CH653029A5 - Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique. - Google Patents

Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique. Download PDF

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CH653029A5
CH653029A5 CH4878/81A CH487881A CH653029A5 CH 653029 A5 CH653029 A5 CH 653029A5 CH 4878/81 A CH4878/81 A CH 4878/81A CH 487881 A CH487881 A CH 487881A CH 653029 A5 CH653029 A5 CH 653029A5
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Description

La présente invention concerne des composés de la formule I définis à la revendication 1, intéressants comme agents hypoglycémiques.
io Malgré la découverte précoce de l'insuline et son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, et la découverte et l'utilisation ultérieures de sulfonylurées (par exemple chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide, tola-zamide) et de biguanides (par exemple phenformine) comme i5 agents hypoglycémiques oraux, le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, nécessite des injections quotidiennes multiples, ef-20 fectuées habituellement par le patient lui-même. La détermination de la posologie convenable d'insuline nécessite des estimations fréquentes du sucre dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des excès allant d'anomalies modé-25 rées de la glycémie jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypoglycémique synthétique est efficace, on le préfère à l'insuline, étant plus pratique à administrer et moins enclin à provoquer des réactions hypoglycémiques sévères. Toutefois, les hypoglycémiques cliniquement disponibles sont 30 malheureusement accompagnés d'autres manifestations toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, lorsque l'un de ces agents peut échouer dans un cas individuel, un autre peut réussir. Un besoin continu d'agents hypoglycémiques qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là où d'au-35 très échouent, est clairement évident.
En plus des agents hypoglycémiques mentionnés ci-des-sus, divers autres composés possèdent ce type d'activité, comme cela a été rapporté récemment par Blank [Burger's Médicinal Chemistry, quatrième édition, partie II, John Wi-40 ley and Sons, New York (1979), pages 1057-1080)].
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont des composés nouveaux; il en est ainsi malgré le fait que l'oxa-zolidine-2,4-dione constitue une classe très connue de composés [pour de plus amples détails, voir Clark-Lewis, Chem. 45 Rev. 58, pages 63-99 (1958)]. Parmi les composés connus de cette classe, on mentionne la 5-phényloxazolidine-2,4-dione, considérée par divers auteurs comme étant un composé intermédiaire pour l'obtention de certains béta-lactames antibactériens (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 721 197), 50 comme agents anti-dépressifs (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 699 229) et comme agent anti-convulsif [Brink et . Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (1972)]; plusieurs 5-phényloxazolidine-2,4-diones substituées sur le noyau phényle, par exemple la 5-(4-méthoxyphényl)- oxazoli-55 dine-2,4-dione [King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1961)], la 5-(4-chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione [Najer et collaborateurs, Bull. soc. chim. France pages 1226-1230 (1961)], la 5-(4-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione [Reibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 61, 60 pages, 3491-3493 (1939)], et la 5-(4-aminophényl) oxazolidi-ne-2,4-dione (brevet allemand n° 108 026); et la 5-(2-pyrryl)-oxazolidine-2,4-dione [Ciamacian et Silber, Gazz. chim. ital. 16,357(1886); Ber. 19,1708-1714 (1886)]. Le composé mentionné en dernier lieu, dépourvu d'activité antérieure connue, 65 ne déploie qu'une activité hypoglycémique relativement faible (voir le tableau I plus loin).
L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4-diones substituées (plus particulièrement les dérivés 5-méthylé et 5,5-di-
5
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méthylé) ont été considérés comme des portions acides convenant à la formation de sels d'addition d'acides avec les bigua-nides basiques hypoglycémiques (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 961 377). On a déterminé que ni l'oxazolidine-2,4-dione elle-même, ni la 5,5-diméthyloxazolidine-2,4-dione ne possèdent l'activité hypoglycémique des composés de la présente invention.
On a récemment rapporté un groupe de dérivés de spiro-oxazolidine-2,4-dione qui sont des inhibiteurs d'aldose-réduc-tase, trouvant ainsi une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 200 642).
Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine-2,4-dione (où le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone et porte ou non un ou plusieurs substituants choisis entre des atomes d'halogène et les radicaux méthyle ou méthoxy) fait l'objet d'un autre brevet récent des Etats-Unis d'Amérique, portant le n° 4 220 787). L'utilité de ces composés n'est pas précisée.
La présente invention concerne des composés de formule:
ou z: z v
dans laquelle Z' est l'hydrogène, un radical halogéno ou un radical alkoxy en Ci à C3 et Z" est l'hydrogène ou un radical halogéno;
(d) un reste de formule:
10
dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n est égal à 1 ou 2; cette formule englobant des dérivés de 6- ou 7-halogéno-8-chromanyle ou de 5- ou 6-halogéno-7-benzofu-ranyle;
3 (e) un reste de formule
(D
25
&
OU
dans laquelle R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Q-C4 (par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, carb-alkoxy en C2 à C4 (par exemple carbométhoxy, carbéthoxy, carbisopropoxy), (alkyle en C]-C3) carbamoyle (par exemple N-méthylcarbamoyle, N-propylcarbamoyle), cycloalkylcar-bamoyle en C5 à C7 (par exemple N-cyclohexylcarbamoyle) ou di-(alkyle en Ci-C3)-carbamoyle, (par exemple N,N-di-méthylcarbamoyle); et R1 est un reste de formule:
(a)
dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène et V est l'hydrogène 30 ou un reste alkyle en Ci à C3; ou (f) un reste de formule:
35
ou
40 dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3; cette formule englobant des dérivés de 3-, 4- et 5-isothiazolyle et isoxazolyle;
(g) un reste de formule:
où R' est un reste alkyle en Ci à C4 ou phényle, R" est l'hydrogène, un reste alkyle en Ci à C4 ou phényle et X est un reste halogéno (fluoro, chloro, bromo ou iodo); ces formules englobant des dérivés de 2- ou 3-pyrrolyle ou d'indolyle, avec des substituants tels que ceux qui ont été précisés;
(b) un reste de formule:
ou dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, méthyle, phényle, 55 benzoyle ou alkoxy en Ci à C3; X1 est l'hydrogène ou le reste méthyle; et X2 est l'hydrogène ou un reste fluoro, bromo, chloro, ou iodo; lorsque X1 est l'hydrogène, la première formule englobe toute la gamme des dérivés de 5-(2-furyle), 5-(3-furyle), 5-(2-thiényle) et 5-(3-thiényle) de l'oxazolidine-2,4-60 dione où le substituant X peut être lié à toute position carbonée vacante du noyau de furanne/thiophène, c'est-à-dire:
où Y est l'hydrogène ou un radical alkoxy en Ci à C3, Y' est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3 et Y" est l'hydrogène ou un radical halogéno;
(c) un reste de formule:
W
Ox ox
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où X et Y ont la définition donnée ci-dessus et Ox est utilisé comme abréviation pour désigner le noyau d'oxazolidine-2,4-dione lié en position 5; lorsque X et X1 représentent tous deux 10 autre chose que de l'hydrogène, le second substituant peut être inséré en toute position vacante dans l'une quelconque de ces six variantes; la seconde formule englobe les composés dans lesquels l'oxazolidine est substituée en position 2,3 ou 7 du noyau du benzo[b] furanne/benzo[b] thiophène, c'est- is à-dire:
Ox
25
L'invention concerne également les sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, de composés de formule (1), lorsque R est l'hydrogène, de même que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceuti-30 que de ces composés lorsque R1 renferme une fonction azotée basique.
On considère que la grande activité inhérente à ces composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène, et les composés dans lesquels R est l'un de 35 divers dérivés carbonyliques définis ci-dessus représentent ce que l'on appelle des promédicaments, c'est-à-dire que la chaîne latérale carbonylique est éliminée par hydrolyse dans des conditions physiologiques en donnant les composés entièrement actifs dans lesquels R est l'hydrogène.
L'expression «sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique» désigne des sels tels que les sels de métaux alcalins (par exemple le sodium et le potassium), des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium), des sels d'aluminium, des sels d'ammonium et des sels d'ami- 45 nés organiques telles que la benzathine (N,N'-dibenzyléthylè-nediamine), la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine, la tro-méthamine, le (2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol), 50 la procaïne, etc.
L'expression «sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique» couvre des sels tels que le
40
chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le nitrate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le mésylate, le maléate, le succinate, etc.
Les composés de la présente invention possèdent une activité hypoglycémique, reflétant leur utilité clinique dans l'abaissement du taux de glucose sanguin de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, en le ramenant à des valeurs normales. Ils offrent l'avantage spécial d'abaisser la glycémie dans une plage normale sans risque de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été testés en vue de déterminer leur activité hypoglycémique (anti-hyperglycémique) chez les rats par le test dit de tolérance au glucose comme décrit de façon plus détaillée dans ce qui suit.
Les composés préférés en raison de leur meilleure activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Parmi les composés de formule (1) dans laquelle R est l'hydrogène, ceux que l'on apprécie le plus en raison de leur excellente activité hypoglycémique sont les suivants: 5-(l-méthyl-2-pyrrolyl)oxazoIidine-2,4-dione; 5-(l-éthyl-2-pyrrolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(l-phényl)-2-pyrrolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-méthoxy-3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl)oxazohdine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2-éthoxy-3-pyridyI)oxazolidine-2,4-dione; 5-(8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(7-méthoxy-8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-chloro-8-quinoIyI)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-fluoro-8-quinolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-benzthiazolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-thiazolyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-chloro-8-chromanyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(6-fluoro-8-chromanyl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-méthyI-5-isoxazolyl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(4-bromo-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione;
5-(4-éthoxy-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-méthyl-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione;
5-(2-furyl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(3-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(5-chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione;
5-(7-benzo[b]thiényl) oxazolidine-2,4-dione; et
5-(5-chloro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par divers procédés qui sont illustrés par le schéma I:
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Schema I Précurseurs d'oxazolidine-2,4-dione
(IO)
(8)
(7)
Sur ce schéma:
R1 a la définition donnée ci-dessus;
R2 est un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle);
R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényle;
et
R4 est l'hydrogène ou un radical acyle tel qu'acétyle ou benzoyle.
Une synthèse particulièrement avantageuse pour l'obtention de composés de la présente invention consiste à passer par le carboximidate (3). On fait réagir ce dernier composé avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le tétrahydro-furanne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire (par exemple triéthylamine, N-méthylmorpholine). On utilise un autre équivalent d'amine tertiaire si le carboximidate est introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple chlorhydrate). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais des températures assez basses (par exemple -10 à 10 °C) sont préférables pendant les stades initiaux de la réaction, en particulier si l'on désire isoler la 4-alk-oxyoxazole-2-one (4) intermédiaire. On effectue l'isolement de ce composé intermédiaire par simple évaporation à sec du mélange réactionnel. Lors d'une réaction subséquente à températures plus hautes (par exemple 20 à 150 °C) ou lors d'un traitement aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxazolidine-2,4-dione désirée. Lorsqu'on désire une fonction amino primaire ou secondaire dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal) en amine primaire ou secondaire. Par exemple, on peut utiliser un N-benzylindole comme précurseur pour un dérivé in-45 dolique.
Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après la séquence:
50
55
60
65
12
0Si(CH3)3
R CN
(13)
L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine (13) par des opérations classiques (par exemple en passant par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure
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dans un solvant à deux phases comprenant une phase aqueuse et une phase organique). A titre de variante, on convertit l'aldéhyde en la triméthylsilylcyanhydrine (12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité cataly-tique d'un acide de Lewis tel que l'iodure de zinc. Un solvant inerte (par exemple chlorure de méthylène, éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est une matière solide, mais son utilisation est facultative lorsque l'aldéhyde est un liquide. La température de la réaction n'est pas déterminante, et on conduit avantageusement la réaction à température réduite (par exemple 0-5 °C) en la laissant se développer à la température ambiante pendant quelques heures ou quelques jours, selon ce qui convient pour l'obtention d'une réaction complète. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température réduite (par exemple -10 °C) dans un système de deux phases comprenant un acide fort en solution aqueuse et un solvant organique.
La cyanhydrine (13) ou l'éther de triméthylsilyle (12) est converti en le carboximidate (3) par alcoolyse, catalysée par un acide fort (dans des conditions très anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans l'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation de carboximidate soit totale. La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple 0 à 25 °C) conduisent généralement à des rendements optimaux.
Les aldéhydes nécessaires dans les synthèses ci-dessus sont très faciles à obtenir, soit dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature. Par exemple, on obtient des N-alkylpyrrole-2-carbaldéhydes par alkylation du pyrrole-2-carbaldéhyde (Weygand, Organic Préparations, Interscience, New York 1945, page 403) en utilisant des conditions spécialement illustrées dans ce qui suit à propos de la préparation de N-alkylpyrroles, ou par formylation selon Reimer-Tieman d'un N-alkylpyrrole (voir Weygand loc. cit.); des 3-formylin-doles sont obtenus de façon similaire à partir d'indoles [voir Boyd et Robson, Biochem. J. 29, page 555 (1935); Shabicaet collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 68, page 1156 (1946)]; par hydrogénation selon Rosenmund du chlorure d'acide correspondant [par exemple 3-furaldéhyde; Hayes, J. Am. Chem. Soc. 71,2581 (1949)], à partir de composés halogénométhyli-ques par la réaction de Sommelet [par exemple 3-thénal-déhyde; Campaigne et LaSuer, J. Am. Chem. Soc. 70, 1557 (1948)], par formylation [par exemple 2-thénaldéhyde, 3-méthyl-2-thénaldéhyde, 5-méthyl-2-thénaldéhyde; Watson et Michaels, J. Am. Chem. Soc. 72,1422 (1950), Organic Synthèses 31,108 (1951); 3-bromo-2-thénaldéhyde; Elliott et collaborateurs, J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)]; par réduction d'aldéhydes chlorométhylés [par exemple 5-méthyl-2-fural-déhyde, Spence et Wild, J. Chem. Soc., 338 (1935)], par oxydation de l'alcool correspondant [par exemple 2-thénaldéhyde; Emerson et Patrick, J. Org. Chem., 14,790 (1949)], par interaction de réactifs de Grignard avec des esters ortho-formiques [par exemple 2-thénaldéhyde; Cagniant, Bull. soc. chim. France 16,849 (1949)], par décarboxylation d'alpha-cé-to-acides [par exemple 2-thénaldéhyde; Barger et Easson, J. Chem. Soc., 2100 (1938)], et par halogénation [par exemple 2-bromo-3-thénaldéhyde; Elliot et collaborateurs, loc. cit.]; divers aldéhydes désirés en l'occurence peuvent en outre être obtenus par hydrolyse de dihalogénures géminés, par oxydation d'alcools primaires, par interaction de réactifs de Grignard avec des esters orthoformiques et d'autres procédés connus dans la pratique. D'autres procédés seront indiqués ; dans les préparations décrites en détail dans ce qui suit.
Un autre précurseur convenable pour les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention qui n'ont pas de fonction amino primaire ou secondaire est l'alpha-hydroxyamide (5). Ce dernier composé est converti en oxazolidine-2,4-dione (1) 10désirée, soit par réaction avec le chloroformiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium, soit par réaction avec un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium. Un 15 alcool convient généralement comme solvant pour cette dernière réaction avec 1 à 3 équivalents de carbonate de dialkyle et de base utilisés, de préférence 2 à 3 équivalents de chaque. Lorsqu'on désire que le produit final présente une fonction amino primaire ou secondaire, cette fonction est introduite au 20moyen d'une oxazolidine-2,4-dione renfermant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus.
L'alpha-hydroxyamide nécessaire est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'alpha-hy-25 droxy-acide ou -ester (6):
CH CH3
CH, i J
c=o t
o
Des conditions convenables pour l'hydrolyse de la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide for-mique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75 °C est généralement satisfai-40 sante selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester formique intermédiaire du composé (5) peut être isolé dans ces conditions. Une surhydrolyse en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par Chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail dans ce 45 qui suit. Des conditions avantageuses pour l'aminolyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud.
L'alpha-hydroxy-ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxazolidine-2,4-dione 50 désirée. L'ester est amené à réagir avec de l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles que la phénylurée ou la l-acétyl-3-méthylurée) en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement un équivalent) dans l'alcool à une température de 50 à 110 °C. L'ester devant 55 être utilisé à cette fin n'est nullement limité à un simple ester alkylique inférieur mais peut être l'un quelconque d'une grande variété d'esters, par exemple ester de phényle, de benzyle, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par une l,3-dioxolane-4-one, un alpha-acyloxy-ester ou un thioester, 60 par exemple
• CH,
1 ^
c=o t
0
R
ou
OC2H5
SCH,
9 653029
et l'urée peut être remplacée par un uréthane. ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au
Deux autres précurseurs qui conviennent à la synthèse des moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate infé-oxazolidine-2,4-diones désirées sont les composés thio (7) et rieur dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel qu'un (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine- alcanol inférieur. Le dérivé 3-alkylé peut être un sousproduit 2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exem- s de cette réaction.
pie en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore Un autre précurseur convenable est le dérivé de 2-imino-
aqueux, d'un métaperiodate ou de peroxyde d'hydrogène oxazolidine-4-one (9) aisément hydrolysé en l'oxazolidine-aqueux, habituellement en excès et en présence d'un cosolvant 2,4-dione, de préférence dans des conditions acides aqueuses, tel qu'un alcool inférieur. La température de réaction n'est La 2-iminooxazolidine-4-one désirée est obtenue par conden-pas déterminante, des températures comprises dans la gamme io sation de l'alpha-hydroxy-ester (6) avec la guanidine ou avec de 25 à 100 °C étant généralement satisfaisantes. D'autres la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle procédés sont habituellement préférés lorsque R1 porte une qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé fonction amino, attendu qu'une oxydation concurrente au ni- 2-alkoxylé (isomère du composé 4) ou du composé 2-thio-veau de l'azote tend à réduire les rendements et à compliquer alkylé (8), par cyclisation, induite par une base alcaline, des l'isolement du produit désiré; toutefois, on a constaté que 15 alpha-halogénuréides convenables (R'CHZCONHCONHR3 lorsque le produit contient une amine tertiaire (par exemple où Z est un halogène tel que chloro ou bromo) ou par conden-pyridine, quinoléine), un periodate ou le brome constituent sation des alpha-halogénacétates alkyliques convenables un réactif bien adapté à cette fin. Les oxazolidine-2,4-diones (R'CHZCOOR2) avec l'urée ou avec une urée substituée sont obtenues à partir des composés alkylthio (8) par simple (R3NHCONH2).
hydrolyse catalysée par un acide ou par une base. Des condi- 20 L'ammonolyse des dérivés 4-alkoxylés (4) donne les déri-tions préférables résident dans l'utilisation d'acide chlorhy- vés 4-imino (isomère des dérivés 9). Ces derniers composés drique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50 °C. sont aussi aisément hydrolysés en oxazolidine-2,4-diones. Les dérivés 4-alkoxylés eux-mêmes sont également préparés à par-Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de tir du sel d'argent de l'oxazolidine-2,4-dione désirée.
l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est généralement effec- 25 Les acides dialuriques et les acides acyle dialuriques (10) tué en milieu acide aqueux par l'action d'un thiocyanate sont également très utiles comme précurseurs des oxazoHdine-
(1-1,1 équivalent) et d'un cyanure (1 à 1,2 équivalent) à 2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément transfor-
0-700 C, suivant le procédé de Lindberg et Pederson par le- més dans des conditions modérément basiques en les oxazoli-quel la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thiooxazolidine -4- dine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la one a été rapportée [Acta Pharm. Suecica 5(1), pages 15-22 30 préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illus-(1968); Chem. Abstr. 69 52050k]. Les composés 2-alkylthio très sur le schéma II, sur lequel des substituants R1, R2 et R4 (8) précurseurs peuvent être préparés par alkylation des com- ont les définitions données ci-dessus et M représente Li,
posés 2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle MgCl, MgBr, Mgl ou un autre métal convenable:
35
Schemall
%—NH
y*
(10)
°91—NH
r1a >°
]
■NH
(16)
COOR
1 ' 4
RaC-OR*
" 2
COOR
(15)
COOR
11
R CH
' 2
COOR
(14)
Un procédé général de préparation d'acides dialuriques cide tartronique (15) tandis que lorsque la première étappe est qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine-2,4-dio- une condensation, le composé intermédiaire est appelé acide nés de la présente invention consiste à partir des esters malo- barbiturique (16). Lorsque R1 porte une fonction amino (par niques (14), ce procédé impliquant les deux étapes de conden- 65 exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxy-
sation avec l'urée,catalysée par une base, et d'oxydation en le dation comme première étape pour empêcher des complica-
composé hydroxylé ou acyloxylé. Lorsque la première étape tions possibles d'oxydation de l'azote. Lorsqu'une condensa-
est une oxydation, le composé intermédiaire est un dérivé d'à- tion constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est habi
653 029 10
tuellement pas isolé, tout au moins sous la forme pure, et il est ters [voir Horning et Finelli, Org. Syntheses 30,43 (1950)] et ensuite converti dans des conditions basiques de condensa- par décarbonylation d'alpha-céto-esters obtenus par conden-
tion en l'oxazolidine-2,4-dione. sation d'un Oxalate de dialkyle avec des carboxylates [Reich-
Lorsque les esters maloniques substitués nécessaires aux steinet Morsman, Helv. Chim. Acta 17,1123 (1934); Blicke et synthèses ci-dessus ne sont pas disponibles dans le commerce, s Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946 (1941)].
on les obtient par des procédés décrits dans la littérature, par Un procédé moins général de préparation de l'acide dialu-
exemple par alcoolyse d'alpha-eyano-esters [voir Steele, J. rique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un com-
Am. Chem. Soc. 53,286 (1931)], par carbalkoxylation d'es- posé hétéroarylique/arylique riche en électrons, par exemple:
O
ch3
y—NH
jihoV-»^0
c/
h
(T—
1 1 ho
On dispose à présent d'un autre procédé de préparation de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, certains acides dialuriques intermédiaires. Ce procédé, préféré 35 l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benz-lorsque les matières de départ qui conviennent sont faciles à athine, la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la obtenir, implique la réaction de l'alloxane (de préférence sous méglumine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la forme anhydre) avec le dérivé organométallique convena- la trométhamine. Les sels qui ne précipitent pas directement sont isolés par concentration à sec ou par addition d'un non-40 solvant. Dans quelsques cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (éthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium) en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être autrement isolé par concentration et 45 addition d'un non solvant.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention qui Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on uti- forment de tels sels sont aisément préparés par réaction des lise ce procédé pour préparer certaines oxazolidine-2,4-diones formes basiques avec un acide convenable, habituellement un dans lesquelles R1 porte un substituant qui n'est pas compati- 50 équivalent, dans un co-solvant. Les acides représentatifs sont ble avec des réactions organométalliques; par exemple un les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, groupe acyle est protégé sous la forme de son cétal éthyléni- phosphorique, méthanesulfonique, maléique, succinique, etc. que. Dans d'autres cas, par exemple lorsque R1 porte un Les sels qui ne précipitent pas directement sont isolés par con-
groupe tel que nitro ou amino, ce procédé manque générale- centration à sec ou par addition d'un non-solvant.
ment d'intérêt. 55 Des dérivés 3-acylés de la présente invention sont préparés
Il est évident pour l'homme de l'art que le procédé le plus aisément dans des conditions classiques d'acylation, par avantageux pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la exemple par réaction du sel d'oxazolidine-2,4-dione (tel quel présente invention varie d'une valeur donnée de R1 à une ou avantageusement formé in situ par addition d'un équiva-
autre selon des facteurs tels que la disponibilité des matières lent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la N-de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés 60 méthylmorpholine avec un équivalent du chlorure ou de indésirables des produits finals, la nature chimique des grou- l'anhydride d'acide convenable) ou par réaction de l'oxazoli-pes substituants contenus dans les produits finals, etc. dine-2,4-dione avec l'isocyanate organique convenable, éven-
Les sels cationiques, acceptables du point de vue phaima- tuellement en présence d'une quantité catalytique d'une base ceutique, des composés de la présente invention qui forment aminée tertiaire. Dans les deux cas, ou conduit la réaction de tels sels sont aisément préparés par réaction des formes « dans un solvant inerte tel que le toluène, le tétrahydrofuranne acide avec une base convenable, habituellement un équiva- ou le chlorure de méthylène. La température n'est pas déter-lent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont minante et peut varier dans une large plage (par exemple de 0
l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de à 150 °C). Il est évident pour l'homme de l'art qu'une telle ble (tel qu'un organolithium, un réactif de Grignard). Par exemple:
Q,-
ho —nh
11
653 029
acylation se complique d'une acylation concurrente ou même sélective de la chaîne latérale (R1) lorsque cette chaîne porte une fonction amino primaire ou secondaire.
Il est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et donc capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides lorsque R est l'hydrogène, forment des sels avec des aminés organiques. Ces formes racémiques sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives, par le procédé classique de formation de sels diasté-réoisomères avec des aminés optiquement actives, à présent séparables par cristallisation sélective; à titre de variante, les composés qui portent une fonction amino basique peuvent être dédoublés par formation d'un sel avec un acide optiquement actif, de préférence un acide organique fort tel qu'un acide sulfonique. Généralement, l'une des formes énantiomères montre une plus grande activité que l'autre.
Les réactions utilisées pour préparer les composés de l'invention peuvent généralement être contrôlées par des méthodes classiques de Chromatographie sur couche mince, en utilisant des plaques disponibles dans le commerce. Des éluants convenables sont des solvants usuels tels que le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane ou des mélanges convenables de ces solvants qui différencient les matières de départ, les produits, les sous-produits et dans quelques cas les produits intermédiaires. L'application de ces méthodes qui sont bien connues dans la pratique permet d'améliorer davantage la méthodologie des exemples représentatifs décrits en détail dans ce qui suit, par exemple le choix des durées et des températures s optimales de réaction, tout en facilitant le choix des procédés optimaux.
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-dia-bétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire pour cet usage io clinique est définie par la méthode d'essai de tolérance au glucose indiquée ci-après. Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on les divise en grou-15 pes de cinq ou six suivant les besoins. On administre ensuite à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) et, par voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à une dose habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg). On mesure les taux sanguins de glucose (mg/ 20 100 ml) sur des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une période de 3 heures tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose dans le sang au temps zéro dans le groupe témoin et dans les groupes traités, on calcule le pourcentage 25 d'abaissement du glucose sanguin à 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures d'après la formule suivante:
[Glucose sanguin «témoin»] - [Glucose sanguin «traité»] [Glucose sanguin «témoin»]
Des agents hypoglycémiques intéressants du point de vue clinique montrent une activité dans ce test. Les activités hypoglycémiques déterminées pour les composés de la présente invention sont reproduites sur le tableau I. Ce tableau fait 35 apparaître le pourcentage d'abaissement du taux sanguin de glucose après 0,5 heure et après 1 heure. Un abaissement de la glycémie de 9% ou davantage reflète généralement une activité hypoglycémique d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent qu'une activité significative qu'a- 40 près 2 heures ou 3 heures ont leur activité indiquée dans lés «remarques».
45
Tableau I
Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones dans le test de tolérance du glucose chez le rat
50
Dose (mg/kg)
Abaissement du taux de glucose dans le sang, %
0,5 h lh
2-Thiényle
10
11
8
5-Benzoyle
25
10
7
3-Bromo
10
8
6(a)
5-Bromo
100
36
19
5-Chloro
100
26
17
3-Méthoxy
5
13
16
5-Méthoxy
25
9
7
3-Méthyle
100
30
17
10
14
12
5-Méthyle
50
18
10
5-Phényle
50
1
5(b)
3-Thiényle
10
23
20
5
20
17
55
60
65
4-Bromo
4-Méthoxy
4-Méthoxy-2-methyle
4-Ethoxy
4-Ethoxy-2-methyle
4-Propoxy
2-Furyle
3-Bromo
5-Bromo
5-Chloro -
3-Méthoxy 5-Méthyle 5-Phényle
3-Furyle
2,5-Diméthyle
4-Iodo
3-Benzo[b]thiényle 7-Benzo[b]thiényle
7-Benzó[b]furanyle
5-Chloro
8-Chromanyle
6-Chloro 6-Fluoro
2,3-Dihydrobenzo furanyle
5-Chloro
2-Pyrrolyle 1-Méthyle 1-Ethyle l-(l-Butyle)
1-Phényle
3-Indolyle x 100%
100
31
25
10
14
9
5
11
8
5
16
14
5
19
19
5
7
12
5
. 11
6
100
27
23
10
11
7
25
18
10
5
11
11
50
19
20
10
2
11
25
21
20
25
10
10
100
27
19
25
6
4(c)
10
17
13
5
14
8
100
33(e)
16(f)
25
19(e)
0(f)
100
11
5
100
-4
12(d)
10
23(e)
10(f)
10
—
11
10
—
9
25
23(g)
100
11
8
100
18
17
100
14
■ 16
100
4
13
100
30
32 -
12
plage définie ci-dessus. Ainsi, pour l'administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspen-5 sions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solo Iutions ou suspensions injectables. Par exemple* on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, dans du propylène-glycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les 15 solutions injectables préparées de la sorte peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intra-musculaire, l'administration intra-muscu-laire étant préférable chez l'homme.
La présente invention est illustrée par les exemples sui-20 vants, donnés à titre non limitatif.
Préparation-Exemple 1 2-méthoxypyridine-3- carboxylate de méthyle
On ajoute 50 ml de chlorure de thionyle à 5 g d'acide-2-« méthoxypyridine-3- carboxylique dans 50 ml de tétrachlorure de carbone et on fait refluer le mélange pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on l'évaporé à sec et on le reprend avec des portions multiples de tétrachlorure de carbone frais. Le chlorhydrate de chlorure d'acide obtenu est dissous 30 dans 50 ml de méthanol en excès, la solution est agitée pendant 16 heures à la température ambiante, puis elle est évaporée en donnant une huiîe qui est reprise dans du chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé puis une portion de saumure, 35 déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,63 g; résonance magnétique des protons/ Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont CDCl3/delta (ppm): 3,9 et 4,1 <2s, 6H), 6,9 (m, 1H), 8,2 (m, administrées cliniquement à des mammifères, y compris 2H)].
l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On préfère 40 En suivant le même mode opératoire, on transforme l'a-l'administration par voie orale, parce qu'elle est plus pratique cide 4-méthylpyridine-3-carboxylique en 4-méthylpyridine-3-et parce qu'elle évite la douleur et l'irritation possibles de l'in- carboxylate de méthyle.
jection. Toutefois, au cas où le patient ne peut pas avaler le médicament, ou si l'absorption est perturbée après une admi- Préparation - Exemple 2
nistration orale, par exemple en cas de maladie ou d'anoma- « 3-méthanesulfînylméthylcarbonyl-2- méthoxypyridine he, il est essentiel que le médicament soit administré par voie On lave 2,69 g de dispersion à 50% d'hydrure de sodium parentérale. Quelle que soit la voie d'administration, la po- dans l'huile (0,056 mole) trois fois avec de l'éther de pétrole, sologie se situe dans une plage d'environ 0,10 à environ Après la troisième décantation, on chasse les traces d'éther de
50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence pétrole par évaporation sous vide. On ajoute 30 ml de di-dans la plage d'environ 0,20 à environ 20 mg/kg de poids cor- so méthylsulfoxyde et on chauffe le mélange au bain d'huile à porel par jour, que l'on administre en une seule fois ou en plu- 75 °C pendant 45 minutes, période au terme de laquelle le désieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le patient gagement d'hydrogène a cessé. On refroidit le mélange au individuel en traitement est déterminée par le médecin respon- bain d'eau et de glace et on le dilue avec 30 ml de tétrahydro-sable du traitement, des doses assez faibles étant en général furanne anhydre. Le composé indiqué dans le titre de l'exem-administrées initialement et des additions étant effectuées 55 pie précédent (4,63 g, 0,028 mole) dans 10 ml de tètrahydro-pour déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette po- furanne anhydre est ajouté goutte à goutte en 5 minutes. Le sologie varie conformément au composé particulier que l'on mélange réactionnel est chauffé et agité à la température am-utilise et au patient que l'on traite. biante pendant 30 minutes, versé dans 180 ml d'eau, acidifié à
Les composés peuvent être utilisés en préparations phar- pH 4 avec de l'acide chlorhydrique IN et extrait avec trois maceutiques contenant le composé ou un sel d'acide accepta- 60 portions de chloroforme. Les phases organiques rassemblées ble du point de vue pharmaceutique du composé, en associa- sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et con-iion avec un support ou diluant acceptable du point de vue centrées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la pharmaceutique. Des exemples avantageux de supports ou forme d'une huile [4,97 g; résonance magnétique des protons/ véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique com- CDCl3/delta (ppm); 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 et 4,7 (2d, prennent des charges ou diluants solides inertes et des solu- 65 2H), 7,0 (m, 1H), 8,3 (m, 2H)].
tions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est En suivant le même mode opératoire, on transforme le présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités composé 4-méthylé de l'exemple précédent en 3-méthanesul-suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la finylméthylcarbonyl-4-méthylpyridine.
D3J uzv
Tableau I ( suite
>_f
,NH
Abaissement du taux d glucose dans le sang, "/
Dose
0,5 h lh
Ar
(mg/kg)
5-Bromo
100
9
10
1-Méthyle
100
11
8
3-Pyridyle
—
—
2-Méthoxy
10
—
13
2-Ethoxy
25
—
20
2-Méthoxy-5-chloro
25
22
17
2-Ethoxy-5-chloro
10
—
24(g)
5-Quinolyle
—
—
6-Méthoxy
20
—
7(h)
8-Quinolyle
18
19
16
6-Chloro
10
—
16
6-Fluoro
10
-
15
7-Méthoxy
10
-(i)
2-Thiazolyle
75
11
10
2-Benzthiazolyle
50
8
10
5-isoxazolyle
—
—
—
3-Méthyle
100
4
7(j)
(a) 11 après 2 heures
(b) 9 après 2 heures
(c) 10 après 3 heures
(d) 16 après 2 heures; 10 après 3 heures
(e) après 0,75 heure
(f) après 1,5 heure
(g) après 0,75 heure
(h) 9 après 2 heures
(i) 12 après 3 heures
(j) 24 après 2 heures; 14 après 3 heures.
13
653 029
Préparation - Exemple 3 Exemple préparatoire 6
2-acètoxy-2- (2-méthoxy-3-pyridyl)-thioacétate de S-méthyle 2-éthoxy-3-méthanesulfînylméthylcarbonylpyridine
On mélange le composé indiqué dans le titre de l'exemple En utilisant du chlorure de méthylène à la place du chlo-précédent (3,97 g), de l'acétate de sodium (3,97 g) et de roforme pour l'isolement, on utilise le mode opératoire de l'anhydride acétique (40 ml) dans 80 ml de toluène et on s l'exemple 2 pour convertir le produit de l'exemple précédent chauffe le mélange à 115° pendant 16 heures. On refroidit le (3,0 g) en le produit indiqué dans le titre [2,63 g; point de fu-mélange et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir le pro- sion 89-91 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/ duit brut. On Chromatographie ce dernier sur 200 g de gel de delta (ppm), 1,5 (t,3H), 2,8 (s, 3H), 4,2-4,8 (s et q, 4H),
silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et 6,8-7,1 et 8,0-8,4 (3H)j.
d'acétate d'éthyle à 2:1, en contrôlant par Chromatographie 10
sur couche mince et en recueillant des fractions de 10 ml. Les Exemple préparatoire 7
fractions 58-79 contenant nettement le produit sont rassem- 2-acétoxy-2- (2-éthoxy-3-pyridyl)-thioacétate de S-méthyle blées et concentrées en donnant une huile. Pour éliminer des En utilisant une durée de réaction de 4 heures à 100 °C
traces éventuelles d'anhydride acétique résiduel, on dissout puis de 48 heures à la température ambiante, on suit le mode l'huile dans de l'éthanol humide, on maintient pendant 15 mi- 15 opératoire de l'exemple 3 pour convertir le produit de l'exem-nutes, on réévapore, on poursuit au toluène, on reprend au pie précédent (2,5 g) en le produit brut que l'on isole sous la chloroforme, on déshydrate sur du sulfate anhydre de magné- forme d'une huile par évaporation du mélange réactionnel. sium, on filtre et on réévapore pour obtenir le produit indiqué On reprend l'huile dans de l'acétate d'éthyle, on la lave suc-dans le titre sous la forme d'une huile [3,16 g; Rf 0,60 (acétate cessivement avec trois portions d'hydroxyde de sodium IN, d'éthyle:méthanol 3:1); m/e 255; spectre infrarouge (CH2C12) 20 une portion d'eau et une portion de saumure, on la déshy-1748,1686, 1582, 1460,1205 cm-1]. drate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé
pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme En suivant le même mode opératoire, on transforme le d'une huile [2,96 g; Rf 0,78 (acétate d'éthyle: méthanol 10:1); composé méthylé de l'exemple précédent en 2-acétoxy-2- m/e 269].
(4-méthyl-3-pyridyl) thioacétate de S-méthyle. 25
Exemple préparatoire 8 Exemple 4 2-(2-éthoxy-3-pyridyl) -2-hydroxyacétamide
5- (2-méthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione Le produit de l'exemple précédent (2,9 g) est mélange avec
On dissout 632 mg (11,7 mmoles) de méthylate de sodium 30 ml d'éthanol et 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concen-dans 50 ml d'éthanol absolut et on refroidit la solution au 30 tré, le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 bain de glace et d'eau. On ajoute 234 mg (3,9 mmoles) d'urée heures, puis il est évaporé en donnant le produit brut sous la puis 1,0 g (3,9 mmoles) du composé indiqué dans le titre de forme d'une huile (2,7 g). L'huile est chromatographiée sur l'exemple précédent dans 5 ml d'éthanol. On chauffe le mé- 170 g de gel de silice, avec élution à l'acétate d'éthyle et con-lange au reflux pendant 16 heures puis on le laisse refroidir à trôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions la température ambiante, on le neutralise avec 11,7 ml d'acide 35 contenant le produit sont rassemblées et évaporées en don-chlorhydrique 1N et on l'évaporé pour obtenir une gomme nant le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile que l'on reprend dans du toluène. On Chromatographie la [0,9 g; Rf 0,6 (acétate d'éthyle: méthanol 10:1); résonance ma-gomme sur 40 g de gel de silice en utilisant comme éluant un gnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme à 1:2, en contro- (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2-8,2 (m, 5H)].
lant par Chromatographie sur couche mince et on recueille des 40
fractions de 10 ml. Les fractions 6-15 contenant le produit Exemple 9
sont rassemblées et évaporées en une huile visqueuse qu'on 5. (2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione fait cristalliser dans l'eau [75 mg; point de fusion 183—186 °C, On mélange le produit de l'exemple précédent (900 mg, Rf 0,32 (acétate d'éthylexhloroforme 1:2)]. 4,6 mmoles) avec 25 ml de tertio-butanol. On ajoute 1,08 g
45 (9,2 mmoles) de carbonate de diméthyle puis 1,03 g (9,2 Par le même mode opératoire, on convertit l'analogue mmoles) de tertio-butylate de potassium et on fait refluer le méthylé de l'exemple précédent en 5-(4-méthyl-3-pyridyl) mélange réactionnel pendant 3,5 heures. On refroidit le mé-oxazolidine-2,4-dione. lange réactionnel, on le verse dans 10 ml d'acide chlorhydri-
que IN, on ajuste le pH à 7,0 et on extrait avec deux portions 50 d'acétate d'éthyle. On sature la phase aqueuse et on l'extrait Exemple préparatoire 5 avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle. Les trois
2-éthoxypyridine-3-carboxylate d'éthyle phases organiques sont rassemblées, rincées avec une petite
On convertit 4 g d'acide 2-éthoxypyridine-3-carboxylique portion d'eau puis de la saumure, déshydratées sur du sulfate en son chlorhydrate de chlorure d'acide par chauffage au re- anhydre de magnésium et évaporées en donnant le produit flux avec 8,6 ml de chlorure de thionyle pendant 60 minutes. 55 brut sous la forme d'une huile visqueuse. Le produit indiqué On évapore le mélange réactionnel à sec avec reprise au to- dans le titre est purifié par cristallisation dans le toluène luène pour chasser le chlorure de thionyle en excès. On re- (295 mg, point de fusion 140-143 °C; m/e 272).
prend le résidu dans 80 ml d'éthanol et on maintient à 0 °C Analyse: C% H% N%
pendant 16 heures puis on évapore à sec, on répartit les matiè- Calculé pour Ci0H10O4N2: 54,05 4,54 12,61 res solides entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium IN. 60 Trouvé: 54,34 4,85 12,70
On extrait la phase aqueuse avec du toluène frais et on rassemble les deux phases organiques, on les lave avec de l'eau puis avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate Exemple préparatoire 10
anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour ob- 5-chloro-2-méthoxypyridine-3-carboxylate de méthyle tenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile 65 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on trans-[3,2 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) forme 10 g d'acide 5-chloro-2-méthoxypyridine -3- carboxyli-1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H), 7,2 et 8,2 (m, 3H)]. que [Sarges et collaborateurs, J. Med. Chem. 19,709 (1976)]
653 029 14
en son chlorhydrate d'acide que l'on ajoute en une seule por- On concentre le mélange réactionnel à un volume de 100 ml, tion à 150 ml de méthanol (réaction légèrement exothermi- on le refroidit lentement et on recueille par filtration 320 mg que) et que l'on rend ensuite basique avec de la triéthylamine de produit indiqué dans le titre (point de fusion 195-198 °C). (environ 1,1 équivalent). On évapore le mélange réactionnel à On recueille une quantité additionnelle (145 mg) de produit sec et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de s par concentration de la liqueur-mère à 50 ml et extraction l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau fraîche puis dans trois portions d'acétate d'éthyle. Les phases organiques à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magné- rassemblées sont lavées avec du bicarbonate de sodium sa-sium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le turé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium fil-titre [9,75 g, point de fusion 79-81 °C; résonance magnétique trées et évaporées à sec.
des protons/CDCl3/delta (ppm) 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, io En suivant le même mode opératoire, on transforme le 1H), 8,3 (d, 1H)]. 2-(6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo [b] furanyl)-2- hydroxy-
acétate d'éthyle en 2-(6-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b] fu-Exemple préparatoire 11 ranyl)-2- hydroxyacétamide éthylique.
5-chloro-3-méthanesulfìnylméthylcarbonyl-2-méthoxypyridine
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on trans- 15 Exemple 16
forme le produit de l'exemple précédent (9,7 g, 0,045 mole) en 5-(6-chloro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4'dione le produit indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme On dissout 292 mg (2,6 mmoles) de tertio-butylate de po-
d'une huile visqueuse (10,3 g, m/e 249/247). tassium dans 20 ml de tertio-butanol. On ajoute 234 mg
(2,6 mmoles) de carbonate de diméthyle puis le composé indi-Exemplepréparatoire 12 20 qué dans le titre de l'exemple précédent (300 mg, 1,3 mmoles).
2-acétoxy-2- (5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl) thioacétate de S- On fait refluer le mélange réactionnel pendant 18 heures, puis méthyle on le laisse refroidir à la température ambiante, on ajuste son
En utilisant une durée de réaction de 19 heures à 100 °C, pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique IN et on le dilue avec de on suit le mode opératoire de l'exemple 3 et le procédé de sé- l'acide chlorhydrique IN et de l'acétate d'éthyle. La phase paration de l'exemple 7 pour convertirle produit de l'exemple 25 aqueuse est lavée avec deux portions additionnelles d'acétate précédent (10,3 g) en le produit indiqué dans le titre sous la d'éthyle.
forme d'une huile visqueuse (8,8 g; résonance magnétique des Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec deux protons/CDCl3, singulet à 6,4; m/e 291-289). portions d'acide chlorhydrique IN frais puis avec de la sau mure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, fil-Exemple 13 30 trées et évaporées en donnant une huile (130 mg). Par cristalli-
2- (5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl) -2-hydroxy-acétamide sation de l'huile dans l'éther d'isopropyle, on obtient le pro-
On sature 125 ml de méthanol d'ammoniac anhydre à duit purifié indiqué dans le titre [58 mg, point de fusion 0-5 °C. On ajoute le produit de l'exemple précédent (8,8 g) 207-210 °C; spectre infrarouge (KBr) 1839,1825,1740 cm-1], dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel à la En suivant le même mode opératoire, on transforme l'a-température ambiante jusqu'au lendemain puis on le concen- 35 nalogue benzofuranique de l'exemple précédent en 5-(6-chlo-tre en une huile visqueuse (7,3 g). On Chromatographie l'huile ro-2,3-dihydro-7-benzo [bjfuranyl) oxazolidine-2,4-dione. sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 1:1, en effectuant un Exemple préparatoire 17
contrôle par Chromatographie sur couche mince et en recueil- 2-(6-fluoro-8-quinolyl)-2- hydroxyacétamide lant des fractions de 10 ml. Les fractions propres 190-270 40 On fait refluer 1,1 g de 2-(6-fluoro-8-quinoléyl) -2-hy-contenant le produit sont rassemblées et évaporées en don- droxyacetate d'éthyle pendant 10 minutes dans 300 ml nant le produit brut indiqué dans le titre [1,3 g; point de fu- d'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit lentement sion 110-113 °C; m/e 218/216; spectre infrarouge (KBr) 3444, le mélange réactionnel, on le clarifie par filtration et on l'éva-3410,1684 cm"1]. pore à sec. Par trituration du résidu avec 25 ml de toluène, on
45 obtient le produit indiqué dans le titre (860 mg, point de fu-ExempleM sion 169-171 °C).
5-(5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione
En utilisant une période de reflux de 15 heures, on suit le Exemple 18
mode opératoire de l'exemple 9 pour convertir lé produit de 5-(6-fluoro-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione l'exemple précédent (1,25 g, 5,8 mmoles) en le produit indiqué50 En utilisant une période de reflux de 3,5 heures, on transdans le titre. Pour isoler le produit, on refroidit le mélange forme le produit de l'exemple précédent (840 mg, 3,8 mmoles) réactionnel à la température ambiante et on ajuste le pH à 3 en le produit indiqué dans le titre en suivant le mode opéra-avec de l'acide chlorhydrique IN. On évapore ensuite le mé- toiré de l'exemple 16. Dans ce cas, on utilise un pH égal à 2 lange sous vide pour obtenir une matière solide légèrement pour effectuer la séparation sans addition d'acide chlorhydri-gommeuse qui donne le produit brut pouvant être filtré, 55 que IN en excès et on fait recristalliser le produit brut dans le par agitation avec 25 ml d'eau (1,09 g, point de fusion toluène [120 mg, point de fusion 202-204 °C; m/e 246; spectre
199-204 °C). Par recristallisation dans 15 ml d'éthanol, on infrarouge (KBr) 1819,1743,1363 cm-1].
obtient le produit purifié indiqué dans le titre [470 mg; point de fusion 212-214 °C; m/e 244/242; spectre infrarouge (KBr) Exemple 19
3174,3074,2980,1830,1752 cm-1]. 60 5-(8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione
On mélange 484 mg (4,9 mmoles) de thiocyanate de po-Exemplepréparatoire 15 tassium et 370 mg (5,7 mmoles) de cyanure de potassium
2- (6-chloro-8-quinolyl) - 2-hydroxyacétamide dans 5 ml d'eau et on refroidit le mélange à 0 0 C.
On chauffe au reflux 1,6 g de 2-(6-chloro-8-quinoléyl)-2- On ajoute 779 mg (4,9 mmoles) de quinoléine-8-carbal-
hydroxyacétate d'éthyle dans 300 ml d'hydroxyde d'ammo- 65 déhyde [J. Org. Chem. 41, page 957 (1976)] puis on ajoute nium concentré. Puisqu'il n'y a pas de dissolution totale, on goutte à goutte 1,9 ml d'acide chlorhydrique à 30%. Après refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml d'éth- agitation pendant 25 minutes à 00 C, on chauffe le mélange anol et on le chauffe à nouveau au reflux pendant 0,5 heure. réactionnel à 90-100 °C pendant 25 minutes, on le refroidit,
15
653 029
on le désactive dans de la glace pilée, on ajuste son pH à 8 avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé à sec (163 mg). On la répartit entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle.On acidifie la phase basique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. On rassemble les deux phases d'acétate d'éthyle, on les déshydrate, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre [72 mg; Rf 0,65 (acétate d'éthyle)]. La phase aqueuse initiale de pH égal à 8 est additionnée de sel et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une récolte additionnelle (114 mg). La dernière phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une troisième récolte (115 mg).
En suivant le même mode opératoire, on transforme le 7-chloroquinoléine-8-carbaldéhyde en 5-(7-chloro-8-qui-nolyl)oxazolidine-4-one-2-thione.
Exemple 20
5-(8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione
On reprend le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent (230 mg, 0,94 mmole) dans 6 ml de mélange de méthanol et d'eau à 2:1 et on refroidit à 0 °C. On ajoute du brome (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante puis on l'agite pendant une heure. On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les extraits acides, on les déshydrate et on les évapore pour obtenir 144 mg d'une huile. Par cristallisation dans un mélange de toluène et de chloroforme et recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (40 mg, m/e 228).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour
CI2H803N2-0,33H20: 61,54 3,70 11,96
Trouvé: 61,50 3,89 11,52
fate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore à sec (110 mg). On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7 et on obtient une quantité additionnelle de produit brut (100 mg) par extraction à l'acétate d'éthyle. On réunit les récoltes brutes, s on les reprend dans de l'hydroxyde de sodium IN, on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide acétique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques sont réunis et évaporés à sec. Par trituration du résidu avec de l'éther, en laissant reposer le mélange jusqu'à ce que la cristallisation 10 soit complète, on obtient le produit indiqué dans le titre (34 mg, point de fusion 144-146 °C).
Exemple 23
5- f 7-mèthoxy-8-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en ajustant le pH à 7 avec du bicarbonate après désactivation et en ajoutant de l'acétate d'éthyle pour l'extraction, on convertit le 7-méthoxyquinoléine-8-carbaldéhyde (2,0 g, 10,7 mmoles) en le produit indiqué dans le titre [1,17 g; Rf 0,7 (acétate 20 d'éthylexhloroformé 2:1)]. Ce produit n'est pas réparti entre une base aqueuse et de l'acétate d'éthyle, et on n'isole pas de seconde récolte par addition de sel à la phase aqueuse et extraction subséquente.
15
25
30
35
Exemple 24
5-(7-méthoxy-8-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange le produit de l'exemple précédent (0,74 g, 2,7 mmoles) avec 30 ml de méthanol et 15 ml de bicarbonate de sodium à 5%. On ajoute goutte à goutte 1,15 g (5,4 mmoles) de métapériodate de sodium dans 15 ml d'eau. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie à pH 2-3 et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits, on les déshydrate et on les évapore à sec (360 mg). Par recristallisation dans l'eau, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (100 mg; point de fusion 207-208 °C).
En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé chloré de l'exemple précédent en la 5-(7-chloro-8-quino-léyl)- oxazolidine-2,4-dione.
Analyse:
40 Calculé pour C13H9N203 1,2H20: Trouvé:
C%
59,40 59,33
H % N %
4,34 4,01
10,66 10,66
Exemple 21
5-(6-méthoxy-6-quinolyl) oxazolidine-4-one-2-thione 45 Exemple 25
En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on conver- 5-hydroxy-5- (l-méthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6- (lH,3H,5H)pyri-tit 0,77 g de 6-méthoxyquinoléine-5-carbaldéhyde en le pro- midinetrione duit indiqué dans le titre. Après désactivation dans la glace, On dissout en chauffant 3,2 g (0,02 mole) d'alloxane on isole une première récolte (190 mg) par extraction dans l'a- hydraté dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 1,6 g (0,02 mole) de cétate d'éthyle, déshydratation sur du sulfate anhydre de ma- 50 1-méthylpyrrole et on chauffe le mélange pendant 5 minutes gnésium et évaporation à sec. On isole une seconde récolte au bain-marie bouillant, tout en y faisant passer du gaz (176 mg) de la même manière en ajustant le pH de la phase chlorhydrique. Après repos à la température ambiante pen-aqueuse à 8 avec du bicarbonate et en l'extrayant avec de l'a- dant 0,5 heure, on évapore le mélange réactionnel à sec et on cétate d'éthyle additionnel. Les deux récoltes ont une valeur triture le résidu avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué m/e de 274. La seconde récolte a également une valeur m/e de 55 dans le titre, sous la forme d'une matière solide [2,9 g; m/e 258, ce qui indique une contamination par le produit de 223; Rf 0,5 (acétate d'éthyl:hexane 1:1/5% d'acide acétique)],
l'étape suivante.
Exemple 26
Exemple 22 5-(l-méthyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione
5- (6-mêthoxy-5-quinolyl) oxazolidine-2,4-dione 60 On mélange le produit de l'exemple précédent (2,8 g) avec
Les récoltes de produit rassemblées de l'exemple précédent 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et on chauffe au bain-marie (0,36 g, 1,31 mmole) sont reprises dans 15 ml de méthanol. bouillant pendant 30 minutes, période pendant laquelle la dis-On ajoute goutte à goutte 0,56 g (2,62 mmoles) de métapério- solution totale a lieu. Par acidification, on obtient un préci-date de sodium dans 7,2 ml de bicarbonate de sodium à 5%. pité de gomme qui se solidifie par trituration avec de l'eau Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, (1,2 g). Par recristallisation dans un mélange de méthanol et on désactive le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie d'éther, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On ras- [0,70 g; point de fusion 108-114 °C (décomposition); m/e semble les extraits organiques, on les déshydrate sur du sul- 180].
653029
16
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C8H803N2: 53,33 4,48 15,55
Trouvé: 53,16 4,72 15,28
Exemple 27
5-hydroxy-5- (l-éthyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimi-dinetrione
On met en suspension 1 g (0,01 mole) de sel de potassium dupyrrole [J. Chem. Soc., page 52 (1931)] dans 5 ml de té-trahydrofuranne. On ajoute 1 ml (0,012 mole) d'iodure d'éthyle et on observe une légère réaction exothermique. On agite le mélange pendant 0,5 heure, on le chauffe au reflux pendant 0,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le dilue avec 15 ml d'eau et on l'extrait avec 10 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther avec 5 ml d'eau, puis on ajoute de l'hydrate d'alloxane (1,6 g) qui a été dissous dans 25 ml d'éthanol par chauffage. On chasse l'éther par ébullition et on fait refluer le résidu éthanolique pendant 0,5 heure puis on l'évaporé pour obtenir une gomme soluble dans l'eau. On reprend la gomme dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec des portions de 10 ml d'eau et on la réévapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (0,6 g, m/e 237).
Exemple 30 5-[ l-( l-butyl)-2-furyl] oxazolidine-2,4-dione
On agite à la température ambiante pendant 10 minutes le produit de l'exemple précédent (5,1 g, 0,019 mole) en mélange s avec 38 ml (0,038 mole) d'hydroxyde de sodium IN. On filtre le mélange réactionnel, on le lave à l'éther, on le refroidit au bain d'eau et de glace, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à la io saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés en une matière solide gommeuse. Cette matière est chromatographiée sur du gel de silice avec élution à l'acétate d'éthyle et contrôle par Chromatographie sur couche mince, et on obtient le produit partiellement purifié qu'on isole sous la 15 forme d'une huile (950 mg). On rechromatographie ce produit en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 et on obtient le produit purifié indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [0,59 g; m/e 222; Rf 0,72 (acétate d'éthyle)].
20 Analyse: C% H% N%
Calculé pour
C„H1403N20,5H20: 57,38 6,57 12,17
Trouvé: 57,40 6,35 12,15
25
Exemple 28 5-(l-éthyl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione
On répète le mode opératoire de l'exemple précédent sur une échelle triple.Le produit gommeux initialement isolé so (0,03 mole de pyrimidinetrione) est agité avec 60 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 0,5 heure puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est séparé par filtration des impuretés insolubles et concentré en donnant une gomme (2,2 g). La gomme 35 est chromatographiée sur 100 ml de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane 1:1 et contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions contiennent le produit désiré. On les rassemble et on les évapore pour obtenir une huile qui cristallise au repos. 40 Par trituration avec de l'eau, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (170 mg; point de fusion 90-93 °C; m/e 194).
Analyse:
C%
H %
N %
Calculé pour
C9H1003N20,25H20
54,40
5,32
14,10
Trouvé:
54,37
5,16
13,76
45
50
55
Exemple 29
5-hydroxy-5- [ l-( l-butyl)-2-pyrrolyl)- 2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione
On mélange 3,0 g (0,03 mole) de sel de potassium du pyrrole, 9,2 g (0,05 mole) de 1-iodobutane et 10 ml de té-trahydrofuranne et on fait chauffer le mélange au reflux pendant 1,5 heures, période pendant laquelle le mélange réactionnel prend la consistance d'une masse épaisse. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on l'extrait avec 35 ml 60 d'éther. On rince l'éther avec de l'eau puis on l'ajoute à une solution d'alloxane anhydre (4,8 g, 0,03 mole) obtenue par chauffage dans 50 ml d'éthanol. On chasse l'éther par distillation, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6N, (0,03 mole) et on fait refluer le mélange pendant 3 minutes, puis on le refroidit, on l'évaporé jusqu'à consistance gommeuse et on triture la gomme avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué dans le titre [5,1 g, point de fusion 135 (décomposition); m/e 265].
Exemple 31
Sel de sodium de 5-[l- ( 1-butyl) -2-furylJ oxazolidine-2,4-dione
On dissout le produit de l'exemple précédent (370 mg, 1,66 mmoles) dans 5 ml de méthanol. On ajoute 90 mg (1,66 mmoles) de bicarbonate de sodium. On évapore à sec la solution résultante et on triture le résidu solide avec de l'éther pour obtenir le produit indiqué dans le titre [300 mg; point de fusion 123-126 °C (décomposition); mobilité dans la Chromatographie sur couche mince, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique, identique à celle de la forme base libre].
Exemple 32
5-hydroxy-5-( l-phènyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H)-pyrimidinetrione
On mélange et on fait refluer pendant 15 minutes 1,4 g (0,01 mole) de 1-phénylpyrrole, 1,6 g (0,01 mole) d'alloxane hydraté et 50 ml d'éthanol. On n'observe pas de réaction par Chromatographie sur couche mince. On ajoute 10 ml (0,01 mole) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange acidifié pendant 15 minutes. On observe une réaction incomplète par Chromatographie sur couche mince. On ajoute une seconde portion d'hydrate d'alloxane (1,6 g, 0,01 mole) et on fait refluer le mélange pendant encore 15 minutes, on le refroidit et on l'évaporé à sec. Par trituration du résidu avec de l'eau, on obtient le produit indiqué dans le titre [2,3 g, m/e 285; point de fusion 232-234 "C (décomposition); Rf 0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour
CI4H1104N30,25H20: 58,01 4,00 14,50
Trouvé: 57,84 4,05 14,56
Exemple 33 5-(l-phényl-2-pyrrolyl) oxazolidine-2,4-dione
Le produit de l'exemple précédent (1 g) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 20 minutes avec 20 ml d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange est ensuite refroidi au bain d'eau et de glace, acidifié à l'acide chlorhydrique concentré et la liqueur surnageante est séparée par décantation du précipité gommeux résultant. La gomme est reprise dans l'acétate d'éthyle, la solution est lavée à l'eau et elle est évaporée
17
653 029
jusqu'à consistance huileuse (0,47 g). La solution aqueuse séparée par décantation est également extraite à l'acétate d'éthyle, l'extrait est rincé à l'eau et il est évaporé en donnant une seconde huile (0,28 g). Les deux huiles sont rassemblées, chromatographiées sur 150 ml de gel de silice, avec élution par un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions de produit sont rassemblées, évaporées en donnant une huile (410 mg) et l'huile est cristallisée dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre [280 mg; point de fusion 130-132 °C; m/e 242; Rf 0,47 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C13H10O3N2: 64,46 4,16 11,57 Trouvé 64,40 4,35 11,56
Exemple 37 5-(5-bromo-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione
On chauffe le produit de l'exemple précédent (3,1g) au bain-marie bouillant avec 50 ml d'hydroxyde de sodium IN 5 pendant 15 minutes, puis on refroidit le mélange et on précipite le produit brut (1,25 g) par acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré. Par Chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince, io on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [0,41 g; point de fusion 185-189 °C, Rf 0,55 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique)].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour CuH703N2Br: 44,76 2,38 9,49 15 Trouvé: 45,10 2,68 9,58
Exemple 34
5-hydroxy-5- (l-méthyl-3-îndolyl)- 2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimidinetrione
On mélange 1,6 g (0,01 mole) d'hydrate d'alloxane, 1,3 g (0,01 mole) de 1-méthylindole et 50 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 0,5 here, puis on le concentre à la moitié de son volume, on le dilue avec de l'eau et on recueille le produit résultant par filtration [2,7 g, Rf 0,5 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)].
Exemple 35 5-(l-méthyl-3-indolyl) oxazolidine-2,4-dione
On chauffe le produit de l'exemple précédent (2 g) au bain-marie bouillant pendant 15 minutes avec 35 ml d'hydroxyde de sodium IN. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le sépare par décantation d'une petite quantité de gomme (130 mg). Le liquide décanté est clarifié par filtration, refroidi au bain d'eau et de glace et la matière solide résultante (330 mg) est recueillie par filtration. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle; l'extrait est rincé à l'eau et évaporé à sec (0,61 g). Les produits solides sont rassemblés et recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane en donnant le produit indiqué dans le titre (0,33 g; point de fusion 152-153,5 °C).
Analyse:
C%
H %
N %
Calculé pour
C12H1003N2-0,125H20:
61,99
4,45
12,05
Trouvé:
61,99
4,45
12,02
Exemple 36
5-hydroxy-5- (5-bromo-3-indolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione
On dissout 1,6 g (0,01 mole) d'hydrate d'alloxane dans 40 ml d'éthanol en chauffant. On ajoute 1,96 g (0,01 mole) de 5-bromindole et on poursuit le chauffage au voisinage du reflux pendant 15 minutes. La Chromatographie sur couche mince n'indique aucune réaction. On ajoute ensuite 10 ml d'acide chlorhydrique IN tout en maintenant le mélange réactionnel près du reflux. Au bout de 10 minutes, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention de matière solide humide. Par trituration de cette matière solide avec de l'eau, on obtient le produit indiqué dans le titre [3,17 g, point de fusion 250 °C; Rf 0,45 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique); Rf0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique)].
Exemple 38
5-hydroxy-5- (thiazolyl)-2,4,6- (IH,3H,5H) pyrimidinetrione 20 On dissout 1,7 g (0,02 mole) de thiazole dans 35 ml de té-trahydrofuranne et on refroidit la solution à — 60 "C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 9 ml de butyllithium 2,4M dans l'hexane (0,0216 mole) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à - 60 °C. On forme de 25 cette manière le 2-thiazolyllithium. On dissout de l'alloxane anhydre (3 g, 0,021 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à goutte en 20 minutes en maintenant la température à — 60 °C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation se réchauffer à la température ambiante en 30 30 minutes, puis on le refroidit à nouveau à 0 °C. On ajoute par portions 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange réactionnel désactivé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec 15 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre de so-35 dium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le titre [1,9 g; m/e 227; Rf 0,4 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)].
En suivant le même mode opératoire, on convertit de l'oxazole en 5-hydroxy-5- (2-oxazolyl)- 2,4,6-(lH,3H,5H) 40 pyrimidinetrione.
Exemple 39
5-(2-thiazolyl) oxazolidine-2,4-dione
On agite le produit indiqué dans le titre de l'exemple pré-45 cèdent (1,37 g) à la température ambiante avec 24 ml d'hydroxyde de sodium IN. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 25 minutes, on l'acidifie avec 3 ml d'acide acétique cristallisable et on l'extrait avec deux portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On déshydrate les extraits séparé-50 ment sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore à sec, le premier donnant 184 mg, le second 85 ml de matière solide. Ces matières solides sont rassemblées et chromatographiées sur 50 ml de gel de silice avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique et en 55 contrôlant par Chromatographie sur couche mince. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est trituré avec de l'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (155 mg; point de fusion 150-152 °C).
60 Analyse: C% H% N%
Calculé pour C6H403N2S: 39,13 2,19 15,21 Trouvé: 39,53 2,52 14,95
En suivant le même mode opératoire, on convertit l'autre 65 produit de l'exemple précédent en 5-(2-oxazolyl)-oxazolidine-
2,4-dione.
653 029
18
Exemple 40
5-hydroxy-5- (2-benzthiazolyl)-2,4,6-( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on transforme 2,7 g (0,02 mole) de benzthiazole en son dérivé 2-lithio, puis on fait réagir ce dernier avec de l'alloxane anhydre pour obtenir le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile. On fait cristalliser cette huile dans un mélange d'éther et d'hexane [2,2 g; Rf 0,55 (acétate d'éthyle: hexane 1:1/5% d'acide acétique)].
Exemple 41 5-(2-benzthiazolyl) oxazolidine-2,4-dione
On agite le produit de l'exemple précédent (2,15 g) avec 30 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther et on précipite le produit (0,46 g) par acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N, Par Chromatographie sur 50 ml de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle:hexane à 1:1/5% d'acide acétique comme éluant, et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince, puis en effectuant une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [110 mg, point de fusion 214-216 °C (décomposition)].
Analyse: C % H % N %
Calculé pour CioH603N2S: 51,29 2,58 11,96 Trouvé: 51,51 2,99 12,21
Exemple 42
2- (6-chloro-8-chromanyl) -2- triméthylsiloxyëihanenitrile
On refroidit à 0-5 °C 7 g (0,036 mole) de 6-chlorochroma-ne-8-carbaldéhyde dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 mg d'iodure de zinc puis goutte à goutte 4,26 g (0,043 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 64 heures, puis on le lave successivement avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [9,5 g; spectre infrarouge (CH2C12) 2857,1479,1215,1190,1060 cm"1].
Exemple 43
Chlorhydrate de l-(6-chloro-8-chromanyl)-l- hydroxymëthane carboximidate d'éthyle
On ajoute goutte à goutte 9,29 g du produit de l'exemple précédent dans 15 ml d'éthanol à du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (250 ml) froid (0-5 °C) en maintenant la température au-dessous de 10 °C. On agite le mélange à 0-5 °C pendant 35 minutes, puis on évapore pour obtenir une huile. Par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le produit indiqué dans le titre [5,7 g; point de fusion 125-127 °C (décomposition); m/e 271/269].
Exemple 44
5-(6-chloro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 5,4 g (18,6 mmoles) de produit de l'exemple précédent dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension au bain d'eau et de glace et on ajoute 6,01 g (0,06 mole) de triéthylamine. On fait passer dans le mélange froid du phosgène pendant 30 minutes en agitant à la température ambiante pendant 1 heure, puis on verse le mélange dans 1 litre de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du toluène en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (3,28 g, point de fusion 170-172 °C, m/e 269/267).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C,2H10O4NCl: 53,84 3,77 5,23 s Trouvé: 53,73 3,83 5,48
" Exemple 45
2- (6-fluoro-8-chromanyl) -2-trimëthylsiloxyèthanenitrile io En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on convertit 3,2 g (0,0178 mole) de 6-fluorochromane-8-carbaldéhyde en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,51 g, m/e 279; spectre infrarouge (CHC12) 1498,1205, 1066 cm-1].
15
Exemple 46
Chlorhydrate de l-(6-fluoro-8-chromanyl)- 1-hydroxy-mêthane-carboximidate d'éthyle
En utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5 °C, 20 on utilise le mode opératoire de l'exemple 43 pour convertir le produit de l'exemple précédent (4,4 g) en le produit indiqué dans le titre [4,1 g; point de fusion 124-126 °C (décomposition); m/e 253].
25 Exemple 47
5-(6-fluoro-8-chromanyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on convertit le produit de l'exemple précédent (3,9 g, 0,0134 mole) en le produit brut indiqué dans le titre. La matière solide brute est 30 reprise dans de l'hydroxyde de sodium IN et la solution est extraite avec deux portions d'éther. Le produit est reprécipité par addition lente de la phase aqueuse basique à de l'acide chlorhydrique 3N en excès. Par recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre 35 [2,73 g; point de fusion 174-176 °C; m/e 251].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C12H10O4NF: 57,37 4,01 5,58 Trouvé: 57,74 3,91 5,40
40
Exemple 48
2- (5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[ bjfuranyl) -2-triméthylsil-oxyëthanenitrile
On dissout 900 mg (4,9 mmoles) de 5-chloro-2,3-dihydro-45 benzo[b]furane-7- carbaldéhyde dans 25 ml d'éther. On ajoute 20 mg d'iodure de zinc puis 970 mg (9,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 50 ml d'éther, on le lave avec trois portions de bicarbonate de so-50 dium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile [1,4 g; m/e 283/281; spectre infrarouge (CHC12) 1479,1457,1435,1180,866,848 cm"1].
5S En suivant le même mode opératoire, on convertit le 5-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde en 2-(5-fhioro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl-2-triméthylsiloxyétha-nenitrile.
60 Exemple 49
Chlorhydrate de l-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b]-furanyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 43, on convertit le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent 65 (1,37 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple. La matière solide initialement isolée est remise en suspension deux fois dans de l'éther pour obtenir le produit purifié [1,28 g; point de fusion 149-152 °C (décomposition); m/e
19
653 029
257/255; spectre infrarouge (KBr) 3162,2875,1650,1524, oxazolidine -2,4- dione et en 5-(5-méthyl-3-isoxazolyl)-oxazo-1458 cm-1]. lidine-2,4-dione.
En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé fluoré de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1-(5- Exemple 54 fluoro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-1 -hydroxyméthane- s 5-( 5-chloro-2-éthoxy-3-pyridyl) oxazolidine-2,4-dione carboximidate d'éthyle. On met en suspension 125 mg de 5-(2-éthoxy-3-pyridyl)-
oxazolidine -2,4- dione dans 100 ml d'eau et on dissout par
Exemple 50 chauffage à 56 "C. On fait barboter du chlore dans la solution
5-(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo[b]furanyl)-oxazolidine- chaude pendant 30 minutes, période pendant laquelle la tem-2,4-dione iopérature s'abaisse lentement à 34 °C et un précipité se forme.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on conver- On purge le mélange réactionnel à l'azote pendant 30 minutes tit le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent et on recueille le produit brut par filtration (101 mg, point de (1,1 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple, fusion 119-124 °C). Deux recristallisations dans un mélange recristallisé dans du toluène (630 mg; point de fusion d'éthanol et d'eau à 2:1 donnent le produit purifié indiqué
197-199 °C; m/e 255/253; spectre infrarouge (KBr) 3084, 15 dans le titre [24 mg; point de fusion 145-147 °C; Rf 0,56 (acé-1833,1810,1746 cm-1]. tate d'éthyle: chloroforme 1:1); m/e 256].
En suivant le même mode opératoire, on convertit l'analo- En suivant le même mode opératoire et en utilisant du gue fluoro de l'exemple précédent en 5-(5-fluoro-2,3-dihydro- fluor à 10% dans l'azote, on convertit la 5-(2-éthoxy-3-py-7-benzo[b]furanyl)oxazolidine -2,4- dione. ridyl)-oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-fluoro-2-éthoxy-3-py-
20 ridyl)-oxazolidine -2j4- dione.
Exemple 51
2-( 3-méthyl-5-isoxazoIyl)-2-triméthyIsilyléthanenitrile Exemple 55
En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on conver- 2- (3-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile tit 3,4 g (0,032 mole) de 3-méthylisoxazole-5-carbaldéhyde en On ajoute goutte à goutte à un mélange de 1,92 g (20 le produit indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme 25 mmoles) de 3-furaldéhyde et d'environlOO mg d'iodure de d'une huile (6,5 g, pas de proton aldéhydique d'après la réso- zinc dans 25 ml d'éther, 4,74 g (48 mmoles) de triméthylsilyl-nance magnétique nucléaire). carbonitrile. On agite le mélange pendant environ 16 heures à
En suivant le même opératoire, on convertit l'isothiazole- la température ambiante. On lave le mélange réactionnel suc-5-carbaldéhyde en 2-(5-thiazolyl)-2-triméthylsilyléthaneni- cessivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et trile et le 5-méthylisoxazole -3- carbaldéhyde (brevet japonais 30 de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de so-n° 62/17 572) en 2-(5-méthyl-3-isoxazolyl) -2- triméthylsilyl- dium, on le filtre et on l'évaporé sous vide pour obtenir 2,2 g éthanenitrile. de 2-(3-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [résonance ma gnétique des protons (CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,4 (s, 1H);
Exemple 52 6,4 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 1H)].
Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(3-méthyl-5-isoxazolyl)- 35
mèthanecarboximidate d'éthyle Exemple 56
Le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-furyl) -mèthanecarboximidate (6,5 g) est dissout dans 50 ml de chlorure d'hydrogène étha- d'éthyle nolique saturé froid et la solution est maintenue à 5 ° C pen- On dissout 1,0 g de 2-(3-furyl)-2-triméthylsiloxyéthaneni-
dant 16 heures. Le produit indiqué dans le titre est recueilli 40 trile dans 10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à par filtration (3,3 g, point de fusion 119-121 °C). 0-5 °C. On maintient la solution résultante à environ 5 °C
Par le même mode opératoire, on convertit les autres pro- pendant 16 heures. On concentre le mélange réactionnel à enduits de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1 -hydroxy-1 - viron la moitié de son volume et on le dilue avec de l'éther. (5-isothiazolyl)méthanecarboximidate d'éthyle et en chlorhy- Par filtration avec lavage à l'éther, on obtient 746 mg de dratede 1-hydroxy-l-(5-méthyl-3-isoxazolyl)-méthanecarbo- 45 chlorhydrate de l-hydroxy-l-(3-furyl)méthanecarboximidate ximidate d'éthyle. d'éthyle (point de fusion 113-115 °C; m/e 169).
Exemple 53
5-(3-méthyl-5-isoxazolyl)oxazolidine-2,4-dione Exemple 57
En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on conver- 50 5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione tit le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent On mélange 1,5 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-hy-
(2,2 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple. droxy-l-(3-furyl) mèthanecarboximidate d'éthyle avec 50 ml
Après désactivation dans la glace pilée, on extrait le produit à de tétrahydrofuranne et 2,21 g (21,9 mmoles) de triéthyl-
l'éther, on déshydrate les extraits rassemblés et on les évapore amine et on refroidit à 10 °C. On fait barboter du phosgène pour obtenir une huile (1,4 g). Une autre extraction à l'acétate55 dans le mélange réactionnel refroidi pendant 20 minutes,
d'éthyle suivie d'une évaporation donne une quantité addi- Après agitation du mélange pendant encore 30 minutes, on y tionnelle d'huile (0,4 g). Les huiles sont rassemblées et répar- fait passer de l'azote pendant 10 minutes. On verse le mélange ties entre 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et 25 ml d'éther. réactionnel lentement dans 100 g de glace pilée. On extrait le
La phase aqueuse basique est séparée, acidifiée à l'acide produit dans deux portions d'éther et on isole le produit brut chlorhydrique concentré et extraite avec 25 ml d'acétate 60 sous la forme d'une huile, par évaporation. On reprend l'huile d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée dans 5 ml d'hydroxyde de sodium IN et on l'extrait à l'éther.
avec de l'eau, évaporée à sec, le résidu est trituré avec de On acidifie la phase aqueuse basique et on l'extrait à l'éther l'éther (146 mg, point de fusion 173-175 °C). frais. On isole le produit sous la forme d'une substance solide
Le produit de trituration à l'éther est évaporé à sec et le ré- gommeuse (600 mg) par évaporation de la dernière phase sidu est trituré avec de l'éther frais (238 mg, point de fusion 65 d'extraction à l'éther. Par trituration avec du chloroforme, on
175-177 °C). obtient la 5-(3-furyl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (109 mg;
En suivant le même mode opératoire, on convertit les point de fusion 86—88 °C; m/e 167).
autres produits de l'exemple précédent en 5-(5-isothiazolyl)- Par addition d'hexane au produit de trituration au chloro-
653 029
20
forme, on obtient une seconde récolte de produit (66 mg; point de fusion 86-88 °C; m/e 167).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C7H504N: 50,31 3,01 8,38
Trouvé: 49,97 3,13 8,37
Exemple 58
2- (5-chloro-2-furyl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On dissout 2,7 g (21 mmoles) de 5-chloro-2-furaldéhyde dans 30 ml d'éther. On ajoute 6,3 ml (50 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et environ 50 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante, une Chromatographie sur couche mince (hexane:acé-tate d'éthyle 8:1) indiquant alors que la réaction est totale. Par concentration à sec, on obtient 5,5 g de 2-(5-chloro-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,3 (s, 9H); 5,4 (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1H)].
Exemple 59
Chlorhydrate de l-(5-chloro-2-furyl)- 1-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle
On dissout 2,3 g de 2-(5-chloro-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (25 ml) à 0 °C. On maintient la solution pendant 2,5 heures à environ 5 "C, puis on la concentre pour obtenir une huile. Par trituration avec 20 ml d'éther, on obtient le chlorhydrate de l-(5-chloro-2-furyl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle (1,2 g; point de fusion 112-114 °C; m/e 203).
Exemple 60 5-(5-chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 1,2 g (5 mmoles) de chlorhydrate de
1-(5-chloro-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit au bain de glace. Après l'addition de 2,1 ml (15 mmoles) de tri-éthylamine, on fait barboter du phosgène dans le mélange réactionnel pendant 20 minutes en maintenant la température à 10-20 °C. On fait passer de l'azote dans le mélange et on le verse lentement dans 100 ml de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec 100 ml d'éther et l'éther est réextrait à la saumure et concentré en une huile. L'huile est reprise dans 15 ml d'éther frais, la solution est clarifiée et extraite avec 10 ml d'hydroxyde de sodium IN. L'extrait basique est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle. Après réextraction à l'eau, la phase d'acétate d'éthyle est concentrée en une huile (550 mg). Une portion de cette huile (500 mg) est chromatographiée sur environ 50 ml de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en un mélange hexane:acétate d'éthyle à 5:1 contenant 5% d'acide acétique. La colonne est concentrée par Chromatographie sur couche mince (même éluant). Les dernières fractions éluées contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées à l'hexane en donnant 177 mg de 5-(5-chloro-
2-furyl) oxazolidine-2,4-dione fondant à 112-114 "C; m/e 201; Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 5:1 avec 5% d'acide acétique).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C7H4O4NCI 41,71 2,00 6,95 Trouvé: 41,80 2,21 6,77
ron 50 mg) d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 746 mg (1,2 équivalent) de triméthylsilylcarbonitrile. On contrôle la réaction par spectroscopie infrarouge (disparition d'une absorption carbonylique caractéristique) et par réso-5 nance magnétique des protons (disparition d'un pic caractéristique des protons aldéhydiques). Après 60 minutes à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium saturé, deux fois avec l'eau et finalement avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate 10 anhydre de sodium et on l'évaporé pour obtenir le 2-(5-bro-mo-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [1,2 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 0,3 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,6 (d, 1H)].
15
Exemple 62
Chlorhydrate de l-(5-bromo-2-furyl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, à la diffé-20 rence qu'on ne concentre pas le mélange réactionnel avant l'addition d'éther, on convertit 1,2 g de 2-(5-bromo-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile en chlorhydrate de l-(5-bromo-2-furyl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (480 mg; point de fusion 120-122 °C, m/e 247,249). Une se-25 conde récolte moins pure (235 mg, point de fusion
104-106 °C) est recueillie par évaporation de la liqueur-mère et trituration du résidu avec de l'éther.
Exemple 63 30 5- (5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On convertit 982 mg (3,4 mmoles) de chlorhydrate de
1-(5-bromo-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 5-(5-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione [126 mg, point de fusion 126-129 °C, m/e 245,247, Rf 0,2
35 (hexane:acétate d'éthyle à 5:1 avec 5% d'acide acétique)] par le mode opératoire de l'exemple 57.
Exemple 64
2- ( 3-bromo-2-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir 1,75 g (10 mmoles) de 3-bromo-2-furaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 8,8 ml (70 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'environ 100 mg d'iodure de zinc. A la fin de la période de réaction de 16 heures, l'éther surnageant est séparé
45 par décantation de la matière solide et évaporé à sec en donnant le 2-(3-bromo-2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [3 g, Rf 0,7 (hexane: acétate d'éthyle 3:1)].
40
Exemple 65
50 Chlorhydrate de l-(3-bromo-2-furyl)-1-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle
On dissout 6,8 g de 2-(3-bromo-2-furyl)-2-triméthoxysil-yléthanenitrile dans 70 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à 0 °C et on maintient la solution à environ 5 °C pendant 2 heures. Par concentration à sec et trituration avec de l'acétone, on obtient le chlorhydrate de l-(3-bromo-2-furyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [4,4 g, point de fusion 117-119° (décomposition)].
55
Exemple 61
2-(5-bromo-2-furyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On dissout 1,1 g (6 mmoles) de 5-bromo-2-furaldêhyde dans 50 ml d'éther. On ajoute une quantité catalytique (enviExemple 66 5-(3-bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, à la différence qu'on fait barboter du phosgène dans le mélange réac-65 tionnel entre 0 et 10 °C, on convertit 4,4 g de chlorhydrate de 1 -(3-bromo-2-furyl)-1 -hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 847 mg de 5-(3-bromo-2-furyl)-oxazolidine -2,4-dione purifiée [point de fusion 128-130 °C; Rf 0,20 (hexane: acétate d'éthyle à 5:1 contenant 5% d'acide acétique)].
21
653 029
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C7H404NBr: 34,16 1,63 5,69 Trouvé: 34,30 1,88 5,67
Exemple 67 2- (2-furyl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On refroidit à 0-5 °C, 24 g (0,25 mole) de 2-furaldéhyde, on ajoute 500 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange. On ajoute goutte à goutte 30 ml de triméthylsilylcarbonitrile. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant environ 64 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on l'extrait deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthane-nitrile sous la forme d'une huile [36 g, 74%; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,4 (d, 1H)].
Exemple 68
l-( 2-furyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on fait réagir 15 g de 2-(2-furyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'environ 2 heures. On isole le produit brut par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile. On partage l'huile entre 400 ml de chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé. On lave le chloroforme deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé frais, une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir 10,6 g(81%)de l-(2-furyl)-l-hydr-oxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 1,3 (t, 3H); 4,1, (q, 2H); 5,1 (s, 1H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,3 (d, 1H)].
Exemple 69 5-( 2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 10,5 g (6,2 mmoles) de 1-(2-furyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 125 ml de tétrahydrofu-ranne sous agitation et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute 12,5 g (0,124 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène pendant 35 minutes dans la solution froide, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant encore 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et de glace. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits et on extrait le produit dans quatre portions d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est extrait dans quatre portions de chloroforme. Les extraits chlorofor-miques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, traités avec du carbone activé, filtrés et évaporés en donnant le produit brut sous la forme d'une huile (2,1 g). Par Chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 2:1, en fractions de 10 ml contrôlées par Chromatographie sur couche mince, on obtient par évaporation des fractions 36-48, la 5-(2-furyl)oxazolidine -2,4- dione purifiée (281 mg; point de fusion 99-102 °C; m/e 167). Par recristallisation dans le toluène, on obtient un produit davantage purifié (235 mg, point de fusion 101-103 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C7H5O4N: 50,31 3,02 8,38
Trouvé: 50,41 3,25 8,28
Exemple 70
5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-furyl)-2,4,6 ( 1H,3H,5H) -pyrimidinetrione
On mélange 3,5 g de 3-méthoxyfuranne (pureté d'environ 5 50%, venant de la préparation 10), de l'alloxane hydraté [4,8 g de 5,5-dihydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione] et 75 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre à sec. Par trituration de io résidu avec 25 ml d'eau, on obtient 1,9 g de 5-hydroxy-5-(3-méthoxy -2- furyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione fondant à 120-130 °C en se décomposant (m/e 240).
Exemple 71 15 J- (3-méthoxy-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On agite 1,7 g de 5-hydroxy-5-(3-méthoxy -2- furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione avec 14 ml (14 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN pendant 20 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on extrait le 20 produit dans l'acétate d'éthyle, puis on l'isole sous la forme brute par évaporation jusqu'à l'obtention d'une huile. Par Chromatographie sur environ 100 ml de gel silice, que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient 470 mg de 5-(3-méthoxy-2-furyl)oxazolidine -2,4- dione 25 (point de fusion 102-104 °C, Rf 0,6 (hexane: acétate d'éthyle à 1:1 avec 5% d'acide acétique).
Exemple 72
2- (5-phênyl-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 30 On fait réagir 0,9 g de 5-phényl-2-thénaldéhyde dans 35 ml d'éther avec 1 ml de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'environ 50 mg d'iodure de zinc. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, la Chromatographie sur couche mince indique que la réaction est achevée. Par 35 évaporation à sec, on obtient 1,65 g de 2-(5-phényl-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile [Rf 0,5 (hexane: acétate d'éthyle 5:1 avec 5% d'acide acétique)].
Exemple 73
40 Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl-2-thiényl)-mèthanecarboximidate d'éthyle
On dissout 1,6 g de 2-(5-phényl-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 30 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé froid et on maintient la solution à 0-5 °C pendant 45 environ 17 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl -2- thiényl)-méthane-carboximidate d'éthyle [résonance magnétique des protons/ DMSO/delta: 1,1 (3H); 4,0 (2H); 5,2 (1H); 6,5 (1H)].
50
Exemple 74 5-(5-phényl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On fait réagir 790 mg (2,6 mmoles) de chlorhydrate de l-hydroxy-l-(5-phényl-2-thiényl) mèthanecarboximidate 55 d'éthyle et 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine avec du phosgène et on isole le produit conformément aux modes opératoires de l'exemple 12, à la différence que l'éluant utilisé dans la Chromatographie est un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 2:1, et on obtient ainsi 172 mg de 5-(5-phényl)-2-thiényl) 60 oxazolidine-2,4-dione fondant à 233-235 °C.
Analyse: C% H% N%
Calculé pour Ci3H903NS: 60,23 3,50 5,40 Trouvé: 59,94 3,65 5,38
65
Exemple 75 2-(2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, on fait réa-
653 029
22
gir 56,1 g (46,8 ml, 0,5 mole) de 2-thénaldéhyde pendant 16 heures avec 60 ml de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (environ 0,5 g) pour obtenir sous la forme d'une huile 92 g de 2-(2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthaneni-trile [m/e 211; résonance magnétique des protons/CDCl3/ delta: 0,2 (s, 9H); 5,8 (s, 1H); 6,9-7,5 (m, 3H)].
Exemple 76
1-hydroxy-l- (2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle
On dissout 45 g de 2-(2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 450 ml d'éthanol absolu. On refroidit la solution à 0-5 °C et on y fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 40 minutes. On maintient le mélange à environ 5 °C pendant 16 heures et on l'évaporé à sec. On triture le résidu avec 4 portions de 200 ml d'éther, puis on le répartit entre 400 ml de chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. On lave la phase organique deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on la traite avec du carbone activé, on la filtre et on la concentre pour obtenir le l-hydroxy-l-(2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos [10 g; résonance magnétique des protons/ CDCydelta: 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, 1H)].
Exemple 77 5- (2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 10 g (5,4 mmoles) de l-hydroxy-l-(2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle et 15,1 ml (10,8 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0-5 "C et on y fait passer du phosgène pendant 45 minutes. On continue d'agiter pendant encore 5 heures à 0-5 °C. On verse le mélange réactionnel lentement sur 1500 ml de glace pilée. On extrait le produit dans 1,1 litre d'acétate d'éthyle en trois portions. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les extrait deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé et une fois avec une solution de carbonate de sodium saturé et d'eau à 1:1. Après avoir rassemblé les liqueurs de lavage au bicarbonate et au carbonate, on les acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le produit dans plusieurs portions d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les traite avec du charbon activé, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit (3,0 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient 1,8 g de 5-(2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (point de fusion 138-140 "C, m/e 183).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C7H4N03S: 45,89 2,75 7,65 Trouvé: 45,99 2,87 7,62
Exemple 78
2-(3-mèthyl-2-thiènyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, on fait réagir 31,6 g (0,25 mole) de 3-méthyle-2-thénaldéhyde avec 30 ml de triméthylsilylcarbonitrile pendant 16 heures en présence de 500 mg d'iodure de zinc. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml de chlorure de méthylène, puis on l'isole comme indiqué dans l'exemple 13, et on obtient le 2-(3-méth-yl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile [52 g, 93%; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)].
Exemple 79
1-hydroxy-l- (3-mëthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle
On ajoute goutte à goutte 13 g de 2-(3-méthyl-2-
thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile à 100 ml d'éthanol froid, saturé de chlorure d'hydrogène en maintenant la température à 0-4 °C. Après une heure à 0-4 °C, on évapore le mélange réactionnel à sec. On triture le résidu trois fois avec s des portions de 100 ml d'éther, puis on le répartit entre 300 ml de chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chlorométhylénique séparée est lavée avec deux portions additionnelles de bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évapo-îorée, ce qui donne le 1-hydroxy-l- (3-méthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle (8,0 g, 69%; point de fusion 73-76 "C; m/e 199).
Exemple 80 15 5-(3-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 6,0 g (0,03 mole) de 1-hydroxy-l- (3-méthyl-2-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0-5 °C. On ajoute 6,07 g (8,37 ml, 0,06 mole) de triéthylamine, on fait 20 passer du phosgène dans la solution pendant 35 minutes et on la verse lentement dans un litre de glace et d'eau. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle et on extrait le produit dans quatre portions de bicarbonate de sodium saturé. 25 Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est réextrait dans trois portions d'acétate d'éthyle frais. Les extraits organiques frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit sous la forme 30 d'une huile (2,4 g, 41 %) qui cristallise par grattage. Par recristallisation dans du toluène, on obtient 1,84 g de 5-(3-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (rendement global 31%; point de fusion 119-121 "C, m/e 197).
Analyse: C % H % N %
35 Calculé pour C8H703NS: 48,72 3,58 7,10 Trouvé: 48,65 3,58 7,01
On obtient une seconde récolte de produit (0,63 g) par extraction des phases initiales d'extraction à l'acétate d'éthyle 40 avec trois portions d'hydroxyde de sodium IN, puis on poursuit l'isolement comme indiqué ci-dessus.
Exemple 81
2-(5-méthyl-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile 4S On mélange 25 g (0,2 mole) de 5-méthyl-2-thénaldéhyde, 266 mg d'iodure de zinc et 100 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 23,5 g (0,24 mole) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures. On le dilue avec 50 100 ml d'éther, on le lave avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium à 5%, puis avec deux portions de 25 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on filtre et on évapore à sec pour obtenir 42 g de 2-(5-méthyl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile [réso-55 nance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,2 (s, 9H); 2,2 (s, 3H); 5,6 (s, 1H); 6,6-7,4 (m, 2H)].
Exemple 82
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (5-méthyl-2-thiényl) méthane 60 carboximidate d'éthyle
En refroidissant à 0-5 °C, on sature de chlorure d'hydrogène 550 ml d'éthanol. On dissout par portions 42 g de 2-(5-méthyl-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile et on maintient la solution à 0 °C pendant 2,5 heures. On évapore le mé-65 lange réactionnel à sec et on triture le résidu avec de l'éther de diéthyle pour obtenir le chlorhydrate de 1 -hydroxy-1-(5-méthyl-2-thiényl)-méthanecarboximidate d'éthyle [33 g; point de fusion 122-123 °C, résonance magnétique des pro
23
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tons/DMSO/delta: 1,1-1,6 (3H); 2,5 (3H); 4,6 (2H); 5,9 (IH); 6,6-7,2 (2H)].
Exemple 83 5-(5-mèthyl-2-thiênyl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange 10 g (0,042 mole) de 1-hydroxy-l-(5- méthyl-2-furyl) mèthanecarboximidate d'éthyle avec 14,1 g (0,14 mole) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofu-ranne et on refroidit le mélange à 0-5 °C. On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel froid, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on le verse par portions sur environ 275 ml de glace pilée. On extrait le produit dans deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle et on les extrait avec deux portions de 150 mi d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés à l'acide chlorhydrique puis extraits avec deux portions de 250 ml d'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés en donnant 7,2 g de 5-(5-méthyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient le produit purifié (910 mg; point de fusion 108-109 °C; m/e 197).
Exemple 84
2- (5-chloro-2-thiényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile
On mélange 5 g (34 mmoles) de 5-chlorothénaldéhyde avec 50 mg d'iodure de zinc et 30 ml d'éther de diéthyle et on refroidit le mélange à 0 °C. On ajoute goutte à goutte 4,04 g (40 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on l'agite pendant 4 heures. On ajoute d'autres portions égales de triméthylsilylcarbonitrile et d'iodure de zinc et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 heures. On le dilue à l'éther, on le lave avec deux portions de 30 ml de bicarbonate de sodium à 5%, on le lave une fois avec 30 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 4,0 g de 2-(5-chloro-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 0,3 (s, 9H); 5,7 (s, 1H); 7,0 (q, 2H)].
En suivant le même mode opératoire, on transforme le
3-fluoro-2-thénaldéhyde, le 4-fluoro-2-thénaldéhyde, le 5-fluoro-2-thénaldéhyde, le 5-fluoro-3-thénaldehyde [Grono-witzet Rosen, Chem. Ser. 1, pages 33-43 (1971); Chem. Ab-stracts 75,20080c], le 4-fluoro-3-thénaldéhyde, le 4-méthoxy-3-thénaldéhyde et le 4-méthylthio-3-thénaldéhyde, respectivement, en 2-(3-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile,
2-(4-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(5-fluoro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(5-fluoro-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-fluoro-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-méthoxy-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile, 2-(4-méthylthio-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile.
Exemple 85
Chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthane carboximidate d'éthyle
On dissout 4 g de 2-(5-chloro-2-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans de l'éthanol absolu (100 ml). On refroidit la solution à 0-5 °C et on la sature de chlorure d'hydrogène. On maintient le mélange réactionnel pendant 16 heures à 0 "C, on l'évaporé à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle [3 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta: 1,2 (3H); 4,2 (2H); 5,3 (1H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,4 (1H); 8,4 (1H)].
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres nitriles de l'exemple précédent en chlorhydrate de l-(3-s fluoro-2-thiényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de l-(4-fluoro-2-thiényl)-l-hydroxyméthanecar-boximidate d'éthyle, chlorhydrate de l-(5-fluoro-2-thiényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de
1-(5-fluoro-3-thiényl)- lhydroxyméthanecarboximidate io d'éthyle, chlorhydrate de l-(4-fluoro-3-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle, chlorhydrate de 1-hydr-oxy-1- (4-méthoxy-3-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle et chlorhydrate de 1-hydroxy-l - (4-méthylthio-3-thiényl) mèthanecarboximidate d'éthyle.
15
Exemple 86 5- (5-chloro-2-thiênyl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange 3,0 g (12 mmoles) de chlorhydrate de l-(5-chloro-2-thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 20 et 4,0 g (39 mmoles) de triéthylamine dans 90 ml de tétrahy-drofuranne et on refroidit le mélange à 0 °C. On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans la suspension, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 25 100 ml de glace pilée et on extrait le produit dans deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 50 ml d'eau et une portion de 50 ml de chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de 30 magnésium, on les filtre et on les évapore jusqu'à l'obtention d'une matière semi-solide (2,5 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,6 g, point de fusion 126-130 °C).
Analyse: C% H% N%
35 Calculé pour C7H403NC1S: 38,64 1,84 6,44 Trouvé: 38,17 2,07 6,91
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres imino-éthers de l'exemple précédent en 5-(3-fluoro-2-40 thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(4-fluoro-2-thiényl) oxazoli-dine-2,4-dione, 5-(5-fluoro-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(5-fluoro-3-thiényI) oxazoIidine-2,4-dione, 5-(4-fluoro-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, 5-(4-méthoxy-3-thiényl) oxa-zolidine-2,4-dione, et 5-(4-méthylthio-3-thiényl) oxazolidine-45 2,4-dione.
Exemple 87
2- (4-bromo-3-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On refroidit à 0-5 "C 5,5 g (29 mmoles) de 4-bromo-3-50 thénaldéhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 50 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 3,47 g (35 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en une période de 3 minutes. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 16 heures, on le lave deux fois 55 avec du bicarbonate de sodium saturé, on le lave avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(4-bromo-3-thiényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (7,6 g, 90%, m/e 291/289).
60
Exemple 88
l-( 4-bromo-3-thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle
On fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 45 minu-65 tes dans 7,5 g de 2-(4-bromo-3-thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 200 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace.. Après 20 autres minutes à 0-5 °C, on évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le
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chlorhydrate du produit sous la forme d'une matière solide Exemple 92
hygroscopique. On reprend le sel dans un mélange de chlorure 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione de méthylène et de bicarbonate de sodium saturé. La phase On mélange 12,5 g (0,067 mole) de l-hydroxy-l-(3-
chlorométhylénique séparée est lavée deux fois avec du bicar- thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle et 16,1g (0,159 mole) bonate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydra- s de triéthylamine dans 600 ml de tétrahydrofuranne et on re-tée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée froidit le mélange à 0 ° C. On fait passer du phosgène dans le en donnant 6,1 g (89%) de l-(4-bromo-3-thiényl)-l-hydroxy- mélange pendant 30 minutes, on laisse le mélange se réchauf-méthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile fer à la température ambiante et on le laisse au repos pendant (m/e 265/263). 16 heures. On le verse ensuite lentement dans 600 ml de glace io et d'eau (moussage du phosgène en excès) et on l'extrait deux Exemple 89 fois avec des portions de 600 ml d'acétate d'éthyle. Les ex-
5. (4-bromo-3-thiënyl) oxazolidine-2,4-dione traits rassemblés sont lavés avec deux portions de 300 ml
On mélange 6,0 g (23 mmoles) de l-(4-bromo -3- thiényl)- d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits basiques rassemblés
1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 5,15 g (51 mmo- sont acidifiés à l'acide chlorhydrique et le produit est réextrait les) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on re-15 dans deux portions fraîches de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les froidit le mélange au bain d'eau et de glace et on y fait passer extraits frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhy-du phosgène pendant 35 minutes. On laisse le mélange réac- dre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant 8,0 g de ma-tionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite tière solide. Par recristallisation dans du toluène chaud, on pendant 1,5 heure, on le verse lentement sur un litre de glace obtient la 5-(3-thiényl)-oxazolidine -2,4- dione purifiée (5,5 g, pilée et on extrait le produit dans trois portions de chlorure de 20 point de fusion 133-136 °C). Une seconde recristallisation méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane améliore la évaporés en donnant une huile qui cristallise par addition purification (première récolte: 2,352 g; point de fusion d'une petite quantité d'éther et d'hexane et qui est triturée 136-138 °C, m/e 183; spectre infrarouge (KBr): 5,5,5,8 mi-dans environ 40 ml d'éther en donnant 3,4 g (56%) de 5-(4- cromètres).
bromo-3-thiényl)oxazolidine-3,4-dione (point de fusion 25
158-161 °C). Par recristallisation dans 40 ml de toluène, on Exemple préparatoire 93
obtient le produit purifié (2,51 g; point de fusion 164-166 ° C; 2-hydroxy-2- (3-thiényl) -acétate d'éthyle m/e 263-261). On chauffe à 50-60 °C 10 g (0,089 mole) de 3-thénal-
A titre de variante, la solution du dérivé de lithium de déhyde et 13,8 g (0,133 mole) de bisulfite de sodium dans 3,4-dibromothiophène dans l'éther est amenée à réagir avec 30 1 52 ml d'eau pendant 2 heures pour former le produit d'addi-1,05 équivalent d'alloxane, conformément au mode opéra- tion du bisulfite in situ. On refroidit le mélange réactionnel à toire de l'exemple 54, ce qui donne la 5-(4-bromo -3- thiényl)- 5 "C et on y ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute goutte 5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione. En suivant le à goutte en 30 minutes au système de deux phases sous agita-mode opératoire de l'exemple 55, on convertit ce dernier com- tion, 17,4 g (0,267 mole) de cyanure de potassium dans 75 ml posé en la 5-(4-bromo-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione 35 d'eau. On réchauffe le mélange réactionnel à 20 ° C et on l'y désirée. maintient pendant une heure. On ajoute encore du cyanure de potassium (5,7 g, 0,088 mole) et on agite le mélange pendant Exemple 90 encore 10 minutes à 20 0 C. On sépare les phases et on lave la
2- (3-thiényl) -2-triméthylsiloxyéthanenitrile phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases
On mélange et on agite 10 g (0,089 mole) de 3-thénal- 40 d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées avec du chlorure de déhyde, 120 mg d'iodure de zinc et 60 ml d'éther. On ajoute sodium saturé, ce qui donne une solution propre de la cyan-goutte à goutte en 10 minutes 10,6 g (0,107 mole) de tri- hydrine de 3-thénaldéhyde dans l'acétate d'éthyle.
méthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel pen- On agite la solution de la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde dant 16 heures, on le dilue avec 60 ml d'éther, on le lave avec dans l'acétate d'éthyle à la température ambiante et on y deux portions de 30 ml de bicarbonate de sodium à 5%, on le 45 ajoute 41,6 g (52,7 ml, 10 équivalents) d'éthanol et 15,2 ml lave avec 30 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate (0,182 mole) d'acide chlorhydrique concentré, et on fait reanhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obte- Auer le mélange pendant 17 heures. On refroidit le mélange nir 14,3 g de 2-(3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous réactionnel à 25 °C, on le lave avec 100 ml d'eau puis avec du la forme d'une huile [résonance magnétique des protons/ bicarbonate de sodium saturé, jusqu'à pH > 7,0, on le déshy-
CDCl3/delta: 0,2 (9H); 5,6 (1H); 7,0-7,5 (3H)]. 50 drate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on l'évaporé jusqu'à l'obten-Exemple 91 tion d'une huile (environ 11,5 g) qui, par addition de 46 ml de l-hydroxy-l-(3-thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle mélange de toluène et d'isooctane à 1:1, donne 7,4 g (45%) de
On dissout par portions à 0-5 °C 14,3 g de 2-(3-thiényl) 2-hydroxy-2-(3-thiényl)-acétate d'éthyle cristallin fondant à -2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml d'éthanol, préala- 55 55-57 °C.
blement saturé de chlorure d'hydrogène à 0-5 °C. On maintient la solution à 0 0 C pendant 16 heures et on isole le produit Exemple préparatoire 94 sous la forme du chlorhydrate par évaporation du mélange 2-hydroxy-2- (3-thiényl) acétamide réactionnel à sec et trituration du résidu avec de l'éther. On re- On met en suspension 168 g (0,903 mole) de 2-hydroxy-prend le sel dans 400 ml de chloroforme et 100 ml de bicarbo- 60 2-(3-thiényl)acétate d'éthyle dans 420 ml (6,3 moles)
nate de sodium saturé. La phase chloroformique séparée est d'hydroxyde d'ammonium 15N et on chauffe la suspension lavée avec une quantité additionnelle de 100 ml de bicarbo- au reflux pendant 2,5 heures. La solution résultante est refroi-nate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydratée die à 70 ° C et additionnée de 840 ml de toluène. On laisse re-sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée en donnant froidir le mélange réactionnel à 20 °C et on le granule pendant 12,5 g de l-hydroxy-l-(3-thiényl) mèthanecarboximidate 65 une heure. Par filtration avec lavage au toluène, on obtient d'éthyle [résonance magnétique des protons/CDCl3/delta: 105,9 g (75%) de 2-hydroxy-2-(3-thiényl)acétamide fondant à 1,0-1,3 (3H); 4,8-5,3 (2H); 5,0 (1H); 6,9-7,2 (3H), 7,3-8,0 120-126 °C. On obtient une seconde récolte (10,3 g, point de (1H)]. fusion 114-120 °C) en évaporant la phase aqueuse du filtrat à
25
653 029
50 ml et en granulant avec 100 ml de toluène. Par recristallisation des première et seconde récoltes dans l'acétate d'éthyle, on récupère 77-79% de produit purifié (point de fusion 127-130 °C).
Exemple 95 5-( 3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione
En opérant à 25 °C, on ajoute 10,0 g (0,064 mole) de 2-hydroxy-2-(3-thiényl)acétamide à une solution de méthylate de sodium (10 g, 0,185 mole) et de carbonate de diéthyle (22,0 ml, 0,182 mole) dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, on le refroidit à 20 °C et on le dilue lentement avec 100 ml d'eau. On chasse l'éthanol par évaporation et on traite le résidu aqueux avec du carbone activé puis on le filtre. On dépose sur le filtrat une couche d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase aqueuse et on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous vide avec déplacement par le toluène jusqu'à un volume final de 150 ml. La suspension résultante est chauffée au reflux (solution), refroidie à 0 °C et filtrée en donnant 8,92 g (76,5%) de 5-(3-thiényl)oxazolidine-s 2,4-dione fondant à 135-138 °C.
Exemple 96
Sel de sodium de la 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 3,0 g (16,4 mmoles) de 5-(3-thiényl) oxazolidi-io ue-2,4-dione dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution avec 300 mg de carbone activé. Après agitation à 20 °C pendant 10 minutes, on filtre le mélange en lavant à l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde de sodium méthanolique (3,78 N, 4,2 ml) et on laisse cristalliser le sel de sodium. Au i5 bout d'environ 30 minutes, on ajoute 0,3 ml d'eau. On granule la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on la refroidit à 5 "C et on la granule pendant encore 30 minutes. On obtient par filtration 3,37 g (95%) de sel de sodium de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione sous la z« forme du monohydrate (point de fusion 208-210 °C).
Analyse:
C%
H %
N %
0%
S%
Na %
H2o %
Calculé pour
C7H403NSNaH20:
37,67
2,71
6,28
28,67
14,37
10,30
8,07
Trouvé:
37,35
3,03
6,24
27,83
14,33
10,76
8,30
On remplace l'hydroxyde de sodium par un équivalent d'hydroxyde de potassium, de diéthanolamine, de méglumine ou de pipérazine pour obtenir les sels correspondants. On chasse le solvant par évaporation ou bien on ajoute un non-solvant tel que l'éther ou l'hexane, en quantité nécessaire pour faciliter la précipitation du produit.
On utilise les mêmes modes opératoires pour produire les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des autres oxazolidine-2,4-diones de la présente invention.
Exemple 97
2- (3-bromo-2-thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile
On mélange 6 g (31 mmoles) de 3-bromo-2-thénaldéhyde et 50 mg d'iodure de zinc avec 180 ml de chlorure dé méthylène. On ajoute goutte à goutte 4,0 g (5,2 ml, 41 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 60 ml de bicarbonate de sodium à 5% puis avec 50 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 7,2 g de 2-(3-bromo-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (m/e 291/289).
Exemple 98
Chlorhydrate de l-(3-bromo-2-thiényl)-l-hydroxyméthane carboximidate d'éthyle
On dissout à 0 °C 7,0 g (24 moles) de 2-(3-bromo-2-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 210 ml d'éthanol saturé à 0 °C de chlorure d'hydrogène. Après agitation pendant 30 minutes à la même température, on évapore le mélange réactionnel à sec. Par trituration du résidu solide avec de l'éther, on obtient 7,0 g de chlorhydrate de l-(3-bromo-2-thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle fondant à 120-122 °C.
Exemple 99 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange dans 250 ml de tétrahydrofuranne 6,8 g
(23 mmoles) de chlorhydrate de l-(2-bromo-2-thiényl)-1-30 hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 7,6 g (10,5 ml, 76 mmoles) de triéthylamine. On refroidit le mélange à 0-5 °C, on y fait passer du phosgène pendant 30 minutes, on le laisse réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 16 heures et on le verse lentement dans 300 ml de glace 35 pilée. Le mélange réactionnel désactivé est extrait deux fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. Les extraits chlo-roformiques rassemblés sont lavés avec 60 ml de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile. L'addition d'hexane et d'éther 40 donne un produit cristallin. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (2,25 g, point de fusion 138-139 °C).
Analyse: C % H % N % S %
Calculé pour
45 C7H403NSBr: 32,09 1,59 5,34 12,21 Trouvé: 32,41 1,75 5,49 12,61
Exemple 100
so 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxazolidine-4-one
On mélange 7,9 g (0,123 mole) de cyanure de potassium et 10 g (0,104 mole) de thiocyanate de potassium dans 8,5 ml d'eau et on agite à 0 °C. On ajoute 20 g (0,104 mole) de 5-bro-mo-2-thénaldéhyde, ce qui donne une suspension. On ajoute 55 50,7 ml d'acide chlorhydrique à 30%, ce qui donne une huile. On dilue le mélange réactionnel avec 104 ml d'eau et on l'agite pendant 48 heures, période pendant laquelle une substance solide granulaire se forme. On recueille la matière solide par filtration et on la répartit entre du chloroforme et du 60 bicarbonate de sodium à 5%. On filtre le mélange et on sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on recueille par filtration le produit précipité. Par recristallisation dans le toluène, on obtient 2,08 g de 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxazolidine-4-one purifiée (point de fusion 119-120 °C, m/e 279-277). es Analyse: C% H% N%
Calculé pour C7H4BrN02S2: 30,23 1,95 5,04 Trouvé: 30,54 1,72 5,26
653 029
26
Exemple 101 5-(5-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 1,5 g de 5-(5-bromo-2-thiényl)-2- thioxooxa-zolidine-4-one dans 10 ml de mélange d'eau et d'éthanol à 1:1, à 50 "C. On ajoute 7,0 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% à la solution sous agitation, qui devient légèrement trouble. On réduit la turbidité par l'addition de 1 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 70 °C pendant 30 minutes, on le refroidit légèrement, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium. Les extraits aqueux rassemblés sont clarifiés par filtration, acidifiés à l'acide chlorhydrique à pH 1,0 et filtrés en donnant 0,51 g(36%) de 5-(5-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (m/e 263/261, point de fusion 139-139,5 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C7H4BrN03S: 32,08 1,54 5,34 Trouvé: 32,16 1,69 5,47
Exemple 102
5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione
On dissout en chauffant dans 25 ml d'éthanol 2,4 g de 3-méthoxythiophène [produit brut préparé comme décrit dans Arkiv. Kemi. 12,239-246 (1958); Chem. Abstr. 52, 20115d] et 3,2 g d'hydrate d'alloxane. On ajoute 3 ml (3 mmoles) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange pendant 3 minutes. On le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec 15 ml d'eau pour faire cristalliser davantage de produit. Par filtration et lavage avec un mélange d'éthanol et d'eau 1:1 puis lavage à l'eau, on obtient 1,5 g de 5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl) 2,4,6 (1H,3H, 5H)-pyrimidinetrione [ point de fusion 190-210 °C (décomposition); Rf 0,3 (hexane:acétate d'éthyle 1:1 avec 5% d'acide acétique); m/e 256].
Exemple 103 5- (3-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 1 g de 5-hydroxy-5- (3-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 20 ml d'hydroxyde de sodium IN et on agite la solution pendant une heure. On acidifie le mélange, on le clarifie, on l'extrait deux fois avec des portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à l'eau et on les évapore à sec (0,5 g de matière solide). Par Chromatographie sur environ 85 ml de gel de silice, que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient la 5-(3-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione (300 mg, point de fusion 156-158 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C8H704NS: 45,08 3,31 6,57 Trouvé: 45,21 3,39 6,47
Exemple 104
5-hydroxy-5- (5-phényl-2-furyl) 2,4,6(lH,3H,5H)-pyri-midinetrione
On mélange 5,76 g (40 mmoles) de 2-phénylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à — 30 °C. On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,3M, 19,1 ml) en maintenant la température entre — 20 et — 30 ° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à - 30 °C. On ajoute en 5 minutes 5,96 g (42 mmoles) d'alloxane sublimé dans 40 ml de tétrahydrofuranne en maintenant là encore la température entre — 20 et
—30 °C. On laisse à nouveau le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0 "C et on y ajoute par portions, en 2-3 minutes, 50 ml d'acide chlorhydrique IN. Le mélange réactionnel désactivé s est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est filtré sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant la 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)- 2,4,6-(1H,3H,5H) pyrimidinetrione [9,4 g, matière solide gommeuse, Rf0,75 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acéti-10 que)] contaminée avec de la matière de départ (Rf 0,45).
Exemple 105 5- (5-phènyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5- (5-phényl-2-furyl) 15 -2,4,6-(lH,3H,5 H) pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN, on agite à la température ambiante pendant 15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction 20 à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d'eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée en donnant 100 mg de 5-(5-phényl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione solide [point de fusion 216-218 °C; Rf 0,6 (hexane:acé-tate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)].
25
Exemple 106
5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H) pyrimidinetrione
On mélange 3,28 g (3,58 ml, 40 mmoles) de 2-méthylfu-30 ranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à - 30 °C et il est additionné de butyllithium (19,1 ml, 2,3M dans l'hexane) en une période de 10 minutes la température étant maintenue entre —20 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer 35 à la température ambiante, puis on le ramène à - 30 °C. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes de l'alloxane sublimé (5,96 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la température entre — 20 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le refroidit à 0 °C et on y ajoute par portions 50 ml d'acide chlorhydrique IN en maintenant la température entre 0 et 5 °C. On extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir 45 6,3 g de 5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 224).
40
50
Exemple 107 5-(5-méthyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione dans 50 nd d'hydroxyde de sodium IN et on agite à la température ambiante pendant 55 15 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à l'acide acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (trois portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de 6o sulfate de magnésium anhydre et on les évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On Chromatographie l'huile sur 50 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane:acé-tate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique. On contrôle la colonne par Chromatographie sur couche mince en utilisant le même 65 éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de l'hexane (311 mg, point de fusion 136-138 °C). Par recristallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient 142 mg de 5-(5-
27
653 029
méthyl-2-furyî)- oxazolidine-2,4-dione purifiée (point de fusion 136,5-137,5 °C).
Analyse: C % H % N %
Calculé pour C8H7N03: 53,04 3,90 7,73
Trouvé: 52,82 4,03 7,65
Exemple 108
5-hydroxy-5- (3-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione
On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à - 70 °C. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre — 70 et - 60 °C. On ajoute en 20 minutes 1,9 ml (20 mmoles) de 3-bromothiophène en maintenant la température entre - 72 et - 68 "C. On agite le mélange pendant encore 30 minutes entre - 72 et - 70 °C. On ajoute en 40 minutes 3 g (31 mmoles) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre — 70 et — 65 °C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le refroidit à 5 °C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la phase organique et l'extrait, on les lave avec 10 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les concentre pour obtenir 1,41 g (31%) de 5-hydroxy-5-(3-thiényl)- 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 226).
Lorsqu'on combine cette réaction dans le tétrahydrofuranne avec addition inversée du 3-bromothiophène au butyllithium, en ajoutant immédiatement 0,5 équivalent d'hydrate d'alloxane au lieu d'un équivalent d'alloxane anhydre, le produit obtenu consiste en un mélange de la trione ci-dessus et de 5-(3-bromo-2-thiényl)- 5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione qui est convertie quant à elle en un mélange de 5-(3-bromo-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione et de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione par le procédé de l'exemple 55.
Exemple 109 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 1,16 g (5,1 mmoles) de 5-hydroxy-5-(3-thiényl)2,4,6(lH,3H,5H) pyrimidinetrione dans 11 ml (11 mmoles) d'hydroxyde de sodium IN et on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 minutes. On acidifie la solution à l'acide acétique et on laisse le produit cristalliser en 35 minutes. On obtient par filtration 480 mg (51 %) de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione fondant à 133-135 °C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur-mère à l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et on l'évaporé à sec (80 mg, contaminé par de la matière de départ).
Exemple 110
5- ( 3-furyl) -5-hydroxy-2,4,6 ( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione On répète le mode opératoire détaillé de l'exemple 108 mais en remplaçant le 3-bromothiophène par le 3-bromofu-ranne (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmoles) pour obtenir 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidinetrione(m/e 210) sous la forme d'une huile.
Exemple 111 5-( 3-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (lH,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN et on laisse reposer la solution pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on l'extrait avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml) et on extrait le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (470 mg, m/e 167). Par cristallisation dans le chloroforme, on s obtient 129 mg de 5-(3-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (point de fusion 88-90 °C, m/e 167). On obtient une seconde récolte de plus bas point de fusion à partir de la liqueur-mère.
Exemple préparatoire 112 io Cyanhydrine de 3-thénaldéhyde
On dissout 30,2 g (0,29 mole) de bisulfite de sodium dans 190 ml d'eau et on chauffe à 50 °C. On ajoute 25 g (0,22 mole) de 3-thénaldéhyde et on maintient le mélange réactionnel à 50-55 °C pendant 35 minutes, période pendant laquelle tout 15 passe en solution, sauf une petite quantité de matière solide gommeuse. On refroidit le mélange à 5 °C et on dépose une couche de 190 ml d'éther isopropylique. En agitant, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes du cyanure de sodium (24,8 g, 0,25 mole) dans 190 ml d'eau, en maintenant la température 20 au-dessous de 10 °C. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 300 ml d'éther isopropylique frais. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, fîl-25 très et concentrés en donnant la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde sous la forme d'une huile (28,3 g, 92%).
Exemple préparatoire 113 2-hydroxy-2-( 3-thiényl)acétamide 30 On refroidit 0,5 ml d'acide formique dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 1,0 g de cyanhydrine de 3-thénaldéhyde puis 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de la glace pilée et on l'extrait avec trois 35 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant une huile qui cristallise partiellement par grattage. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 389 mg (35%) de 2-hydroxy-2-(3-40 thiényl)acétamide fondant à 123-126 °C (m/e 157).
Exemple 114
Esters méthylique/éthylique mixtes de l'acide 2-benzoyl-2-(3-45 thiényl)malonique
On ajoute par portions des esters mixtes d'acide 2-(3-thiényl)malonique du commerce (47% d'ester de diéthyle, 43% d'esters méthylique/éthylique, 10% d'ester de diméthyle; 11,4 g) à une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (50%, 2,4 g) en suspension dans 70 ml de toluène. On observe une réaction exothermique, la température s'élevant à 45 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis refroidi au bain de glace et d'eau. On ajoute 8 g de peroxyde de benzoyle dans 100 ml de toluène en 55 une période d'une heure, en maintenant la température à 10-20 "C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on le dilue en y ajoutant goutte à goutte 50 ml d'eau (on observe un moussage initial) et finalement, on le dilue avec 50 ml d'éther. On sépare la phase organique, on 60 la rince avec trois portions de 25 ml d'eau et on l'évaporé pour obtenir les esters méthylique/éthylique mixtes de l'acide 2-benzoyloxy-2-(3-thiényl)-malonique sous la forme d'une huile (15,5 g contenant environ 1,2 g d'huile provenant de la dispersion d'hydrure de sodium).
50
65
Exemple 115 5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 0,46 g (20 mmoles) de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute à la solution chaude résultante
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d'éthylate de sodium (environ 60 °C), des esters mixtes bruts Exemple 119
d'acide 2-benzoyloxy-2-(3-thiényl)-malonique (7 g, environ 2-(7-benzo[b] thiényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile 20 mmoles, comme préparé dans l'exemple 60), puis de l'urée On dissout 1,3 g (8 mmoles) de benzo[b]thiophène-(1,2 g, 20 mmoles) en solution dans 20 ml d'éthanol chaud. 7-carbaldéhyde [J. Org. Chem. 39,2829 (1974)] dans 35 ml On chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile à s d'éther. On ajoute 1,5 ml (12 mmoles) de triméthylsilylcarbo-
105-110 °C pendant 4,5 heures. On refroidit le mélange réac- nitrile et environ 50 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange tionnel, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré et on pendant une heure à la température ambiante, et à ce mo-l'extrait à l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et ment, la Chromatographie sur couche mince indique que la on le concentre jusqu'à l'obtention d'une huile. Par tritura- transformation est terminée. On évapore le mélange réaction-tion avec 20 ml de mélange d'éther et d'hexane à 1:1, on ob- ic nel à sec, ce qui donne 2,2 g de 2-(7-benzo[b] thiényl)- 2-tri-tient 0,8 g de mélange de 5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione et méthylsûoxyéthanenitrile sous la forme d'une huile [Rf 0,6 de 5-benzoyloxy -5- (3-thiényl)2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidine- (acétate d'éthyle: hexane 1:5/5% d'acide acétique)].
trione intermédiaire. Une portion de ce mélange (0,3 g) est dissoute dans 5 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution Exemple 120
est laissée au repos pendant 20 minutes à la température am- 12 Chlorhydrate de 1- (7-benzo[b] thiényl)-l- hydroxyméthane-
biante. Le mélange réactionnel est clarifié par filtration et aci- carboximidate d'éthyle difié à l'acide acétique pour précipiter 100 g de 5-(3-thiényl)- En suivant le mode opératoire de l'exemple 112, on trans-
oxazolidine-2,4-dione fondant à 136-138 °C). forme 2,1 g de 2-(7-benzo[b]-thiényl)-2-triméthylsiloxyétha-
nenitrile, en utilisant 35 ml de chlorure d'hydrogène éthanoli-Exemple 116 2C que saturé, en chlorhydrate de l-(7-benzo[b] thiényl-1-
2-(3-benzo[b]thiényl)-2-trimëthylsiloxyéthanenitrile hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (1,1g, point de fu-
On mélange 1,8 g (11 mmoles) de benzo[b]thiophène-3- sion 120-122 °C) après cristallisation dans l'acétone, carbaldéhyde [J. Chem. Soc. C, pages 339-340 (1969)] et environ 100 mg d'iodure de zinc dans 35 ml d'éther. On ajoute Exemple 121 goutte à goutte 1,98 g (20 mmoles) de triméthylsilylcarboni- 25 5-(7-benzo[b] thiényl) oxazolidine-2,4-dione trile. Au bout d'environ 1 heure, on lave le mélange réaction- En suivant le mode opératoire de l'exemple 118, on fait nel successivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de réagir avec du phosgène 1,1 g (4 mmoles) de chlorhydrate de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre l-(7-benzo[b]thiényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate de sodium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le 2-(3- d'éthyle et 1,7 ml (12 mmoles) de triéthylamine. Le produit benzo[b]thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile [2,5 g, huile, 30 brut, isolé sous la forme d'une huile, est dissous dans 25 ml Rf 0,7 (acétate d'éthyle: hexane à 1:2)]. d'éther et le produit est extrait dans 50 ml d'hydroxyde de sodium IN. L'extrait aqueux est acidifié à l'acide chlorhydrique concentré et le produit est extrait dans de l'éther frais qui est Exemple 117 rincé avec de l'eau et évaporé sous vide en donnant un résidu Chlorhydrate de l-(3-benzo[b]thiényl)-l-hydroxyméthane 35 solide (670 mg). Ce résidu est recristallisé en donnant 0,45 g carboximidate d'éthyle de 5-(7-benzo[b]thiényl) oxazolidine-2,4-dione fondant à
En refroidissant au bain de glace et d'eau, on dissout 2,3 g 130—132 0 C.
de 2-(3-benzo[b]thiényl) -2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans Analyse: C % H % N %
10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on main- Calculé pour ChH703NS: 56,64 3,02 6,00 tient la solution pendant 16 heures à environ 5 °C. On éva- 40 Trouvé: 56,42 3,18 5,91
pore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1 -(3-benzo[b]thiényl) -1 - Exemple 122
hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (2,2 g, point de fu- 5-hydroxy-5- (5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6( 1H,3H,5H) pyri-sion 128-131 °C, m/e 235). midinetrione
45 On dissout 2,3 g (20 mmoles) de 2-méthoxythiophène dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à Exemple 118 goutte, en 15 minutes, du butyllithium dans l'hexane (2,4M,
5-(3-benzo[b] thiényl) oxazolidine-2,4-dione 9 ml, 21,6 mmoles), la température atteignant 35 °C au cours
On mélange 2,36 g (8,7 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- de cette addition. On agite le mélange réactionnel pendant benzo[b] thiényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle 50 une heure à la température ambiante. Tout en maintenant la et 2,64 g (26 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahy- température entre - 20 et -15 °C, on ajoute en 10 minutes drofuranne et on refrodit le mélange à 10 0 C. On fait barboter 3 g (21 mmoles) d'alloxane sublimé dans 20 ml de tétrahydro-du phosgène dans le mélange réactionnel refroidi pendant 30 furanne. On laisse le mélange se réchauffer à la température minutes, puis on effectue une purge à l'azote pendant 10 mi- ambiante, on l'agite pendant une demi-heure, on le refroidit à . nutes. On verse lentement le mélange réactionnel dans 100 ml 55 5 °C et on le désactive en y ajoutant 35 ml d'acide chlorhydri-de glace et on l'extrait deux fois à l'éther. Après avoir rassem- que 1 N, par portions. On sépare la phase organique et on ex-blé les phases d'extraction à l'éther, on les rince à l'eau puis à trait la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Après la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de so- avoir rassemblé la phase et l'extrait organiques, on les rince à dium, on les filtre et on les évapore pour obtenir 1,7 g d'une l'eau, on les concentre à sec et on les triture avec de l'hexane substance solide gommeuse. On dissout ce produit brut dans 60 pour obtenir 1,4 g de 5-hydroxy-5- (5-méthoxy-2-thiényl)-de l'hydroxyde de sodium IN, on lave la solution deux fois à 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrione solide (m/e 256).
l'éther et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 6N, ce qui donne 950 mg de 5-(3-benzo[b]thiényl)- oxazolidine-2,4- Exemple 123
dione purifiée (point de fusion 202-205 °C, m/e 233). 5-(5-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
Analyse: C% H% N% 65 On dissout 1,1 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-
Calculé pour CnH703NS: 56,64 3,02 6,00 2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 10 ml d'hydroxyde Trouvé: 56,74 3,18 5,69 de sodium IN, on laisse la solution au repos pendant 1,5
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heure à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le produit [567 mg, point de fusion 144-146 °C (décomposition)]. Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 5-(5-méthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée, en deux récoltes [487 mg, point de fusion 147-148 "C (décomposition)]. Analyse: C % H % N %
Calculé pour QH7O4NS: 45,08 3,31 6,57
Trouvé: 45,08 3,41 6,39
Exemple 124
5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) 2-thiényl]-2,4,6-( 1 H,3 H,5H) -pyrimidinetrione
On dissout à la température ambiante 3,26 g (14 mmoles) de 2-phényl-2-thiényl)- 1,3-dioxolane dans 35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmoles), la température s'élevant à 33 °C. On agite le mélange pendant 75 minutes à la température ambiante, puis on le refroidit. En maintenant la température entre -15 et - 20 "C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 2,13 g (15 mmoles) d'alloxane sublimé, dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, on le refroidit à 5 °C, on le désactive avec 35 ml d'acide chlorhydrique IN, ajouté par petites portions, et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince la phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir la 5-[5-(2-phényl-l,3- dioxolane-2-yl) thiényl)]-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione [huile, Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)] contaminée par de la matière de départ (Rf 0,8).
Exemple 125
5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) -2-thiényl] oxazòlidine-2,4-dione
Le produit brut entier venant de l'exemple précédent est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution est laissée au repos pendant 30 minutes. Après acidification, le produit est extrait dans de l'éther d'isopropyle. L'extrait est rincé à l'eau et évaporé en donnant 0,40 g de 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) thiényl]oxazolidine-2,4-dione [Rf 0,65 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)].
Exemple 126-129 5-(5-benzoyl-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On dissout 0,40 g de 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-yl) -2-thiényl]-oxazolidine-2,4-dione dans 30 ml d'éther et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare la phase organique en l'évaporant à sec sous vide (0,388 g). Par Chromatographie sur 50 ml de gel de silice, que l'on élue avec un mélange hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique, et que l'on contrôle par Chromatographie sur couche mince, on obtient dans les premières fractions 0,22 g de 5-(5-benzoyl-2-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione purifiée (point de fusion 153-155 °C, m/e 287). Analyse: C % H % N %
Calculé pour CI4H904NS: 58,52 3,16 4,87 Trouvé: 58,69 3,50 4,94
Capsules de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
On mélange les ingrédients suivants en les agitant pendant 30 minutes:
Sel de sodium monohydraté de
5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 30,46*
Lactose, anhydre, U.S.P. 14,05 g
Amidon de maïs, séché, U.S.P. 5,00 g
*) Equivalant à 25 g de substance active (acide libre non solvaté).
5 On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et on l'agite pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on agite le mélange pendant 20 minutes. On charge le mélange obtenu dans des capsules de gélatine n° 0 (poids de 10 charge de 505 mg) de manière à obtenir des capsules à 250 mg.
On utilise des capsules plus grandes pour préparer des capsules plus puissantes.
On utilise le même mode opératoire pour préparer des 15 capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants:
Sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione 12,18 g*
Lactose, anhydre, U.S.P. 32,32 g
Amidon de maïs, séché, U.S.P. 5,00 g
20 Stéarate de magnésium/laurylsulfate (mélange à 90/10) 0,50 g
*) Equivalant à 10 g d'ingrédient actif (acide libre non solvaté).
On utilise une plus faible quantité d'ingrédient actif 25 dans le mélange pour préparer des capsules de plus faible puissance.
Comprimés
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les 30 ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids: Saccharose, U.S.P. 80,3
Fécule de manioc 13,2
Stéarate de magnésium 6,5
On incorpore à cette base pour comprimés une quantité suffi-35 sante de sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg d'ingrédient actif (poids équivalant à l'acide libre). Le. rapport du mélange à la substance active se situe dans les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple aux extrêmes, 60,2 mg de sel de so-40 dium monohydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 304,6 mg de sel de sodium monohydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg.
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Préparation injectable On charge à sec dans des ampoules du sel de sodium de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione stérile de manière que chaque ampoule contienne 670,1 mg de sel de sodium monohydraté (équivalent à 550 mg d'acide libre). Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secous-50 ses pour former une solution contenant 50 mg/ml de médicament actif, qui convient à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.
A titre de variante, on charge des ampoules par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque ampoule 2 ml d'une so-55 lution aqueuse stérile contenant 335 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les ampoules sont lyophilisées sur des plateaux.
Exemple 130
3-éthoxycarbonyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
Le sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione est chassé de son eau par déshydratation sous vide à température élevée (50-70 °C). Le sel anhydre (2,05 g, 10 mmoles) est mis en suspension dans 35 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute 1,41 g (10 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on fait re-65 fluer le mélange pendant environ 2 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on sépare par filtration le chlorure de sodium formé comme sous-produit et on con-
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centre le filtrat à sec pour obtenir la 3-éthoxycarbonyl-5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione.
En remplaçant le chloroformiat d'éthyle par une quantité équivalente de chlorure d'acétyle, de chlorure d'isobutyryle, de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle ou de chlorure de benzoyle, on obtient respectivement la 3-acétyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione, la 3-isobutyroyl-5- (3-thiényl)- oxazo-lidine-2,4-dione, la 3-(N,N-diméthylcarbamoyl)- 5-(3-thiényl) oxazohdine-2,4-dione et la 3-benzoyl-5- (3-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione.
Exemple 131 3-acétyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione Procédé A
On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl)- oxazoli-dine-2,4-dione et 0,14 ml (10 mmoles) de triéthylamine avec 25 ml de 1,2-dichloréthane à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte en quelques minutes, 0,72 ml (10 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre du bicarbonate de sodium saturé et du chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, puis à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant la 3-acétyl-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione.
Procédé B
On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl) oxazolidi-ne-2,4-dione et 1,14 ml (12 mmoles) d'anhydride acétique avec 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 40 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on isole encore de la 3-acétyl-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione comme dans le procédé A.
Le même mode opératoire, mais avec remplacement de l'anhydride acétique par un équivalent de réactif consistant en l'acide acétoformique [solution d'anhydride acétique-formi-que dans l'acide acétique; voir Blackwood et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 82,5194 (I960)], l'anhydride propionique ou l'anhydride benzoïque, permet la formation de la 3-form-yl-5- (3-thiényl) oxazoÛdine-2,4-dione, la 3-propionyl-5-(3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione et la 3-benzoyl-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione correspondantes.
Exemple 132
3-(N-méthylcarbamoyl)-5- (3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione On mélange 1,83 g (10 mmoles) de 5-(3-thiényl)- oxazoli-dine-2,4-dione et une goutte de triéthylamine dans 35 ml de 1,2-dichloroéthane. On ajoute ensuite 0,58 ml (10 mmoles) d'isocyanate de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante.
On dilue le mélange réactionnel avec 35 ml de 1,2-dichlor-éthane, on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé, puis de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir la 3-(N-méthyl)-5- (3-thiényl)- oxazolidine-2,4-dione.
Exemple 133
3- (4-méthoxy-3-thiényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 2,6 g (18,3 mmoles) de 4-méthoxy-3-thénaldéhyde et 2,15 g (21,7 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (3,9 g, m/e 241).
Exemple 134
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l- (4-méthoxy-3-thiényl) mèthanecarboximidate de méthyle
On maintient à 0-5 °C au bain de glace 100 ml de chlorure s d'hydrogène méthanolique saturé. Le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent (3,9 g) dans 20 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte et le mélange est maintenu pendant une heure à 0-5 °C. Le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu est trituré avec de l'éther en donnât le produit indi-io qué dans le titre [2,76 g, point de fusion 94-99 °C (décomposition)]. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [1,51 g; point de fusion 112-114° (décomposition); m/e 201].
15
Exemple 135 5- (4-méthoxy-3-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 57, on fait réagir le produit de l'exemple précédent (1,3 g, 5,5 mmoles) et 201,7 g (17 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne avec du phosgène pendant 30 minutes à 0-5 "C. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante. On verse lentement le mélange réactionnel dans 500 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois 25 portions de 50 ml de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Par recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre [510 mg, point de fusion 120-122 °C; spec-30 tre infrarouge (KBr) 1377,1732,1767,1808 cm-'].
Analyse C% H% N%
Calculé pour C8H704NS: 45,06 3,31 6,57 Trouvé: 45,31 3,41 6,85
35
Exemple 136
3-(4-éthoxy-3-thiényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 8,1 g (0,052 mole) de 4-éthoxy-3-thénaldéhyde et 6,13 g 40 (0,062 mole) de triméthylsilylcarbonitrile dans 300 ml d'éther en présence de 50 mg d'iodure de zinc en 13 g de produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse; la résonance magnétique des protons révèle l'absence du proton al-^ déhydique.
Exemple 137
Chlorhydrate de l-hydroxy-l-(4-éthmy-3-thiényl)-méthane-carboximidate d'éthyle
En utilisant l'éthanol à la place du méthanol mais en sui-50 vant par ailleurs le mode opératoire de l'exemple 134, on convertit le produit de l'exemple précédent (13 g) en le composé indiqué dans le titre [9,23 g, point de fusion 126-128 °C (décomposition)].
55 Exemple 138
5-( 4-éthoxy-2-thiényl) oxazolidine-2,4-dione
En utilisant une durée de passage du phosgène d'une heure à 0-5 °C, puis une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on convertit le produit de l'exemple précé-60 dent (9,2 g) en le produit indiqué dans le titre. Pour isoler le produit, on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre de glace pilée et on l'extrait avec trois portions de 200 ml de chloroforme. On rassemble les phases organiques et on les extrait avec 6J trois portions de 150 ml d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits basiques sont rassemblés, rincés avec 200 ml de chloroforme frais, réacidifiés avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraits avec trois portions de 200 ml de chloroforme. Les trois
31
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derniers extraits organiques sont rassemblés, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec et le résidu est cristallisé dans du toluène en donnant le composé indiqué dans le titre [4,06 g, point de fusion 144-146 °C, m/e 227; spectre infrarouge (KBr) 1822, 1737,1568 cm-'].
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C9H904NS: 47,57 3,99 6,17 Trouvé: 47,18 4,04 6,06
La liqueur chloroformique de rinçage est réextraite avec trois portions de 150 ml d'hydroxyde de sodium IN frais. Ces extraits basiques sont rassemblés et une quantité additionnelle de produit (980 ml, point de fusion 144-146 °C) est recueillie de la même manière.
Exemple 139
2-[ 4-( n-propoxy )-3-thiényl]-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 3,1 g (18 mmoles) de 4-(n-propoxy)-3ithénaldéhyde et 2,28 g (2,9 ml, 23 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther, en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [4,6 g; m/e 269; spectre infrarouge (CH2C12) 2936, 1558 cm- '].
Exemple 140
Chlorhydrate de l-hydroxy-l-[4-(n-propoxy)-3-thiényl]-mêthanecarboximidate d'éthyle
En utilisant une durée de réaction de 20 minutes après la fin de l'addition, on utilise le mode opératoire de l'exemple 137 pour convertir le produit de l'exemple précédent (4,5 g) en le produit indiqué dans le titre du présent exemple [3,05 g, point de fusion 127-129 °C (décomposition)].
Exemple 141 5-[4- (n-propoxy ) -3-thiênyloxyzolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple 135, on convertit le produit de l'exemple précédent [2,8 g, 0,01 mole] en la 5-[4-(n-propoxy) -3- thiényl]-oxazolidine -2,4- dione recristallisée dans le toluène [1,63 g; point de fusion 134-136 °C; m/e 241; spectre infrarouge (KBr) 1827,1747,1564 cm-1].
Exemple 142
2- ( 4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl) -2-trimèthylsïloxyéthane-nitrile
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 5,2 g (33,3 mmoles) de 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénal-déhyde et 3,96 g (40 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 350 ml d'éther, en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme d'une huile visqueuse [7,3 g; m/e 255; spectre infrarouge (CH2C12) 1575,1204,1075 cm-1].
Exemple 143
Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiênyl) -mèthanecarboximidate d'éthyle
On applique le mode opératoire de l'exemple 137 au produit de l'exemple précédent (7,2 g) pour former 5,8 g d'un mélange du composé indiqué dans le titre et de l'éthoxyéther correspondant (consistant d'après la résonance magnétique des protons en environ 40% d'éther de méthyle et 60% d'éther d'éthyle; présentant les deux valeurs m/e de 243 et de 229).
On reprend une portion de ce mélange (2,5 g) dans 100 ml de méthanol, on refroidit à 0-5 °C et on fait passer du chlorure d'hydrogène pendant une heure. Après agitation pendant encore une heure à 0 °C, on évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile visqueuse. Par cristallisation dans l'éther, on obtient le produit indiqué dans le titre [2,1 g; point de fusionl23-125 °C (décomposition); m/e 229].
L'imidate de méthyle correspondant du produit indiqué dans le titre est obtenu par réaction directe du produit de s l'exemple précédent avec du chlorure d'hydrogène méthanoli-que, conformément au mode opératoire de l'exemple 134.
Exemple 144
Chlorhydrate de l-(hydroxy)-l-(4-éthoxy-2-méthyl-3-io thiényl)méthanecarboximidate d'éthyle
On reprend une portion (2,5 g) des éthers mixtes de méthyle et d'éthyle des exemples précédents dans 100 ml d'éthanol et on refroidit à 0 °C. On fait passer pendant une heure de chlorure d'hydrogène dans la solution froide, on agi-15 te pendant encore une heure à 0 °C et on évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On fait cristalliser l'huile par trituration avec de l'éther. Par remise en suspension dans l'éther, on obtient 2,07 g de produit indiqué dans le titre, fondant à 105-107 °C en se décomposant (m/e 243).
20
Exemple 145
5-(4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)oxazolìdìne-2,4-dìone
En utilisant une durée de réaction de 3,5 heures à la température ambiante, mais en suivant par ailleurs le mode opé-25 ratoire de l'exemple 57, on convertit le produit de l'exemple 143 (2,0 g, 7,5 mmoles) en le produit indiqué dans le titre, recristallisé dans du toluène [0,52 g, point de fusion 179-181 °C; m/e 227; spectre infrarouge (KBr) 1820,1750,1727, 1583 cm-1].
30
Exemple 146
5-(4-éthoxy-2-méthyl-3- thiényl) oxazolidine-2,4-dione
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on convertit le produit de l'exemple 144 (1,9 g) en le produit indi-35 qué dans le titre [245 mg, point de fusion 136-138 °C; m/e 241; spectre infrarouge (KBr) 1824,1743 cm-1].
Exemple 147
5-hydroxy- (2,5-diméthyl-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-40 pyrimidinetrione
On refroidit 35 ml d'éther d'isopropyle à — 68 °C. On ajoute du butyllithium (5 ml, 2,1M dans l'hexane, 10,5 mmoles) en laissant la température s'élever à — 60 "C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,2 ml (9 mmoles) de 2,5-diméthyl-3-45 iodofuranne [J. Am. Chem. Soc. 70, page 739 (1948)] en maintenant la température entre - 65 et - 68 °C. Après agitation pendant une demi-heure à - 68 °C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes de l'alloxane anhydre (1,5 g, 10,6 mmoles) dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant 50 la température entre — 65 et - 60 °C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation se réchauffer à 0 °C en 15 minutes, on y ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont la-55 vées avec 10 ml d'eau et évaporées en donnant 1 g de produit indiqué dans le titre (Rf 0,05, acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique).
Exemple 148 60 5-(2,5-diméthyl-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On reprend le produit de l'exemple précédent (1 g) dans 10 ml d'hydroxyde de sodium IN et on le laisse reposer pendant 15 minutes. On extrait la solution avec 5 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie à l'acide acétique et on l'extrait avec 65 25 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait acide est rincé avec 5 ml d'eau et évaporé à sec (340 mg); on Chromatographie la matière solide sur 50 ml de gel de silice en effectuant l'élution
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avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 et en contrôlant par Chromatographie sur couche mince. Les fractions propres sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre [170 mg; point de fusion 144-145°; m/e 195; Rf0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5% d'acide acétique); Rf0,55 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)]. Analyse: C % H % N %
Calculé pour C9H9O4N: 55,38 4,65 7,18
Trouvé: 55,15 4,76 7,04
Exemple 149 5-hydroxy-5- (4-iodo-3-furyl)- 2,4,6( 1H,3H,5H) pyrimidinetrione
On ajoute lentement 0,96 g (3 mmoles) de 3,4-diiodofu-ranne dans 5 ml d'éther à une solution froide (—65 °C) de butyllithium (2 ml, 2,3M dans l'hexane, 4,6 mmoles) dans 15 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à — 65 °C. On dissout 0,57 g (4 mmoles) d'alloxane anhydre dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement la solution obtenue à la solution de 4-iodo-3-furyl-li-thium à — 65 "C. Après 10 minutes àia même température, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 15 °C, on l'acidifie avec 15 ml d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'éther. On rince la phase d'extraction à l'éther avec 10 ml d'eau, on la concentre à sec et on triture le résidu avec 2 ml d'hexane pour obtenir 108 mg du produit indiqué dans le titre [m/e 336; Rf 0,5 (acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)].
Exemple 150 5-(4-iodo-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione
On laisse reposer le produit de l'exemple précédent (100 mg) avec 1 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 15 minutes à la température ambiante. On acidifie le mélange réactionnel à l'acide acétique et on l'extrait avec 3 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait organique avec 1 ml d'eau et on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'une gomme (63 mg). La matière brute (120 mg) préparée de cette manière est chromatographiée sur 50 ml de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et en effectuant un contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les premières fractions de la colonne sont rassemblées et évaporées en donnant une gomme (78 mg) qui cristallise dans le chloroforme en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (45 mg; point de fusion 140-144 °C).
Analyse: C% H% N%
Calculé pour C7H404NI: 28,69 , 1,38 4,78 Trouvé: 28,37 1,62 4,74
tions dechloroforme. On rassemble les extraits chloroformi-ques, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre, on les concentre jusqu'à l'obtention d'une huile et on obtient le produit indiqué dans le titre, par cristallisation s dans le toluène (44 mg; point de fusion 154-157 °C; m/e 251/253).
Par le même mode opératoire, on convertit l'analogue fluoré de l'exemple 50 en la 5-(5-fluoro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione.
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Préparation 1 Acide 2-éthoxy-3-pyridinecarboxylique
On prépare de l'éthylate de sodium par addition de 1,4 g (0,06 mole) de sodium par portions à 50 ml d'éthanol anhy-i5 dre. On dilue la solution avec 20 ml d'éthanol et on ajoute 4,5 g d'acide 2-chloropyridine-3- carboxylique. On chauffe le mélange réactionnel dans un récipient en acier résistant à la pression, à 170 °C pendant 6 heures. On refroidit le récipient et on évapore son contenu à sec sous vide. On reprend le ré-2<>sidu dans 150 ml d'eau et on l'acidifie jusqu'à pH constant de 4,5. La solution aqueuse est saturée de sel et extraite avec quatre portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les 25 filtre et on les évapore pour obtenir 4,33 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 85-88 °C.
Préparation 2 Acide-2-méthoxy-3-pyridinecarboxylique 30 On charge dans un autoclave en acier inoxydable sous agitation, successivement 2,8 litres de méthanol, 259 g de méthylate de sodium (par portions, en maintenant la température au-dessous de 35 °C) et 190 g d'acide 2-chloro-3-pyridine-carboxylique. On ferme l'autoclave et on chauffe le mélange 35 réactionnel à 110 °C (pression manométrique de 0,35 MPa) pendant 48 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25 °C et on le décharge de l'autoclave. On recueille des matières solides par filtration. Par concentration du filtrat, on obtient une seconde récolte. On répète ces étapes du procédé jus-40 qu'à ce que la quasi-totalité du méthanol ait été éliminée. On rassemble les diverses récoltes de matières solides, on les reprend dans 2,5 litres d'eau et on acidifie la solution à l'acide chlorhydrique concentré, à pH 2,7 en maintenant la température au-dessous de 20 °C. Le produit précipité est granulé pen-45 dant 30 minutes à 15 °C et recueilli par filtration (141 g). Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (120,5 g, point de fusion 148-150 °C).
Exemple 151
5- (5-chloro-7-benzo[b] furanyl) oxazolidine-2,4-dione
On met en suspension 100 mg (0,39 mmole) du produit indiqué dans le titre de l'exemple 50 dans 6 ml de chloroforme et on ajoute en une seule portion 100 mg (0,104 ml, 0,39 mmole) de bis(triméthylsilyl) trifluoracétamide. Après agitation pendant une minute, on ajoute 69 mg (0,39 mmole) de N-bromosuccinimide en même temps que des traces (un seul cristal) de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le débarasse des matières insolubles par filtration et on l'évaporé jusqu'à l'obtention des matières semi-solides, sous courant d'azote. On partage le résidu entre de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'acétate d'éthyle frais, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec trois por50 Préparation 3
2-(6-chloro-8-quinolyl)-2- oxoacétate d'éthyle
On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 6 g (0,025 mole) de 8-bromo-6-chloroquinoléine [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] dans 50 ml de tétrahydrofuranne à un 55 mélange de butyllithium (2,3M dans l'hexane, 12,2 ml, 0,028 mole) et de 40 ml de tétrahydrofuranne, maintenu à — 70 °C. On maintient encore le mélange pendant 30 minutes à cette température et on y ajoute goutte à goutte une solution froide (0 °C) d'oxalate de diéthyle (14,6 g, 0,10 mole) dans 60 50 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à 0 °C pendant une heure, puis on le désactive à 0-5 °C avec 17 ml d'acide acétique cristallisable dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après réchauffement à la température ambiante, on verse le mélange désactivé dans 500 ml d'eau, puis on le dilue 65 avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique, on la lave avec 500 ml de bicarbonate frais, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé jusqu'à
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l'obtention d'une huile. Par trituration avec deux portions de 100 ml d'hexane, on obtient le produit indiqué dans le titre (2,3 g, point de fusion 107-110 °C; m/e 265/263).
Préparation 4 2-(6-chloro-8-quinolyl) -2-hydroxyacétate d'éthyle
On dissout 2,5 g (0,066 mole) de borohydrure de sodium dans 300 ml d'éthanol à 10 °C et on ajoute la solution en une seule fois à une solution à 10 °C du produit de la préparation précédente (2,0 g, 0,0076 mole) dans 200 ml d'éthanol. Au bout de quelques minutes, on dilue le mélange réactionnel avec 750 ml d'acétate d'éthyle et 750 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les phases organiques, on les lave avec trois portions de 250 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, initialement une huile qui cristallise au repos (1,87 g; point de fusion 121-124 °C, m/e 267/265).
Préparation 5 2-(6-fluoro-8-quinolyl)-2-oxoacétate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de la préparation 3, on transforme 4,5 g (0,02 mole) de 8-bromo-6-fluoro-quinoléine [J. Het. Chem. 6, pages 243-245 (1969)] en produit indiqué dans le titre, trituré dans l'hexane (1,6 g; point de fusion 114-117 °C).
Préparation 6 2- (6-fluoro-8-quinolyl) -2-hydroxyacétate d'éthyle
En suivant le mode opératoire de la prépration 4, on transforme le produit de la préparation précédente (1,5 g, 6,1 mmoles) en le produit indiqué dans le titre. Le produit, initialement obtenu sous la forme d'une huile trouble, est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à la saumure, déshydraté, filtré et évaporé en une huile qui cristallise rapidement (1,23 g, point de fusion 84-87 °C).
Préparation 7 6-hydroxyquinoléine-5-carbaldéhyde
On dissout 25 g d'hydroxyde de sodium dans 35 ml d'eau en refroidissant, on ajoute 5 g de 6-hydroxyquinoléine dans 15 ml de chloroforme et on chauffe le mélange réactionnel au reflux (environ 90 °C) pendant 12 heures, période pendant laquelle on ajoute encore deux portions de 15 ml de chloroforme - une au bout de deux heures et l'autre au bout de 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. On dissout le produit brut dans 125 ml d'eau chaude, on traite la solution au carbone activé, on la filtre à chaud, on la refroidit et on l'acidifie à l'acide acétique, puis on la filtre pour obtenir le produit indiqué dans le titre [2,5 g; point de fusion 136-137 °C; m/e 173; résonance magnétique des protons/CDCl3: un proton aldéhydique à 10,5 ppm et des protons aromatiques à 7,2-9,4 ppm].
Préparation 8 6-méthoxyquinoléine-5-carbaldéhyde
On mélange le produit de la préparation précédente (1,7 g, 9,8 mmoles) dans 85 ml d'acétone avec 1,21 g (8,8 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute 0,83 ml (8,8 mmoles) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute encore 0,34 g (2,5 mmoles) de carbonate de potassium et 0,23 ml (2,5 mmoles) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange pendant encore 4 heures à la température ambiante puis pendant 3 heures à 60 °C. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec deux portions d'hydroxyde d'ammonium IN, une portion d'eau et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de 5 magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre [0,78 g; Rf 0,35 (acétate d'éthylxhloro-forme 2:1); résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm): 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1 (m, 5H), 10,3 (s, 1H)].
io Préparation 9
7-hydroxyquinoléine-8-carbaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 7, on transforme 5 g de 7-hydroxyquinoléine en le produit indiqué dans le titre (3,3 g, point de fusion 127-130 °C; m/e 173; réso-15 nance magnétique des protons/CDCl3, proton aldéhydique à 10,8 ppm, protons aromatiques à 7,0-8,9 ppm.
35
Préparation 10 207-méthoxyquinoléine-8-carbaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 8, on transforme le produit de la préparation précédente (3,3 g, 19 mmoles) en le produit indiqué dans le titre [2,1 g, résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm): 4,1 (s, 25 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 1H)].
Préparation 11
6-chlorochromane
On mélange 75 g de mousse de zinc, 7,5 g de chlorure mer-30 curique, 125 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange par secousses pendant 5 minutes, on le laisse se sédimenter et on sépare les liquides par décantation du zinc amalgamé résultant. On ajoute au métal un mélange de 100 ml d'eau et de 126 ml d'acide chlorhydrique concentré puis 15 g de 6-chloro-4-chromanone et on fait refluer le mélange pendant 1,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le sépare du zinc par décantation et on extrait la liqueur décantée avec trois portions d'éther. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magné-40 sium, filtrés et concentrés en une huile (14 g). On Chromatographie l'huile sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther à 9:1, en effectuant un contrôle par Chromatographie sur couche mince et en recueillant des fractions de 15 ml. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [8,72 g; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf 0,88 5o (hexane:éther 2:1)].
Préparation 12 6-chlorochromane-8-carbaldéhyde
On refroidit au bain d'eau et de glace le produit de la préparation précédente (8,6 g, 0,051 mole) dans 75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute du tétrachlorure de titane (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 mole), puis on ajoute goutte à goutte de l'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle (6,2 g, 0,054 mole). On agite le mélange réactionnel à 0° pendant 30 minutes, puis on le verse lentement dans 400 ml de bicarbonate de sodium saturé. On extrait la phase aqueuse avec trois portions fraîches de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées en 65 donnant le produit indiqué dans le titre [7,9 g; point de fusion 83-86 °C; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,1-7,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1H), m/e 198/196].
45
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34
Préparation 13
6-fluorochromane
En suivant les modes opératoires de la préparation 11, on transforme 15 g de 6-fluoro-4-chromanone en 6-fluorochro-mane chromatographié [5,7 g; huile; résonance magnétique des protons/CDCl3/delta (ppm) 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,8 (m, 3H); Rf 0,68 (hexane:éther 2:1); m/e 152],
Préparation 14 6-fluorochromane-8-carbaldéhyde
En suivant les modes opératoires de la préparation 12, on transforme le produit de la préparation précédente (5,5 g, 0,036 mole) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile visqueuse qui est cristallisée dans l'hexane (3,4 g; point de fusion 54-57 °C; m/e 180).
Préparation 15 3-méthyl-5-isoxazole-carboxamide
On fait refluer 20 g d'acide 3-méthyl-5- isoxazole-carb-oxylique pendant 10 heures dans 350 ml de chlorure de thionyle, puis on agite le mélange ä la température ambiante pendant 16 heures, on le clarifie par filtration et on l'évaporé pour obtenir une huile. L'huile est triturée de façon répétée avec de l'hexane chaud et les phases rassemblées de trituration à l'hexane sont évaporées en donnant le chlorure d'acide (16,2 à 21 g) sous la forme d'une matière solide.
En agitant, on ajoute le chlorure d'acide préparé de la manière indiquée (35 g) par portions à 300 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré à la température ambiante. Après granulation pendant une heure, on recueille par filtration le produit indiqué dans le titre (24,2 g, point de fusion 180-182 °C).
Préparation 16 3-méthyl-5-isoxazolecarbonitrile
On mélange intimement le produit de la préparation précédente (5 g) avec 10 g de pentoxyde de phosphore et on introduit le mélange dans un bain d'huile préchauffée à 140 °C. On élève la température du bain à 200 °C et on recueille le produit indiqué dans le titre par distillation sous vide [2,9 g, spectre infrarouge (film), bande nitrilique à 2220 cm-1, pas de pic amidique dans la région de 1700 cm- '].
Préparation 17 3-méthyl-5-isoxazolecarbaldéhyde
On dissout le produit de la préparation précédente (1,08 g, 0,01 mole) dans 25 ml d'éther et on refroidit la solution à
- 40 °C. On ajoute à - 40 °C en une période de 15 minutes, de l'hydrure de diisobutylaluminium (12 ml de solution 1M dans l'hexane, 0,012 mole). On agite le mélange entre - 30 et
- 35 °C pendant 10 minutes. En maintenant la température à
- 20 °C, on ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle. En maintenant la température à - 25 °C, on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol et en maintenant la température au-dessous de
—20 °C, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 6N. On réchauffe le mélange réactionnel à 5 °C et on lave la phase organique avec 25 ml d'eau, puis on l'évaporé pour obtenir une huile. On Chromatographie l'huile sur 50 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'hexane à 1:1. Les fractions de produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre (0,42 g; point de fusion 39-41 °C). Un petit échantillon purifié en outre par sublimation fond à 43-45 °C.
Préparation 18 Acide 5-chlorobenzo[b]furane-2-carboxylique
On dissout 31,3 g (0,2 mole) de 5-chlorosalicylaldéhyde dans 200 ml de 2-butanone. On ajoute 82,9 g (0,6 mole) de carbonate de potassium puis 95,6 g (0,4 mole) de 2-bromoma-lonate de diéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit, on le débarrasse des sels par fil-s tration et on le concentre jusqu'à l'obtention d'une huile. On répartit l'huile entre 500 ml d'acide sulfurique à 10% et 500 ml d'éther. On extrait la phase aqueuse avec deux portions de 250 ml d'éther frais. On lave à la saumure les phases organiques rassemblées, on les déshydrate sur du sulfate 1" anhydre de magnésium, on les filtre et on les concentre jusqu'à l'obtention d'une seconde huile. On dissout celle-ci dans 400 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique à 10%, on chauffe la solution au reflux pendant une heure et on la concentre à sec. On dissout les matières solides dans 1500 ml 15 d'eau, on filtre la solution pour enlever les traces de matière insoluble, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on recueille par filtration les matières solides précipitées. Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu par remise en suspension de la matière solide dans un litre d'eau (19 g, point de fusion 259-262 °C,m/e 198/196).
En suivant le même mode opératoire, on transforme le
5-fluorosalicylaldéhyde et le 6-chlorosalicylaldéhyde, respectivement, en acide 5-fluorobenzo[b]furane-2-carboxylique et
6-chlorobenzo[b]furane -2- carboxylique.
25
Préparation 19 5-chlorobenzo[ b]furane
Le composé indiqué dans le titre de la préparation précédente (7,8 g) est mélangé avec 700 mg de cuivre en poudre et 30 50 ml de quinoléine et le mélange est chauffé au reflux pendant 50 minutes, puis refroidi à la température ambiante et dilué avec 500 ml d'éther. Les matières insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est lavé successivement avec 5 portions de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et une portion de 35 saumure, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré en une huile (6,2 g). L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant l'éther et les fractions recueillies ayant un volume de 300 ml. Les fractions 1 et 2 sont rassemblées et évaporées en donnant le produit in-40 diqué dans le titre, sous la forme d'une huile (6,1 g).
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres acides benzofurane-carboxylique de la préparation précédente en 5-fluorobenzo[b]furane et 6-chlorobenzo[b] furanne.
45
Préparation 20 5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furane
Du palladium fixé sur du carbone (5%, 12,2 g) dans 400 ml d'acide acétique est préhydrogéné à la pression atmo-50 sphérique et à 25 °C. Le composé indiqué dans le titre de la préparation précédente (6,1 g) dans 100 ml d'acide acétique est ajouté et l'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce qu'un peu plus d'un équivalent d'hydrogène ait été consommé. Le catalyseur est enlevé par filtration sur de la terre de diatomées. 55 Le filtrat est neutralisé avec du carbonate de potassium saturé et il est extrait avec quatre portions de 200 ml d'éther. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile. L'huile est chromatographiée sur 400 g de 60 gel de silice, l'éluant utilisé étant de l'hexane additionné de
3% d'éther, les fractions ayant un volume de 150 ml et le con-■ trôle étant effectué par Chromatographie sur couche mince. On rassemble les fractions 70-90 contenant le produit pur et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre 65 [2,15 g; huile; Rf 0,32 (hexane); m/e 156/154].
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres benzofuranes de la préparation précédente en 5-fluoro-
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2,3-dihydrobenzo[b]furane et 6-chloro-2,3-dihydrobenzo[b] Préparation 24
furane. 2- (2-furyl)-1,3-dioxolane
On mélange 42 ml (0,5 mole) de 2-furaldéhyde, 50 ml Préparation 21 (0,9 mole) d'éthylèneglycol et environ 200 mg d'acide p-tolu-
5-chloro-2,3-dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde s ènesulfonique dans 150 ml de toluène et on fait refluer le mé-
En suivant le mode opératoire de la préparation 12, on lange pendant 6 heures en recueillant l'eau formée comme convertit le composé indiqué dans le titre de la préparation sous-produit dans un séparateur de Dean-Stark. On refroidit précédente (2,1 g) en produit brut contaminé par un aldéhyde le mélange, on le dilue avec 500 ml d'éther et on le clarifie par isomérique. Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu filtration. On lave le filtrat avec 200 ml de bicarbonate de so-par digestion du produit brut dans 50 ml d'hexane bouillant, io dium saturé et on clarifie à nouveau la phase organique par filtration et refroidissement du filtrat [0,93 g; point de fusion filtration.On lave ce second filtrat avec 200 ml d'eau et on 79-81 °C; Rf 0,55 (chloroforme; m/el84/182]. concentre la phase organique à sec, ce qui donne 45 gde2-(2-
En suivant le même mode opératoire, on convertit le com- furyl)-l,3- dioxolane sous la forme d'une huile.
posé 5-fluoro de la préparation précédente en 5-fluoro-2,3-
dihydrobenzo[b]furane-7-carbaldéhyde. 15 Préparation 25
2-(5-chloro-2-furyl)-1,3-dioxolane En suivant le mode opératoire de la préparation 3, on con- On dissout 14 g (0,1 mole) de 2-(2-furyl)-l,3-dioxolane vertit le composé 6-chloro en 2-(6-chloro-2,3-dihydro -7- ben- dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution zo[b]furanyl) -2- oxoacétate d'éthyle; ensuite, on le convertit entre — 25 et — 20 °C. En maintenant cette plage de tempéra-par le procédé de la préparation 4 en 2-(6-chloro-2,3-dihydro 20 ture, on ajoute du butyllithium dans l'hexane (45 ml, 2,2 M, -7- benzo[b]furanyl) -2- hydroxyacétate d'éthyle. 0,1 mole) en une période de 10 minutes. On laisse ce mélange se réchauffer à 0 °C en 25 minutes et on le refroidit à nouveau Préparation 22 à - 30 °C. Tout en maintenant une plage de température de
7-chloroquinoléine-8-carbaldéhyde ~ 30 à-25 °C, on ajoute en 5 minutes 23,7 g (0,1 mole) d'he-
On dissout 1 g de 7-chloro-8-méthylquinoléine [Bradford 25 xachloréthane dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le et collaborateurs, J. Chem. Soc. page 437 (1947)] dans 20 ml mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, de benzène et on en effectue la bromation avec un équivalent on l'agite pendant 1,5 heure, on le refroidit à nouveau à 5 °C de N-bromosuccinimide en présence de quantités cataly tiques et on le dilue lentement avec 500 ml d'eau. On extrait le prode peroxyde. Le produit obtenu, à savoir la 7-chloro-8-(bro- duit dans deux fois 500 ml d'éther et on le recueille sous la mométhyl)-quinoléine, est isolé par évaporation. 30 forme d'une huile (15,8 g) par évaporation à sec. On chroma-
Le composé bromé est solvolysé en 7-chloro-8-(hydroxy- tographie l'huile sur un volume de 200 ml de gel de silice en méthyl)quinoléine par chauffage avec un excès d'hydroxyde utilisant comme éluant un mélange à 8:1 d'hexane et d'acétate de potassium en solution alcoolique. Pour isoler le produit, d'éthyle et en effectuant le contrôle par Chromatographie sur on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhy- couche mince de gel de silice avec le même éluant. Les premiè-drique, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à 35 res fractions contenant le produit sont rassemblées et évapo-sec. rées en donnant le 2-(5-chloro-2-furyl)-1,3-dioxolane purifié,
L'alcool ( 1 g) est dissous dans 10 ml de chlorure de sous la forme d'une huile [5 g; Rf 0,6 (hexane-.acétate d'éthyle méthylène et la solution est ajoutée goutte à goutte à une sus- 8:1)].
pension de 1,5 équivalent de chlorochromate de pyridinium dans 20 ml de chlorure de méthylène. On maîtrise la réaction 40 Préparation 26
isothermique par la vitesse d'addition en utilisant un conden- 5-chloro-2-furaldéhyde seur à reflux et en refroidissant éventuellement dans un bain On dissout 4,8 g de 2-(5-chloro-2-furyl)- 1,3-dioxolane approprié. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et dans 20 ml d'éther. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique on sépare la liqueur surnageante par décantation et filtration. 6N et on agite le mélange de deux phases pendant une heure à On purifie le produit par filtration sur une courte colonne de 45 la température ambiante. On sépare la phase d'éther, on la silicate de magnésium en utilisant l'éther comme éluant et on lave à l'eau et on l'évaporé pour obtenir le 5-chloro-2-furaldé-l'isole en chassant le solvant sous vide. hyde sous la forme d'une huile (2,8 g).
Préparation 23 jo
3-furaldéhyde Préparation 27
On ajoute goutte à goutte 19,6 g (0,2 mole) de 3-furyl- 5-bromo-2-furylcarboxamide méthanol dans 50 ml de chlorure de méthylène à une suspen- On fait refluer 20 g d'acide 5-bromo-2-furoïque pendant 3 sion de 64,5 g (0,3 mole) de chlorochromate de pyridinium heures avec 60 ml de chlorure de thionyle et on isole le chlo-dans 450 ml de chlorure de méthylène. La réaction exothermi- 55 rare d'acide correspondant sous la forme d'une huile par conque, qui provoque un reflux énergique, est maîtrisée par re- centration. On ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide à froidissement éventuel au bain de glace. Au bout de 60 mimi- 150 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous agitation, tes, une matière solide gommeuse a précipité. On dilue le mé- On obtient par filtration 17,0 g de 5-bromo-2-furylcarbox-lange réactionnel avec 600 ml d'éther et on sépare la liqueur amide, fondant à 140-143 °C.
surnageante par une opération mixte de décantation et de fil- fi0 tration. On fait passer le filtrat sur du «Florisil» (silicate de magnésium synthétique) contenu dans une colonne courte, en Préparation 28
utilisant de l'éther comme éluant. Les fractions recueillies 5-bromo-2-furylcarbonitrile sont rassemblées et évaporées en donnant une huile. Par di- On mélange 10 g de 5-bromo-2-furylcarboxamide avec stillation de l'huile, on obtient le 3-furaldéhyde (7,6 g; point 65 50 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange d'ébullition 68-72 °C/40-45 mm). au reflux pendant 24 heures. On verse le mélange sur de la
A titre de variante, on prépare cet aldéhyde par réduction glace, on extrait le produit dans de l'éther et on obtient ainsi de Rosenmund du chlorure d'acide 3-furoïque [Hayes, J. Am. par évaporation le 5-bromo-2-furyl-carbonitrile sous la forme
Chem. Soc. 71,2581 (1949)]. d'une huile (6,4 g).
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36
Préparation 29
5-bromo-2-furaldéhyde
On dissout 2,3 g (13 mmoles) de 5-bromo-2-furylcarbo-nitrile dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution à -10 °C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 1,9 g (13 mmoles) d'hydrure de diisobutyl-aluminium sous la forme d'une solution à 25% dans le toluène en maintenant la température près de -10 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 0-5 °C, on le dilue avec 1 ml de méthanol, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, on le lave à l'eau et on l'évaporé pour obtenir 1,2 g de 5-bromo-2-furaldé-hyde fondant à 74-76 °C).
Préparation 30
3-bromo-2-furaldéhyde
On ajoute 6,5 g (70 mmoles) d'oxychlorure de phosphore à 5,4 g (70 mmoles) de diméthylformamide entre 0 et 10 °C. La suspension résultante est diluée avec 10 ml de dichloréthy-lène. En maintenant le mélange à près de 10 °C, on ajoute 9,2 g (63 mmoles) de 3-bromofuranne. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 58-60 °C pendant une heure puis on le refroidit à nouveau à 10 °C. On ajoute lentement 15 g d'acétate de sodium trihydraté dissous dans 25 ml d'eau, en agitant correctement et en maintenant la température entre 10 et 30 °C. On chauffe à nouveau le mélange à 68-72 °C pendant 20 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec 20 ml d'eau. On extrait le produit dans 75 ml d'éther et on rince l'éther avec de l'eau, puis on le concentre pour obtenir le 3-bromo-2-furaldéhyde sous la forme d'une huile [0,9 g, Rf 0,65 (hexane:acétate d'éthyle 3:1)].
Préparation 31
3-iodofuranne
On refroidit à - 70 °C 14,7 g (0,1 mole) de 3-bromofuranne dans 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 0,5 heure du butyllithium (42 ml, 2,4M, 0,1 mole) dans l'hexane en maintenant la température entre — 70 et - 65 °C. On ajoute ensuite de l'iode (25 g, 0,1 mole) dans 200 ml d'éther en une heure, en maintenant la même plage de température. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 2 °C. On y ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau. On sépare la phase d'éther, on la lave avec du thiosulfate aqueux puis avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'une huile et on distille cette huile pour obtenir le 3-iodofuranne (15,7 g, point d'ébullition 48°/28 mm).
Préparation 32
3-méthoxyfuranne
On dissout 5,6 g (0,24 mole) de sodium métallique dans 150 ml de méthanol anhydre. On ajoute 15,7 g (0,08 mole) de 3-iodofuranne et 8 g (0,1 mole) d'oxyde cuivreux et on fait refluer le mélange sous agitation énergique pendant 42 heures. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'eau et on extrait le produit dans 100 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est rincée avec 15 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée en donnant le 3-méthoxyfuranne brut (environ 3-4 g de pureté égale à 50% environ) qui convient au traitement subséquent.
Préparation 33 5-phényl-2-thénaldéhyde
On dissout 1,6 g (0,01 mole) de 1-phénylthiophène [prépare conformément a J. Am. Chem. Soc. 46,2339 (1924)]
dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à —40 °C. On ajoute en 3 minutes du butyllithium dans l'hexane (4,5 ml, 2,2 M) en maintenant la température entre — 40 s et - 30 °C. On laisse le mélange se réchauffer à 0 °C puis on le refroidit à —40 °C. On ajoute 1,2 ml (15 mmoles) de diméthylformamide en maintenant la température entre — 40 et — 30 °C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'y maintient pendant 0,5 heure, 10on le refroidit à nouveau à 0 °C, on le désactive avec 6 ml d'acide chlorhydrique 6N, on le dilue avec 10 ml d'eau et on l'extrait avec 20 ml d'éther. Par évaporation à sec de la phase d'extraction à l'éther, on obtient 1,9 g de produit brut. Le 5-phényl-2-thénaldéhyde purifié (0,9 g, point de fusion 1S 90-92 °C) est obtenu par recristallisation dans environ 35 ml d'hexane.
Préparation 34 4-bromo-3-thénaldéhyde 20 On refroidit à — 70 °C 15 g (0,062 mole) de 3,4-dibromo-thiophène [J. Org. Chem. 36,2690 (1971)] dans 20 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes du butyllithium dans l'hexane (34,8 ml de solution 2,1M, 0,073 mole). Après agitation pendant 5 minutes à — 70 °C, on transfère la solution, au 25 moyen d'un tube de «Nylon» sous pression d'azote, dans une solution de 6,8 g (0,093 mole) de diméthylformamide dans 35 ml d'éther. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave successivement avec deux portions d'acide chlorhy-30 drique IN, une portion de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir une huile. On distille l'huile deux fois pour obtenir 5,7 g de 4-bromo-3-thénaldéhyde (point d'ébullition 81-84 °C/ 35 0,8 mm, m/e 192/190).
Préparation 35
2-phénylfurane
On mélange 46,5 g (0,5 mole) d'aniline avec 500 ml d'eau 40 et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange à - 5 °C. On ajoute 36,2 g (0,525 mole) de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau goutte à goutte en 45 minutes, en maintenant la température entre — 3 et 5 °C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à 45 — 5 °C et on ajoute 68 g de chlorure de zinc. La précipitation maximale du sel de diazonium est obtenue par l'addition de 100 g de chlorure de sodium. Le mélange est agité pendant 5 minutes, le bain de refroidissement ayant été retiré, et il est filtré avec précaution, sans lavage, puis séché à l'air pendant 2 50 heures. (Un séchage préalable de ce produit sous vide a conduit à une décomposition explosive). Le sel de diazonium intermédiaire est mis en suspension dans 750 ml de furanne à 0 °C. Sous agitation énergique, on ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium en poudre, puis 10 g d'acétate de sodium anhydre. On 55 agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à 0 °C puis pendant 16 heures à la température ambiante. On recueille la matière solide par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir le produit brut (25 ml d'huile). On obtient par distillation 9,2-9,6 g de 1-phénylfuranne (point d'ébullition 87-95°/ 60 15 mm, point d'ébullition 50°/l mm).
Préparation 36 2-phényl-2- (2-thiényl)-1,3-dioxolane
On mélange et on chauffe au reflux pendant 6 heures 19 g (0,1 mole) de 2-benzoylthiophène, 11 ml (0,2 mole) d'éthylè-neglycol, 150 ml de toluène et environ 0,2 g d'acide p-toluène-sulfonique. L'eau formée comme sous-produit est recueillie dans un séparateur de Dean et Stark. Une Chromatographie
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sur couche mince (acétate d'éthyle:hexane 1:8) indique un degré de réaction d'environ 40%. On ajoute 30 ml d'éthylène-glycol et on continue de chauffer au reflux pendant 35 heures. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le lave deux fois avec des portions de 150 ml d'eau et on le concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur environ 500 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane et on effectue un contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le produit, qui se déplacent plus rapidement, sont rassemblées et évaporées en donnant 8 g de 2-phényl-2- (2-thiényl)- 1,3-dioxolane sous la forme d'une huile [Rf 0,6, acétate d'éthyle:hexane 1:8].
Préparation 37 4-méthoxy-3-thénoate de méthyle
On dissout 10 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 144 235) dans 20 ml de méthanol et on ajoute la solution à 100 ml de méthanol contenant 0,31 ml d'acide sulfurique concentré. On fait refluer le mélange pendant 4 jours, puis on le neutralise avec 0,6 g d'acétate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On reprend le résidu dans 200 ml d'éther. La solution dans l'éther est lavée successivement avec deux portions de 50 ml d'eau, deux portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et deux portions de 50 ml de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée en donnant une huile qui cristallise au repos (4,35 g; point de fusion 64-66 °C).
Lorsque ce mélange réactionnel n'est traité qu'après un jour seulement, on n'obtient qu'un faible rendement (2,2 g) en le produit désiré. Les deux phases d'extraction à l'hydroxyde de sodium IN sont rassemblées et acidifiées, ce qui fait précipiter 5,13 g de 4-hydroxy-3-thénoate de méthyle. Lorsque cet alcool est dissous dans 100 ml de méthanol contenant 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et que la solution est chauffée au reflux pendant 3 jours, le traitement ci-dessus donne 2,10 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 64-66 °C.
Préparation 38 l-(4-méthoxy-3-thiényl) méthanol
On dissout 3,9 g (23 mmoles) de 4-méthoxy-3-thénoate de méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 144 235)
dans 50 ml de toluène et on refroidit la solution dans un bain d'acétone et de neige carbonique. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes, 46 ml d'hydrure de diisobutylaluminium 1M dans l'hexane (46 mmoles). On agite le mélange pendant encore 2 heures à la température du bain, puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. En maintenant la température au-dessous de 30 °C, on ajoute lentement 14,7 g (18,6 ml, 0,46 mole) de méthanol. On agite ensuite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, période au cours de laquelle un précipité granulaire se forme. Le mélange est filtré sur de la terre de diatomées et lavé au méthanol. Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sont concentrés en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (2,8 g, m/e 144).
Préparation 39 4-méthoxy-3-thénaldéhyde
On dissout 6,4 g (29,7 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution obtenue en une seule portion à une solution du produit de l'exemple précédent (2,8 g, 19,8 mmoles) également dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, on le dilue avec 200 ml d'éther et on le sépare du précipité
noir par décantation. On lave le précipité avec deux portions de 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé la liqueur décantée et les liqueurs de lavage, on filtre le mélange, on le lave successivement avec deux portions d'acide chlorhydrique IN, une 5 portion d'eau, deux portions d'hydroxyde de sodium IN et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [2,6 g; m/e 142; spectre infrarouge (CH2CI2) 1688,1544 cm-1].
10
Préparation 40 4-éthoxy-3-thénoate d'éthyle
En suivant approximativement le mode opératoire du bre-15 vet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 144 235, on dissout 20 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans 240 ml d'éthanol et on ajoute 0,62 ml d'acide sulfurique concentré. On fait refluer modérément le mélange réactionnel pendant 79 heures, puis on le neutralise avec 1,2 g d'acétate de sodium et on l'évaporé 20 pour obtenir une huile. On répartit cette dernière entre 400 ml d'éther et 50 ml d'eau. On sépare la phase organique et on la lave successivement avec 75 ml d'eau, trois portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et deux portions de 75 ml.de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, 25 on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile [14,9 g, le spectre de résonance magnétique des protons indique qu'il s'agit entièrement de l'ester éthylique et non de l'ester méthylique].
30 Préparation 41
l-( 4-éthoxy-3-thiényl) méthanol
En suivant le mode opératoire de la préparation 38, on convertit le produit de la préparation précédente (14 g) en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile 35 (9,15 g).
Préparation 42 4-éthoxy-3-thénaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 40 convertit le produit de la préparation précédente (9,15 g) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile qui cristallise rapidement lors du refroidissement [8,18 g; point de fusion 42-45 °C; m/e 156; spectre infrarouge (KBr) 3090,2977,1688 cm"1].
45
Préparation 43 4-( n-propoxy)-3-thénoate de n-propyle
En suivant le mode opératoire de la préparation 40, et en utilisant'une durée de reflux réactionnel de 10 jours, on trans-50 forme 6 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans 750 ml de 1-propanol contenant 0,19 ml d'acide sulfurique concentré, en le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5,4 g; m/e 228).
55 Préparation 44
l-[4- ( n-propoxy ) -3-thiénylJméthanol
En suivant le mode opératoire de la préparation 38, on réduit le produit de la préparation précédente (5,4 g) en le composé indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme d'une 60 huile (3,44 g; m/e 172). .
Préparation 45 4- (n-propoxy ) -3-thénaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 65 convertit le produit de la préparation précédente (3,34 g) en le composé indiqué dans le titre [3,19 g; m/e 170; spectre infrarouge (CH2CI2) 1689,1539 cm-1].
653 029
Préparation 46 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénoate d'éthyle
On mélange 7,8 g de 4-hydroxy-2-méthyl -3- thénoate d'éthyle [Chem. Ber. 48, page 593 (1915)] avec 600 ml de méthanol et 0,25 ml d'acide sulfurique concentré et on fait refluer le mélange pendant 21 heures. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on reprend dans 500 ml d'éther, on lave la solution avec deux portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium IN, puis une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (7,8 g; m/e 200; résonance magnétique des protons/CDCl3 = singulet, protons de OCH3 à 3,9 ppm). Le produit est contaminé par une faible quantité de l'ester méthylique correspondant.
Préparation 47 (4-méthoxy-2-méthyl-3-thiényl)méthanol
Le produit de la préparation précédente (7,8 g, 0,039 mole) est dissous dans 100 ml d'hexane et 75 ml de toluène et la solution est refroidie à — 78 °C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes de l'hydrure de diisobutylaluminium (78 ml,
38
1M dans l'hexane, 0,078 mole). On agite le mélange pendant 2 heures à - 78 "C, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 16 heures. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel 25,0 g (31,6 ml, 0,78 5 mole) de méthanol en maintenant la température au-dessous de 30 °C. Après agitation pendant 1,5 heure à la température ambiante, on clarifie le mélange réactionnel par filtration sur de la terre de diatomées avec lavage correct au méthanol, remise en suspension du gâteau et finalement lavage au chlorure io de méthylène. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on déshydrate le mélange sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 5,56 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [m/e 158; spectre infrarouge (CH2CI2) 3598,1582,1708 cm-1].
Préparation 48 4-méthoxy-2-méthyl-3-thénaldéhyde
En suivant le mode opératoire de la préparation 39, on 20 convertit le produit de la préparation précédente (5,4 g, 0,034 mole) en le composé indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme d'une huile [5,23 g; Rf 0,36 (chloroforme)].
C

Claims (8)

  1. 653 029
    REVENDICATIONS 1. Composé racémique ou optiquement actif de formule:
    dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3;
    (f) un reste de formule:
    ©
    iAT-•w1
    dans laquelle R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en Q à C4, 10 benzoyle, carbalkoxy en C2 à C4, (alkyle en Q à C3)-carbamo-yle, (cycloalkyle en C5 à C7) carbamoyle ou di-(alkyle en Ci à C3) carbamoyle; et R1 représente:
    (a) un groupe de formule
    XQ
    dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C3; ou (g) un reste de formule:
    15
    '/
    N'
    f
    R'
    eu
    20
    OU
    25
    R"
    dans laquelle R' est un reste alkyle enQ àC4ou phényle, R" est l'hydrogène, un reste alkyle en C] à C4 ou un reste phényle et X est un reste halogéno;
    (b) un reste de formule:
    30
    dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, un radical halogéno, méthyle, phényle, benzoyle ou alkoxy en C] à C3; X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; et X2 est l'hydrogène ou le radical halogéno;
    ou un sel cationique pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque R est l'hydrogène;
    ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque R1 porte une fonction azotée basique.
  2. 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 répond à la formule:
    Y".
    35
    ^ AY
    où Y est un radical alkoxy en Ci ou C2 et Y" est l'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro.
    dans laquelle Y est l'hydrogène ou un radical alkoxy en C] à
  3. 3. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 ré-
    C3,Y' est l'hydrogène ou un radical alkyle en C] à C3 et Y" est pond à la formule:
    l'hydrogène ou un radical halogéno;
    (c) un reste de formule:
    ou
    45
    (CH2)n où W est un radical chloro ou fluoro et n est égal à 1 ou 2. so 4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est dans laquelle Z' est l'hydrogène, un radical halogéno ou alk- un reste de formule:
    oxy en C| à C3 et Z" est l'hydrogène ou un radical halogéno;
    (d) un reste de formule: z<\
    <CH2)n
    55
    et Z" est le radical chloro ou fluoro.
  4. (4)
    ou
    qui est converti par traitement thermique ou aqueux en le composé de formule I.
    30 9. Composé de formule
    R1
    dans laquelle R' est un radical alkyle en Ci à C4 ou phényle; - un reste de formule:
    dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n est égal à 1 ou 2;
    - un reste de formule:
    (3a)
    40 dans laquelle R2 et R6 ont la signification donnée aux revendications 8 et 7, respectivement, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8.
    10. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R est l'hydro-45 gène, caractérisé en ce qu'on transforme, dans des conditions modérément basiques, un composé de formule
    N.
    50
    dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène; et V est l'hydrogène R
    ou un radical alkyle en Q à C3; ou un reste de formule:
    (10)
    ou dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R4 est 55 de l'hydrogène ou un radical acyle.
    11. Composé de formule
    (10)
    dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène,
    un radical halogéno, méthyle, phényle, benzoyle ou alkoxy en , . ,
    C! à C3; X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle; et X2 est dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis à la revendication l'hydrogène ou un atome d'halogène, à titre de composé de 6510, pour la mise en œuvre du procédé de la revendication 10. départ pour la préparation des composés de formule I selon la 12. Procédé de préparation d'un composé de formule I se-
    revendication 1, formule dans laquelle R1 représente R6, et R Ion la revendication 1, caractérisé par l'hydrolyse d'un com-
    représente de l'hydrogène. posé de formule
    653 029
    (9)
    dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 16, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 16.
    dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle. 13. Composé de formule
    (9)
    dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis à la revendication 12, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 12.
    14. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme dans des conditions oxydantes un composé de formule
  5. 5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogéno et n un reste formule:
    est égal à 1 ou 2; QCH (e) un reste de formule: ^ i S 3
    ou H
    \q-
    V
    ou
    65
    X
    X est un radical alkoxy en C] ou C2 et X1 est l'hydrogène ou le radical méthyle.
    653 029
  6. 6. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est un reste de formule:
    o
    .X
    ou
    L
    8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente un des radicaux R6 définis la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule et X est l'hydrogène ou un radical halogéno. 7. Composé de formule:
    .N
    f 2
    OR
    où R2 est un radical alkyle en C] à C3; et R6 représente: - un reste de formule:
    Q
    XN'
    t
    R1
    CP-
    N'
    t
    R'
    io R
    (3a)
    (4a) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus et R2 est un radical 15 alkyle en C] à C3, avec du phosgène dans un solvant inerte en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire, ou un sel d'addition d'acide du composé (3a) en utilisant alors 3 à 3,3 équivalents de l'amine tertiaire, pour obtenir un composé de formule
  7. (7)
    dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé de la revendication 14.
    16. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse sous catalyse acide ou basique, un composé de formule
    (8)
    dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R2 est un radical alkyle en Ci à C3.
    17. Composé de formule
    (7)
    dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1. 15. Composé de formule
  8. (8)
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