KR850000381B1 - 5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 - Google Patents

5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법
본 발명은 혈당저하제로 유용한 하기 일반식(I)의 라세미체, 광학활성 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소, (C1-C4)-알카노일, 벤조일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모일, (C5-C7)-사이클로알킬카바모일 또는 디(C1-C3)-알킬카바모일이며 ; R1은
Figure kpo00002
Z는 플루오로이며 ; Z1은 클로로 또는 트리플로오로메틸이고 ; Z2은 아세트아미도, 아미노, 벤질옥시, 페녹시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, Z3는 메틸, (C1-C2)-알콕시, 메틸티오, 클로로 또는 플루오로이고, Z4및 Z5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 시아노이며 ; Y는 수소, 메틸, 벤질옥시, (C1-C2)-알콕시 또는 클로로이고 ; Y1은 수소 또는 메톡시이며 ; Y2는 플루오로이다.
일찌기 인슐린이 발견되어 당뇨병 치료에 널리 사용되었고 최근에는 설포닐우레아(예 : 클로로프로파마이드, 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드)와 비구아니드(예 : 펜포민민)가 발견되어 경구용 혈당저하제로서 사용되어 왔으나 아직도 당뇨병의 치료는 만족스럽지 못한 상태이다. 사용되는 합성 혈당저하제가 유효하지 못한 중증의 당뇨병 환자에게 인슐린을 사용할 경우 하루 수회에 걸쳐 보통 자가주사해야 한다. 인슐린의 적당한 투여량을 결정하려면 뇨 또는 혈액중 당을 자주 측정하여야 한다. 인슐린을 과량 투여하면 저혈당증이 유발되어 혈당의 약간의 비정상화 내지 혼수상태 또는 사망에 까지 이르게 된다. 합성 혈당저하제가 유효한 경우에는 인슐린보다 더 바람직한데, 그 이유는 투여하는 사람에게 더 간편하고 심한 저혈당 반응을 일으키는 경향이 적기 때문이다. 그러나 임상적으로 사용되는 혈당저하제에는 불행하게도 이의 사용을 제한하게 만드는 다른 독성 발생을 수반한다. 따라서 이들 혈당저하제는 경우에 따라 약효가 나타나지 않을 수도 있으며 유효할 수도 있다. 따라서, 다른 약으로는 약효가 나타나지 않는 경우 독성이 덜하거나 약효가 있는 혈당저하제가 끊임없이 요구되고 있는 것은 명백한다.
상기 인용된 혈당저하제 이외에, 최근에 이르러 블랭크에 의해 상기한 바와 같은 형태의 작용을 갖는 기타 여러 화합물에 대해 보고된 바 있다[참조 : Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part Ⅱ, John Wiley & Sons, N.Y.(1979), pp.1057-1080].
옥사졸리딘-2,4-디온 화합물이 공지되어 있지만[참조 : Clark-Lewis, Chem, Rev. 58, pp. 63-99(1958)], 본 발명의 5-나프틸옥사졸리딘-2,4-디온 및 더 활성이 높은 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온 유도체들은 신규화합물이다. 공지된 화합물중에는 특정한 베타-락탐 항균제를 제조하는 중간물질로서(Sheehan, 미합중국 특허 제2,721,197호), 항우울제로서(Plotnikoff, 미합중국 특허 제3,699,229호)및 진정제로서(Brink and Freeman, J. Neuro, Chem. 19(7), pp. 1783-1788(1972))다양하게 보고된 바 있는 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온, 페닐환상에서 치환된 다수의 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온류, 예를들면 5-(4-메톡시페닐옥사졸리딘-2,4-디온(King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc. pp. 3077-3079(1961)), 5-(4-클로로페닐옥사졸리딘-2,4-디온(Najer˙ et al., Bull. Soc. Chim. France, pp. 1226-1230(1961)), 5-(4-메틸페닐옥사졸리딘-2,4-디온(Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. pp. 61, 3491-3493(1939))및 5-(4-아미노페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(독일연방공화국 특허 제108,026호)과 5-(2-피릴)-옥사졸리딘-2,4-디온(Chiamacian and Silber, Gazz. Chim. et al. 16, 357(1886), Ber. 19, 1708-1714(1886)이 있다. 하기에 상세히 기술하는 바와 같이 이들중 어떤 것은 혈당저하 작용을 나타내기도 한다. 그러나 이와는 반대로 본 발명의 바람직한 화합물중 하나인 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온은 펜틸렌테트라졸이나 전기쇼트로 측정했을 때 진경작용을 나타내지 않는다. 더우기 본 화합물은 항우울작용도 나타내지 않으며 오히려 본 화합물은 혈당저하 작용을 나타내는 용량보다 높은 용량에서는 우울작용을 나타낸다.
공지의 5-아릴옥사졸리딘-2,4-디온에 대해 측정한 혈당 저하작용을 다음 표Ⅰ에 나타내었다 이것을 측정하는데 사용된 생물학적 방법을 다음에 기술한다. 모화합물인 페닐 화합물은 25mg/kg에서 우수한 활성을 나타낸다. 페닐환의 4-위치를 메톡시로 치환하면 100mg/kg용량에서도 전체 활성이 소실된다. 더우기 2,4-디메톡시 및 2,3-디메톡시 동족체는 10mg/kg용량에서도 활성이 나타나지 않았다. 따라서 메톡시그룹으로 2-위치만을 치환하거나 2-위치와 5-또는 6-위치를 치환했을때 비치환 페닐 화합물 및 기타 공지의 동족체가 활성을 나타내지 않는 용량에서 탁월한 혈당 저하작용을 나타낸다는 것은 매우 놀라운, 예상외의 사실이다.
[표 1]
래트 글루코즈 내성 시험에서의 공지된 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00003
(a) 본문참조 (b)그외의 동족체들이 공지되어 있다[예 : 5-메틸-5-페닐 ; 5-(4-에틸페닐) ; 5-(4-메틸아미노페닐)]. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63-99(1958) 참조. (c) Clark-Lewis, loc. cit. 참조 (d) King and Clark Lewis, J. Chem. Soc. p. 3077-3079(1951)참조. (e) Najer et al. Bull. Soc. Chim. France. pp. 1226-1230(1961) ; Chem. Abs. 55, pp. 27268-27269. (f) Riebsomer et al. , J. Am Chem. Soc. 61, pp. 3491-3493(1939). (g) 독일연방 공화국 특허 제108,026호 (h) 8%의 강화율은 불활 성인 것으로 간주함.
또한 페닐화합물의 4위치를 아미노그룹으로 치환시켜 제조한 기지의 5-(4-아미노페닐)옥사졸리딘-2,4-디온도 100mg/kg에서도 활성이 없으나 동족체인 본 발명의 아세트 아미도페닐 유도체는 2-메톡시화합물과 필적하는 활성을 가진다. 이와 유사하게 4-위치를 할로겐(클로로)으로 치환하면 활성이 감소되나 본 발명의 2-플루오로페닐동족체는 역시 2-메톡시화합물에 필적하는 우수한 작용을 나타낸다. 옥사졸리딘-2,4-디온 및 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온(구체적으로 5-메틸 및 5,5-디메틸유도체)은 혈당저하제인 염기성 비구아니드와 산부가염 형성에 적합한 산잔기로서 보고되어 있다(Shapiro and Freeman, 미합중국 특허 제2,961,377호). 본 발명자는 옥사졸리딘-2,4-디온 자체 또는 5,5-디메틸옥사졸리딘-2,4-디온중 어느것도 본 발명 화합물이 가지고 있는 혈당저하작용을 갖고 있지 않다는 것을 확인하였다.
근래에 이르러, 알도즈환원효소 억제제로 알려져 있는 스피로-옥사졸리딘-2,4-디온 유도체그룹이 당뇨병의 합병증을 치료하는데 유효함이 알려졌다(Schnur, 미합중국 특허 제4,200,642호).
3-아릴옥사졸리딘-2,4-디온(여기에서 아릴그룹은 탄소수 6내지 12의 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시로 치환됨)을 합성하는 방법은 최근의 미합중국 특허(Scholz, U. S. 4,220,787)에서 발표되었다. 본 발명의 여러가지 화합물과 이성체인 이들 화합물의 효용에 대해서는 언급이 되어 있지 않다
이들 화합물의 고유의 높은 작용성은 R이 수소인 화합물에 주로 존재하는 것으로 생각되며 R이 상기에서 정의된 여러가지 카보닐 유도체의 일종인 화합물은 소위 프로-드럭(pro-drug), 즉 카보닐 측쇄가 생리학적 조건하에 가수분해에 의해 제거되어 R이 수소인 완전한 활성 화합물이 생성되는 것으로 생각된다.
"약학적으로 무독한 양이온성염"이란 알칼리금속염(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(예 : 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염 및 벤자틴(N,N'-디벤질 에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인등과 같은 유기아민과의 염을 말한다.
본 발명 방법에 의해 제조된 화합물을 혈당 저하작용을 나타내므로 인간을 포함한, 과혈당성 포유동물의 혈당량을 정상치로 강하시키는 임상적 용도를 갖는다. 이들 화합물은 저혈당증을 유발할 위험이 없이, 혈당치를 정상치로 강하하는 특이한 장점을 갖고 있다. 본 발명 화합물을 쥐에서의 혈당저하작용을 하기에 상세히 기술한 바와 같은 소위 "포도당 내성시험"으로 실험하였다.
혈당저하작용이 보다 우수하기 때문에 바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염이다. 일반식(I)의 페닐유도체중 혈당저하작용이 탁월하기 때문에, 바람직한 화합물은 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 R이 수소일때 이들의 약학적으로 무독한 양이온성염이다.
Figure kpo00004
상기식에서 R은 전술한 바와 같고, R'는
Figure kpo00005
(여기서, X는 아세트아미도 또는 플루오로이고, X1은(C1-C2)알콕시이며, X2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 메틸이다)이다.
이 화합물의 기지의 동족체들은 혈당저하 작용이 없거나 적어도 모화합물인 페닐화합물보다 활성이 적다, 이에 반해 본 화합물은 놀라운, 예상외의 높은 활성을 나타낸다. 표 Ⅱ에 기술한 바와 같이 본 화합물들은 모두, 기지의 모든 화합물(모화합물인 페닐화합물포함)이 활성을 나타내지 못하는 용량인 5mg/kg의 용량에서도 활성을 나타낸다. 본 발명에서 활성이 탁월하여 특출한 값을 나타내는 페닐 화합물은 X1은(C1-C2)알콕시고 X2는 수소, 클로로 또는 플로오로인 화합물로서 특히 다음과 같은 것들이다.
5-(2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(2-에톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(5-클로로-2-메톡시)페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(5-플루오로-2-메톡시)페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(2-클로로-6-메톡시)페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ; 및
5-(2-플루오로-6-메톡시)페닐옥사졸리딘-2,4-디온.
[표 Ⅱ]
래트의 글루코즈 내성시험에서의 바람직한 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00006
(a) 2시간에서는 14. (b) 2시간에서는 13.
(c) 예비시험결과 이 용량에서는 활성이 부족함이 알려졌다. 모두 신규물질인 일반식(2)의 나프탈렌유도체중 바람직한 것은 R'이
Figure kpo00007
(여기에서 Y는 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오로이고 ; Y1은 수소이거나 Y와 Y1은 모두 메톡시이다)인 화합물이다.
탁월한 혈당저하 활성을 가지므로 특히 바람직한 것은 5-(2-메톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온이다.
본 발명은 과량의 포스겐을 반응불활성 용매중 3급아민 존재하에 0내지 25℃에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시킨 후 이 일반식(Ⅲ)의 화합물을 가수분해시키거나, 생성된 구조식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키거나, 구조식(Ⅴ)의 화합물을 1몰 당량의 아세틸클로라이드 또는 아세트산 무수물로 아세틸화시켜 구조식(Ⅵ)의 화합물을 수득하거나, 생성된 일반식(I')의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 산 클로라이드, 상응하는 무수물 또는 이소시아네이트로 아실화시켜 일반식(I)의 라세미체, 광학활성 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00008
상기식에서 R1은 전술한 바와 같고, R2는(C1-C3)알킬이며, R5는(C1-C4)-알카노일, 벤조일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모일, (C5-C7)-사이클로알킬카바모일 또는 디(C1-C3)알칼카바모일이다
본 발명의 화합물은 다음 반응도식(I)에 요약한 바와 같이 제조된다.
하기 반응도식에서 R1은 상기에서 정의된 R''또는 R'''이고 ; R2는 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸)이다. 본 발명 화합물을 합성하는 특히 간편한 방법은 카복스이미데이트(3)를 경유하는 방법이다. 카복스이미데이트를 데트라하이드로푸란과 같은 불활성용매중에서 2내지 2.3당량의 3급아민(예 : 트리에틸아민, N-메틸모르폴린)존재하에 포스겐과 반응시킨다. 카복스이미데이트를 산부가염(예 : 하이드로클로라이드염)으로서 주입하는 경우 1당량의 3급 아민을 더 사용한다. 반응온도는 중요하지 않으나 특히 중간물질인 4-알콕시옥사졸-2-온(4)을 분리하는 것이 목적인 경우 반응초기단 계동안은 저온(예 : -10내지 10℃)으로 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이 중간물질의 분리는 반응혼합물을 단순히 증발, 건조시킴으로써 수행된다. 고온(예 : 20내지 150℃)에서 반응을 더 진행시키거나 수성 처리하여 중간물질(4)를 목적하는 옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다. 최종 생성물에 1급 또는 2급 아민작용기를 도입시키고자 할 경우에는 선택적으로 1급 또는 2급 아민으로 환원시킬 수 있는(예 : 촉매적 수소첨가 또는 산/금속 커플링에 의해)그룹을 함유하는 옥사졸리딘-2,4-디온을 통해 이 작용기를 도입시킨다. 예를들면 니트로 또는 치환된 하이드록실아미노 작용기는 아미노작용기의 전구체로 사용할 수 있다.
반응도식 Ⅰ
옥사졸리딘-2,4-디온전구체
Figure kpo00009
카복스이미데이트(3)는 다음 순서에 의해 상응하는 알데히드로 부터 간편하게 제조된다.
Figure kpo00010
알데히드(11)는 표준방법(예를들면 시아나이드가 2상 즉 수성-유기용매계에서 반응하는 중아황산염 내전물을 거쳐)에 의해 시아노히드린으로 전환시킨다. 이와 달리, 알데히드는 촉매량의 루이스산(예 : 요드화아연)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴과 반응시켜 트리메틸실릴시아노히드린(12)으로 전환시킨다. 알데히드가 고체인 경우, 일반적으로 반응불활성용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 에테르)가 사용되는 알데히드가 액체인 경우, 반응불활성 용매의 사용은 임의적이다. 반응온도는 중요하지 않으나, 낮은 온도(예 : 0내지 5℃)에서 수행하는 것이 편리하며 반응을 완결시키기에 필요한 만큼의 여러 시간 또는 여러날 동안 실온에서 방치하여 반응을 진행시킨다. 필요에 따라, 트리메틸실릴에테르는 두층의 강한 수성산/유기용매계내에서 낮은 온도(예 : -10℃)에서 편리하게 시아노히드린으로 가수분해시킬 수 있다. 시아노히드린(13) 또는 트리메틸실릴에테르(12)는 강산 촉매화된 가알콜분해(완전히 무수조건하에)에 의해 카복스이미데이트로 전환된다. 편리한 방법은 염화수소로 포화시킨 알콜에 니트릴을 단순히 용해시키고 카복스이미데이트 형성이 완결될 때까지 용액을 방치하는 것이다. 일반적으로 저온(예 : 0내지 25℃)에서 최적수율이 얻어지나 온도는 별로 중요하지 않다.
상기 합성에서 사용되는 알데히드는 시판품이거나 문헌에 기술된 방법으로 광범위하게 수득할 수 있다 : 예를들면 소메렛반응(0-톨루알데히드. Weygand, "Organic Preparations", Interscience, New York, 1945, p. 156 ; 1-나프트알데히드, Angyal et al. Org. Syntheses 30, p. 67(1950) ; 2-나프트알데히드, Badgen, J. Chem, Soc., p. 536(1941)), 아릴설포닐히드라지드의 분해(0-클로로벤즈알데히드, McCoubrey and Methieson, J. Chem. Soc. p. 701(1949), gem-디할라이드의 가수분해(0-플루오로벤즈알데히드, Marvel and Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, p. 1896(1948)), 디아조늄그룹을 할로겐으로 치환(m-클로로벤즈알데히드 및 m-브로모벤즈알데히드, Buck and Ide. Org. Syntheses Ⅱ, 130(1943)), 1급 알콜의 산화(1-나프트알데히드, West. J. Am. Chem. Soc. 44, p. 2658(1922)), 로젠문드 환원(2-나프트 알데히드 Hershberg and Cason, Org. Syntheses 21, p. 84(1941)), 니트릴의 슈테픈 환원(m-톨루알데히드, Bowen and Wilkinson, J. Chem. Soc. p. 750(1950)), 그리나드시약의 오르토포름산 에스테르 또는 에톡시 메틸렌아닐란과의 반응을 거쳐(2-나프트알데히드 및 0-톨루알데히드, Sah, Rec. Trav., Chim, 59, p. 1024(1940)), 또는 하이드록시알데히드의 알킬화(0-에톡시벤즈 알데히드, Icke, et al. Org. Syntheses 29, p. 63(1949))등의 방법이 있다 .그외의 방법은 후술되는 제조 실시예에서 상세히 설명된다.
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염은 산형태의 화합물을 적합한 염기(통상적으로는 1당량)와 공용매중에서 반응시킴으로써 용이하게 제조한다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨, 메톡사이드, 나트륨, 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤즈아민, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 벤에트아민, 디에트아민, 피페라진 및 트로메트아민이다. 이러한 염은 농축 건조하거나 비용매를 첨가하여 분리시킨다. 어떤 경우에는 목적하는 양이온성 염을 침전시키는 용매를 사용하여 산용액을 양이온의 다른 염(나트륨 에틸 헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)용액과 혼합하여 염을 제조하거나 농축 및 비용매 첨가로써 분리할 수 있다.
본 발명의 3-아실의 유도체는 아실화의 표준조건하에서 예를들면 옥사졸리딘 -2,4-디온염(그자체 또는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 1당량을 적합한 산클로라이드 또는 산무수물 1당량과 반응시킴으로써 동일 반응계내에서 편리하게 형성됨)의 반응 또는 옥사졸리딘-2,4-디온과 적합한 유기 이소시아네이트를 임의로 촉매량의 3급 아민 염기 존재하에 반응시켜 용이하게 제조된다. 어떤 경우이든지 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행한다. 온도는 문제가 되지 않으므로, 광범위한 범위에서 수행할 수 있다(예 : 0내지 150℃). 이 분야의 통상의 지식을 가진 사람은 측쇄에 1급 또는 2급 아민 작용기가 함유되는 경우, 측쇄(R1)와 경쟁적으로 또는 선택적으로 아실화가 일어나므로 아실화반응이 복잡해진다는 것을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 2-아세트아미도페닐옥사졸리딘-2,4-디온의 경우 5-(2-아미노페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온은 2-아미노그룹에서 선택적으로 아실화시킬 수 있으며 필요한 경우 상기 언급한 일반적 방법 중 한 방법에 의해 3-아실 그룹을 도입할 수 있다는 것을 주의해야 한다.
본 발명 화합물은 비대칭성이므로 2가지의 광학적 활성 에난티오머 형태가 존재할 수 있다는 것은 본 분야의 숙련가에게는 명백한 사실이다. 산으로 존재하는 본 발명의 라세미 화합물은 유기아민과 염을 형성한다. 따라서 이들 라세미형태는 일반적으로, 광학적 활성 아민과의 부분입체이성형 염을 형성시키는 종래의 방법에 의해 광학적으로 활성인 형태로 분리할 수 있으며 현재는 선택적 결정화에 의해 분리가 가능하다.
예를들면 5-(5-클로로-2-메톡시)옥사졸리딘-2,4-디온의 (+)에탄니오머는 에탄올로 부터 L-신코니딘염으로서 결정화시키며 상응하는 (-)에난티오머는 모액으로 부터 분리해낸다. 일반적으로 에난티오머중 한가지 다른 한가지 보다 활성이 크다.
본 발명 화합물의 제조에 사용되는 반응은 일반적으로 시판용 판을 사용하는 표준 TLC방법에 의해 검색할 수 있다. 적합한 용출제는 클로로포름, 에틸아세테이트, 또는 헥산과 같은 통상의 용매 또는 이의 적절한 혼합용매이며 출발물질, 생성물, 부산물 때로는 중간물질까지도 분리한다. 이 기술분야에서 잘 알려져 있는 이러한 방법을 사용함으로써 하기 각 실시예의 시험기법을 더 개선할 수 있다. 예를들면 더욱 적합하 반응시간 및 온도, 최적공정을 선택할 수 있다.
본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 임상용도에 당뇨병 치료제로서 용이하게 채택된다. 이러한 임상용도에 요구되는 혈당저하작용은 다음에 설명될 포도당 내성 시험방법에 의해 정의된다. 숫 알비노래트가 이러한 목적에 시험동물로 사용된다. 시험동물은 대략 18내지 24시간 동안 절식시킨다. 래트의 체중을 재고번호를 붙이며 필요에 따라 5또는 6마리씩 그룹을 지어 기록한다. 각 동물 그룹에 포도당(체중 1kg당 1g을 복강내 투여하고 물(대조군)또는 화합물(0.1내지 100mg/kg중에서 선택된 용량)을 경구 투여한다. 꼬리혈액 시료중 혈당량(mg/100ml)을 대조군 및 처리군에서 3시간에 걸쳐 측정한다. 대조군 및 처리군의 0시간 혈당량을 동일한 것으로 하여 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간에서 혈당의 강하율을 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00011
임상적으로 유용한 혈당저하제는 이 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명 화합물에 대해 측정된 혈당저하 작용은 표 Ⅲ과 Ⅳ에 요약하였다. 이 표들은 0.5시간 및 1시간에서의 혈당강하율(%)을 기록한 것이다. 혈당강하율이 9%또는 그 이상은 일반적으로 이 시험에서 통계상 유의적인 혈당저하작용은 반영하는 것이다. 2시간 또는 3시간에 유의적인 작용을 나타내는 화합물은 각주에 기록한 바와 같은 작용을 갖고 있다.
본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 사람을 포함하여 포유동물에 경구 또는 비경구투여된다. 경구투여가 바람직하고 보다 편리하며 주사시의 통증 및 자극을 피할 수 있다. 그러나 질병 또는 기타 장애에 의하여 환자가 약물을 복용할 수 없거나 경구투여에 따른 흡수가 불량할 경우 약물을 비경구투여해야 한다. 어떤 경로에 의해서든지 매일 환자 체중 1kg당 약 0.10내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.10내지 약 10mg/kg을 단일용량 또는 분할용량으로 투여한다. 그러나 치료되는 개개환자에 대한 최적용량은 치료를 담당한 사람에 의해 결정된 것이며 일반적으로 초기에는 보다 소량의 용량이 투여되며, 그후 최적량을 결정하기 위해 증량한다. 이것은 사용되는 각 화합물 및 치료되야 할 환자에 따라 달라진다.
[표 Ⅲ]
래트 글루코즈 내성시험에서의 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(a) 5시간에서 14. (b)우선성 에난티오머. (c) 좌선성 에난티오머. (e) 2시간에서 10. (f) 2시간에서 19 (g) 2시간에서 12. (h) 3시간에서 11. (i) 특정의 바람직한 화합물에 대한 추가자료는 표Ⅱ에서 찾을수 있다.
(j) 2시간에서 9. (k) 2시간에서 12.
[표 Ⅳ]
래트의 글루코즈 내성시험에서 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당 저하작용
Figure kpo00014
본 화합물들은 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산염을 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 제제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 적합한 담체에는 불활성 고형충진제 또는 희석제 및 멸균수성 또는 유기용액이 포함된다. 활성화합물은 이러한 약제학적 조성물중에 상기에 기술된 범위내에서 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 함유시킨다. 따라서 경구투여를 위해서는 본 화합물을 적합한 고체 또는 액체담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제등을 생성할 수 있다. 약제학적 조성물을 필요하다면 향미제, 감미제, 부형제등의 첨가성분을 함유할 수 있다. 비경구투여를 위해서는 본 화합물을 멸균수성 또는 유기매체와 혼합하여 주사용액 또는 현탁제를 생성할 수 있다. 예를들어 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염의 참기름 또는 낙화생유, 프로필렌 글리콜등의 용액 및 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내 투여 될 수 있으며 인체에는 근육내 투여가 바람직하다.
또한 기타 몇가지의 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온은 유리한 혈당 저하작용을 가진다는 것이 발견되었다. 이러한 화합물로는 특정한 5-피릴옥사졸리딘-2,4-디온, 특히 피롤 환의 질소상에 저급알킬 또는 페닐로 치환된 것, 및 상기 페닐 유도체와 유사하게 치환된 특정한 피리딘, 퀴놀린, 벤조[b]피란, 인돌, 티아졸 및 이소옥사졸 유도체 등이 있다.
이러한 옥사졸리딘-2,4-디온과 이들의 약학적으로 무독한 염 및 3-아실유도체는 유사하게 제조되며, 상기의 페닐 및 나프틸 옥사졸리딘-2,4-디온과 동일한 용량 및 용량 수준에 의해 포유동물에 임상적으로 채택할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다. 그러나 본 발명이 실시예의 특수한 세부사항에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(2-메톡시페닐)-2-트리메틸 실옥시 에탄니트릴
2-메톡시벤즈알데히드[25g, 0.18몰, Reiche et al., Ber. 93, 988(1960)]를 150ml의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 0°내지 5℃까지 냉각시킨다. 요드화 아연(500mg)을 첨가하고 이어서 트리메틸실릴 카보니트릴(21.8g, 0.22몰)을 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 약 65시간 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 포화중탄산나트륨으로 2회 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수 시키고 여과하여 증발시키면 2-(2-메톡시페닐)-2-트리메틸 실옥시 에탄 니트릴을 오일로서 수득한다[41g, 97% ; IR (CH2Cl2) 1600, 1486, 1460, 1075cm-1, m/e 235].
[실시예 2]
에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)-메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
에탄올(250ml)을 0°내지 5℃에서 염화수소로 포화시킨다. 2-(2-메톡시페닐)-2-트리메틸실릴-에탄니트릴(20g)을 첨가하고 온도를 10℃이하로 유지시킨다. 이 반응을 5℃에서 16시간 동안 진행시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 에테르로 처리하여 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드[18.6g, 89% : 융점 122내지 124℃(분해) : m/e 209]를 수득한다.
[실시예 3]
5-(2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로콜로라이드(18g, 0.073몰)를 500ml의 테트라 하이드로푸란에 현탁시키고 0°내지 5℃까지 냉각시킨 후 트리에틸아민(23.6g, 0.234몰)을 첨가한다. 교반된 이 반응혼합물을 포스겐으로 30분간 포화시킨다. 0°내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이 혼합물을 1ℓ의 분쇄된 얼음에 붓고 생성물을 클로로포름으로 3회 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 합하여 물과 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 건조하여 고체를 수득한다. 잔류물을 톨로엔으로 부터 재결정화하여 5-(2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(6.4g, 42% ; 융점 : 175내지 177℃ ; m/e207)을 수득한다. 톨루엔 모액으로 부터 두번째 획분이 수득된다(3.7g, 24%, 융점 175내지 177℃)
분 석 : C10H9O4N
계산치 : C 57.97 H 4.38 N 6.76
실측치 : C 57.86 H 4.27 N 6.65
[실시예 4]
2-(2-에톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 1의 공정에 의해 2-에톡시벤즈알데히드(25g, 0.166몰)을 2-(2-에톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴로 전환시켜 오일로서 수득한다[40.6g ; IR(CH2Cl2) 1594, 1481, 1073cm-1; m/e 249].
[실시예 5]
에틸 1-하이드록시-1-(2-에톡시페닐)-메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 공정에 의해 2-(2-에톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(40g)을 에틸 1-하이드록시-1-(2-에톡시페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드[31.4g, 75%, 융점 112내지 114℃(분해), m/e 223]로 전환시킨다.
[실시예 6]
5-(2-에톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-하이드록시 1-(2-에톡시페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(20g)를 실시예 3의 공정에 따라 포스겐과 반응시킨다. 반응혼합물을 증발 건조시켜 생성물을 분리시키고 고체 잔류물을 500ml의 물과 500ml의 클로로포름 사이에 분배시킨다. 수성상을 새로운 클로로포름으로 2회 세척한다. 클로로포름 상을 합하여 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 고체를 수득하고 이것을 톨루엔에서 재결정화하면 5-(2-에톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(11.9g, 70% ; 융점 165내지 167℃, m/e 221)이 수득된다.
분 석 : C11H11O4N
계산치 : C 59.72 H 5.01 N 6.33
실측치 : C 59.79 H 5.11 N 6.35
[실시예 7]
2-(2-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴
반응시간이 16시간인 것외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 2-플루오로벤즈알데히드(10g, 0.081몰)를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(300mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(9.6g, 0.097몰)과 반응시켜 2-(2-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴 오일로서 수득한다(16.1g, 89%, m/e 233 ; IR(CH2Cl2) 1709, 1621, 1600, 1176cm-1).
[실시예 8]
에틸 1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2와 동일한 공정으로 2-(2-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(16g)을 400ml의 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다. [14.9g, 89% ; 융점 129내지 131℃(분해)].
분 석 : C10H12O2NF·HCl
계산치 : C 51.40 H 5.61 N 6.00
실측치 : C 51.22 H 5.27 N 6.16
[실시예 9]
5-(2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
포스겐 포화단계후의 반응시간이 2시간이며 실온에서 수행한다는 것외에는 실시예 3과 동일한 과정으로 에틸 1-(2-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트, 하이드로 클로라이드(14.5g, 0.062몰)를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된-5(2-플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(7.32g, 60%, 융점 129내지 131℃).
분 석 : C9H6O3NF
계산치 : C 55.38 H 3.10 N 7.18
실측치 : C 55.25 H 3.23 N 7.15
[실시예 10]
2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄 니트릴
실시예 7의 과정에 의해 5-클로로-2-메톡시-벤즈 알데히드(6g, 35밀리몰)를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 200mg의 염화아연 존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(4.16g, 42밀리몰)과 반응시킨다. 이 반응혼합물을 분리시키기 직전에 50ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하여 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(9.1g, 67%, m/e 271/269, IR(CH2Cl2) 1613, 1493, 1105cm-1)
[실시예 11]
에틸 1-(5-클로로-2-메톡시)-1-하이드록시-메탄카복스 이미데이트
방 법 A
실시예 2의 방법에 의해 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(9g)을 250ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 고체상의 에틸 1-(5-클로로-2-메톡시)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트 하이드로 클로라이드를 수득한다. 이 하이드로클로라이드 염을 메틸렌클로라이드와 포화 중산나트륨 사이에 분배하여 유기염기로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 추가분의 중탄산나트륨으로 2회 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수한 후 여과 및 증발시켜 유리염기 생성물을 점성 오일로서 수득한다(5.62g, 70%, m/e 245/243 ; IR(KBr) 1762, 1493cm-1).
방 법 B
에탄올(100ml)을 빙수욕내에서 냉각시키고 염화수소로 1분간 포화시킨다. 2-(5-클로로-2-메톡시)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(4g)을 냉 에탄올성 염화수소내에 슬러리화한다. 사염화탄소(50ml)를 첨가하여 니트릴을 가용화시키고 이 냉혼합물을 2분간 교반한 후 농축 건조시켜 5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 시아노 히드린(2.58g)을 수득한다(융점 : 71내지 74℃, m/e 199/197). 클로로포름/헥산에서 재결정화시키면 정제된 시아노 히드린이 수득된다.(융점 75내지 74℃).
5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 시아노히드린(200mg)을 10ml의 포화 에탄올성 염화수소0°내지 5℃에서 취하고 이 용액을 0℃로 4시간 동안 유지시킨다. 이 반응혼합물을 증발시켜 조생성물을 수득한다. 에탄올/에테르로 부터 재결정화하면 정제된 에틸 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트 하이드로클로라이드가 수득된다(256mg, 91%, 융점 : 142내지 144℃(분해), m/e 245/243).
[실시예 12]
2-(5-크로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
방 법 A
2당량만의 트리에틸 아민을 사용하고 생성물을 얼음상에서 급냉시킨 후에 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다는 것외에는 실시예 9와 동일한 과정으로 에틸 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트(5.5g, 0.023몰)를 250ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(3.81g, 69% ; 융점 178내지 180℃ ; m/e 243/241)으로 전환시킨다.
분 석 : C10H8O4NCl
계산치 : C 49.70 H 3.34 N 5.80
실측치 : C 50.05 H 3.46 N 5.82
방 법 B
에틸 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드(14.2g, 0.05몰)를 350ml의 테트라하이드로푸란에 녹이고 얼음욕내에서 냉각시킨다. 트리에틸아민(16.2g, 0.16몰)을 첨가하고 냉각된 반응혼합물을 포스겐으로 2시간 동안 포화시키며 이때는 TLC(1 : 1에틸 아세테이트 : 클로로포름)에 의하면 중간물질인 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-페톡시-2-옥사졸론 만이 존재하는 것으로 나타난다. 이 중물질은 분취액을 증발시켜 건조시킨 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켜 분리시킨다. 에틸 아세테이트 층을 포화중 탄산나트륨으로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시켜 중간물질을 수득한다(m/e 271/269). 이 반응혼합물을 포스겐으로 1시간동안 포화시켜며 실온까지 가온되도록 하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 반응혼합물은 1ℓ의 분쇄된 얼음에 첨가하고 250ml씩의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 탈수시킨 후 여과 및 증발시켜 생성물(14.7g)을 수득한다. 분취액을 에틸 아세데이트/톨루엔 및 아세톤/헥산으로부터 다양하게 재결정화한다. 생성물의 덩어리(14.2g)을 80ml의 물/64ml 1N수산화나트륨에 취하고 톨루엔으로 추출하고(140ml로 1회, 50ml씩으로 2회)활성탄으로 처리한 후 여과하고 100ml의 급히 교반시키는 3N염산에 부어 재침전시키면 정제된 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(10.4g, 86%, 융점 : 178.5내지 180.5℃).
[실시예 13]
2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실온에서 4일간 반응시킨다는 것외에는 실시예 1과 동일한 공정으로, 5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(9.5g, 0.062몰)를 50ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 촉매적 분량의 요드화 아연 존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(7.3g, 0.074몰)과 반응시켜 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸 실옥시에탄 니트릴을 수득한다(12.5g, 79% ; 오일 m/e 253 ; IR(CH2Cl2) 1504, 1200cm-1).
[실시예 14]
에틸 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시-메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
0℃에서 2시간 동안만 반응시킨다는 것외에는 실시예 2와 동일한 공정에 의해, 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(12.4g)을 300ml의 에탄올성 염화수소에 녹인것을 에틸-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트로 전환시킨다(9.9g, 77%, 융점 135내지 137℃(분해).
분 석 : C11H14O3NF·HCl
계산치 : C 50.10 H 5.73 N 5.31
실측치 : C 49.88 H 5.73 N 5.55
[실시예 15]
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 9의 공정에 의해, 에틸 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드(9.9g)를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(5.12g, 60%, 융점 186내지 188℃ ; m/e 225).
분 석 : C10H8O4NF
계산치 : C 53.34 H 3.58 N 6.22
실측치 : C 53.33 H 3.63 N 6.12
[실시예 16]
2-(2-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
2-클로로벤즈알데히드(15g, 0.107몰)를 얼음욕에서 냉각시킨다. 교반하면서 요드화 아연(500mg)을 첨가하고 이어서 트리메틸실릴카보니트릴(12.7g, 0.128몰)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화중탄산나트륨으로 3회 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 농축시켜 2-(2-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(24.1g, 94%, IR(CH2Cl2) 1587, 1464, 1045cm-1).
[실시예 17]
에틸 1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 공정에 의해, 2-(2-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(15g)을 375ℓ의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다.(13.4g, 85% ; 융점 : 127내지129℃(분해) : IR(KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531cm-1).
[실시예 18]
5-(2-클로로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-(2-클로로페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(13g, 52밀리몰)를 350ml의 테트라 하이드로푸란과 합하고 빙수욕상에서 냉각시킨다. 트리에틸아민(16.77g, 0.166몰)을 첨가하고 교반된 혼합물을 포스겐으로 0℃에서 포화시킨다. 동일한 온도로 1시간 더 유지시킨후 반응혼합물을 1ℓ의 분쇄된 얼음상에 천천히 부어 분리시킨 후 실시예 3에 의해 톨루엔으로 부터 재결정화시키면 5-(2-클로로페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(7.43g, 68%, 융점 106내지 108℃).
분 석 : C9H6O3NCl
계산치 : C 51.08 H 2.86 N 6.62
실측치 : C 50.73 H 2.93 N 6.61
[실시예 19]
2-(3-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 16의 공정에 따라, 3-클로로벤즈알데히드(25g, 0.178몰)를 요드화 아연(500mg)존재하에 트리메틸 실릴카보니트릴(21.2g, 0.214몰)과 반응시켜 2-(3-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(39.2g, 92%, IR(CH2Cl2) 1592, 1570, 1468, 1183cm-1).
[실시예 20]
에틸 1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 공정에 의해, 2-(3-클로로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(10g)을 250ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(3-클로로페닐)-1-하이드록시 메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다. (9.1g, 87%, 융점 117내지 120℃(분해) IR(KBr)3106, 2817, 1773, 1639cm-1).
[실시예 21]
5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘 -2,4-디온
실시예 3의 공정에 의해, 에틸 1-(3-클로로페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라드(9g, 38몰)를 250ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(3-클로로페닐)옥사졸리딘-2,4디온으로 전환시킨다(4.5g, 56%, 융점 142내지 144℃)
분 석 : C9H6O3NCl
계산치 : C 51.08 H 2.86 N 6.62
실측치 : C 51.24 H 2.98 N 6.76
[실시예 22]
2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시-에탈니트릴
2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드(3.4g, 0.019몰)를 125ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인다. 요드화 아연(50mg)과 트리메틸실릴카보니트릴을 차례로 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 포화중탄산나트륨으로 2회 세척한 후 염수로 1회 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후 농축건조 시켜 2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴을 수득한다(5.0g, 94%, 융점 108내지 111℃, m/e 280; IR(KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269cm-1).
[실시예 23]
에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-5-니트로페닐)메탄 카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
0℃에서 1시간 동안 반응시키는 것외는 실시예 2와 동일한 방법으로, 2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(5g)을 150ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-5-니트로페닐)메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다(4.64g 89%, 융점 158내지 161℃(분해) : m/e 254; IR(KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313cm-1).
[실시예 24]
5-(2-메톡시-5-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 방법에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-5-니트로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로 클로라이드(4.5g, 0.015몰)을 400ml의 테트라 하이드로푸란에 녹인 것을 조 생성물로 전환시킨다. 에탄올로 부터 재결정화시키면 정제된 5-(2-메톡시-5-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다.(2.3g, 60%, 융점 205내지 207℃, m/e 252).
분 석 : C10H8O6N2
계산치 : C 47.62 H 3.20 N 11.11
실측치 : C 47.51 H 3.19 N 11.06
[실시예 25]
2-(3-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
2-플루오로벤즈알데히드(10g, 0.081몰)를 50ml의 에테르에 녹이고 빙수욕내에서 냉각시킨다. 요드화 아연(300mg)을 첨가한 후 트리메틸실릴카보니트릴(9.6g, 0.097몰)을 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한후 200ml의 에테르로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 3회 세척한 후 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 여과 및 농축시켜 2-(3-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄 니트릴을 오일로서 수득한다(16.8g, 93% ; m/e 223; IR(CH2Cl2) 1626, 1600, 1493, 1067cm-1).
[실시예 26]
에틸 1-(3-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 공정에 의해, 2-(3-플로오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(16.6g) 을 400ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(3-플로오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이로 전환 시킨다.(16.4g, 95%, 융점 121내지 123℃(분해) : m/e 197).
[실시예 27]
5-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
냉 포스겐 포화단계후의 반응시간이 16시간이며 실온에서 수행하고 생성물을 분쇄한 얼음상에서 급냉시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출시키는 것외에는 실시예 3과 동일한 과정으로 에틸 1-(3-플로오도페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(16g, 0.068몰)를 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(7.51g, 56%, 융점 147내지 149℃).
분 석 : C9H6O3NF
계산치 : C 55.38 H 3.10 N 7.18
실측치 : C 55.21 H 3.17 N 7.31
[실시예 28]
2-(2-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실온에서 5일간 반응시킨다는 것외에는 실시예 16과 동일한 방법으로 2-메틸벤즈알데히드(15g, 0.125몰)를 트리메틸실릴카보니트릴(14.9g, 0.15몰)과 반응시켜 2-(2메틸페닐)-트리메틸실옥시에탄 니트릴을 오일로서 수득한다(25.6g, 93%, m/e 219, IR(CH2Cl2) 1600, 1484, 1450, 1124cm-1).
[실시예 29]
에틸 1-하이드록시-1-(2-메틸페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 공정에 의해, 2-(2-메틸페닐)-2-트리메틸 실옥시에탄니트릴(15g)을 350ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(2-메틸페닐)메틸 카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다(14.4g, 92%, 융점 123내지 125℃(분해), m/e 193).
분 석 : C11H15O2N·HCl
계산치 : C57.51 H7.02 N6.10
실측치 : C57.35 H6.75 N6.16
[실시예 30]
5-(2-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(2-메틸페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(14.4g)를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 5-(2-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(9.1g, 77%, 융점 111내지 113℃, m/e 191).
분석 : C10H9O3N
계산치 : C62.82 H4.74 N7.33
실측치 : C62.56 H4.62 N7.30
[실시예 31]
2-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 16의 과정에 의해, 2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(10g, 0.057몰)를 요드화 아연(250mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(6.73g, 0.063몰)과 반응시켜 2-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로 수득한다(15.1g, 97%, IR(CH2Cl2) 1316, 1170, 1124cm-1).
[실시예 32]
에틸 1-하이드록시-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-메탄카복스 이미데이트
실시예 2와 11(방법 A)의 과정에 의해, 2-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(15g)을 450ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-메탄카복스 이미데이트로 전환시킨다. (10.2g, 75%, IR(KBr) 1661, 1385, 1351, 1312cm-1).
[실시예 33]
5-(2-트리플루오로메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 12의 방법 A의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(2-트르플루오로메틸페닐)메탄카복스 이미데이트(10g)를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(2-트리플루오로메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(5.3g, 54%, 융점 91내지 93℃, m/e 245).
분석 : C10H6O3NF3
계산치 : C48.99 H2.47 N5.71
실측치 : C48.68 H2.57 N5.60
[실시예 34]
2-(3-페녹시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 16의 과정에 의해 3-페녹시벤즈알데히드(15g, 0.076몰)를 요드화아연(500mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(9.01g, 0.091몰)과 반응시켜 2-(3-페녹시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로 수득한다(21.8g, 96%, m/e 297, IR(CH2Cl2) 1587, 1481, 1140cm-1).
[실시예 35]
에틸 1-하이드록시-1-(3-페녹시페닐)-메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(3-페녹시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(15g)을 350ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(3-페녹시페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다. (13.5g, 88%, 융점 120내지 123℃(분해) m/e 271).
[실시예 36]
5-(3-페녹시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(3-페녹시페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(13g)를 500ml의 테트라하이로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(3-페녹시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다. (7.5g, 66%, 융점 104내지 106℃, m/e 269).
분석 : C15H11O4N
계산치 : C66.91 H4.12 N5.20
실측치 : C66.88 H4.14 N5.21
[실시예 37]
2-(2-벤질옥시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 2-벤질옥시벤즈알데히드(25g, 0.118몰)를 250ml의 메틸렌클로라이드에 녹인것을 요드화아연(500mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(14.06g, 0.142몰)과 반응시켜 2-(2-벤질옥시페닐-2-트리메틸옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(35.6g, m/e 311, IR(CHCl2) 1605, 1493, 1418, 1220cm-1).
[실시예 38]
에틸 1-(2-벤질옥시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트
실시예 2와 11(방법 A)의 과정에 의해, 2-(2-벤질옥시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(20g)을 500ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(2-벤질옥시 페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트를 점성오일로서 수득한다(13.2g, 72%, m/e 285, IR(CH2Cl2) 1661, 1605, 1493, 1379cm-1).
[실시예 39]
5-(2-벤질옥시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 12의 방법 A에 의해 에틸 1-(2-벤질옥시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트(13g)를 350ml의 데트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(2-벤질옥시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(7.23g, 55%, 융점 191내지 193℃, m/e 283).
분석 : C16H13O4N
계산치 : C67.84 H4.63 N4.94
실측치 : C67.84 H4.67 N4.96
[실시예 40]
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 16의 과정에 의해, 3-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(10g, 0.057몰)를 요드화 아연(250g)존재하여 트리메틸실릴카보니트릴(6.73g, 0.068몰)과 반응시켜 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(15.6g, m/e 273, IR(CH2Cl2) 1342, 1170, 1136cm-1).
[실시예 41]
에틸 1-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)메탄카복스이미데이트
실시예 2와 11(방법 A)의 과정에 의해, 2-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(15.5g)을 500ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)메탄카복스 이미데이트로 전환시킨다(9.6g, 70%, m/e 247, IR(KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117cm-1).
[실시예 42]
5-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)메탄카복스이미데이트(9.5g, 0.038몰)를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹이고 0내지 5℃까지 냉각시킨다. 트리메틸아민(7.68g, 0.076몰)을 첨가하고 이 용액을 포스겐으로 35분간, 0내지 5℃에서 포화시킨다. 1.5시간 동안 교반한 후 실시예 3의 방법에 의해 분리 및 재결정화시켜 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(6.4g, 69%, 융점 93 내지 96℃)을 수득한다. 톨루엔으로부터 2차 재결정화시키면 정제된 생성물이 수득된다(4.9g, 53%, 전체 ; 융점 97내지 99℃, m/e245).
분석 : C10H6O3NF3
계산치 : C48.99 H2.47 N5.71
실측치 : C48.93 H2.64 N5.63
[실시예 43]
2-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 5-클로로-2-메톡시-3-메틸-벤즈알데히드(1.98g, 10.7밀리몰)를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요오드화 아연(50mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(1.27g, 12.8밀리몰)과 반응시켜 2-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄 니트릴을 오일로서 수득한다(3.0g, 99%, m/e 285/283, IR(CH2Cl2) 1471, 1117, 1096cm-1).
[실시예 44]
에틸 1-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
에탄올(100ml)을 0℃에서 염화수소로 포화시킨다. 2-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-2-트리메틸 실옥시에탄니트릴(2.9g)을 5ml의 에탄올에 녹인 것을 온도를 10℃이하로 유지시켜며 적가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 잔류물을 에테르로 처리하여 에틸 1-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(2.67g, 89%, 융점 131내지 133℃(분해). IR(KBr) 1653, 1538, 1488, 1277, 1093cm-1).
[실시예 45]
5-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
급냉후에 생성물의 추출시에 클로로포름대신 메틸렌클로라이드를 사용하는 것외에는 실시예 9와 동일한 과정에 의해 에틸 1-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)-1-하이드록시 메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(2.5g, 8.5밀리몰)를 250ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 트리에틸아민(2.7g, 27밀리몰) 존재하에 포스겐과 반응시킨다. 반응혼합물을 1ℓ의 분쇄한 얼음상에 부여 생성물을 분리시킨다. 수성상을 분리하여 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상/추출물을 합하여 증발시켜 고체를 수득한다. 조생성물을 1N수산화나트륨상에 취하고 에테르로 추출한 후 3N염산으로 산성화시켜 목적생성물을 침전시킨다(1.81g, 83%, 융점 184내지 186℃). 톨루엔으로부터 재결정화시키면 정제된 5-(5-클로로-2-메톡시-3-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(1.57g, 72% 전체 ; 융점 187내지 189℃).
분석 : C11H10O4NCI
계산치 : C51.67 H3.94 N5.48
실측치 : C51.37 H3.97 N5.66
[실시예 46]
2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실온에서 1시간 동안 반응시키는 것외에는 실시예 25와 동일한 과정으로 2-클로로-6-메톡시벤즈알데히드(3.6g, 0.021몰)를 100ml의 에테르에 녹인 것을 요드화 아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(4.30g, 0.042몰)과 반응시켜 2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(5.62g, 99%, PNMR/ CDCl3/δ: 트리메틸실릴 피크 0.3ppm, C-H 생성물 피크 6.7ppm ; 10.4 부근에서는 C-H알데히드 피크가 나타나지 않았다).
[실시예 47]
에틸 1-(2-클로로-6-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클라이드
0°내지 8℃에서 1시간 동안만 반응시키는 것외에는 실시예 2의 동일한 과정으로, 2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(5.92g, 0.021몰)을 200ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(2-클로로-6-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시켜 흡습성 고체로서 수득한다(5.55g, 95%, 융점 131℃(분해)).
분석 : C11H15CI2NO3
계산치 : C47.16 H5.40 N5.00
실측치 : C47.05 H5.35 N4.72
[실시예 48]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 9의 과정에 의해, 에틸 1-(2-클로로-6-메톡시페닐-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드를 250ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 전환시켜 4 : 1톨루엔 : 헥산 재결정화된 5-(2-클로로-6-메톡시)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(3.42g, 74%, 융점 197내지 200℃).
[실시예 49]
2-(2-클로로-6-플루오로페닐-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실온에서 2.5시간 동안 반응시킨다는 것외에는 25와 동일한 과정에 의해, 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(10g, 0.063몰)를 150ml의 에테르에 녹인 것을 요드화아연(100mg)존재하에 트리메틸 실릴카보니트릴(12.5g, 16ml, 0.126몰)과 반응시켜 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴을 수득한다. (18.2g, 불완전 탈수 : PNMR/(C2H5)2O/δ:5.55ppm에서 C-H(불소에 의해 분리), 알데히드 C-H는 검출되지 않은 (10.4ppm 근처).
[실시예 50]
에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
0°내지 5℃에서 40분간만 반응시키는 것외에는 실시예 2와 동일한 과정으로, 상기 실시예의 불완전 탈수된 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴(16.2g)을 540ml의 포화 에탄올성 염화수소와 반응시커 에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복스 이미데이트 하이드로 클로라이드를 수득한다(15.2g, 융점 129내지 130℃, PNMR/C2H5OH/δ : 6.1에서 피크, 출발물질 : 5.5).
[실시예 51]
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복시 이미데이트 하이드로클로라이드(15.0g 0.056몰)및 트리에틸아민(16.8g, 23.3ml, 0.167몰)을 560ml의 테트라하이드로푸란에 취하고 0℃까지 냉각시킨다. 이 반응 혼합물에 포스겐을 35분간 통과시킨다. 실온에서 반응혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후 분쇄된 얼음 600℃에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이 추출물을 합하여 물로 세척하고 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하여 진공하에서 증발시켜 생성물을 수득한다(14.4g). 톨루엔으로 부터 재결정하여 정제된 5-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(10.7g, 83%, 융점 153내지 155℃, IR(KBr) 1820, 1740cm-1).
분석 : C9H5O3NFCl
계산치 : C47.08 H2.20 N6.09
실측치 : C47.29 H2.43 N6.14
[실시예 52]
2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해 5-브로모-2-메톡시벤즈 알데히드(15g, 0.069몰)를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화 아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(8.2g, 10.5ml, 0.083몰)과 반응시킨다. 실온에서 24시간 둔 후 반응혼합물을 100ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실시예 1의 과정에 따라 더 분리시켜 2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 메탄니트릴을 수득한다(21.1g, 고체 : Rf(1 : 1에틸 아세테이트 : 클로로포름) 0.78; PNMR/ CDCl3/δ: 0.3(9H), 4.0(3H), 5.7(1H), 6.7-7.8(3H)).
[실시예 53]
에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1-하이드록시-메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 14의 과정에 의해, 2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(20g)을 500ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1-하이드록시-메탄카복스이미데이트 하이르도 클로라이드로 전환시킨다(17.4g, 고체, PNMR/(1:1 CDCl3: DMSO) : 1.5(3H), .0(3H), 4.6(2H), 5.8(1H), 6.9-7.9(3H)).
[실시예 54]
5-(5-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 2-(5-브로모-2-메톡시-페닐(-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(16g, 0.049몰)을 320ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 포스겐과 반응시킨다. 실온에서 16시간 교반한 후 이 반응 혼합물을 1ℓ의 분쇄된 얼음에 넣어 급냉시키고 500ml씩의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 200ml씩의 염수로 2회 역류 세척한 후에 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 톨루엔으로 부터 재결정화시켜, 정제된 5-(5-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(10.7g, 융점 166내지 167℃)을 수득한다.
분석 : C10H8O4NBr
계산치 : C41.48 H2.82 N4.84
실측치 : C41.94 H2.82 N4.93
[실시예 55]
2-(5-클로로-2-에톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 5-클로로-2-에톡시벤즈알데히드(10g, 0.054몰)를 100ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 100mg의 요드화 아연존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(6.4g, 8.2ml, 0,065몰)과 반응시킨다. 실온에서 2.5시간 둔 후에 실시예 52에 따라 분리시켜 2-(5-클로로-2-에톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트트릴을 수득한다.(14.8g, PNMR/ CH2Cl2: CHCl3/ δ: 0.3(9H), 1.5(3H), 4.2(2H), 5.8(1H), 6.7-7.6(3H)).
[실시예 56]
에틸 1-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트
0℃에서 2시간 반응시키는 것외에는 실시예 2와 동일한 과정으로, 2-(5-클로로-2-에톡시페닐)-2-트리메틸 실옥시 에탄니트릴(14g)을 350ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 하이드로클로 라이드 염으로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 대신에 클로로포름을 사용하는 것외에는 실시예 11의 방법에 따라, 이 하이드로 클로라이드염을 유리염기형태의 에틸 1-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-하드록시메탄 카복스이미데이트로 전환시킨다(8.76g, 부드러운 고체, PNMR/ CDCl3/ δ : 1.1내지 1.6(두개의 삼중선 6H), 3.8내지 4.6(두개의 사중선, 4H), 5.5(s, 1H), 6.9내지 7.3(m, 3H)).
[실시예 57]
5-(5-클로로-2-에톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
2.3당량의 트리에틸아민을 사용하는 것외에는 실시예 54와 동일한 과정에 의해, 에틸 1-(5-클로로-2-에톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트(8.0g, 0.029몰)를 300ml의 테트라하이드로 푸란에 녹인 것을 포스겐과 반응시킨다. 실온에서 2시간동안 교반한 후 클로로포름 대신 에틸아세-테이트를 사용하여 실시예 54의 방법으로 분리시켜 톨루엔에서 재결정화된 5-(5-클로로-2-에톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(2.7g, 융점 197내지 199℃).
분석 : C11H10O4NCI
계산치 : C51.68 H3.94 N5.48
실측치 : C51.59 H3.99 N5.44
[실시예 58]
2-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-트리메틸실릴에탄니트릴
실시예 55의 과정에 의해, 2-에톡시-5-플루오로 벤즈 알데히드(10.2g, 0.06몰)를 120ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화 아연(150mg)존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(12g, 15.3ml, 0.12몰)과 반응시켜 2-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-트리메틸실릴에탄니트릴을 수득한다(14.1g, 88%, PNMR/CDCl3/ δ: 0.3(s, 9H), 1.5(t, 3H), 4.1(q, 2H), 5.8(s, 1H), 6.8내지 7.6(m, 4H)).
[실시예 59]
에틸 1-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 56의 과정에 의해, 2-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-트리메틸실릴에탄니트릴(14g)을 420ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 고체상의 에틸 1-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로-라이드를 수득한다(11.7g, 81% ; PNMR/ CDCl3/δ:1.2내지 1.6(2t, 6H), 3.9내지 4.8(2g, 4H), 5.6(s, 1H), 6.8내지 7.3(m, 3H)).
[실시예 60]
5-(2-에톡시-5-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 27의 과정에 의해, 클로로포름을 추출제로 사용하여, 에틸 1-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로 클로라이드(11g)을 전환시켜 조생성물(11.3g)을 수득한다. 이소프로필 알콜로부터 재결정화시키면 정제된 5-(2-에톡시-5-플로오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(7.8g, 융점 188내지 190℃)이 수득된다.
분석 : C11H10O4NF
계산치 : C55.23 H4.21 N5.85
실측치 : C55.29 H4.29 N5.91
[실시예 61]
2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 2-메톡시-5-메틸 벤즈알데히드(15g. 0.1몰)를 300ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 200mg의 요드화아연존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(19.8g, 0.2몰)과 반응시켜 2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(24.7g, 99%, m/e 249, IR(CH2Cl2) 2899, 1613, 1497, 1050cm-1).
[실시예 62]
에틸 1-하이드록시 -1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(24g)을 500ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다(12.9g, 52%;융점 131내지 134℃(약간 분해), m/e 223.
[실시예 63]
5-(2-메톡시-5-메틸)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 급냉시키전에 실온에서 16시간동안 교반하여, 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(12.5g, 0.08몰)를 1ℓ의 태트라하이드로푸란에 녹인 것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2-메톡시-5-메틸)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(6.7g, 63%, m/e 221, Rf(1 : 1에틸아세테이트 : 클로로포름)0.51).
[실시예 64]
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 실온에서 16시간동안 교반하여, 5-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(8.2g, 0.059몰)를 200ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(8.9g, 0.09몰)과 반응시켜 2-(5-플루오로-2-(메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(13.6g, PNMR/CDCl3: 0.2ppm(트리메틸실릴 그룹의 프로톤)).
[실시예 65]
에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
0℃에서 1시간 반응시키는 것외에는 실시예 2와 동일한 과정으로, 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-트리메틸실 옥시에탄니트릴(13g, 0.055몰)을 408ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 고체상의 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드를 수득한다(4.4g, PNMR/CDCl3/δ:1.2(t, 3H), 2.4(s, 3H), 4.2(q, 2H), 5.4(s, 1H), 6.7내지 7.4(m,3H)).
[실시예 66]
5-(5-플루오로-2-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
트리에틸아민을 3당량만 사용하는 것외에는 실시예 63과 동일한 과정에 의해 에틸 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트(4g, 0.016몰)을 전환시켜 조생성물(1.36g)을 수득한다. 9 : 1사염화탄소 : 클로로 포름으로부터 재결정화하여 5-(5-플루오로-2-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(0.73g, m/e 209, PNMR에 의하면 이성체 생성물이 10%함유되었음을 나타낸다).
분석 : C10H8O3NF
계산치 : C57.42 H3.86 N6.70
실측치 : C57.22 H3.55 N6.66
[실시예 67]
2-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸 실옥시에탄니트릴
실시예 64의 과정에 의해, 3-플루오로-2-메톡시-5-메틸벤즈알데히드(0.9g,3밀리몰)를 25ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(10mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(0.5g, 0.6ml, 4.5밀리몰)과 반응시켜 2-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸설옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(0.49g, PNMR(CH2Cl2)에 의하면 10ppm에서의 알데히드 피크가 사라졌음을 알 수 있다).
[실시예 68]
에틸 1-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 65의 과정에 의해, 2-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(0.48g, 1.79밀리몰)을 20ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(0.36g, 융점 105내지 106℃(분해)).
[실시예 69]
5-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 63의 과정에 의해 에틸 1-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트를 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(3-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(114mg, 융점 138내지 139℃, m/e 239).
분석 : C11H10O4NO4F
계산치 : C55.23 H4.21 N5.85
실측치 : C54.77 H4.15 N5.95
[실시예 70]
2-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸 실옥시에탄니트릴
실시예 64의 과정에 의해, 3-클로로-5-플루오로-2-메톡시 벤즈알데히드(1.5g, 8밀리몰)를 15ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 15ml의 요오드화아연 존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(0.95g, 9.6 밀리몰)과 반응시켜 2-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 수득한다(2.13g, 93%, IR(CH2Cl2) 1600, 1587, 1464, 1121cm1).
[시시예 71]
에틸 1-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄 니트릴(2.1g, 7.3밀리몰)을 50ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(3-클로로 5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미 데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(1.74g, 91%, 융점 132내지 134℃(분해), IR(KBr) 3125, 1653, 1481cm-1).
[실시예 72]
5-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 63의 과정에 의해 에틸 1-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드(1.5g, 5.7밀리몰)을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(0.84g, 57%, 융점 177내지 179℃, IR(KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170cm-1).
[실시예 73]
2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 실온에서 1시간동안 실온에서 반응시켜, 2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드(1.3g, 7.7밀리몰)를 30ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 30mg의 요드화아연 존재하에 트리메틸 실릴카보니트릴(1.5g, 1.9ml, 15.5밀리몰)과 반응시켜 2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(1.21g, Rf 0.7(3 : 1헥산 : 에틸아세테이트)).
[실시예 74]
에틸 1-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 14의 과정에 의해 2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(1.21g)을50ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(0.61g PNMR/CDCl3/δ 1.0내지 1.6(2t, 6H),3.8내지 4.8(2q, 4H), 5.7(s, 1H), 6.8내지 7.5(m,3H)).
[실시예 75]
5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 66의 과정에 의해 3시간동안 실온에서 반응시켜 에틸 1-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(0.56g, 2밀리몰)를 55ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 전환시켜 조생성물을 수득한다. 톨루엔에서 재결정화시키면 정제된 5-(2-에톡시-6-플루오로페닐 옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(147mg, 융점 127내지 128℃).
[실시예 76]
2-페닐-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
벤즈알데히드(25g,0.24몰)를 빙수욕 내에서 냉각시킨다. 요드화아연(500mg)을 첨가하고 이어서 트리메틸실릴카보니트릴(28.5g, 0.288몰)을 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 100ml의 클로로포름에서 회석한 후 포화 중탄산나트륨으로 3회 세척하고 염수로 세척한 후 무수황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 농축건조시켜 2-페닐-2-트리메틸실옥시에탄. 니트릴을 오일로서 수득한다(46.1g, 94% Rf 0.60(CHCl3)).
[실시예 77]
에틸 1-하이드록시-1-페닐메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-페닐-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴(46g, 0.22몰)을 750ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인것을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-페닐메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(42.2g, 89%, 융점 119내지 121℃(분해)).
이 하이드로클로라이드염을 500ml의 메틸렌클로라이드와 1N수산화나트륨 사이에 분배시켜 유리염기를 제조한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 새로운 1N수산화나트륨으로 2회 세척하고 염소로 세척한후 무수황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 농축건조시켜 에틸 1-하이드록시-1-페닐메탄 카복스이미데이트를 수득한다(12.1g, 융점 65내지 67℃).
[실시예 78]
5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온
포스겐으로 냉 포화시킨 후 실온에서 16시간동안 반응시키는 외에는 실시예 3과 동일한 과정으로, 에틸 1-하이드로록시-1-페닐메탄-카복스이미데이트 하이드로클로라이드(22g, 0.102몰)를 450ml의 테트라하이드로푸란에녹인 것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(10.5g, 융점 103내지 105℃).
[실시예 79]
2-(2,5-디메틸페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 16의 과정에 의해, 64시간동안 반응시켜, 2,5-디메틸벤즈알데히드(10g, 0.075몰)를 요드화 아연(200mg)존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(8.91g, 0.09몰)과 반응시켜 2-(2,5-디메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(15.4g, 88%, m/e 233).
[실시예 80]
에틸 1-(2,5-디메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(2,5-디메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(14g)을 350ml의 포화탄올성 염화수소와 반응시켜 고체상의 에틸 1-(2,5-디메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(12.8g, 82%, 융점 120내지 122℃(분해), m/e 207).
[실시예 81]
5-(2,5-디메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 9의 방법에 의해, 메틸렌클로라이드를 용매로 사용하여, 에틸 1-(2,5-디메틸페닐)-1-하드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(12.6g, 0.052몰)를 500ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2,5-디메틸페닐)옥사졸라딘-2,4-디온을 수득한다(5.82g, 융점 134내지 136℃, 이론치 융점 135내지 136℃).
[실시예 82]
2-(2-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 실온에서 2.5시간 동안 교반시켜 2-니트로벤즈알데히드(33g, 0.22몰)를 400ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(125mg)존재하에 트리메틸살릴카보니트릴(43.3g, 55.3ml, 0.44몰)과 반응시켜 2-(2-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(54.7g, 100%, PNMR/ CH2Cl2/δ: 6.2(s) 및 7.4내지 8.3(m), Rf(CHCl3) 0.75).
[실시예 83]
에틸 1-하이드록시-1-(2-니트로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해 0°내지 5℃에서 1시간동안 반응시켜 2-(2-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(54.0g, 0.216몰)을 1,400ml의 포화 에탄올성 염화수소와 반응시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2-니트로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(49.4g, 91.5%, 융점 135내지 136℃, PNMR/CDCl3/δ: 1.0내지 1.5(t, 3H), 4.4내지4.9(q,2H), 6.1(s,1H), 7.5내지 8.2(m,4H)).
[실시예 84]
5-(2-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 66의 과정에 의해 에틸 1-하이드록시-1-(2-니트로페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(49g, 0.188몰)를 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2-니트로페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(31.9g, 융점 113내지 115℃, IR (CH2Cl2) 1754, 1853cm-1).
분석 : C9H6O5N2
계산치 : C48.66 H2.70 N12.61
실측치 : C48.80 H3.30 N12.58
[실시예 85]
5-(2-아미노페닐)옥사졸리딘-2,4-디온하이드로클로라이드
5-(2-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(5.0g, 22.5밀리몰)을 메탄올(11.5ml)과 농염산(12.3ml)의 혼합물에 취한다. 철분말(3.77g, 67.5밀리몰)을 30분에 걸쳐 첨가하며 이때 발열반응이 일어나 온도가 환류온도로 높아져 혼합물이 균질하게 된다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 3시간 동안 교반한다. 철분말1(.2g)을 더 첨가하고 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반한후 100ml의 물에붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물과 염수로 역류 세척한 후 무수황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후 진공하에서 증발시켜 포말상의 고체를 수득한다. 이 조 생성물을 55ml의 에탄올을 취하고 0℃까지 냉각시킨다음 염화수소로 10분간 포화시키고(이때 결정화가 일어나기 시작한다)에테르로 희석하고 여과하여 정제된 5-(2-아미노페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드를 수득한다(2.52g, 융점 205내지 209℃(분해), m/e 192).
분석 : C9H8O3N2·HCl
계산치 : C47.28 H3.97 N12.25
실측치 : C47.24 H3.77 N12.33
[실시예 86]
5-(2-아세트아미도 페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-아미노페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(1g, 4.37밀리몰)를 15ml의 빙초산에 취한다. 아세트산나트륨(358mg, 4.37밀리몰)을 적가한 후 아세트산 무수물(449mg, 0.41ml, 4.37밀리몰)을 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 50ml의 물에부은 후 에틸 아세데이트로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 2회 세척한 후 염수로 1회 세척하여 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후 진공하에서 증발시켜 고체상 물질을 수득한다(0.72g). 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면 정제된 5-(2-아세트아미도페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다.(0.26g, 융점 197내지 198℃,m/e 234).
분석 : C11H10O4N2
계산치 : C56.41 H4.30 N11.96
실측치 : C56.83 H4.63 N11,43
[실시예 87]
2-(2-메톡시-6-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 2-메톡시-6-니트로벤즈알데히드(10g, 0.055몰 J. Org. Chem. 32, p. 1364 (1969))를 250ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화 아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(6.54g, 0.066몰)과 반응시켜 2-(2-메톡시-6-니트로페닐)트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(13.3g, 86%, m/e 280 : IR(CH2Cl2) 1608, 1534, 1464, 1361cm-1).
[실시예 88]
에틸 1-하이드륵시-1-(2-메톡시-6-니트로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 14의 과정에 의해, 2-(2-메톡시-6-니트로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(13.1g)을400ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인것을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-6-니트로페닐)-메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드를 수득한다(12.4g, 91%, 융점 132내지 135(분해),IR(KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527cm-1),
분석 : C11H14O5N2·HCl
계산치 : C45.44 H5.20 N9.64
실측치 : C45.14 H5.33 N10.04
[실시예 89]
5-(2-메톡시-6-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
트리에틸아민을 3당량만 사용하여 실시예 27의 과정에 의해 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-6-니트로페닐)메탄카복스이미데이트하이드로클로라이드(12g, 0.041몰)를 400ml의 테트라하이드로 푸란에 녹인것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2-메톡시-6-니트로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(8.8g, 86%, 융점 181내지 183℃, m/e 252).
분석 : C10H8O6N2
계산치 : C47.62 H3.20 N11.11
실측치 : C47.33 H3.32 N10.89
[실시예 90]
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실온에서 16시간 반응시키는 것외에는 실시예 1과 동일한 과정에 의해, 2,6-디플루오로벤즈 알데히드(9.1g, 0.064몰)를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화 아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(7.13g, 0.072몰)과 반응시켜 2-(2,6-디플루오페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(14.34g, 93%, IR(CH2Cl2) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081cm-1).
[실시예 91]
에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해 0℃에서 1시간동안 반응시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(14.3g, 0.059몰)을 360ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐)메틸카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(13.1g, 88%, 융점 135내지 137℃(분해), m/e 215).
분석 : C10H11O2NF2·HCl
계산치 : C47.72 H4.81 N5.57
실측치 : C47.32 H4.73 N5.56
[실시예 92]
5-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 89의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐)메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드(12g, 0.048몰)를 전환시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 60ml의 이소프로필 알콜로부터 재결정화시키면 정제된 5-(2,6-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(5.8g, 57%융점 188내지 190℃, m/e 213, IR(KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152cm-1)이 수득된다.
[실시예 93]
2-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-2-트리메틸실 옥시에탄니트릴
실온에서 4일간 반응시키 것외에는 실시예 1과 같은 과정으로, 3-클로로-6-메톡시-2-메틸벤즈 알데히드(840mg, 4.5밀리몰)를 25ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 것을 요드화 아연(100mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(535mg, 5.4밀리몰)과 반응시켜 2-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-2-트리메틸옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(1.19g, PNMR/CDCl3/δ 0.2(s,9H), 2.5(s,3H), 3.8(s,3H), 6.3(s,1H), 6.7(d,1H), 7.3(d,1H)
[실시예 94]
에틸 1-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(1.1g)을 50ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(1.08g, 94%, 융점 137내지 139℃(분해 PNMR/CDCl3/δ: 1.2(t,3H), 2.4(s, 3H), 3.8(s, 3H) 4.5(q, 2H), 5.8(s, 1H), 6.9(d, 1H), 7.5(d, 1H).
[실시예 95]
5-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 27의 과정에 의해, 1-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(1.0g, 3.4밀리몰)를 50ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 전환시켜 5-(3-클로로-6-메톡시-2-메틸페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(470mg, 54%, 융점 193내지 195℃).
분석 : C11H10O4NCl
계산치 : C51.67 H3.94 N5.48
실측치 : C51.83 H4.00 N5.42
[실시예 96]
나트륨 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(5.0g)을 200ml의 메탄올에 녹인다. 830mg의 수산화나트륨을 25ml의 메탄올에 녹인것을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1분간 교반한다. 교반하며 1.25ℓ의 에테르를 첨가하여 목적생성물을 침전시킨다(4.56g, 융점 224내지 226℃(분해). 무수에탄올과 이소프로필에테르로부터 재결정화시켜, 정제된 나트륨 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(4.07g, 융점 224내지 226℃(분해)).
분석 : C10H7O4NClNa·1.5H2O
계산치 : C41.32 H3.47 N4.82
실측치 : C41.56 H3.22 N4.97
[실시예 97]
나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(2.26g, 0.098몰)을 35℃로 가온하여 300ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 녹이고 이용액을 35ml의 테트라하이드로푸란을 전이제 및 세척제로 하여 여과하여 맑게한다. 실온에서 모액을 100ml의 메틸아세테이트로 희석한 후 나트륨메톡사이드(5.06g, 0.094몰)을 25ml의 메탄올에 녹인 것을 첨가한다. 물(4.8ml)을 첨가하고 스크래칭이나 시딩(Seeding)에 의해 결정화를 유도한다. 4시간동안 과립화시킨 후 여과하면 목적물인 나트륨염이 수득된다(21g). 200ml의 에틸아세테이트와 5ml의 물의 혼합물에서 재펄프화하여, 정제된 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(19.6g, 융점 96내지 98℃).
분석 : C10H7O4NClNa.2H2O
계산치 : C40.08 H3.70 N4.67 Na7.67 Cl 11.83 H2O 12.02
실측치 : C39.92 H3.89 N4.75 Na7.81 Cl 11.59 H2O 11.69
물을 진공하에서 60℃로 3시간동안 건조시켜 제거한다.
분석 : C10H7O4NClNa
계산치 : C45.56 H2.68 N5.31 Na3.72 Cl 13.35
실측치 : C45.11 H3.06 N5.27 Na8.52 Cl 12.89
모액을 부분적 증발시키고 과량의 수산화 나트륨으로 추출 시킨 후 염기성 추출물을 6N염산으로 산성화하여 유리산을 회수한다(6.86g).
[실시예 98]
3-아세틸-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
방법 A
실온에서 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(1.21g, 5밀리몰)을 25ml의 1,2-디클로로 에탄에 현탁시킨다. 트리에틸아민(505mg, 0.7ml, 5밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 1분간 교반하여 용액화한다. 아세틸클로라이드(393mg, 0.36ml 5밀리몰)를 첨가하고 1시간동안 교반한다. 이반응혼합물을 5ml까지 농축시키고 25ml의 에테르를 첨가하여 고체를 침전시킨다. 고체를 분리시켜 클로로포름과 포화중탄산 나트륨사이에 분배시킨다. 이 유기상을 분리하고 새로운 중탄산염과 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 증발시켜 3-아세틸-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다. [910mg, 64%, 융점 161내지 164℃ ; PNMR/DMSO-d6/ 2.5(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.0(s, 1H), 7.4(m, 3H)].
방법 B
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(100mg)을 2.5ml의 데트라하이드로푸란에 녹인다. 과량의 아세트산 무수물(4적)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 정치시킨다. 증발 건조시키면 3-아세틸-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다. [Rf0.75 (1 : 1 에틸아세테이드 : 클로로포름)융점 160내지 162℃
[실시예 99]
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-사이클로헥실카바모일-옥사졸리딘-2,4-디온
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(1.21g, 5밀리몰)을 50m의 1,2-디클로로에탄에 현탁시킨다. 트리 에틸아민(1적)과 사이클로헥실이소시아 네이트(626mg, 5밀리몰)를 차례로 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 19시간동안 교반하고 1N수산화 나트륨으로 2회 1N염산으로 2회 및 염수로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 톨루엔으로부터 재결정화 시키면 정제된 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-사이클로헥실카바모일-옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(435mg, 융점 150내지 153℃, IR(KBr 1,818, 1,761, 1,527, 1,493, 1,364cm-1).
[실시예 100]
5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-에톡시카보닐-옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 96의 나트륨 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(1.32g, 5밀리몰)을 50ml의 톨루엔에 현탁시킨다. 에틸 클로로포르메이트(708mg, 5밀리몰)을 첨가하고 4.5시간 환류시킨 후 실온으로 18시간 유지시킨 후 여과하여 맑게하고 농축하여 오일로 만든다. 이 오일을 소량(1.02g)의 에테르로 처리하여 결정화시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 정제된 3-에톡시카보닐-5-(5-클로로-2-메톡시페닐-3-에톡시카보닐옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(920mg, 59%, 융점 100내지 103℃ m/e 315/313)
분석 : C13H12O6NCI
계산치 : C49.77 H3.86 N4.47
실측치 : C49.99 H4.00 N4.57
[실시예 101]
3-아세틸-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(1.21g, 5밀리몰)을 10ml의 테트라하이드로 푸란에 녹인다. 아세트산무수물(613mg, 0.57ml 6밀리몰)을 첨가하고 이용액을 실온에서 44시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하여 오일로 만들고 클로로포름과 포화 중탄산나트륨사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 새로운 중탄산염과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수하고 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 잔류물을 약 50ml의 에테르에서 재펄프화하여 3-아세틸-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다. (709mg, 56%, 융점 132내지 135℃, m5e 285/283).
[실시예 102]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸카바모일옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온(1.21g, 5밀리몰)을 25ml의 1,2-디클로로 에탄에 현탁시킨다. 트리에틸아민(1적)과 메틸이소시아네이트(285mg, 0.29ml, 5밀리몰)를 차례로 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하여 용액을 얻는다. 이 반응혼합물을 50ml의 1,2-디클로로에탄으로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 여과 농축하여 생성물을 수득한다. 클로로포름-헥산으로부터 재결정화하여, 정제된 5-(2-클로로-6-메톡시페닐-3-메틸카보모일옥사 졸리딘-2,4-디온을 수득한다(1.04g, 70%, 융점 124내지 127℃(분해), m/e 300/298).
[실시예 103]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-에톡시카보닐옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 97의 무수 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(542mg, 2.06몰)과 에틸클로로포르메이트(291mg. 268밀리몰)를 20ml의 톨루엔과 합하여 3시간동안 환류시키고 실온까지 냉각시킨다. 16시간동안 더 교반하고 증발시켜 고체를 수득한다(415mg). 이 고체의 톨루엔으로부터 재결정화하여, 정제된 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-에톡시카보닐 옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(212mg, 융점 196내지 200℃).
[실시예 104]
5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온의 광학적 분할
5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(1.20g, 5밀리몰)과 L-신코니딘(1.47g, 5밀리몰, [α]D-109.2°)을 10ml의 에탄올 내에 환류하며 녹인다. 실온까지 천천히 냉각시키면 염이 결정화된다(1.23g, 융점 142내지 144℃, [α]에탄올D-58.6°). 이 고체를 보관한다. 모액을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배한다. 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 건조시킨다(520mg 잔류물을 20ml의 메탄올에 취하고 30ml의 물을 첨가하여 재결정 화시킨다. 20분후에 첫번째 분획을 회수한다.(157.4mg, 융점 177.5내지 179℃,[α]D에탄올-6.6). 모액으로부터 수득한 두번째 분획은 광학적 순도 73%의 (-)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)옥사졸리딘-2,4-디온이다. 50mg의 이 생성물이 1ml의 메탄올과 1.5ml의 물로부터 재결정화하여 광학적 순도 85%의 물질을 수득한다(25.4mg, 융점164내지 166℃,αD에탄올 -22.14°).
상기에서 보관한 고체염을 클로로포름과 1N염산 사이에 분배시켜 분해하고 탈수된 클로로포름 층을 증발시켜 0.488g의 고체를 수득한다. 이 고체를 20ml의 메탄올에 취하고 30ml의물을 첨가하여 (+)-5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)옥사졸리딘의 재결정을 유도한다. 생성물을 2회에 걸쳐 수득한다. (182.4mg, 융점 173내지 174.5℃, αD에탄올 +22.66°: 103mg, 융점 171내지 174℃, αD에탄올 +27.06°). 첫번째 분획 59mg을 1ml의 메탄올과 1.5ml의 물로부터 재결정하면 선광도가 약간 상승된다(40mg, 융점 171.5내지 173℃, [α]D에탄올 +26.96°). 트리스 [3-(d-헵타플루오로프로필하이드록시메틸렌)-d-캄포레이토]-유로피움 Ⅲ을 사용한 광학적 전단시약을 사용한 PNMR연구에 의하면 이물질은 선광도 +27°6°이며 순도가 100%임을 알수 있다.
[실시예 105]
2-(2-메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
메틸렌클로라이드대신에 에테르를 사용하는 것외에는 실시예 7과 같은 과정으로, 2-메톡시-1-나프트알데히드(25g, 0.134몰)를 100ml의 에테르에 녹인 것을 요드화 아연(0.266g)존재하여 트리메틸 실릴카보니트릴(15.8g, 0.16몰)과 반응시켜 2-(2-메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 고체로서 수득한다(36.7g, PNMR/CDCl3/ δ 0.2(S, 9H), 3.9(S, 3H), 6.6(S, 1H) 7.0내지 8.0및 8.4내지 8.6(m, 6H)
[실시예 106]
에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-1-나프틸)메탄카복스 이미데이트
실시예 11의 과정에 의해, 2-(2-메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(36.7g, 0.128몰)을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-1-나프틸)-메탄카복스이미데이트를 수득한다(33g, 오일, PNMR/CDCl3/δ: 1.0(t, 3H), 3.8내지 4.3(q 및 S, 5H), 6.0(S, 1H), 7.0내지 8.1(m, 6H)).
[실시예 107]
5-(2-메톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
트리에틸아민을 2.0당량 대신 2.3당량사용하는 것외에는 실시예 12와 동일한 과정으로 에틸 1-하이드록시-1-(2-메톡시-1-나프틸)메탄카복스이미데이트(16.5g, 0.063몰)를 500ml의 데트라하이드로푸란에 녹인 것을 전환시켜 조생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트/톨루엔으로부터 재결정화시켜 정제된 5-(2-메톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온을 2회에 걸쳐 수득한다[7.7g, 융점 199내지 201℃, IR(KBr) 1,8201,740cm-1).
분석 : C14H11O4N
계산치 : C65.37 H4.31 N5.44
실측치 : C55.40 H4.45 N5.40
[실시예 108]
2-(2-에톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 105의 방법에 의해, 2-에톡시나프트알데히드(4.5g, 22.5밀리몰)를 50ml의 에테르에 녹인 것을 요드화 아연(50mg)존재하에 트리메틸 실릴카보닐트릴(2.6g, 27밀리몰)과 반응시켜 2-(2-에톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 오일로서 수득한다(5.8g, PNMR/CDCl3/δ: 0.2(s, 9H) 1.4(t, 3H), 40.(q, 2H), 6.5(s, 1H), 7.0내지 8.0(m, 5H), 8.5(s, 1H)]
[실시예 109]
에틸 1-(2-에톡시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해 2-(2-에톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(5.8g, 19.3밀리몰)을 140ml의 에탄올에 녹여 염산으로 포화시킨 것을 전환시켜 에틸1-(2-에톡시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(5.0g, 융점 : 110내지112℃).
[실시예 110]
5-(2-에톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 실온에서 64시간 동안 반응시키고, 이어서 냉 포즈겐으로 포화시켜 에틸 1-(2-에톡시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(5.0g, 16밀리몰)를 200ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것을 톨루엔 재결정화된 5-(2-에톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(0.57g, 융점 221내지 224℃, m/e 271).
[실시예 111]
2-(2-벤질옥시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 105의 과정으로, 반응시간을 48시간으로 하여, 2-벤질옥시-1-나프트알데히드(9.0g, 0.034몰)를 80ml의 에테르에 녹인 것을 65mg의 요드화아연존재하에 트리메틸실릴카보니트릴 (4.0g, 0.041몰)과 반응시켜 2-(2-벤질옥시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 점성오일로서 수득한다(10.0g, PNMR/CDCl3/δ : 0.2(s,9H), 5.2(s,2H), 6.6(s,1H), 7내지 8.4(m, 11H)).
[실시예 112]
에틸 1-(2-벤질옥시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 2-(2-벤질옥시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(5.0g, 0.014몰)을 190ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인것을 전환시켜 고체상의 에틸1-(2-벤질옥시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로 라이드를 수득한다(4.0g, PNMR/DMSO/δ : 1.0(t,3H), 4.2(q,2H), 5.2(s,2H), 6.4(s, 1H), 7.2 내지 8.2(m, 11H)).
[실시예 113]
5-(2-벤질옥시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
트리에틸아민을 3.2당량대신 2.1당량을 사용하는 것외에는 실시예 27과 같은 과정에 의해, 에틸 1-(2-벤질옥시-1-나프틸)-1-하드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클라이드(4.0g, 0.011몰)를 180ml의 테트라하이드로푸란에 녹인것을 전환시켜, 톨루엔 재결정된 5-(2-벤질옥시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(1.61g, 융점 197내지 199.5°).
분석 : C20H15O4N
계산치 : C72.06 H4.54 N4.20
설측치 : C77.94 H4.60 N4.22
[실시예 114]
2-(2-플루오로-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실시예 1의 과정에 의해, 2-플루오로-1-나프트알데히드(2.0g, 11밀리몰)를 80ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(20mg)존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(1.4g, 1.8ml, 14밀리몰)과 반응시켜 2-(2-플루오로-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(2.7g, Rf 0.62 (CHCI3)).
[실시예 115]
에틸 1-(2-플루오로-1-나프틸)-1-하이드록시메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
0℃에서 2-(2-플루오로-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(2.7g)을 85ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹이고 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 증발건조시키고 에테르로 처리하여 에틸 1-(2-플루오로-1│나프틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(2.4g PNMR/DMSO/δ 1.2(t,3H), 4.6(q,2H), 6.5(s,1H), 7.4내지 8.4(m,6H)).
[실시예 116]
5-(2-플루오로-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
포스겐 포화후의 반응 시간이 16시간인 것과 트리에틸아민을 3.3당량 사용하는 것의에는 실시예 3과 동일한 과정으로 에틸 1-(2-플루오로-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드(2.4g, 8밀리몰)를 150ml의 테트라 하이드로푸탄에 녹인 것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2-플로오로-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(1.63g, 융점 153내지 154℃).
분석하기 위해 생성물을 톨루엔에서 재결정화시킨다. (1.15g, 융점 152내지 154℃).
분석 : C13H8O3NF
계산치 : C63.69 H3.29 N5.71
실측치 : C63.69 H3.29 N5.71
[실시예 117]
2-(2-메틸-1-나프틸)-2-트리메틸나프틸실옥시에탄니트릴
실온에서 12시간동안 반응시키는 것외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 2-메틸-1-나프트알데히드 0.52g, 3밀리몰)를 20ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(10mg)존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(0.40g, 3.9밀리몰)과 반응시켜 2-(2-메틸-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 수득한다(0.71g, Rf 0.35(클로로포름)).
[실시예 118]
에틸 1-하이드록사-1-(2-메틸-1-나프틸)메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 14의 과정에 의해 2-(2-메틸-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(0.71g, 2.6밀리몰)을 25ml의 포화 에탄올성 염산에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2-메틸-1-나프틸)메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다.(0.48g, PNMR/DMSO/δ 1.2(t,3H), 2.7(s,3H), 4.6q,2)H), 6.5(s,1H), 7.2내지 8.4(m,6H)).
[실시예 119]
5-(2-메틸-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 116의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시 -1-(2-메틸-1-나프틸)메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드(0.47g, 1.9밀리몰)를 30ml의 테트라 하이드로푸탄에 녹인 것을 전환시켜 톨루엔 재결정화된 5-(2-메틸-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디은(185mg, 융점 145내지 147℃, m/e 241)을 수득한다. 헥산에테르로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 얻는다(융점 147내지 150℃)
분석 : C14H11O3N
계산치 : C69.72 H4.60 N5.80
실측치 : C69.79 H4.87 N5.74
[실시예 120]
2-(2,6-디메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴.
실시예 25의 과정에 의해, 2,6-디메톡시-1-나프트알데히드(2.3g, 10.6밀리몰)를 80ml의 에테르에 녹인 것을 50mg의 요드화아연존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(1.2g 12.7밀리몰)과 반응시켜 고체상의 2-(2,6-디메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴을 수득한다(3.5g, Rf 0.75(1 : 1클로로 포름 : 에틸아세테이트 PNMR/에테르/δ6.8).
[실시예 121]
에틸 1-(2,6-디메톡시-1-나프틸)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트
실시예 2및 11(방법 A)의 과정에 의해, 0℃에서 2.5시간동안만 반응시켜 2-(2,6-디메톡시-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(3.3g, 10밀리몰)을 100ml의 포화에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-(2,6-디메톡시-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스이미데이트를 오일로서 수득한다[3.2g, PNMR/CDCl3/δ 1내지 1.4(t,3H), 3.9내지 4.4(m,8H), 6.0(s,1H), 7.0 8.2(m,5H)].
[실시예 122]
5-(2,6-디메톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 2 1방법 A)의 과정에 의해, 에틸 1-(2,6-디메톡시-1-나프틸)1-1하이드록시메탄 카복스이미데이트(3.0g)를 125ml의 테르라하이드로푸탄에 녹인 것을 목적생성물로 전환시킨다. 이 반응 혼합물을 200ml의 분쇄된 얼음에 천천히 붓고 100ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출하여 분리시킨다. 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 반 고체를 수득하고(2.6g)에테르로 처리하여 결정화시켜 5-(2,6-디메톡시-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(0.43g, 융점 175내지 180℃, m/e 287).
[실시예 123]
2-(7-플루오로-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
7-플루오로-1-나프트알데히드(4.7g, 0.026몰)를 150ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연 존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(3.4g, 0.033몰)과, 실시예 7의 과정에 의해 반응시켜 고체상의 2-(7-플루오로-1-나프틸)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 수득한다(6.2g, PNMR/CDCl3/δ0.2(s, 9H), 6.0(s, H), 7.2내지 8.0(m, 6H)).
[실시예 124]
에틸 1-(7-플루오로-1-나프틸)-1-하이드록시-메탄 카복스이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해, 0℃에서 3시간동안 반응시켜 2-(7-플루오로-1-나프틸)-트리메틸실옥시-에탄니트릴(6.2g)을 200ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 에틸 1-(7-플루오로-1-나프틸)-1-하이드록시-메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드로 전환시킨다(6.6g;융점 135내지 138℃; PNMR /CDCl3/δ1.2(t,3H), 3.9 내지 4.2(q,2H), 5.6(s, 1H), 7.2 8.0(m,6H)).
[실시예 125]
5-(7-플루오로-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 116의 과정에 의해 에틸 1-(7-플루오로-1-나프틸)-1-하이드록시메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드(6.6g, 0.025몰)를 5-(7-플루오로-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다(3.07g, 융점 147내지 150℃).
분석 : C13H18O3NF
계산치 : C63.69 H3.29 N5.71
실측치 : C63.43 H3.45 N5.75
이와동일한 방법으로 상기실시예의 상응하는 클로로 화합물을 5-(7-클로로-1-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다.
[실시예 126]
2-(4-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시-에탄니트릴
4-플루오루벤즈알데히드(20g, 0.16몰)와 요오화아연(200mg)을 100ml의 에테르와 혼합하고 혼합물을 0내지 5℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴카보니트릴(19.1g, 0.19몰)을 적가한 후 혼합물을 철야 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 에테르로 희석하고 실시예 1의 방법으로 분리시켜 오일상의 2-(4-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴 31.7g을 수득한다.
[실시예 127]
에틸 1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄-카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 방법으로, 2-(4-플루오로 페닐)-2-트리메틸실록시에탄니트릴(31.7g, 0.142몰)을 750ml의 포화 에탄올성 염화수소내에서 반응시켜 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다. [수득량 : 33.8g, 융점 :131°내지 133℃,PNMR/DMSO/δ : 1.2(t,3H), 4.6(q,2H), 5.8(s,1H), 7.0내지 7.7(m,4H)].
[실시예 128]
5-(-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법으로 실온에서 48시간 반응시킨 후 포스겐으로 처리하고 1,200ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄-카복스이미데이트 하이드로클로라이드(33.1g, 0.14몰)을 톨루엔으로 재결정시켜 5-(4-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다[수득량 : 13.5g, 융점 : 154°내지 155℃, PNMR/DMSO/δ : 6.05(s,1H),7.0내지 7.7(m,4H)].
원소분석 : C9H6O3NF
계산치 : C55.40 H3.09 N7.17
실측치 : C55.29 H3.40 N7.29
톨루엔으로 재결정시켜 두번째 생성물을 수득한다(1.2g, 융점 : 137°내지 140℃).
[실시예 129]
5-페닐-옥사졸리딘-4-온-2-티온
시안화칼륨(3.95g, 0.06몰), 칼륨티오시아네이트(4.85g, 0.05몰)및 6ml의 물을 합하여 빙수욕상에서 교반한다. 벤즈알데히드(5.3g, 0.05몰)을 적가한다. 20분간 교반하면 거의 균질한 담황색 용액이 수득된다. 빙수욕내에서 계속 냉각시키면 30%염산(20.5ml)을 20분간 적가한다. 생성된 흐린 황색용액을 증기욕상에서 1시간 가열하면 이 용액보다 밀도가 낮은 오일이 분리된다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 50ml의 물로 희석한 후 생성된 고체(6.23g)를 여과하여 회수한다. 물에서 재결정하면 불순한 5-페닐-옥사졸리딘-4-온-2-티온이 2회에 걸쳐 수득된다. 3번째 획분은 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온이다(다음 실시예 참조). 첫번째와 두번째 획분을 합하여 물로부터 2회 재결정화 한다(융점 : 132내지 135℃, 문헌의 융점 : 130℃).
[실시예 130]
5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온
상기 실시예의 최초의 물을 사용한 재결정에서 3번째 수득된 획분으로 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(0.222g, 융점 104.5내지 105.5℃)
분석 : C9H7NO3
계산치 : C61.01 H3.98 N7.91
실측치 : C60.82 H4.16 N7.69
[실시예 131]
5-하이드록시-5-페닐-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온
이소프로필 에테르(40ml)을 -70℃까지 냉각시킨다. 부틸리튬을 헥산 (2.4M,10ml, 24밀리몰)에 녹인 것을 10분간에 걸쳐 첨가하며 온도를 -70°내지 -60℃로 유지시킨다. 페닐 브로마이드(3.14g, 20밀리몰)를 20분간에 걸쳐 첨가하고 온도를 -72°내지 -68℃로 유지시킨다. 이 혼합물을 -72°내지 -70℃에서 30분 더 교반한다. 승화 알록산(3g, 21밀리몰)을 25ml의 테트라 하이드로푸란에 녹인 것을 40분에 걸쳐 첨가하며 온도를 -70℃내지 -65℃로 유지시킨다. 이 온도를 15분간 교반을 계속한다. 냉각욕조를 제거하고 반응혼합물을 실온에 1시간동안 교반하고 5℃까지 냉각시킨다. 염산(1N, 40ml)을 천천히 첨가하고 유기상을 분리한다. 수성상을 35ml에 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상/추출물을 합하여 10ml의 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 농축시켜 5-하이드록시-5-페닐-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온을 수득한다.
이와는 달리 페닐브로마이드를 이소프로필에테르에 녹인 것을 마그네슘편과 반응시켜 상응하는 그리나드시약으로 전환시킨다. 이 시약은 냉각시켜 상기에 기술된대로 무수 알록산과 반응시킨다.
동일한 과정에 의해 2-브로모아니솔, 2-에톡시-페닐 브로마이드, 2-브로모-4-플루오로아니솔, 2-브로모-4-클로로아니솔, 2-브로모톨루엔 및 2-플루오로 페닐브로마이드등을 각각 다음 화합물로 전환시킨다.
5-하이드록시-5-(2-메톡시페닐)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 ; 5-(2-에톡시페닐)-5-하이드록시-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 ; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 ; 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-하이드록시 2,4,6(1H,3H,5H)피리미딘트리온 ; 5-하이드록시-5-(-2-메틸페닐)-2,4,6(1H,3H,5H)피리미딘트리온, 및
5-(2-플루오로페닐)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온.
[실시예 132]
5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온
5-하이드록시-5-페닐-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온(0.7g)을 15ml의 1N수산화 나트륨에 녹이고 실온에서 15분간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 약 1ml의 빙초산을 첨가하여 약산성화한 후 25ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 나중에 에틸아세테이트 추출물을 6.5ml의 물로 역류 세척하고 무수 황산마그네슘 베드(bed)상에서 여과하고 증발시켜 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다.
동일한 방법으로 상기 실시예의 피리미딘 트리온을 다음과 같은 화합물로 전환시킨다.
5-(2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(2-에톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(5-클로로-2-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 5-(2-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ; 및
5-(2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 ;
[실시예 133]
5-하이드록시-5-(2-메톡시-5-메틸페닐-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리오
4-메틸아니솔(2.4g)과 알록산 하이드레이트를 25ml의 가온된 에탄올에 녹인다. 염산(3ml, 1N)을 첨가하고 15분간 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 에탄올을 증류 제거하고 동시에 15ml의 물을 첨가하여 5-하이드록시-5-(2-메톡시-5-메틸페닐-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온을 침전시킨다.
[실시예 134]
5-(2-메톡시-5-메틸페닐옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 132의 과정에 의해 5-하이드록시-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,4-6(,1H,3H,5H)-피리 미딘트리온을 5-(2-메톡시-5-메틸페닐)옥사졸리딘-2,4-디온으로 전환시킨다.
[실시예 135]
5-(2-나프틸)옥사졸리딘-4-온-2-티온
시안화칼륨(4.9g, 0.077몰)과 칼륨티오 시아네이트(6.2g, 0.064몰)를 5.12ml의 물과 합하여 0℃까지 냉각시킨다. 2-나프트알데히드(10g, 0.064몰)를 20분간 적가한다. 염산(30%, 31.2ml)을 첨가하고 이 혼합물을 90℃로 1.5시간동안 가열하고 실온까지 냉각시킨후 100ml의 물에 붓고 여과한다. 회수된 고체를 150ml의 클로로포름과 100ml의 5%중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 80ml씩의 새로운 5%중탄산염으로 2회 추출하고 이것을 원래의 중탄산염층과 합하여 산성화하고 여과하여 생성물을 회수한다.(8.0g, 습윤). 톨루엔으로 부터 재결정화하여 정제된 5-(2-나프틸)옥사졸리딘-4-은-2-티온을 수득한다(1.22g, 융점 214내지 216℃, PNMR/CDCl3/δ6.04(s,1H) 7.1내지 8.0(m,7H)).
[실시예 136]
5-(2-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-나프틸)옥사졸리딘-4-온-2-티온(2.0g, 8.2밀리몰)을 25ml의 수성에탄올에 50℃에서 부분적으로 녹인다. 과산화수소(30%, 7ml)를 첨가하고 4시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 클로로포름과 물로 희석하고 유기층을 분리한다. 이 유기층을 포화 중탄나트륨으로 추출한다. 중탄산염층을 묽은 염산으로 조심스럽게 산성화시킨후 침전된 생성물을 여과하여 회수한다. 톨루엔으로부터 재결정화하면 정제된 5-(2-나프틸)옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(0.2g, 융점 187내지 188℃, PNMR/CDCl3/δ : 6.54(s,1H), 7.3내지 8.1(m,7H)).
분석 : C13H9O3N
계산치 : C68.72 H3.99 N6.16
실측치 : C68.42 H4.11 N6.06
[실시예 137]
5-(1-나프틸)옥사졸리딘-4-온-2-티온
실시예 135의 방법으로, 1-나프틸알데히드(20g, 0.128몰)를 톨루엔으로 재결정시켜 5-(1-나프틸)옥사졸리딘-4-온-2-티온을 수득한다[수득량 : 2.6g, 융점 : 164°내지 165℃(연화점 : 155℃), me : 342/, PNMR/CDCl3/δ : 6.57(s,1H),7.2내지 8.2(m,7H)]
[실시예 138]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 캅셀
다음 성분을 합하여 30분간 혼합한다. 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온 2수화물 31.00*
락토즈 무수물 U.S.P. 13.50g
옥수수전분 무수물 U.S.P. 4.50g
*25g이 활성약제(비용매화된 유리산)에 상당함.
혼합물을 분쇄하고(0.040인치판) 30분간 더 혼합한다.마그네슘 스테아레이트/나트륨라우릴 설페이트, 혼90/10합물(1.00g)을 가하고 20분간 혼합한다. 혼합물을 겔라틴캅셀(50mg, 충진무게)에 충진시켜 역가 250mg의 캅셀을 만든다.
역가가 높은 캅셀을 제조하기 위해서는 큰 캅셀에 충진무게가 큰 것을 사용한다.
동일한 방법으로 다음 조성물로 이루어진 역가 100mg의 캅셀을 제조한다 ;
Figure kpo00015
* 10g의 활성성분(비용매화된 유리산)에 상당함.
역가가 낮은 캅셀을 제조하려면 혼합물내에 활성성분의 양을 적게하면 된다.
[실시예 139]
정제
정제 기제는 다음 성분을 혼합하여 제조한다.
슈크로즈, U.S.P 80.3 타파오카 전분 13.2
마그네슘 스테아레이트 6.5
상기의 정제 기제에 50mg, 100mg또는 250mg이 활성약제(유리산과 동등한 무게)를 형성하기에 충분한 양의 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온 2수화물을 혼합한다. 혼합물 : 활성약제의 비는 1-0.167내지 1-1로, 예를들면 50mg의 정제내에 나트륨염 2수화물 62.0mg과 혼합물 300mg또는 250mg의 정제내에 나트륨염 2수화물 310.10mg과 혼합물 250mg.
[실시예 140]
주사용제
멸균한 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)옥사졸리딘-2,4-디온을 바이알당 682.0mg의 나트륨염 2수화물이 함유되도록(550mg의 유리산에 상당함)바이알에 충전시킨다. 사용하기전에 멸균 주사용수(11ml)를 가하고 혼합물을 진탕하여 50mg/ml의 활성약제가 함유되어 있는 용액을 형성시킨다. 이는 정맥주사, 근육주사, 또는 피아 주사에 적합하다.
또한, 동결건조방법으로 바이알에 충진시킨다. 341mg/ml의 나트륨염 2수화물을 함유한 2ml의 멸균수용액을 각 바이알에 충전시키고 바이알을 트레이상에서 동결 건조시킨다.
[제조실시예 1]
5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드
P-브로모아니솔(15g, 0.08몰)을 350ml의 메틸렌 클로라이드에 녹여 0℃로 냉각시킨 후 사염화티타늄(30g, 17.4ml, 0.16몰)을 적가한다. 10분후 1,1-디클로로메틸 메틸에테르(12.7g, 0.088몰)를 적가하고 0°내지 10℃에서 90분간 교반한다음 포화 중탄산나트륨과 메틸렌클로라이드를 가해 급냉시킨다. 유기층을 분리시키고 수성상의 메틸렌 클로라이드 추출물과 합한 후 합한 유기층을 포화 염화나트륨으로 역세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 여과하고 진공하에 증발시켜 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(16.4g, 융점 107°내지 110℃)를 수득한다.
[제조실시예 2]
4-에톡시페닐 클로라이드
P-클로로페놀(10g, 0.077몰), 에틸요오다이드(13.1g, 0.084몰)와 무수 탄산칼륨(10.6g, 0.077몰)을 130ml의 아세톤에 녹여 교반하고 혼합물을 16시간 동안 가열, 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발, 건조시킨다. 잔류물을 300ml의 클로로포름에 녹이고 120ml의 1N수산화나트륨으로 2회, 50ml의 염수로 1회 그리고 50ml의 물로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후 증발시켜 오일상의 4-에톡시페닐 클로라이드를 수득한다[10.5g, PNMR/CDCl3/δ : 1.4(t,3H), 4.0(q,2H), 6.6내지 7.3(m,4H)].
[제조실시예 3]
5-클로로-2-에톡시벤즈알데히드
제조실시예 1의 방법으로, 0℃에서 2.5시간 반응시킨다. 시약을 다 가한 후 300ml의 메틸렌 클로라이드에 함유된 4-에톡시페닐 클로라이드(10g, 0.064몰)를 전환시켜 고형의 5-클로로-2-에톡시벤즈 알데히드를 수득한다[11g, Rf 0.12(3 : 1헥산 : 클로로포름)].
[제조실시예 4]
2-에톡시-5-플루오로벤즈알데히드
제조실시예 3의 방법으로, 5내지 10℃에서 2시간 반응시켜 4-에톡시페닐 플루오라이드(9.4g, 0.067몰)를 고형의 2-에톡시-5-플루오로벤즈 알데히드로 전환시킨다[10.4g, Rf : 0.65(CHCl3)].
[제조실시예 5]
2-메톡시-5-메틸벤즈 알데히드
4-메틸아니솔(12.2g, 0.1몰)을 300ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0℃로 냉각시킨 후 사염화 티타늄(3.8g, 0.2몰)을 가하고 1,1-디클로로메틸 메틸에테르(13.8g, 0.12몰)를 3분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한후 600ml의 물에 붓고 수성상을 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기상 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 증발시켜 오일상의 2-메톡시-5-메틸벤즈알데히드를 수득한다[15g, 100%, IR(CH2Cl2) 1678, 1608, 1488cm-1].
[제조실시예 6]
5-플루오로-2-메틸벤즈알데히드
제조실시예 1의 방법으로 반응시약을 다가한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반하여 300ml의 메틸렌클로라이드에 함유된 P-플루오로톨루엔(10g, 0.09몰)을 5-플로오로-2-메틸벤즈알데히드로 전환시킨다[8.2g, Rf : 0.6(CHCl3)].
[제조실시예 7]
3-플루오로-2-메톡시-5-메틸벤즈알데히드
제조실시예 5의 방법으로, 70ml의 메틸렌 클로라이드에 함유된 2-플루오로-4-메틸아니솔(10g, 0.068밀리몰)을 전환시켜 조생성물(2.3g)을 얻는다. 이를 300g의 실리카겔(용출제 ; 1 : 1 클로로포름 : 헥산)로 크로마토그라피 TLC로 확인)하여 두가지 성분중 극성이 낮은 소량의 3-플루오로-2-메톡시-5-메틸벤즈알데히드를 수득한다[0.5g 오일상, Rf: 0.25(1 : 1 클로로포름 : 헥산)].
[제조실시예 8]
3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드
수산화나트륨(50g)을 70ml의 물에 녹이고 2-클로로-4-플루오로페놀(10g, 0.068)몰)을 가한 후 클로로포름(30ml)을 가한다. 혼합물을 2시간 환류시킨 후 클로로포름(30ml)를 가하고 2시간동안 반복하여 2회 환류시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 나트륨염 형태의 조생성물을 회수한다 .이 조생성물을 물에붓고 1N염산을 가하여 산성화시켜 유리 페놀형의 생성물(6.6g)을 얻는다. 이를 200g의 실라카겔(용출제 ; 1 : 1메틸렌클로라이드 : 헥산)상에서 크로마토 그라피(TLC로 확인)한다. 획분이 함유된 맑은 생성물을 합하고 증발건조시켜 순수한 3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드를 수득한다[3.08g, 융점 81°내지 83℃, Rf : 0.49(1 : 1메틸렌클로라이드 : 헥산), IR(CH2Cl2) : 1658, 1460, 1439, 1289, 1230, 1116cm-1].
[제조실시예 9]
3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드
3-클로로-5-플루오로-2-하이드록시벤즈 알데히드(2.5g, 0.014몰)를 25ml의 아세톤에 녹이고 탄산칼륨(2.48g, 0.018몰)과 메틸요오다이드(2.55g, 0.018몰)를 차례로 가한 후 혼합물을 실온에서 16시간 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일상으로 만든 후 이 오일을 메틸렌 클로라이드와 물에 분배한다. 유기층을 새로운 물, 1N 수산화나트륨 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 농축시켜 3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드를 수득한다(1.83g, 69%, 융점 59°내지 62℃).
[제조 실시예 10]
2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데히드
제조 실시예 9의 방법으로, 3-플루오로페놀(19.2g)이 함유된 수산화나트륨/물(120g/133ml)을 클로로포름(58ml씩 3회 첨가)과 반응시키고 반응 혼합물을 냉각, 여과한다. 생성된 고체를 포화염수와 에틸 아세테이트에 분배하고 회염산을 가여 pH 7.0으로 조절한 후 에틸 아세테이트층을 분리, 방치한다. 전자의 여액을 농염산으로써 pH 7.0으로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 전자 및 후자의 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 물로 역세척한 후 염수로 역세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 여과하고 증발시켜 부분적 고체 조생제물(14.6g)을 수득한다. 조생성물을 200g의 실리카겔(용출제 : 헥산 : 에테르(6 : 1)상에서 크로마토그라피하고(TLC로 확인) ; 먼저 수득한 획분에서 극성이 낮은 성분을 모아 증발시켜 방치시 부분적으로 결정화되는 오일상의 2-플루오로-6-하이드록시-벤즈알데히드를 수득한다[1.4g Rf : 0.8(2 : 1클로로포름 : 헥산)]
[제조 실시예 11]
2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드
제조 실시예 9의 방법으로, 2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데히드(1.4g, 10밀리몰), 에틸요다이드(1.7g, 11밀리몰) 및 탄산칼륨(1.38g, 10밀리몰) 및 18ml의 아세톤을 사용하여 오일상의 2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드를 수득한다[1.38g, IR(CH2Cl2) : 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064m-1].
[제조 실시예 12]
2-클로로-6-메톡시벤즈알데히드
2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(51.5g, 0.030몰)을 500ml의 메탄올에 녹이고 수산화나트륨(14.4g, .30몰)을 가한 후 교반하고 반응 혼합물을 3시간 동안 가열, 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증류시켜 용적을 200ml로 만든 다음 물(400ml)와 메틸렌클로라이드(200ml)를 가하여 두상을 평형시킨다. 유기상을 분리시키고 수성상은 매회 100ml의 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과한 후 메틸렌클로라이드를 대기압하에서 증류시켜 제거하고 헥산(450ml)을 가하여 최종 용적을 300ml로 만든다. 생성물층은 초기에는 오일상으로 존재하나 45℃에서 결정화되기 시작한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 16시간 입화시킨 후 여과하여 2-클로로-6-메톡시벤즈 알데이드를 수득한다[35.6g, 64.2%, Rf : 0.2(CHCl3)].
[제조 실시예 13]
2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드
P-니트로아니솔(25g, 0.163몰)을 400ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 10℃로 냉각시킨 후 사염화티타늄(61.8g, 36ml, 0.326밀리몰)을 가하고 1,1-디클로로메틸메틸에테르를 2분간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 42시간 교반한다. 반응 혼합물을 1ℓ의 얼음과 물로 희석하고 매회 500ml의 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하고 물로 2회 염수로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 다음 농축시켜 오일상 물질(20g)을 얻는다. 이 오일을 600g의 실리카겔(용출제 : 메틸렌클로라이드 : 헥산(2 ; 1))상에서 크로마토그라피하고 15ml의 획분을모은후 TLC로 확인한다. 획분 79-185을 합하고 증발시켜 2-메톡시-5-니트로벤즈알데히드를 수득한다(3.8g, 융점 81℃내지 89℃, 이론치 융점 89°내지 90℃).
[제조 실시예 14]
2,6-디플루오로벤즈알데히드
1,3-디플루오로벤젠(25g, 0.22몰)을 150ml의 테트라하이드로푸란에 녹여 -50℃로 냉각시킨 후 부틸리튬(99ml, 헥산중 2.3M, 0.228몰)을 20분에 걸쳐 가하고 온도를 -50℃로 유지시킨다. 동일한 온도에서 1.5시간 교반한 후 N-메틸포름 아닐리드(29.7g, 0.22몰)이 함유된 50ml의 테트라하이드로푸란을 -50℃에서 20분에 걸쳐 가한다. 다시 -50℃에서 1.5시간 교반한 후 반응혼합물을 1ℓ의 냉 1N 황산에 서서히 붓고 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 여과하고 농축시켜 오일을 얻고 이를 증류시킨다. 중간에 얻은 생성물을 합하여 2,6-디플루오로벤즈 알 데히드를 수득한다[18.2g, 58%, 비점 72°내지 74°/12mm].
[제조실시예 15]
4-클로로-3-메틸아니솔
4-클로로-3-메틸페놀(28.5g, 0.2몰)을 400ml의 아세톤에 녹이고 탄산칼륨(33.1g, 0.24몰)을 가한후 메틸요오다이드(34.1g, 0.24몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 교만한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 고체가 함유된 오일상 물질을 수득한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드의 물에 분배하고 유기층을 분리시킨 후 수산화나트륨으로 2회, 물로 2회, 염수로 1회 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 오일상의 4-클로로-3-메틸아니솔을 수득한다[24.6g, 86%, Pnmr/CDCl3/δ : 2.3(s,3H), 3.7(s,3H), 6.9(m,3H)].
[제조 실시예 16]
3-클로로-6-메톡시-2-메틸벤즈알데히드
4-클로로-3-메틸아니솔(15.4g, 0.10몰)을 200ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0℃로 냉각시킨 후 사염화티타늄(37.9g, 0.2몰)을 가하고 1,1-디클로로메틸 메틸에테르(13.8g, 0.12몰)을 각각 2분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 500ml의 물과 얼음에 부은 후 유기층을 분리시킨다. 수성층을 새로운 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 추출물을 원래 유기층과 합한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 여과하고 농축 건조시켜 5-클로로-2-메톡시-4-메틸벤즈알데히드[Rf : 0.35(1 : 1 클로로포름 : 헥산)]와 목적하는 이성체 생성물[Rf : 0.28(1 : 1 클로로포름 : 헥산))의 2 : 1혼합물(15.2g, 82%)을 수득한다. 이 두 화합물을 1kg의 실리카겔(용출제 : 메틸렌클로라이드 : 헥산)상에서 크로마토그라피하고 15ml의 획분을 모은 후 TLC로 확인하여 분리시킨다. 분획 115내지 140을 합하고 증발, 건조시켜 불필요한 Rf : 0.35의 이성체(860mg, 융점 86°내지 88℃)를 수득한다. 분획 240 내지 310을 합하여 원하는 3-클로로-6-메톡시-2-메틸벤즈알데히드를 수득한다 [1.61g, 융점 95°내지 97℃, pnmr/CDCl3/δ : 2.4(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.8(s, 1H), 7.7(s, 1H), 10.4(s, 1H); Rf : 0.28(메틸렌클로라이드 : 헥산 1 : 1)].
[제조 실시예 17]
2-에톡시-1-나프트알데히드
2-하이드록시-1-나프트알데히드(10g, 0.058몰)를 아세톤(12ml), 요도에탄(99g, 0.063몰) 및 무수 탄산칼륨(8.0g, 0.058몰)과 혼합하고 혼합물을 48시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후 여액을 증발시켜 고형의 물질(9.0g)을 얻고 이를 이소프로필 에테르로 재결정시켜 순수한 2-에톡시-1-나프트알데히드를 2회에 걸쳐 수득한다(4.5g 및 0.5g, 융점 : 106°내지 109℃).
[제조 실시예 18]
2-벤질옥시-1-나프트알데히드
제조 실시예 17의 방법으로, 에틸요오다이드 대신 동량의 벤질 브로마이드(10.7g, 0.063몰)를 사용하고 조생성물을 이소프로필 에테르와 틀루엔의 혼합물로 재결정시켜 2-하이드록시-1-나프트알데히드를 전환시켜 2-벤질옥시-1-나프트알데히드를 수득한다[9.2g, 융점 : 111°내지 113℃, pnmr/CDCl3/δ : 5.2(s,2H), 7.0 내지 8.0(m, 11H), 8.7(s,1H)].
[제조 실시예 19]
7-플루오로-1-나프트알데히드 및 2-플루오로-1-나프트알데히드
제조 실시예 1의 방법으로, 2-플루오로나프탈렌(10g, 0.068몰)을 200ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 사염화티타늄(25.5g, 14.7ml, 0.136몰) 및 1,1-디클로로메틸메틸에테르(10.1g, 0.088몰)의 반응시킨다. 생성된 조생성물(11g)을 먼저 헥산으로 재결정시켜 7-플루오로-1-나프트알데히드를 수득한다[2.5g, 융점 95°내지 96℃, Rf : 0.25(1 : 1 클로로포름 : 헥산)). 모액을 증발, 건조시키고 잔류물을 400g의 실리카겔용출제로는 초기에는 3 : 1 헥산 : 클로로포름을 사용하고 후기에는 3 : 2 헥산 : 클로로포름을 사용함)상에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 TLC로 확인한다. 맑은 2-플루오로-1-나프트알데히드[Rf : 0.31(3 : 2헥산 : 클로로포름)가 함유된 분획을 합하고 증발, 건조시켜 순수한 2-플루오로-1-나프트알데히드(2.8g, 융점 60°내지 62℃)를 수득한다.
같은 방법으로 2-클로로나프탈렌을 7-클로로-1-나프트알데히드와 2-클로로-1-나프트알데히드로 전환시킨다.
[제조 실시예 20]
2-메틸-1-나프트알데히드
제조 실시예 1의 방법으로 , 2-메틸-나프탈렌(10g, 0.070몰)을 200ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 사염화티타늄(52.6g, 30.5ml, 0.28몰)및 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르(24.1g, 0.21몰)와 0℃에서 1시간 반응시킨다. 수득된 오일상의 조생성물을 증류시켜 비점이 155°내지 160℃/2.3내지 3.0mm인 증류액을 얻는다. 이를 방치시키면 결정성 생성물이 분리되는데 이를 여과하여 정제된2-메틸-1-나프트알데히드(0.53g, 융점 48°내지 50℃)를 수득한다.
[제조실시예 21]
2,6-디메톡시-1-나프트알데히드
제조실시예 1의 방법으로, 2,6-디메톡시 나프탈렌(5g, 26밀리몰)을 150ml의 메틸렌클로 라이드에 녹여 사염화티타늄(19.7g, 11.4ml, 104밀리몰)및 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르(8.9g, 78밀리몰)와 반응시킨다. 생성된 조생성물을 틀루엔으로 재결정시켜 정제된 2,6-디메톡시-1-나프트알데히드(1.0g, 융점 285°내지 288℃)를 수득한다.

Claims (1)

  1. 과량의 포스겐을 반응 불활성 용매중 3급 아민 존재하에 0내지 25℃에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시킨 후 이 일반식(Ⅲ)의 화합물을 가수분해시키거나, 생성된 구조식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 생성시키거나, 구조식(Ⅴ)의 화합물을 1몰당량의 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물로 아세틸화시켜 구조식(Ⅵ)의 화물을 수득하거나, 생성된 일반식(I')의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 산클로라이드, 상응하는 무수물 또는 이소시아네이트로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 라세미체, 광학 활성 화합물 및 그의 약학적으로 무득한 양이온성 염을 제조한는 방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기식에서 R은 수소, (C1-C4)-알카노일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모 일 또는 (C5-C7)사이클로알킬바모일이며 ;
    Figure kpo00018
    Z는 플로오로이며, Z1은 클로로 또는 트리플루오로메틸이고 ; Z2는 아세트아미도, 아미노, 벤질옥시, 페녹시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸이며 ; Z3는 메틸, (C1-C2)-알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ; Z4및 Z5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로이며 ; Y는 수소, 메틸, 벤질옥시, (C1-C2)-알콕시 또는 클로로이고 ; Y1은 수소 또는 메톡시이며 ; Y2는 플루오로이고, R2는 (C1-C3)-알킬이며, R5는(C1-C4)-알카노일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모일 또는(C5-C7)-사이클로알킬카바모일이다.
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