BE889758A - Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique - Google Patents

Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique Download PDF

Info

Publication number
BE889758A
BE889758A BE0/205506A BE205506A BE889758A BE 889758 A BE889758 A BE 889758A BE 0/205506 A BE0/205506 A BE 0/205506A BE 205506 A BE205506 A BE 205506A BE 889758 A BE889758 A BE 889758A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
product
mixture
ethyl acetate
evaporated
Prior art date
Application number
BE0/205506A
Other languages
English (en)
Inventor
R C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of BE889758A publication Critical patent/BE889758A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
position 5 à action hypoglycémique La présente invention concerne certains dérivés de 5-furyle, 5-thiênyle, 5-chromanyle, 2,3-dihydrobenzo-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
comme agents hypoglycëmiques .

  
Malgré la découverte précoce de l'insuline et son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, et la découverte et l'utilisation ultérieures de sulfonylurées (par exemple chlcrpropamide, tolbutaxai.de , acétohexamide, tolazamide) et de biguanides (par <EMI ID=3.1>  le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabétiques chez lesquels les agents hypo&#65533; glycémiques synthétiques disponibles ne sont pas efficaces, nécessite des injections quotidiennes multiples, effectuées habituellement par le patient lui-même. La détermination de la posologie convenable d'insuline nécessite des estimations fréquentes du sucre dans l'urine ou dans. le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des excès allant d'anoma-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
à administrer et moins enclin à provoquer des réactions hypoglycéniques sévères. Toutefois, les hypoglycémiques cliniquement disponibles sont malheureusement accompagnés d'autres manifestations toxiques gui limitent leur utilisation. En tout cas, lorsque l'un de ces agents peut échouer dans un cas individuel, un autre peut réussir. Un besoin continu d'agents hypoglycémiques qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là où d'au-  tres échouent, est clairement évident.

  
.En plus des agents hypoglycémiques mentionnés ci-dessus, divers autres composés possèdent ce type d'activité, comme cela a été rapporté récemment par  <EMI ID=6.1> 

  
partie II, John Wiley and Sons, New York (1979), pages
1057-10807.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
classe très connue de composes /pour de plus amples détails, voir Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 53-99

  
 <EMI ID=8.1> 

  
mentionne la 5-phênyloxazolidine-2,4-dione, considérée par divers auteurs comme étant un composé intermédiaire

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
agents anti-dépressifs (brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=11.1> 

  
2,4-dione LReibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886) ; Ber. 19, 1708-1714 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
d'activité antérieure connue, ne déploie qu'une activité hypoglycémique relativement faible (voir le tableau 1 plus loin).

  
L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4diones substituées (plus particulièrement les dérivés

  
 <EMI ID=14.1> 

  
portions acides convenant à la formation de sels d'addition d'acides avec les biguanides basiques hypoglycémiques

  
 <EMI ID=15.1>  déterminé que ni l'oxazolidine-2,4-dione elle-même, ni

  
 <EMI ID=16.1> 

  
l'activité hypôglycémique des composes de la présente invention.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
d'aldose-réductase, trouvant ainsi une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine2,4-diones (où le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone et porte ou non un ou plusieurs substituants choisis entre des atomes d'halogènes et les radicaux méthyle ou méthoxy) fait l'objet d'un autre brevet récent des Etats-Unis d'Amérique, portant le n[deg.]

  
4 220 787). L'utilité de ces composés n'est pas précisée.

  
La présente invention concerne des composés de formule : 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
(1) 

  
dans laquelle 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
(par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1>  

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
est l'hydrogène, un reste alkyle en Cl à C4 ou phényle et X est un reste halogène (fluoro, chloro, bromo ou iodo) ; ces formules englobant des dérivés de 2- ou 3pyrrolyle ou d'indolyle, avec des substituants tels que ceux qui ont été précisés ; 
(b) un reste de formule : 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Y" est l'hydrogène ou un radical halogéno :
(c) un reste de formule :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
ou un radical halogène :  <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogène et n est égal à 1 ou 2 ; cette formule englobant des

  
 <EMI ID=34.1> 
(e) un reste de formule
 <EMI ID=35.1> 
 dans laquelle Q est. le soufre ou l'oxygène et V est

  
 <EMI ID=36.1> 
(f) un reste de formule : , 
 <EMI ID=37.1> 
 dans laquelle Q est le soufre ou l'oxygène ; et V est

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  
.dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène X est <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
inséré .en toute position vacante dans l'une quelconque de ces six variantes : la seconde formule englobe les

  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  
L'invention concerne également les sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique,

  
de composés de formule (1), lorsque R est l'hydrogène,

  
de même que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés lorsque R renferme une fonction azotée basique.

  
On considère que la grande activité inhérente

  
à ces composés réside principalement dans les composés

  
dans lesquels R est l'hydrogène, et les composés dans lesquels R est l'un de divers dérivés carbonyliques définis ci-dessus représentent ce que l'on appelle des pro-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
lique est éliminée par hydrolyse dans des conditions physiologiques en donnant les composés entièrement actifs dans lesquels R est l'hydrogène.

  
L'expression 'sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique" désigne des sels tels que les sels de métaux alcalins (par exemple le sodium et le potassium) , des sels de métaux alcaline- terreux (par exemple calcium et magnésium), des sels d'aluminium, des sels d'ammonium et des sels d'amines organiques telles que

  
 <EMI ID=48.1> 

  
etc.

  
L'expression "sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique" couvre des sels

  
tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate,

  
Le nitrate, l'hydrogênosulfate, le dihydrogënophosphate,

  
Le mësylate, le malëate, le succinate, etc.

  
Les composés de la présente invention possèdent me activité hypoglycémique, reflétant leur utilité clinilue dans l'abaissement du taux de glucose sanguin de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, en le rame-nant à des valeurs normales. Ils offrent l'avantage spécial d'abaisser la glycémie dans une plage normale sans risque de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été testés en vue de

  
 <EMI ID=49.1> 

  
glucose comme décrit de façon plus détaillée dans ce qui suit.

  
Les composés préférés en raison de leur meilleure activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue

  
 <EMI ID=50.1> 

  
laquelle R est l'hydrogène, ceux que l'on apprécie le plus en raison de leur excellente activité hypoglycémique sont les suivants :

  
 <EMI ID=51.1> 

  
5-(5-chloro-2-méthoxy-3-pyridyl)oxazolidine-2,4dione ;

  
 <EMI ID=52.1>  

  
 <EMI ID=53.1> 

  
dione.

  
Les composés de la présente invention sont préparés par divers procédés qui sont illustrés par le

  
 <EMI ID=54.1>  

  
SCHEMA 1

  
 <EMI ID=55.1> 
 <EMI ID=56.1> 
 Sur ce schéma :

  
 <EMI ID=57.1> 

  
R <2> est un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle'ou éthyle) ; 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
ou phényle ; et 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
qu'acétyle ou benzoyle.

  
Une synthèse particulièrement avantageuse pour l'obtention de composés de la présente invention consiste

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dernier composé avec le.phosgène dans un solvant inerte

  
 <EMI ID=61.1> 

  
équivalents d'une amine tertiaire (par exemple triêthylamine, N-mëthylmorpholine) . On utilise un autre équivalent d'aminé tertiaire si le carboximidate est introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple chlorhydra-

  
 <EMI ID=62.1>  réaction, en particulier si l'on désire isoler la 4-alkoxyoxazole-2-one (4) intermédiaire. On effectue l'isolement de ce composé intermédiaire par simple évaporation à sec du mélange réactionnel. Lors d'une réaction subséquente à températures plus hautes (par exemple 2 0 à
150[deg.]C) ou lors d'un traitement aqueux, le composé

  
 <EMI ID=63.1> 

  
dione désirée. Lorsqu'on désire une fonction amino primaire

  
 <EMI ID=64.1> 

  
groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal) en amine primaire ou secondaire. Par exemple, on peut utiliser un N-benzylindole comme précurseur pour un dérivé indolique.

  
Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après la séquence : 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine

  
 <EMI ID=66.1> 

  
par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure dans un solvant à deux phases

  
 <EMI ID=67.1> 

  
tique d'un acide de Lewis tel que l'iôdure de zinc. Un solvant inerte (par exemple chlorure de méthylène, éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est une matière solide, mais son utilisation est facultative lorsque l'aldéhyde est un liquide. La température de la

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ment la réaction à température réduite (par exemple 0-5[deg.]C) en la laissant se développer à la température ambiante pendant quelques heures ou quelques jours, selon ce qui convient pour l'obtention d'une réaction complète.

  
Le cas échéant, l'êther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température

  
 <EMI ID=69.1> 

  
comprenant un acide fort en solution aqueuse et un solvant organique. 

  
La cyanhydrine (13) ou l'éther de triméthylsilyle

  
(12) est converti en le carboximidate (3) par alcoolyse, catalyséepar un acide fort (dans des conditions très anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans l'alcool qui a été saturé

  
de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution

  
 <EMI ID=70.1> 

  
La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple 0 à 25[deg.]C) conduisent généralement à des rendements optimaux.

  
Les aldéhydes. nécessaires dans les synthèses ci-dessus sont très faciles à obtenir, soit dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature. Par exemple, on obtient des N-alkylpyrrole-2carbaldéhydes par alkylation du pyrrole-2-carbaldêhyde
(Weygand, Organic Préparations, Interscience, New York
1945, page 403) en utilisant des conditions spécialement illustrées dans ce qui suit à propos de la préparation

  
de N-alkylpyrroles, ou par formylation selon Reimer-Tieman d'un N-alkylpyrrole (voir Weygand loc.cit.) ; des 3sont obtenus. de façon similaire à partir

  
 <EMI ID=71.1> 

  
par interaction de réactifs de Grignard avec des esters  <EMI ID=72.1> 

  
rence peuvent en outre être obtenus par hydrolyse de dihalogénures géminés , par oxydation d'alcools primaires , par interaction de réactifs de Grignard avec des esters  orthoformiques et d'autres procédés connus dans la pratique. D'autres procédés seront indiqués dans les Préparations décrites en détail dans ce qui suit. 

  
Un autre précurseur convenable pour les  oxazolidine-2, 4-diones de la présente invention qui n'ont . pas de fonction amino primaire ou secondaire est l'alphahydroxyamide (5). Ce dernier composé est converti en 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
le chloroformiate . d'alkyle en présence d'un catalyseur  basique tel que le carbonate de potassium, soit par

  
 <EMI ID=74.1> 

  
convient généralement comme solvant pour cette dernière

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
chaque. Lorsqu'on désire que le produit final présente  une fonction amino primaire pu secondaire, cette fonction

  
 <EMI ID=77.1> 

  
renfermant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus.., 

  
 <EMI ID=78.1>  

  

 <EMI ID=79.1> 


  
Des conditions convenables pour l'hydrolyse de la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide formique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75[deg.]C est généralement satisfaisante selon la stabilité de l'amide

  
 <EMI ID=80.1> 

  
formique intermédiaire du composé (5) peut être isolé dans ces conditions. Une surhydrolyse en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail dans ce qui suit. Des conditions avantageuses pour l'aminolyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud.

  
L ' alpha-hydroxy- ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxazolidine-2,4-dione désirée. L'ester est amené à réagir avec de l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles

  
 <EMI ID=81.1> 

  
d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement un équivalent) dans l'alcool à une température

  
 <EMI ID=82.1> 

  
n'est nullement limité à un simple ester alkylique inférieur mais peut être l'un quelconque d'une grande variété d'esters, par exemple ester de phényle, de benzyle, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par une 1,3-dioxolane4-one, un alpha-acyloxy-ester ou un thioester, par exemple
 <EMI ID=83.1> 
 et l'urée peut être remplacée par un uréthane.

  
Deux autres précurseurs qui conviennent à la

  
 <EMI ID=84.1> 

  
composés thio (7) et (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine-2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exemple en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore aqueux, d'un métaperiodate ou de peroxyde d'hydrogène aqueux, habituellement en excès et en présence d'un cosolvant tel qu'un alcool inférieur. La température de réaction n'est pas déterminante, des températures comprises dans la gamme de 25 à

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
amino, attendu qu'une oxydation concurrente au niveau

  
de l'azote' tend à réduire les rendements et à compliquer l'isolement du produit désiré ; toutefois, on a constaté que lorsque le produit contient une amine tertiaire

  
(par exemple pyridine, quinoléine), un periodate ou le brome constituent un réactif bien adapté à cette fin. Les oxazolidine-2,4-diones sont obtenues à partir des composés alkylthio (8) par simple hydrolyse catalysée par un acide ou par une base. Des conditions préférables résident dans l'utilisation d'acide chlorhydrique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50[deg.]C.

  
Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est généralement effectué en milieu acide aqueux par l'action d'un thiocyanate (1-1,1 équivalent ) et d'un cyanure
(1 à 1,2 équivalent ) à 0-70[deg.]C, suivant le procédé de Lindberg et Pederson par lequel la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thiooxazolidine-4-one a été rapportée

  
 <EMI ID=87.1> 

  
peuvent être préparés par alkylation des composés 2-thioxo

  
(7), par exemple avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate inférieur dans  <EMI ID=88.1> 

  
produit de cette réaction.

  
Un autre précurseur convenable est le dérivé

  
 <EMI ID=89.1> 

  
l'oxazolidine-2,4-dione, de préférence dans des conditions acides aqueuses. La 2-iminooxazolidine-4-one désirée est obtenue par condensation de l'alpha-hydroxyester (6) avec la guanidine ou avec la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle qu'un

  
 <EMI ID=90.1> 

  
(isomère du composé 4) ou du composé 2-thioalkylé (8) ,  par cyclisation, induite par une base alcaline, des

  
 <EMI ID=91.1> 

  
les dérivés 4-imino (isomère des dérivés 9). Ces derniers composés sont aussi aisément hydrolyses en oxazolidine-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
également préparés à partir du sel d'argent de l'oxazolidine-2,4-dione désirée.

  
Les acides dialuriques et les acides acyle dialuriques (10) sont également très utiles comme précurseurs des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément transformés dans des conditions modérément basiques en les oxazolidine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illustrés sur

  
 <EMI ID=93.1> 

  
le schéma II, sur lequel des substituants R , R et R ont les définitions données ci-dessus et M représente Li, MgCl, MgBr, Mgl ou un autre métal convenable : 

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Un procédé général de préparation d'acides dialuriques qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention consiste à partir des esters maloniques (14), ce procédé impliquant les deux étapes de condensation avec l'urée, catalysée par une base,et d'oxydation en le composé hydroxylé ou acyloxylé. Lorsque la première étape est une oxydation,

  
le composé intermédiaire est un dérivé d'acide tartronique

  
(15) tandis que lorsque la première étape est une condensation, le composé intermédiaire est appelé acide barbiturique (16) . Lorsque R porte une fonction amino
(par exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxydation comme première étape pour empêcher des complications possibles d'oxydation de l'azote. Lorsqu'une condensation constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est habituellement pas isole, tout au moins sous la forme pure, et il est ensuite converti dans des conditions basiques de condensation en l'oxazolidine2,4-dione.

  
Lorsque les esters maloniques substitués nécessaires aux synthèses ci-dessus ne sont pas disponibles dans le commerce, on les obtient par des procédés décrits dans la littérature, par exemple par alcoolyse

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63; 2946 (1 94 Il?.

  
Un procédé moins général de préparation de l'acide dialurique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un composé hétéroarylique/arylique riche

  
 <EMI ID=98.1> 

  

 <EMI ID=99.1> 
 

  
On dispose à présent d'un autre procédé de préparation de certains acides dialuriques intermédiaires. Ce procédé, préféré lorsque les matières de départ qui conviennent sont faciles à obtenir, implique la réaction de l'alloxane (de préférence sous la forme anhydre) avec le dérivé organométallique convenable
(tel qu'un organolithium, un réactif de Grignard). Par exemple : 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on utilise ce procédé pour préparer certaines oxazoli-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
qui. n'est pas compatible avec des réactions organométalliques; par exemple un. groupe acyle est protégé sous

  
 <EMI ID=102.1> 

  
par exemple lorsque R porte un groupe tel que nitro ou amino, ce procédé manque généralement d'intérêt.

  
Il est évident pour l'homme de l'art que le procédé le plus avantageux pour l'obtention des oxazolidine2,4-diones de la présente invention varie d'une valeur

  
 <EMI ID=103.1> 

  
disponibilité des matières de départ, les rendements,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
finals, la nature chimique des groupes substituants contenus dans les produits finals, etc.

  
Les sels cationiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés de la présente invention qui forment de tels sels sont aisément préparés par réaction des formes acide avec une base convenable, habituellement un équivalent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
pas directement sont isolés par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant. Dans quelques cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (êthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium) en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être autrement isolé par concentration et addition d'un non-solvant.

  
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention qui forment de tels sels sont aisément préparés par réaction des formes basiques avec un acide convenable, habituellement un équivalent, dans un co-solvant. Les

  
 <EMI ID=106.1> 

  
bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique; méthane-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
précipitent pas directement sont isolés par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant.

  
Des dérivés 3-acylés de la présente invention sont préparés aisément dans des conditions classiques d'acylation, par exemple par réaction du sel d'oxazolidine-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
valent du chlorure ou de l'anhydride d'acide convenable) ou par réaction de l'oxazolidine-2,4-dione avec l'isocyanate organique convenable, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'une base aminée tertiaire. Dans les deux cas, on conduit la réaction dans un solvant inerte tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou le  <EMI ID=109.1> 

  
nante et peut varier dans une large plage (par exemple

  
 <EMI ID=110.1> 

  
concurrente ou même sélective de la chaîne latérale

  
 <EMI ID=111.1> 

  
primaire ou secondaire. 

  
Il est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et

  
 <EMI ID=112.1> 

  
optiquement actives. Les- composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides lorsque R est l'hydrogène, forment des sels avec des aminés organiques.  Ces formes racémiques sont donc généralement capables

  
d'une résolution en les formes optiquement actives, par

  
le procédé classique de formation de sels diastéréo-  isomères avec des amines optiquement actives, à présent

  
 <EMI ID=113.1> 

  
variante, les composés qui portent une fonction amino basique peuvent être' dédoublés par formation d'un sel  avec un acide optiquement actif, de préférence un acide organique fort tel qu'un acide sulfonique. Généralement,

  
 <EMI ID=114.1> 

  
activité que l'autre. 

  
Les réactions utilisées pour préparer les composés de l'invention peuvent généralement être contrôlées par.  des méthodes classiques de chromatographie sur couche  mince, en utilisant des plaqués disponibles dans le 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
tels que le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'hexane  ou des mélanges convenables de ces solvants qui différencient les matières de départ, les produits, les sous- . produits et dans quelques cas les produits intermédiaires..  L'application de ces méthodes qui sont bien connues dans

  
la pratique permet d'améliorer davantage la méthodologie

  
 <EMI ID=116.1>  

  
qui suit, par exemple le choix des durées et des températures optimales de réaction, tout en facilitant le choix des procédés optimaux.

  
Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-diabétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire pour cet usage clinique est définie par la méthode d'essai de tolérance au glucose indiquée ci-après.

  
Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on les divise en groupes de cinq ou six suivant les besoins. On administre ensuite

  
à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) et, par Voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à une dose habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg). On mesure les taux sanguins

  
de glucose (mg/100 ml) sur des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une période de

  
3 heures tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose dans le sang au temps zéro dans le groupe témoin et dans les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaissement du glucose sanguin à 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures d'après la formule suivante :

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
/Glucose sanguin "têmoin&#65533;/

  
Des agents hypoglycémiques intéressants du point de vue clinique montrent une activité dans ce test. Les activités hypoglycêmiques déterminées pour les composés

  
 <EMI ID=119.1> 

  
Ce tableau fait apparaître le pourcentage d'abaissement

  
du taux sanguin de glucose après 0,5 heure et après 1 heure. Un abaissement de la glycémie de 9 % ou davantage reflète généralement une activité hypoglycémique d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent qu'une activité significative qu'âpres 2 heures ou 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 
 

  
Tableau 1 (suite)
 <EMI ID=123.1> 
  <EMI ID=124.1> 
 <EMI ID=125.1> 
 Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont administrées cliniquement à des mammifères,

  
y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale.

  
On préfère l'administration par voie orale, parce qu'elle est plus pratique et parce qu'elle évite la douleur et l'irritation possibles de l'injection. Toutefois, au cas

  
où le patient ne peut pas avaler le médicament, ou si l'absorption est perturbée après une administration orale, par exemple en cas de maladie ou d'anomalie, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale.

  
Quelle que soit la voie d'administration, la posologie

  
se situe dans une plage d'environ 0,10 à environ 50 mg/

  
kg de poids corporel du patient par jour, de préférence dans la plage d'environ 0,20 à environ 20 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le patient individuel en traitement est déterminée

  
par le médecin responsable du traitement, des doses assez

  
 <EMI ID=126.1> 

  
additions étant effectuées pour déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie conformément  au composé particulier que l'on utilise et au patient que l'on traite. '

  
Les composés peuvent être utilisés en préparations pharmaceutiques contenant le composé ou un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique du composé, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples avantageux de supports ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent des charges ou diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la plage définie cidessus. Ainsi, pour l'administration orale, les composés  peuvent être associés avec un support ou diluant solide

  
ou liquide convenable pour former des capsules, des compri- <EMI ID=127.1> 

  
etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, dans du propylène-glycol aqueux, etc., de

  
même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de la sorte peuvent ensuite être administrées par voie

  
 <EMI ID=128.1> 

  
musculaire, l'administration intramusculaire étant préférable chez l'homme.

  
La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
tétrachlorure de carbone et on fait refluer le mélange pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel,, on l'évapore à sec et on le reprend avec des portions multiples de tétrachlorure de carbone frais. Le chlorhydrate de chlorure d'acide obtenu est dissous dans 50 ml de méthanol

  
 <EMI ID=130.1> 

  
température ambiante, puis elle est évaporée en donnant une huile qui est reprise dans du chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé puis une portion de saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le titre,

  
 <EMI ID=131.1>  

  
. En suivant le même mode opératoire, on trans- <EMI ID=132.1> 

  
pyridine-3-carboxylate de méthyle. 

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=133.1> 

  
On lave 2,69 g de dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile (0,056 mole) trois fois avec de l'éther de pétrole. Après la troisième décantation, on chasse les traces d'éther de pétrole par évaporation sous vide. On ajoute 30 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe

  
 <EMI ID=134.1> 

  
de au terme de laquelle le dégagement d'hydrogène a cessé.

  
On refroidit le mélange au bain d'eau et de glace et on 

  
le dilue avec 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le composé. indiqué dans le titre de l'exemple précédent (4,63 g,

  
 <EMI ID=135.1> 

  
ajouté goutte à goutte en 5 minutes. Le mélange réactionnel est chauffé et agité à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
de chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées en donnant le produit indiqué dans le titre,

  
 <EMI ID=138.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on trans-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
On mélange le composé indiqué dans le titre de

  
 <EMI ID=141.1> 

  
et de l'anhydride acétique (40 ml) dans 80 ml de toluène et on chauffe le mélange à 115[deg.] pendant 16 heures. On refroidit le mélange et on l'évapore à sec sous vide pour obtenir le produit brut. On çhromatographie ce dernier  <EMI ID=142.1> 

  
mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 2:1, -en contrôlant par chromatographie- sur couche mince et en

  
 <EMI ID=143.1> 

  
contenant nettement le produit sont rassemblées et

  
concentrées en donnant une huile. Pour éliminer des

  
 <EMI ID=144.1> 

  
dans de l'éthanol humide, on maintient pendant 15 minutés, on réévapore, on poursuit'au toluène, on reprend au chloroforme, on déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on filtre et on réévapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile /3,16 g ; Rf 0,60 (acétate d'éthyle : méthanol 3:1) ; m/e
255 ; spectre infrarouge (CH2C12) 1748, 1686, 1582, 1460, 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on trans-. forme le composé méthylé de l'exemple précédent en 2- 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
sodium dans 50 ml d'ëthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace et d'eau. On ajoute 234 mg (3,9

  
 <EMI ID=147.1> 

  
dans le titre de l'exemple précédent dans 5 ml d'éthanol.

  
On chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures puis

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
du toluène . On chromatographie la gomme sur 4 0 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate

  
 <EMI ID=150.1> 

  
matographie sur couche mince et on recueille des fractions de 10 ml. Les fractions 6-15 contenant le produit sont

  
 <EMI ID=151.1>  

  
Par le même mode opératoire, on convertit

  
 <EMI ID=152.1> 

  
3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=153.1> 

  
On convertit 4 g diacide 2-éthoxypyridine-3carboxylique en son chlorhydrate de chlorure d'acide par chauffage au reflux avec 8,6 ml de chlorure de thionyle pendant 60 minutes. On évapore le mélange réactionnel

  
à sec avec reprise au toluène pour chasser le chlorure de thionyle en excès. On reprend le résidu dans

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
extrait la phase aqueuse avec du toluène frais et on rassemble les deux phases organiques, on les lave avec

  
de l'eau puis avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous

  
 <EMI ID=157.1> 

  
protons/CDC13/delta (ppm) 1,6 (2s, 6H), 4,4-5,0 (2q, 4H) ,

  
 <EMI ID=158.1>  . EXEMPLE 6 <EMI ID=159.1> 

  
En utilisant du chlorure de méthylène à la place du chloroforme pour l'isolement, on utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir le produit de l'exemple précédent (3,0 g) en le produit indiqué dans le titre /2,63 g ; point de fusion 89-91[deg.]C ; résonance magnétique des protons/CDC13/delta (ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H) , 4,2-4,8 (s et q, 4H) , 6,8-7,1 et 8,0-8,4
(3H)7.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=160.1> 

  
En utilisant une durée de réaction de 4 heures à 100[deg.]C puis de 48 heures à la température ambiante, on suit le mode opératoire de l'exemple 3 pour convertir le produit de l'exemple précédent (2,5 g) en le produit brut que l'on isole sous la forme d'une huile par évaporation du mélange réactionnel. On reprend l'huile dans de l'acétate d'éthyle, on la lave successivement avec trois

  
 <EMI ID=161.1> 

  
une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile /2,96 g ; Rf 0,78 (acétate d'éthyle : méthanol 10:1) ;  m/e 2697.

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
Le produit de l'exemple précédent (2,9 g) est

  
 <EMI ID=164.1> 

  
nium concentré, le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis il est évaporé en donnant le produit brut sous la forme d'une huile (2,7 g) . L'huile est chromatographiée sur 170 g de gel de silice, avec élution à l'acétate d'éthyle et contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile

  
 <EMI ID=165.1> 

  
résonance magnétique des protons/CDC13/delta (ppm) 1,4

  
 <EMI ID=166.1> 

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=167.1> 

  
On mélange le produit de l'exemple précédent
(900 mg, 4,6 mmoles) avec 25 ml de tertio-butanol. On ajoute 1,08 g (9,2 mmoles) de carbonate de diméthyle puis 1,03 g (9,2 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on fait refluer le mélange réactionnel pendant 3,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans

  
 <EMI ID=168.1> 

  
et on extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On sature la phase aqueuse et on l'extrait avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle. Les trois phases organiques sont rassemblées, rincées avec une petite portion d'eau puis de la saumure, déshydratées sur du

  
 <EMI ID=169.1> 

  
produit brut sous la forme d'une huile visqueuse. Le produit indiqué dans le titre est purifié par cristalli-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  

 <EMI ID=172.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=173.1> 

  
ajoute en une seule portion à 150 ml de méthanol (réaction légèrement exothermique) et que l'on rend ensuite basique avec de la triéthylamine (environ 1,1 équivalent) . On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau fraîche puis à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en donnant le produit indiqué dans le

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
EXEMPLE 'il

  
 <EMI ID=176.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple. 2, on transforme le produit de l'exemple précédent (9,7 g, 0,045 mole) en le produit indiqué dans le titre que l'on isole sous la forme d'une huile visqueuse (10,3 g, m/e
249/247).

  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=177.1>   <EMI ID=178.1> 

  
à 100[deg.]C, on suit le mode opératoire de l'exemple 3 et le procédé de séparation de l'exemple 7 pour convertir le' produit de l'exemple précédent (10,3 g) en le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile visqueuse

  
 <EMI ID=179.1> 

  
On sature 125 ml de méthanol d'ammoniac anhydre à 0-5[deg.]C. On ajoute le produit de l'exemple précédent
(8, 8 g) dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange

  
 <EMI ID=180.1> 

  
puis on le concentre en une huile visqueuse (7,3 g).

  
On chromatographie l'huile sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 1:1, en effectuant un contrôle par chromatographie sur couche mince et en recueillant des fractions de 10 ml. Les fractions propres 190-270

  
contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant <EMI ID=181.1> 

  
En utilisant une période de reflux de 15 heures, on suit le mode opératoire de l'exemple 9 pour convertir le produit de l'exemple précédent (1,25 g, 5,8 mmoles) en le produit indiqué dans le titre. Pour isoler le

  
 <EMI ID=182.1> 

  
température ambiante et on ajuste le pH à 3 avec de

  
 <EMI ID=183.1> 

  
sous vide pour obtenir une matière solide légèrement gommeuse qui donne le produit brut pouvant être filtré, par agitation avec 25 ml d'eau (1,09 g, point de fusion
199-204[deg.]C). Par recristallisation dans 15 ml d'éthanol, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=184.1> 

  
spectre infrarouge (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752

  
 <EMI ID=185.1> 

  
On chauffe au reflux 1, 6 g de 2-(6-chloro-8quinoléyl)-2-hydroxyacétate d'éthyle dans 300 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Puisqu'il n'y a pas de dissolution totale, on refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml d'éthanol et on le chauffe à nouveau au

  
reflux pendant 0,5 heure. On concentre le mélange réactionnel à un volume de 100 ml, on le refroidit lentement et

  
on recueille par filtration 320 mg de produit indiqué dans le titre (point de fusion 195-198[deg.]C) . On recueille une quantité additionnelle (145 mg) de produit par concentration de la liqueur-mère à 50 ml et extraction dans trois portions d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassem- 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées à sec. 

  
En suivant le même mode opératoire, on transforme

  
 <EMI ID=187.1> 

  
indiqué dans le titre de l'exemple précédent (300 mg,

  
 <EMI ID=188.1> 

  
pendant 18 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante, on ajuste son pH à 3 avec de l'acide :hlorhydrique IN et on le dilue avec de l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
Lavée avec deux portions additionnelles d'acétate d'éthyle. 

  
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec

  
 <EMI ID=190.1> 

  
de la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées en donnant une huile
(130 mg). Par cristallisation de l'huile dans l'éther d'isopropyle, on obtient le produit purifié indiqué dans

  
 <EMI ID=191.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on transforme l'analogue benzofuranique de L'exemple précédent

  
 <EMI ID=192.1> 

  
2,4-dione.

  
EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=193.1> 

  
300 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit lentement le mélange.'réactionnel, on le clarifie par filtration et on l'évaporé à sec. Par trituration du

  
 <EMI ID=194.1> 

  
qué dans le.titre (860 mg, point de fusion 169-171[deg.]C) .

  
 <EMI ID=195.1> 

  
En utilisant une période de reflux de 3,5 heures,

  
 <EMI ID=196.1> 

  
3,8 mmoles) en le produit indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'exemple 16. Dans ce cas, on utilise un pH égal à 2 pour effectuer la séparation sans addition d'acide chlorhydrique IN en excès et on fait recristalli-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
On mélange 484 mg (4,9 mmoles) de thiocyanate de potassium et 370 mg (5,7 mmoles) de cyanure de potas-

  
 <EMI ID=198.1>  

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
réactionnel à 90-100[deg.]C pendant 25 minutes, on le refroidit, on le désactive dans de la glace pilëe, on ajuste son pH

  
 <EMI ID=202.1> 

  
chloroforme. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec (163 mg). On la répartit entre de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=203.1> 

  
basique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. On

  
 <EMI ID=204.1> 

  
déshydrate, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre /72 mg ; Rf 0, 65

  
 <EMI ID=205.1> 

  
égal à 8 est additionnée de sel et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une récolte additionnelle (114 mg). La dernière phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle en donnant une troisième récolte
(115 mg).

  
En. suivant le même mode opératoire, on transforme

  
 <EMI ID=206.1> 

  
EXEMPLE 20 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
On reprend le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent (230 mg, 0,94 mmole ) dans 6 ml de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
On ajoute du brome (0,07 ml, 21,7 mg, 2,7 moles) et on  laisse la mélange réactionnel se réchauffer lentement à  la température ambiante puis on l'agite pendant une heure. On évapore le mélange réactionnel à sec et on

  
 <EMI ID=209.1> 

  
de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les extraits acides, on les  <EMI ID=210.1> 

  
huile. Par cristallisation dans un mélange de toluène et  de chloroforme et recristallisation dans le toluène,

  
on obtient le produit purifié indiqué dans le titre 

  
 <EMI ID=211.1> 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé chloré de l'exemple précédent en la 5-(7-chloro-;-,

  
8-quinoléyl)-oxazolidine-2,4-dione.

  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=213.1> 

  
en le produit indiqué dans le titre. Après désactivation dans la glace, on isole une première récolte (190 mg) 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
On isole une seconde récolte (176 mg) de la même manière en ajustant le pH de la phase aqueuse à 8 avec du bicarbonate et en l'extrayant avec de l'acétate d'éthyle additionnel. Les deux récoltes ont une valeur m/e de 274. La seconde récolte a également une valeur m/e de 258, ce

  
qui indique une contamination par le produit de l'étape suivante. 

  
-EXEMPLE- 22  <EMI ID=216.1> 

  
précédent (0,36 g, 1,31 mmole ) sont reprises dans 15 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte 0,56 g (2,62 mmoles) de métapëriodate de sodium dans 7,2 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. Après agitation pendant 3 heures à la .température ambiante, on désactive le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits organiques, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore à sec
(110 mg) . On ajuste le pH de la phase aqueuse à 7 et on obtient une quantité additionnelle de produit brut
(100 mg) par extraction à l'acétate d'éthyle. On réunit les récoltes brutes, on les reprend dans de l'hydroxyde

  
 <EMI ID=217.1> 

  
l'acide acétique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques sont réunis et évaporés à sec. Par trituration du résidu avec de l'éther, en laissant reposer le mélange jusqu'à ce que la cristallisation soit complète, on obtient le produit indiqué dans le titre (34 mg, point de fusion 144-146[deg.]C) .

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en ajustant le pH à 7 avec du bicarbonate après désactivation et en ajoutant de l'acétate d'éthyle pour

  
 <EMI ID=220.1> 

  
carbaldéhyde (2,0 g, 10,7 mmoles) en le produit indiqué

  
 <EMI ID=221.1> 

  
chloroforme 2:1)7. Ce produit n'est pas réparti entre une base aqueuse et de l'acétate d'éthyle, et on n'isole pas de seconde récolte par addition de sel à la phase aqueuse et extraction subséquente.

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
On mélange le produit de l'exemple précédent
(0,74 g, 2,7 mmoles) avec 30 ml de méthanol et 15 ml de bicarbonate de sodium à 5 %..On ajoute goutte à goutte 1,15 g (5,4 moles) de mêtapêriodate de sodium dans 15 ml 3'eau. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel avec de L'eau, on l'acidifie à pH 2-3 et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits,

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1>  purifie indiqué dans le titre (100 mg ; point de fusion
207-208[deg.]C).

  

 <EMI ID=226.1> 


  
EXEMPLE 25

  
 <EMI ID=227.1> 

  
trione

  
On dissout en chauffant 3,2 g (0,02 mole) d'alloxane hydraté dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 1, 6 g

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
faisant passer du gaz chlorhydrique. Après repos à la température ambiante pendant.0;5 heure, on évapore le mélange réactionnel à sec et on triture le résidu avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous

  
 <EMI ID=230.1> 

  
(acétate d'éthyle:hexane 1:1/5 %. d'acide acétique)_/.

  
EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=231.1> 

  
On mélange le produit de l'exemple précédent
(2,8 g) avec 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, période pendant laquelle la dissolution totale a lieu. Par acidification, on obtient un précipité de gomme qui se solidifie par trituration avec de l'eau (1,2 g). Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'.éther, on obtient le

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  

 <EMI ID=234.1> 


  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=235.1> 

  
trione

  
On met en suspension 1 g (0,01 mole) de sel de potas-

  
 <EMI ID=236.1>  de têtrahydrofuranne. On ajoute 1 ml (0,012 mole) d'iodure d'éthyle et on observe une légère réaction exothermique.

  
On agite le mélange pendant 0,5 heure, on le chauffe au reflux pendant 0,5 heure, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le dilue avec 15 ml d'eau et on l'extrait avec 10 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther avec 5 ml d'eau, puis on ajoute de l'hydrate d'alloxane (1,6 g) qui a été dissous dans 25 ml d'éthanol par chauffage. On chasse l'éther par ébullition et on

  
fait refluer le résidu éthanolique pendant 0,5 heure

  
puis on l'évapore pour obtenir une gomme soluble dans

  
 <EMI ID=237.1> 

  
on lave la solution avec des portions de 10 ml d'eau et on la réévapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une gomme (0,6 g, m/e 237).

  
EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=238.1> 

  
On répète le mode opératoire de l'exemple précédent sur une échelle triple. Le produit gommeux initialement isolé (0,03 mole de pyrimidinetrione) est agité avec
60 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 0,5 heure puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est séparé par filtration des impuretés insolubles et concentré en donnant une gomme (2,2 g). La gomme est chromatographiée sur 100 ml de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange d'acé-

  
 <EMI ID=239.1> 

  
graphie sur couche mince. Les premières fractions contiennent le produit désiré. On les rassemble et on les évapore pour obtenir une huile qui cristallise au repos. Par trituration avec de l'eau, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre (170 mg ; point de fusion 90-93[deg.]C ;  m/e 194).

  

 <EMI ID=240.1> 
 

  
EXEMPLE 29

  
 <EMI ID=241.1> 

  
pyrimidinetrione

  
On mélange 3,0 g (0,03 mole) de sel de potassium du pyrrole, 9,2 ? (0,05 mole) de 1-iodobutane et 10 ml de tétrahydrofuranne et on fait chauffer le mélange au reflux pendant 1,5 heures, période pendant laquelle le mélange réactionnel prend la consistance d'une masse épaisse. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on l'extrait avec 35 ml d'éther. On rince l'éther avec de l'eau puis on l'ajoute à une solution d'alloxane anhydre
(4,8 g, 0,03 mole) obtenue par chauffage dans 50 ml <EMI ID=242.1>  5 ml d'acide chlorhydrique 6N (0,03 mole) et on fait refluer le mélange pendant 3 -minutes,puis on le refroidit, on l'évaporé jusqu'à consistance gommeuse et cn triture la gomme avec de l'eau pour obtenir le produit indiqué dans

  
 <EMI ID=243.1> 

  
2657.

  
EXEMPLE 30

  
 <EMI ID=244.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 10 minutes le produit de l'exemple précédent (5,1 g, 0,019 mole) en mélange avec 38 ml (0,038 mole) d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=245.1> 

  
à l'éther, on le refroidit au bain -d'eau et de glace, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés en une matière solide gommeuse. Cette matière est chromatographiée sur du gel de silice avec élution à l'acétate d'éthyle et contrôle par chromatographie sur couche mince, et on obtient le produit partiellement purifié qu'on  isole sous la forme d'une huile (950 mg) . On rechromatographie ce produit en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:1 et on obtient le produit purifié indiqué dans le titre, sous la forme

  
 <EMI ID=246.1> 

  

 <EMI ID=247.1> 


  
EXEMPLE 31

  
 <EMI ID=248.1> 

  
dione 

  
On dissout le produit de l'exemple précédent
(370 mg, 1, 66 mmoles) dans 5 ml de méthanol. On ajoute
90 mg (1,66 mmoles) de bicarbonate de sodium. On évapore à sec la solution résultante et on triture le résidu solide avec de l'éther pour obtenir le produit indiqué

  
 <EMI ID=249.1> 

  
(décomposition) ; mobilité dans la chromatographie sur couche mince, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle : hexane 1:1/5 % d'acide acétique, identique à celle de la forme base libre/7.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
pyrimidinetrione 

  
On mélange et .on fait refluer pendant 15 minutes

  
 <EMI ID=251.1> 

  
d'allcxane hydraté et 50 ml d'éthanol. On n'observe pas de réaction par chromatographie sur couche mince. On ajoute 10 ml (0,01 mole) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange acidifié pendant 15 minutes. On observe une réaction incomplète par chromatographie

  
 <EMI ID=252.1> 

  
d'alloxane (1,6 g, 0, 01 mole) et on fait refluer le mélange pendant encore 15 minutes, on le refroidit et

  
on l'évaporé à sec. Par trituration du résidu avec de l'eau, on obtient

  
 <EMI ID=253.1> 

  
de fusion 232-234cC (décomposition) ; Rf 0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:1)7.

  

 <EMI ID=254.1> 
 

  
EXEMPLE 33

  
 <EMI ID=255.1> 

  
Le produit de l'exemple précédent (1 g) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 20 minutes avec

  
 <EMI ID=256.1> 

  
refroidi au bain d'eau et de glace, acidifié à l'acide chlorhydrique concentre et la liqueur surnageante est séparée par décantation du précipité gommeux résultant.

  
La gomme est reprise dans l'acétate d'éthyle, la solution est lavée à l'eau et elle est évaporée jusqu'à consistance huileuse (0,47 g). La solution aqueuse séparée par décantation est également extraite à l'acétate d'éthyle, l'extrait est rincé à l'eau et il est évaporé en donnant une seconde huile (0,28 g). Les deux huiles sont ras-  semblées; chromatographiées sur 150 ml de gel de silice, avec élution par un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et contrôle par chromatographie sur couche mince.

  
Les premières fractions de produit sont rassemblées, évaporées en donnant une huile (410 mer) et l'huile est cristallisée dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre /280 mg ; point de fusion 130-132[deg.]C ; m/e 242 ; Rf 0,4.7 (acétate d'éthyle :
hexane 1:117,

  

 <EMI ID=257.1> 


  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=258.1> 

  
et on fait refluer le mélange pendant 0,5 heure,puis on le concentre à la moitié de son volume, on le dilue avec de l'eau et on recueille le produit résultant par filtration

  
 <EMI ID=259.1> 

  
acétique)7.. 

  
EXEMPLE 35 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
On chauffe le produit de l'exemple précédent(2 g) au bain-marie bouillant pendant 15 minutes avec 35 ml

  
 <EMI ID=261.1> 

  
réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pHlavec de l'acide chlorhydrique concentré et on le .sépare par décantation d'une petite quantité de gomme
(130 mg) . Le liquide décanté est clarifié par filtration, refroidi au bain d'eau et de glace et la matière solide résultante (330 mg) est recueillie par filtration. Le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle ; l'extrait est rincé à l'eau et évaporé à sec (0,61 g). Les produits solides sont rassemblés et recristallisés dans un mélange <EMI ID=262.1> 

  

 <EMI ID=263.1> 


  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=264.1> 

  
trione

  
On dissout 1,6 g (0,01 mole) d'hydrate d'allo,cane dans 40 ml d'éthanol en chauffant. Ci: ajouta 1.96 g
(0,01 mole) de 5-bromindole et on poursuit le chauffage

  
 <EMI ID=265.1> 

  
graphie sur couche mince n'indique aucune réaction. On ajoute ensuite 10 ml d'acide chlorhydrique IN tout en 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
bout de 10 minutes, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention de matière solide humide.. Par trituration de cette matière solide avec de l'eau, on

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
1:5/5 % d'acide acétique )7.. 

  
EXEMPLE 37

  
 <EMI ID=270.1> 

  
On chauffe le produit de l'exemple précèdent
(3,1 g) au bain-marie bouillant avec 50 ml d'hydroxyde de sodium IN pendant 15 minutes, puis on refroidit le mélange et on précipite le produit brut (1, 25 g) par  acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré.

  
Par chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle:hexane à 1:1 et en contrôlant par chromatographie sur couche mince, on obtient

  
 <EMI ID=271.1> 

  
de fusion 185-189[deg.]C; Rf 0,55 (acétate d'éthyle :
hexane 1:5/5 % d'acide acétique!7.

  

 <EMI ID=272.1> 


  
EXEMPLE 38 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
35 ml de tëtrahydrofuranne et on refroidit la solution

  
à -60[deg.]C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 9 ml de butyllithium 2,4M dans l'hexane (0,0216 mole) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes

  
à -60[deg.]C. On forme de cette manière le 2-thiazolyllithium. On dissout de l'alloxane anhydre (3 g, 0,021 mole) dans
20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à goutte en 20 minutes en maintenant la température à -60[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
tions 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange réactionnel désactivé avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec 15 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate anhydre.de sodium, filtrée et .évaporée en donnant le

  
 <EMI ID=276.1> 

  
(acétate d'éthyle: hexane 1:1/5 % d'acide acêtique)7. 

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit

  
 <EMI ID=277.1> 

  
pyrimidinetricne.

  
EXEMPLE 39

  
 <EMI ID=278.1> 

  
On agite le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent (1,37 g) à la température ambiante

  
avec 24 ml d'hydroxyde de sodium IN. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 25 minutes, on l'acidifie

  
avec 3 ml d'acide acétique cristallisable et on l'extrait avec deux portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On déshydrate les entrait? séparément sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore à sec, le premier donnant 184 mg, le second 85 mg de matière solide. Ces matières solides

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
hexane 1:1/5 5 d'acide acétique et en contrôlant par chromatographie sur couche mince. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est trituré avec de l'hexane en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (155 mg.; point de fusion 150-152[deg.]C).

  

 <EMI ID=281.1> 


  
En suivant le même mode opératoire, on convertit

  
 <EMI ID=282.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione.

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
trione

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on transforme 2,7 g (0,02 mole) de'benzthiazole en son dérivé 2-lithio,puis on fait réagir ce dernier avec de l'alloxane anhydre pour obtenir le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile. On fait cristalliser cette huile dans un mélange d'éther et d'hexane /2,2 g ; Rf. 0,55 (acétate d'éthyle : hexane 1:1/

  
 <EMI ID=285.1> 

  
EXEMPLE 41

  
 <EMI ID=286.1> 

  
On agite le produit de l'exemple précédent

  
 <EMI ID=287.1> 

  
30 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther et on précipite le produit (0,46 g) par acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N. Par chromatographie sur 50 ml de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle:hexane à 1:1/5 % d'acide

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  

 <EMI ID=290.1> 


  
EXEMPLE 42

  
 <EMI ID=291.1> 

  
On refroidit à 0-5[deg.]C 7 g (0,036 mole) de 6chlorochromane-8-carbaldéhyde dans 70 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 100 mg d'iodure de zinc puis goutte

  
à goutte 4,26 g (0,043 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 64 heures; puis on le lave successivement avec

  
trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate

  
anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour  obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une

  
 <EMI ID=292.1> 

  
carboximidate d'éthyle On ajoute goutte à goutte 9,29 g du produit'

  
 <EMI ID=293.1> 

  
chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (250 ml) froid

  
 <EMI ID=294.1> 

  
On agite le mélange à 0-5[deg.]C pendant 35 minutes, puis on évapore pour obtenir une huile. Par cristallisation dans

  
 <EMI ID=295.1> 

  
(décomposition) ; m/e 271/2697. 

  
EXEMPLE 44

  
 <EMI ID=296.1> 

  
produit de l'exemple précédent dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension au bain d'eau et de glace et on ajoute 6,01 g (0,06 mole) de triéthylamine. On fait passer dans le mélange froid du phosgène pendant
30 minutes en agitant à la température ambiante pendant 1 heure,puis on verse le mélange dans 1 litre de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du toluène en donnant le produit purifié indiqué dans le titre (3,28 g, point de fusion
170-172[deg.]C, m/e 269/267).

  

 <EMI ID=297.1> 


  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 42, on convertit 3,2 g (0,0178 mole) de 6-fluorochromane-8carbaldéhyde en le produit indiqué dans le titre, sous

  
 <EMI ID=300.1>  

  
 <EMI ID=301.1> 

  
En utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5[deg.]C, on utilise le mode opératoire de l'exemple 43

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
La matière solide brute est reprise dans de l'hydroxyde

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
lente de la phase aqueuse basique à de l'acide chlorhydri.que 3N en excès. Par recristallisation dans le toluène, on obtient le produit purifié indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
EXEMPLE 48

  
 <EMI ID=311.1> 

  
On ajoute 20 mg d'iodure de zinc puis 970 mg (9,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 50 ml d'éther, on le lave avec trois portions de  bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure,

  
on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile Il,4 g ; m/e 283/
281 ; spectre infrarouge (CHC12) 1479, 1457, 1435, -1180,

  
 <EMI ID=312.1>  

  
 <EMI ID=313.1> 

  
siloxyéthanenitrile.

  
EXEMPLE 49 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 43, on convertit le composé indiqué dans le titre de l'exemple précédent (1,37 g) en le produit indiqué dans le titre

  
du présent exemple. La matière solide initialement isolée est remise en suspension deux fois dans de l'éther pour

  
 <EMI ID=315.1> 

  
149-152"C (décomposition) ; m/e 257/255 ; spectre infra-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit le composé fluoré de l'exemple précédent en chlorhydrate

  
 <EMI ID=317.1> 

  
2,4-dione 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
on convertit le composé indiqué dans le titre de l'exemple

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on con-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
carbaldëhyde en le produit indiguë dans le titre, que l'on isole sous la forme d'une huile (6,5 g, pas de proton aldéhydique d'après la résonance magnétique nucléaire).

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit

  
 <EMI ID=324.1> 

  
carboximidate d'éthyle 

  
Le produit indiqué dans le titre de l'exemple

  
 <EMI ID=325.1> 

  
d'hydrogène éthanolique saturé froid et la solution est

  
 <EMI ID=326.1> 

  
le titre est recueilli par filtration (3,3 g, point de fu-

  
 <EMI ID=327.1> 

  
Par le même mode opératoire, on convertit les autres produits de l'exemple précédent en chlorhydrate de

  
 <EMI ID=328.1> 

  
méthanecarboximidate d'éthyle. 

  
EXEMPLE 53 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 44, on convertit le produit indiqué dans le titre de l'exemple précédent (2,2 g) en le produit indiqué dans, le titre du

  
 <EMI ID=330.1>  d'huile (0,4 g). Les huiles sont rassemblées et réparties entre 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et 25 ml d'éther. La phase aqueuse basique est séparée, acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré et extraite avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase.d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec de l'eau, évaporée à sec, le   <EMI ID=331.1> 

  
fusion 173-175[deg.]C).

  
Le produit de trituration à l'éther est évaporé à sec et le résidu est trituré avec de l'éther frais
(238 mg, point de fusion 175-177[deg.]C) .

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres produits de l' exemple précèdent en 5-(5-isothia-

  
 <EMI ID=332.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione.

  
EXEMPLE 54 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
On met en suspension 125 mg de 5- (2-ëthoxy3-pyridyl)oxazolidine-2,4-dione dans 100 ml d'eau et on dissout par chauffage à 56[deg.]C. On fait barboter du chlore dans la solution chaude pendant 30 minutes, période pendant laquelle la température s'abaisse lentement à 34[deg.]C et un précipité se forme. On purge le mélange réactionnel à l'azote pendant 30 minutes et on recueille le produit

  
 <EMI ID=334.1> 

  
En suivant le même mode opératoire et en utilisant du fluor à 10 % dans l'azote, on convertit la

  
 <EMI ID=335.1> 

  
16 heures à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel successivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on le filtre et on l'évaporé  <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
le mélange réactionnel à environ là moitié de son volume et on le dilue avec de l'ëther. Par filtration avec

  
 <EMI ID=338.1> 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
du phosgëne dans le mélange réactionnel refroidi pendant
20 minutes. Après agitation du mélange pendant encore

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1>  acidifie la phase aqueuse basique et on l'extraite l'éther frais. On isole le produit sous la forme d'une substance

  
 <EMI ID=342.1>  

  
Par addition d'hexane au produit de trituration au chloroforme, on obtient une seconde récolte de produit
(66 mg ; point de fusion 86-88[deg.]C, m/e 167).

  

 <EMI ID=343.1> 


  
EXEMPLE 58

  
 <EMI ID=344.1> 

  
On dissout 2,7 g (21 mmoles) de 5-chloro-2-

  
 <EMI ID=345.1> 

  
à la température ambiante, une chromatographie sur couche mince (hexane:acétate d'éthyle 8:1) indiquant alors que la réaction est totale. Par concentration à sec, on obtient

  
 <EMI ID=346.1> 

  
sous la forme d'une huile ^résonance magnétique des protons/CDC13/delta : 0,3 (s, 9H) ; 5,4 (s, 1H) ; 6,1
(d, 1H) ; 6, 5 (d, lE).:.!.

EXEMPLE 59

  
 <EMI ID=347.1> 

  
carboximidate d'éthyle

  
On dissout 2,3 g de 2-(5-chlorb-2-furyl)-2-

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
fusion 112-114[deg.]C : m/e 203).

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
3'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit au sain de glace. Après l'addition de 2,1 ml (15 mmoles) de

  
 <EMI ID=353.1>  réactionnel pendant 20 minutes en maintenant la température à 10-20[deg.]C.On fait passer de l'azote dans le mélange et on le verse lentement dans 100 ml de glace pilée. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec
100 ml d'éther et l'éther est réextrait à la saumure et concentré en une huile. L'huile est reprise dans 15 ml d'éther frais, la solution est clarifiée et extraite avec 10 ml d'hydroxyde de sodium IN. L'extrait basique est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentre et le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle. Après réextraction à l'eau, la phase d'acétate d'éthyle est concentrée en une huile (550 mg) - Une portion de cette

  
 <EMI ID=354.1> 

  
de gel de silice, l'éluant utilisé consistant en un mélange hexane:acétate d'éthyle à 5:1 contenant 5 % d'acide acétique. La colonne est concentrée par chromatographie sur.couche mince (même éluant). Les dernières

  
 <EMI ID=355.1> 

  
112-114[deg.]C ; m/e 201 ; Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 5:1 avec 5 % d'acide acétique).

  

 <EMI ID=356.1> 


  
 <EMI ID=357.1> 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
On dissout 1,1 g (6 mmoles) de 5-bromo-2furaldéhyde dans 50 ml d'éther. On ajoute une quantité catalytique (environ 50 mg)d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 746 mg (1,2 équivalent.) de triméthylsilylcarbonitrile. On contrôle la réaction par spectroscopie infrarouge (disparition d'une absorption carbonylique caractéristique) et par résonance magnétique des protons (disparition d'un pic caractéristique des protons aldéhydiques). Après 60 minutes &#65533; la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec du bicarbo-nate de sodium saturé, deux fois avec de l'eau et finalement avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé pour obtenir

  
 <EMI ID=359.1> 

  
6,4 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H)7.

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
carboxi midate d'éthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple

  
 <EMI ID=362.1> 

  
évaporation de là liqueur-mère et trituration du résidu avec de l'éther.

  
' EXEMPLE- '63

  
 <EMI ID=363.1> 

  
d'éthyle en 5-(5-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione

  
 <EMI ID=364.1> 

  
(hexane:acétate d'éthyle à 5:1 avec 5 % d'acide acétique)_/ par le mode opératoire de l'exemple 57.

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir 1,75 g (10 mmoles) de 3-bromo-2furaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 8,8 ml (70 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'environ
100 mg d'iodure de zinc. A la fin de la période de réaction de 16 heures, l'éther surnageant est séparé par  <EMI ID=367.1> 

  
carboxi mi date d'éthyle

  
On dissout 6,8 g de 2-(3-bromo-2-furyl)-2triméthoxysilyléthanenitrile dans 70 ml de chlorure

  
 <EMI ID=368.1> 

  
solution à environ 5[deg.]C pendant 2 heures. Par concentration à sec et trituration avec de l'acétone, on obtient

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
(décomposition)^.

  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 60, à la différence qu'on fait barboter du phosgène dans le

  
 <EMI ID=373.1> 

  
carboximidate d'éthyle en 847 mg de 5-(3-bromo-2-furyl-

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
d'acide acétique)%..

  

 <EMI ID=376.1> 


  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
furaldéhyde, on ajoute 500 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange. On ajoute goutte à goutte 30 ml de

  
 <EMI ID=379.1> 

  
réchauffer à la température ambiante et on agite pendant environ 64 heures à la température ambiante. On dilue

  
le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on l'extrait deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium,. on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on

  
 <EMI ID=380.1> 

  
éthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène êthanolique

  
 <EMI ID=381.1> 

  
réaction d'environ 2 heures. On isole le produit brut par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile. On partage l'huile entre 400 ml de chloroforme et du bicarbonate de sodium saturé.. On lave le chloroforme deux fois avec du bicarbonate de sodium

  
 <EMI ID=382.1> 

  
d'une huile -[résonance magnétique des protons/CDCl-/

  
 <EMI ID=383.1> 

  
tétrahydrofuranne sous agitation et on refroidit la

  
 <EMI ID=384.1> 

  
triéthylamine et on fait passer du phosgène pendant 35 minutes dans la solution froide, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on agite pendant encore
16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et de glace. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les extraits et on extrait le produit dans quatre portions d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est extrait dans quatre portions de chloroforme.

  
Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, traités avec du carbone activé, filtrés et évaporés en donnant le produit brut sous la forme d'une huile (2,1 g). Par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice avec comme éluant

  
un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 2:1,

  
en fractions de 10 ml contrôlées par chromatographie sur couche mince, on obtient par évaporation des fractions,
36-48, la 5-(2-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée

  
 <EMI ID=385.1> 

  

 <EMI ID=386.1> 


  
EXEMPLE 70

  
 <EMI ID=387.1> 

  
trione 

  
 <EMI ID=388.1> 

  
pyrimidinetrione7et 75 ml d'éthanol et on chauffe le  mélange au reflux pendant une heure. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on

  
 <EMI ID=389.1> 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
EXEMPLE 71

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1>  acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle, puis on l'isole sous la forme brute par évaporation jusqu'à l'obtention d'une huile. Par chromatographie sur environ
100 ml de gel de silice, que l'on contrôle par chromatographie sur couche mince, on obtient 470 mg de 5-(3-

  
 <EMI ID=393.1> 

  
5 % d'acide acétique).

  
EXEMPLE 72 

  
 <EMI ID=394.1> 

  
en présence d'environ 50 mg d'iodure de zinc. Après agita-

  
 <EMI ID=395.1> 

  
chromatographie sur couche mince indique que la réaction est achevée. Par évaporation à sec, on obtient 1,65 g de

  
 <EMI ID=396.1> 

  
triméthylsiloxyêthanenitrile dans 30 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé froid et on maintient la

  
 <EMI ID=397.1> 

  
EXEMPLE 74 

  
 <EMI ID=398.1>  amine avec du phosgène et on isole le produit conformé-

  
 <EMI ID=399.1> 

  

 <EMI ID=400.1> 


  
EXEMPLE 75

  
 <EMI ID=401.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 67,

  
 <EMI ID=402.1> 

  
déhyde pendant 16 heures avec 60 ml de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (environ 0,5 g) pour obtenir sous la forme d'une huile 92 g de 2-(2-thiényl)-

  
 <EMI ID=403.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 450 ml d'éthanol absolu. On

  
 <EMI ID=404.1> 

  
chlorure d'hydrogène pendant 40 minutes. On maintient le 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
à sec- On triture -le résidu avec 4 portions de 200 ml d'éther, puis. on le répartit entre 400 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=406.1> 

  
la phase organique deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on la traite avec du carbone activé, on la filtre et on la concentre pour obtenir le 1-hydroxy-l

  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1>  

  
EXEMPLE 77

  
 <EMI ID=409.1> 

  
hydrofuranne. On refroidit la solution à 0-5[deg.]C et on y fait passer du phosgène pendant 45 minutes. On continue

  
 <EMI ID=410.1> 

  
mélange réactionnel lentement sur 1500 ml de glace pilêe.

  
On extrait le produit dans 1,1 litre d'acétate d'éthyle en trois portions. Après avoir rassemblé les phases

  
 <EMI ID=411.1> 

  
fois avec du bicarbonate de sodium saturé et une fois

  
 <EMI ID=412.1> 

  
d'eau à 1:1. Après avoir rassemblé les ligueurs. de lavage au bicarbonate et au carbonate, on les acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le produit dans plusieurs portions d'éther. Après avoir

  
 <EMI ID=413.1> 

  
avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les traite avec du charbon activé, on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit
(3,0 g). Par recristallisation dans le toluène, on obtient

  
 <EMI ID=414.1> 

  
fusion 138-l40[deg.]C, m/e 183) .

  

 <EMI ID=415.1> 


  
. EXEMPLE' 78 <EMI ID=416.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, on fait réagir 31,6 g (0,25 mole) de 3-mëthyl-2-thénaldéhyde avec 30 ml de triméthylsilylcarbonitrile pendant
16 heures en présence de 500 mg d'iodure de zinc. On

  
 <EMI ID=417.1> 

  
thylènet puis on l'isole comme indiqué dans l'exemple 13,

  
 <EMI ID=418.1>   <EMI ID=419.1> 

  
d'éthyle

  
On ajoute goutte à goutte 13 g de 2-(3-méthyl-

  
 <EMI ID=420.1> 

  
d'éthanol froid, saturé de chlorure d'hydrogène en maintenant la température à 0-4[deg.]C. Après une heure à 0-4[deg.]C, on évapore le mélange rëactionnel à sec. On triture le

  
 <EMI ID=421.1> 

  
puis on le répartit entre 300 ml de chlorure de méthylène et du bicarbonate de: sodium saturé. La phase chlorométhylénique séparée est lavée avec deux portions additionnelles de bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée,

  
 <EMI ID=422.1> 

  
carboximidate d'éthyle (8,0 g, 69 % ; point de fusion
73-76[deg.]C ; m/e 199).

  
EXEMPLE 80

  
 <EMI ID=423.1> 

  
75 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution

  
 <EMI ID=424.1> 

  
triéthylamine, on fait passer du phosgène dans la solution pendant 35 minutes et on la verse lentement dans

  
un litre de glace et d'eau. On extrait le produit dans trois portions d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle et on extrait le produit dans quatre portions de bicarbonate de sodium saturé. Les extraits aqueux rassemblés sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 6N et le produit est réextrait dans trois portions d'acétate d'éthyle frais. Les extraits organiques frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés  <EMI ID=425.1> 

  
 <EMI ID=426.1> 

  
 <EMI ID=427.1> 

  

 <EMI ID=428.1> 


  
On obtient une seconde récolte de produit
(0,63 g) par extraction des phases initiales d'extraction à l'acétate d'éthyle avec trois portions d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=429.1> 

  
ci-dessus.

  
EXEMPLE 81

  
 <EMI ID=430.1> 

  
thénaldéhyde, 266 mg d'iodure de zinc et 100 ml d'éther

  
et on agite le Mélange à la température ambiante. On ajoute goutte'à goutte 23,5 g (0,24 mole) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures. On le dilue avec 100 ml d'éther, on le lave avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de

  
sodium à 5 %, puis avec deux portions de 25 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on

  
 <EMI ID=431.1> 

  
carboximidate d'éthyle

  
 <EMI ID=432.1> 

  
nitrile et on maintient la solution à 0[deg.]C pendant 2,5 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on triture le résidu avec de l'éther de diéthyle pour

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
mélange réactionnel froid, on le laisse se réchauffer

  
à la température ambiante et on le verse par portions

  
sur environ 275 ml de glace pilée. On extrait le produit dans deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle

  
et on les extrait avec deux portions de 150 ml d'hydroxyde

  
 <EMI ID=435.1> 

  
à l'acide chlorhydrique puis extraits avec deux portions de 250 ml d'acétate d'éthyle frais. Les derniers extraits organiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés en donnant 7,2 g

  
 <EMI ID=436.1> 

  
recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient le produit purifié (910 mg ; point

  
 <EMI ID=437.1> 

  
EXEMPLE 84

  
 <EMI ID=438.1> 

  
On mélange 5 g (34 mmoles) de 5-chlorothénaldéhyde avec 50 mg d'iodure de zinc et 3 0 ml d'éther de diéthyle et on refroidit le mélange à 0[deg.]C. On ajoute goutte à goutte 4,04 g (40 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante,puis on l'agite pendant 4 heures. On ajoute d'autres portions égales de triméthylsilyl-carbonitrile et d'iodure de zinc et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 heures. On le dilue à l'éther, on le lave avec deux portions de 30 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, on le lave une fois avec

  
30. ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on 1<1> évapore pour obtenir 4,0 g de

  
 <EMI ID=439.1> 

  
(100 ml). On refroidit la solution à 0-5[deg.]C et on la sature de chlorure d'hydrogène. On maintient le mélange

  
 <EMI ID=440.1> 

  
et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhy-

  
 <EMI ID=441.1>  

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres nitriles de l'exemple précédent en chlorhydrate

  
 <EMI ID=442.1> 

  
d'éthyle et 4,0 g (39 mmoles) de triéthylamine dans 90 ml

  
 <EMI ID=443.1> 

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1> 

  
ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel dans 100 ml de glace pilée et on extrait le produit dans deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases  d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 50 ml d'eau et une portion de 50 ml de  chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les

  
 <EMI ID=446.1> 

  
(0,6 g, point de fusion 126-1300C).

  

 <EMI ID=447.1> 


  
En suivant le même mode opératoire, on 

  
 <EMI ID=448.1>   <EMI ID=449.1> 

  
dione. 

  
EXEMPLE 87

  
 <EMI ID=450.1> 

  
On refroidit! 0-5[deg.]C 5,5 g (29 mmoles) de 4-bromo-3-thénaldéhyde dans 75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 50 mg d'iodure de zinc,puis on ajoute goutte à goutte 3,47 g (35 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en une période de 3 minutes. On laisse le mélange se réchauffer à là température ambiante, on l'agite pendant 16 heures, on le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le lave avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, en le filtre et on l'évaporé pour obtenir le

  
 <EMI ID=451.1> 

  
sous la forme d'une huile (7,6 g, 90 %, m/e 291/289).

  
EXEMPLE 88

  
 <EMI ID=452.1> 

  
d'éthyle 

  
On fait passer du chlorure d'hydrogène.pendant

  
 <EMI ID=453.1> 

  
trimëthylsiloxyéthanenitrile dans 200 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace. Après 20 autres minutes à

  
 <EMI ID=454.1> 

  
triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate du produit sous ,la ferras d'une matière solide hygroscopique. On reprend le sel dans un mélange de chlorure de méthylène et de bicarbonate de sodium saturé. La phase chloromëthylënigue séparée est lavée deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydratée sur du . sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée

  
 <EMI ID=455.1>   <EMI ID=456.1> 

  
(m/e 265/263). 

  
EXEMPLE 89 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
tétrahydrofuranne, on refroidit le mélange au bain d'eau et de glace et on y fait passer du phosgène pendant 35  minutes. On laisse le mélange rëactionnel se réchauffer  à la température ambiante, on l'agite pendant 1,5 heure., on le verse lentement sur un litre de glace pilée et on extrait le produit dans trois portions de chlorure de

  
 <EMI ID=458.1> 

  
sont évaporés en donnant une huile qui cristallise par addition d'une petite quantité d'éther et d'hexane et qui est triturée dans environ 40 ml d'éther en donnant 3,4 g

  
 <EMI ID=459.1> 

  
A titre de variante, la solution du dérivé de lithium de 3,4-dibromothiophêne dans.l'éther est amenée à réagir avec 1,05 équivalent d'alloxane, conformément  au mode opératoire de l'exemple 54, ce qui donne la 5-

  
 <EMI ID=460.1> 

  
dinetrione. En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on convertit ce dernier composé en la 5-(4-bromo-3-thiényl)

  
 <EMI ID=461.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,6 g (0,107 mole) de triméthylsilylcarbonitrile et on agite le mélange réactionnel.pendant 16 heures, on le dilue avec 60 ml d'éther, on le lave avec deux portions de 30 ml de bicar-   <EMI ID=462.1> 

  
on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir 14,3 g de 2-(3-

  
 <EMI ID=463.1> 

  
heures et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate par évaporation du mélange rêactionnel à sec et trituration du résidu avec de l'éther. On reprend le sel dans 400 ml de chloroforme et 100 ml de bicarbonate de sodium saturé. La phase chloroformique séparée est lavée avec une quantité additionnelle de 100 ml de bicarbonate de sodium saturé, lavée avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et

  
 <EMI ID=464.1> 

  
méthanecarboximidate d'éthyle /résonance magnétique des

  
 <EMI ID=465.1> 

  
mole) de triéthylamine dans 600 ml de tétrahydrofurane

  
 <EMI ID=466.1> 

  
phosgène dans le mélange pendant 30 minutes, on laisse

  
le mélange se réchauffer à la température ambiante et on le laisse au repos pendant 16 heures. On le verse ensuite lentement dans 600 ml de glace et d'eau (moussage du phosgène en excès) et on l'extrait deux fois avec des portions de 600 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec deux portions de 300 ml d'hydroxyde de sodium IN. Les extraits basiques rassemblés sont acidifiés à l'acide chlorhydrique et le produit est réextrait dans deux portions fraîches de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits frais rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant 8,0 g de matière solide. Par recristallisation dans du toluène chaud, on obtient la 5-(3-thiênyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (5,5 g ,point de fusion
133-136[deg.]C).

   Une seconde recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane améliore la purification
(première récolte :2,352 g ; point de fusion 136-138[deg.]C,

  
 <EMI ID=467.1> 

  
 <EMI ID=468.1> 

  
3-thénaldéhyde et 13,8 g (0,133 mole) de bisulfite de

  
sodium dans 152 ml d'eau pendant 2 heures pour former

  
le produit d'addition du bisulfite in situ. On refroidit

  
le mélange réactionnel à 5[deg.]C et on y ajoute 200 ml

  
d'acétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte en 30

  
minutes au système de deux phases sous agitation, 17,4 g
(0,267 mole).de cyanure de potassium dans 75 ml d'eau.

  
On réchauffe le mélange réactionnel à 20[deg.]C et on l'y maintient pendant une heure. On ajoute encore du cyanure de potassium
(5,7 g, 0,088 mole) et on agite le mélange pendant encore

  
10 minutes à 20[deg.]C. On sépare les phases et on lave la

  
phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées avec du

  
chlorure de sodium saturé, ce qui donne une solution

  
propre de la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde dans l'acétate d'éthyle.

  
On agite la solution de la cyanhydrine de 3thénaldéhyde dans l'acétate d'éthyle à la température ambiante et on y ajoute 41,6 g (52,7 ml, 10 équivalents) d'éthanol et 15,2 ml (0,182 mole) d'acide chlorhydrique concentré, et on fait refluer le mélange pendant 17

  
meures. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on le lave avec 100 ml d'eau puis avec du bicarbonate de

  
 <EMI ID=469.1> 

  
du sulfate anhydre de magnésium, on le traite avec du

  
 <EMI ID=470.1> 

  
l'obtention d'une huile (environ il, 5 g) qui, par addition de 46 ml de mélange de toluène et d'isooctane

  
 <EMI ID=471.1> 

  
acétate d'éthyle cristallin fondant à 55-57[deg.]C .

  
EXEMPLE 94

  
 <EMI ID=472.1> 

  
(6,3 moles) d'hydroxyde d'ammonium 15N et on chauffe la suspension au reflux pendant 2,5 heures. La solution

  
 <EMI ID=473.1> 

  
de toluène. On laisse refroidir le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=474.1> 

  
tion avec lavage au toluène, on obtient 105,9 g (75 %)

  
 <EMI ID=475.1> 

  
On obtient une seconde récolte (10,3 g, point de

  
fusion 114-120[deg.]C) en évaporant la phase aqueuse du filtrat à 50 ml et en granulant avec 100 ml de toluène. Par recristallisation des première et seconde récoltes dans l'acétate d'éthyle, on récupère 77-79 % de produit

  
 <EMI ID=476.1> 

  
méthylate de sodium (10 g, 0,185 mole) et de carbonate de diéthyle (22,0 ml, 0,182 mole) dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, on le refroidit à 20[deg.]C et on le dilue lentement avec 100 ml d'eau. On chasse l'ëthanol par évaporation et on traite le résidu aqueux avec du carbone activé puis on le filtre. On dépose sur le filtrat une couche d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,0 avec de  <EMI ID=477.1> 

  
aqueuse et on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle.

  
Après avcir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous vide avec déplacement par le toluène jusqu'à un volume final de 150 ml. La suspension résultante est

  
 <EMI ID=478.1> 

  
 <EMI ID=479.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione dans 60 ml d'acétate d'éthyle et

  
on traite la solution avec 300 mg de carbone activé. Après

  
 <EMI ID=480.1> 

  
en lavant à l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde de sodium méthanolique (3,78 N, 4,2 ml) et on laisse cristalliser le sel de sodium. Au bout d'environ 30 minutes, on ajoute 0,3 ml d'eau. On granule la suspension pendant
30 minutes à la température ambiante, puis on la refroidit

  
 <EMI ID=481.1> 

  
 <EMI ID=482.1> 

  
5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione sous la forme du nonohydrate (point de fusion 208-210[deg.]C) .

  
 <EMI ID=483.1> 

  
:alculé pour

  

 <EMI ID=484.1> 


  
On remplace l'hydroxyde de sodium par un équivalent d'hydroxyde de potassium, de diéthanolamine, de méglumine ou de pipérazine pour obtenir les sels correspondants. On chasse le solvant par évaporation ou bien on ajoute un non-solvant tel que l'éther ou l'hexane, en quantité nécessaire pour faciliter la précipitation du produit. 

  
- On utilise les mêmes modes opératoires pour produire les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des autres oxazolidine-2,4-diones de la présente invention. 

  
EXEMPLE 97

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
déhyde et 50 mg d'iodure de zinc avec 180 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte 4,0 g (5,2 ml,

  
 <EMI ID=487.1> 

  
mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 60 ml de bicarbonate de sodium à 5 % puis avec 50 ml de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour

  
 <EMI ID=488.1> 

  
éthanenitrile sous la forme d'une huile (m/e 291/289).

  
 <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
agitation pendant 30 minutes à la même température, on évapore le mélange réactionnel à sec. Par trituration du résidu solide avec de l'éther, on obtient 7,0 g de

  
 <EMI ID=491.1> 

  
On mélange dans 250 ml de tëtrahydrofuranne 6,8 g (23 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-bromo-2--

  
 <EMI ID=492.1> 

  
 <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1> 

  
ambiante, on l'agite pendant 16 heures et on le verse  <EMI ID=495.1> 

  
nel désactivé est extrait deux fois avec des portions de
200 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques

  
 <EMI ID=496.1> 

  
sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et. évaporés en donnant une huile. L'addition d'hexane et d'éther

  
donne un produit cristallin. Par recristallisation dans

  
le toluène, on obtient la 5-(3-bromo-2-thiényl)oxazolidine2,4-dione (2,25 g, point de fusion 138-139[deg.]C).

  

 <EMI ID=497.1> 


  
 <EMI ID=498.1> 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
On mélange 7,9 g (0,123 mole) de cyanure de  potassium et 10 g (0,104 mole) de thiocyanate de. potassium

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
30 %, ce qui donne une huile. On dilue le mélange réactionnel avec 104 ml d'eau et on l'agite pendant 48 heures, période pendant laquelle une substance solide granulaire se forme. On recueille la matière solide par filtration et on la répartit entre du chloroforme et du bicarbonate de sodium à 5 %. On filtre le mélange et on sépare la phase aqueuse, on l'acidifie et on recueille par filtration le produit précipité. Par recristallisation dans le

  
 <EMI ID=502.1> 

  
120[deg.]C,m/e 279-277). 

  

 <EMI ID=503.1> 


  
 <EMI ID=504.1> 

  
 <EMI ID=505.1>   <EMI ID=506.1> 

  
devient légèrement trouble. On réduit la turbidité^par l'addition de 1 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à

  
 <EMI ID=507.1> 

  
le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait au chloroforme.

  
On lave l'extrait chloroformique avec deux portions de

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 

  

 <EMI ID=510.1> 


  
 <EMI ID=511.1> 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
trione 

  
On dissout en chauffant dans 25 ml d'éthanol 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
 <EMI ID=514.1> 

  
ajoute 3 ml (3 mmoles) d'acide chlorhydrique IN et on fait refluer le mélange pendant 3 minutes. On le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec
15 ml d'eau pour faire cristalliser davantage de produit.

  
 <EMI ID=515.1> 

  
Rf 0,3 (hexane: acétate d'éthyle 1:1 avec 5 % d'acide acétique) m/e 2567. 

  
-EXEMPLE 103 <EMI ID=516.1>  une heure. On acidifie le mélange, on le clarifie^ '

  
 <EMI ID=517.1> 

  
d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à l'eau et on les évapore à sec. (0,5 g de matière solide). Par chromato-  graphie sur environ 85 ml de gel de silice, que l'on contrôle par chromatographie sur couche mince, on obtient

  
 <EMI ID=518.1> 

  
point de fusion 156-158[deg.]C).

  

 <EMI ID=519.1> 


  
 <EMI ID=520.1> 

  
 <EMI ID=521.1> 

  
trione 

  
On mélange 5,76 g (40 mmoles) de 2-phénylfuranne avec 100 ml de têtrahydrofuranne et on refroidit le mélange

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
la température entre -20 et -30*0. On laisse le mélange

  
 <EMI ID=524.1> 

  
 <EMI ID=525.1> 

  
 <EMI ID=526.1> 

  
 <EMI ID=527.1> 

  
3' éthyle 1:1/5 % d'acide acétique)/ contaminée avec de La matière de départ (Rf 0,45): 

  
 <EMI ID=528.1> 

  
 <EMI ID=529.1>   <EMI ID=530.1> 

  
 <EMI ID=531.1> 

  
pendant 15 minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d'eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée

  
 <EMI ID=532.1> 

  
 <EMI ID=533.1> 

  
 <EMI ID=534.1> 

  
 <EMI ID=535.1> 

  
 <EMI ID=536.1> 

  
trione

  
 <EMI ID=537.1> 

  
2-mëthylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à
-30[deg.]C et il est additionné de butyllithium (19,1 ml, 2,3M dans l'hexane) en une période de 10 minutes, la température étant maintenue entre -20 et -30[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le ramené à -30[deg.]C. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes de l'alloxane sublimé (5,96 g) aans 40 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la tempé-

  
 <EMI ID=538.1> 

  
 <EMI ID=539.1> 

  
 <EMI ID=540.1> 

  
t'acide chlorhydrique IN en maintenant la température :ntre 0 et 5[deg.]C. On extrait le mélange réactionnel avec .00 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml L'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et' on l'évaporé pour obtenir 6,3 g de <EMI ID=541.1>  <EMI ID=542.1>  . EXEMPLE 107  <EMI ID=543.1>  

  
On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5- (5-méthyl-2-

  
 <EMI ID=544.1> 

  
 <EMI ID=545.1> 

  
ambiante pendant 15 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à l'acide acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (trois portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on les évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On chromatographie l'huile sur 50 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane:acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique. On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince en utilisant le même éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de l'hexane (311 mg, point de

  
 <EMI ID=546.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione purifiée (point de fusion 136,5-
13?,5[deg.]C).

  

 <EMI ID=547.1> 


  
 <EMI ID=548.1> 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à -70[deg.]C. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane
(2,4M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre -70 et -60[deg.]C. On ajoute en 20 minutes 1,9 ml

  
(20 nmoles)de 3-bromothiophëne en maintenant la température

  
 <EMI ID=550.1> 

  
30 minutes entre -72 et -70[deg.]C. On ajoute en 40 minutes 3 g (21 mmoles) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre -70 et
-65[deg.]C. On continue d'agiter à cette température pendant
15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le refroidit à 5[deg.]C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la

  
 <EMI ID=551.1> 

  
d'eau, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de

  
 <EMI ID=552.1> 

  
 <EMI ID=553.1> 

  
trione solide (m/e 226) .

  
Lorsqu'on combine cette réaction dans le tétrahydrofuranne avec addition inversée du 3-bromothiophène au butyllithium, en ajoutant immédiatement 0,5 équivalent d'hydrate d'alloxane au lieu d'un équivalent d'alloxane anhydre,. le produit obtenu consiste en un

  
 <EMI ID=554.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione par le procédé de l'exemple 55.

  
 <EMI ID=555.1> 

  
 <EMI ID=556.1> 

  
 <EMI ID=557.1> 

  
à la température ambiante pendant 15 minutes. On acidifie la solution à l'acide acétique et on laisse le produit cristalliser en 35 minutes. On obtient par filtration

  
 <EMI ID=558.1> 

  
fondant à 133-135[deg.]C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur-mère à l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et on l'évapore à sec

  
(80 mg, contaminé par de la matière de départ).

  
EXEMPLE 110

  
 <EMI ID=559.1> 

  
On répète le mode opératoire détaillé de l'exemple
108 mais en remplaçant le 3-bromothiophène par le 3-bromo- <EMI ID=560.1> 

  
 <EMI ID=561.1> 

  
 <EMI ID=562.1> 

  
EXEMPLE 111

  
5-(3-furyl)oxazolidine-2,4-dione

  
On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6
(lH,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=563.1> 

  
minutes à la température ambiante,puis on l'extrait avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse à l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml) et on

  
 <EMI ID=564.1> 

  
l'extrait avec 5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de  sulfate de sodium anhydre et .on l'évaporé pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (470 mg, m/e 167).

  
 <EMI ID=565.1> 

  
 <EMI ID=566.1> 

  
 <EMI ID=567.1> 

  
de plus bas point de fusion à partir de la liqueur-mère.

  
' EXEMPLE 112

  
 <EMI ID=568.1> 

  
On dissout 30,2 g (0,29 mole) de bisulfite de sodium dans 190 ml d'eau et on chauffe à 50[deg.]C. On ajoute

  
 <EMI ID=569.1> 

  
 <EMI ID=570.1> 

  
période pendant laquelle tout passe en solution, sauf une petite quantité de matière solide gommeuse. On refroidit

  
 <EMI ID=571.1> 

  
d'éther isopropylique. En agitant, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes du cyanure de sodium (24,8,g, 0,25 mole) dans 190 ml d'eau, en maintenant la température

  
 <EMI ID=572.1> 

  
ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase organique

  
 <EMI ID=573.1> 

  
propylique frais. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant la cyanhydrine de 3-thénaldéhyde sous la forme d'une huile
(28,3 g, 92 %).

  
 <EMI ID=574.1> 

  
 <EMI ID=575.1> 

  
 <EMI ID=576.1> 

  
 <EMI ID=577.1> 

  
de 3-thénaldéhyde puis 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de la glace pilée et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant une huile qui cristallise partiellement par grattage. Par recristalli-

  
 <EMI ID=578.1> 

  
 <EMI ID=579.1> 

  
On ajoute par portions des esters mixtes d'acide 2- (3-thiënyl)malonique du commerce (47 % d'ester de

  
 <EMI ID=580.1> 

  
de diméthyle ; 11,4 g) à une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (50 %, 2,4 g) en suspension dans 70 ml de toluène. On observe une réaction exothermique, la

  
 <EMI ID=581.1> 

  
agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis refroidi au bain de glace et d'eau. On ajoute 8 g de peroxyde de benzoyle dans 100 ml de toluène en une période

  
 <EMI ID=582.1> 

  
agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on le dilue en y ajoutant goutte à goutte 50 ml :l'eau (on observe un moussage initial) et finalement, on

  
 <EMI ID=583.1> 

  
 <EMI ID=584.1>  l'évaporé pour obtenir les esters méthylique/éthylique

  
 <EMI ID=585.1> 

  
sous la forme d'une huile (15,5 g contenant environ 1,2 g d'huile provenant de la dispersion d'hydrure de sodium) . 

  
EXEMPLE 115

  
 <EMI ID=586.1> 

  
On dissout 0,46 g (20 mmoles) de sodium dans
50 ml d'éthanol absolu. On ajoute à la solution chaude résultante d'éthylate de sodium (environ 60[deg.]C) , des esters mixtes bruts d'acide 2-benzoyloxy-2-(3-thiényl)malonique (7 g, environ 20 mmoles, comme préparé dans l'exemple 60), puis de l'urée (1,2 g, 20 mmoles) en

  
 <EMI ID=587.1> 

  
On refroidit le mélange réactionnel, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré et on .1 'extrait ! l'acétate

  
 <EMI ID=588.1> 

  
tre jusqu'à l'obtention d'une huile. Par trituration avec

  
 <EMI ID=589.1> 

  
 <EMI ID=590.1> 

  
trione intermédiaire. Une portion de ce mélange (0,3. g)

  
 <EMI ID=591.1> 

  
solution est laissée au repos pendant 20 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est clarifié par filtration et acidifié à l'acide acétique pour

  
 <EMI ID=592.1> 

  
fondant à 136-138[deg.]C). 

  
EXEMPLE 116 

  
 <EMI ID=593.1> 

  
 <EMI ID=594.1> 

  
3'éther. On ajoute goutte a goutte 1,98 g (20 mmoles) 

  
 <EMI ID=595.1>  on lave le mélange réactionnel successivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on le

  
 <EMI ID=596.1> 

  
siloxyéthanenitrile dans 10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on maintient la solution pendant
16 heures à environ 5[deg.]C. On évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir

  
 <EMI ID=597.1> 

  
méthanecarboximidate d'éthyle (2,2 g, point de fusion
128-131[deg.]C, m/e 235).

  
EXEMPLE 118 

  
 <EMI ID=598.1> 

  
d'éthyle et 2,64 g (26 mmoles) de triéthylamine dans 

  
50 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à

  
 <EMI ID=599.1> 

  
tionnel refroidi pendant 3 0 minutes, puis on effectue une purge à l'azote pendant 10 minutes. On verse lentement le mélange réactionnel dans 100 ml de glace et on l'extrait deux fois à l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les rince à l'eau puis à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on les filtre et on les évapore pour obtenir 1,7 g d'une substance solide gommeuse. On dissout ce

  
 <EMI ID=600.1> 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
 <EMI ID=602.1> 

  
 <EMI ID=603.1>   <EMI ID=604.1> 

  

 <EMI ID=605.1> 


  
 <EMI ID=606.1> 

  
 <EMI ID=607.1> 

  
carbonitrile et environ 50 mg d'iodure de zinc et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, et à ce moment, la chromatographie sur couche mince indique que la transformation est terminée. On  évapore le mélange réactionnel à sec, ce qui donne 2,2 g

  
 <EMI ID=608.1> 

  
 <EMI ID=609.1> 

  
 <EMI ID=610.1> 

  
tallisation dans l'acétone.

  
EXEMPLE 121

  
 <EMI ID=611.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 118, on fait réagir avec du phosgène 1,1 g (4 mmoles) de 

  
 <EMI ID=612.1> 

  
amine. Le produit brut, isolé sous la forme d'une huile, est dissous dans 25 ml d'éther et le produit est extrait

  
 <EMI ID=613.1> 

  
 <EMI ID=614.1>  est extrait dans de l'éther frais qui est rincé avec de l'eau et évaporé sous vide en donnant un résidu solide
(670 mg). Ce résidu est recristallisé en donnant 0,45 g

  
 <EMI ID=615.1> 

  
à 130-132[deg.]C.

  

 <EMI ID=616.1> 


  
EXEMPLE 122

  
 <EMI ID=617.1> 

  
dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes,du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 9 ml, 21,6 mmoles), la température atteignant 35[deg.]C au  cours de cette addition. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante.. Tout en maintenant la température entre -20 et -15[deg.]C, on ajoute

  
en 10 minutes 3 g (21 nnnoles) d'alloxane sublimé dans

  
20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant une demi-heure, on le refroidit à 5[deg.]C et on le désactive en y ajoutant 35 ml d'acide chlorhydrique IN, par portions. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé la phase et l'extrait organiques, on les rince à l'eau, on les concentre à sec et on les triture avec de l'hexane

  
 <EMI ID=618.1> 

  
 <EMI ID=619.1> 

  
pendant 1,5 heure à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le produit sa

  
/567 mg, point de fusion 144-146[deg.]C (décomposition)7.

  
Par recristallisation dans un mélange d'acétone et

  
 <EMI ID=620.1> 

  
 <EMI ID=621.1> 

  
fusion 147-148[deg.]C (décomposition!/*

  

 <EMI ID=622.1> 


  
 <EMI ID=623.1> 

  
 <EMI ID=624.1> 

  
35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmoles), la température s'élevant à 33[deg.]C. On agite le mélange pendant 75 minutes à la température ambiante, puis on le refroidit. En maintenant la température entre -15 et <EMI ID=625.1> 
(15 mmoles) d'alloxane sublimé, dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, on le refroidit à 5[deg.]C, on

  
 <EMI ID=626.1> 

  
par petites portions, et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'êthyle. On rince la phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une couché de sulfate de sodium anhydre

  
 <EMI ID=627.1> 

  
/huile, Rf 0,25 (hexane: acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique^ contaminée par de la matière de départ (Rf 0,8).

  
EXEMPLE 125 

  
 <EMI ID=628.1> 

  
2,4-dione

  
Le produit brut entier venant de l'exemple précédent est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution est laissée au repos pendant 30 minutes. Après acidification, le produit est extrait dans de 2'éther d'isopropyle. L'extrait est rince à l'eau et

  
 <EMI ID=629.1> 

  
et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique

  
6N à la température ambiante pendant une heure. On ajoute

  
10 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare la phase organique 1 [deg.] évaporant à sec sous vide (0,388 g). Par chromatographie

  
 <EMI ID=630.1> 

  
 <EMI ID=631.1> 

  
l'on contrôle par chromatographie sur couche mince, on

  
 <EMI ID=632.1> 

  
 <EMI ID=633.1> 

  
(point de fusion 153-155[deg.]C, m/e 287). 

  

 <EMI ID=634.1> 


  
 <EMI ID=635.1> 

  
 <EMI ID=636.1> 

  
On mélange les ingrédients suivants en les agitant pendant 30 minutes :

  
Sel de sodium monohydraté de

  
5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione 30,46* Lactose, anhydre, U.S.P. 14,05 g Amidon de mais, séché, U.S.P. 5,00 g

  
 <EMI ID=637.1> 

  
non solvaté).

  
On broie le mélange (plateau de 1&#65533;016 mm) et on l'agite pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulf ate de sodium en  mélange à 90/10 (1,00 g) et on agite le mélange pendant
20 minutes. On charge le mélange obtenu dans des capsules de gélatine n[deg.] 0 (poids de charge de 505 mg) de  <EMI ID=638.1> 

  
On utilise des capsules plus grandes pour préparer des capsules plus puissantes.

  
On utilise le même mode opératoire pour préparer 5 des capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants :

  

 <EMI ID=639.1> 


  
 <EMI ID=640.1> 

  
non solvatë)..

  
On utilise une plus faible quantité d'ingrédient actif dans le mélange pour préparer des capsules de plus faible puissance.

EXEMPLE 128

COMPRIMES

  
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids :

  

 <EMI ID=641.1> 


  
On incorpore à cette base pour comprimés une

  
 <EMI ID=642.1> 

  
 <EMI ID=643.1> 

  
tenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg d'ingrédient actif

  
(poids équivalant à l'acide libre). Le rapport du mélange à la substance active se situe dans les limites de 10,167 à 1-1, par exemple aux extrêmes, 60,2 mg de sel

  
de sodium monohydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 304,6 mg de sel de sodium monohydraté et
250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mg.

  
"EXEMPLE 129 

PREPARATION INJECTABLE

  
On charge à sec dans des ampoules du sel de sodium de 5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione stérile de  <EMI ID=644.1> 

  
sodium monohydraté (équivalant à 550 mg d'acide libre) .

  
Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secousses pour former une solution contenant 50 mg/ml de médicament actif, qui convient à l'injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée.

  
A titre de variante, on charge des ampoules par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque ampoule 2 ml d'une solution aqueuse stérile contenant 335 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les ampoules sont lyophilisées sur des plateaux.

  
EXEMPLE 130

  
 <EMI ID=645.1> 

  
Le sel de sodium monohydraté de 5-(3-thiênyl) oxazolidine-2,4-dione est chassé de son eau par déshydra-

  
 <EMI ID=646.1> 

  
pendant environ 2 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on sépare par filtration le chlorure de sodium formé comme sous-produit et on con-

  
 <EMI ID=647.1> 

  
Procédé A  <EMI ID=648.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione et 0,14 ml (10 mmoles) de triéthyl-

  
 <EMI ID=649.1> 

  
ambiante. On ajoute goutte à goutte en quelques minutes, 0,72 ml (10 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu entre du bicarbonate de sodium saturé et du chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, puis à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée

  
 <EMI ID=650.1> 

  
dine-2,4-dione. 

  
Procédé B 

  
 <EMI ID=651.1> 

  
acétique avec 20 ml de tëtrahydrofuranne et on agite pendant 40 heures. On évapore le mélange. réactionnel à

  
 <EMI ID=652.1> 

  
Le même mode opératoire, mais avec remplacement de l'anhydride acétique par un équivalent de réactif consistant en . l'acide acétoformique /solution d'anhydride acétique-formique dans l'acide acétique ; voir Blackwood

  
 <EMI ID=653.1> 

  
 <EMI ID=654.1> 

  
 <EMI ID=655.1> 

  
 <EMI ID=656.1> 

  
(10 mmoles) d'isocyanate de,.méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. 

  
On dilue le mélange réactionnel avec 35 ml de 1,2dichloréthane, on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé, puis de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le con-

  
 <EMI ID=657.1> 

  
oxazolidine-2,4-dione.

  
EXEMPLE 133

  
 <EMI ID=658.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 2,6 g (18,3 mmoles) de 4-méthoxy-3thénaldéhyde et 2,15 g (21,7 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther en présence de 50 mg

  
 <EMI ID=659.1> 

  
sous la forme d'une huile (3,9 g, m/e 241).

EXEMPLE 134

  
 <EMI ID=660.1> 

  
 <EMI ID=661.1> 

  
dans 20 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte et le

  
 <EMI ID=662.1> 

  
mélange réactionnel est concentré à. sec et le résidu 

  
 <EMI ID=663.1> 

  
 <EMI ID=664.1> 

  
position)^* Par recristallisation dans un mélange de  méthanol et d'.éther, on obtient le produit purifié indiqué

  
 <EMI ID=665.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 57,

  
 <EMI ID=666.1> 

  
5,5 mmoles) et 1,7 g (17 mmoles) de triéthylamine dans

  
 <EMI ID=667.1> 

  
minutes à 0-5[deg.]C. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante. On verse lentement le mélange réactionnel dans 500 ml de glace

  
 <EMI ID=668.1> 

  
chloroforme. Les phases organiques rassemblées sont  lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Par  recristallisation dans le toluène, on obtient le produit; . 

  
 <EMI ID=669.1> 

  
 <EMI ID=670.1> 

  
 <EMI ID=671.1> 

  

 <EMI ID=672.1> 


  
 <EMI ID=673.1> 

  
 <EMI ID=674.1> 

  
nitrile dans 300 ml d'éther en présence de 50 mg d'iodure de zinc en 13 g de produit indiqué dans le titre, sous

  
 <EMI ID=675.1> 

  
des protons révèle l'absence du proton aldéhydique.

  
 <EMI ID=676.1> 

  
 <EMI ID=677.1> 

  
mais en suivant par ailleurs la mode opératoire de  l'exemple 134, on convertit le produit de l'exemple précédent (13 g) en le composé indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=678.1> 

  
En utilisant une durée de passage du phosgène d'une heure à 0-5"C, puis une durée de réaction d'une  heure à la température ambiante, on convertit le produit

  
de l'exemple précédent (9,2 g) en le produit indique dans

  
 <EMI ID=679.1> 

  
tionnel dans 1,5 litre de glace pilée et on l'extrait avec trois portions de 200 ml de chloroforme. On rassemble les phases organiques et on les extrait avec trois

  
 <EMI ID=680.1> 

  
extraits basiques sont rassemblés, rincés avec 200 ni de chloroforme frais, réacidifiés avec de l'acide chlorhydrique 3N et extraits avec trois portions de 200 ml

  
de chloroforme. Les trois derniers extraits organiques sont rassemblés, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec et le résidu est cristallisé dans du toluène en donnant le composé indique dans le titre /4,06 g, point de fusion

  
 <EMI ID=681.1> 

  
 <EMI ID=682.1> 

  

 <EMI ID=683.1> 


  
La ligueur chloroformique de rinçage est réextraite avec trois portions de 150 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=684.1> 

  
et une quantité additionnelle de produit (980 mg, point de fusion 144-146[deg.]C) est recueillie de la même manière.

  
 <EMI ID=685.1> 

  
 <EMI ID=686.1> 

  
thénaldéhyde et 2,28 g (2,9 ml, 23 mmoles) de trimëthylsilylcarbonitrile dans 250 ml d'éther, en présence de
50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le

  
 <EMI ID=687.1> 

  
 <EMI ID=688.1> 

  
 <EMI ID=689.1> 

  
 <EMI ID=690.1> 

  
En utilisant une durée de réaction de 20 minutes après la fin de l'addition, on utilise le mode opératoire de l'exemple 137 pour convertir le produit de l'exemple précédent (4,5 g) en le produit indiqué dans le titre du  <EMI ID=691.1> 

  
(décomposition)/.

  
EXEMPLE 141

  
 <EMI ID=692.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 135,

  
 <EMI ID=693.1> 

  
 <EMI ID=694.1> 

  
2,4-dione recristallisée dans le toluène /T,63 g ;

  
 <EMI ID=695.1> 

  
 <EMI ID=696.1> 

  
EXEMPLE 142

  
 <EMI ID=697.1> 

  
nitrile

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on transforme 5,2 g (33,3 mmoles) de 4-mêthoxy-2-mêthyl-

  
 <EMI ID=698.1> 

  
carbonitrile dans 350 ml d'éther, en présence de 50 mg d'iodure de zinc, en le produit indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=699.1> 

  
 <EMI ID=700.1> 

  
EXEMPLE 143

  
 <EMI ID=701.1> 

  
On applique le mode opératoire de l'exemple 137 au produit de l'exemple précédent (7,2 g) pour former

  
5,8 g d'un mélange du composé indiqué dans le titre et

  
de l'éthoxyéther correspondant (consistant d'après la résonance magnétique des protons en environ 40 % d'éther de méthyle et 60 % d'éther d'éthyle ; présentant les deux valeurs m/e de 243 et de 229).

  
On reprend une portion de ce mélange (2,5 g)

  
 <EMI ID=702.1> 

  
passer du chlorure d'hydrogène pendant une heure. Après agitation pendant encore une heure à 0[deg.]C, on évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile visqueuse. Par cristallisation dans l'éther, on obtient le produit indiqué dans le titre /2,1 g ; point de fusion 123-125[deg.]C (décomposition) ; m/e 2297.

  
L'imidate de méthyle correspondant du produit indiqué dans le titre est obtenu par réaction directe

  
du produit de l'exemple précédent avec du chlorure d'hydrogène méthanolique, conformément au mode opératoire de l'exemple 134,

EXEMPLE 144

  
 <EMI ID=703.1> 

  
méthanecarboximidate d'éthyle

  
On reprend une portion (2,5 g) des éthers mixtes de méthyle et d'éthyle des exemples précédents dans 100 ml d'ëthanol et on refroidit à 0[deg.] C . On fait passer pendant une heure du chlorure d'hydrogène dans la solution froide, on agite pendant encore une heure à 0[deg.]C et on évapore jusqu'à l'obtention d'une huile. On fait cristalliser l'huile par trituration avec de l'éther. Par remise en suspension dans l'éther, on obtient 2,07 g de produit indiqué dans le titre, fondant à 105-107[deg.]C en se décompo-

  
 <EMI ID=704.1> 

  
EXEMPLE 145

  
 <EMI ID=705.1> 

  
En utilisant une durée de réaction de 3,5 heures. à la température ambiante, mais en suivant par ailleurs

  
le mode opératoire de l'exemple 57, on convertit le produit de l'exemple 143 (2,0 g, 7,5 mmoles) en le produit indiqué

  
 <EMI ID=706.1> 

  
point de fusion 179-l8l[deg.]C ; m/e 227 ; spectre infrarouge

  
 <EMI ID=707.1> 

  
 <EMI ID=708.1> 

  
 <EMI ID=709.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on convertit le produit de l'exemple 144 (J.,9 g ) en le produit indiqué dans le titre /245 mg, point de fusion 136-138[deg.]C ; m/e 241 ; spectre infrarouge (KBr)

  
 <EMI ID=710.1> 

  
EXEMPLE 147

  
 <EMI ID=711.1> 

  
trione  On refroidit 35 ml d'éther d'isopropyle à <EMI ID=712.1>  l'hexane, 10,5 mmoles) en laissant la température s'élever à -60[deg.]C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,2 ml

  
 <EMI ID=713.1> 

  
70, page 739 (19481/ en maintenant la température entre
-65 et -68[deg.]Co Après agitation pendant une demi-heure à
-68[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes de l'alloxane anhydre (1,5 g, 10,6 mmoles) dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne, en maintenant la température entre
-65 et -60[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel sous agitation se réchauffer à O[deg.]C en 15 minutes, on y ajoute <EMI ID=714.1> 

  
organique. On extrait la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées

  
 <EMI ID=715.1> 

  
indiqué dans le titre (Rf 0,05, acétate d'êthyle:hexane

  
 <EMI ID=716.1> 

  
EXEMPLE 148

  
 <EMI ID=717.1> 

  
On reprend le produit de l'exemple précédent

  
 <EMI ID=718.1> 

  
reposer pendant 15 minutes. On extrait la solution avec 5 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie à l'acide acétique et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait acide est rincé avec 5 ml d'eau et évaporé à sec

  
(340 mg); on chromatographie la matière solide sur 50 ml de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange

  
 <EMI ID=719.1> 

  
par chromatographie sur couché mince. Les fractions propres sont rassemblées, évaporées à sec et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant.le produit purifié indiqué dans le titre /170 mg; point de fusion 144-145[deg.] ; m/e 195 ; Rf 0,3 (acétate d'éthyle:hexane 1:5/5 % d'acide acétique) ; Rf 0,55

  
 <EMI ID=720.1>  

  

 <EMI ID=721.1> 


  
EXEMPLE 149

  
 <EMI ID=722.1> 

  
trione

  
On ajoute lentement 0,96 g (3 mmoles) de 3,4diiodofuranne dans 5 ml d'éther à une solution froide (-65[deg.]C) de butyllithium (2 ml, 2,3M dans l'hexane, 4,6  mmoles) dans 15 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=723.1> 

  
d'alloxane anhydre dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement la solution obtenue à la solution de 4-iodo-3-furyl-lithium à -65"C. Après 10 minutes à la même température, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 15[deg.]C, on l'acidifie avec 15 ml d'acide

  
 <EMI ID=724.1> 

  
phase d'extraction à l'éther avec 10 ml d'eau, on la

  
 <EMI ID=725.1> 

  
d'hexane pour obtenir 108 mg du produit indiqué dans le

  
 <EMI ID=726.1> 

  
5 % d'acide acétique}/- 

  
 <EMI ID=727.1> 

  
 <EMI ID=728.1> 

  
On laisse reposer le produit de l'exemple

  
 <EMI ID=729.1> 

  
pendant 15 minutes à la température ambiante. On acidifie

  
 <EMI ID=730.1> 

  
avec 3 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait organique avec 1 ml d'eau et on l'évapore jusqu'à l'obtention d'une gomme (63 mg). La matière brute (120 mg) préparée de cette manière est chromatographiée sur 50 ml de gel

  
de silice, en utilisant comme éluant un mélange acétate

  
 <EMI ID=731.1> 

  
chromatographie sur couche mince. Les premières fractions de la colonne sont rassemblées et évaporées en donnant une gomme (78 mg) qui cristallise dans le chloroforme en donnant le produit purifié indiqué- dans le titre (45 mg ; point de fusion 140-144[deg.]C).

  

 <EMI ID=732.1> 


  
EXEMPLE 151

  
 <EMI ID=733.1> 

  
On met en suspension 100 mg (0,39 =mole) du produit indiqué dans le titre de l'exemple 50 dans 6 ml de chloroforme et on ajoute en une seule portion 100 mg

  
 <EMI ID=734.1> 

  
acétamide. Après agitation pendant une minute, on ajoute

  
69 mg (0,39 mmole) de N-bromosuccinimide en même temps que des traces (un seul cristal) de peroxyde de benzoyle.

  
On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le débarrasse des matières insolubles par filtration et on l'évaporé jusqu'à l'obtention des matières semi-solides, sous courant d'azote. On partage le résidu entre de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=735.1> 

  
aqueuse, on la lave à l'acétate d'éthyle frais, on

  
 <EMI ID=736.1> 

  
trois portions de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate, anhydre de magnésium, on les filtre, on les concentre jusqu'à l'obtention d'une huile et on obtient le produit indiqué dans le titre, par cristallisation dans le toluène (44 mg ; 

  
 <EMI ID=737.1> 

  
Par le même mode opératoire, on convertit l'analogue fluoré de l'exemple 50 en la 5-(5-fluoro-7-

  
 <EMI ID=738.1> 

  
On prépare de l'ëthylate de sodium par addition de 1,4 g (0,06 mole) de sodium par portions à 50 ml d'éthanol anhydre. On dilue la solution avec 20 ml d'éthanol et.on ajoute 4,5 g d'acide 2-chloropyridine-3carboxylique. On chauffe le mélange réactionnel dans un récipient en acier résistant à la pression, à 170*C pendant 6 heures. On refroidit le récipient et on évapore son contenu à sec sous vide. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau et on l'acidifie jusqu'à pH constant de 4,5. La solution aqueuse est saturée de sel et extraite avec quatre portions d'acétate d'éthyle.

  
Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore pour obtenir 4,33 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 85-88[deg.]C. ,

PREPARATION 2

  
 <EMI ID=739.1> 

  
On charge dans un autoclave en acier inoxydable sous agitation, successivement 2,8 litres.de méthanol,
259 g de méthylate de sodium (par portions, en maintenant la température au-dessous de 35QC) et 190 g d'acide 2chloro-3-pyridinecarboxylique. On ferme l'autoclave et 

  
on chauffe le mélange réactionnel à 110[deg.]C (pression manomëtrique de 0,35 MPa) pendant 48 heures. On refroidit le mélange'réactionnel à 25[deg.]C et on le décharge de l'autoclave. On recueille les matières solides par filtration. Par concentration du filtrat, on obtient une  seconde récolte. On répète ces étapes du procédé jusqu'à ce que la quasi-totalité du méthanol ait été éliminée.

  
On rassemble les diverses récoltes de matières solides,

  
on les reprend dans 2,5 litres d'eau et on acidifie la solution l'acide chlorhydrique concentré, à. pH 2,7 en  maintenant la température au-dessous de 20[deg.]C. Le produit

  
 <EMI ID=740.1> 

  
recueilli par filtration (141 g). Le produit purifié indiqué dans le titre est obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (120,5 g,

  
 <EMI ID=741.1>  

  
PREPARATION 3 

  
2-(6-chloro-8- quinolyl )-2-oxoacétate d'éthyle

  
On ajoute goutte à goutte en=:10 minutes 6 g 

  
 <EMI ID=742.1> 

  
 <EMI ID=743.1> 

  
 <EMI ID=744.1> 

  
 <EMI ID=745.1> 
-70"C. On maintient encore le mélange pendant 30 minutes à cette température et on y ajoute goutte à goutte une solution froide (OOC) d'oxalate de diéthyle (14,6 g, 0,10 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On maintient <EMI ID=746.1> 

  
0-5[deg.]C avec 17 ml d'acide acétique cristallisable dans

  
50 ml de tétrahydrofuranne. Après réchauffement à la température ambiante, on verse le mélange désactivé

  
dans 500, ml d'eau, puis on le dilue avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique, on la lave avec 500 ml de bicarbonate frais, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évaporé jusqu'à l'obtention d'une huile. Par trituration avec deux portions de
100 ml d'hexane, on obtient le produit indique dans le titre (2,3 g, point de fusion 107-110[deg.]C : m/e 265/263).

  
 <EMI ID=747.1> 

  
 <EMI ID=748.1> 

  
 <EMI ID=749.1> 

  
d'éthanol. Au bout de quelques minutes, on dilue le mélange.réactionnel avec 750 ml d'acétate d'éthyle et

  
750 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle frais. On rassemble les phases organiques, on les lave avec trois portions de 250 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium,

  
on les filtre et on les évapore pour obtenir le produit  indiqué dans le titre, initialement une huile qui  <EMI ID=750.1> 

  
m/e 267/265).

  
' PREPARATION 5

  
 <EMI ID=751.1> 

  
 <EMI ID=752.1> 

  
produit indiqué dans le titxe, trituré dans l'hexane
(1,6 g ; point de fusion 114-117[deg.]C).

  
PREPARATION 6

  
 <EMI ID=753.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation 4, on transforme le produit de la Préparation précédente
(1,5 g, 6,1 mmoles) en le produit indiqué dans le titre. Le produite initialement obtenu sous la forme d'une huile trouble, est repris dans de l'acétate d'êthyle, lavé à la saumure, déshydraté, filtré et évaporé en une huile qui cristallise rapidement (1,23 g, point de fusion 84-87 [deg.]C) .. 

  
PREPARATION 7

  
 <EMI ID=754.1> 

  
On dissout 25 g d'hydroxyde de sodium dans

  
35 ml d'eau en refroidissant, on ajoute 5 g de 6-hydroxyquinoléine dans 15 ml de chloroforme et :on chauffe le mélange réactionnel au reflux (environ 90[deg.]C) pendant 12 heures, période pendant laquelle on ajoute encore deux portions de 15 ml de chloroforme -une au bout de deux heures et l'autre au bout de 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. On dissout le produit brut dans 125 ml d'eau chaude, on traite la solution au carbone activé, on la filtre à chaud, on la refroidit

  
et on l'acidifie à l'acide acétique, puis on la filtre pour obtenir le produit indiqué dans le titre /2,5 g ;  point de fusion 136-137[deg.]C ; m/e 173 ; résonance magnétique des protons/CDCl- : un proton aldéhydique à 10,5 ppm et des protons aromatiques &#65533; 7,2-9,4 ppm/. 

  
PREPARATION 3

  
 <EMI ID=755.1> 

  
On mélange le produit de la préparation pré-

  
 <EMI ID=756.1> 

  
 <EMI ID=757.1> 

  
0,83 ml (8,8 mmoles) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures.

  
 <EMI ID=758.1> 

  
 <EMI ID=759.1> 

  
et on agite le mélange.pendant encore 4 heures à la température ambiante puis pendant 3 heures à 60[deg.]C. On

  
 <EMI ID=760.1> 

  
ambiante, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec deux portions

  
 <EMI ID=761.1> 

  
portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on.l'évaporé pour

  
 <EMI ID=762.1> 

  
(acétate d'éthyle:chloroforme 2:1) ; résonance magnétique des protons/CDC13/delta (ppm) : 4,2 (s, 3H), 7,4-9,1

  
 <EMI ID=763.1> 

  
' PREPARATION 9

  
 <EMI ID=764.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 7, on transforme 5 g de 7-hydroxyquinoléine en le produit indiqué dans le titre (3,3 g, point de fusion 127-130[deg.]C ;

  
 <EMI ID=765.1> 

  
aldéhydique à 10,8 ppm, protons aromatiques à 7,0-8,9 ppm.

  
 <EMI ID=766.1> 

  
 <EMI ID=767.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la préparation 8, on transforme le produit de la Préparation précédente
(3,3 g, 19 mmoles) en le produit indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=768.1> 

  
 <EMI ID=769.1>  

  
 <EMI ID=770.1> 

  
6-chlorochromane

  
On mélange 75 g de mousse de zinc, 7,5 g de chlorure mercurique, 125 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange par secousses pendant 5 minutes, on le laisse se sédimenter et on sépare les liquides par décantation du zinc amalgamé résultant. On ajoute au métal un mélange de 100 ml d'eau et de 126 ml d'acide chlorhydrique concentré puis 15 g de S-chloro-4-chromanone et on fait refluer le mélange 

  
 <EMI ID=771.1> 

  
ambiante, on le sépare du sine par décantation et on extrait la liqueur décantée avec trois portions d'éther.

  
Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile
(14 g). On chromatographie l'huile sur 400 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther à 9:1, en effectuant un contrôle par chromatographie sur couche mince et en recueillant des fractions de
15 ml. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué

  
 <EMI ID=772.1> 

  
nance magnétique des protons/CDC13/delta (ppm) 2, 0 (m, 2H) ,

  
 <EMI ID=773.1> 

  
 <EMI ID=774.1> 

  
PREPARATION 12

  
 <EMI ID=775.1> 

  
On refroidit au bain d'eau et de glace le produit de la Préparation précédente- (8,6 g, 0,051 mole) dans
75 ml de chlorure de méthylène. On ajoute du tétrachlorure de titane (19,34 g, 11,2 ml, 0,102 mole), puis on ajoute goutte à goutte de l'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle (6,2 g, 0,054 mole). On agite le mélange réactionnel à 0[deg.] pendant 30 minutes, puis on le verse lentement dans 400 ml de bicarbonate de sodium saturé. On extrait la phase aqueuse avec trois portions fraîches de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2. la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées en donnant le produit

  
 <EMI ID=776.1> 

  
 <EMI ID=777.1> 

  
PREPARATION 13 6-fluorochromane

  
En suivant les modes opératoires de la Préparation 11, on transforme 15 g de 6-fluoro-4-chromanone

  
 <EMI ID=778.1> 

  
 <EMI ID=779.1> 

  
PREPARATION 14

  
 <EMI ID=780.1> 

  
En suivant les modes opératoires de la Préparation 12, on transforme le produit de la Préparation précédente (5,5 g, 0,036 mole) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile visqueuse qui est cristallisée dans l'hexane
(3,4 g ; point de fusion 54-57[deg.]C m/e 180).

  
 <EMI ID=781.1> 

  
 <EMI ID=782.1> 

  
isoxazole-carboxylique pendant 10 heures dans 350 ml de chlorure de thionyle,puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, on le clarifie par filtration et on l'évapore pour obtenir une huile. L'huile est triturée de façon répétée avec de l'hexane

  
 <EMI ID=783.1> 

  
sont évaporées en donnant le chlorure d'acide (16,2 à

  
21 g) sous la forme d'une matière solide.

  
En agitant, on ajoute le chlorured'acide préparé de la manière indiquée (35 g) par portions à 300 ml d'hydroxyde, d'ammonium concentré à la température ambiante.

  
.%près granulation pendant une heure, on recueille par  filtration le produit indiqué dans le titre (24,2 g,

  
 <EMI ID=784.1> 

  
On mélange intimement le produit de la Préparation précédente (5 g) avec 10 g de pentoxyde de phosphore et on introduit le mélange dans un bain d'huile préchauffée

  
 <EMI ID=785.1> 

  
recueille le produit indiqué dans le titre par distillation sous vide/2,9 g, spectre infrarouge (film), bande

  
 <EMI ID=786.1> 

  
 <EMI ID=787.1> 

  
On dissout le produit de la'Préparation précédente (1, 08 g, 0/01 mole) dans 25 ml d'éther et on

  
 <EMI ID=788.1> 

  
on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol et en mainte-

  
 <EMI ID=789.1> 

  
d'acide chlorhydrique 6N. On réchauffe le mélange 

  
 <EMI ID=790.1> 

  
25 ml d'eau, puis on l'évaporé pour obtenir une huile.

  
 <EMI ID=791.1> 

  
utilisant comme éluant un mélange d'éther et d'hexane à 1:1. Les fractions de produit sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre 

  
 <EMI ID=792.1> 

  
 <EMI ID=793.1> 

  
PREPARATION 18 

  
 <EMI ID=794.1>  (0,6 mole) de carbonate de potassium puis 95,6 g (0,4

  
 <EMI ID=795.1> 

  
mélange au reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit, on le débarrasse des sels par filtration et on le concentra jusqu'à l'obtention d'une huile. On répartit l'huile entre 500 ml d'acide sulfurique à 10 % et 500 ml d'éther.

  
On extrait la phase aqueuse avec deux portions de 250 ml

  
 <EMI ID=796.1> 

  
rassemblées,on les déshydrate sur du sulfate anhydre de . magnésium, on les filtre et on les concentre jusqu'à l'obtention d'une seconde huile. On dissout celle-ci dans
400 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique à 10 %, on chauffe la solution au reflux pendant une heure et on la concentre à sec. On dissout les matières solides dans
1500 ml d'eau, on filtre la solution pour enlever les traces de matière insoluble, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 68 et on recueille par filtration  les matières solides précipitées. Le produit purifié Indiqué dans le . titre est obtenu par remise en suspension de la matière solide dans un litre d'eau (19 g,. point de

  
 <EMI ID=797.1> 

  
en poudre et 50 ml de quinoléine et le mélange est chauffé au reflux pendant 50 minutes, puis refroidi à la tempé-

  
 <EMI ID=798.1> 

  
matières insolubles sont séparées par filtration et le filtrat est lavé successivement avec 5 portions de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et une portion de saumure-, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré

  
 <EMI ID=799.1>  200 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant l'éther

  
et les fractions recueillies ayant un volume de 300 ml.

  
Les fractions 1 et 2 sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (6,1 g).

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres acides benzofurane-carboxylique de la Préparation

  
 <EMI ID=800.1> 

  
furanne.

  
PREPARATION 20 

  
 <EMI ID=801.1> 

  
Du palladium fixé sur du carbone (5 12,2 g) dans 400 ml d'acide acétique est préhydrogéné à la pres-

  
 <EMI ID=802.1>  .titre de la Préparation précédente (6,1 g) dans 100 ml d'acide acétique est ajouté et l'hydrogénation est poursuivie jusque ce qu'un peu plus d'un équivalent d'hydrogène ait été consommé. Le catalyseur est enlevé <EMI ID=803.1> 

  
est neutralisé avec du carbonate de potassium saturé et il est extrait avec quatre portions de 200 ml d'éther. Les extraits rassembles sont lavés avec de la saumure,

  
 <EMI ID=804.1> 

  
et évaporés en donnant une huile. L'huile est chromatographiëe sur 400 g de gel de silice, 1<1> éluant utilisé étant de, l'hexane additionné de 3 % d'éther. Les fractions ayant un volume de 15 ml et le contrôle étant effectué par chromatographie sur couché mince. On rassemble les fractions 70-90 contenant le produit pur et on les évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=805.1> 

  
En suivant le même mode opératoire, on convertit

  
 <EMI ID=806.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation  12, on convertit le composé, indiqué dams le titre de la Préparation précédente (2 ,1 g) en produit brut. conta-  miné par un aldéhyde isomérique. Le produit: purifié  indiqué dans le titre est obtenu par digestion du 

  
 <EMI ID=807.1> 

  
 <EMI ID=808.1> 

  
 <EMI ID=809.1> 

  
En suivant le même mode .opératoire, on  convertit le compose 5-fluoro de la Préparation précé- 

  
 <EMI ID=810.1> 

  
carbaldéhyde.

  
En suivant le mode opératoire de la. Préparation

  
 <EMI ID=811.1> 

  
hydroxyacêtate d'éthyle. -

  
PREPARATION 22

  
 <EMI ID=812.1> 

  
dans 20 ml de benzène et on en effectue la bromation avec

  
 <EMI ID=813.1> 

  
 <EMI ID=814.1> 

  
 <EMI ID=815.1> 

  
 <EMI ID=816.1> 

  
 <EMI ID=817.1> 

  
isoler le produit, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, on sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à sec. 

  
L'alcool (1 g) est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1,5 équivalent de chloro-

  
 <EMI ID=818.1>  vitesse d'addition en utilisant un condenseur à reflux et en refroidissant éventuellement dans un bain approprié.

  
On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on sépare la liqueur surnageante par décantation et filtration. On purifie le produit par filtration sur une courte colonne de silicate de magnésium en utilisant l'éther comme ëluant et on l'isole en chassant le solvant sous vide.

  
PREPARATION 23

  
3-furaldéhyde

  
On ajoute goutte à goutte 19,6 g (0,2 mole)

  
 <EMI ID=819.1> 

  
à une suspension de 64,5 g (0,3 mole) de chlorochromate

  
de pyridinium dans 450 ml de chlorure de méthylène. La réaction exothermique - qui provoque un reflux énergique, est maîtrisée par refroidissement éventuel au bain de glace. Au bout -de 60 minutes, une matière solide

  
gommeuse a précipité. On dilue le mélange réactionnel

  
avec 600 ml d'éther et on sépare la liqueur surnageante

  
par une opération mixte de décantation et de filtration.

  
On fait passer le filtrat sur du "Florisil"(silicate de magnésium synthétique) contenu dans une colonne courte,

  
en utilisant de 1 '.éther comme éluant. Les fractions recueillies sont rassemblées et évaporées en donnant une huile. Par distillation de l'huilé, on obtient le 3-furaldéhyde (7,6 g ; point d'ébullition 68-72[deg.]C/40-45 mm) .

  
A titre de variante, on prépare cet aldéhyde 

  
 <EMI ID=820.1> 

  
 <EMI ID=821.1> 

  
On mélange 42 ml (0,5 mole) de 2-furaldéhyde,
50 ml (0,9 mole) d'éthylêneglycol et environ 200 mg

  
 <EMI ID=822.1> 

  
on fait refluer le mélange pendant 6 heures en recueillant l'eau formée comme sous-produit dans un séparateur de Dean-Stark. On refroidit le mélange, on le dilue avec
500 ml d'éther et on le clarifie par filtration. On lave le filtrat avec 200 ml de bicarbonate de sodium sature et on clarifie à nouveau la phase organique par filtration. On lave ce second filtrat avec 200 ml d'eau et on concentre la phase organique à sec, ce qui donne 45 g de 2-(2-furyl)-1,3-dioxolane sous la forme d'une huile.

  
PREPARATION 25

  
 <EMI ID=823.1> 

  
de température, on ajoute du butyllithium dans l'hexane
(45 ml, 2,2 M, 0,1 mole) en une période de 10 minutes.

  
 <EMI ID=824.1> 

  
 <EMI ID=825.1> 

  
hydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 1,5 heure,

  
 <EMI ID=826.1> 

  
avec 500 ml d'eau. On extrait le produit dans deux fois
500 ml d'éther et on le recueille sous la forme d'une huile (15,8 g) par évaporation à sec. On chromatographie l'huile sur un volume de 200 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 8:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et en effectuant le contrôle par chromatographie sur couche mince de gel de silice avec le même éluant. Les premières fractions contenant le produit

  
 <EMI ID=827.1> 

  
2-furyl)-1,3-dioxolane purifié, sous la forme d'une huile

  
 <EMI ID=828.1> 

  
 <EMI ID=829.1> 

  
5-chloro-2-furaldéhyde

  
 <EMI ID=830.1> 

  
dioxolane dans 20 ml d'éther. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange de deux phases pendant une heure à la température ambiante. On sépare la phase d'éther, on la lave à l'eau et on l'évaporé pour obtenir le 5-chloro-2-furaldéhyde sous la forme d'une huile (2,8 g).

  
PREPARATION 27

  
 <EMI ID=831.1> 

  
On fait refluer 20 g d'acide 5-bromo-2-furoique pendant 3 heures avec 60 ml de chlorure de thionyle et on isole le chlorure d'acide correspondant sous la forme d'une huile par concentration. On ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide à 150 ml d'hydroxyde

  
 <EMI ID=832.1> 

  
filtration 17,0 g de 5-bromo-2-furylcarboxamide, fondant

  
 <EMI ID=833.1> 

  
PREPARATION 28

  
 <EMI ID=834.1> 

  
On mélange 10 g de 5-bromo-2-furylcarboxamide avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On verse le mélange sur de la glace, on extrait le produit dans de l'éther et on obtient ainsi par évaporation le 5-bromo-2-furyl-

  
 <EMI ID=835.1> 

  
PREPARATION 29  5-bromo-2-furaldëhyde

  
 <EMI ID=836.1> 

  
furylcarbonitrile dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution à -10[deg.]C sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 1,9 g (13 mmoles) d'hydrure de diisobutyl-aluminium sous la forme d'une solution à 25 % dans

  
 <EMI ID=837.1> 

  
On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant environ 6 heures. On refroidit le mélange réac-

  
 <EMI ID=838.1> 

  
l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, on le lave

  
&#65533; l'eau et on l'évapore pour obtenir 1,2 g de 5-bromo-

  
 <EMI ID=839.1>  

  
PREPARATION 30

  
 <EMI ID=840.1> 

  
 <EMI ID=841.1> 

  
de phosphore à 5,4 g (70 mmoles) de diméthylformamide

  
 <EMI ID=842.1> 

  
avec 10 ml de dichloréthylène. En maintenant le mélange

  
 <EMI ID=843.1> 

  
furanne. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à
58-60[deg.]C pendant une heure puis on le refroidit à nouveau à 10[deg.]C. On ajoute lentement 15 g d'acétate de sodium trihydratë dissous dans 25 ml d'eau, en agitant correctement et en maintenant la température entre 10 et 30[deg.]C.

  
On chauffe à nouveau le mélange à 68-72[deg.]C pendant 20 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le dilue avec 20 ml d'eau. On extrait le produit

  
 <EMI ID=844.1> 

  
puis on le concentre pour obtenir le 3-bromo-2-furaldéhyde

  
 <EMI ID=845.1> 

  
acétate d'éthyle 3:il.7.

  
PREPARATION 31

  
3-iodofuranne

  
On refroidit à -70[deg.]C 14,7 g (0,1 mole) de 3bromofuranne dans 10 0 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 0,5 heure du butyllithium (42 ml, 2,4M, 0,1 mole) dans l'hexane en maintenant la température entre <EMI ID=846.1> 

  
mole) dans 200 ml d'éther en une heure, en maintenant la même plage de température. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante,puis on le refroidit à nouveau à 2[deg.]C. On y ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau. On sépare la phase d'éther, on la lave avec du thiosulfate aqueux puis avec de l'eau,

  
on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium, on

  
 <EMI ID=847.1> 

  
cette huile pour obtenir le 3-iodofuranne (15,7 g, point

  
 <EMI ID=848.1>  

  
PREPARATION 32 3-mêthoxyfuranne

  
On dissout 5,6 g (0,24 mole) de sodium métallique dans 150 ml de méthanol anhydre. On ajoute 15,7 g (0,08 mole) de 3-iodofuranne et 8 g (0,1 mole) d'oxyde cuivreux et on fait refluer le mélange sous agitation énergique pendant 42 heures. On refroidit le mélange réactionnel

  
à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'eau et on extrait le produit dans 100 ml d'éther. La phase

  
 <EMI ID=849.1> 

  
dratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée en

  
 <EMI ID=850.1> 

  
 <EMI ID=851.1> 

  
subséquent. 

  
PREPARATION 33

  
 <EMI ID=852.1> 

  
tion à -40[deg.]C. On ajoute en 3 minutes du butyllithium dans l'hexane (4,5 ml, 2,2 M) en maintenant la tempéra-

  
 <EMI ID=853.1> 

  
 <EMI ID=854.1> 

  
entre -40 et -30[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'y maintient

  
 <EMI ID=855.1> 

  
le désactive avec 6 ml d'acide chlorhydrique 6N, on le

  
 <EMI ID=856.1> 

  
déhyde purifié (0,9 g, point de fusion 90-92[deg.]C) est obtenu par recristallisation dans environ 35 ml d'hexane.

  
PREPARATION 34

  
 <EMI ID=857.1>   <EMI ID=858.1> 

  
butyllithium dans l'hexane (34,8 ml de solution 2,1M, 0,073 mole). Après agitation pendant 5 minutes à -70[deg.]C, on transfère la solution, au moyen d'un tube de "Nylon" sous pression d'azote, dans, une solution de

  
6,8 g (0,093 mole) de dimêthylformamide dans 35 ml d'éther, On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave successivement avec deux portions

  
 <EMI ID=859.1> 

  
sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir une huile. On distille l'huile deux fois pour obtenir 5,7 g de 4-bromo-

  
 <EMI ID=860.1> 

  
192/190).

  
PREPARATION 35

  
 <EMI ID=861.1> 

  
On mélange 46,5 g (0,5 mole) d'aniline avec
500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique concentre

  
 <EMI ID=862.1> 

  
(0,525 mole) de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau goutte à goutte en 45 minutes, en maintenant la tempê-

  
 <EMI ID=863.1> 

  
 <EMI ID=864.1> 

  
68 g de chloruré de zinc. La précipitation maximale du sel de diazonium est obtenue par l'addition de 100 g de chlorure de sodium. Le mélange est agité pendant 5 minutes, le bain de refroidissement. ayant été retiré, et il est filtré avec précaution, sans lavage, puis séché à l'air pendant 2 heures. (Un séchage préalable de ce produit

  
sous vide a conduit à une décomposition explosive). Le

  
sel de diazonium intermédiaire est mis en suspension dans

  
 <EMI ID=865.1> 

  
ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium en poudre, puis 10 g d'acétate de sodium anhydre. On agite le mélange réaction-

  
produit est recueillie dans un séparateur de Dean et Stark. Une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle : hexane 1:8) indique un degré de réaction

  
 <EMI ID=866.1>  température ambiante. On recueille la matière solide par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir le produit brut (25 ml d'huile) . On obtient par distillation 9,2-9,6 g de 1-phénylfuranne (point d'ébullition 87-95[deg.]/
15 mm, point d'ébullition 50[deg.]/1 mm).

  
PREPARATION 36

  
 <EMI ID=867.1> 

  
On mélange et on chauffe au reflux pendant 6 heures 19 g (0,1 mole) de 2-benzoylthiophène, 11 ml

  
 <EMI ID=868.1> 

  
 <EMI ID=869.1> 

  
 <EMI ID=870.1> 

  
continue de chauffer au reflux pendant 35 heures. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le:lave deux fois avec

  
 <EMI ID=871.1> 

  
On chromatographie le résidu sur environ 500 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange à 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane et on effectue un contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions contenant

  
 <EMI ID=872.1> 

  
 <EMI ID=873.1> 

  
d'éthyle:hexane 1:87. 

  
 <EMI ID=874.1> 

  
méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 144 235)

  
 <EMI ID=875.1> 

  
de méthanol contenant 0,31 ml d'acide sulfurique concentré. On fait refluer le mélange pendant 4 jours, puis on le neutralise avec 0,6 g d'acétate de sodium et on chasse le solvant par évaporation. On reprend le résidu dans 200 ml

  
 <EMI ID=876.1>   <EMI ID=877.1> 

  
 <EMI ID=878.1> 

  
50 ml de saumure, déshydratée sur du sulfate de magnésium  anhydre, filtrée et évaporée en donnant une huila qui cristallise au repos (4,35 g ; point de fusion 64-66"C).

  
Lorsque ce mélange réactionnel n'est traité qu'après un jour seulement, on n'obtient qu'un faible  rendement (2,2 g) en le produit désiré. Les deux phases d'extraction à l'hydroxyde de sodium IN sont rassemblées et acidifiées, ce qui fait précipiter 5,13 g de 4-hydroxy-

  
 <EMI ID=879.1> 

  
dans 100 ml de méthanol contenant 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et que la solution est chauffée au reflux pendant 3 jours, le traitement ci-dessus donne 2,10 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 64-66[deg.]C.

  
PREPARATION 38 

  
 <EMI ID=880.1> 

  
thénoate de méthyle (brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 4 144 235) dans 5Q ml. de toluène et on refroidit la solution dans un bain d'acétone et de neige carbonique. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes, 46 ml d'hydrure

  
 <EMI ID=881.1> 

  
agite le mélange pendant encore 2 heures à la température du bain, puis on le laisse réchauffer à la température ambiante. En maintenant la température au-dessous de 

  
 <EMI ID=882.1> 

  
de méthanol. On agite ensuite le mélange pendant 16

  
heures à la température: ambiante, période au cours de  laquelle un précipité granulaire se forme. Le mélangé

  
est filtré sur de la terre de diatomées et lavé au méthanol. Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sont concentrés en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (2,8 g, m/e 144). 

  
PREPARATTON 39 

  
 <EMI ID=883.1>  

  
On dissout 6,4 g (29,7 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution obtenue en une seule portion à

  
une solution du produit de l'exemple précédent (2,8 g,

  
19,8 mmoles) également dans 100 ml de chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=884.1> 

  
ambiante pendant 3 heures, on le dilue avec 200 ml d'éther et on le sépare du précipité noir par décantation.

  
On lave le précipité avec deux portions de 100 ml d'éther.

  
Après avoir rassemblé la liqueur décantée et les liqueurs de lavage, on filtre le mélange, on le lave successivement

  
 <EMI ID=885.1> 

  
d'eau, deux portions d'hydroxyde de sodium IN et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans lé titre, sous la forme d'une

  
 <EMI ID=886.1> 

  
 <EMI ID=887.1> 

  
PREPARATION 40

  
 <EMI ID=888.1> 

  
En suivant approximativement le mode opératoire du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 144 235, on dissout 20 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans

  
 <EMI ID=889.1> 

  
concentré. On fait refluer modérément le mélange réactionnel pendant 79 heures, puis on le neutralise avec 1,2 g d'acétate de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile.-On répartit cette dernière entre 400 ml d'êther

  
et 50 ml d'eau. On sépare la phase organique et on la

  
lave successivement avec 75 ml d'eau, trois portions de

  
 <EMI ID=890.1> 

  
de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile &#65533;14,9 g, le spectre de résonance magnétique des protons indique qu'il s'agit entièrement de l'ester éthylique et non de l'ester méthylique%. 

  
PREPARATION 41

  
 <EMI ID=891.1> 

  
En suivant Le mode opératoire de la Préparation
38, on convertit le produit de la Préparation précédente
(14 g) en le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (9,15 g).

  
PREPARATION 42

  
 <EMI ID=892.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation
39, on convertit le produit de la Préparation précédente
(9,15 g) en le produit indiqué dans le titre, initialement isolé sous la forme d'une huile qui cristallise rapidement

  
 <EMI ID=893.1> 

  
 <EMI ID=894.1> 

  
 <EMI ID=895.1> 

  
 <EMI ID=896.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation
40, et en utilisant une durée de reflux réactionnel de
10 jours,-on transforme 6 g de 4-acétoxy-3-thénoate de méthyle dans 750 ml de 1-propanol contenant 0,19 ml d'acide sulfurique concentré, en le produit indiqué dans

  
 <EMI ID=897.1> 

  
 <EMI ID=898.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation
38, on réduit le produit de la Préparation précédente
(5,4 g) en le composé indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme d'une huile (3,44 g ; m/e .172).

  
 <EMI ID=899.1> 

  
 <EMI ID=900.1> 

  
En suivant le mode opératoire de la Préparation
39, on convertit le produit de la Préparation précédente

  
 <EMI ID=901.1> 

  
 <EMI ID=902.1> 

  
 <EMI ID=903.1> 

  
 <EMI ID=904.1>   <EMI ID=905.1> 

  
concentré et on fait refluer le mélange pendant 21 heures.

  
On évapore le mélange réactionnel jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on reprend dans 500 ml d'éther, on lave

  
 <EMI ID=906.1> 

  
 <EMI ID=907.1> 

  
sulfate anhydre de magnésium et on l'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (7,8 g ; m/e 200 ; résonance magnétique des protons/

  
 <EMI ID=908.1> 

  
est contaminé par une faible quantité de l'ester méthylique <EMI ID=909.1> 

  
Le produit de la Préparation précédente (7,8 g,

  
 <EMI ID=910.1> 

  
de toluène et la solution est refroidie à -78[deg.]C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes de l'hydrure de diisobutyl-

  
 <EMI ID=911.1> 

  
 <EMI ID=912.1> 

  
réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 16 heures. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel 25,0 g (31,6 ml, 0,78 mole) de méthanol en maintenant la température au-dessous de 30[deg.]C. Après agitation pendant 1,5 heure à la température ambiante,

  
on clarifie-le mélange réactionnel par filtration sur de

  
 <EMI ID=913.1> 

  
remise en suspension du gâteau et finalement lavage au chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on déshydrate le mélange sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on l'évapore pour obtenir 5,56 g du produit indiqué dans le titre,

  
 <EMI ID=914.1> 

  
 <EMI ID=915.1> 

  
PREPARATION 48

  
 <EMI ID=916.1>  En suivant le mode opératoire de la Préparation

  
39.. on convertit le produit de la Préparation précédente

  
 <EMI ID=917.1> 

  
0,36 (chloroforme)/.

Claims (1)

  1. <EMI ID=918.1>
    1. Composé racémique ou optiquement actif de
    formule
    <EMI ID=919.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=920.1>
    <EMI ID=921.1>
    R représente
    (a) un groupe de formule <EMI ID=922.1> <EMI ID=923.1>
    <EMI ID=924.1>
    <EMI ID=925.1>
    (b) un reste de formule :
    <EMI ID=926.1> dans laquelle Y est l'hydrogène ou un radical alkoxy
    <EMI ID=927.1>
    <EMI ID=928.1>
    (c) un reste de formule :
    <EMI ID=929.1>
    dans laquelle Z' est l'hydrogène, un radical halogène ou
    <EMI ID=930.1>
    halogène ?
    (d) un reste de formule :
    <EMI ID=931.1>
    <EMI ID=932.1>
    (e) un reste de formule :
    <EMI ID=933.1>
    dans laquelle Q est le soufre- ou l'oxygène et V est
    <EMI ID=934.1>
    (f) un reste de formule : <EMI ID=935.1> <EMI ID=936.1>
    <EMI ID=937.1>
    <EMI ID=938.1>
    dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène ; X est
    <EMI ID=939.1>
    <EMI ID=940.1>
    le radical méthyle ; et X est l'hydrogène ou le radical halogéno ;
    <EMI ID=941.1>
    ble de ce composé lorsque R est l'hydrogène ?
    ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement
    <EMI ID=942.1>
    azotée basique.
    2. Composé suivant la revendication 1, dans
    <EMI ID=943.1>
    <EMI ID=944.1>
    <EMI ID=945.1>
    ou un radical chlore ou fluoro.
    3. Compose suivant la revendication 1, dans lequel R répond à la formule :
    <EMI ID=946.1>
    où W est un radical chlore ou fluoro et n est égal à 1 ou 2.'
    <EMI ID=947.1>
    lequel R est un reste de formule : <EMI ID=948.1>
    <EMI ID=949.1>
    <EMI ID=950.1>
    <EMI ID=951.1>
    <EMI ID=952.1>
    <EMI ID=953.1>
    <EMI ID=954.1>
    <EMI ID=955.1>
    <EMI ID=956.1>
    <EMI ID=957.1>
    <EMI ID=958.1>
    <EMI ID=959.1>
    R représente : (a) un reste de formule :
    <EMI ID=960.1>
    <EMI ID=961.1>
    phényle ;
    (b) un reste de formule :
    <EMI ID=962.1>
    dans laquelle W est l'hydrogène ou un radical halogène et n est égal à 1 ou 2 ;
    (c) un reste de formule :
    <EMI ID=963.1>
    <EMI ID=964.1>
    <EMI ID=965.1>
    <EMI ID=966.1>
    <EMI ID=967.1> dans laquelle Y est le soufre ou l'oxygène; X est l'hydrogène, un radical halogéno, méthyle, phényle,
    <EMI ID=968.1>
    <EMI ID=969.1>
    halogëno.
    8. Composé de formule :
    <EMI ID=970.1>
    dans laquelle R 9 et R6 ont les définitions données cidessus.
    9. Composé de formule :
    <EMI ID=971.1>
    <EMI ID=972.1>
    10. Composé de formule :
    <EMI ID=973.1>
    <EMI ID=974.1>
    ou un radical benzoyle et R<1> a la définition donnée ci-dessus.
    11. Composé de formule :
    <EMI ID=975.1> dans laquelle R est l'hydrogène, un radical alkyle
    <EMI ID=976.1>
    dessus.
    12. Composé de formule :
    <EMI ID=977.1>
    dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus.
    13. Composé de formule :
    <EMI ID=978.1>
    dans laquelle R <1> et R <2> ont les définitions données ci-dessus.
    14. Composé de formule :
    <EMI ID=979.1>
    <EMI ID=980.1>
    ci-dessus.
    15. Procédé pour abaisser le taux de glucose sanguin chez un mammifère hyperglycémique, qui consiste \ à administrer une quantité, abaissant le glucose sanguin, d'un composé racémique ou optiquement actif suivant la revendication 1.
BE0/205506A 1980-07-28 1981-07-27 Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique BE889758A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE889758A true BE889758A (fr) 1982-01-27

Family

ID=22630977

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/205506A BE889758A (fr) 1980-07-28 1981-07-27 Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique
BE0/205505A BE889757A (fr) 1980-07-28 1981-07-27 Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/205505A BE889757A (fr) 1980-07-28 1981-07-27 Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5758676A (fr)
BE (2) BE889758A (fr)
GT (2) GT198170555A (fr)
ZA (2) ZA815126B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097453B1 (fr) * 1982-06-23 1990-04-11 Pfizer Inc. Oxazolidines-2, 4-dione contenant un substituant alicyclique à activité hypoglycémique

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097453B1 (fr) * 1982-06-23 1990-04-11 Pfizer Inc. Oxazolidines-2, 4-dione contenant un substituant alicyclique à activité hypoglycémique

Also Published As

Publication number Publication date
ZA815133B (en) 1982-07-28
ZA815126B (en) 1983-02-23
JPS6135188B2 (fr) 1986-08-12
GT198170555A (es) 1983-01-12
GT198170554A (es) 1983-01-12
JPS5758676A (en) 1982-04-08
BE889757A (fr) 1982-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH653025A5 (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d&#39;activite hypoglycemique.
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
CH639974A5 (fr) Spiro-oxazolidine-diones.
LU83513A1 (fr) Procede de production d&#39;oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5
FR2657081A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;arylvinylamide, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique.
EP0109866A1 (fr) Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
CA2074365A1 (fr) Derives de l&#39;uree, leur preparation et les medicaments les contenant
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
BE889758A (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique
CH622512A5 (fr)
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
WO2007048986A1 (fr) Nouveau procede de preparation de sels d&#39;acides et d&#39;ammonium quaternaires
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
LU83511A1 (fr) Procede de preparation d&#39;acides dialuriques substitues en position 5
LU85296A1 (fr) Procede de preparation de derives de pyrimidinetrione
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
CH648483A5 (fr) Composition pharmaceutique contre l&#39;arthrite rhumatoide.
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
FR2471978A1 (fr) Nouvelles oxazolines
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
FR2489330A1 (fr) 6-alkyl-1, 2-dihydro-2-oxo-pyridines a substituant tetrazolyle ou carboxaldehyde en position 3 et composition pharmaceutique les contenant
BE884946A (fr) Acide aminobenzoique ou son derive comme infredient actif d&#39;une composition pharmaceutique et composition pharmaceutique contenant un tel ingredient actif
LU85410A1 (fr) 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-3-propanols et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.

Effective date: 19900731