok). Die 2-Alkylthio-Vorstufenverbindungen (8) können durch Alkylieren der 2-Thioxo-Verbindungen (7) hergestellt werden, (z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise in Gegenwart von wenigstens zwei Äquivalenten einer Base, wie einem niederen Alkoholat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol. Das 3-Alky!derivat kann
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ein Nebenprodukt dieser Reaktion sein.
Als Vorstufe eignet sich auch das 2-Imino-oxazolidin-4-on-Derivat (9), das, vorzugsweise unter wässrig-sauren Bedingungen, leicht zu dem Oxazolidin-2,4-dion hydrolysiert. Das erforderliche 2-Iminooxazolidin-4-on wird durch Kondensieren derc*-Hydroxyester (6) mit Guanidin oder mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie Natriumalkoholat, durch Ammonolyse der 2-Alkoxyverbindung (isomer mit 4) oder der 2-Thioalkylverbindung (8), durch Alkali-induzierte Cyclisierung der geeigneten oC-Halogenureide (R CHZCONHCONHR , worin Z ein Halogen, wie Chlor oder Brom, ist), oder durch Kondensieren der geeigneten
1 2
Alkyl-cc-halogenacetate (R CHZCOOR ) mit Harnstoff oder einem
substituierten Harnstoff (R3NHCONH2) erhalten.
Die Ammonolyse der 4-Alkoxyderivate (4) liefert 4-Iminoderivate (isomer mit 9). Die letzteren Verbindungen werden auch leicht zu Oxazolidin-2,4-dionen hydrolysiert. Die 4-Alkoxyderivate selbst werden auch aus dem Silbersalz des gewünschten Oxazolidin-2,4-dions hergestellt.
Ebenfalls höchst brauchbar als Vorstufen für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione sind die Dialursäuren und Acyldialursäuren (10). Diese werden unter mild basischen Bedingungen leicht in die gewünschten Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt. Für die Herstellung von Vorstufen-Dialursäuren (10) geeignete Methoden sind im Reaktionsschema. II dargestellt,
12 4 worin die Substituenten R , R und R wie oben definiert sind und M Li, MgCl, MgBr, MgI oder ein anderes geeignetes Metall ist.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von als Vorstufen der erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione geeigneten Dialursäuren ist die aus den Malonesterderivaten (14) mit den
zwei Stufen der Basen-katalysierten Kondensation mit Harnstoff und der Oxidation zur Hydroxy- oder Acyloxy-Verbindung Wenn die erste Stufe die Oxidation ist, ist die Zwischenstufe ein sogenanntes Tartronsäurederivat (15), während, wenn die erste Stufe die Kondensation ist, die Zwischenstufe eine
1 sogenannte Barbitursäure (16) ist. Wenn R eine Aminfunktion (z.B. 2-Aminophenyl) enthält, wird bevorzugt die Oxidation als erste Stufe durchgeführt, was mögliche Komplikationen ei.ner Stickstoff-Oxidation verhindert. Wenn die Kondensation die zweite Stufe ist, wird die Dialursäure gewöhnlich nicht isoliert, zumindest in reiner Form, und wird unter basischen Kondensationsbedingungen weiter in das Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Reaktionsschema II
•NH
(16)
COOR
- R1C-OR COOR2 (15)
COOR
R1CH
• 2
COOR
(14)
232129
Die für die obigen Synthesen erforderlichen substituierten Malonester werden, wenn nicht im Handel erhältlich, nach Literaturmethoden erhalten, z.B. durch Alkoholyse von <*- Cyanestern (vgl. Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)), durch Carbalkoxylieren von Estern (vgl. Homing und Fineili, Org. Syntheses30, 43 (195O)) und durch Decarbonylieren von pd-Ketoestern, erhalten durch Kondensation von Dialkyloxalat mit Carboxylatestern (Reichstein und Morsman, HeIv. Chim. Acta 17, 1123 (1934), Blicke und Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)).
Ein weniger allgemeines Verfahren zur Herstellung der geeigneten Dialursäure-Zwischenstufe besteht in der Umsetzung einer elektronenreichen Heteroaryl/Ary!-Verbindung, z.B.
Doch nun steht ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter Dialursäure-Zwischenstufen zur Verfügung. Dieses Verfahren, bevorzugt, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien leicht zugänglich sind, umfaßt die Umsetzung von Alloxan (vorzugsweise in wasserfreier Form) mit dem geeigneten metallorganischen Derivat (z.B. Organolithium, Grignard-Reagens). Beispielsweise:
Schutzmaßnahmen sind erforderlich, wenn dieses Herstellungsverfahren für bestimmte Oxazolidin-2,4-dione angewandt wird, worin R einen Substituenten trägt, der mit metallorganischen Reaktionen nicht kompatibel ist, z.B. eine Acylgruppe wird als äthylenisches Ketal geschützt. In anderen Fällen, z.B. wenn R eine Gruppe, wie Nitro < diese Methode allgemein unbrauchbar.
z.B. wenn R eine Gruppe, wie Nitro oder Amino, trägt, ist*
Der Fachmann wird erkennen, daß das bevorzugte Verfahren für die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione von einem gegebenen Wert für R zum anderen variieren wird, in Abhängigkeit von Faktoren,, wie der Verfügbarkeit von Ausgangsmaterialien, Ausbeuten, der Fähigkeit zum Entfernen unerwünsch ter Verunreinigungen aus den Endprodukten, der chemischen Na tür der in den Endprodukten enthaltenen Substituentengruppen usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der der erfindungsgemäßen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxid,
Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Benethamin, Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert. In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleat), Verwenden eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder anderweitig durch Einengen und Zugeben eines Nichtlösungsmittels isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Baseformen mit einer geeigneten Säure, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens hergestellt. Typische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff-, säure. Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
3-acylierteDerivate gemäß der Erfindung werden leicht unter Anwendung von Ständardbedingungen der Acylierung hergestellt, z.B. durch Umsetzen des Oxazolidin-2,4-dion-Salzes (als solchem oder bequemerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalents eines tert.-Amins, wie von Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) oder durch Umsetzen des Oxazolidin-2,4-dions mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer tert.-Aminbase. In jedem Falle wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder __Methylenchlorid, durchgeführt. Die Temperatur ist unkritisch und kann
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in einem großen Bereich liegen (z.B. von 0 bis 150 0C). Für den Fachmann ist klar, daß eine solche Acylierung durch konkurrierende oder sogar selektive Seitenketten (R )-Acylierung kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre oder sekundäre Aminfunktion enthält.
Für den Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die racemi-schen Verbindungen gemäß der Erfindung bilden als Säuren, wenn R H ist, Salze mit organischen Aminen. Diese racernischen Formen können daher im allgemeinen in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methode der Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden, die durch selektives Kristallisieren trennbar sind; andererseits können solche Verbindungen, die eine basische Aminfunktion haben, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise einer starken organischen Säure, wie einer Sulfonsäure, aufgespalten werden. Im allgemeinen zeigt sich, daß eine der enantiomeren Formen eine größere Aktivität als die andere aufweist.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen. Verbindungen angewandten Umsetzungen können im allgemeinen nach dünnschichtchromatographischen Standardmethoden überwacht werden, wozu handelsübliche Platten eingesetzt werden. Geeignete Elutionsmittel sind übliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan, oder geeignete Kombinationen hiervon, die Ausgangsmaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen Zwischenstufen differenzieren. Mit diesen auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden sind weitere Verbesserungen in der Methodik der nachfolgend im einzelnen speziell dargestellten Beispiele möglich, z.B. die Auswahl optimalerer Reaktionszeiten und Temperaturen sowie eine Auswahlhilfe für optimale Verfahren.
232129 2
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2, 4-dione sind an die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden Glucose-Verträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5, 1, 2 und 3 Stunden berechnet zu
[ Blutglucose der Kontrolle] - [Blutglucose der behandelten Tiere] . —_____ x
[Blutglucose der Kontrolle]
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäße Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet die Senkung der Blutglucose in % nach 0,5 und 1 Stunde auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9 % oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder. Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 Stunden zeigen, haben eine solche in Fußnoten wiedergegebene Aktivität.
Tabelle I
Z9 2
Hypoglykämisehe Aktivität von Oxazolidin-2,4-dionen beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
^r Dosis Senkung des Blutglucose- 1 h 8
(mg/kg) gehalts in % 7
0,5 h 6(a)
2-Thienyl 10 11 19
5-Benzoyl- 25 10 17
3-Brom - 10 8 16
5-Brom - 100 36 7
5-Chlor - 100 26 17
3-Methoxy- 5 13 12
5-Methoxy- 25 9 10
3-Methyl- 100 30 5(b)
10 14 20 ·
5-Methyl 50 18 17
5-Phenyl 50 1 25
3-Thienyl 10 23 9
5 20 8
4-Brom - 100 31 14
10 14 19
4-Methoxy- 5 11 12
4-Methoxy-2-methy1- 5 16 6
4-Sthoxy- 5 19 23
4-Äthoxy-2-methyl- 5 7 7
4-Propoxy- 5 11 10
2-Furyl 100 27 11
10 11 20
3-Brom - 25 18 11
5 11
5-Brom - 50 19
10 2
L ό L I
Tabelle I ( Fortsetzung)
Dosis Senkung des Blutglucose- ί 1 h 20
(mg/kg) gehalts in ' 10
0,5 h 19
5-Chlor - 25 21 4(c)
3-Methoxy- 25 10 13
5-Methyl- 100 27 , 8
5-Phenyl- 25 6 16(f)
3-Furyl 10 17 0(f)
5 14 5
2,5-Dimethyl- 100 33(e) 12(d)
4-Jod- 25 19(e) -
3-Benz [b]thienyl 100 11 10(f)
7-Benz [b]thienyl 100 -4 -
7-Benz [b]furanyl - - 11
5-Chior - 10 234e) 9
8-Chromanyl . · - -
6-Chior - 10 - —
6-Fluor ;- 10 - 23(g)
2,3-Dihydrobenzo- 8
furanyl - — 17
5-Chlor - 25 - 16
2-Pyrrolyl 100 11 13
1-Methyl- 100 18 32
1-Äthyl- 100 14 -
l-(l-Butyl)- 100 4 10
1-Phenyl 100 30 8
3-Indolyl - -
5-Brom - 100 9
1-Methyl-' 100 11
£6 L\
Tabelle I (Fortsetzung)
Ar Dosis Senkung - des Blutglucose- 1 h —
(mg/kg) gehalts - in % 13
0,5 h 22 20
3-Pyridyl - 17
2-Methoxy 10 - 24(g)
2-]ithoxy- 25 - -
2-Methoxy-5-chlor 25 19 7(h)
2-£thoxy-5-chlor - 10 - 16
5-Chinolyl - - 16
6-Methoxy- 20 - 15
8-Chinolyl 18 11 -U)
6-Chior - 10 8 10
6-Fluor - 10 - 10
7-Methoxy- 10 4 -
2-Thiazolyl- 75 7( j)
2-Benzthiazolyl- 50
5-Isoxazolyl -
3-Methyl- 100
(a) Ilnach2 h
(b) 9 " 2 h
(c) 10 " 3 h
(d) 16 " 2 h, lOnach 3 h
(e) nach 0.75 h
(f) " 1.5 h.
(g) " 0.75 h (h) 9nach 2 h (i) 12 nach 3 h
(j) 24 nach 2 h, . 14 nach 3 h
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Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0,2 0 bis etwa 2 0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Peststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspension oder dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile,
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-28- 16.3.1982
AP C 07 D/232 129/2 (59 549 12)
wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel,'Excipientien und dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien zu injizierbaren lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol und dgl· verwendet werden, ebenso wäßrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen· Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
.Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es versteht sich jedoch, daß sie nicht auf die spezieilen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist,
Beispiel 1 Methyl-2-methoxypyridin-3-oarboxylat
Thionylchlorid (.50 ml) wurde zu 2-Methoxy-pyridin-3-carbonsäure (5 g) in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben und das Gemisch 2 h rücicflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zu feststoffen eingeengt und mit mehreren Portionen frischen Tetrachlorkohlenstoffs abgetrieben. Das anfallende Säurechlorid-hydrochlorid wurde in überschüssigem Methanol (50 ml) gelöst, 1β h bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem Öl eingeengt und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit 2 Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung, ein 01, eingeengt (4,63 g, PMMR/CDCl,/cf (ppm):
- 29 - ^J ί. ! 4
3,9 und 4,1 (2s, 6H), 6,9 (m, 1H), 8,2 (m, 2H)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wurde 4-Methylpyridin-3-carbonsäure in Methyl-4-methylpyridin-3-carboxylat umgewandelt.
Beispiel 2 3-Methansulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridin
Natriumhydrid (2,69 g, 50 %ige Dispersion in Öl, 0,056 Mol) wurde dreimal mit Petroläther gewaschen. Nach dem dritten Dekantieren wurden Spuren Petroläther durch Abziehen im Vakuum entfernt. Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch in einem Ölbad 45 min auf 75 0C erwärmt, worauf die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit 30 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt. Die Titelverbindung des vorherigen Beispiels (4,63 g, 0,028 Mol) in 10 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde über5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt, in 180 ml Wasser gegossen, mit 1 η Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit 3 Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (4,97 g, PNMRZCDCl3ZCf(PPm)., 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 und 4,7 (2d, 2H), 7,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird die 4-Methylverbindung des vorherigen Beispiels in 3-Methansulfinylmethylcarbonyl-4-methylpyridin umgewandelt.
Ιόίλ A3 2
Beispiel 3 S-Methyl-2-acetoxy-2- (2-methoxy-3-pyridyl)-thioacetat
Die Titelverbindung des vorherigen Beispiels (3,97 g) , Natriumacetat (3,97 g) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurden in 80 ml Toluol vereinigt und 16h auf 115 0C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu einem Rohprodukt zur Trockne eingeengt. Dieses wurde an 200 g Kieselgel mit 2:1 Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei dünnschichtchromatographisch überwacht wurde und 10 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Saubere Produktfraktionen 58 bis 7 9 wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt. Zum Entfernen möglicher Spuren restlichen Essigsäureanhydrids wurde das Öl in feuchtes Äthanol gebracht, 15 min darin gehalten, erneut eingeengt, mit Toluol abgetri ben, in Chloroform aufgenommen, über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und erneut eingeengt, um das Titelprodukt als Öl zu ergeben (3,16g, Rf 0,60 (3:1 Äthylacetat/Methanol), m/e 255, IR (CH2Cl2) 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm"1).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird die Methylverbindung des vorherigen Beispiels in S-Methyl-2-acetoxy-2-(4-methyl-3-pyridyl)thioacetat umgewandelt.
Beispiel 4 5-(2-Methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
Natriummethylat (632 mg, 11,7 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol aufgenommen und die Lösung in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Harnstoff (234 mg, 3,9 mMol) wurde züge-
16 L Λ L 3 L
setzt, dann die Titelverbindung des vorherigen Beispiels (1,0g, 3,9 mMol) in 5 ml Äthanol. Das Gemisch wurde 16h auf Rückfluß erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 11,7 ml 1 η Salzsäure neutralisiert und zu einem Harz eingeengt, das mit Toluol abgetrieben wurde. Das Harz wurde an 40 g Kieselgel mit 1:2 Äthylacetat/Chlorform als Elutionsmittel chromatographiert, wobei dünnschichtchromatographisch überwacht wurde und 10 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Produkthaltige Fraktionen 6 bis 15 wurden vereinigt und zu einem viskosen Öl eingeengt, das aus Wasser kristallisiert wurde (75 mg,. Schmp. 183 - 186 °C, Rf 0,32 (1:2 Äthylacetat/ Chloroform)).
Nach der gleichen Methode wird das Methyl-Analogon des vorherigen Beispiels in 5-(4-Methyl-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 5 Äthyl-2-äthoxypyridin-3-carboxylat
2-Äthoxypyridin-3-carbonsäure (4 g) wurde durch Rückflußkochen mit 8,6 ml Thionylchlorid für 60 min in das Säurechlor id-Hydrochlor id umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen eingedampft, mit Toluol abgetrieben, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in 80 ml Äthanol aufgenommen und 16h bei 0 0C gehalten, dann zu Feststoffen eingeengt, die zwischen Toluol und 1 η Natronlauge verteilt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit frischem Toluol extrahiert und die beiden organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (3,2 g, PNMR/CDC13/<T (ppm) , 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 und 8,2 (m, 3H).
- 32 - Lo I ϊ
Beispiel 6 2-Äthoxy-3-methansulfinylmethyl-carbonylpyridin
Mit Methylenchlorid anstelle von Chloroform beim Isolieren wurde die Arbeitsweise des Beispiels 2 angewandt, um das Produkt des vorherigen Beispiels (3,0 g) in die Titelverbindung umzuwandeln (2,63 g, Schmp. 89-91°C, PNMR/CDClg/cf (ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s und q, 4H), 6,8 - 7,1 und 8,0 - 8,4 (3H)).
Beispiel 7 S-Methyl-2-acetoxy-2-(2-äthoxy-3-pyridyl)-thioacetat
Mit einer Reaktionszeit von 4 h bei 1000C und dann 48 h bei Raumtemperatur wurde die Arbeitsweise des Beispiels 3 angewandt, um das Produkt des vorherigen Beispiels (2,5 g) in Rohprodukt zu überführen, isoliert als öl durch Eindampfen des Reaktionsgemischs. Das Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit 3 Portionen 1 η Natronlauge, einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (2,96 g, Rf 0,78 (10:1 Äthylacetat/Methanol) , m/e 269).
Beispiel 8 2-(2-Äthoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid
Das Produkt des vorherigen Beispiels (2,9 g) wurde mit 30 ml Äthanol und 30 ml konz. Ammoniumhydroxid zusammenge-
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bracht, bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann zum Rohprodukt, ein öl (2,7 g), eingeengt. Das Öl wurde an 170 g Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel*und dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Reine Produktfraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung, ein Öl, eingeengt (0,9 g, Rf 0,6 (10:1 Äthylacet/Methanol), PNMR/CDCl3/cT (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2-8,2 (m, 5H)).
Beispiel 9 5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Produkt des1, vorherigen Beispiels (900 mg, 4,6 mMol) wurde, mit 25 ml tert.-Butanol zusammengebracht. Dimethylcarbonat (1,08. g, 9,2 mMol und dann Kalium-tert.-butylat (1,03 g, 9,2 mMol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3,5 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 10 ml 1 η Salzsäure gegossen, der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und mit 2 Portionen Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Salz gesättigt und mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer kleinen Menge Wasser und dann mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Rohprodukt, ein viskoses Öl, eingeengt. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Kristallisieren aus Toluol erhalten (295 mg, Schmp. 14O-143°C, m/e 272).
Analyse, ber. für: C10H10O4N2: C 54,05, H 4,54, N 12~,61 gef. C 54,34, H 4,85, N 12,70.
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Beispiel 10 Methyl-5-chlor-2-methoxypyridin-3-carboxylat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 5-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonsäure (Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 709 (1976), 10 g) in das Säurechlorid überführt, das in einer Portion zu 150 ml Methanol (schwach exotherm) gegeben, dann mit Triäthylamin (etwa 1,1 Äquivalente) basisch gemacht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die Äthylacetat-Schicht wurde mit frischem Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (9,75 g, Schmp. 79-810C, PNMR/CDC^/^ (ppm) 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, '3H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)>.
Beispiel 11 S-Chlor^-methansulfinylmethylcarbonyl^-methoxypyridin
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde das Produkt des vorherigen Beispiels (9,7 g, 0,045 Mol) in das Titelprodukt, als viskoses Öl isoliert, umgewandelt (10,3 g, m/e 249/247).
Beispiel 12 S-Methyl-2-acetoxy-2- (5-chlor-2-methoxy-3-pyridyl)thioacetat
Mit einer Reaktionszeit von 19h bei 100 C wurde die Arbeitsweise des Beispiels 3 und dann die Isolierung des Beispiels
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angewandt, um Produkt des vorherigen Beispiels (10,3 g) in Titelprodukt in Form eines viskosen Öls umzuwandeln (8,8 g, PNMR/CDC13 mit einem Singulett bei 6,4, m/e 291/289).
Beispiel 13 2-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-2-hydroxyacetamid
Methanol (125 ml) wurde mit wasserfreiem Ammoniak bei 0-5 C gesättigt. Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (8,8 g) in 25 ml Methanol wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem viskosen Öl (7,3 g) eingeengt. Das Öl wurde an 400 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat, 1:1, als Elutionsmittel chromatographiert, dünnschichtchromatographisch überwacht und in 10 ml-Fraktionen aufgefangen. Reine Produktfraktionen 190-270 wurden vereinigt und zur Titelverbindung eingeengt (1,3 g, Schmp. 110-113°C, m/e 218/216, IR (KBr) 3444, 3410, 1684cm"1),
Beispiel 14 5-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit einer Rückflußzeit von 15 h wurde die Arbeitsweise des Beispiels 9 wiederholt, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,25 g, 5,8 mMol) in Titelprodukt umzuwandeln. Zum Isolieren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert mit 1 η Salzsäure auf 3 eingestellt. Das Gemisch wurde dann, im Vakuum zu leicht harzartigen Feststoffen eingeengt, die filtrierbares Rohprodukt beim Rühren mit 25 ml Wasser ergaben (1,09 g, Schmp. 199-2O4°C). Umkristallisieren aus 15 ml Äthanol lieferte gereinigtes Titel-
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produkt (470 mg, Schmp. 212-214°C, m/e 244/242, IR (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm"1).
Beispiel 15 2-(e-Chlor-S-chinolyl)-2-hydroxyacetamid
Äthyl-2-(6-chlor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetat (1,6 g) in 300 ml konz. Ammoniumhydroxid wurde auf Rückfluß erwärmt. Da vollständiges Lösen nicht eintrat, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und erneut 0,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, langsam gekühlt, und eine Menge der Titelverbindung (320 mg, Schmp. 195-198°C) durch Filtrieren gewonnen. Weiteres Produkt (145 mg) wurde durch Konzentrieren der Mutterlauge auf 50 ml und Extrahieren in 3 Portionen Äthylacetat gewonnen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird Äthyl-2-(6-chlor-2,3-dihy.dro-7-benzo/b/furanyl)-2-hydroxyacetat in Äthyl-2-(6-chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b_/furanyl)-2-hydroxyacetamid umgewandelt.
Beispiel 16 5-(6-Chlor-8-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion
Kalium-tert.-butylat (292 mg, 2,6 mMol) wurde in 20 ml tert.Butanol gelöst. Dimethylcarbonat (2^4 mg, 2,6 mMol) und dann Titelverbindung des vorherigen Beispiels (300 mg,
- 37 - Li l\ l
1,3 mMol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 η Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit 1 η Salzsäure und Äthylacetat verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Äthylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit zwei Portionen frischer 1 η Salzsäure und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert.und zu einem Öl (130 mg) eingeengt. Kristallisieren des Öls aus Isopropyläther ergab gereinigtes Titelprodukt (58 mg, Schmp. · 207-21O0C, IR (KBr) 1839, 1825, 1740cm"1).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird das Benzofuran-Analogon des vorhergehenden Beispiels in 5-(6-Chlor-2,3-dihydro-7-benzo/byfuranyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 17 2-(6-Fluor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetamid
Äthyl-2-(6-fluor-8-chinolyl)-2-hydroxyacetat (1,1 g) wurde 10 min in 300 ml konz. Ammoniumhydroxid rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde leicht gekühlt, durch Filtrieren geklärt und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben des Rückstands mit 25 ml Toluol ergab das Titelprodukt (860 mg, Schmp. 169-171°C).
Beispiel 18 5-(6-Fluor-8-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit einer Rückflußzeit von 3,5 h wurde-das.Produkt des vorhergehenden Beispiels (840 mg, 3,8 mMol) in Titelprodukt
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nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 umgewandelt. In diesem Falle wurde ein pH-Wert von 2 beim Isolieren angewandt, ohne Zugabe überschüssiger 1 η Salzsäure, und das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert (120 mg, Schmp. 2O2-2O4°C, m/e 246, IR (KBr) 1819, 1743, 1363 cm"1)·
Beispiel 19 5-(8-Chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumthiocyanat (484 mg, 4,9 mMol) und Kaliumcyanid (370 mg, 5,7 mMol) wurden in 5 ml Wasser zusammengebracht und auf O0C gekühlt. Chinolin-8-carbaldehyd (J. Org. Chem. 41, S. 957 (1976), 779 mg, 4,9 mMol) wurde zugesetzt, dann Salzsäure (30 %, 1,9 ml) zugetropft. Nach 25 min Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch 25 min auf 90 bis 100°C erwärmt, gekühlt, auf Eisstücken abgeschreckt, mit Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne (123 mg) eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 η Natronlauge und Äthylacetat verteilt. Die basische Schicht wurde angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetatschichten wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (72 mg, Rf 0,65 (Äthylacetat)). Die ursprüngliche wässrige Schicht, pH 8, wurde mit Salz versetzt und mit Äthylacetat extrahiert, um eine weitere Menge (114 mg) zu ergeben. Die letzte wässrige Phase wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, um eine dritte Menge (115 mg) zu ergeben.
Nach der gleichen Methode wird 7-Chlorchinolin-8-carbaldehyd in 5-(7-Chlor-8-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion umgewandelt.
232129 2
Beispiel 20 5-(8-Chinolyl)oxazolidine, 4-dion
Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (230 mg, 0,94 niMol) wurde in 6 ml 2:1 Methanol/Wasser aufgenommen und auf O0C gekühlt. Brom (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 mMol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur langsam erwärmen/ wurde dann 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 1 η Natronlauge und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde getrennt, angesäuert und mit 2 Portionen frischem Äthylacetat extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zu einem Öl (144mg) eingeengt. Kristallisieren aus Toluol/Chloroform und Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (40 mg, m/e 228).
Analyse für C^ 2HgO3N2-O,33H2O:
ber.: C 61,54, H 3,70, N 11,96
gef.: C 61,50, H' 3,89, N 11,52
Nach der gleichen Methode wird die Chlorverbindung des vorhergehenden Beispiels in 5-(7-Chlor-8-chinolyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 21 5-(6-Methoxy-5-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 wurde 6-Methoxychinolin-5-carbaldehyd (0,77 g) in Titelprodukt umgewandelt,
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Nach dem Abschrecken auf Eis wurde eine erste Menge (190 ml) durch Extrahieren in Äthylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne isoliert. Eine zweite Menge (176 mg) wurde ebenso durch Einstellen der wässrigen Phase auf pH 8 mit Bicarbonat und Extrahieren mit weiterem Äthylacetat isoliert. Beide Mengen hatten m/e 274. Die zweite Menge hatte auch m/e 258, was Verunreinigung mit dem Produkt der nächsten Stufe anzeigt.
Beispiel 22 5-(o-Methoxy-S-chinolyl)oxazolidin-2,4-dion
Die vereinigten Produktmengen des vorhergehenden Beispiels (0,36 g, 1,31 mMol) wurden in 15'ml Methanol aufgenommen. Na tr iumme taper j.odat (0,56 g, 2,62 mMol) in 7,2 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung wurde zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt, angesäuert und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne (110 mg) eingeengt. Die wässrige Phase wurde auf pH eingestellt und weiteres Rohprodukt (100 mg) durch Extrahieren mit Äthylacetat erhalten. Die Rohmengen wurden vereinigt, in 1 η Natronlauge aufgenommen, mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die letzteren organischen Extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstands mit.Äther und Stehenlassen des Gemischs bis zum beendeten Kristallisieren lieferte Titelprodukt (34mg, Schmp. 144-146°C).
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Beispiel 23 5-(7-Methoxy-8-chinolyl)oxazolidin-4-on-2-thion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, aber unter Einstellung des pH auf 7 mit Bicarbonat nach dem Abschrecken- und mit Äthylacetat zum Extrahieren wurde 7-Methoxychinolin-8-carbaldehyd (2,0 g, 10,7 mMol) in Titelprodukt umgewandelt (1,17 g, Rf 0,7 (2:1 Äthylacetat/Chloroform)). Dieses Produkt wurde nicht zwischen wässriger Phase und Äthylacetat verteilt, noch wurde eine zweite Menge durch SaIζzugabe zur wässrigen Phase und weiteres Extrahieren isoliert.
Beispiel 24 5- (7-Methoxy-8-;chinolyl) oxazolidin-2 ,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,74 g, 2,7 mMol) wurde mit 30 ml Methanol und 15 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung zusammengebracht. Natriummetaperjodat (1,15 g, 5,4 mMol) in 15 ml Wasser wurde zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt, auf pH 2 bis 3 angesäuert und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingeengt (360 mg). Umkristallisieren aus Wasser lieferte gereinigte Titelverbindung (100mg, Schmp. 2O7-2O8°C).
Analyse für C13H9N2O3-I^H2O:
ber.: C 59,40, H 4,34, N 10,66
'§ef.: C 59,33, H 4,01 N 10,66
lil\iy 2
Beispiel 25
5-Hydroxy-5-(1-methyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyr ·
imidintrion
Alloxan-Hydrat (3,2 g, 0,02 Mol) wurde in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. 1-Methylpyrrol (1,6 g, 0,02 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobei Chlorwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, um das Titelprodukt als Feststoff zu ergeben (2,9 g, m/e 223, Rf 0,5 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 26
5-(1-Methyl-2-pyrroly1)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (2,8 g) wurde mit 25 ml 1 η Natronlauge zusammengebracht und auf einem Dampfbad 30 min erwärmt, worauf vollständige Lösung eingetreten war. Beim Ansäuern fiel einHarz aus, das beim Verreiben mit Wasser erstarrte (1,2 g). Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (0,70 g, Schmp. 108-114°C (Zers.), m/e 180).
Analyse für CoHgO3N2:
ber.: C 53,33, H 4,48, N 15,55
gef.: C 53,16, H 4,72 N 15,28.
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Beispiel 27
5-Hydroxy-5-(i-äthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H# 3H,5H) pyrimidintrion
Pyrrol-kalium (J. Chem. Soc, S. 52 (1931), 1 g, 0,01 Mol) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Äthyljodid (1 ml, 0,012 Mol) wurde zugesetzt, wobei eine schwach exotherme Reaktion festzustellen war. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, 0,5 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, dann zu Alloxan-hydrat (1,6 g) gegeben, das in 25 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst worden war. Der Äther wurde abgedampft und der äthanolische Rückstand 0,5 h rückflußgekocht, dann zu einem wasserlöslichen Harz eingeengt. Das Harz wurde' in 25 ml Äthylacetat aufgenommen, mit zwei 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und erneut zum Titelprodukt, ein Harz, eingeengt (0,6 g, m/e 237).
Beispiel 28 5-(1-Äthyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde in dreifach größerem Maßstab wiederholt. Das zunächst isolierte Produktharz (0,03 Mol des Pyrimidintrions) wurde mit 60 ml 1 η Natronlauge 0,5 h gerührt, dann mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde von unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren befreit und zu einem Harz (2,2 g) eingeengt. Das Harz wurde an 100 ml Kieselgel mit (1:1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwa-
T31M3 2
chung chromatographiert. Frühe Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt; sie wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Reiben mit Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (170 mg, Schmp. 9O-93°C, m/e 194).
Analyse für C9H10O3N2 · 0,25H2O:
ber': C 54,40, H 5,32, N 14,10
gef": . C 54,37, H 5,16, N 13,76
Beispiel 29
5-Hydroxy-5-(1-(1-butyl)-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H) pyrimidintrion
Pyrrol-kalium (3,0 g, 0,03 Mol), 1-Jodbutan (9,2 g, 0,05NbI) und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zusammengebracht und 1,5 h rückflußgekocht, worauf das Reaktionsgemisch eine dicke Masse geworden war. Es wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 35 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser rückgewaschen, dann zu einer Lösung wasserfreien Alloxans (4,8 g, 0,03 Mol), erhalten durch Erwärmen in 50 ml Äthanol, gegeben. Der Äther wurde abdestilliert, 6 η Salzsäure (5 ml, 0,03 Mol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 min rückflußgekocht, gekühlt, zu einem Harz eingeengt und mit Wasser verrieben, um das Titelprodukt (5,1 g, Schmp. 135 (Zers.), m/e 265) zu ergeben.
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Beispiel 30 5-(1- Cl-Butyl)-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,1 g, 0,019 Mol) wurde mit 1 η Natronlauge (3 8 ml, 0,038 Mol) zusammengebracht und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther gewaschen, in einem Eis/ Wasser-Bad gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu harzartigen Feststoffen eingedampft. Letztere wurden an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert, um teilweise gereinigtes Produkt, als Öl isoliert (950 mg) zu ergeben. Dieses wurde erneut mit Äthylacetat/Hexan, 1:1, als Elutionsmittel chromatographiert, was gereinigtes Titelprodukt als Öl ergab (0,59 g, Schmp. 222, Rf 0,72 (Äthylacetat)).
Analyse für C11H14O3N3 · 0,5H2O:
ber.: C 57,38, H 6,57, N 12,17
gef.: C 57,40, H 6,35, N 12,15.
Beispiel 31 Natrium-5-(1-(1-butyl)-2-furyl)oxazolidin-2f4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (370 mg, 1,66 mMol) wurde in 5 ml Methanol gelöst. Natriumbicarbonat (90 mg, 1,66 iriMol) wurde zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand mit Äther verrie-
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ben, um die Titelverbindung zu ergeben (300 mg, Schmp. 123-126°C (Zers.)f dünnschichtchromatographische Mobilität mit Äthylacetat/Hexan (1:1)/5% Essigsäure als Elutionsmittel identisch mit der freien Basenform).
Beispiel 32
5-Hydroxy-5-(1-phenyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3Η,5H) pyrimidintrion
1-Phenylpyrrol (1,4 g, 0,01 Mol),.Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol) und 50 ml Äthanol wurden zusammengebracht und 15 min rückflußgekocht. Dünnschichtchromatographisch wurde keine Reaktion festgestellt- 1 η Salzsäure (10 ml, 0,01 Mol) wurde zugesetzt und das angesäuerte Gemisch 15 min rückflußgekocht. Dünnschichtchromatographisch wurde unvollständige Reaktion festgestellt. Eine zweite Portion Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 15 min rückflußgekocht, gekühlt und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Wasser lieferte Titelprodukt (2,3 g, m/e 285, Schmp. 232-234°C (Zers.), Rf 0,3 (1:1 Äthylacetat/Hexan)).
Analyse für C. -H-..O4N3-0,25H2-O:
ber.: C 58,01, H 4,00, N 14,50
gef.: C 57,84, H 4,05, N 14,56.
Beispiel 33
5-(1-Phenyl-2-pyrrolyl)oxazolidin-2,4-dion Das Produkt des vorhergehenden-Beispiels (1 g) wurde auf
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einem Dampfbad 20 min mit 20 ml 1 η Natronlauge erwärmt. Das Gemisch wurde dann in. einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und die überstehende Flüssigkeit von dem anfallenden harzartigen Niederschlag dekantiert. Das Harz wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zu einem Öl (0,47 g) eingeengt. Das wässrige Dekantat wurde auch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu einem zweiten Öl (0,28 g) eingeengt. Die beiden öle wurden vereinigt, an 150 ml Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert und dünnschichtchromatographisch überwacht. Die frühen Produktfraktionen wurden vereinigt, zu einem Öl (410 mg) eingeengt und das Öl aus Äther/Hexan kristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu liefern (280 mg, Schmp. 13O-132°C, m/e 242, Rf 0,47. (1:1 Äthylacetat/Hexan)).
Analyse für C
ber.: C 64,46, H 4,16, N 11,57
gef.: C 64,40, H 4,35, N 11,56.
Beispiel 34
5-Hydroxy-5-(1-methyl-3-indolyl)-2,4,6,(1H,3H,5H) pyrimidintrion
Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol), 1-Methylindol (1,3 g, 0,01 Mol) und Äthanol (50 ml) wurden vereinigt und das Gemisch 0>5 h rückflußgekocht, dann auf das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und das anfallende Produkt durch Filtrieren gewonnen (2,7 g, Rf 0,5 (1:1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure)).
-"48 -
Z3212S 2
Beispiel 35 5-(1-Methyl-3-indolyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (2 g) wurde auf einem Dampfbad 15 min mit 35 ml 1 η Natronlauge erwärmt
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und von einer kleinen Menge Harz (130 mg) dekantiert. Das Dekantat wurde durch Filtrieren geklärt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und die anfallenden Feststoffe (330 mg) durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu Feststoffen (0,61 g) eingeengt. Die festen Produkte wurden vereinigt und aus Äthylacetat/Hexan zum Titelprodukt umkristallisiert (0,33g, Schmp. 152-153,5°C).
Analyse für C12 Hio°3N2*0'125H2O:
ber.: C 61,99, H 4,45, N 12,05
gef.: C 61,99, H 4,45, N 12,02.
Beispiel 36
5-Hydroxy-5-(5-brom-3-indolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H) • pyrimidintrion
Alloxan-Hydrat (1,6 g, 0,01 Mol) wurde in 40 ml Äthanol durch Erwärmen gelöst. 5-Bromindol (1,96 g, 0,01 Mol) wurde zugesetzt und 15 min nahe Rückfluß oerwärmt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte nicht an, daß Reaktion eingetreten war
1 η Salzsäure (10 ml) wurde dann zugesetzt, während das Reaktionsgemisch nahe Rückfluß gehalten wurde. Nach 10 min wur-
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de das Reaktionsgemisch zu feuchten Feststoffen eingeengt. Verreiben dieser feuchten Feststoffe mit Wasser ergab das Titelprodukt (3,17 g, Schmp. 25O°C, Rf 0,45 (1:1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure), Rf 0,3. (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure) ) .
Beispiel 37 5- (5-Brom-3-indolyl)oxazolidine,4-dion
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (3,1 g) wurde auf einem Dampfbad mit 50 ml 1 η Natronlauge 15 min erwärmt, dann gekühlt und Rohprodukt (1,25 g) durch Ansäuern mit konz. Salzsäure ausgefällt. Chromatographie an Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel und dünnschichtchromatographische Überwachung ergab gereinigtes Titelprodukt (0,41 g, Schmp. 185-189^C, Rf 0,55 (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Analyse für
ber.: C 44,76, H 2,38, N 9,49
gef.: ' C 45,10,H 2,68, N 9,58.
Beispiel 38 5-Hydroxy-5-(2-thiazolyl)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Thiazol (1,7 g, 0,02 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst und auf -6O0C gekühlt. Butyllithium (9 ml, 2,4-molar in Hexan, 0,0216 Mol) wurde über 20 min zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei -60°C gerührt. So entstand 2-Thiazolyllithium. Wasserfreies Alloxan (3 g, 0,021 Mol) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 20 min
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zugetropft, wobei die Temperatur bei -60 C gehalten wurde. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur über 30 min erwärmt, dann erneut auf 0°C gekühlt. 1 η Salzsäure (25 ml) wurde portionsweise zugesetzt und das abgeschreckte Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt eingeengt (1,9 g, m/e 227, Rf 0,4 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird Oxazol in 5-Hydroxy-5-(2-oxazolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion umgewandelt.
Beispiel 39 5-(2-Thiazolyl)oxazolidin-2,4-dion
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,37 g) wurde bei Raumtemperatur mit 24 ml 1 η Natronlauge gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte 25 min stehen, wurde mit 3 ml Eisessig angesäuert und mit zwei 50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrennt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt, der erste lieferte 184 mg, der zweite 85 mg. Diese Feststoffe wurden vereinigt und an 50 ml Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Hexan verrieben,, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben (155 mg, Schmp. 15O-152°C)
Analyse berechnet für CgH^O3N2S:
ber.: C 39,13, H 2,19, N 15,21
gef.: C 39753, H 2,52 N 14,95.
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Nach der gleichen Arbeitsweise wird das andere Produkt des vorhergehenden Beispiels in 5-(2-Oxazolyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 40 5-Hydroxy-5-(2-benzthiazolyl)-2,4,6-(111,3H,5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 38 wurde Benzthiazol (2,7 g, 0,02 Mol) in sein 2-Lithium-derivat überführt und dann mit wasserfreiem Alloxan zum Titelprodukt umgesetzt, das zunächst als Öl isoliert wurde. Letzteres wurde aus Äther/Hexan kristallisiert (2,2 g, Rf 0,55 (1:1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure)) .
Beispiel 41 5-(2-Benzthiazolyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (2,15 g) wurde mit 30 ml 1 η Natronlauge 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und Produkt (0,46 g) durch Ansäuern der wässrigen Schicht mit 6 η Salzsäure ausgefällt. Chromatographie an 50 ml Kieselgel mit 1:1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung und anschließendes Umkristallisieren aus Aceton/Isopropyläther ergab gereinigtes Titelprodukt (110mg, Schmp. 214-216°C (Zers.)).
Analyse für C10HgO3N3S:
ber.: C 51,29, H 2,58, N 11,96
gef.: C 51,51, H 2,99, N 12,21.
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Beispiel 42 2-(S-Chlor-S-chromanyl)-2-trimethylsiloxy-äthannitril
6-Chlorehroman-8-carbaldehyd (7 g, 0,036 Mol) in 70 ml Methylenchlorid wurde auf 0 - 5°C gekühlt. Zinkjodid (100 mg) wurde zugesetzt, dann Trimethylsilylcarbonitril (4,26 g, 0,043 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 64 h gerührt, dann nacheinander mit 3 Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlosung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt als Öl eingeengt (9,5 g, IR (CH2Cl2) 2857, 1479, 1215, 1190, 1060 cm"1).
Beispiel 43
Äthyl-1-(6-chlor-8-chromanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Zu (0-5°C) kalter gesättigter äthanolischer Salzsäure (250 ml) wurde Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,29 g) in 15 ml Äthanol getropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 35 min bei 0 bis 5 C gerührt und dann zu einem Öl eingeengt. Kristallisieren aus Äthanol/Äther ergab das Titelprodukt (5,7 g, Schmp. 125-127°C (Zers.), m/e 271/269).
Beispiel 44 5-(6-Chlor-8-chromanyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,4 g, 18,6 mMol) wurde in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert, in einem Eis/
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Wasser-Bad gekühlt und Triäthylamin (6,01 g, 0,06 Mol) zugesetzt. Das kalte Gemisch wurde mit Phosgen 30 min durchperlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1 1 Eisstücke gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu Feststoffen eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben (3,28 g, Schmp. 17O-172°C, m/e 269/267).
Analyse für C12H10O4NCl:
ber.: C 53,84, H 3,77, N 5,23
gef.: C 53,73, H 3,83, N 5,48.
Beispiel 45 2-(e-Fluor-S-chromanyl)-2-trimethylsiloxy-äthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 42 wurde 6-Fluorchroman-8-carbaldehyd (3,2 g, 0,017 8 Mol) in Titelprodukt als Öl umgewandelt (4,51 g, m/e 279, IR (CHCl2) 1498, 1205, 1066 on"1)
Beispiel 46
Äthyl—1-(6-fluor-8-chromanyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-Hydrochlorid
Mit einer Reaktionszeit von 1 h bei 0 bis 5°C wurde die Arbeitsweise des Beispiels 43 angewandt, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (4,4 g) zum Titelprodukt (4,1 g, Schmp. 124-126°C (Zers.), m/e 253), umzuwandeln.
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Beispiel 47 5-(6-Fluor-8-chromanyl)oxazolidin-2/4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Produkt des vorhergehenden Beispiels (3,9 g, 0,0134 Mol) in rohes Titelprodukt umgewandelt. Rohe Feststoffe wurden in 1 η Natronlauge aufgenommen und mit zwei Portionen Äther extrahiert. Produkt wurde durch Zugabe der wässrig-basischen Schicht langsam zu überschüssiger 3 η Salzsäure ausgefällt. Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (2,73 g, Schmp. 174-176°C, m/e 251).
Analyse für C. 2H-iO°4NF:
ber.: C 57,37, H 4,01, N 5,58
gef.: C 57,74, H 3,91, N 5,40.
Beispiel 48
2-(5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/furanyl)-2-trimethylsiloxy-
äthannitril
5-Chlor-2,3-dihdrobenzo/b7furan-7-carbaldehyd (900 mg, 4,9 mMol) wurde in 25 ml Äther gelöst. Zinkjodid (20 mg) und dann Trimethylsilyl-carbonitril (970 mg, 9,8 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml Äther verdünnt,mit drei Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (1,4 g, m/e 283/281, IR (CH2Cl2) 1479, 1457, 1435, 1180, 866, 848 cm"1).
ι j 11 ι a ι
Nach der gleichen Methode wird 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo/b/-furan-7-carbaldehyd in 2-(5-Fluor-2,3-dihydro-7-benzo/b/-furanyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril umgewandelt.
Beispiel 49
Äthyl-1-(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b/-furanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 43 wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (1,37 g) in Titelprodukt umgewandelt. Die anfangs isolierten Feststoffe wurden erneut zweimal mit Äther aufgeschlämmt, um gereinigtes Produkt zu erhalten (1,28 g, Schmp. 149-152°C (Zers.), m/e 257/255, IR (KBr) 3162, 2875, 1650, 1524, 1458 cm"1).
Nach der gleichen Methode wird die Fluorverbindung des vorhergehenden Beispiels in Äthyl-1-(5-fluor-2,3-dihydro-7-benzo/b7furanyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt.
Beispiel 50
5-(5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzo/b./furanyl)-oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (1,1 g) in aus Toluol umkristallisiertes Titelprodukt umgewandelt (630 mg, Schmp. 197-199°C, m/e 255/253, IR (KBr) 3084, 1833, 1810, 1746 cm"1)·
Nach der gleichen Arbeitsweise wird das Fluor-Analogon des vorhergehenden Beispiels in 5- (5-Fluor-2,3-dihydro-7-benzo/b7-
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furanyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 51 2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-2-trimethylsilyl-äthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 42 wurde 3-Methylisoxazol-5-carbaldehyd (3,4 g, 0,032 Mol) in Titelprodukt umgewandelt, als Öl isoliert (6,5 g, kein Aldehyd-Proton gemäß NMR) .
Nach der gleichen Methode wird Isothiazol-5-carbaldehyd in 2-(5-Thiazölyl)-2-trimethylsilyläthannitril und 5-Methylisoxazol-3-carbaldehyd (Kane et al., Japan 62/17,572) in 2-(S-Methyl-S-isoxazolyl)-2-trimethylsilyläthannitril umgewandelt.
Beispiel 52
Äthyl-1-hydroxy-1-(3-methyl-5-isoxazolyl)-methancarboximidat-
Hvdrochlorid
Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (6,5 g) wurde in kalter, gesättigter äthanolischer Salzsäure (50 ml) gelöst und 16h bei 5°C gehalten. Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen (3,3 g, Schmp. 119-121°C).
Nach der gleichen Methode wurden die anderen Produkte des vorhergehenden Beispiels in Äthy1-1-hydroxy-1-(5-isothiazolyDmethancarboximidat-Hydrochlorid und Äthyl-1-hydroxy 1-(S-methyl-S-isoxazolylJmethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt.
- 57 - ιό ι\ ζ a ι
Beispiel 53 5-(3-Methyl-5-isoxazolyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 44 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (2,2 g) in Titelprodukt umgewandelt. Nach dem Abschrecken auf Eisstückenwurde das Produkt in Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und zu einem Öl (1,4 g) eingeengt. Weiteres Extrahieren mit Methylacetat und Eindampfen ergab zusätzliches Öl (0,4 g). Die Öle wurden vereinigt und zwischen 25 ml 1 η Natronlauge und 25 ml Äther verteilt. Die wässrig-basische Phase wurde abgetrennt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben ( 146 mg, Schmp. 173-17 5°C). Das mit Äther verriebene Produkt wurde zur Trockne eingeengt und mit frischem Äther verrieben (238 mg, Schmp. 17 5-177°C).
Nach der gleichen Methode werden die anderen Produkte des vorhergehenden Beispiels in 5-(5-Isothiazolyl)-oxazolidin-2,4-dion und 5-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 54 5-(5-Chlor-2-äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(2-Äthoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion (125 mg) wurde in 100 ml Wasser suspendiert und durch Erwärmen auf 56 C gelöst. Chlor wurde 30 min in die warme Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur langsam auf 34 C fiel und sich ein Nie-
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derschlag bildete. Das Reaktionsgeinisch wurde mit Stickstoff 30 min gespült und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen (101 mg, Schmp. 119-124°C). Zweimaliges Umkristallisieren aus 2:1 Äthanol/Wasser ergab gereinigtes Titelprodukt (24mg, Schmp. 145-147°C, Rf 0,56 (1:1 Äthylacetat/Chloroform), m/e 256).
Nach der gleichen Arbeitsweise wird" mit 10 % Fluor in Stickstoff 5-(2-£thoxy-3-pyridyl)oxazolidin-2,4-dion in 5-(5-Fluor-2-äthoxy-3-pyridyl)-oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 55 2-(3-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Zu einem Gemisch von 3-Furaldehyd (1,92 g, 20 mMol) und etwa 100 mg Zinkjodid in 25 ml Äther wurde Trimethylsilylcarbonitril (4,74 g, 48 mMol) getropft. Das Gemisch wurde etwa 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 2-(3-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril eingeengt (2,2 g, PNMR/CDCl3/<f: 0,2 (s, 9H), 5,4 (s, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,3 (m, TH), 7,5 (m, 1H).
Beispiel 56 Äthyl-1-hydroxy-1-(3-furyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
2-(3-Furyl-2-trimethylsiloxyäthannitril (1,0 g) wurde in 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure bei 0 bis 5°C gelöst. Die anfallende Lösung wurde 16h bei etwa 5°C ge-
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halten. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Filtrieren und Waschen mit Äther ergab Äthyl-1-hydroxy-1-(3-furyl)methancarboximidat-Hydrochlorid (746 mg, Schmp. 113-1150C, m/e 169).
Beispiel 57 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydr oxy-1-(3-fury1)methancarboximidat-Hydrochlor id (1,5 g, 7,5 mMol) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran und Triäthylamin (2,21 g, 21,9 mMol) zusammengebracht und auf 10°C gekühlt. Phosgen wurde 20 min lang durch das gekühlte Reaktionsgemisch geleitet. Nach weiteren 30 min Rühren des Gemischs wurde 10 min lang Stickstoff durch das Gemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 g gebrochenes Eis gegossen. Das Produkt wurde in zwei Portionen Äther extrahiert und Rohprodukt als Öl durch Einengen isoliert. Das Öl wurde in 5 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrig-basische Phase wurde angesäuert und mit frischem Äther extrahiert. Produkt wurde als harzartiger Feststoff (600 mg) durch Eindampfen des letzteren Ätherextrakts isoliert. Verreiben mit Chloroform lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (109 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167). Zugabe von Hexan zu dem in Chloroform verriebenen Produkt lieferte eine zweite Produktmenge (66 mg, Schmp. 86-88°C, m/e 167).
Analyse für C7H5O4N:
ber.: C 50,31, H 3,01, N 8,38
gef.: C 49,97, H 3,13, N 8,37.
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Beispiel 58 2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Chlor-2-furaldehyd (2,7 g, 21 itiMol) wurde in 30 ml Äther gelöst. Trimethylsilylcarbonitril (6,3 ml, 50 iriMol) und Zinkjodid (etwa 50 ml) wurden zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Dünnschichtchromatographie (Hexan/Äthylacetat 8:1) vollständige Umsetzung anzeigte. Einengen zur Trockne lieferte 2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, ein Öl (5,5 g, PNMR/CDCI3/ £z 0,3 (s, 9h), 5,4 (s, 1H), 6,1 Cd7 1H), 6,5 (d, 1H)).
Beispiel 59
Äthyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
2-(5-Chlor-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,3 g) wurde in gesättigter äthanolischer Salzsäure (25 ml) bei 0 C gelöst. Die Lösung wurde 2,5 h bei 5 C gehalten und dann zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit 20ml Äther lieferte kristallines Äthyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,2 g, Schmp. 112-114°C, m/e 203).
Beispiel 60 5-(5-Chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(5-chlor-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,2 g, 5 mMol) wurde in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zu-
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gäbe von Triethylamin (2,1 ml, 15 mMol) wurde Phosgen 20 min in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Temperatur bei 10 bis 20 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült und langsam in 100 ml gebrochenes Eis gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther extrahiert und der Äther mit Salzlösung rückgewaschen und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 15 ml frischem Äther aufgenommen, die Lösung geklärt und mit 10 ml 1 η Natronlauge extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und Produkt in Äthylacetat extrahiert. Nach dem Rückwaschen mitWasser wurde die ÄthylacetatsSchicht zu einem Öl (550 mg) eingeengt. Ein Teil dieses Öls (500 mg) wurde an etwa 50 ml Kieselgel mit Hexan/Äthylacetat, 5:1/5% Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch überwacht (gleiches Lösungsmittel). Spät eluierte, produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben, was 5-(5Chlor-2-furyl)-oxazolidin-2,4-dion lieferte (177 mg, Schmp. 112-114 C, m/e 201, Rf 0,25 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
Analyse für C7H4O4NCl:
ber.: C 41,71, H 2,00, N 6,95
gef.: C 41,80, H 2,21, N 6,77.
Beispiel 61 2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Brom-2-furaldehyd (1,1 g, 6 mMol) wurde in 50 ml Äther gelöst. Eine katalytische Menge (etwa 50 mg) Zinkjodid wurde zugesetzt und dann wurde Trimethylsilylcarbonitril (746 mg, 1,2 Äquivalente) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde
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durch IR (Verschwinden der typischen Carbonyl-Absorption) und PNMR (Verschwinden des. typischen Aldehyd-Protonenpeaks) überwacht. Nach 60 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und schließlich mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril als öl zu ergeben (1,2 g, PNMR/CDC13/£ : 0,3 (s, 9H), 5,6 (s, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H)).
Beispiel 62
Äthyl-1-(5-brom-2-fury1)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 56, ausgenommen, daß das Reaktionsgemisch vor der Zugabe von Äther nicht eingeengt wurde, wurde 2-(5-Brom-2-furyl)-2-trimethyl-siloxyäthannitril (1,2 g) in Äthyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt (480 mg, Schmp. 12O-122°C, m/e 247, 249) . Eine weniger reine zweite Menge (235 mg, Schmp 1O4-1O6°C) wurde durch Eindampfen der Mutterlauge und Verreiben des Rückstands mit Äther gewonnen.
Beispiel 63 5-(5-Brom-2-furyl)oxazolidin-2/4-dion
Äthyl-1-(5-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (982 mg, 3,4 mMol) wurde in 5-(5-Brom-2-furyl)-oxazoridin-2,4-dion umgewandelt (126 mg, Schmp. 126-129°C, m/e 245,247 Rf 0, 2 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5 % Essigsäure)), und zwar nach der Arbeitsweise des Beispiels 57.
16 11 ζ a z
Beispiel 64 2-(3-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurde 3-Brom-2-furaldehyd (1,75 g, 10 niMol) in 50 ml Äther mit Trimethylsilylcarbonitril (8,8 ml, 70 mMol) in Gegenwart von etwa 100 mg Zinkjodid umgesetzt. Nach 16stündiger Reaktionsdauer Wurde die überstehende Ätherphase von Feststoffen dekantiert und zur Trockne eingeengt, um 2-(3-Brom-2-furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (3 g, Rf 0,7 (3:1 Hexan/Äthylacetat) ) zu ergeben.
Beispiel 65
Äthyl-T-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
2-(3-Brom-2-furyl)-2-trimethoxysilyläthannitril (6,8 g) wurde in 70 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure bei O0C gelöst und 2 h bei etwa 5°C gehalten. Einengen zur Trockne und Verreiben mit Aceton lieferte Äthyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid · (4,4 g, Schmp. 117-119°C (Zers.)).
Beispiel 66 5-(3-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 60, ausgenommen, daß Phosgen in das Reaktionsgemisch bei 0 bis 100C eingeleitet wurde, wurde Äthyl-1-(3-brom-2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (4,4 g) in gereinigtes 5-(3-brom-2-f uryl) oxa'zolidin-2,4-dion umgewandelt (847 mg, Schmp. 128-13O°C, Rf 0,20 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5%
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Essigsäure)).
Analyse für C7H4O4NBr:
ber.: . . C 34,16 H 1,63 N 5,69 gef.: C 34,30 H 1,88 N 5,67.
Beispiel 67 2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
2-Furaldehyd (24 g, 0,25 Mol) wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, Zinkjodid (500 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch gerührt. Trimethylsilylcarbonitril (30 ml) wurde zugetropft. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem — Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu 2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, ein Öl, eingeengt (36 g, 74 %, PNMR/CDCl3/<f : 0,2 (s, 9H), 5,6(S, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,4 (d, 1H)).
Beispiel 68 Äthyl-1-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 56 wurde 2-(2-Furyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (15 g) mit gesättigter äthanolischer Salzsäure umgesetzt, mit der Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von etwa 2 h angewandt wurde. Rohprodukt wurde durch Einengen des Reaktionsgemischs zu einem öl isoliert. Das öl wurde in 400 ml Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das Chloroform wurde
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zweimal mit frischer gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat g-etrocknet, filtriert und zu Äthyl-1-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat, einem öl, eingeengt. (10,6 g, 81%, PNMR/CDCl3/ ^" : 1,3 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,1 (s, 1H), 4,8-5,2 (m, 1H), 6,3 (m, 2H), 7,3 (d, 1H)).
Beispiel 69 5-(2-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(2-furyl)-1-hydroxymethancarboximidat (10,5 g, 6,2 mMol) wurde in 125 ml gerührtem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Triäthylamin (12,5 g, 0,124 Mol) wurde zugesetzt und die kalte Lösung dann mit Phosgen 35 min durchströmt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 1 1 Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wurde in drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und Produkt in vier Portionen 1 η Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 6 η Salzsäure angesäuert und Produkt in vier Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem Rohprodukt, einem Öl, eingeengt. (2,1 g) . Säulenchromato.graphie an 100 g Kieselgel mit 2:1 Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel in 10 ml-Fraktionen, dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab durch Einengen der Fraktionen 36 bis 48 gereinigtes 5-(2-Furyl)oxazolidin-2,4-dion (281 mg, Schmp. 99-iO2°C, m/e 167). Umkristallisieren aus Toluol ergab stärker gereinigtes Produkt (235 mg, Schmp. 101-103°C).
Analyse für C7H5O4N:
her.: C 50,3.1 H 3,02, N 8,38
gef.: C 50,41, H 3,25, N 8,28,
Beispiel 70
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin-
trion
3-Methoxyfuran (3,5 g, etwa 50%ig rein, aus Herstellung 10), Alloxan-hydrat (5,5-Dihydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, 4,8 g) und 75 ml Äthanol wurden vereinigt und 1 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstands mit 25 ml Wasser lieferte 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyD-2,4,6 (1H, 3H,5H)-pyrimidintrion (1,9 g, Schmp. 120-130°C (Zers.), m/e 240).
Beispiel 71 5-(3-Methoxy-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,7 g) wurde mit 1 η Natronlauge (14 ml, 14 mMol) 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und das Produkt in Äthylacetat extrahiert und in Rohform durch Eindampfen zu einem Öl isoliert. Chromatographie an ca. 100 ml Kieselgel, dünnschichtchromatographisch überwacht, lieferte 5- (3-Methoxy-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (470mg, Schmp. 1O2-1O4°C, Rf 0,6 (1:1 Hexan: Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
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Beispiel 72 2-(5-Phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g) in 35 ml Äther wurde mit 1 ml Trimethylsilylcarbonitril in Gegenwart von etwa 50 mg Zinkjodid umgesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigte die Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Einengen bis zur Trockne ergab 2-(5-Phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxy-äthannitril (1,65 g, R£ 0,5 (5:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure)).
Beispiel 73
Äthy1-1-hydroxy -1-(5-phenyl-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
2-(5-Phenyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (1,6 g) wurde in 30 ml kalter, gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst und etwa 17 h bei 0 bis 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und mit Äthylacetat verrieben, um Äthyl-1-hydroxy-1 - (5-phenyl)-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid zu ergeben (0,9 g, PNMR/DMSO/ cf: 1,1 (3H), 4,0 (2H), 5,2 (1H), 6,5 (1H).
Beispiel 74 5-(5-Phenyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthy1-1-hydroxy -1-(5-phenyl-2-thienyl)methan-carboximidat-Hydrochlorid (790 mg, 2,6 mMol) und Triäthylamin (1,4 ml, 10 mMol) wurde mit Phosgen umgesetzt und Produkt nach den Arbeitsweisen des Beispiels 12 isoliert, ausgenommen, daß
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das Elutionsmittel bei der Chromatographie Äthylacetat/ Hexan, 2:1, war, was 5-(5-Phenyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (172 mg, Schmp. 233-235°C) lieferte.
Analyse für
ber.: C 60,23, H 3,50, N 5,40
gef.: C 59,94, H 3,65, N 5,38.
Beispiel 75 2-(2-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 67 wurde 2-Thenaldehyd (56,1 g, 4 6,8 ml, 0,5 Mol) 16 h mit Trimethylsiliylcarbonitril (60 ml) in Gegenwart von Zinkjodid (etwa 0,5 g) umgesetzt, was 2-(2-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, ein Öl, ergab (92. g, m/e 211, PNMR/CDC^/ <ζ: 0,2 (s, 9H), 5,8 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 3H)).
Beispiel 76 Äthyl-1-hydroxy-1-(2-thienyl)methancarboximidat
2-(2-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (45 g) wurde in 450 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0 - 5 C gekühlt und 40 min mit Chlorwasserstoff durchspült. Das Gemisch wurde 16h bei etwa 5°C gehalten und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit vier 200 ml-Portionen Äther verrieben und dann zwischen 400 ml Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat· lösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, um Äthyl-1-hydroxy-1-(2-thienyl)methancarboximidat, ein öl, das beim Stehen erstarrte, zu ergeben (10 g, PNMR/
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3/^: 1,2 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H), 7,3-8,1 (s, 1H)).
Beispiel 77 5-(2-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy -1-(2-thienyl)methancarboximidat (1Og, 5,4 mMol) und Triäthylamin (15,1 ml, 10,8 inMol) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0-50C gekühlt und 45 min Phosgen eingeleitet. Bei 0-5 C wurde weitere 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 1500 ml Eisstücke gegossen. Das Produkt wurde in 1,1 1 Äthylacetat in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden dann zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 1:1 gesättigter Natriumcarbonatlösung/Wasser extrahiert. Die vereinigten Bicarbonat- und Carbonat-Waschlösungen wurden mit 6 η Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und Produkt in mehrere Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum Produkt (3,0 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 5- ( m/e 183).
Analyse für C7H5NO3S:
ferte 5-(2-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,8 g, Schmp. 138-14O°C,
ber.: C 45,89, H 2,75, N 7,65
gef.: C 45,99, H 2,87, N 7,62,
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Beispiel 78 2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 67 wurde 3-Methyl-2-thenaldehyd (31,6 g, 0,25 Mol) mit Trimethylsilylcarbo— nitril (30 ml) 16 h in Gegenwart von 500 ml Zinkjodid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und auch gemäß Beispiel 13 weiter isoliert, was 2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril ergab (52 g, 93 %, PNMR/CDCl3/ <f: 0,2 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 5,7 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,25 (d, 1H)).
Beispiel 79
Äthyl-1-hydroxy —1 -(3-methyl-2-thienyl)methancarboximidat
2-(3-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (13 g) wurde zu 100 ml kaltem Äthanol getropft, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wobei die Temperatur bei 0-4 C gehalten wurde. Nach einer Stunde bei 0-40C wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit 100 ml-Portionen Äther verrieben und dann zwischen 300 ml Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die abgetrennte Methylenchloridschicht wurde mit zwei weiteren Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Äthyl-1-hydroxy-1-(3-methyl-2-thienyl)methancarboximidat eingeengt (8,0 g, 69 %, Schmp. 73-76°C, m/e 199).
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Beispiel 80 5-(3-Methyl,-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy -1-(3-methyl-2-thienyl)methan-carboximidat (6,0 g, 0,03 Mol) wurde in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0-50C gekühlt. Triäthylamin (6,07 g, 8,37 ml, 0,06 Mol) wurde zugesetzt, die Lösung mit Phosgen 35 min durchspült und langsam in 1 1 Eis/Wasser gegossen. Das Produkt wurde in drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und Produkt in vier Portionen gesättigte Bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 6 η Salzsäure angesäuert und Produkt in drei Portionen frischen Äthylacetats rückextrahiert. Die vereinigten frischen organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu dem Produkt, einem Öl, eingeengt (2,4 g, 41 %) , das beim Kratzen kristallisierte. Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes 5- (3-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,84 g, 31 % über alles, Schmp, 119-121°C, m/e 197).
Analyse für CgH7O3NS:
ber.: ' C 48,72, H 3,58, N 7,10
gef.: C 48,65, H 3,58, N 7,01.
Eine zweite Produktmenge (0,63 g) wurde durch Extrahieren der ursprünglichen Äthylacetatextrakte mit drei Portionen 1 η Natronlauge und anschließende weitere Isolierung, wie oben, erhalten.
Beispiel 81
2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril 5-Methyl-2-thenaldehyd (25 g, 0,2 Mol), Zinkjodid (266 mg)
23 212 9 2
und 100 ml Äther wurden zusammengebracht und bei Raumtempera tür gerührt. Trimethylsilylcarbonitril (23,5 g, 0,24 Mol) wu: de zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 2 h gerührt. Es wurde mit 100 ml Äther verdünnt, mit zwei 50 ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit zwei 25 ml-Portionen Salzlösung-gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um 2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (42 g, PNMR/CDCI3/S: 0,2 (s, 9H), 2,2 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6-7,4 (m, 2H)) zu erhalten.
Beispiel 82
Äthyl-1-hydroxy -1-(5-methyl-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid,
Unter Kühlen von 0-5 0C wurde Äthanol (550 ml) mit Chlorwasserstoff gesättigt. 2-(5-Methyl-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (42 g) wurde in Portionen gelöst und die Lösung 2,5 h bei O0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben, um Äthyl-i-hydroxy-1-(5-methyl-2-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid zu liefern (33 g, Schmp. 122-123°C, PNMR/DMSO/S: 1,1-1,6 (3H), 2,5 (3H), 4,6 (2H), 5,9 (1H), 6,6-7,2(2H)).
Beispiel 83 5-(5-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthy1-1-hydroxy-1-(5-methyl-2-fury1)methan-carboximidat-Hydrochlorid (10 g, 0,042 Mol) wurde mit Triäthylamin (14,1 g 0,042 Mol) in 250 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf 0-50C gekühlt. In das kalte'Reaktionsgemisch wurde Phos-
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gen für 30 min eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und portionsweise auf etwa 27 5 ml Eisstücke gegossen. Das Produkt wurde in zwei 200 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt und mit zwei 150 ml-Portionen 1 η Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und dann mit zwei 250 ml-Portionen frischen Äthylacetats extrahiert. Die letzten vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 5-(5-Methyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (7,2 g) zu ergeben. Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan ergab gereinigtes Produkt (910 mg, Schmp. 108-109°C, m/e 197).
Beispiel 84 2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
5-Chlorthenaldehyd (5 g, 34 mMol) wurde mit Zinkjodid (50 mg) und 30 ml Diäthyläther zusammengebracht und auf 0 C gekühlt. Trimethylsilylcarbonitril (4,04 g, 40 mMol) wurde zugetropft und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Weitere gleiche Teilmengen Trimethylsilylcarbonitril und Zinkjodid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt, mit zwei 30 ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 30 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, einem Öl, eingeengt (4,0 g, PNMR/CDCl3/<^: 0,3 (s, 9H), 5,7 (s, 1H), 7,0 (q, 2H)).
Nach der gleichen Methode werden 3-Fluor-2-thenaldehyd, 4-Fluor-2-thenaldehyd, 5-fluor-2-thenaldehyd, 5-Fluor-3-thenaldehyd (Gronowitz und Rosen, Chem. Ser. 1, S. 33-43 (1971), Chem. Abstracts 75,"2008Oc), 4-Fluor-3-thenaldehyd, 4-Methoxy-3-
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thenaldehyd bzw. 4-Methylthio-3-thenaldehyd umgewandelt in 2-(3-Fluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Fluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(5-Fluor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(5-Fluor-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Fluor-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Methoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, 2-(4-Methylthio-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril.
Beispiel 85
Äthyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-1 - hydroxymethancarboximidat-. Hydrochlorid
2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (4 g) wurde in absolutem Äthanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0-5 C gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde 16h bei 0 C gehalten, zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben, um festes Äthyl-1-(5-chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid zu ergeben (3 g, PNMR/DMSO/^: 1,2 (3H), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 6,6 (1H), 6,9 (1H), 7,4 (1H), 8,4 (1H)).
Nach der gleichen Methode werden die anderen Nitrile des vorhergehenden Beispiels in Äthyl-1-(3-fluor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid, Äthyl-1-(4-fluor-2-thienyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid, Äthyl-1-(5-fluor-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid, Äthyl-1-(5-fluor-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid, Äthyl-1-(4-fluor-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid, Äthyl-1-hydroxy-1 -(4-methoxy-S-thienylJmethancarboximidat-Hydrochlorid und 1-Hydroxy-1-(4-methylthio-3-thienylmethancarboximidat-Hydrochlorid umgewandelt.
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Beispiel 86 5-(5-Chlor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(5-chlor-2~thienyl)-1-hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid (3,0 g, 12 mMol) und Triäthylamin (4,0 g, 39 mMol) wurden in 90 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf 0 C gekühlt. In den Brei wurde Phosgen 30 min eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 ml Eisstükke gegossen und Produkt in zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten' Äthylacetat-Extrakte wurden mit zwei 50 ml-Portionen Wasser und einer 50 ml-Portion gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem halbfesten Material eingeengt (2,5 g). Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5-(5-Chlor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,6 g, Schmp. 126-130 0C).
Analyse für C7H4O3NClS:
ber.: C 38,64, H 1,84, N 6,44
gef.: C 38,17, H 2,07, N 6,91.
Nach der gleichen Methode werden die anderen Iminoäther des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in 5-(3-Fluor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(4-Fluor-2-thienyl)-oxazolidin-2 ,4-dion, 5-(5-Fluor-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(5-Fluor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 5- (4-Fluor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(4-Methoxy-3-thienyl)oxazolidin-2, 4-dion und 5-(4-Methylthio-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
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Beispiel 87 2-(4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
4-Brom-3-thenaldehyd (5,5 g, 29 mMol) in 75 ml Methylenchlorid wurde auf 0-5°C gekühlt. Zinkjodid (50 mg) wurde zugesetzt, darauf Trimethylsilylcarbonitril (3,47 g, 35 mMol über 3 min zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 16h gerührt, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-(4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, einem Öl, eingeengt (7,6 g, 90 %, m/e 291/289).
Beispiel 88 Äthyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat
2-(4-Brom-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (7,5 g) in 200 ml Äthanol, in einem Eisbad gekühlt, wurde mit Chlorwasserstoff 45 min lang durchströmt. Nach weiteren 20 min bei 0-5°C wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben, um das Hydrochlorid des Produkts in Form eines hygroskopischen Feststoffs zu ergeben. Das Salz wurde in ein.Gemisch aus Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung aufgenommen. Die abgetrennte Äthylenchloridschicht wurde zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um Äthyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat, ein Öl, zu ergeben (6,1 g, 89%, m/e 265/263).
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Beispiel 89 5- (4-Brom-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(4-brom-3-thienyl)-1-hydroxymethan-carboximidat (6,0 g, 23 mMol) und Triäthylamin {5,15 g, 51 mMol) wurden in 250 ml Tetrahydrofuran vereinigt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und 35 min lang mit Phosgen durchströmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1,5 h gerührt, langsam über 1 1 Eisstücke gegossen und das Produkt in drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zu einem Öl eingeengt, durch Zugabe einer kleinen Menge Äther und Hexan kristallisiert und in etwa 40 ml Äther verrieben, um 5-(4-Brom-3-thienyl)-oxazolidin-3,4-dion (3,4 g, 56%, Schmp. 158-161°C) zu ergeben. Umkristallisieren aus 40 ml Toluol lieferte gereinigtes Produkt (2,51 g, Schmp. 164-166°C, m/e 263/261).
Andererseits wird die Ätherlösung des Lithiumderivats von 3,4-Dibromthiophen mit 1,05 Äquivalenten Alloxan nach der Arbeitsweise des Beispiels 54 umgesetzt, was 5-(4-Brom-3-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidintrion liefert. Nach der Arbeitsweise des Beispiesl 55 wird letztere Verbindung in das gewünschte 5-(4-Brom-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
Beispiel 90 2-(3-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
3-Thenaldehyd (10 g, 0,089 Mol), Zinkjodid (120 mg) und Äther (60 ml) wurden vereinigt und gerührt. Trimethylsilylcarbonitril (10,6 g, 0,107 Mol) wurde über TO min zugetropft und das Reaktionsgemisch 16h gerührt, mit 60 ml Äther verdünnt,
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mit zwei 30 ml-Portionen 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit 30 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-(3-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril, einem Öl, eingeengt (14,3 g,
0,2 (9H), 5,6 (1H), 7,0-7,5 (3H)).
Beispiel 91 Äthyl-1-hydroxy -1-(3-thienyl)methancarboximidat
Bei 0-5°C wurde 2-(3-Thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (14,3 g) portionsweise in 500 ml Äthanol gelöst, das zuvor mit Chlorwasserstoff bei 0-5°C gesättigt worden war. Die Lösung wurde 16h bei O0C gehalten und das Produkt als Hydrochlorid durch Verdampfen des Reaktionsgemische zur Trockne und verreiben des Rückstands mit Äther isoliert. Das Salz wurde in 400 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Na- . triumbicarbonatlösung aufgenommen. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit weiteren 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Äthyl-1-hydroxy-1-(3-thienyl) methancarboximidat eingeengt (12,5 g, PNMR/CDC1-,/ <£*: 1,0-1,3 (3H), 4,8-5,3 (2H), 5,0 (1H), 6,9-7,2 (3H), 7,3-8,0 (1H)).
Beispiel 92 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-hydroxy -(3-thienyl)methancarboximidat (12,5 g, 0,067 Mol) und Triäthylamin (16,1 g, 0,159 Mol) wurden in 600 ml Tetrahydrofuran vereinigt und auf O0C gekühlt. In das Gemisch wurde 30 min Phosgen-eingeleitet, es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16h stehengelassen. Das Gemisch wurde langsam in 600 ml Eis/Wasser gegossen (Schau-
_79. Li L I ί-? £.
men überschüssigen Phosgens) und zweimal mit 600 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 300 ml-Portionen 1 η Natronlauge gewaschen. Die vereinigten basischen Extrakte wurden mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in zwei frische 300 ml-Portionen Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinigten frischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt (8,0 g). Umkristallisieren aus heißem Toluol ergab gereinigtes 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (5,5 g, Schmp. 133-136°C). Ein zweites Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan lieferte weitere Reinigung (erste Menge: 2,352 g, Schmp. 136-138°C, m/e 183, IR (KBr): 5,5, 5,8 pm).
Beispiel 93 Äthyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)acetat
3-Thenaldehyd (10 g, 0,089 Mol) und Natriumbisulfit (13,8 g, 0,133 Mol) wurden in. 152 ml Wasser 2 h auf 50-6O0C erwärmt, wobei in situ das Bisulfit-Addukt entstand. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt, und 200 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Das gerührte Zweiphasensystem wurde mit Kaliumcyanid (17,4 g, 0,267 Mol) in 75 ml Wasser tropfenweise über 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Weiteres Kaliumcyanid (5,7 g, 0,088 Mol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 10 min bei 20°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, was eine saubere Lösung des Cyanhydrins des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat ergab.
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Die Lösung des Cyanhydrins des 3-Thenaldehyds in Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 41,6 g (52,7 ml, 10 Äquivalente) Äthanol und konzentrierter Salzsäure (15,2 ml, 0,182 Mol) versetzt und das Gemisch 17h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C gekühlt, mit 100 ml Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zu einem pH>7,0 gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem Öl eingeengt (etwa 11,5 g), das nach Zugabe von 46 ml Toluol/Isooctan, 1:1, kristallines Äthyl-2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetat lieferte (7,4 g, 45%, Schmp. 55-57°C).
Beispiel 94 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid
Äthyl-2-hydroxy-2-(3-thienyl)-acetat (168 g, 0,903 Mol) wurde in 15 η Ammoniumhydroxid (420 ml, 6,3 Mol) aufgeschlämmt und 2,5 h rückflußgekocht. Die anfallende Lösung wurde auf 70°C gekühlt und Toluol (840 ml) zugesetzt. Das gerührte Gemisch konnte sich auf 200C abkühlen und wurde 1 h granuliert. Filtrieren mit Toluol.-Waschf lüssigkeit ergab 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (105,9 g, 75 %, Schmp. 120-126°C). Eine zweite Menge (10,3 g·, Schmp. 114-12O°C) wurde durch Eindampfen der wässrigen Schicht des Filtrats auf 50 ml und Granulieren mit 100 ml Toluol, erhalten. Umkristallisieren der ersten und zweiten Menge aus Äthylacetat lieferte in 77-79 % Ausbeute gereinigtes Produkt (Schmp. 127-13O°C)
Beispiel 95
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion Bei 25°C wurde 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid (10,0 g,
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0,064 Mol) zu einer Lösung von Natriummethylat (10 g, 0,185 Mol) und Diäthylcarbonat (22,0 ml, 0,182 Mol) in 200 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt, auf 200C gekühlt und langsam mit 100 ml Wasser verdünnt. Äthanol wurde abgedampft und der wässrige Rückstand mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde im Vakuum unter Ersatz durch Toluol bis auf ein Endvolumen von 150 ml abdestilliert. Der anfallende Brei wurde auf Rückfluß erwärmt (Lösung), auf 00C gekühlt und filtriert, um 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (8,92 g, 76,5 %, Schmp. 135-138°C).
Beispiel 96 Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (3,0 g, 16,4 mMol) wurde in 60 ml Äthylacetat gelöst und mit 300 mg Aktivkohle behandelt. Nach 10 min Rühren bei 20 C wurde das Gemisch mit Äthylacetat als Waschflüssigkeit filtriert. Methanolische Natronlauge (3,78 n, 4,2 ml) wurde zugesetzt und das Natriumsalz konnte auskristallisieren. Nach etwa 30 min wurde 0,3 ml Wasser zugesetzt. Der Brei wurde 30 min bei Raumtemperatur granuliert, dann auf 5°C gekühlt und weitere 30 min granuliert. Filtrieren ergab Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4 -dion als Monohydrat (3,37 g, 95%, Schmp. 2O8-21O°C).
21^y ι
Analyse für C7H4O3NSNa-H2O:
her.: C 37,67; H 2,71; N 6,28; O 28,-67; S 14,37; Na 10,30; H2O 8,07
gef.: C 37,35;, H 3,03; N 6,24; 0 27,83; S 14,33; Na 10,76; H2O 8,30.
Natriumhydroxid wird durch ein Äquivalent Kaliumhydroxid, Diäthanolamin, Meglumin oder Piperazin ersetzt, um die entsprechenden Salze herzustellen. Das Lösungsmittel wird abgedampft oder ein Nichtlösungsmittel, wie Äther oder Hexan, wird je nach Notwendigkeit für die Ausfällung des Produkts zi gesetzt.
Die gleichen Methoden werden zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der anderen erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione angewandt.
Beispiel 97 2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
3-Brom-2-thenaldehyd (6 g, 31 mMol) und Zinkjodid (50 mg) wurden mit 180 ml Methylenchlorid vereinigt. Trimethylsilylcarbonitril (4,0 g, 5,2 ml, 41 mMol) wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 60 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril eingeengt (7,2 g, Öl, m/e 291/289).
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Beispiel 98
Äthyl-1-(3-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Bei 0°C wurde 2-(3-Brom-2-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (7,0 g, 24 mMol) in.-210 ml Äthanol, bei 0°C mit Chlorwasserstoff gesättigt, nach 30 min Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Verreiben des festen Rückstands mit Äther lieferte Äthyl-1-(3-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (7,0 g, Schmp. 120-1220C).
Beispiel 99 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(2-brom-2-thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (6,8 g, 23 mMol) und Triäthylamin (7,6 g, 10,5 ml, 76 mMol) wurden in 2 50 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht. Das Gemisch wurde auf 0-5°C gekühlt, 30 min Phosgen eingeleitet, auf Raumtemperatur erwärmt, 16h gerührt und langsam auf 300 ml Eisstücke gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 60 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Zugabe von Hexan und Äther lieferte kristallines Produkt. Umkristallisieren aus Toluol ergab 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (2,25 g, Schmp. 138-139°C).
Analyse für C7H4O3NSBr:
ber.: C 32,09, H 1,59, N 5,34, S 12,21
gef.: C 32,41, H 1,75, N 5,49, S 12,61
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Beispiel 100 5- (5-Brom-2-thienyl) -^-thioxoxazolidin-^i-on
Kaliumcyanid (7,9 g, 0,123 Mol) und Kaliumthiocyanat (10 g, 0,104 Mol) wurden in 8,5 ml Wasser zusammengebracht und bei O0C gerührt. 5-Brom-2-thenaldehyd (20 g, 0,104 Mol) wurde zugesetzt, was einen Brei ergab. Salzsäure (30 %, 50,7 ml) wurde zugesetzt, was zu einer Ölkugel führte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 104 ml Wasser verdünnt und 48 h gerührt, worauf sich ein körniger Feststoff gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und zwischen Chloroform und 5%igem Natriumbicarbonat verteilt. Das Gemisch wurde filtriert und die wässrige Schicht abgetrennt, angesäuert und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Toluol lieferte gereinigtes 5- (5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on (2,08 g, Schmp. 119-12O°C, m/e 279/277).
Analyse für
ber.: C 30,23, H 1,95, N 5,04
gef.: C 30,54, H 1,72, N 5,26.
Beispiel 101 5-(5-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2, 4-dion
5-(5-Brom-2-thienyl)-2-thioxoxazolidin-4-on (1,5 g) wurde in 1:1 Wasser/Äthanol (10 ml) bei 50°C gelöst. Wasserstoffperoxid (30%, 7,0 ml) wurde zu der gerührten Lösung gegeben, die etwas trüb wurde. Die Trübung wurde durch Zugabe von 1 ml Äthanol verringert. Das Gemisch wurde 30 min auf 70 C erwärmt, etwas gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit zwei 50 ml-Volumina Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ver-
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einigten wässrigen Extrakte wurden durch Filtrieren geklärt, mit Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und filtriert, um 5-(5-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben (0,51 g, 36%, Schmp. 139-139,5°C, m/e 263/261.
Analyse für C7H4BrNO3S:
ber.: C 32,08, H 1,54, N 5,34
gef.: C 32,16, H 1,69, N 5,47.
Beispiel 102
5-Hydroxy-5- (3-itiethoxy-2-thienyl) -2,4,6 (1H,3H,5H) -pyrimidintrion
3-Methoxythiophen (2,4 g, Rohmaterial hergestellt gemäß Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958), Chem. Abs tr·. 52, 20115d) und Alloxan-Hydrat (3,2 g) wurden durch Erwärmen in 25 ml Äthanol gelöst. Salzsäure (1 n, 3 ml, 3 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 min rückflußgekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt, um weitere Kristallisation des Produkts zu induzieren. Filtrieren mit 1:1 Äthanol/Wasser und dann mit Wasser als Waschflüssigkeit lieferte 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(iH,3H,5H)-pyrimidin-trion (1,5 g, Schmp. 190-21O0C, (Zers.), Rf 0,3 (1:1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure), m/e 256).
Beispiel 103 5- (3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1 g) wurde in 1 η Natronlauge (20 ml) gelöst und 1h gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert, geklärt, zweimal mit
21 29 :
50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (0,5 g Feststoffe). Chromatographie an etwa 85 ml Kieselgel, dunnschichtchromatographisch überwacht, lieferte 5-(3-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (300mg, Schmp. 156-158°C).
Analyse für CgH7O4NS:
ber..: C 45,08, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,21, H 3,39, N 6,47.
Beispiel 104 5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Phenylfuran (5,76 g, 40 mMol) wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf -30°C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,3 m, 19,1 ml) wurde über 5 min zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -20 und -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann wieder auf -30 C gekühlt. Sublimiertes Alloxan (5,96 g, 42 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde über 5 min zugesetzt, wobei die Temperatur wieder bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf Raumtemperatur aufgewärmt, dann wieder auf O0C heruntergekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise über 2 bis 3 min zugesetzt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, um 5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion zu ergeben (9,4 g, harzartiger Feststoff, Rf 0,75 (1:1 Hexan/ Äthylacetat/5% Essigsäure)), verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0,45).
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Beispiel 105 5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (0,7 g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst, bei Raumtemperatur 15 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert, mit etwa 1 ml Eisessig schwach sauer gemacht und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wurde mit etwa 6,5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (100mg, Schmp. 216-218°C, R-P 0,6 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)) eingeengt.
Beispiel 106 5-Hydroxy-5(5-methy1-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
2-Methylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mMol) wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Das Reaktionsgemisch, mit Stickstoff gespült, wurde auf -30°C gekühlt, und Butyllithium (19,1 ml, 2,3 m in Hexan) wurde über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -20 bis -300C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf-30°C gekühlt. Sublimiertes Alloxan (5,96 g) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, auf 0 C gekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-Hydroxy-5-(5-methy1-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion eingeengt (6,3 g, m/e 224).
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Beispiel 107 5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (6,3 g) wurde in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und mit Eisessig angesäuert Produkt wurde dann in frisches Äthylacetat (drei 30 ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtrier und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde an 50 ml Kieselgel chromatographiert, mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch mit dem gleichen Elutionsmittel überwacht. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben (311mc Schmp. 135-138 C). Umkristallisieren aus Methanol/Wasser lieferte gereinigtes 5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-274-dior (142 mg, Schmp. 136,5-137,5 °C).
Analyse für C3H7NO4:
ber.: C 53,04, H 3,90, N 7,73
gef.: C 52,82, H 4,03, N 7,65.
Beispiel 108 s 5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)pyrimidintrion
Isopropyläther (40 ml) wurde auf -70°C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,4 m, 10 ml, 24 mMol) wurde über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -6O0C gehalten wurde. 3-Bromthiophen (1,SFmI, 20 mMol) wurde über 20 min
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zugesetzt, wobei die Temperatur bei -72 bis -68°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei -72 bis -700C gerührt. Sublimiertes Alloxan (3g, 21 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde über 40 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -65 C gehalten wurde. Rühren bei dieser Temperatur wurde 15 min fortgesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5°C gekühlt. Salzsäure (1 n, 40 ml) wurde langsam zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden zusammen mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu festem 5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g, 31 %, m/e 226) eingeengt.
Wenn diese Umsetzung in Tetrahydrofuran mit umgekehrter Zugabe des 3-Bromthiophens zu Butyllithium durchgeführt wurde, unter sofortiger Zugabe von 0,5 Äquivalenten Alloxan-Hydrat anstelle von 1 Äquivalent wasserfreiem Alloxan, war das Produkt ein Gemisch des obigen Trions und von 5-(3-Brom-2-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, das wiederum in ein Gemisch von 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4rdion nach der Methode des Beispiels umgewandelt wurde.
Beispiel 109 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g, 5,1 mMol) wurde in 1 η Natronlauge (11 ml, 11 mMol) gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, und Produkt konnte über 35 min kristallisieren. Filtrieren 5|rgab 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (480 mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine weitere Produktmenge wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat erhalten. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen
ZI
und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial) .
Beispiel 110 5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 108, aber unter Ersatz des 3-Bromthiophens durch 3-Bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mMol) wurde zur Herstellung von 5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g, Öl, m/e 210) angewandt.
Beispiel 111 5-(3-Furyl)oxäzolidin-2,4-dion
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen und wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa 1,5 ml) angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zum.Rohprodukt, einem Öl, eingeengt (470 mg, m/e 167). Kristallisation aus Chloroform ergab gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion (129 mg, Schmp. 88-9O°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer schmelzende Menge wurde aus Mutterlauge erhalten.
Beispiel 112 3-Thenaldehydcyanhydrin
Natriumbisulfit (30,2 g, 0,29 Mol) wurde in 190 ml Wasser gelöst und auf 50°C erwärmt. 3-Thenaldehyd (25 g, 0,22 Mol)
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wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 35 min bei 5O-55°C gehalten, worauf alles bis auf eine kleine Menge harzartiger Feststoffe in Lösung war. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und mit 190 ml Isopropyläther überschichtet. Unter Rühren wurde Natriumcyanid (24,8 g, 0,25 Mol) in 190 ml Wasser über 20 min zugetropft, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit frischem Isopropyläther (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 3-Thenaldehydcyanhydrin, ein Öl, eingeengt (28,3 g, 92%).
Beispiel 113 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)acetamid
Ameisensäure (0,5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. 3-Thenaldehydcyanhydrin (1,0 g) und dann konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, auf Eisstücke gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das beim Kratzen teilweise kristallisierte. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2-Hydroxy-2-(3-thienyl)-acetamid (389 mg, 35 %, Schmp. 123-126°C, m/e 157).
Beispiel 114
Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoyl«-2- (3jfethienyl)
malonsäure *
Handelsübliche gemischte Ester von 2-(3-ThienyDmaionsäure
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(47 % Diäthyl-, 43 % Methyl/Äthyl-, 10 % Dimethyl-, 11,4 g) wurden portionsweise zu einer Dispersion von Natriumhydrid in Öl (50 %, 2,4 g) in 70 ml Toluol aufgeschlämmt, gegeben. Es wurde exotherme Reaktion festgestellt, die die Temperatur auf 45°C steigen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h. bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Benzoylperoxid (8 g) in 100 ml Toluol wurde über 1 h zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-20 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, tropfenweise mit 50 ml Wasser verdünnt (anfangs trat Schäumen ein) und schließlich mit 50 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 25 ml-Portionen Wasser rückgewaschen und zu einem Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoyloxy-2-(3-thienyl)-malonsäure, einem Öl, eingeengt (15,5 g, enthält etwa 1,2 g Öl aus der Natriumhydrid-Dispersion).
Beispiel 115 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Natrium (0,46 g, 20 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen warmen Lösung des Natriumäthylats (etwa 60°C) wurden die rohen, gemischten Ester der 2-Benzoyloxy-2-(3-thienyl)malonsäure (7 g, etwa 20 mMol, hergestellt in Beispiel 60) zugesetzt, dann Harnstoff (1,2 g, 20 mMol), gelöst in 20 ml heißem Äthanol. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad auf 105-1100C 4,5 h erwärmt. Es wurde gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu einem öl eingeengt. Verreiben mit 20 ml 1:1 Äther/Hexan ergab ein Gemisch von 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion und der Zwischenstufe 5-Benzoyloxy-5-(3-|pU-enyl)2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion (0,8 g). Eine Portion dieses Gemischs (0,3 g) wurde in 1 η Natronlauge (5 ml) gelöst und konnte 20 min bei
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Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und mit Essigsäure angesäuert, um 5-(3-Thienyl)-oxazolidin-2,4-dion (100 mg, Schmp. 136-138°C) auszufällen.
Beispiel 116 2-(3-Benzo/bythienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Benzo/b./thiophen-3-carbaldehyd (1,8 g, 11 rnMol, J.Chem. Soc. C, S. 339-340 (1969)) und etwa 100 mg Zinkjodid wurden in 35 ml Äther zusammengebracht. Trimethylsilylcarbonitril (1,98 g, 2O mMol) wurde zugetropft. Nach etwa 1 h wurde das Reäktionsgemisch nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-*(3-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,5 g, Öl, Rf 0,7 (1:2 Äthylacetat/Hexan)) eingeengt.
Beispiel 117
Äthyl-1-(3-benzo/b7thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad wurde 2- (3-Benzo/b/-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,3g) in 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure gelöst und 16h bei etwa 5 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, mit Äther verrieben, um 1-(3-Benzo/b/thienyl)-i-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid zu ergeben (2,2 g, Schmp. 128-131°C, m/e 235).
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Beispiel 118 5-(3-Benzo/b/thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Äthyl-1-(3-benzo/b/thienyl)-1-hydroxymethan-carboximidat-Hydrochlorid (2,36 g, 8,7 mMol) und Triäthylamin (2,64 g, 26 mMol) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf 10 C gekühlt. Phosgen wurde durch das gekühlte Reaktionsgemisch 30 min geleitet, dann wurde 10 min mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in 100 ml Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem harzartigen Feststoff (1,7 g) eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde in 1 η Natronlauge gelöst, zweimal mit Äther gewaschen und mit 6 η Salzsäure angesäuert, was gereinigtes 5- (3-Benzo/b./-thienyl)oxazolidin-2,4-dion ergab (950 mg, Sqhmp.,, 202-2050C, .m/e 233) .
Analyse für C1-H7O3NS:
ber. : C 56,64, H 3,02, N 6,00
gef.: C 56,74., H 3,18, N 5,69.
Beispiel 119 2-(7-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Benzo/b/thiophen-7-carbaldehyd (1,3 g, 8 mMol, J.Org. Chem. 39, 2829 (1974)) wurde in 35 ml Äther gelöst. Trimethylsilylcarbonitril (1,5 ml, 12 mMol) und Zinkjodid (etwa 50 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Dünnschichtchromatographie vollständige Umwandlung anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, was
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2-(7-Benzo/b/thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril ergab (2,2 g, Öl, Rf 0,6 (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure))
Beispiel 120
Äthyl-1-(7-benzo/b/thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 112 wurde 2-(7-Benzo/b/-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril (2,1 g) mit 35 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure in Äthyl-1-(7-benzo/b7~ thienyl-1-hydroymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,1 g, Schmp. 12O-122°C nach Umkristallisieren aus Aceton) umgewandelt.
Beispiel 121 5- (7-Benzo/b./thienyl) oxazolidin-2 ,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 118 wurde Äthyl-1-(7-benzo/b/thienyl)-1-hydroxymethancarboximidat-Hydrochlorid (1,1 g, 4 mMol) und Triäthylamin (1,7 ml, 12 mMol) mit Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt, als Öl isoliert, wurde in 25 ml Äther gelöst und Produkt in 50 ml 1 η Natronlauge extrahiert. Dieser wässrige Extrakt wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und Produkt in frischem Äther extrahiert, der mit Wasser rückgewaschen und im Vakuum zu einem festen Rückstand (670 mg) eingeengt wurde. Dieser Rückstand wurde umkristallisiert, um 5-(7-Benzo/b7thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,45 g, Schmp. 13O-132°C) zu ergeben.
Analyse für C11H7O3
ber.: C 56,64, H 3,02, N 6,00
gef.: C 56,42, H 3,18, N 5,91.
_ 96 _ £ J LX
Beispiel 122
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3Η,5H)-pyrimidintrion
2-Methoxythiophen (2,3 g, 20 mMol) wurde in 35 ml Äther gelöst. Unter Kühlen wurde Butyl-lithium in Hexan (2,4 m,
9 ml, 21,6 mMol) über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur während dieser Zugabe bis auf 3 5°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Halten der Temperatur zwischen -20 und -15°C wurde sublimiertes Alloxan (3g, 21 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran während
10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, eine halbe Stunde gerührt, auf 5°C gekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1 η Salzsäure in Teilmengen abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden zusammen mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben, um festes 5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,4 g, m/e 256) zu ergeben.
Beispiel 123 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge gelöst, konnte 1,5 h bei Raumtemperatur stehen, wurde mit Äther extrahiert, mit Essigsäure angesäuert, mit 15 ml Wasser verdünnt und zum Produkt filtriert (567 mg, Schmp. 144-146°C (Zers.)). Umkristallisieren aus Acetoh/Hexan lieferte gereinigtes 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion in zwei Mengen (487mg, Schmp. 147-148°C (Zers.)).
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Analyse für CgH7O4NS:
ber.: C 45,08, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,08, H 3,41, N 6,39
Beispiel 124
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl7~2,4,6(1H,3H, 5H) -pyrimidintrion
Bei Raumtemperatur wurde 2-Phenyl-2-thienyl)-1,3-dioxolan (3,26 g, 14 mMol) in 35 ml Äther gelöst. Butyl-lithium in Hexan (2,4 m, 6,25 ml, 15 mMol) wurde über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur auf 33°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 75 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt. Unter Halten der Temperatur zwischen -15 und -20 C wurde sublimiertes Alloxan (2,13 g, 15 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran über 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf 5 C gekühlt, mit 35 ml 1 η Salzsäure abgeschreckt, in kleinen Portionen zugesetzt, und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu 5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thienyl/-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (Öl, Rf..O,25 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)), verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0,8) eingeengt.
Beispiel 125
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl7oxazolidin-2,4-dion
Das gesamte Rohprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde in 35 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und konnte 30 min ste-
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hen. Nach dem Ansäuern wurde das Produkt in Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu 5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thienyl/-oxazolidin-2,4-dion (0,40 g, Rf 0,65 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5 % Essig säure) eingeengt.
Beispiel 126 5-(5-Benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-/5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)^- 2,4-dion (0,40 g) wurde in 30 ml Äther gelöst und mit 10 ml 6 η Salzsäure bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Äthylacetat (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrenn und im Vakuum zur Trockne eingeengt (0,388 g). Chromatographie an 50 ml Kieselgel, eluiert mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/ 5% Essigsäure und dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab in frühen Fraktionen gereinigtes. 5-(5-Benzoyl-2-thienyl)o m/e 287).
Analyse für
thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,22 g, Schmp. 153-155°C,
ber.: C 58,52, H 3,16, N 4,87
gef.: C 58,69, H 3,50, N 4,94.
Beispiels 127 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Kapseln
Die folgenden Bestandteile wurden vereinigt und 30 min ge mischt:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat 30,46
Lactose, wasserfrei, U.S.P. 14,05 g
-99- zjzi^y t
Maisstärke, getrocknet, U.S.P. 5,00 g
entspricht 25 g aktivem Wirkstoff (nicht-solvatisierte freie Säure).
Das Gemisch wurde vermählen (1 mm-Platte (0,040")) und weitere 30 min gemischt. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, 90/10 Gemisch (1,00 g), wurde zugesetzt und das Gemisch 20 min vermischt. Die Mischung wurde in Gelatinekapseln,Nr.0 (505 mg Füllgewicht) gefüllt, um so Kapseln mit einer Stärke von 250 mg zu erhalten.
Größere Kapseln wurden zur Herstellung von stärkeren Kapseln eingesetzt.
Die gleiche Arbeitsweise wurde angewandt, um Kapseln mit einer Stärke von 100 mg aus folgenden Bestandteilen herzustellen:
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4,-dion-Monohydrat 12,18g
Lactose, wasserfrei, U.S.P. 32,32 g
Maisstärke, getrocknet, U.S.P. 5,00 g
Magnesiumsstearat/Laurylsulfat (90/10-Mischung) 0,50 g
entspricht 10 g aktivierten Bestandteils (nicht-solvatisierte freie Säure).
Ein geringerer Gehalt an aktivem Bestandteil in der Mischung wird zur Herstellung von Kapseln geringerer Stärke verwendet.
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Beispiel 128 Tabletten
Eine Tablettengrundinasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Saccharose, U.S.P. 80,·3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat zur Bildung von Tabletten mit 50, 100 oder. 250 mg aktiven Wirkstoffs (Gewicht entsprechend der freien Säure) eingemischt. Das Verhältnis von Gemisch zu aktivem Wirkstoff liegt innerhalb der Grenzwerte von 1-0,167 bis 1-1, z.B. im Extremfall bei 60,2 mg Natriumsalz-Monohydrat und 300 mg Mischung in einer 50 mg-· Tablette oder 304,6 mg Natriumsalz-Monohydrat und 250 mg Mischung in einer 250 mg-Tablette.
Beispiel 129 Inj ektionspräparat
Steriles Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion wird trocken in Ampullen gefüllt, so daß diese 670,1 mg des Natriumsalz-Monohydrats pro Ampulle oder Fläschchen (entsprechend 550 mg frei.Säure) enthalten. Vor der Verwendung wird steriles Wasser zu Injektionszwecken (11 ml) zugesetzt und das Gemisch zu einer Lösung geschüttelt, die 50 mg/ml aktiven Wirkstoff enthält und sich zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion eignet.
_ 101 L O L· 1 U · *? fi-
Andererseits werden Ampullen nach der Gefriertrocknungstechnik gefüllt. Zwei ml einer sterilen wässrigen Lösung mit 335 mg/ml Natriumsalz/Monohydrat werden in jede Ampulle oder in jedes Fläschchen eingefüllt. Die Ampullen oder Fläschchen werden auf Trögen gefriergetrocknet.
Beispiel 130
3-Äthoxycarbonyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2/4-dion
Natrium-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion-Monohydrat wird im Vakuum bei erhöhter Temperatur (50 - 70 C) von Wasser befreit. Das wasserfreie Salz (2,05 g, 10 mMol) wird in 35 ml 1,2-Dichloräthan suspendiert. Chlorameisensäureäthylester (1,41 g, 10 mMol) werden zugesetzt und das Gemisch etwa 2 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, das nebenbei entstandene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, um 3-Äthoxycarbonyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion zu ergeben.
Ersatz des Chlorameisensäureäthylesters durch eine äquivalente Menge Acetylchlorid, Isobutyry!chlorid, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid oder Benzoylchlorid ergibt 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion, 3-Isobutyroyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-(3-thienyl)oxazolidin-2, 4-dion bzw.. 3-Benzoyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 131 3-Acetyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Methode A
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mMol) und Tri-
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äthylamin (0,14 ml, 10 mMol) werden mit 25 ml 1,2-Dichloräthan bei Raumtemperatur zusammengebracht. Acetylchlorid (0,72 ml, 10 mMol) wird über einige wenige Minuten zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 3 h gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion eingeengt.
Methode B
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 mMol) und Essig säureanhydrid (1,14 ml, 12 mMol) werden mit 20 ml Tetrahydro furan zusammengebracht und 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und 3-Acetyl-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion wie in Methode A weiter isoliert.
Die gleiche Arbeitsweise, aber unter Ersatz des Essigsäureanhydrids durch ein Äquivalent Acetoameisensäure (eine Lösun von Essig/Ameisensäureanhydrid in Essigsäure, vgl. Blackwood et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 5194 (196O)), Propionsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, ermöglicht die Bildung von entsprechendem 3-Formyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion, 3-Propionyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 3-Benzoyl-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion.
Beispiel 132 3-(N-Methylcarbamoyl)-5-(3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion (1,83 g, 10 Mol) und ein Tropfen Triäthylamin werden in 35 ml 1,2-Dichloräthan zusammengebracht. Methylisocyanat (0,58 ml, 10 mMol) wird dann
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zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 35 ml 1,2-Dichloräthan verdünnt, mit gesättigter Bicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 3-(N-Methyl)-5-(3-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion eingeengt.
Beispiel 133 3-(4-Methoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wird 4-Methoxy-3-thenaldehyd (2,6 g, 18,3 mMol) und Trimethylsilylcarbonitril (2,15 g, 21,7 mMol) in 250 ml Äther in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (3,9 g, m/e 241).
Beispiel 134
Methyl-1-hydroxy-1-(4-methoxy-3-thienyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
Gesättigte methanolische Salzsäure (100 ml) wurde in einem Eisbad bei 0-5°C gehalten. Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (3,9 g) in 20 ml Methanol wurde zugetropft und das Gemisch 1 h bei 0-5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand mit Äther verrieben, um das Titelprodukt (2,76 g, Schmp. 94-99°C, (Zers.)) zu ergeben.
Umkristallisieren aus Methanol/Äther lieferte gereinigtes Titelprodukt (1,51 g, Schmp. 112-114°C (Zers.), m/e 201).
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Beispiel 135 5-(4-Methoxy-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 57 wurden das Produkt des vorhergehenden Beispiels (1,3 g, 5,5 mMol) und Triethylamin (1,7g, 17 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran mit Phosgen 30 min bei 0-5 C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde langsam auf 500 ml gebrochenes Eis gegossen und mit drei 50 ml-Portioner Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichter wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiun sulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol ergab gereinigtes Titelprodukt (501 mg, Schmp. 12O-122°C, IR (KBr) 1377, 1732, 1767, 1808cm
Analyse für CgH7O^NS:
ber.: C 45,06, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,31, H 3,41, N 6,85.
Beispiel 136 3-(4-Äthoxy-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurden 4-Äthoxy-3-thenaldehyd (8,1 g, 0,052 Mol) und Trimethylsilylcarbonitril (6,13 g, 0,062 Mol) in 300 ml Äther in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt (13 g), ein viskoses Öl, umgewandelt; das PNMR zeigte das Fehlen des Aldehyd- Protons an.
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Beispiel 137
Äthy1-1-hydroxy-1-(4-äthoxy-3-thienyl)-methancarboximidat-Hydrochlorid
Unter Verwendung von Äthanol anstelle von Methanol, sonst aber nach der Arbeitsweise des Beispiels 134, wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (13 g) in Titelverbindung (9,23 g, Schmp. 126-128°C (Zers.)) umgewandelt.
Beispiel 138 5-(4-Äthoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Mit einstündigem Einleiten von Phosgen bei 0-5 C und einer weiteren Reaktionszeit von 1 h bei Raumtemperatur wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,2 g) in Titelprodukt umgewandelt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 1 zerkleinertes Eis gegossen und mit drei 200 ml—Portionen Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit drei 150 ml-Portionen 1 η Natronlauge extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit 200 ml frischem Chloroform rückgewaschen, erneut mit 3, η Salzsäure angesäuert und mit drei 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die letzten drei organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand aus Toluol kristallisiert, um Titelverbindung zu erhalten (4,06 g, Schmp. 144-146°C, m/e 227, IR (KBr) 1822, 1737, 1568 cm"1).
Analyse für C9H9O4NS:
ber.: C 47,57, H 3,99, N 6,17
gef.: C 47,18, H 4,04, N 6,06.
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Die Chloroform-Rückwaschflüssigkeit wurde mit drei 150 ml-Portionen frischer 1 η Natronlauge rückextrahiert. Diese basischen Extrakte wurden vereinigt, und zusätzliches Produkt (980 mg, Schmp. 144-146°C) wurde ebenso gewonnen.
Beispiel 139 2-/~4- (n-Propoxy) -S-thienyl/^-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurden 4- (n-Propoxy)-3-thenaldehyd (3,1 g, 18 mMol) und Trimethylsilylcarbonitril (2,28 g, 2,9 ml, 23-mMol) in 250^mI Äther in Gegenwart von
50 mg Zinkjodid in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (4,6 g, m/e 269, IR (CH2Cl2) 2936, 1558 cm"1).
Beispiel 140
Äthyl-1 -hydroxy-1 -/"4- (n-propoxy) -3-thienyl/methancarboxiinida Hydrochlorid
Mit einer Reaktionszeit von 20 min nach beendeter Zugabe wur· de die Arbeitsweise des Beispiels 137 angewandt, um das Pro-· dukt des vorhergehenden Beispiels (4,5 g) in Titelprodukt dieses Beispiels (3,05 g, Schmp. 127-129°C (Zers.)) umzuwandeln.
Beispiel 141 5-/4-(n-Propoxy )-S-thienyiy-oxazolidin^,4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 135 wurde das Produkt des. vorhergehenden Beispiels (2,8 g, 0,01 Mol) in aus Toluol umkristallisiertes 5-/4-(n-Propoxy)-3-thienyl_7-oxazolidin-2,4-dion (1,63 g, Schmp. 134-136°C, m/e 241, IR (KBr) 1827, 1747, 1564 cm" ) umgewandelt.
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Beispiel 142 2-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)-2-trimethylsiloxyäthannitril
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 55 wurde 4-Methoxy-2-methyl-3-thenaldehyd (5,2 g., 33,3 mMol) und Trimethylsilylcarbonitxil (3,96 g, 40 mMol) in 350 ml Äther in Gegenwart von 50 mg Zinkjodid in Titelprodukt umgewandelt, isoliert als viskoses öl.(7,3 g, m/e 255, IR (CH2Cl2) 1575, 1204, 1075 cm"1).
Beispiel 143
Äthyl-1 -hydroxy-1-(4-methoxy-2-methyl-3-thienyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
Die Arbeitsweise des Beispiels 137 auf das Produkt des vorhergehenden Beispiels (7,2 g) zur Herstellung von 5,8 g eines Gemischs der Titelverbindung und des entsprechenden Äthoxyäthers angewandt (It. PNMR etwa 40 % Methyläther und 60 % Äthyläther, m/e 243 bzw. 229).
Ein Teil dieses Gemischs (2,5 g) wurde in 100 ml Methanol aufgenommen, auf 0-5°C gekühlt und eine Stunde lang Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Nach einstündigem weiterem Rühren bei O0C wurde das Reaktionsgemisch zu einem viskosen Öl eingeengt. Kristallisieren aus Äther ergab Titelprodukt (2,1 g, Schmp. 123-125°C. (Zers.) , m/e 229).
Der entsprechende Methylimidatester des Titelprodukts wird durch direktes Umsetzen des Produkts des vorhergehenden Beispiels mit methanolischer Salzsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 134 erhalten.
Beispiel 144
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Äthyl-1-(hydroxy)-1-(4-äthoxy-2-methyl-3-thienyl)methancarboximidat-Hydrochlorid
Ein Teil der Methyl/Äthyl-Mischäther des vorhergehenden Beispiels (2,5 g) wurde in 100 ml Äthanol aufgenommen und auf 0 C gekühlt. In die kalte Lösung wurde Chlorwasserstoff eine Stunde lang eingeleitet, es wurde eine weitere Stunde bei O0C gerührt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Verreiben mit Äther kristallisiert. Erneutes Aufschlämmen in Äther lieferte das Titelprodukt (2,07 g, Schmp. 1O5-1O7°C (Zers.), m/e 243).
Beispiel 145 5-(4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Bei einer Reaktionszeit von 3,5 h bei Raumtemperatur, sonst aber nach der Arbeitsweise des Beispiels 57, wurde das Produkt des Beispiels 143 (2,0. g, 7,5 mMol) in aus Toluol umkristallisiertes Titelprodukt umgewandelt (0,52 g, Schmp. 179-1810C, m/e 227, IR (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm"1).
Beispiel 146 5-(4-Äthoxy-2-methyl-3-thienyl)oxazoTidin-2,4-dion
Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde das Produkt des Beispiels 144 (1,9 g) in Titelprodukt umgewandel
(245 mg, Schmp. 136-138°C, m/e 241, IR (KBr) 1824, 1743 cm"1
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Beispiel 147 5-Hydroxy-(2,5-dimethyl-3-furyl) -2 ,4 , 6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Isopropyläther (35 ml) wurde auf -68°C gekühlt. Buty!lithium (5 ml, 2,1 m, in Hexan, 10,5 mMol) wurde zugesetzt, wobei die Temperatur auf -60°C steigen konnte. Dann wurde 2,5-Dimethyl-3-jodfuran (J. Am. Chem. Soc. 70, S. 739 (1948), 1,2 ml, 9 mMol) zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -65 und -68 C gehalten wurde. Nach halbstündigem Rühren bei -68°C wurde wasserfreies Alloxan (1,5 g, 10,6 mMol), gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, über 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -6 5 bis -60 C gehalten wurde. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde über 15 min auf 0 C aufgewärmt, 1 η Salzsäure (25 ml) wurde zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und zum Titelprodukt eingeengt (1 g, R^ 0,05 (1:5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)).
Beispiel 148 5- (2 ,5-Dime.thyl-3-furyl) oxazolidin-2 ,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und 15 min aufbewahrt. Die Lösung wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen und zu Feststoffen (340 mg) eingeengt, die an 50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan 1 :1 , als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert wurden. Reine Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther/ Hexan umkristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben (170 mg, Schmp. 144-145°C, m/e 195, Rf 0,3 (1:5 Äthylacetat/
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Hexan/5% Essigsäure), Rf 0,55 (1:1 Äthylacetat/Hexan)). Analyse für CoH9O4N:
ber.: ' C 55,38, H 4,65, N 7,18
gef.: C 55,15, H 4,76, N 7,04.
Beispiel 149 5-Hydroxy-5-(4-jod-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
3,4-Dijodfuran (0,96 g, 3 mMol) in 5 ml Äther wurde langsam zu einer (-65 C) kalten Lösung von Butyllithium (2 ml, 2,3 τ in Hexan, 4,6 mMol) in 15 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei -65°C gerührt. Wasserfreies Alloxan (0,57 g, 4 mMol) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zi der 4-Jod-3-furyllithium-Lösung bei -65°C gegeben. Nach 10 min bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 15 C erwärmt, mit 15 ml 1 η Salzsäure angesäuert und mii Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 10 ml Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 2 ml Hexan verrieben, um das Titelprodukt (108 mg, m/e 336, R^ 0,5 (1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)) zu ergeben.
Beispiel 150 5-(4-Jod-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Produkt des vorhergehenden Beispiels (100 mg) konnte mit 1 ml 1 η Natronlauge 15 min bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit 3 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1 ml Wasser rückgewaschen und zu einem Harz (63 mg) eingeengt. Rohmaterial (120 mg), so hergestellt, wurde an
50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan, 1:1, als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Die erstenFraktionen aus der Säule wurden vereinigt und zu einem Harz eingeengt (78 mg), die aus Chloroform zur gereinigten Titelverbindung kristallisierten (45 mg, Schmp. 14O-144°C).
Analyse für C7H4O4NJ:
ber.: C 28,69, H 1,38, N 4,78
gef.: C 28,37, H 1,62, N 4,74.
Beispiel 151 5-(5-Chlor-7-benzo/byfuranyl)oxazolidin-2,4-dion
Titelprodukt des Beispiels 50 (100 mg, 0,39 mMol) wurde in 6 ml Chloroform suspendiert und Bis(trimethyl-silyl)trifluoracetarnid (100 mg, 0,104 ml, 0,39 mMol) in einer Portion zugefügt. Nach 1 min Rühren wurde N-Bromsuccinimid (69 mg, 0,39 mMol) zusammen mit einer Spur (einem einzigen Kristall) Benzoyl-peroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, von unlöslichen Stoffen filtriert und zu halbfestem Material unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 1 η Natronlauge und Methylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit frischem Äthylacetat gewaschen, mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die .Chloroformextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zu einem Öl eingeengt und Titelprodukt aus Toluol kristallisiert (44 mg, Schmp. 154-157°C, m/e 251/253).
Nach der gleichen Methode wurde das Fluoranalogon des Beispiels 50 in 5-(5-Fluor-7-benzo/b/furanyl)oxazolidin-2,4-dion umgewandelt.
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Herstellung 1 2-Äthoxy-3-pyridincarbonsäure
Natriuraäthylat wurde durch portionsweise Zugabe von Natrium (1,4 g, 0,06 Mol) zu.50 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt. Die Lösung wurde mit 20 ml Äthanol verdünnt und 4,5 g 2-Chlorpyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Stahldruckbehälter 6 h auf 170°C erhitzt. Der Behälter wurde gekühlt und der Inhalt im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser aufgenommen und auf einen konstanten pH-Wert von 4,5 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Salz gesättigt und mit vier Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und zum Titelprodukt eingeengt (4,33 g, Schmp. 85-88 C).
Herstellung 2 2-Methoxy-3-pyridincarbonsäure
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl und mit Rührer wurde nacheinander mit Methanol (2,8 1), Natriummethylat (259 g) (in Portionen, wobei die Temperatur unter 35°C gehalten wurde) und 2-Chlor-3-pyridincarbonsäure (190 g) beschickt. Der Auto klav wurde verschlossen und das Reaktionsgemisch 48 h auf 11O0C (3,5 bar Überdruck bzw. 50 psig) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C abgekühlt und aus dem Autoklaven ausgetragen. Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt. Konzentrieren des Filtrats lieferte eine zweite Menge. Diese Verfahrensstufen wurden wiederholt, bis offenbar das gesamte Methanol entfernt war. Die verschiedenen Feststoffmengen wurden vereinigt, in 2,51 Wasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure auf pH '2,7 angesäuert, wobei die Temperatur unter
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20 C gehalten wurde. Das ausgefällte Produkt wurde 30 min bei 15 C granuliert und durch Filtrieren gewonnen (141 g). Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Methylacetat/Hexan (120,5 g, Schmp. 148-15O°C) erhalten.
Herstellung 3 Äthyl-2-(6-ChIOr-S-ChJnOIyI)-2-oxoacetat
8-Brom-6-chlorchinolin (J. Het. Chem. 6, S. 243-245 (1969), 6 g, 0,025 Mol) wunde in50. ml Tetrahydrofuran wurde über 10 min zu einem Gemisch von Butyllithium (2,3 m in Hexan, 12,2 ml, 0,02 8 Mol) und 40 ml Tetrahydrofuran bei -70°C getropft. Nach weiteren 30 min bei dieser Temperatur wurde eine (O0C) kalte Lösung von Diäthyloxalat (14,6 g, 0,10 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei O0C gehalten, dann mit Eisessig (17 ml) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0-5 C abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das abgeschreckte Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und dann mit 500 ml Äthylacetat und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml frischem Bicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit zwei 100 ml-Portionen Hexan ergab das Titelprodukt (2,3 g, Schmp. 107-1100C, m/e 265/263).
Herstellung 4 Äthyl-2-(6-ChIOr-S-ChJnOIyI)-2-hydroxyacetat
Natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 Mol) wurde in 300 ml Äthanol bei 10 C gelöst und in einer Portion zu einer 10 C messenden Lösung des Produkts der vorhergehenden Herstellung (2,0 g,
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0,0076 Mol) in 20O ml Äthanol gegeben- Nach einigen wenigen Minuten wurde 'das Reaktionsgemisch mit 750 ml Äthylacetat und 750 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit 250 ml frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit drei 250 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt eingeengt, zunächst ein Öl, das beim Stehen kristallisierte (1,87 g, Schmp. 121-124°C, m/e 267/265).
Herstellung 5 Äthyl-2-(6-fluor-8-chinolyl)-2-oxoacetat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 3 wurde 8-Brom-6-fluorchinolin (J. Het. Chem., 6, S. 243-245 (1969), 4,5 g, 0,02 Mol) in das in Hexan verriebene Titelprodukt umgewandelt (1,6 g, Schmp. 114-117°C).
Herstellung 6 Äthyl-2-(6-fluor-8-chinolyl)-hydroxyacetat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 4 wurde Produkt der vorhergehenden Herstellung (1,5 g, 6,1 mMol) in Titelprodukt umgewandelt. Das Produkt, zunächst als trübes Öl erhalten, wurde in Äthylacetat wieder aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das rasch kristallisierte (1,23 g, Schmp. 84-87°C).
Herstellung 7
6-Hydroxychinolin-5-carbaldehyd Natriumhydroxid (25 g) wurde in 35 ml Wasser unter Kühlen ge-
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löst, 6-Hydroxychinolin (5 g) in 15 ml Chloroform wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Rückfluß (etwa 900C) 12h erwärmt£^$70bei zwei weitere 15 ml-Portionen Chloroform zugesetzt wurden, eine nach 2 h und die andere nach 6 h. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde in 125 ml heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert, gekühlt und mit Essigsäure angesäuert und filtriert, um Titelprodukt zu ergeben (2,5 g, Schmp. 136-137°C, m/e 173, PNMR/CDC13 zeigt das Aldehyd-Proton bei 10,5 ppm und aromatische Protonen bei 7,2-9,4 ppm).
Herstellung 8 6-Methoxychinolin-5-carbaldehyd
Produkt der vorhergehenden Herstellung (1,7 g, 9,8 mMol) in 85 ml Aceton wurde mit Kaliumcarbonat (1,21 g, 8,8 mMol) zusammengebracht. Dimethylsulfat (0,83 ml, 8,8 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16h gerührt. Weiteres Kaliumcarbonat (0,34 ml, 2,5 mMol) und Dimethylsulfat (0,23 ml, 2,5 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch weitere 4 h bei Raumtemperatur und dann 3 h bei 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, wurde in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Ammoniumhydroxid, einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt eingeengt (0,78 g, Rf 0,35 (2:1 Äthylacetat/Chloroform), PNMR/ CDC13/X(ppm) : 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)).
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Herstellung 9 7-Hydroxychinolin-8-carbaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 7 wurde 7-Hydroxychinolin (5 g) in Titelprodukt (3,3 g, Schmp. 127-13O°C, m/e 173, PNMR/CDCl3 zeigt das Aldehydproton bei 10,8 ppm, aromatische Protonen bei 7,0-8,9 ppm umgewandelt.
Herstellung 10 7-Methoxychinolin-8-carbaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 8 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (3,3 g, 19 mMol) in Titelprodukt umgewandelt (2,1 g, PNMR/CDC13/<T(ppm): 4,1 (s, 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 1H)).
Herstellung 11 6-Chlorchroman
Zinkschwamm (75 g), 7,5 g Quecksilber(II)chlorid, 125 ml Wasser und 4 ml konz. Salzsäure wurden zusammengebracht, 5 min geschüttelt, absitzen gelassen und Flüssigkeiten von dem erhaltenen amalgamierten Zink dekantiert. Ein Gemisch aus 100 ml Wasser und 126 ml konz. Salzsäure und dann 6-Chlor-4-chromanon (15 g) wurden dem Metall zugesetzt und das Gemisch 1,5 h rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, vdm Zink dekantiert und das Dekantat mit drei Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl (14 g) eingeengt. Das öl wurde an 400 g Kieselgel mit Hexan/Äther 9:1, als Elutionsmittel unter
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dünnschichtchromatographischer Überwachung bei 15 ml-Fraktionen chromatographiert. Reinprodukt-Fraktionen wurden vereinigt und zum Titelprodukt, ein Öl, eingeengt (8,72 g, PNMRZcDCI3/J" (ppm) : 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168, Rf 0,88 (2:1 Hexan/Äther)).
Herstellung 12 S-Chlorchroman-S-carbaldehyd
Produkt der vorhergehenden Herstellung (8,6 g, 0,051 Mol) in 75 ml Methylenchlorid wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Titantetrachlorid (19,34. g, 11,2 ml, 0,101 Mol) wurde zugesetzt, dann wurde 1,1-Dichlormethyl-methyläther (6,2 g, 0,054 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0° gerührt, dann langsam in 400 ml gesättigte Natriumbicarbönatlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit drei frischen Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung eingeengt (7,9 g, Schmp. 83-860C, PNMR/CDCl3/cT(ppm): 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), m/e 198/196).
Herstellung 13 6-Fluorchroman
Nach den Arbeitsweisen der Herstellung .11 wurde 6-Fluor-4-chromanon (15 g) in chromatographiertes 6-Fluorchroman umgewandelt (5,7 g, öl, PNMR/CDC13/<T (ppm) : 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H), Rf 0,68 (2:1 Hexan/ Äther), m/e 152).
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Herstellung 14 6-Fluorchroman-8-carbaldehyd
Nach den Arbeitsweisen der Herstellung 12 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (5,5 g, 0,036 Mol) in zunächst als viskoses öl isoliertes Titelprodukt umgewandelt, das aus Hexan kristallisiert wurde (3,4 g, Schmp. 54-57°C, m/e 180).
Herstellung 15 3-Methyl-5-isoxazolcarboxamid .
S-Methyl-S-isoxazolcarbonsäure (20 g) wurde 10 h in 350 ml Thionylchlorid rückflußgekocht, dann bei Raumtemperatur 16h gerührt, durch Filtrieren geklärt und zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde mehrfach mit heißem Hexan verrieben und die.vereinigten Hexanlösungen eingeengt, um das Säurechlorid (16,2 bis 21 g) als einen Feststoff zu erhalten.
Unter Rühren wurde so hergestelltes Säurechlorid (35 g) portionsweise zu 300 ml konz. Ammoniumhydroxid bei Raumtemperatur gegeben. Nach einstündigem Granulieren wurde Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen (24,2 g, Schmp. 180-1820C).
Herstellung 16 3-Methyl-5-isoxazolcarbonitril
Produkt der vorhergehenden Herstellung (5 g) wurde gründlich mit Phosphorpentoxid (10 g) gemischt und in ein auf 140* vorerhitztes ölbad gebracht. Die Badtemperatur wurde
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auf 200°C erhöht und Titelprodukt durch Destillation im Vakuum gewonnen (2,9 g, IR(FiIm): Nitrilbande bei 2220 cm
_ -ι kein Amid-Peak im 1700 cm -Bereich).
Herstellung 17 3-Methyl-5-isoxazolcarbaldehyd
Produkt der vorherigen Herstellung (1,08 g, 0,01 Mol) wurde in 25 ml Äther gelöst und auf -400C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (12 ml, 1-molar in Hexan, 0,012 Mol) wurde bei -40°C über 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei -30 bis -350C 10 min gerührt. Unter Halten der Temperatur bei -200C wurden 60 ml·Äthylacetat zugesetzt. Bei -25°C wurde Methanol (15 ml) zugetropft, bei -20°C 3 ml 6 η Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50C erwärmt und die organische Phase mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde an 50 ml Kieselgel mit 1:1 Äther/ Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Produktfraktionen wurden vereinigt und zum Titelprodukt eingeengt (0,42g, Schmp. 39-410C). Eine kleine Probe, durch Sublimieren weiter gereingt, hatte einen Schmp. 43-45°C.
Herstellung 18 5-Chlorbenzo/b7fu:ran-2-carbonsäüre
5-Chlorsalicylaldehyd (31,3 g, 0,2 Mol) wurde in 200 ml 2-Butanon gelöst. Kaliumcarbonat (82,9 g, 0,6 Mol) und dann Diäthyl-2-brom-malonat (95,6 g, 0,4 Mol) wurden zugegeben und das Gemisch 5 h auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt, von Salzen abfiltriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde zwischen 500 ml 10%iger Schwefelsäure und 500 ml Äther verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei 250 ml-Por-
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tionen frischen Äthers extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem zweiten Öl eingeengt. Das zweite öl wurde in 400 ml 10%iger äthanolischer Kalilauge gelöst, eine Stunde auf Rückfluß erwärmt und zu Feststoffen eingeengt. Die Feststoffe wurden in 1500 ml Wasser gelöst, von unlöslichen Substanzspuren filtriert, mit 6 η Salzsäure angesäuert und ausgefällte Feststoffe durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch erneutes Aufschlämmen der Feststoffe in 1 1 Wasser erhalten (19 g, Schmp. 259-262°C, m/e 198/196) .
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden 5-Fluorsalicylaldehyd und 6-Chlorsalicylaldehyd jeweils in 5-Fluorbenzo/b/furan-2-carbonsäure bzw. 6-Chlorbenzo/b/furan-2-carbonsäure umgewandelt.
Herstellung 19 5-Chlorbenζο fhj furan
Titelverbindung der vorhergehenden Herstellung (7,8 g) wurde mit Kupferpulver (700 mg) und Chinolin'(50 ml) zusammengebracht und das Gemisch 50 min auf Rückfluß erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 500 ml Äther verdünnt. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit fünf 200 ml-Portionen 2 η Salzsäure und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (6,2 g) eingeengt. Das Öl wurde durch 200 g Kieselgel mit Äther als Elutionsmittel bei 300 ml-Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 1 und wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem öl, eingeengt (6,1 g).
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Nach der gleichen Arbeitsweise werden die anderen Benzofurancarbonsäuren der vorhergehenden Herstellung in 5-Fluorbenzo/b/furan und 6-Chlorbenzo/bJfuran umgewandelt.
Herstellung 20 5-Chlor-2,3-dihydrobenzo/b7furan
Pd/C (5 %, 12,2 g) in 400 ml Essigsäure wurde bei Atmosphärendruck und 250C vorhydriert. Titelverbindung der vorhergehenden Herstellung (6,1 g) in 100 ml Essigsäure wurde zugesetzt und die Hydrierung fortgeführt, bis etwas mehr als 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht war. Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit vier 200 ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde an 400 g Kieselgel mit Hexan/3 % Äther als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung bei 15 ml-Fraktionen chromatographiert. Reinproduktfraktionen 70-90 wurden vereinigt und zur Titelverbindung eingeengt (2,15 g, öl, R^ 0,32 (Hexan), m/e 156/' 154).
Nach der gleichen Arbeitsweise werden die anderen Benzofurane der vorhergehenden Herstellung in 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo-/b/furan und 6-Chlor-2,3-dihydrobenzo/b/furan umgewandelt.
Herstellung 21
5-Chlor-2, 3-dihydrobenzo/b/furan-7-c.arbaldehyd Nach der Arbeitsweise der Herstellung 12 wurde Titelver-
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bindung der vorhergehenden Herstellung (2,1 g) in mit einem isomeren Aldehyd verunreinigtes Rohprodukt umgewandelt. Gereinigtes Titelprodukt wurde durch Digerieren des Rohprodukts in 50 ml siedendem Hexan, Filtrieren und Kühlen des Filtrats erhalten (0,93 g, Schmp. 79-81 0C,. Rf 0,55 (Chloroform) , m/e 184/182)..
Nach der gleichen .Methode wird 5-Fluor-Verbindung der vorhergehenden Herstellung in 5-Fluor-2,3-dihydrobenzo/b/-furan-7-carbaldehyd umgewandelt.
Nach der Methode der Herstellung 3 wird 6-Chlor-Verbindung in Äthyl-2-(6-chlor--2,3-dihydro-7-benzb/b7furanyi)-2-oxoacetat, dann nach der Methode der Herstellung 4 in Äthyl-2-(6~chlor-2/3-dihydro-7-benzo/b7furanyl)-2-hydroxyacetat umgewandelt.
Herstellung 22 7-ChlQrchinolin-8-carbaldehyd
7-Chlor-8-methylchinolin .(1 g) (Bradford et al., J. Chem. Soc, S. 437 (1947) ) wird in 20 .ml Benzol gelöst und mit einem Äquivalent N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Peroxid bromiert. Das Produkt, 7-Chlor-8-(brommethyl)-chinolin, wird durch Eindampfen isoliert.
Die Bromverbindung wird zu 7-Chlor-8-(hydroxymethyl)-chinolin durch Erwärmen überschüssiger alkoholischer Kalilauge solvolysiert. Zum Isolieren des Produkts wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure neutralisiert, Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
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Der Alkohol (1 g) wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu einem Brei aus 1,5 Äquivalenten Pyridinium-chlorchromat in 20 ml Methylenchlorid getropft- Die exotherme Reaktion wird durch die Zugabegeschwindigkeit gesteuert, ein Rückflußkühler und gelegentliches Kühlen in einem Kühlbad werden verwendet bzw. angewandt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit dekantiert und filtriert. Das Produkt wird durch Filtrieren durch eine kurze Magnesiumsilicatsäule mit Äther als Elutionsmittel gereinigt und durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.
Herstellung 23 3-Furaldehyd
3-Furylmethanol (19,6 g, 0,2 Mol) in 50 ml Methylenchlorid wurde zu einem Brei von Pyridiniumchlorchromat (64,5 g, 0,3 Mol) in 450 ml Methylenchlorid getropft. Die exotherme Reaktion, die zu heftigem Rückfluß führte, wurde durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad gesteuert.Nach 60 min hatten sich harzartige Feststoffe ausgeschieden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 600 ml Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit durch eine Kombination von Dekantieren und Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde durch synthetisches Magnesiumsilicat (Florisil) in einer kurzen Säule geführt, wobei Äther als Elutionsmittel diente. Aufgefangene Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt. Destillation des Öls lieferte 3-Furaldehyd (7,6 g, Sdp. 68-72°C/4O-45 mm).
Alternativ wird dieser Aldehyd nach der Rosenmund-Reaktion aus 3-Furancarbonsäurechlorid hergestellt (Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71, 2581 (1949)).
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Herstellung 24 2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan
2-Furaldehyd (42 ml, 0,5 Mol), Äthylenglykol (50 ml, 0,9 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (etwa 200 mg) wurden in 150 ml Toluol zusammengebracht und das Gemisch 6 h rückflußgekocht, wobei Nebenprodukt-Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 500 ml Äther verdünnt und durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase erneut durch Filtrieren geklärt. Dieses zweite Filtrat wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht zur Trockne eingeengt, was 2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan, ein Öl, lieferte (45 g).
Herstellung 25 2-(5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan
2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan (14 g, 0,1 Mol) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -25° bis -20°C gekühlt. In diesem Temperaturbereich wurde Butyllithiumin Hexan (45 ml, 2,2-molar, 0,1 Mol) über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über 25 min auf O0C erwärmen und wurde wieder auf -30 C gekühlt. Unter Halten eines Temperaturbereichs von .-30° bis -25°C wurde Hexachloräthan (23,7 g, 0,1 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, es wurde 1,5 h gerührt, erneut auf 5°C gekühlt und langsam mit 500 ml Wasser verdünnt. Produkt wurde in Äther (2 χ 500 ml) extrahiert, und als Öl (15,8 g) durch Einengen zur Trockne gewonnen. Das Öl wurde an 200 ml Kieselgel mit Hexan/Äthylacetat, 8:1, als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung an Kieselgel mit dem gleichen Elutionsmittel chromato-
graphiert. Die frühen prödukthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu gereinigtem 2-(5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan als Öl eingeengt (5g, R^ 0,6 (8:1) Hexan/Äthylacetat)).
Herstellung 26 5-Chlor-2-furaldehyd
2-(5-Chlor-2-furyl)-1,3-dioxolan (4,8 g) wurde in 20 ml Äther gelöst. 6 η Salzsäure (10 ml) wurden zugesetzt und das Zweiphasen-Gemisch wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu 5-Chlor-2-furaldehyd, einem Öl, eingeengt (2,8 g).
Herstellung 27 5-Brom-2-furylcarboxamid
5-Brom-2-furancarbonsäure (20 g) wurde 3 h mit 60 ml Thionylchlorid rückflußgekocht und das entsprechende Säurechlorid als Öl durch Einengen isoliert. Das Säurechlorid wurde zu 150 ml gerührtem, konzentriertem Ammoniumhydroxid getropft. Filtrieren lieferte 5-Brom-2-furylcarboxamid (17,0 g, Schmp. 14O-143°C).
Herstellung 28 5-Brom-2-furylcarbonitril
5-Brom-2-furylcarboxamid (10 g) wurde mit 50 ml Phosphoroxychlorid zusammengebracht und 24 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, das Produkt in Äther extrahiert, das beim Einengen 5-Brom-2-furylcarbonitril, ein Öl, ergab (6,4 g).
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Herstellung 29 5-Brom-2-furaldehyd
5-Brom-2-furylcarbonitril (2,3 g, 13 mMol) wurde in 50 ml Äther gelöst und unter Stickstoff auf 10 C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,9 g, 13 mMol) als 25%ige Lösung in Toluol wurde zugetropft, wobei die Temperatur nahe -10 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 6 h gerührt. Es wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, mit 1 ml Methanol verdünnt, mit 3 η Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen und zu 5-Brom-2-furaldehyd eingeengt (172 g, Schmp. 74-76°C).
Herstellung 30 3-Brom-2-furaldehyd
Phosphoroxychlorid (6,5 g, 70 mMol) wurde zu Dimethylformamid (5,4 g, 70 mMol) bei 0 bis 10°C gegeben. Der anfallende Brei wurde mit 10 ml Dichloräthylen verdünnt. Bei einer Temperatur nahe 10°C wurde das Gemisch mit 3-Bromfuran (9,2 g, 63 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 58 bis 60°C 1 h erwärmt und dann auf 10°C rückgekühlt. Natriumacetat Trihydrat (15 g), in 25 ml Wasser gelöst, wurde langsam unter gutem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 10-30 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde erneut auf 68-72 C 20 min erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Produkt wurde in 75 ml Äther extrahiert und der Äther mit Wasser rückgewaschen und zu 3-Brom-2-furaldehyd, einem Öl, eingeengt (0,9 g, Rf 0,65 (3:1 Hexan/Äthylacetat)).
ζ J ζι ζ a z
Herstellung 31 3-Jodfuran
3-Bromfuran (14,7 g, 0,1 Mol) in 100 ml Äther wurde auf -70°C gekühlt. Butyllithium (42 ml, 2,4-molar, 0,1 Mol) in Hexan wurde über eine halbe Stunde zugetropft, wobei die Temperatur von -70 bis -65°C gehalten wurde. Jod (25 g.,. 0,1 Mol) in 200 ml Äther wurde dann über 1 h zugegeben, wobei die gleiche Temperatur gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf 2 C gekühlt. Wasser (100 ml) wurde zugetropft. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit wässriger Thiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl eingeengt und destilliert, um 3-Jodfuran zu ergeben (15,7 g, Sdp. 48°/28 mm).
Herstellung 32 3-Methoxyfuran
Natriummetall (5,6 g, 0,24 Mol) wurde in 150 ml trockenem Methanol gelöst. 3-Jodfuran (15,7 g, 0,08 Mol) und Kupfer(I)-oxid (8 g, 0,1 Mol) wurden zugegeben und das Gemisch unter heftigem Rühren 42 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml .Wasser verdünnt und Produkt in 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu rohem 3-Methoxyfuran (etwa 3-4 g etwa 50%iger Reinheit) eingeengt, das für die Weiterverarbeitung geeignet war.
111 a ζ
Herstellung 33 5-Phenyl-2-thenaldehyd
1-Phenylthiophen (1,6 g, 0,01 Mol, hergestellt nach J. Am. Chem. Soc. 46, 2339 (1924)) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -40 C gekühlt. Butyllithium in Hexan (4,5 ml, 2,2-molar) wurde über 3 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -40 bis -30 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 00C erwärmt und dann auf -40°C gekühlt. Dimethylformamid (1,2 ml, 15 mMol) wurde zugegeben, wobei die Temperatur bei -40 bis -30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und eine halbe Stunde dabei gehalten, erneut auf 0 C heruntergekühlt, mit 6 ml 6 η Salzsäure abgeschreckt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 20 ml Äther extrahiert. Verdampfen des Ätherextrakts zur Trockne ergab Rohprodukt (1,9 g). Umkristallisieren aus etwa 35 ml Hexan lieferte gereinigten 5-Phenyl-2-thenaldehyd (0,9 g, Schmp. 9O-92°C).
Herstellung 34 4-Brom-3-thenaldehyd
3,4-Dibromthiophen (15 g, 0,062 Mol, J. Org. Chem. 36, 2690 (1971)) in 20 ml Äther wurde auf -70°C gekühlt und Butyllithium in Hexan (34,8 ml, 2,1-molar, 0,073 Mol) über 5 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -70°C wurde die Lösung durch -einen Polyamidschlauch (Nylon) unter Stickstoffdruck in eine Lösung von Dimethylformamid (6,8 g, 0,093 Mol) in 35 ml Äther überführt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde zweimal destilliert, um 4-Brom-3-thenaldehyd zu ergeben (5,7 g,
Sdp. 81-84°C/O,8 mm, m/e 192/190).
Herstellung 35 2-Phenylfuran
Anilin (46,5 g, 0,5 Mol) wurde mit 500 ml Wasser und 100 ml konz. Salzsäure zusammengebracht und auf -5 C gekühlt. Natriumnitrit (36,2 g, 0,525 Mol) in 100 ml H2O wurde über 45 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -3 bis -5 C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 min bei -5°C gerührt und Zinkchlorid (68 g) zugesetzt. Maximale Ausfällung des Diazoniumsalzes wurde durch Zugabe von 100 g Natriumchlorid erzielt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, das Kühlbad entfernt und vorsichtig filtriert, ohne zu waschen, und 2 h luftgetrocknet (frühere Vakuumtrocknung dieses Produkts führte zu explosiver Zersetzung). Die Diazoniumsalz .-Zwischenstufe wurde in '75O ntl Furan bei O0C suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurde gepulvertes Natriumhydroxid (5g) zugesetzt, dann wasserfreies Natriumacetat (10 g). Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 0 C und dann 16h bei Raumtemperatur gerührt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zu Rohprodukt eingeengt (25 ml Öl). Destillation lieferte 1-Phenylfuran (9,2-9,6 g, Sdp. 87-95°/15 mm, Sdp. 50°/ 1 mm),
Herstellung 36 2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan
2-Benzoylthiophen (19 g, 0,1 Mol), Äthylenglykol (11 ml, 0,2 Mol), Toluol (150 ml) und p-Toluolsulfonsäure (etwa 0,2 g) wurden zusammengebracht und 6 h rückflußgekocht. Nebenprodukt-Wasser wurde.in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dünnschichtchromatographie (1:8 Äthylacetat/Hexan)
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zeigte etwa 40%ige Umsetzung an. Weiteres Äthylenglykol (30 ml) wurde zugesetzt und weitere 35 h rückflußgekocht. Die Umsetzung war immer noch unvollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äther verdünnt, zweimal mit 150 ml-Portionen Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an etwa 500 ml Kieselgel mit 1:8 Äthylacetai Hexan als Elutionsmittel/ dünnschichtchromatographisch überwacht, chromatographiert. Schneller laufende produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolän eingeengt (8 g, Öl, Rf 0,6 (1:8 Äthylacetat/ Hexan ).
Herstellung 37 Methyl-4-methoxy-3-thenoat
Methyl-4-acetoxy-3-thenoat (US-PS 3 144 235, 10 g) wurde in 20 ml Methanol gelöst und zu 100 ml Methanol gegeben, das 0,31 ml konz. Schwefelsäure enthielt. Das Gemisch wurde 4 Tage rückflußgekocht, dann mit 0,6 g Natriumacetat neutralisiert und Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit zwei 50 ml-Portionen Wasser, zwei 50 ml-Portionen 1 η Natronlauge und zwei 50 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte (4,35c Schmp. 64^66°C) .
Wurde nach nur einem Tag aufgearbeitet, wurde nur eine geringe Ausbeute des gewünschten Produkts (2,2 g) isoliert. Die beiden 1 η Natronlauge-Extrakte wurden vereinigt und angesäuert, was zur Ausfällung von Methyl-4-hydroxy-3-thenoat (5,13 g) führte. Wenn dieser Alkohol in 100 ml Methanol, das 0,3 ml konz. Schwefelsäure enthielt, gelöst und drei Tage rückflußgekocht wurde, lieferte die obige Aufarbeitung Titelprodukt (2,10 g, Schmp. 64-66°C).
232129 2
Herstellung 38 1-(4-Methoxy-3-thienyl)methanol
Methyl-4-methoxy-3-thenoat (US-PS 4 144 235, 3,9 g, 23 rtiMol) wurde in 50 ml Toluol gelöst und in einem Aceton/Trockeneis-Bad gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (46 ml, 1-molar in Hexan, 4 6 mMol) wurde über 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei der Badtemperatur gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Bei einer Temperatur unter 300C wurde Methanol (14,7 g, 18,6 ml, 0,46 Mol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde dann 16h bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich ein körniger Niederschlag gebildet hatte. Das Gemisch wurde über Diatomeenerde filtriert, wobei mit Methanol gewaschen wurde. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (2,8 g, m/e 144).
Herstellung 39 4-Methoxy-3-thenaldehyd
Pyridiniumchlorchromat (6,4 g, 2 9,7 mMol) wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und in einer Portion zu einer Lösung des Produkts des vorherigen Beispiels (2,8 g, 19,8 mMol), auch in 100 ml Methylenchlorid, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, mit 200 ml Äther verdünnt und von dem schwarzen Niederschlag dekantiert, Der Niederschlag wurde mit zwei 100 ml-Portionen Äther gewaschen. Das Dekantat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und filtriert, nacheinander mit zwei Portionen 1 η Salzsäure, einer Portion Wasser, zwei Portionen 1 η Natronlauge und einer Portion Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert.und zur Titelverbindung, einem öl, eingeengt (2,6 g, m/e 142, IR 1688, 1544 cm"1).
232129 2
Herstellung 40 Äthyl-4-äthoxy-3-thenoat
Etwa nach der Arbeitsweise der US-PS 4 144 235 wurde Methyl-4-acetoxy-3-thenoat (20 g) in 240 ml Äthanol gelöst und 0,62 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 79 h unter schwachem Rückfluß gehalten, dann mit Natriumacetat (1,2 g) neutralisiert und zu einem Öl eingeengt. Letzteres wurde zwischen 400 ml Äther und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 75 ml Wasser, drei 50 ml-Portionen 1 η Natronlauge und zwei 75 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu dem Titel produkt, einem Öl, eingeengt (14,9 g, PNMR zeigt nur Äthylester, keinen Methylester an).
Herstellung 41 1-(4-Äthoxy-3-thienyl)methanol
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 38 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (14 g) in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (9,15 g).
Herstellung 42 4-Äthoxy-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (9,15 g) in das Titelprodukt umgewandelt, zunächst als Öl isoliert, das beim Kühlen rasch kristallisierte (8,18 g, Schmp. 42-450C, m/e 156, IR (KBr) 3090, 2977, 1688 cm"1).
23 2129 2
Herstellung 43 n-Propyl-4-(n-propoxy)-3-thenoat
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 40 wurde mit einer Rückflußzeit von 10 Tagen Methyl-4-acetoxy-3-thenoat (6 g) in 7 50 ml 1-Propanol, das 0,19 ml konz. Schwefelsäure enthielt, in Titelprodukt, ein Öl, umgewandelt (5,4 g, m/e 228).
Herstellung 44 1_(4-(n-propoxy)-3-thienyl)methanol
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 38 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (5,4 g) zur Titelverbindung reduziert, isoliert als Öl (3,44 g, m/e 172).
Herstellung 45 4-(n-Propoxy)-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (3,34 g) in Titelverbindung umgewandelt (3,19 g, m/e 170, IR (CH2Cl2) 1689, 1539 cm"1).
Herstellung 4 6
- 3 -thenoat
Äthyl-4-hydroxy-2-methyl-3-thenoat (Chem. Ber. 48, S. 593 (1915); 7,8 g) wurde mit 600 ml Methanol und 0,25 ml konz. Schwefelsäure zusammengebracht und 21 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem.Öl eingeengt, in 500 ml Äther aufgenommen, mit zwei 50 ml-Portionen 1 η Natronlauge und dann einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
232129
Magnesiumsulfat getrocknet und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (7,8 g, m/e 200, PNMR/CDC13: Singulett: OCH3-Protonen bei 3,9 ppm). Das Produkt ist mit einer kleinen Menge des entsprechenden Methylesters verunreinigt.
Herstellung 47 (4-Methoxy-2-methyl-3-thienyl)methanol
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (7,8 g, 0,039 Mol wurde in 100 ml Hexan und 75 ml Toluol gelöst und auf -780C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (7 8 ml, 1-molar in Hexan, 0,078 Mol) wurde über 40 min zugetropft. Das Gemisch wurde über 2h bei -78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16 h gerührt. Methanol (25,0 g, 31,6 ml, 0,78 Mol) wurde zum Reaktionsgemisch zugetropft, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Filtrieren über Diatomeenerde geklärt, wobei gründlich mit Methanol gewaschen wurde und der Filterkuchen erneut aufgeschlämmt und schließlich mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengi (5,56 g, m/e 158,- IR (CH2Cl2) 3598, 1582, 1708 cm"1).
Herstellung 48 4-Methoxy-2-methyl-3-thenaldehyd
Nach der Arbeitsweise der Herstellung 39 wurde das Produkt der vorherigen Herstellung (5,4 g, 0,034 Mol) in Titelverbindung umgewandelt, als Öl isoliert (5,23 g, Rf 0,36 (Chloroform) ) .

Claims (6)

232129 Patentansprüche 30. Juni 1981 P.C. (Ph) 6268B/C
1) eine gebildete Verbindung der Formel (IX) in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz oder
m) eine gebildete Verbindung der Formel (I) mit einem :hen Sti<
wandelt wird.
basischen Stickstoff in R in ein Säureadditionssalz umge-
1 4
worin R und R wie zuvor definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (IX) hydrolysiert,
h) eine gebildete Verbindung der Formel
-(XV)
HN
in Gegenwart eines freie Radikale liefernden Katalysators zu einer Zwischenstufenverbindung der Formel
-(XVl)
232129 2
bromiert und diese Zwischenstufenverbindung zu einer Verbindung der Formel
(XVII)
HN
W wie zuvor definiert ist, dehydrobromiert,
i) eine gebildete Verbindung der Formel
,P
(XVIII)
mit Halogen in einem wässrigen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
-(XIX) ,
Y1" (C1-C3)AIkOXy und Y"" Halogen ist, halogeniert,
j) eine gebildete racemische Verbindung der Formel (IX) in ihre optisch aktiven Enantiomeren durch Trennen der mit einem optisch aktiven Amin gebildeten Diastereomerensalze und Regenerieren der optisch aktiven Verbindungen der For-
rael (IX) durch Ansäuern aufgespalten,
k) · eine gebildete Verbindung der Formel (IX) mit einem Säurechlorid der Formel R Cl oder einem entsprechenden Anhydrid oder Isocyanat zu einer Verbindung der Formel
R5 (C-|-C4)Alkanoyl, Benzoyl, (C3-C4) Carbalkoxy, (C1-C3)Alkylcarbamoyl, (C5-C7)Cycloalkylcarbamoyl oder Di-(C--C,)alkylcarbamoyl ist, acyliert und/oder
1 2
Y, X, X und X wie zuvor definiert sind, hydrolysiert wird.
b) entweder Chlorameisensäure-alkylester in Gegenwart einer schwachen Base oder Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der Formel
OH
• -(V)
R wie zuvor definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt,
c) Harnstoff oder ein Urethan in Gegenwart einer starken Base mit einem Ester der Formel
OR
-(VI)
-(VII)
2321
oder
(VII
in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
R"
(IX)
4
R Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Benzoyl und R und
R wie zuvor definiert sind, umgesetzt,
d) eine Thioverbindung der Formel
,1
R wie zuvor definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (IX) oxidiert,
e) eine Thioverbindung der Formel
SR
-(XII)
2
R und R wie zuvor definiert sind, zu einer Verbindung
der Formel (IV) hydrolysiert,
232129 2
f) eine Iminoverbindung der Formel
R"
VNH
— CXIIi)
R wie zuvor definiert und R Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist, zu einer Verbindung der Formel (IX) hydrolysiert,
g) eine Verbindung der Formel
CXIV)
1. Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel
wor in
R Wasserstoff, (C1-C4)Alkanoyl, Benzoyl, (C2-C4)-Carbalkoxy, (C1-C3)Alkylcarbamoyl, (C5-C7)Cycloalkylcarbamoyl oder Di(C1-C3)alkylcarbamoyl und
'1U) //
oder
R1
ΙΟΊ]
R1 (C1-C4)AIkYl oder Phenyl, R" Wasserstoff oder Phenyl until~X"Halogen ist,
(ii)
Y Wasserstoff oder (C1-C3)AIkOXy, Y1 Wasserstoff oder (C1-C3)AIkYl und Y" Wasserstoff oder Halogen,
(iii) Z"
oder
Z1 Wasserstoff, Halogen oder (C.-C.,) Alkoxy und Z1 Wasserstoff oder Halogen ist,
(iv)
O'
W Wasserstoff oder Halogen und η 1 oder 2 ist,
(ν) y
oder
Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder ist,
(vi)
-Q
Q Schwefel oder Sauerstoff und V Wasserstoff oder (C1-C3)AIlCyI ist oder
(vii)
oder
Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen,
Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (C1-Co)AIkOXy, X Wasserstoff
oder Methyl und X Wasserstoff oder Halogen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon, wenn R Wasserstoff . ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, wenn R eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß
a) Phosgen mit einer Verbindung der Formel
OH
.6
OR
zu einer Zwischenstufe der Formel
— (II)
(III)
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und mit oder ohne
232123
Isolierung die Zwischenstufe der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel
(IV),
R (C1-C3)Alkyl und '.
R1 (C1-C4)Alkyl oder Phenyl ist,
(ii)
^V n
oder
W und η wie zuvor definiert sind,
(iii)
Q und V wie zuvor definiert sind, oder
L O L I
(iv)
oder
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der Bedeutung
Y in der Bedeutung (C1-O3)AIkOXy und Y" in der Bedeutung Wasserstoff, Chlor oder Fluor durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R oder R in der Bedeutung
für W in der Bedeutung Chlor oder Fluor und für η in der Bedeutung 1 oder 2 durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt . 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der Bedeutung
N'
und für Z" in der Bedeutung Chlor oder Fluor durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R oder R in der Bedeutung
oder
I I
X _/ , / uun3
für X in der Bedeutung (C1-O2)AIkOXy und für X in der Bedeutung Wasserstoff oder Methyl durchgeführt wird.
6. Verfahren nach .Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R oder R in der Bedeutung
U UL
oder
und für X in der Bedeutung Wasserstoff oder Halogen durchgeführt wird.
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