JPS5916881A - 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン - Google Patents

血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式ＣｎＨ２ｎ−：３またはＣｎＨ２ｎ−５（
式中ｎは整数５−９である）の不飽和環式、飽和二環式
または不飽和二環式基によって、５−位で置換された一
定の新規なオキサゾリジン−２，４−ジオン類に関する
。これらの化合物は、血糖低下活性を有し、そのため人
間を含む過血糖症の咄乳動物においてグルコース水準を
減少させるのに有用である。
早期のインシュリンの発見と、それに伴なう糖尿病の治
療におけるその一般的な使用、および後の経口血糖低下
剤としてのスルホニル尿素類（例えば、クロルプロパミ
ド９．トルブタミド、アセトヘキサミド、トラヂミトＳ
）およびビグアニド９類（例えばフェンホルミン）の発
見と使用にもかかわらず、糖尿病の治療はまだ満足でき
るものではない。手に入る合成血糖低下剤が有効でない
糖尿病患者の多くに必要なインシュリンの使用は、−日
に多数の通常は自身による注射を必要とする。
適当なインシュリン投薬量の決定には、尿中または血液
中の糖をしばしば評価する必要がある。過剰量のインシ
ュリンの投与は、血中グルコースの軽度の異常から、昏
睡−またさらには死までの範囲の結果を伴なう低血糖症
をひき起こす。有効な場合には、合成血糖低下剤がイン
シュリンよりも好適で′あり、投与により便利であり、
しかも重い低血糖症反応をひきおこす傾向が小さい。し
かしながら、臨床的に利用できる血糖低下剤は、不幸に
して、他の毒性発現を伴ない、そのためにそれらの使用
が限定される。とにか（、これらの薬品の１つが、その
特定のケースに使えない場合には他のものが使用できる
であろう。より毒性が低くまたは他のものが用いられな
い場合に用いることのできる血糖低下剤の必要性が続い
ていることは明らかである。
上に挙げた血糖低下剤に加えて、最近ブランク（Ｂｌａ
ｎｋ）によって再調査された通り、多くの他の化合物が
この型の活性を有することが報告された。
〔バー万一ス・メデイシナルＯケミスト１１−（Ｂｕｒ
ｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、第４版、第■部、ジョン・ウィリー・アントゝ・サン
ズ（ＪｏｈｎＷｉｌｋｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、ニュ
ーヨーク（１９７９）第１０５７−１０８０パージ〕、
最も新しくは。
５−位において１種々の芳香族および複素芳香族基で置
換されたオキサゾリジン−２，４−：）オン類が、血糖
低下活性を有するものとして記載された。
〔シュヌール（Ｓｃｈｎｕｒ）　、　　ベルギー特許第
８８９、７５７号および第８８９．７５８号両者とも１
９８２年１月２８日に公に有効となった）本発明のオキ
サゾリジン−２，４−ジオン類は。
オキサゾ１１ジン−２，４−ジオン類が化合物の種類と
して広く知られているという事実にもかかわらず、新規
である〔広範囲にわたる再調査には、クラーク（Ｃ１ａ
ｒｋ）−ルイス（Ｌｅｗｉｓ）、　　Ｃｈｅｍ。
Ｒｅｖ、５８ｙ第６３−９９４−ジ（１９５８）を参照
のこと〕。この種類で公知の化合物はあるベーターラク
タム抗菌剤への中間体〔シーツ・ン（Ｓｈｅｅ’ｈａｎ
）、米国特許第２，７２１，１９７号）とシテ、抗抑制
剤〔プロトニ：Ｉ７　（Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ）　。
米国特許第３，６９９，２２９号）として鎮痙剤〔ブリ
ンク（Ｂｒｉｎｋ）およびフリーマフ　（Ｆｒｅｅｍａ
ｎ）。
Ｊ、Ｎｅｕｒｏ　、　Ｃｈｅｍ、　　１９　（７）、第
１７８６−１７９９−ｓ−ジ（１９７２）］として、そ
して血糖低下剤〔シュヌール（Ｓｃｂｎｕｒ）　＋上記
引用文献中〕として。
種々に報告されている。５−フェニルオキサゾ））ジン
−２，４−ジオンである。
オキサゾリジン−２，４−ジオンおよび置換されたオキ
サゾリジン−２，４−ジオン類（特に、５−メチルおよ
び５．５−ジメチル誘導体）は、血糖低下性の塩基性ビ
グアニドとの酸付加塩を形成するのに適する酸成分とし
て報告された〔シャピロ（Ｓｈａｐｉｒｏ）およびフリ
ート’−ｒ　ン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）　。
米国特許第２，９６１，６７７号〕。我々は、オキサゾ
リジン−２，４−ジオン自体も、５，５−ジメチルオキ
サゾリジン−２，４−ジオンもどちらも１本発明の化合
物の血糖低下活性を有していないごとを決定！〜だ。
最近、アルド−ス還元酵素阻害剤であって、このため、
糖尿病のある合併症の治療に利用できる一群のスビロー
オキザゾリジンー２，４−ジオン誘導体が報告された〔
シュヌール（Ｓｃｂｎｕｒ）、米国特許第４，２００，
６４２号〕 オキシーシリジンー２，４−ジオンおよヒ５，５−ジメ
チルオキザゾリジン−２，４−ジオンの不活性および５
−フェニル置換オキサゾリジン−２，４−ジオン系列り
ておいて特定のオルト−アルコキシおよびハロ誘導体か
たい・＼ん好適であるという事実にかんがみて、我々は
、驚くべきことに、ある単純な非置換脂環式オキサゾリ
ジン−２，４−ジオン類が強力な血糖低下剤であり、そ
のため過血糖症の哺乳動物の血糖水準を低下させるのに
特に有用であることを発見した。
本発明のオキサゾリジン−２，４−ジオン化合物は１式 の化合物または薬学的に許容し得るそれらの陽イオン塩
である。式中、Ｒは分子式ＣｎＨ２ｎ−３またはＣｎＨ
２ｎ−５（ここでｎは整数５ないし９である）を有する
炭化水素基であり、このものはさらに。
その構造内に。
（ａ）　　少なくとも１つそして２つまでの炭素環葡 （この環の少なくとも１つはＶｉたはそれ以上の炭素成
子より成る）； （ｈ）１つまでの炭素−炭素二重結合；および（Ｃ）１
つまでの置換基（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−
Ｃ３）アルキリデン基； を有することを物像とする。
その優れた血糖低下活性と手に入る出発物質からの製造
の容易性とのために、本発明の好適な化合物は、以下の
ように限定される； （α）　ＲがＣｎＨ２ｎ−５（不飽和二環式）であると
き、好適な化合物はエンド−またはエキソ−５−（ビシ
クロ［２，２，１）ヘプト−５−エン−２−イル）オキ
サゾリジン−２，４−ジオン（最も好適には、そのエン
ド型、すなわち。
および５−（ビシクロ〔６，１，Ｏ〕ヘキサ−２−エン
−６−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン。
すなわち である。
（ｂ）　、、ＲがＣｎＨ２ｎ−３（飽和二環式）である
とき好適な化合物は、エンド−またはエキソ−５−（ビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）オキサゾＩｌ
ジｙ−２，４−ジオン（最も好適にはそのエンドゝ−型
）および５−（ビシクロ［３，１，０）ヘキサ−６−イ
ル）オキサゾリジン−２，４−ジオン−である。
（ｃｌ　　ＲがＣｎＨ２ｎ−３（不飽和単環式）である
とき、好適な化合物は、非置換また＆−１−２−−４−
または６−位で、メチルまたはエチル基で置換されたろ
−シクロヘキセンー１−イル誘導体でありこの場合／チ
ル置換基の方がエチル置換基よりもいくらか好ましい。
最も好適なのは一シクロヘキセン環上に１．２−シス−
水素を有する２−メチル−および２−エチル−６−フク
ロヘキセン−１−イル誘導体、特に、　５Ｒ”−（２８
−メチル−６−シクロヘキセン−１Ｒ−イル）オキサゾ
リジン−２，４−ジオン、すなわち相対的ブエ立体化学
式（これは、この中でシスーＩ異性体と呼ばれる）を有
するラセミ化合物、である。
［薬学的に許容し得る陽イオン値塩」という表現は、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトＩＩウムおよびカリウム）
、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグ
ネシウム）、アルミニウム塩。
アンモニウムｊ瘍、および、ベンザチン（Ｎ、Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタノールア
ミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグル
カミン）、ばネタミン（Ｎ−−＜ンジルフエネチルアミ
ン）、ジエチルアミン、ピ投うジン、トロメタミン（２
−アミノ−２−ヒトゝロキシメチル−１，ろ一プロ・ξ
ンジオール）およびプロ力インのような有機アミンとの
塩のような塩を定義しようとするものである。
本発明の化合物は、フロー／−）１に要約されたように
１種々の方法によって製造される。ここで。
Ｒは上に定義した通りであり； Ｒ２は低級アルキル基（例えば、メチル基またはエチル
基）であり； Ｒ３は水素、低級アルキル基またはフェニル基であり；
そして Ｒは水素、またはアセチル基またはベンジル基のような
アシル基である。
フローシート　■ （１０）　　　　　　　　　　　（８）　　　　　　　
　　　（７１本発明のオキサゾリジン−２，４−ジオン
のために特に適する前駆体は、アルファーヒトゝロキシ
アミド（５ｉである。後者の化合物は、炭酸カリウムの
ような塩基性触媒の存在におしするり５ル蟻酸アルキル
との反応、または、す、トリウムメトキシドまたはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなさらに強−い塩基性
の触媒の存在における炭酸ジアルキルとの反応のどちら
かによって、所望のオキサゾリジン−２，４−ジオン（
１１に変えられる。使用する炭酸ジアルキルおよび塩基
の両者を１ないし１０当量用いる後者の反応には、溶媒
としてアルコールが普通適し、好適ζ・ζは溶媒として
のエタノール中でろ一１０当量の炭酸ジメチルおよび６
−５当量のナト１）ラムメトキシドと反応させる。、温
度は臨界的ではなく、都合よくは５０−１００℃の範囲
−最も好都合には、溶媒として用いられるアルコールめ
還流温度である。
必要とされるアルファーヒトゝロキシアミドは、シアノ
ヒトゝリン（１１）から、またはアルファーヒドロキシ
酸またはエステル（６）から、都合よく製造される： ＯＨ （５） シアノヒドリン（１０の加水分解に都合のよい条件は水
性溶媒（特に水性エタノールが適する）中で、等量より
もやや多い水酸化カリウムおよび大過剰の３０％過酸化
水素でシアノヒドリンを処理することである。この反応
混合物を、注意して還流点まで加熱する。熱を除去して
還流を進行させる。
一旦還流が止まったら、再び熱を加えて、還流を１５−
ろＯ分間続げた後、濃縮および抽出という標準的な技術
によってアミ）゛（５＋の単離を行なう。
別法としてシアノヒドリン（１旧まｍ−５ないし３０℃
で、好適にはジオキサンのような水と混和し得る反応に
不活性な有機溶媒の存在において、過剰の塩酸水溶液を
用いて、アミド（５）に変えられる。
必要な２−ヒビロキシアセトニトリル類（シアノヒドリ
ン類）は、一般に、相当するアルデヒド類から１通常は
重亜硫酸廃刊加物を経て、このものを水性または水性有
機溶媒中でシアン化物と反応させることによって、誘導
される。さらに、ここで必要とされるアルデヒド類は、
商業的に、または、相当するハロメチル化合物からツム
レット（ＳＯｍｍｅｌｅｔ）反応を経て得た相当する酸
塩化物のロゼンムント（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）還元、相
当するヒドロキシメチル化合物の酸化または下に例示す
るような結合反応、のような文献の方法によって、得る
ことができる。
本発明の化合物のための第２の便利な合成は。
カルボキシイミデート（３）を経由するものである。
この後者の化合物は、２ないし２．６当量の第６アミン
（例工ばトリエチルアミン、Ｎ−’：％チルモルホリン
）の存在において、テトラヒトゝロフランのような不活
性溶媒中で、ホスゲンと反応させられる。もしもカルボ
キシイミデートが酸付加塩（例えば塩酸塩）として導入
されるならばさらに１当景の第３アミンを用いる。反応
の温度は臨界的ではないが、反応の初期段階の間は、特
に中間体の４−アルコキシオキサゾール−２−オン（４
）ヲ単離したいならば、比較的低い温度（例えば−１０
°から１０℃）が好適である。この中間体の単離は１反
応混合物を単に蒸発させて乾燥させることによって実施
きれる。比較的高い温度（例えば２０−５０℃）でさら
に反応を行なうか、または水性処理をすると、中間体（
４）が所望のオキサゾリジン−２，４−ジオンに変えら
れる。
別のカルボキシイミデート前駆体（３）もまた、相当す
るアルデヒド゛から、シアノヒドリン（１１）を経るか
またはトリメチルシリルシアノヒドリン：１２１ を経て、都合よく製造される。触媒量のルイス酸。
例えば沃化亜鉛の存在においてトリメチルシリルカルボ
ニトリルと反応させることにより、アルデヒドゝはトリ
メチルシリルシアノヒドリン（１２）に変えられる。ア
ルデヒドが固体であるとき、反応に不活性な溶媒（例え
ば［焦死メチレン、エーテル）が一般に使用されるが、
アルデヒドが液体であるときは任竜である。この反応の
温度は臨界的ではなくて、低易（例えば０−５°Ｃ）で
都合よく行なわれ、そして完全に反応を行なわせること
が必要なときは、数時間または数日間はど室温で進行さ
せられる。所望ならば、トリメチルシリルエーテルを、
上相の強酸水溶液／有機溶媒系中、都合よくは低温（例
えば−１０℃）で、加水分解してシアノヒト９リンとす
ることができる。
シアノヒビリン旧）またはトリメチルシリルエーテル（
１２）は１強酸を触媒とするアルコール分解（厳密に無
水の条件を用いる）によって、カルボキシイミデート（
３１に変えられる。便利な方法は、この二ｌ−ＩＩルを
、塩化水素で飽和させたアルコールに単に溶解させて、
この溶液をカルボキシイミデートの形成が終るまで放置
するものである。比較的低温（例えば−０−２５°Ｃ）
で一般に比較的最適収率が得られるけれども、温度は臨
界的ではない。
アルファーヒドロキンエステル（６）自体もまた。
所望のオキサゾリジン−２，４−ジオンの直接の前駆体
として用いられることができる。このエステルは、温度
５０−１１０’Ｃで、アルコール中で。
ナトリウムエトキシド（適当には１当量）のような塩基
性触媒の存在において、尿素（またはフェニル尿素また
は１−アセチル−６−メチル尿素のような一定の置換尿
素のうちの１つ）と反応させられる。この目的に用いら
れるエステルは、決して、単純な低級アルキルエステル
に限定されず。
非常１ｃ多種のエステルのどれか、例エバフェニル、ベ
ンジル等であることができる。その上、このエステルは
、１，３−ジオキソラン−４−オン、例工ば Ｌ・てよって置き換える−とができ、そして尿素はウレ
タンで置き換えろことができる。
所望のオキサゾリジン−２，４−ジオン類の合成に適す
る２つの他の前駆体はチオ化合物（カおよび（８）であ
る。２−チオキソ化合物（７）は、酸化条件下例えば１
通常は過剰の、第二水銀イオン、水性臭素または塩素、
または過酸化水素水、で、低級アルコールのような補助
溶剤の存在において、所望のオキサゾリジン−２，４−
ジオン類に変エラれる。
反応の温度は臨界的ではなく、一般に２５−１００°Ｃ
の範囲の温度で充分である。オキサノリジン−２，４−
ジオン類は学なる酸または塩基触媒による加水分Ｎｌ／
こより、アルキルチオ化合物（８）から得られる。好適
条件（ｉ一温度範囲０−５０　’Ｃでの塩酸水溶液であ
る。
前駆体２−チオキン化合物（７）もまた、相当するアル
デヒドから製造され、一般Ｖ乙それにょる′″５（２−
チｘニル）−２−チオキソオキサゾリジン−４−オンの
製造が報告されている（　ＡｃｔａＰｈａｒｍ　５ｕｅ
ｃｉｃａ　　５（店第１５−２２−！！−ジ（１９６８
）　；　Ｃｈｅｍ　、　’Ａｂｓｔ、ｒ。　６９．５２
０５０Ｋ）リンｌ−Ｓバッグ（Ｌｌｎａｂｅｒｇ）およ
びＲダーソン（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ）の方法に従って、０
−７０℃でのチオシアナート（１−１，１当量）および
シアン化物（１ないし１．２当量）の作用により、水性
酸性媒質中で達成される。前駆体２−アルキルチオ化合
物（８）は、アルカノールのような反応に不活性な溶媒
中、好適にはアルコキシドゝのような塩基の少なくとも
２当量の存在において、例えばノ・ロゲン化アルキルま
たは硫酸ジアルキルを用いて、２−チオキソ化合物（７
）をアルキル化することによって製造することができる
。６−アルキル誘導体がこの反応の副生成物であり得る
。
２−イミノオキサ／リジン−４−オン誘導Ｈ９）もまた
、前駆体として適しており、このものは。
好適１（は水性酸条件下で容易に加水分解されてオキサ
ゾリジン−２，４−ジオンとなる。必要とされる２−イ
ミノオキサゾリジン−４−オンは、ナトリウムアルコキ
シドのような強塩基１当量の存在において、アルファー
ヒドロキンエステル（６）ヲグアニジンまたはチオ尿素
と縮合させることにより２−アルコキシ化合物（４の異
性体）または２−チオアルキル化合物（８）の加安分解
ニより、アルカリに誘発される適当なアルファー−・・
ロゲンウレイビ［ＲＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＯＮＨＲ（Ｚはク
ロルまたはブロムのようなハロゲンである）の環化によ
り、またけ適当なアルファーハロ酢酸アルキル（Ｒ’Ｃ
Ｆ（ＺＣＯＯＲ）の尿素または置換尿素（ＦＩ　ＮＨＣ
ＯＮＨ２）との縮合により得られる。
４−アルコキシ誘導体（４）の加安分解によって、４−
イミノ誘導体（９の異性体）が得られる。後者の化合物
は、また、容易に加水分解されて、オキサゾリジン−２
，４−ジオン類となる。４−アルコキシ誘導体自体もま
た。所望のオキサゾリジン−２，４−ジオンの銀塩から
製造される１、本発明のオキサゾリジン−２，４−ジオ
ン類の前駆体として非常１（有用なものは、ジアルル酸
およびジアルル酸アシル００）である。これらは弱い塩
基性条件下で容易に所望のオキサゾリジン−２，４−ジ
オン類に変えられる。前駆体ジアルル酸（１０）の製造
に適する方法は、フローシートＩＩに示されているが１
式中置換゛基Ｒ，ＲおよびＲは上に定義した通りであり
、そしてＭはＬｉ、ＭｇＣ４，ＭｇＢｒ、Ｍｐ；Ｉまた
はその他の適当な金属である一 本発明のオキサゾリジン−２，４−ジオンの前駆体とし
て適当なジアルル酸の一般的な製造法は、塩基触媒によ
る尿素との縮合およびヒドロキシまたはアシルオキシ化
合物への酸化の２段階を含むマロン酸エステル誘導体圓
から出発する方法である。第一段階が酸化であるときは
、中間体はいわゆるタルトロン酸誘導体（１５）であり
、一方第一段階が縮合であるときは、中間体はいわゆる
バルビッール酸（１６）である。縮合が第二段階である
ときは、ジアルル酸は通常、少なくとも純粋な形では単
離されず、さらに、塩基性の縮合条件下で、オキサゾリ
ン−２，４−ジオンに変えられる。
上記の合成に必要な置換されたマロン酸エステルは、商
業的に手に入らない場合は、アルファーシアンエステル
のアルコール分解〔ステイール（Ｓｌ、ｅｅｌｅ）　、
　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、５３．２８６　（１９
３１）を参照のこと〕、エステルのカルバルコキシル化
〔ホーニング（Ｈｏｒｎｉｎｇ）およびフィネリ（Ｆｉ
ｎｅｌ］、ｉ）　。
Ｏｒｇ　、　５ｙｎｔｈｅｓｅｓろ０，４ろ（１９５０
）　　を参照のこと〕および蓚酸ジアルキルとカルボン
酸エステルとの縮合ＩＣよって得たアルファークトエス
テルの脱カルボニル化〔ライヒスタイン（Ｆ（ｅｉｃｈ
ｓｔ、ｅｉｎ）および−２−スマｙ　（Ｍｏｒｓｍａｎ
）　、　　Ｈｅ１ｖ＋Ｃ）＋ｉｍ＋Ａｃｔａ。
１７、１１２３（１９３４）；ブリック（Ｂ１’ｊ、ｃ
ｋｅ）およびシーンティ（Ｚｊｅｎｔｙ）　、　Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、６３＋２９４６（１９４１））
＋のような文献の方法１てよって得られる。
適当な出発物質が容易に手に入るときは好ｌ商なまたも
う一つの広く適用できる方法がここで利用できるが、こ
の方法は、アロキサン（好適には無水形）と適当な有機
金属誘導体（例えば、有機リチウム、グリニャル試薬、
Ｒ’Ｍ、　Ｍ＝ＬｉまたはＭｇＸ　、　Ｘ　＝　ｃａ　
、　　Ｂｒまたは■）との反応を含む。
必要な有機金属試薬は、相当する脂環式ハロゲン化物（
Ｆ（／Ｘ）から誘導される。後者には、商業的にまたは
文献の方法によって得ることができる。
当技術分野に習熟した人々にとっては１本発明のオキサ
ゾリジン−２，４−ジオン化合物のための好適方法は、
出発物質の入手可能性、収率、最終生成物から望ましく
ない不純物が除去できるかとうか、最終生成物中に含有
される置換基の化学的性質などのような要因に依って、
一つの与えられま たＲ　基から別のものに変わるであろうことは明白であ
ろう。
本発明の化合物の薬学的に許容し得る陽イオン性塩は、
酸の形のものを、補助溶剤中で１通常は１当量の適当な
塩基と対応させることにより、容易に製造される。典型
的／Ｊ：塩基は、水酸化ナトＩＩウム、ナトリウムメト
キシビ、すトリウムエトキシド 水酸化マグネジウメ、水酸化カルシウム、ペンリミチン
，コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン、イネタミン，ジエチルアミン、ピはラジンお
よびトロメタミンである。この塩は、濃縮乾燥または非
溶媒の添加ケこよって単離される。ある場合には、塩は
，所望の陽イオン性塩が沈でんしてくる溶媒を用いて，
酸の溶液を、その陽イオンの別の塩（エチルヘキサン１
浚ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合
することによって製造されることができ、または。
他の場合１ｃは，濃縮および／または非溶媒の添加によ
って単離されることができる。
本発明の飽和二環式化合物はまた，本発明の相当する不
飽和二環式化合物の水素化１（よって、都合よく合成さ
れる。これらの水素化は，一般に、反応に不活性な溶媒
中，適当な均質または不均質な貴金属触媒の存在ておい
て，水素雰囲気下で実施されろ。この中で用いられると
き１反応に不活性な溶媒は、適当な溶媒または懸濁剤で
あって。
しかも−出発物質、生成物、中間体または試薬と所埴の
生成物の収率を有意に減少させるようには反応しない媒
質を指している。極性何機溶媒は一般に、この水素化に
適し、これには水、　（Ｃ１−０５）アルコール、エー
テル（テトラヒトゝロフランおよヒ１，２−ジメトキシ
エタンのようなもの）およびエーテル−アルコール（２
−メトキシエタノールのようなもの）または種々のこれ
らの組み合わせ物が含まれる。エタノールはこの場合の
、好適な溶媒である。温度は臨界的ではなく一部合よく
は０−１００℃の範囲内、最も都合よくは２〇−６０°
Ｃである。圧力は同じく臨界的ではなく；減圧から１５
０気圧またはそれ以上の圧力が適当である。好適なのは
１ないし７気圧といった中正である。ここで用いられる
貴金属触媒には、酸化物および塩化物のようなその公知
の触媒化合物と同様、不均質な担持型（例えば、炭素、
硫酸・ｓ＋）ウム、アルミナ上）または非担持型；ある
いは、塩化ロジウムトリス−（トリフェニルホスフィン
）いわゆるウィルキンソン触媒、のような均質型；のど
ちらかの白金、パラジウム、ロジウムおよびルテニウム
、が包含される。この目的に特ｊ（便利な触媒は、５％
Ｐａ／Ｃであり、周囲温度および低圧（６−４気圧）で
都合よく用いられる。
本発明の化合物を製造するため妃用いられる反応は、一
般に商業的に得られる板を用いて標準的なｔｌｃ法によ
って検査することができる。任意に少量の有機酸（例え
ば５％酢酸）の存在におけるクロロホルム、酢酸エチル
またはヘキサンまたはそれらの組み合わせ物のような通
常の溶媒である適当な溶離剤は、出発物質、生成物、副
生成物。
およびある場合には中間体を分別するように容易に工夫
される。当分野では周知のこれらの方法の適用によって
、この後に詳細に示される特定の実施例の方法論におけ
るそれ以上の改良、例えば最適方法の選択における手助
けと同様、より最適な反応時間および温度の選択、を行
な５ことができるであろう。
本発明のオキサゾリジン−２，４−ジオン類は。
抗糖尿病剤として臨床使用に容易に適応させられる。こ
の臨床使用に必要な血糖低下活性は１次のダルコース耐
容性試験法によって限定される。無傷の雄のラットがそ
のような目的に用いられる実験用試験動物である。試験
動物は、はぼ１Ｂ−２４時間絶食させる。各ラットの重
さをはかり。
番号をつけ、必要に応じて５または乙のグループに分け
て記録する。各動物群に、その後、グルコース（１キロ
グラムあたり１グラム）を腹腔内設すし、そして経口的
に、水（対照）または化合物（通常０１ないし１１００
Ｉｎ／に９の範囲り・ら選択さねろ水準で）のどちらか
を投与する。血中グルコース水準（ｒｒＬ？／　１００
ｍｌ　）を、対照群および処理群の両方について、３時
間にわたって１尾の血液試料で測定する。対照および処
理群における等しいピロ時間血中グルコース水準に関し
−０，５時間。
１時間、２時間および３時間での血中グルコースの％低
下を： として計算する。臨床的に有用な血糖低下剤は。
この試ｊ険で活性を示す。本発明の代表的な化合物につ
いて決定された血糖低下活性は、第１表に要約されてい
る。この表は、６時間の観察期間にわたって１通常は０
．５時間および１時間の時点で。
見られた最大％血中グルコース低下を記録している。９
％またはそれ以上の血中グルコース低下は一般に、この
試験での統計的に有意の血糖低下活性を表わｌ−ている
。
本発明のオキナシリジン−２，４−ジオン類ハ、臨床的
に、経口または非経口経路のどちらかにより、人間を含
む哺乳動物に投与される。経口による投与は、より便利
であり注射による起こり得る痛みと刺激を避けるので、
好適である。しかしながら、病気または他の異常１（よ
り、患者が薬物をのみ下すことができながったりあるい
は経１］投薬に続く吸収がそこなわれる情況では、薬品
を非経口的に投与することが必須であるーどちらの経路
でも、投与量は、１日に約ｏ１ｏないし約５０　ｍｙ／
患者の体重に９、好適には１日に約０．２０ないし約２
０ｍ９／体重ｋｑ、の範囲内であり、一度に、または分
割用量として投与される。しかしながら。
治療されている個々の患者に対する最適投与量は治療に
対する責任者によって決定されるであろうが、一般に、
はじめには比較的少ない投与量が与えられ、その後、最
も適する投与量を決定するために増量される。これは用
いられる特定の化合物により、そして治療される患者に
ついて変わるであろう。
これらの化合物は、薬学的（Ｃ許容し得る担体または希
釈剤と組み合わせて、この化合物またはその薬学的に許
容し得る酸との塩を含有する薬剤の形で用いられること
ができる。
ビンクロ［２，２，１）ヘプト−５−エン−２−イルエ
ンドゝ−およびエキンー混合物　　　２５１７エントー
　　　　　　　　　　　　　２５　　　　２６センー１
−イル　　　　　　　　　２５　　　　　９６−メチル
−６−シクロヘキ セン−１−イル　　　　　　　　　　２５　　　　２４
２−メチル−５−−ｙ１ロヘキセン−１−イル異性体の
混合物　　　　　　　２５　　　２７シス一■異性体　
　　　　　　　５　　　　２６２−エチル−６−シクロ
ヘキセン−１−イル異性体の混合物　　　　　　　２５
　　　２９シス−■異性体　　　　　　　５　　　　１
７適当な薬学的に許容し得る担体は、不活性の固体賦形
薬または希釈剤および無菌の水性または有機溶液である
。活性化合物は、そのような薬剤組成物中に、上述の範
囲内の所望の投り一量を与えるに十分な量、存在するで
あろう。こうして、経口投薬用には、この化合物は、適
当な固体または液体担体または希釈剤と合わせられて、
カプセル剤。
錠剤、散剤、シロップ剤、溶液、懸濁液およびこり、に
類するものを形成することができる。所望ならばこの薬
剤組成物は、香料、甘味料、賦形剤およびこれに類する
もののような付加成分を含有することができる。非経口
投薬用には、これらの化合物は、無菌の水性または有機
媒質と合わせられて注射溶液または懸濁液を形成するこ
とができる。
例えば、ごままたはビーナツツ油、水性プロピレングリ
コールおよびこれに類するもの、中の溶液が−これらの
化合物の水溶性の薬学的に許容し得る酸付加塩の水溶液
と同様に用いられることができる。このようにして調製
された注射溶液は、その後、静脈内、腹腔内、皮下また
は筋肉内に投与されることができるが、人間には筋肉内
投与が好適である。
本発明の化合物が不斉であり、そしてそのため２つの光
学的に活性なエナンチオマー形で存在することができる
ことは、当技術分野に習熟した人には明らかであろう。
酸である本発明のラセミ化合物は、有機アミンとの塩を
形成する。それ故、これらのラセミ形は１通常１選択的
結晶によって分離できる。光学的（（活性なアミンとの
ジアステレオマー塩を形成させるという典型的な方法（
ｔＵよって、光学的に活性な形に分割することができる
。
一般に、エナンチオマー形の一方は、他方よりも大きな
活性を有することがわかる。
本発明は、以下の実施例によって具体的に説明される。
しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の細部］
Ｃ限定されないことは理解されねばならない・ｐｎｍｒ
　（プロトン核磁気共鳴）スペクトルは、ＴＭＳ標準を
用いて６０　ＭＨｚ　　でＣＤ（Ｊ３中で決定された。
重亜硫酸ナトリウム＜　１０．４　、ｙ−ｏ、ｉモル）
を５　Ｑ　ｒｕｇのＩ（２０に溶解させた。無水エタノ
ール（５０ｍｌ　）およびトランス−２−メチル−６−
シクロヘキセン−１−カルバルデヒド５（８５％、８．
６ｇ。
０．０７モル）を加えて、混合物を油浴中で、１．５時
間、６ろ一６５℃に加熱しまた後、氷−水浴中で１５℃
に冷却した。５０　ｍｌ（７）　ＨｚＯ中ノＫＣＮ（１
３ｇ、０２モル）を−１５−１８℃で加えた。反応ａ合
物ｔ＜、室温”Ｃ’　０．５　時間力＜　ハ／６　シ、
１５０　ｍｌのエーテルで抽出した。エーテルを７５ｍ
１のＮ２０で逆洗し、真空濃縮して１表題生成物を油と
して５．５ｇ得た。ｐｎｍｒによれば、生成物は８５％
のトランス異性体（４，６ｐｐｍで二重線−Ｊ＝４）お
よび１５％のシス異性体（４，２および４．６５で二重
線、Ｊ＝２）を含有していた。
前の実施例の方法によって、シス−２−メチル−６−シ
クロヘキセン−１−カルバルデヒドゝ（８５％、８．６
ｇ）を％　ｐｎｍｒ検定により８ｏ％シス異性体を含有
する１表題生成物７９ｆｊＫ変えた。
前の実施例の表題生成物（７８，ｑ、０．０５２モル）
、エタノール（７５＋＋＋、／り−ＫＯＨ（８５％。
３．８ｇ、０．０５７−Ｅル）　オよび３０％Ｈ２ｏ２
（１５゜ｍｌ、　　１．５モル）を合わせ、注意してｊ
ＢＪ熱還流させた。油浴を除いて還流を進む１１こまか
せた。還流が止んだ後、辿浴をもどし、還流を１５分間
続けたがこの時点までは、でんぷん−に１試験紙は過酸
化物に対し陰性であった。ＮａＨ３Ｏ３（約１ｇ）を加
え、混合物を真空濃縮してシロップとした。
Ｎ２０（２５Ｍ）を加え、一部活晶化した物質を、７５
ｍｇの酢酸エチルで抽出した。有機層を１５ｍｇの１１
２０で逆洗し、Ｎａ　２　Ｓ０４上で乾燥させ、真空濃
縮して、表題生成物を油として得た（２．９．ｐｎｍｒ
は多少のトランス異性体が存在することを示す；Ｒｆｏ
、１（ヘキサン：酢酸エチル５：１１５％酢酸）〕。
前の実施例の方法によって、実施例１の表題生成物（８
５％、５．５．！？）をこの表題生成物、に変えたが、
但し、最後の有機層を蒸発させて１５ｍ１とし、純粋な
表題生成物を、１Ｑｍ（＋の水の添加によって結晶化さ
せた。〔７７０ｎ（９、融点１４９−１５１°０；Ｒｆ
ｏ、２（ヘキサン：酢酸エチル５：１１５％酢酸）　；
　ｐｎｍｒ　Ｋよればトランス異性体のみ）〕 前の実施例の表題アミ）”（１，９，６ミリモル）無水
エタノール（７５ｍｇ）、ナト１１ウムメトキシ）’　
（１，６ｇ、　　０．０６モル）および炭酸ジエチル（
７，５ｍｌ、０．０６モル）を合わせ、Ｎ２下で土５時
間還流させた１反応混合物の溶媒をとげして乾燥させ、
残留物を２５ｍ１のＮ２０に溶解させた。塩基性溶液を
２０ｍ１のエーテルで抽出し、６　Ｎ　ＨＣｌを用いて
酸性化し、そしてｌＱｍｌのヘキサンで希釈した。沈で
んした油、すなわち表題異性体Ｉおよび１１の混合物、
は、室温で１５分間混合物をかくはんすると、結晶した
。１ｇ、融点９７−１０３０Ｃ１混合された結晶をエー
テル−ヘキサンから再結晶させると、６％の表題異性体
１１を含有する表題異性体■がろ７Ａｍｇ得ら、）ｔた
、融点１０９−１１５℃、エーテル−ヘキサンから２度
目の再結晶イク行なうと、分析的に純粋な表題異性体ｌ
。
１６ｏｍｙ、融点１ｉｉ−ｉｉろ°Ｃ１が得られた。
分析、Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ２６１，
５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、　７．１８；０．２４５９実
測値：　Ｇ、　６１．６４；Ｈ，６，６１；Ｎ、　７．
１１　；０．２４．５１再結晶の母液を蒸発乾固させた
。残留物（５００ｍｇ）を、溶離剤として２：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを用い、ｐｎｍｒで検査して、シリカゲ
ル５０ｍ１！上のクロマトグラフにかけた。両異性体の
部分的な分離のみが示された。異性体１１に富む分画を
追加の母液残留物と合わせＣ全部で７００　Ｉｎ９　）
　、このものをさらに７０ｍ１のシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけたが、今回は溶離剤として５：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを用い一８ｍ／！づつの分画を集めた。
所望の表題異性体■を主として含有する。
分画２ろ−２６を蒸発させて固体（１６０７１ｇ）とし
た。このものを、エーテルヘキサンから再結晶させて、
２つの収獲物として、精製された表題異性体１１，４’
５ｍ９、融点９３．５−９４．５℃、ヲ得り。
分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６１，
５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、　　７．１８実測値：　Ｇ、
　６１．８３；Ｈ，６，６８；Ｎ、　７．４６表題異性
体Ｉおよび■では、１，２−環水素がトランスであるこ
とは知られているけれども、これらの２つのラセミ化合
物の完全な相対立体化学は確立されなかった。
実施例６ ５Ｒ”−（２Ｓ“−メチル−６−シクロヘキセン−１Ｒ
“−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（シスーＩ
ｆ異性体）および ５Ｓ　　−（２Ｓ　　−メチル−６−シクロヘキセン−
１Ｒ“−イル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（シス
ー■異性体）実施例６０表題アミ）’　（３，９）を前
の実施例の方法に従って粗製のシス−■および１１異性
体に変えたが、但しこの場合、単離のとき酸性化１〜だ
水性層にヘキサンは加えないで、生成物を２　Ｘ　１５
０ｍ１の酢酸エチル中に抽出し、このものを水５０ｍ１
で逆洗し蒸発させて、褐色の油２．６ｇとした。この油
を、溶離剤として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて
、１２０ｍ１のシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、
精製された表題の異性体の混合物（１，７，ｌを生成し
た。この精製された混合物を６ｍ７！のエーテルに溶解
させ、１５ｍ７！の−＼キザンを加えた。放置すると、
約９０％の表題のシス■異性体を金相する収獲物（ろ０
０１．’１ｇ’）が結晶してきた。このものを１：２エ
ーテルヘキサンから再結晶させて、精製さＪした表題シ
ス−■異性体８５ｍ？融点１ろろ−１ろ５°Ｃ−ｐｎｍ
ｒは４．５５および４７０での二重線を含む（Ｊ＝１０
）−を得た。
分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６１，
５２；　　Ｈ，６，７１；　　Ｎ。７１８実測値：Ｃ，
６１ろ８；　　Ｈ，６，６０；　　Ｎ、　７．０，４９
０％のシスー■異性体の母液から、第二収穫物が結晶し
た。２９５　ｍ’；ｌ、融点８６−８８℃、ｐｎｍｒＶ
Ｃ，Ｊ、れば約９０％の表題シス−１１異性体（４，８
５ｐｐｍ、ｄ、　Ｊ　＝　５．ろ）。エーテルｉ　ｍｌ
およびヘキサン３ｍｌからの再結晶によって、精製され
た表題ンスー１１異性体、融点９３．５−９５°Ｃ１を
得ｌこ。
シスー■異性体の相対的な立体化学は、Ｘ−線結晶学に
よって決定された。
６−シクロヘキセン−１−カルバルデヒドゞ（１１，７
ｍｌ、　　０．１モル）および型面硫酸す）　ＩＩウム
（１５，５、！？−０，１５モル）を１５０　ｍｌ　ノ
Ｈ２０と合わせ、５０−６０℃で２時間加熱した。混合
物を５℃に冷却し、そして１０分かけて、５ｏｒｎｅの
Ｈ２０中ノＫＣＮ　（１９，５，’７．　Ｏ，”＋モル
）の冷溶液６て訓諭した。混合物を２０℃まであたため
＋　ＫＣＮ（６，５，？、０．１モル）を固体として加
え、ｉｏ外分間くはんし、そして生成物を１００　ｍ、
ｌの酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル抽出物なプラ
インで洗浄し、蒸発させると１表題の生成物が油として
得られた。８．５ｇ−Ｒｆ（５：　１ヘキサン：酢酸エ
チル１５％ＣＨ３ＣＯ□Ｈ）０．５゜アセトアミド 実施例ろの方法によって、前の実施例の表題生成物（６
，：ｌ）を、ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ２と反応させて。
表題生成物を形成させた。７０℃で３５分後に。
反応混合物を２０　Ｉｎｌまで濃縮し、濾過によって回
収した。０．７１−融点１ろ９−１４１°ｃｏ＠液を蒸
発乾固し、Ｈ２Ｏｉ　５　ｍ／！で研和して、表題生成
物の第二収穫物を得た。０，６２ｇ、融点１ろ９−１４
１°Ｃ 還流を６時間続けたことを除き、実施例５に従って、前
の実施例の表題生成物（１，２，！ｉ’、７７ミリモル
）を、粗製の表題生成物に変えた。蒸発乾同径に、残留
物を１５＋＋＋Ａ！のＨ２Ｃで研和した。不溶性物質（
６７５ｍ＆）を濾過によって除去した。濾液を６　Ｎ　
ＨＯＡで酸性化し、’１０ｍ１の酢酸エチＪしで抽出し
た。酢酸エチル層を、Ｈ２Ｃで逆洗ｌ〜、蒸発させて油
（０，６，９）とした。この油を、溶離剤として酢酸エ
チルを用い＋　ｔ、ｉｃで検査して、１００ｍ１のシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフにかけた。透明な生成
物の分画を合わせて蒸発させると精製された表題生成物
が、１組の２つのラセミ体の混合物として得られた、０
．５ｇ、融点８ろ一８６℃、Ｒｆ（酢酸エチル）０．９
゜ 分析　Ｃ９Ｈ１１０３Ｎとしての計算値：Ｃ，５９，６
６；Ｈ，６，１２；Ｎ、　７．７３；ｍ／ｅ　１８１実
測値：　Ｃ，５９，３ろ；Ｈ，５，９ろ；’ｔ　７．６
１　；ｍ／ｅ　１８１実施例１の方法によって、製造例
乙のアルデヒ）″（２１，５，ｌを表題生成物２２．８
．ｌｉ’に変えた。
ｐｎｍｒによればトランス−異性体を含有している。
実施例１１ 実施例乙の方法によって、前の実施例の表題ニトリル２
２．Ｅｌをこの表題生成物に変えた。生成物の初めの収
穫物３．５！ｊを酢酸エチル抽出の前に濾過によって回
収した。アセトン−ヘキサンから固体を再結晶させて、
精製された表題生成物０．７ｇを得た。融点１５６−Ｉ
Ｅ１８℃。　トランス異性体で汚染された追加の表題生
成物（６，４！ｊ）を。
酢酸エチル抽出物および母液から得Ｉこ。
実施例１２ ５Ｒ−（２８−エチル−６−シクロヘキセン−１Ｒ”−
イル）オキサゾ１）ジン−２，４−ジオン（シスー■異
性体）お　　よ　　び ５Ｓ　　−（２Ｓ　　−エチル−６−シクロヘキセン−
１Ｒ′！精製された。前の実施例の表題アミド（７２５
ｍｇ）を実施例乙に従って反応させ、そして単離した。
エーテル−ヘキサンからの結晶による第一収穫物（Ａ）
は、主要成分として表題シス−■異性体を含有していた
一１６ｓ＋り９．融点１３５−１４０°Ｃ第二収穫物（
Ｂ）、４０５〜．＃１点９５−９８°Ｃをエーテル−ヘ
キサンから再結晶させた：第一収穫物（ｑ、１５０１η
、融点１０３−１０６０　；第二収穫物（Ｄ）　１１８
　ｍｑ−融点９５−９８°Ｇ、主要成分トシて１表題の
シスー■異性体を含有していた。この実施例を一６４ｇ
の同一アミドゝについてくり返した。はじめのエーテル
ヘキサン再結晶で、４つの収穫物を得た：（Ｅ）、　　
１１５ｍｇ、融点１’５５−１５７’Ｃ；（Ｆ）、　、
！ｌ　３１１１！？、　（融点１５２−１５４℃）；（
Ｇ）１９０１Ｒｇ−融点９７−１０１℃；（Ｈｌ、、ｌ
５０９Ｍｇ、融点８５−９５°Ｃ０ 収穫物（ＡＬ　１２０ｍｇ−をエーテル／ヘキサンから
再結晶させて、収穫物（Ｊ）、融点１！５２−１５４°
Ｃ１を得た。収穫物（０および（Ｊ）を合わせ、エーテ
ル−ヘキサンから再結晶させて、精製された表題リンス
−■異性体を得た。ろ６Ｉｎｇ、融点１５６．５−１５
７．５°Ｃ１収穫物（Ｇｌ−１１０１πｑ、を同様に再
結晶させて、さらに精製されたシスーＩ異性体を得た一
６９１ｎｇ、融点１５７−１５８°Ｃ−ｐｎｍｒは４．
７２　ｐｐｍ−二重線な含む−Ｊ＝１０．５゜分析　Ｃ
１１Ｈ１，０３Ｎトシテノ計；ＮＡａ；ｃ、　６ろ、１
．ｉ；　　Ｈ，７，２３；　　Ｎ、　６．６９実測値：
　Ｃ，６２，６３；　　Ｈ，７，１２；　　Ｎ、　６．
６４合わせた収穫物（Ｄ）および（Ｇ）、ろ０５１１ｔ
ｇ−を同様に再結晶サセテ、収穫物（Ｌ）−１９１ｍｇ
−＋￥１！点１０３−１０５°Ｃを得た。合わせた収穫
物（ｑおよび（ＬＬ６４０・刀？、を同様に再結晶させ
て、精製されたシ、’、−１１異性体、２４１ｆｆ１９
−融点１０４．５−１０６゜を得て１分析用にもう一度
再結晶させた、１６６ｍｇ−融点１０５−１０６．５°
ｃ。
分析　Ｃ１１Ｈ１，０３Ｎとしての計算値Ｃ，６３，１
４；　　Ｈ，７，２３；　　Ｎ、　６．６９実測値：Ｃ
２６ろ０７；　　Ｈ，７，１８；　　Ｎ、　６．７／１
実施例７の方法によって、６−メチル−ろ−シクロヘキ
セン−１−カルバルデヒド、９６ｇ、００７５モルを、
この実施例の表題生成物に変えた。油、７．５！！、ｍ
／ｅ１５１−　Ｒｆ　（５：１　ヘキザン：酢酸エチル
１５％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）０ろ。
実施例乙の方法によって、前の実施例の表題ニトリル（
７，５ｇ）を、この表題の生成物に変えた。
反応混合物を蒸発乾固した後、残留物を、５Ｑｍｌの１
４２０で研和して一表題生成物を白色固体として２つの
収穫物−６７６、シおよび６５７ｍ？−とじて得り。、
Ｒｆ　（５：１ヘキサン：酢酸エチル１５％ＣＨ３ＣＯ
２Ｈ）　０．２５．　　ｔｌ、ｃによれば出発物質のニ
トリルで汚染されていた。後者の大部分を、ヘキサンを
用いた研和によって除去した；こうして第２収穫物から
精製された表題生成物、５７２Ｔｎ＆が得られた。
実施例９の方法ｊによって、実施例１４０表題アミ１’
＜６７ＣＪｍＱ’）を−この表題の生成物（ラセミ体の
固体混合物）、５６０＋１１９−に変えた。
分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｇ、　６１
．５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、　７．１８；ｍ／ｅ　１９
５実測値：Ｃ９６１，２２；Ｈ１６，６９；Ｎ、Ｚ１９
；ｍ／ｅ１９５実施例１の方法によって、４−メチル−
ろ−シクロヘキセンー１−カルバルデヒドゝ（１６，１
ｇ。
０．１６モル）を表題生成物（油）に変えた。
１ろ、６ｇ、　ｍ／ｅ　１５１．　Ｒｆ　（５：　１ヘ
キサン：酢酸エチル１５％ＣＨ３Ｃｏ２Ｈ）０４実施例
１４の方法によって、前の実施例の表題ニトリル（６，
８９，０，０４５モル）を−この表題の生成物に変えた
。最初の還流がおさまった後。
混合物を油浴中で０．５時間＋　ｉ　ｉ　ｏ−、ｉ　２
０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を８
０　ｍｌの水中で研和し１表題生成物を濾過によってゴ
ム状固体として回収し、アセトン中の溶解および再蒸発
によって完全に固体化させた。５５６ｍｇ、　ｍ／ｅ　
１６９．　Ｒｆ（１：　１ヘキサン：酢酸エチル１５％
ＣＨ３Ｇｏ２Ｈ）　０．５ 実施例乙の方法によって、前の実施例の表題アミド（５
００７１１９）をカラムクロマトグラフにかけた表題生
成物（２つのラセミ体の混合物、６５６ｍｇ、融点６０
−６５℃）に変えた。２ｍｌエーテル７８ｍｌヘキサン
からの再結晶（でより、精製された表題生成物、１９５
■、融点６４．５−６６℃を得た。
分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｇ、６１．
５２；　　Ｈ６，７１；Ｎ、７．１８；ｍ／ｅ　　１９
５実測値：Ｃ，６１，６８；Ｈ，６，９ろｐ　Ｎ、７．
１３　；ｍ／ｅ　１９５実施例１９ 実施例７の方法によって、ビシクロ［：２．２．１〕ヘ
プト−５−エン−２−カルバルデヒド（商業的な５−ノ
ルボルネン−２−カルボキシアルデヒドゝ沸点６０−７
１１．０／１２＋腸、　ｎｌ、−１，ｉ８８ろ；特に指
示されないエンド／エキソ異性体；２５ｇ０．２モル）
を表題生成物（油）に変えた。１０．３ｙ、Ｒｆ（１：
１ヘキサン：酢酸エチル１５％酢酸）０８゜ 実施例ろの方法によって、前の実施例の表題ニド１１ル
（１０ろｙ−Ｃ１，Ｃ１６９モル）を、この表題の生成
物（油）−５４ｇ。に変えた。この粗製油な、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製した。カラムト
ま、まず１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離して未反応
の出発物質を除去した後酢酸エチルで溶離して、白色固
体として表題生成物を得た。２．８．！ｌ　ｍ／ｅｌ　
６７、’Ｒｆ　　（１：　１−＼キザン：酢酸エチル１
５％酢酸）Ｃ９ろ実施例６の方法によって、前の実施例
の表題アミド（２，７，９，０，０１６モル）を、この
表題の生成物に変え、固体、２．６４１として単離し、
メタノール／Ｈ２０かも再結晶させた、１．７３　ｇ。
後者（１００７１１をアセトンーヘキサンから再結晶さ
せると、はぼ定量的な回収率が得られた。融点１４６−
１４９°Ｃ０残りをエーテルヘキサンから再結晶させる
と、精製された生成物の大部分。
１．０２．９、融点１４２−１４６°Ｃ１が得られた。
分析　Ｃ１ｏＨ１□０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６２，
１６；Ｈ，５，７４；Ｎ；７．２５；ｍ／ｅ　１９３実
測値：　Ｃ，６１，８１；Ｈ，５，５ろ；Ｎ、　７．２
０；ｍ／ｅ　１９ろｐｎｍｒは、主生成物が、約８０％
のエンド異性体と２０％のエキソ異性体であることを示
した。
この混合物の一部（５００１１？）を１ｏ１ｎｌの熱い
イソプロピルエーテルに溶解させ一７ｍ１Ｋ濃縮し、そ
して室温に放置した。純粋なエンド異性体が結晶（７た
、１９０ｍｇ、融点１５３−１５５°ｃ。
１５ｍ６の無水エタノール中の、前の実施例の表題生成
物（１９５ｍｇ、８０％エンド／２０％エキソ）を−７
０１ｎｇノ５％Ｐａ／Ｃ上、　４０　ｐｓｉｇ　テ１５
分間水素化した。触媒は濾過（（よって回収した。濾液
を蒸発乾固すると、表題生成物、１６゜Ｉｎｇ−融点１
ろ４−１３８℃が得られた。
分析、Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｇ、　６１
．．５１　；Ｈ，６，７１；Ｎ、　７．１８；ｍ／ｅ　
１９５実測値：　Ｃ，６１，２３；Ｈ，６，８７；Ｎ、
　７．５４　；ｍ／ｅ　１９５同様にして一５０ｍｇの
５％Ｐｄ／ｃ上チー２Ｑｍｌ〕無水：ｒ−タンー／ｌ／
中の純粋な、先の実施例のエンド異性体（１８５〜）を
、本実施例の純粋なエンド異性体、１５０ｍｇ、融点１
４５−１４６．５°、に変えた。
分析、Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎと；−ての計算値：Ｃ，６１
，５１；　　Ｈ，６，７１；　　Ｎ、　７．１８実測値
：　Ｃ，６１，０４；　　Ｈ，６，ろ９；　　Ｎ、　７
．１０実施例１の方法によって、ビシクロ〔ろ、１．Ｏ
）ヘキーＩＪ−２−エン−６−カルバルデヒ）’（１２
，５、！７．０．１２モル）を１表題の生成物に変え１
反応溝合物を１５０ｍ１の酢酸エチルで抽出することに
よって単離し；そしてこの有機層を２Ｘ２５ｍｌのＨ２
０テ逆洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、
表題生成物を、油１４．３ｇ−とじて得た。これを１＝
１ヘキザン：酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲ
ル３５０　ｍｌ上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、第二の油、９８２Ｉｍ／ｅ　１３５．　　Ｒ
ｆ　（５：　１　ヘ、キサン：　酢酸ｘ−ｙ−ル１５％
０Ｈ３Ｃｏ２Ｈ）　０，２５．　　Ｒｆ　（２：　ｌヘ
キサン：酢酸エチル）０．７．として再単離した。
実施例２４ 実施例乙の方法によって、前の実施例の表題ニトリル（
９０ｇ、０．０６７モル）を、この表題の生成物１ｔこ
変え、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル５０
０ｍ１上のカラムクロマトグラフィーによって精製した
。固体、０．８３．９．Ｒｆ（２＝１ヘキサン：酢酸エ
チル）０．ろ５．　ｍ／ｓ　１５３実施例６の方法ｌ・
てよって、前の実施例の表題アミ）゛（０，８ｇ、　　
０．００５モル）をこの表題の生成物に変え−はじめ忙
、褐色の油として単離してから、クロマトグラフィー後
Ｃ（透明な油−０，４５＆Ｒｆ（１：１ヘキザン：酢酸
エチル１５％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）０２．として単離した。
リジン−２，４−ジオン 実施例２２の方法によって、前の実施例の表題生成物（
“１１４ｍｇ）を、この表題生成物、９８■に変えた。
゛生成物をアセトンに溶解させ、珪藻土を通して濾過し
、そして濾液を蒸発乾固することによって、コロイド炭
素を除去した。回収：６５ｍｇ−融点１３５−１４１°
Ｇ、　ｐｎｍｒは、４．６０ｐｐｍ　　でブロー・ン信
号を含有する。
■ 分析＋　Ｃ，、Ｈ１３０３Ｎ−百Ｈ２０としての計算値
：Ｃ，５９，００；　　Ｈ，６，１４；　　Ｎ、　７．
６５実測値：　Ｃ’、　５８．８４；　　Ｈ，５，９６
；　　Ｎ、　７．５８実施例１の方法１／ｃよって、製
造例４のアルデヒ）’（１５，０ｇ、　　［１，１２モ
ル）を、この表題生成物に変える。反応混合物を、はぼ
乾燥する−まで濃縮し、１２５　ｍｌ　ノＨ２０テ希釈
シテ、２　Ｘ　２００ｖｑｅｔｙ）酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を６×２５ｍ１のＨ２Ｃで逆洗し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥サセ、蒸発させて１表題生成物を
、油、　８．０　ｇ　＋　＋ｎ／ｅ１５１、Ｒｆ（５：
１ヘキサン；酢酸エチル７５％０Ｆ（３Ｇｏ２Ｈ）　Ｑ
、　５−として得た。
実施例ろの方法によって、前の実施例の表題ニトリル（
８，０ｇ、　０．０５６モル）を、この表題の生成物に
変えた。反応混合物を蒸発させて、はぼ乾燥させ、２０
＋ｎｌのＨ２Ｃで希釈した。水浴中で２０分間かくはん
した後１表題生成物を濾過によって回収し、５０℃で１
６時間真空乾燥させた。
１、Ｆｌ、融点１０２．５−１１０°Ｃ，ｐｎｍｒ　：
　０．８９（明３）、１．２−２．４７（３ｘＣ旦、２
）ｔ　　３６７　（ｑ辻）。
４．７２−５．４２　（ＯＨ）　、　　５．５７　（Ｃ
！ｉ−Ｃ山、６．６４−７．０４（囮２）ｐｐ績。
クロマトグラフィーて溶離剤として１：１ヘキ・サン：
酢酸エチルを用いることを除き、実施例９の方法な用い
て、前の実施例の表題アミ）’（１，４Ｉ、８３ミリモ
ル）を、この表題の生成物（透明な油）に変えた。王４
ｊｊ、ｍ／ｅ１９５．Ｒｆ　（１：１ヘキサン：酢酸エ
チル１５％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）０．５゜ 分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６１，
５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、　７．１８；０．２４．５９
実測値：　Ｃ，６１，０７；Ｈ，６，ろ８；Ｎ、　７．
０２；０．２４．４６２−メチル−１−シクロヘキセン
−１−カルバルデヒド（６７ｇ、２９８ミリモル）、シ
アン化トリノチルシリル（４，７ｍｌ、　　１．２５当
量）および沃化亜鉛５０ｍ９を、エーテル５３ｍ１中で
１．５時間室温でかくはんした。反応混合物さ珪藻上上
で濾過し、濾液を真空濃縮した。残留するトリメチルシ
リルエーテルを、５Ｑｍｌのアセトンに溶解させ６ＮＨ
Ｃ１５ｍｌで酸性化した。混合物を、室温で６時間かく
はんし、５ＱＱｎ＋ｌのエーテルで希釈し。
そして水性層を分離して捨てた。有機層を飽和ＮａＨＧ
ＯＩ　Ｘ　５０　ｍｅで洗浄シ、Ｎσ２Ｓ０４上で乾燥
させ、濃縮して油１．２ｇ）とした。この油を。
シリカゲル１０Ｍ上のクロマトグラフにかけ。
溶離剤として、はじめに９＝１．その後４：１、それか
ら２＝１のヘキサン：酢酸エチルを用い。
そして最後に酢酸エチルを用いた。生成物分画をばわせ
て蒸発させ、表題生成物を油８００　ｍｇ、として得た
。
前の実施例の表題生成物（８００＠９　）を、５°Ｃで
飽和エタノール性ＨＧ１１０　ｒｎｌに溶解させて、５
−１０℃に２時間保った。蒸発乾固して−ｉＱｍ６のヘ
キサンで研和すると１表題生成物がゴム（５６０１１１
Ｌ？）　トＩ、Ｃ３ＵＪｚり。
ユニムしヱニム辷ゴ弐と 前の実施例の表題生成物（５６０ｍＱ−２，ｄ　ミＩＪ
モル）、テトラヒトゝロフラン（５’Ｏｒｎｌ　）おヨ
ヒトリエチルアミン（１，４ｔａＬ　１０　ミリモル）
を、氷−水浴中で合わせ−ＣＯＣ１２で　２０分間潅流
させた。Ｎ２でフラッジした後１反応油合物を１−Ｏｍ
ｅの氷水中に注ぎ、５　Ｑ　ｍ、ｌのエーテルで抽出し
た。
有機層を水で洗浄し、濃縮して油（３４０１η）とした
。この油を、溶離剤として５：１ヘキサン：酢酸エチル
１５％酢酸を用いて、シ１１カゲル５０ｍｅ上のクロマ
トグラフにかけた。表題生成物を一黄色油（２４３ｍｑ
　）として回収し、イソプロピルエーテル２ｍｌに溶解
させて結晶化させ、曇り点まテヘキサン（２１ｎｌ）を
加えた。７５ｍｑ、融点１０４−１０６℃。
分析、Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６１，
５２；　　Ｈ，６，７１；　　Ｎ、　７．１８実測値：
　Ｃ，６１，３７；　　Ｈ，６，９０；　　Ｎ、　７．
２５実施例只 ２−（４−メチレンシクロヘキサン−１−イル’）−２
−トリメチルシロキシアセトニト１）ル ４−メチレンシクロヘキサン−１−カルバルデヒド’（
１２，３ｇ、　０．０９９モル）、〜シアン化トリノチ
ルシリル（１２１ｇ、０．１２モル）および沃化亜鉛（
１００１１１９）の混合物・ン、室温で１６時間かくは
んした。反応混合物を珪藻上上で１過し、濾液を蒸発さ
せて１表題生成物（１１，５，９）を得た。
最初に熱を加えたときの異常に激しい反応と、その結果
起こる生成物の多少の損失に注意して。
実施例ろの方法１（よって、前の実施例の表題生成物（
７，０ｇ−３１，３ミＩＪモル）を、この表題生成物に
変えた。ＮａＨ３Ｏ３（Ｉ　ｇ　）の添加に続いて。
反応混合論警部分濃縮して、工程中に粗製の表題生成物
の２つの収穫物を除去した。これらの２つの収穫物を合
わせ、アセトンに溶解させ、珪藻土りで濾過して表題生
成物を蒸発させて固体とじて回収した。ｄ９ｃＪｍｆｌ
融点１２７−１２９℃実施例５の方法１によって、前の
実施例の表題生成物（４６０／ｎ９．　２．７°ミリモ
ル）をこの表題生成物の油に変えた。この油は冷蔵庫内
に放置すると結晶化ｌ−だ（４９０■）。ＣＨ２Ｃγ２
／ヘキサンからの再結晶Ｇ（よって、精製された生成物
、２９５ｍ９．融点６３−６４℃、を得た。
分析　Ｃ１ｏＨ１３ＮＯ３としての計算値：Ｃ，６１，
５２；　　Ｈ，６，７２；　　Ｎ、　７．１８実測値：
　Ｃ，６１，１４；　　Ｈ，６，５９；　　Ｎ、　７．
２０実施例６ろの方法によって、６−メチル−１−シク
ロヘキセン−１−カルバルデヒＦ’（Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈ
ｅｍ、４３：１５２，１９７８，４．６１１．３７ミリ
モル）を、この表題生成物に変え、油（１０，３ｇ）と
して単離した。
実施例３１の方法によって、前の実施例の表題生成物（
１’０．、ｌ）を−この表題の生成物（ヘキサンでなく
アセトンで研和（７た）；固体、２．０７ｇ、に変えた
。アセトンを蒸発させて乾燥させると、さら［４，，６
ｇの表題生成物が油として得られた。
実施例３２の方法１．でよって、前の実施７例の表題の
生成物（６，６１２８，６ミリモル）を、この表題の生
成物１ｃ変えた。氷と水で反応を停止させた後、この生
成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を水で逆洗１２
．蒸発させて、浦、７．１．９とした。
一部（１，５１を一実施例、６２中と同じようにクロマ
トグラフにかけて精製された表題生成物を油、’３９０
　ｍｌ／、とじて得た。Ｄｎｍｒは、オキナノ１１ジン
ジオン　Ｃ１５水素をデルタ５．２ｐｐｍでの二重線と
して示す。
分析　Ｃ１ｏＨ１３０３Ｎとしての計算値：Ｃ，６１，
５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、　７．１８　；ｍ／ｅ　１９
５実測値：　Ｇ、　６１．０７　；Ｈ，’　６．８７　
；Ｎ、　７．４６　；ｍ／ｅ　１９５デヒピ 方法　人 １、ろ−投ンタジエン（７，６４ｇ、　　０．１１２モ
ル９０％純度、シスートランス異性体混合物）、アクロ
レイン（８，８９ｇ、０．１５９モル）およびヒドロキ
ノン（約１００グ）を、０℃で１２５ｍ１のエーテルに
溶解させた。はじめ０℃の、エーテル２０ｍ１中の三弗
化硼素エーテラート（８，９１’。
０．０６６モル）を、温度を１０−２０℃に保つ速度で
冷却を続けながら１訓諭した。添加に続いて反応混合物
を室温で６０分間かくはんし、１×７５ｍｇノＨｚＯ−
Ｉ　Ｘ　１２０ｍｌノ飽和ＮａＨＣｏ３オヨび１ｘ　５
　Ｑ　ｒａｌのＮ２０−Ｃ，１ｌｌｉＩ次１に洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上−で乾燥させ、そして２５℃またはそれ
以下で真空濃縮して１表題生成物を透明な油として得た
。蒸留（沸点８０℃／１８ｎｉ）して、精製された表題
生成物（５，７，９）を得た。透明な油と蒸留（２シた
生成物の両者は＋　ｐｎｍｒ検定によれば約２％のトラ
ンス異性体を含有していた。シス異性体は＋　ＴＭＳ／
デルタ９．８　ｐｐｍを示し、一方トランスエピマーは
、ＴＭＳ／デルタ９．７　ｐｐｍをパす。
方法　Ｂ １、ろ６ｆｌ、０．０２モル）−７りｏレイン（１，４
０ｇ、０．０２５−Ｅ　ル）　オよび約２０１Ｉｇのヒ
ドロキノンを、０℃で２５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解さ
せた。
ＯＨ２Ｃ１３２５ｍｌ中”）　ＬＭ化第二錫（２，６’
Ｏｇ、　１０　ミリモル）を一温度を５〜２５℃の範囲
に保持しながら１訓諭した。添加完了後、反応混合物を
、室温で６０分間かくはんし、５３ｍ１のＮ２０で希釈
しく最初はゆっくり加えた）、そして各層を分離した。
水性層を２×３Ｑ　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
有機層を合わせ、Ｎα２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮
して、油として表題”生成物を得た。このものは１１　
ｎ　ｒｌｌ　ｒ検定によれば、トランス異性体をほとん
ど含まなかった。蒸留（沸点６０°／　１２　ｍｍ、　
）すると、約１５％程度までトランス異性体に異性化さ
れた表題生成物（２Ｉ）となった。方法Ａにおけるよう
に、先の単離にＮａＨＣＯ３洗浄を組み入れることによ
って、異性化は避けられる。
表題生成物はまた、パーソン（Ｂｅｒｓｏｎ　）外。
Ｊ−Ａｍ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、、　　９８．５９ろ７（
１９７６）によって詳細に示された方法に従って製造す
ることもできる。
パルプヒト 方法　Ａ １．６−はンタジェン（１８ｇ、０．２６４モル。
９０％、異性体の混合物）−アクロレイン（１６，３゛
、’９−０．２９モル）髪、６５℃で油浴を用いて２４
時間還流させた。真空蒸発させると、所望の表題生成物
（トランス異性体）の相当するシス異性体に対する比が
２０：８０である混合物が１５ｇ得られた。
そのような２０：８０）ランス：シス混合物（３１，９
）を−４３ｒｎｌの酢酸および１５ｍｇの２ＮＨ２Ｓ０
４ト合わせて−８０−８３°Ｃに６時間加熱した。反応
混合物を室温まで冷却し、２０ＱｍｌのＮ２０で希釈し
、そして得られる褐色の油を分離した。この油を５０　
ｍｌのヘキサンに溶解させ、２５ｍ１のＮ２０で洗浄し
、ヘキサンを真空蒸発によって除去した。蒸留によって
＋　ｐｎｍｒ検定で１５％のシス異性体を含有する表題
のトランス生成物を２６．９得た。沸点５２°ｃ／１２
市。
方法　Ｂ １、３−−”ンタジェン（９０％、異性体の混袷物。
２．３ｍ１．０．０２　モル’）　−７りＣＩＬ／イン
（１，７ｆｆｌｌ−０，１１２５モル）−テトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）ヒドロキノン（、約２０　ｐｕｐ　
）および三弗化硼素エーテラート（１，２’５ｍＣ０，
０１モル）　ノ混合物をＮ２下で還流させた。シス異性
体の形成とそのそれに続くトランス異性体への変換を＋
　ｐｎｍｒｎｍ上よって追跡した。ろ０分で、シス／ト
ランス比は８５／ＩＬであり；６時間ではそれは１７／
８５であり、１４時間では１５／８５であった。表題生
成物を、製造例１．方法Ａに従って回収した。
別法として１表題生成物む゛よ、ノミーソン（Ｂｅｒｓ
ｏｎ）外−上記引用文献に従って製造される。
止ｙ １．５−へキサジエン（シス／トラ７１％合物＊２０、
！ｉ’−０，２４モル）、アクロレイン（１８ｍＣＯ１
２７モル）およびヒドロキノン（５０Ｉｎ９）の混合物
を＋　７０−７５℃に２２時間加熱した。真空蒸留して
、精製された表題生成物（２１，７，！ｉ’；沸点９０
℃り　１２−１５＋＋＋ｍ；　ｐｎｍｒｎｍ上よれば７
８％シス、２２％トランス）ヲ得り。
メタコレイン（２７，５ｍｌ、　　Ｏｌろろモル）を１
６５ｍｅのベンゼンと合わせて、６℃に冷却した。ベン
ゼン１６．５ｍｌ中の塩化第二錫（５Ｊ　ｍｌ、　　ｏ
、　０４６モル）を、５−１０分かけて訓諭すると、温
度が１２℃まで上界した。その後１．ろ一ブタジェンガ
スを反応混合物中にろ時間にわたって潅流させたが、こ
の間、はじめに氷−水浴で折々に冷却することにより、
温度を２０−６０℃に保った。反応混合物を１００　ｍ
ｅの氷水に加えて反応を停止トさせた。有機層を分離し
て、順次ＩＸ２．５ｍｌの希ＨＧｌ−２Ｘ２５ｍ／！の
５％ＮａＣｌ！オよび１×２５７ｎｌノ飽和ＮａＨＣＯ
３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸留
乾固ｌ−で、残留物を真空蒸留すると、表題生成物−２
ＯＪ＆、が得られた。沸点４９５゜／１１＋ＩＩｍ、　
ｍ／ｅ　１２４Ｉｐｎｍｒ　：　１．０９　（ＣＨ，）
。
１．２ろ−２，６６（ろ×雫、）　、　　５．６９　（
Ｃ止Ｃ世。
９５７　（ＣＨＯ）　ｐｐｍ 油中の５０％水素化す）　ＩＩウム分散液（２４ｇ、０
５モル）および１１１ツトルのエーテル中の無水エタノ
ール（２，５ｍｌ、　　４３ミリモル）の混合物ヲＮ　
下０℃でかくはんした。この冷溶液に、蟻酸エチル（６
０ｍ１．　０．７５モル）中のシクロヘキー）′ノア（
５１，５ｍ１−　ｆ：３．５モル）’ｔ、Ｏ−５℃で訓
諭した。冷却浴な除去した。温度は６０分かかつてエー
テルの沸点まで上昇した。この反応混合物を再冷却し、
６時間かけて徐々に室温まであたため最後に、さらに１
６時間かくはんした。蒸発によって失われたエーテルは
、新しいエーテルで１１１ツトルに希釈することによっ
てもとにもどした。
エタノール（１２，５ｍ／りを加えて、１時間かくはん
な続げた。この混合物を一１２５ｍｅの水で２度に分け
て抽出した。合わせた水性抽出物を１×５Ｑｍｌのエー
テルで洗浄り、　６　Ｎ）ＨＣ，１８２ｍｌｍｌ性化し
、新しいエーテル２Ｘ１５Ｑｍ／！て抽出した。酸エー
テル抽出物を合わせて１ｘ２５ｍｅのブラインで洗浄し
、　ｔｔｌｚ２Ｓｏ４上で乾燥させ、蒸発させて油とし
、そして蒸留すると１表題生成物４４り、沸点９２−９
８°／１５−２０朋、が得られた。
製造例６ ｐ−）ルエンスルｒン酸ｉ　ｏ　ｏ　＋ｎｙを含有スル
。
イソプロノミノール１６０　ｒｎｌおよびベンゼン１１
０ｍ１中の、前の製造例の表題生成物Ｃ２４９）を。
６インチのビグ口＝（ＶｉｇｒｅａｕＸ）カラムを用（
・て共沸蒸留した。１５０７πｌの蒸留物を回収した後
。
ポットに５３　ｎｌのイソプロノミノールと５０ｍ１の
ベンゼンとを加え−１，ＯＯ，ｍｌの伺加蒸留物を集め
た。
ポット残留物を冷却し、２５ｇのに２ＣＯ３と共に６０
分間かくはんし、濾過して、濾液を濃縮して油とした。
表題生成物を蒸留によって精製した。
１６ｇ、沸点７２−７４°Ｇ／　０．３　ｖｍ。
Ｎ２下で一７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中（
Ｄ　１．６１Ｊメチル＋ＪチウＡ１１８ｍ１Ｃ１９０ミ
リモル）に、６０分かけて、エーテル１００ｍ１中の前
の製造例の表題生成物（１６１，９５ミ１１モル）を加
えた。−７８°Ｃて３０分後に１反応混合物をゆっくり
室温まで温ためて１時間かくはんし、Ｉ　Ｎ　ＨＣＪ　
５０　ｍｌをゆっくり加えて反応を停止させ、１５分か
くはんしてｓｏｏｍｇの水中に注ぎ、５×１５０ｍ１の
エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ｌＸ
５０ｍ１のＨ２Ｃ，１×５０１ｎｌの飽和ＮａＨＣＯ３
で洗浄し−Ｎａ２ｓ０４上で乾燥させ濃縮して油とした
。これを３００１１１３のアセトンに溶解させ、０℃ま
で冷却し、そして淡橙色が残るまでジョーンズ試薬で滴
々処理した（約ＩＱｍｌ）この溶液を室温まであたため
一１５分間か（はんし、２００　ｍｌ！の水で希釈し、
そして真空濃縮してアセトンを除去した。濃縮物を一３
ｘ１ＱＱ＋、ｑ／！のエーテルで抽出した。エーテル抽
出物を合わせて水１×５０１ｎｌおよび飽和Ｎａ、ＨＣ
／３１　Ｘ　５０　ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ；濃縮して油とし。
そして蒸留によって表題生成物を回収した。６．４Ｊ、
沸点５８−６２°１０．２ｍｍ、　　ｐｎｍｒ（ＣＣ１
４）はデルタ９．９−１０　ｐｐｍで、アルデヒドのプ
ロトンビークを含む。
４−メチレンシクロヘキサン−１−カルバルデヒド１リ
ットルのＣＨ２Ｃｌ２中の１重クロム酸ピリジニウム（
２２ろ９，０．５９モル）に＋　Ｎ２下でかくはんしな
がら、数分かけて一７５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中の４−メ
チレン−１−シクロヘキサンメタノール（５０ｇ、０．
４０モル）を訓諭した。室温で２１時間か（はんした後
５反応混合物を、６０°Ｃで２４時間加熱した。この反
応混合物を冷却し。
４　Ｑ　Ｑ　ｍｌのエーテルで希釈して、固形分から傾
瀉した。固形分を４０’０ｒｎｌの新しいエーテルでス
ラリー化させ、傾瀉した。合わせた有機傾瀉液をフルオ
ラジル（ｆｌｕｏｒａｓｉｌ　）および珪藻上゛」二で
濾過し濾液を真空濃縮して油としく４１ｇ）これを蒸留
して１表題生成物１ろ、６ｇを得た。沸点８２−９００
／　１５−２０ｍｍ。
特許出願人　ファイザー・インコーホレーテッド（外４
名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）Ｒ１が分子式ＣｎＨ２ｎ−３またはＣｎＨ２ｎ−５
    （ここてｎは５から９までの整数である）を有する炭化
    水素基であり、そしてさらにそσ）構造内にまたはそれ
    以上の炭素原子から成っても・る）；（ｈ）１個までの
    炭素−炭素二重結合；および（ｃｌ　１個までの置換基
    である（Ｃ１−０３）アルキルまたは（Ｃ１−０３）ア
    ルキリデン基；を有することを特徴とする、 式 の化合物またはその薬学的に許容し得る陽イオン塩。 ２）　　Ｒ　　が式ＣｎＨ２ｎ−５である，特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ３）エキソ形またはエンドゝ形の５−（ビシクロ（２，
    ２．１）ヘプト−５−エン−２−イル）オキサゾリジン
    −２，４−ジオンである，特許請求の範囲第２項に記載
    の化合物。 ４）５−（ビシクロ〔ろ、１，０）ヘキス−２−エン−
    ６ーイル）オキサゾリジン−２，４−ジオンである，特
    許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５）　　Ｒ　　が式ＣｎＨ２ｎ−３　　である、特許請
    求の範囲第」項に記載の化合物。 ６）エキソー形またはエンド−形の５−（ビシクロ［２
    ，９．１〕ヘプト−２−イル）オキサゾリジン−２，４
    −ジオンである，特許請求の範囲第５項ＩＣ記載の化合
    物。 ７）５−（ビシクロ（３，１．０）へキス−２−イル）
    オキサゾリジン−２．４−ジオンである、特許請求の範
    囲第５項に記載の化合物。 ８）　　Ｒ　　か２−、４−または６−位で，メチルま
    たはエチル基によって任意に置換されているＩろ一シク
    ロヘキセンー１−イル基である。特許請求の範囲第５項
    に記載の化合物。 ９）　　Ｒカ２−エチルー３−シクロヘキセン−１−イ
    ルまたは２−メチル−６−ジタ１ヘキセン−１−イル基
    である。特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０）　　薬学的に許容し得る担体および下記式の化合
    物またはその薬学的に許容し得る陽イオン塩より成る。 過血糖症の咄乳動物の血糖低下用組成物。 ただし式中、Ｒが分子式ＣｎＨ２ｎ−３またはＣｎＨ２
    □１−５（ここでｎは５かも９までの整数である）を有
    する炭化水素基であり、そしてさらにその構造内に （α）少なくとも１個でしかも２個までの炭素環（ただ
    し、それらの環の少なくとも１″つば呆またはそれ以上
    の炭素原子から成っている）；（ｂ）１個までの炭素−
    炭素二重結合；および（Ｃ）１個までの置換基であるｔ
    Ｇ、−Ｇ：、）アルキルまたは（０１−Ｇイアルキリデ
    ン基； を有する。
JP58112583A 1982-06-23 1983-06-22 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン Granted JPS5916881A (ja)

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US06/391,220 US4430337A (en) 1982-06-23 1982-06-23 Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
US391220 1982-06-23

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