HU185682B - Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives - Google Patents

Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185682B
HU185682B HU812142A HU214281A HU185682B HU 185682 B HU185682 B HU 185682B HU 812142 A HU812142 A HU 812142A HU 214281 A HU214281 A HU 214281A HU 185682 B HU185682 B HU 185682B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloro
preparation
compound
oxazolidine
Prior art date
Application number
HU812142A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU185682B publication Critical patent/HU185682B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vércukorszint csökkentő hatású új 5-fenil- és 5-naftil-oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására.
Az inzulin korai felfedezése ellenére, és az ezt követő, széleskörű felhasználása a cukorbetegség kezelésében, továbbá a szulfonil-karbamidok (például a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid és tolazamid) és a biguanidok (például a fenformin) későbbi felfedezése és használata orális cukorbetegség elleni szerként sem oldotta meg a cukorbaj tökéletes kezelését. A cukorbetegek nagy százalékánál a szintetikus hipoglikémiás szerek nem hatásosak, így inzulint kell adagolnunk; ez pedig naponta többszöri, általában a beteg saját maga által végzett injekciózást tesz szükségessé. A megfelelő inzulindózis meghatározása gyakori cukor-koncentráció-mérést tesz szükségessé a vizeletben vagy a vérben. Fölös mennyiségű inzulin adagolásakor hipoglikémia áll be, ennek hatására a vércukorszint enyhe abnormalitásától kezdve egészen a kómás állapotig, vagy még a halálra is vezető állapot jöhet létre. Ahol az hatásos, szintetikus vércukorszint-csökkentő vegyületet adagolunk az inzulin helyett, ezt kényelmesebben adagolhatjuk, és kevésbé okoz súlyos hipoglikémiás reakciókat. Sajnos, a klinikailag hozzáférhető vércukorszint-csökkentők használatukat korlátozó más toxikus tüneteket okoznak. Ha egy ilyen gyógyszer egyes esetben használhatatlan, úgy egy másik használható lehet. Ilymódon állandó igény merül fel vércukorszintet csökkentő vegyületek iránt, mégpedig olyanok iránt, amelyek kevésbé toxikusai, vagy amelyeket egy másik vegyület helyett adagolhatunk.
A fentiek során ismertetett hipoglikémiás szereken kívül több más, ilyen típusú aktivitással rendelkező vegyületet közöltek, ahogy azt nemrég Blank összefoglalta [Burger’s Medicinái Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wiley és fiai, N. Y. (1979), 1057—1080. oldal].
A találmány szerinti eljárással előállított 5-naftiloxazolidin-2,4-dionok és a még aktívabb 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion-származékok új vegyületek; ez annak ellenére igaz, hogy az oxazolidin-2,4-dionok ismert vegyületcsoportot reprezentálnak [lásd például Clark-Lewis összefoglaló munkáját, Chem. Rév., 58, 63—99. (1958)]. A fenti csoportba tartozó vegyületek közé tartozik az 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion, ezt bizonyos béta-laktám-antibiotikumok előállításakor köztes vegyületként használják (Sheehan, 2721 197. számú amerikai szabadalmi leírás), másokat antidepresszánsként (Plotnikoff, 3699229. számú amerikai szabadalmi leírás), és mint antikonvulzáns használnak [Brink és Freeman, J. Neuro. Chem., 19 (7), 1783—1788 (1972]; néhány fenilgyűrűn szubsztituált
5-fenil-oxazolidin-2,4-diont, például az 5-(4-metoxifenil)-oxazolidin-2,4-diont [lüng és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1961], az 5-(4-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-diont [Najer és munkatársai, Bull. Soch. Chim. Francé, 1226—1230 (1961)], az 5-(4-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-diont [Reibsomer és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 61, 3491—3493 (1939)] és az 5-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2,4-diont (108026. számú német szabadalmi leírás); továbbá az 5-(2-pirril)-oxazolidin-2,4-diont [Ciamacian és Silber, Gazz. Chim. Ital., 16, 357 (1886); Bér. 19, 1708—1714 (1886)] is ismertették már. Úgy találtuk, hogy egyes vegyületek a fentiek közül meglepő módon vércukorszint csökkentő aktivitással rendelkeznek. Ugyanakkor a találmány szerint előállított 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion nem rendelkezik antikon- vulzáns aktivitással, amint azt a pentilén-tetrazollal, vagy elektrosokkal végzett kísérletek bizonyítják. Ezenkívül ez a vegyület nem rendelkezik antidepresszáns aktivitással sem, sőt, a hipoglikémiás aktivitást reprezentáló dózisnál nagyobb koncentrációban depressziót vált ki.
Az ismert 5-aril-oxazolidin-2,4-dionok vércukorszintet csökkentő aktivitását az I. táblázatban foglaljuk össze. A meghatározáskor használt biológiai { módszert az alábbiakban részletezzük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási fenil-származék 25 mg/kg-os dózisban jó aktivitással rendelkezett. A fenil-gyűrű 4-es helyzetében metoxiesoporttal szubsztituálva teljes aktivitás-veszteséget tapasztaltunk, még 100 mg/kg-os dózisban is. Ugyanakkor, a 2,4-dimetoxi- és a 2,3-dí1 metoxi-analógok 10 mg/kg-os dózisban szintén inaktívak. Meglepő és váratlan ilymódon, hogy ha a metoxiesoportot 2-helyzetbe helyezzük, egymagában, vagy az 5- vagy 6-helyzetű más csoportokkal együtt, úgy rendkívül hatásos hipoglikémiás szerhez jutunk, amely olyan dózisban hatásos, amilyenben maga a fenil-származék és más, ismert analógok teljesen inaktívak.
I. Táblázat
Ismert oxazolidin-2,4-dionok vércukorszintet csökkentő aktivitása patkány glükóz-tolerancia-vizsgálatban (A kísérleteket a XXII általános képietű vegyületekkel végeztük.)
Ar Irodalom Dózis (mg/kg) A vér glükóztartalmának %-os csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
fenilcsoport (a. b) 25 25 21
10 10 11
5 6 4
bcnzilcsoport (b, c) 10 3 3
25 9 12
4-metoxi-fe- (d) 100 10 9
nilcsoport 5 3
25 5 4
2,4-dimetoxi- (d) 10 2 3
-fenilcsoport
2,3-dimetoxi- (e) 10 -8 -7
-fenilcsoport
4-klór-fenil- (c) 100 16 19
csoport 25 7 2
4-metil-fe- (f.b) 100 10 9
nilcsoport 50 6 6
2,5-dimetil-
-fenilcsoport (0 10 21 13
5 6 6
4-amino-fe- (g. b) 100 0 -2
nilcsoport
2-pirril- (c) 100 11 8
csoport
(a) Lásd a szöveget; (b) Más homológok is ismertek (például az 5-metil-5-fenil-; 5-(4-etil-fenil)-; 5-(4-metilamino-fenil-származék). Lásd: Clark-Lewis, Chem. Rév., 58, 63—99., (1958); (c) Lásd: Clark-Lewis, mint előbb; (d) King és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1951); (e) Najer és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Francé, 1226—1230, (1961); Chem. Abs., 55, 27268—27269; (f) Riebsomer és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 61, 3491-3493 (1939); (g) 108026. számú német szabadalmi leírás; (h) A vércukrot 8%kal, vagy ennél kisebb mértékben csökkentő vegyületek inaktívak.
A fenil-származék 4-helyzetébe aminocsoport szubsztituálva, megkapjuk az 5-(4-amino~fenil)-oxazolidin-2,4-diont, amely még 100 mg/kg-os dózisban is inaktív, ugyanakkor a találmány szerinti 2-acetamido-fenil-származék a 2-metoxi-származékkal azonos aktivitással rendelkezik. Hasonlóképpen, ha a 4-helyzetben halogénatomot (klóratomot) szubsztituálunk, csökken az aktivitás, ugyanakkor a találmány szerinti 2-fluor-feniI-analógok kiemelkedő aktivitással rendelkeznek, hasonlóan a 2-metoxi-származékokhoz.
Az oxazolidin-2,4-dionok és a szubsztituált oxazolidin-2,4-dionok (különösen az 5-metil- és az 5,5-dimetil-származékok) az irodalom szerint savasságuk miatt savaddíciós sókat képeznek a hipoglikémiás hatású, bázikus biguanidokkal (Shapiro és Freedman, 2961 377. számú amerikai szabadalmi leírás). Úgy találtuk, hogy sem az oxazolidin-2,4-dion maga, sem pedig az 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion nem rendelkezik a találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitásával.
Nemrég közöltek spiro-oxazolidin-2,4-dion-származékokat, amelyek aldóz-reduktáz-gátíók; ily módon bizonyos cukorbetegségek komplikációinál használhatók (Schnur, 4200642. számú amerikai szabadalmi leírás).
A 4220787. számú amerikai szabadalmi leírás (szerzője Scholz) tárgya eljárás 3-aril-oxazoIidin-2,4dionok előállítására (ahol az arilcsoport 6—12 szénatomos, szubsztituálatlan, vagy egy vagy több halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált csoport). A jelen szabadalmi leírásban közölt különböző vegyületekkel izomer fenti vegyületek használhatóságát a szerző nem közli.
A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletü vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport (például formil-, acetil-, izobutirilcsoport), 2—4 szénatomos karbalkoxicsoport (például karbometoxi-, karbetoxi- karboizopropoxicsoport), 1—3 szénatomos alkil-karbamoilcsoport (például N-metil-karbamoilcsoport, N-propil-karbamoilcsoport), vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-karbamoilcsoport (például N-ciklohexil-karbamoilcsoport), és ahol
R” egy XXIII, XXIV, XXIVa, XXV, XXVI, XXVII vagy XXVIIa általános képletü csoport, ahol Z fluoratom;
Z‘ klóratom, fenoxi- vagy trifluor-metilcsoport;
Z2 acetamido-, amino-, benzil-oxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoport;
Z3 metiiesoport, 1—2 szénatomos alkoxicsoport, klóratom vagy fluoratom; és ha a
XXVII általános képletben Zs halogénatom és Z4 hidrogénatom, metil-tiocsoportot is jelenthet;
Z4 hidrogénatomot, metilcsoportot, bróm-, klór- vagy fluoratomot, vagy trifluor-metilcsoportot jelent, hidrogénatomot, metilcsoportot, brómatomot, klóratomot, fluoratomot, cianocsoportot vagy nitrocsoportot képvisel azzal a feltétellel, hogy ha R és R'-ben Z4 hidrogénatomot és Z3 2-metil-csoportot jelent, Z5 jelentése 5-metil-csoporttól eltérő.
A találmány tárgya továbbá eljárás a 2 általános képletü vegyületek előállítására, ahol R az előzőekben megadott jelentésű;
R’” egy XXVIII, XXIX vagy XXX általános képletü csoport, ahol
Y hidrogénatom, metiiesoport, benzil-oxicsoport, 1—2 szénatomos alkoxiesoport, klór-, bróm- vagy fluoratom;
¥’ hidrogénatom vagy amennyiben Y metoxiesoport, metoxiesoport is lehet és
Y2 fluor- vagy klóratom.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1 és 2 általános képletü vegyületek, ahol R hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható, kationos sóinak előállítására.
Úgy gondoljuk, hogy a fenti vegyületek közül nagy aktivitást azon vegyületek mutatnak, ahol R hidrogénatom, és, hogy azok a vegyületek, ahol R a fentiekben megadott különböző karbonilcsoport, úgynevezett elő-vegyületek, azaz a karbonil-oldallánc a szervezetben hidrolízissel lehasad, és létrejön az a teljesen aktív vegyület, ahol R hidrogénatom.
A .gyógyszerészeti szempontból elfogadható, kationos só” kifejezés olyan sót jelent, mint például alkálifém-sókat, például nátrium- és káliumsó, alkáliföldfém-sókat (például kalcium- és magnézium-só), alumínium-sókat, ammónium-sókat és szerves aminokkal, például benzatinnal (Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin), kolinnal, dietanol-aminnal, etilén-diaminnal, negluminnal (N-metil-glukamin), benettaminnal (N-benzil-fenetil-amin), dietil-aminnal, piperazinnal, trometaminnal (2-amino-2-hidroximetil-l ,3-propándiol), prokainnal, stb. képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek, hatásukra a klinikumban a cukorbeteg emlősök, köztük az ember vércukorszintje normál értékre csökken. Különös előnyük, hogy a vér glükóz-tartalmát normális szintre csökkentik anélkül, hogy hipoglikémiát okoznának. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás (anti-hiperglikémiás) aktivitását patkányokon bizonyítottuk, úgynevezett glükóz-tolerancia vizsgálattal, amit a későbbiekben részletesen ismertetünk.
Előnyös vegyületek magas hipoglikémiás aktivitásuk miatt azok a vegyületek, ahol R hidrogénatom, továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. Az 1 általános képletü fenil-származékok közül az la általános képletü vegyületek különösen kiemelkedő hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek, ahol az általános képletben
R az előzőekben megadott jelentésű;
R’ egy XXXI, XXXII vagy XXXIII általános képletü csoport, ahol
X acetamidocsoport vagy fluoratom;
-3I
185 682
X1 1—2 szénatomos alkoxicsoport, és X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy cianocsoport vagy metiiesoport; továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, ha R hidrogénatom. Ezen vegyületek ismert analógjai nem rendelkeznek hipoglikémiás aktivitással, legalábbis kevésbé aktívak, mint a kiindulási fenil-vegyület. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek meglepő és váratlan nagy aktivitással rendelkeznek. Ahogy azt a II. táblázatban bemutatjuk, 5 mg/kg-os, vagy ennél kisebb dózisban mindegyik aktív, ezen koncentrációnál az összes ismert vegyület, köztük a kiindulási fenil-származék is inaktív.
II. Táblázat
Az előnyös oxazolidin-2,4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkányban, glükóz-tolerancia-vizsgálattal (A kísérletek során a XXII általános képletű vegyüle- u teket vizsgáljuk.)
Ar Dózis A vér gltlkóz(mg/kg) tartalmának %-os csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
2-acetamido- 5 1 5<a>
-fenilcsoport 2-klór-6-met- 5 14 18
oxi-fenil-csoport 2-fluor-fenil- 2,5 5 26 17 4 19 18 10«»
2-fluor-6-tneíoxi- 5 12 19
-fenil-csoport 2,5 3 14
2-metoxi-fenil- 5 12 14 15 8
-csoport 5-brómcsoport 5 14 9 22 14 10 17
a fenil· S-kíórcsoport 5 38 29
csopor- ton 2- metoxi- 5-fluorcsoport 5 24 14 17 10
+ 5-cianocsoport 5 16 20<c> 16 9(0
2-metoxí-5-metil- 5 10 11
fenil-csoport 2-etoxi-fenil- 5 15 13
a fenil- csoport 12 15
5-klórcsoport 5 11 12
csopor- ton 5-fluorcsoport 5 9 1
+ 6-fluorcsoport 5 9 2
(a) A 2. órában 14. (b) A 2. órában 13 . (c) Az előzetes
kísérletek szerint ennél a koncentrációnál inaktív. Kiemelkedő aktivitásuk miatt a találmány szerinti legértékesebb vegyületek azok, ahol X1 1—2 szénatomos alkoxicsoport, és X2 hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom; részletesebben: az
5-(2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;
5-(2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;
5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;
5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;
5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion; és az
5-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion.
A 2 általános képletű naftalin-származékok is új vegyületek, előnyösek pedig azok, ahol R’” egy 1' XXXIV vagy XXVIII általános képletű csoport, ahol Y hidrogénatom, metil- vagy metoxiesoport, vagy fluoratom és YJ hidrogénatom, vagy mind Y és Y! metoxiesoport. Különösen előnyös, kiemelkedően magas hipoglikémiás aktivitása miatt az 5-(2-metoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást.
A találmány szerinti vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő, ahogy azt az A reakcióegyenletben megadjuk, ahol
R1 egy R” vagy R’” előzőekben megadott általános képletű csoport;
R2 rövidszénláncú alkilcsoport (például metilvagy etilcsoport); és
R4 hidrogénatom vagy acilcsoport, például acetil- vagy benzoilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyős szintézise, az a, eljárás a 3 általános képletű karboximidáton át vezet. Ezt a vegyületet egy nemreakcióképes oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben 2—2,3 ekvivalens mennyiségű tercier amin (például trietil-amin vagy N-metilmorfolin) jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk. Ha a karboximidátot savaddíciós sóként (például hidrogénkloridos sójaként) használjuk, úgy további 1 ekvivalens mennyiségű tercier amint adagolunk. A reakcióhőmérséklet nem lényeges; azonban előnyösen alacsony hőmérsékleten például — 10°C és 10°C között) végezzük a reakciót, különösen kezdetben, és akkor, ha az intermedier 4 általános képletű 4-alkoxi-oxazol2-ont izolálni kívánjuk. Ennek az intermediernek az izolálását a reakcióelegy egyszerű bepárlásával végezzük. Magasabb hőmérsékleten végzett további reakcióval (például 20°C és 150°C között), vagy vizes reakcióelegyben való feldolgozással a 4 általános képletű köztes vegyületet oxazolidin-2,4-dionná alakítjuk. Ha a végtermékben primer vagy szekunder amincsoport jelenléte szükséges, úgy ezt primer vagy szekunder amincsoporttá szelektíve redukálható (például katalitikus hidrogénezéssel vagy sav és fém jelenlétében) csoportot tartalmazó oxazolidin-2,4-dionnal végezzük. Az aminocsoport kialakítására például nitrocsoportot használhatunk.
A 3 általános képletű karboximidátot előnyösen a B reakcióegyenlet szerint, a megfelelő aldehidből állítjuk elő.
Úgy járunk el, hogy a 11 általános képletű aldehidet a 13 képletű ciano-hidrinné alakítjuk, ismert módon (például biszulfit-addukt-intermedieren át, amit kétfázisú, vizes-szerves oldószeres reakcióelegyben cianiddal reagáltatunk). Eljárhatunk olymódon is, hogy az aldehidet a 12 általános képletű trimetií-szililciano-hidrinné alakítjuk át, trimetil-szilil-karbonitrilIel, katalitikus mennyiségű Lewis-sav, például cinkjodid jelenlétében. A reakció során általában egy nem-reakcióképes oldószert használunk (például me-41
185 682 tilén-kloridot vagy étert), ha az aldehid szilárd halmazállapotú: de előnyös, ha az aldehid folyékony. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, előnyösen azonban például 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót, és később néhány órán vagy napon át szobahőmérsékleten folytatjuk, ahogy azt a reakció teljessé válása megköveteli, A trimetil-szilil-étert adott esetben ciano-hidrinné hidrolizáljuk, előnyösen csökkentett hőmérsékleten, például — 10°C-on, erős vizes savat és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú rendszerben.
A 13 képletü ciano-hidrint, vagy a 12 képletü trimetil-sziiil-étert a 3 általános képletü karboximidáttá alakítjuk, erős savval katalizált alkoholizissel, a reakciót szigorúan vízmentes körülmények között végezve. Előnyösen úgy járunk el, hogy nitrilt egyszerűen alkoholban oldjuk, amit előzőleg hidrogén-kloriddaí telítettünk; ezután az elegyet addig hagyjuk állni, míg a karboximidát keletkezése teljessé válik. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár alacsony hőmérsékleten végezve (például 0°C és 25°C között) általában jobb a kitermelés.
A fenti szintézisekhez szükséges aldehidek közönségesen beszerezhető vegyületek, de előállíthatjuk irodalmi módszerek szerinti is, például Sommelet-reakcióval (például o-tolualdehid, Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 1945, 156. oldal; 1-naftaídehid, Angyal és munkatársai, Org. Syntheses, 30, 67. oldal, 1950; 2-naftaldehid, Badgen, J. Chem. Soc,, 536. oldal, 1941); továbbá arií-szulfonilhidrazidok bontásával [például o-klór-benzaldehid, McCoubrey és Mathieson, J. Chem. Soc., 701. oldal (1949)], gem-dihalogenidek hidrolízisével [például ofluor-benzaldehid, Marvei és Hein, J. Am. Chem. Soc., 70, oldal: 1896. (1948)], diazóniumcsoport halogénatommal való helyettesítésével [például m-klórbenzaldehid, Buck és Ide, Org. Syntheses, IL, 130, 1943], egy primer alkohol oxidálásával [például 1-naftaldehid, West, J. Am. Chem. Soc., 44, 2658. oldal (1922)], Rosenmund-redukcióval (például 2-naftaldehid, Hershberg és Cason, Org. Syntheses, 21, 84. oldal, 1941), nitrilek Stephen-redukálásával [Bowen és Wilkinson, J. Chem. Soc., 750. oldal (1950)], ortohangyasavas-észterek vagy etoxi-metilén-anilín Grígnard-reagensekkel való reakciójával [például 2-naftaldehid és o-íolualdehid, Sah, Rec. trav. Chim., 59, 1024, oldal (1940)], vagy hidroxi-aldehidek alkilezésével [például o-etoxi-benzaldehid, leké és munkatársai, Org. Syntheses, 29, 63. oldal (1949)]. A későbbiekben megadott példákban további módszereket ismertetünk.
Primer vagy szekunder amincsoportot nem tartalmazó további oxazoIidin-2,4-dion-prekurzorok a b, eljárás értelmében az a-hidroxi-amidok (5 képletü vegyületek). Ezeket a vegyületeket az 1 képletü oxazolidin-2,4-dionná alakítjuk alkil-klór-formáttal, bázikus katalizátor jelenlétében, például kálium-karbonátot adva a reakcióelegyhez, vagy erősebb bázikus katalizátor, például nátrium-metoxid vagy kálium-tercier-butoxid jelenlétében, dialkil-karbonáttal reagáltatva. Oldószerként előnyösen alkoholt használunk ez utóbbi reakciónál, 1—3 ekvivalens dialkil-karbonáttal és bázissal. Előnyösen mindkettőből 2—3 ekvivalens mennyiséget használunk. Ha a végtermékben primer vagy szekunder amincsoport jelenléte szükséges, úgy ezt a csoportot az előzőekben ismertetett megfelelő prekurzor csoportot tartalmazó oxazolídin-2,4-dionon át juttatjuk be.
Az α-hidroxi-amidot a C reakcióegyenlet szerint a 13 képletü ciano-hidrinből, vagy a 6 képletü a-hidroxi savból vagy -észterből állítjuk elő.
A 13 képletü ciano-hidrin hidrolízisét előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületet hangyasavban, fölös mennyiségű tömény hidrogén-kloriddaí reagáltatjuk. A reakciót 0°C és 75°C közötti hőmérsékleten végezzük, az egyes amidok ezen a reakcióelegyben való stabilitásától függően. Adott esetben ilyen reakciókörülmények között izolálhatjuk az 5 képletü vegyiiletnek megfelelő hangyasavas észtert. A savvá való túlhidrolizáiódást úgy kerüljük el, hogy vékonyréteg-kromatográfiásan követjük a reakciót. A 6 képletü észter aminolízisét (előnyösen úgy végezzük, hogy az észtert fonó, tömény ammónium-hídroxidban hevítjük.
A megfelelő oxazolidin-2,4-dionok c, eljárás szerinti szintézisekor használható prekurzor a 7 általános kép'etű tio-származék. A 7 általános képletü 2-tioxoszármazékot oxidatív reakciókörülmények között, például higanyion jelenlétében, vizes bróm vagy klór, vág?/ vizes hidrogén-peroxid általában fölöslegben lévő mennyisége jelenlétében átalakítjuk a megfelelő oxazolidin-2,4-dionokká; a reakciót például rövidszér láncú alkohollal készült reakcióelegyben végezzük A reakció hőmérséklete nem lényeges, 25°C és 100°C között végezhető. Abban az esetben, ha R1 amincsoportot, tartalmaz úgy más módszert alkalmazunk, mivel a nitrogénatom oxidációja révén csökken a kitermelés, és nehézkessé válik a termék izolálása.
A 7 képletü prekurzor 2-tioxo-vegyületet a megfelelő 1 i képletü aldehidből állítjuk elő olymódon, hogy 0°C és 70°C közötti hőmérsékleten, 1—1,1 ekvivalens mennyiségű tio-cianátot és 1—1,2 ekvivalens mennyiségű cianidot reagáltatunk vele vizes, savas reakcióelegyben Lindberg és Pederson módszere szerint, akik leírták az 5-(2-tienil)-2-tio-oxazolidin-4-on előállítását [Acta Pharm. Suecica, 5, (lj, 15—22. oldal (1968); Chem. Abstr., 69, 52050k].
A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok előállításakor a d, eljárás értelmében előnyösen használhatjuk prekurzorként a 10 képletü dialursavakat, vagy acil-dialursavakat is. Ezeket enyhén bázikus reakciókörülmények között könnyen átalakíthatjuk a megfelelő oxazolidin-2,4-dionokká. A 10 képletü prekurzor-dialursavak előállítását a D reakcióegyenlet szerint végezzük, ahol az R1, R2 és R4 szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, és M lítium, -MgCl, -MgBr, -Mgl vagy más, előnyös fém.
A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok előállításakor prekurzorként használható dialursavak előállítását például a 14 képletü malon-észter-származékokból kiindulva végezhetjük, a reakció során bázissal katalizált kondenzációt végzünk karbamiddal, és a terméket hidroxil- vagy aciloxi-vegyületté alakítjuk oxidációval. Ha először az oxidációt végezzük el, úgy a köztes vegyület egy úgynevezett tartronsav-származék (15 képletü vegyület), abban az esetben, ha először a kondenzációs reakció történik meg, úgy a köztes vegyület egy barbitursav-származék (16 általános képletü vegyület). Ha R1 amincsoportot tartalmaz (például 2-amino-fenilcsoport), úgy először előnyösen az oxidációs lépést végezzük, amivel meggátoljuk az
-5185682 oxidációkor bekövetkező komplikációkat. Ha a kondenzációs lépés a második reakciólépés, úgy a dialursavat általában nem izoláljuk, legalábbis nem tiszta alakjában, hanem a kondenzációs reakcióelegy bázikus körülményei között továbbalakítjuk oxazolidin2.4- dionná.
A fenti szintézisekhez szükséges szubsztituált malon-észtereket megvásárolhatjuk, vagy, ha nem hozzáférhetők, úgy irodalmi módszerekkel, például aciano-észterek alkoholízisével [Steele, J. Am. Chem. Soc., 53, 286 (1931)], észterek karbalkoxilezésével [Homing és Finelli, Org. Syntheses, 30, 43 (1950)] és dialkil-oxalátok karboxilát-észterekkel való kondenzációja révén előállított α-keto-észterek dekarbonilezésével [Reichstein és Morsman, Helv. Chim. Acta, 17, 1123 (1934); Blicke és Zienty, J. Am. Chem. Soc., 63, 2946 (1941)] kapjuk meg.
A dialursav köztes vegyület kevésbé általános érvényű előállítási módszere szerint egy elektrongazdag heteroaril/aril-vegyületet, például egy 1—2 szénatomos alkoxi-benzolt vagy egy metoxi-naftalint alloxánhidráttal reagáltatunk. A reakció para-helyzetben következik be, ha ez az atom szabad, egyébként pedig orto-helyzetben. A reakció például az E reakcióegyenlet szerinti zajlik.
Jelenleg rendelkezésre áll egy másik módszer bizonyos dialursav köztes vegyületek előállítására. E szerint a módszer szerint, ha a megfelelő kiindulási anyagok rendelkezésre állnak, úgy járunk el, hogy az előnyösen vízmentes alakban lévő alloxánt a megfelelő organofém-származékkal, például szerves lítium-vegyülettel, Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakció például az F vagy a G reakcióegyenlet szerint zajlik.
Bizonyos oxazolidin-2,4-dionok fenti módszer szerinti előállításakor, ha az R! csoport a szerves-fémes reagenssel nem összeférhető, például acilcsoportot tartalmaz, úgy azt védenünk keli, például etilén-ketálként. Más esetekben, például, ha R* nitrocsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, úgy ez a módszer nem használható.
Az utóbbi, alloxánon át vezető szintézisekor szükséges benzol- és/vagy naftalin-származékok megvásárolhatók, vagy irodalmi módszerekkel előállíthatók.
A találmány szerinti egyéb szubsztituált oxazolidin2.4- dionok előállítására a találmány szerinti eljárás i, utólagos lépése szerint például úgy is eljárhatunk, hogy bizonyos 5-(halogén-aril)-oxazolidin-2,4-dionok halogénatomját helyettesítjük. Például a H reakcióegyenlet szerint járunk el, ahol Ox az 5-szubsztituáltoxazolidin-2,4-dion gyűrűrendszerét jelenti. Úgy járunk el, hogy két ekvivalens mennyiségű metoxidot reagáltatunk az átalakítandó vegyülettel dimetil-szulfoxiddal/metanollal készült reakcióelegyben, 80°C és 170°C közötti hőmérsékleten. A metoxid helyett tercier-butoxidot, nátrium-hidridet, nátriumot, vagy más hasonlóan erős bázist is használhatunk. A reakció lejátszódhat az I reakcióegyenlet szerint is. Az utóbbi esetben a metanol helyett metil-merkaptánt használunk. A halogénatom helyére más módszerekkel, más csoportokat is bevihetünk, például ahogy az a J reakcióegyenleten látható. Az utóbbi reakciót rézcianiddal végezzük, dimetil-formamiddal készült reakcióelegyben, 125°C és 175°C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten (ii, lépés).
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az oxazolidin-2,4-dionok találmány szerinti eljárásai közül előnyösen azt végezzük, amely az adott R1 csoport kialakítása szempontjából a legjobb, ez pedig például a ü kiindulási anyagok hozzáférhetőségétől, a kitermeléstől, a végtermékben lévő nemkívánatos szennyezőanyagok eltávolíthatóságától és a végtermékben lévő szubsztituensek kémiai természetétől, stb. függ.
A találmány szerinti gyógyszerészeti szempontból i elfogadható kationos sókat könnyen előállíthatjuk olymódon, hogy a savas karakterű vegyületet oldószer jelenlétében, általában ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk. Bázisként például nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, nát15 rium-hidridet, kálium-metoxidot, magnézium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, benzatint, kolint, dietanol-amint, etilén-diamint, meglumint, benetamint, dietil-amint, piperazint vagy trometamint használunk. A só izolálására szárazra pároljuk a reakcióelegyet, 2° vagy a só számára nem oldó szert jelentő anyagot adagolunk. Egyes esetekben a só elkülönítésére a sav oldatát egy só oldatával elegyítjük, például nátriumetil-hexanoát, magnézium-oleát oldatával, miközben olyan oldószert használunk, amelyben a kationos só 25 kicsapódik; elkülöníthetjük azonban a sót koncentrálással vagy a termék számára nem oldószert jelentő folyadék adagolásával.
A találmány szerinti 3 acilezett származékokat ismert acilezési reakciókkal állíthatjuk elő, például oly 30 módon, hogy az oxazolidin-2,4-dion-sót vagy magát az oxazolidin-2,4-diont megfelelő szerves izocianáttal reagáltatjuk, előnyösen katalitikus mennyiségű tercier amin bázis jelenlétében. A reakcióban használt sót adagolhatjuk, azonban kialakíthatjuk magában a i5 reakcióelegyben is olymódon, hogy ekvivalens mennyiségű tercier amint, például trietil-amint vagy N-metil-morfolint adunk ekvivalens mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel együtt. Más esetekben a reakciót egy nem-reakcióképes oldószerrel, pél dául toluollal, tetrahidro-furánnal vagy metilén-kloriddal készült reakcióelegyben végezzük. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, 0°C és 150°C között a reakció lezajlik. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a fenti acilezési reakciók bonyolulttá válnak, ha az oldalláncok primer vagy szekunder amincsoportot tartalmaznak, ugyanis ilyenkor szelektív oldallánc-(R‘) acileződés következik be. A 2-acetamido-fenil-oxazolidin-2,4-dionok előállításakor az 5-(2amino-fenil)-oxazolidin-2,4-dionok szelektíve acilez... hetők a 2-aminocsoporton, és, adott esetben a 3-acilcsoportot az előzőekben ismertetett, általános érvényű módszerek egyikével juttatjuk a vegyületre.
A szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikusak, és így két opti55 kailag aktív enantiomer alakban léteznek. A találmány szerinti VIII. általános képletű racém vegyületek savak, szerves aminokkal sókat képeznek. Ezek a racém alakok ilymódon optikailag aktív alakokká választhatók szét klasszikus módszerekkel olymódon, t r, hogy optikailag aktív aminokkal diasztereomer sókat képzünk, és ezeket szelektív kristályosítással elválasztjuk. Például a (+)-enantiomer 5-(5-klór-2-metoxi)-oxazolidin-2,4-dion L-kinkonidin sóként etanolból kristályosodik, és a (—)-enantiomer alak az anyait 5 lúgból nyerhető ki. Általában az egyik enantiomer alak aktívabb, mint a másik.
A találmány szerinti reakciókat ismert vékonyrétegkromatográfiás módszerekkel, közönségesen hozzáférhető lemezeket használva követhetjük. Eluálószerként ismert oldószereket, például kloroformot, etilacetátot vagy hexánt, vagy ezek megfelelő kombinációit használjuk a különböző kiindulási anyagok, termékek, melléktermékek, és esetenként a köztes vegyületek kimutatására. Ezen jól ismert módszerekkel az alábbiakban ismertetett példákban megadottak továbbfejleszthetők, például olymódon, hogy optimálisabb reakcióidőket és hőmérsékleteket választunk, vagy optimálisabb eljárásokat.
A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionok könnyen bevezethetők a klinikumba cukorbetegség kezelésére. A klinikai használathoz szükséges hipoglikémiás aktivitást az alábbiakban ismertetett glükóztolerancia-vizsgálattal bizonyítjuk. Kísérleti állatként hím albínó patkányokat használunk. Az állatokat 18—24 órán át éhezte!jük. Ezután lemérjük Őket, megszámozzuk és 5 vagy 6 csoportra osztjuk őket. Az egyes csoportokba tartozó állatoknak intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 1 g glükózt adagolunk, és szájon át vizet (kontrollok) vagy 0,1 mg és 100 mg/testsúlykilogramm mennyiségben a vizsgált vegyületet adagoljuk. A vér cukortartalmát mg/100 ml-ben mérjük olymódon, hogy a kontroll állatokból és a kezelt állatokból is 3 órán át a farki résznél vérmintákat veszünk. A 0 órás vércukorszintet alapulvéve az alábbi képlettel számítjuk ki a vércukorszint csökkenését a 0,5, 1, 2 és 3 órákban:
[A vér glukóztartalma a kontroliban] [A vér glukóztartalma a kezeltben x 100.
[A vér glükóztartalma a kontroliban]
A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ezen vizsgálat során aktivitást jeleznek. A találmány szerinti vegyületek, a 2-fenoxi-fenil- és az ismert helyettesítetlen fenil- és dimetilfenil-vegyületek hipoglikémiás aktivitását a III. és IV. táblázatban adjuk meg. A táblázatokban a vér glukóztartalmának %-os csökkenését a 0,5. és az 1. órában adjuk meg. A vér glükóztartalmának 9%-os vagy nagyobb csökkenése statisztikailag szignifikáns, hipoglikémiás aktivitást jelent. A lábjegyzetben adjuk meg azokat a vegyületeket, amelyek jelentős aktivitást csak a kezelés 2. vagy
3. órájában mutattak.
III. Táblázat
Az oxazolidin-2,4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkány glükóz-tolerancia vizsgálatban10 (A vizsgálatokat a ΧΧΠ általános képletü vegyületekkel végeztük.)
A vér glükóz-
Ar Dózis (mg/kg) tartalmának %-os csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
fenilcsoport 25 25 21
frnll 2-acetamidocsoport 5 1 5«
gyfirrtn ' 2-aminocsoport 25 15 9
! 2-benzii-oxi- 100 11 11
I csoport
Ar _
10 5-bróm-2-metoxi- csoport 2-klóratom 2-klór- és
6-fluoratom 2-klór- és 6-metoxicsoport
15 2-klór- és 6-
-metil-tio-csoport 2,6-di klórcsoport
a fenil 3-klóratom
20 gyűrűn 3-klór-5-fluor-2- -metoxicsoport
3-klór-6-metoxi- -2-metilcsoport 5-klór-2-etoxi- csoport
25 5-klór-2-met- oxicsoport (+).(b) (-)-(O 5-klór-2-metoxi-
30 3-metilcsoport 5-ciano-2-metoxi-csoport 2-etoxicsoport
2-etoxi- 5-fluoratom
35 'csoport
40 és 6-fluoratom 2-fluoratom 2-fluor-6- -metoxicsoport
2,6-difluor- csoport 3-fluoratom 3-fluor-2-metoxi- -5-metilcsoport
45 a fenil · gyűrŰR 4- fluoratom 5- fluor-2-metoxicsoport 5-fluor-2-metilcsoport
50 2-metoxi- csoport 2-metoxi-5- -metilcsoport 2-metoxi-5-
55 -nitrocsoport 2-metoxi-6- -nitrocsoport 2-metilcsoport 2,5-dimetil-
60 csoport 2-nitrocsoport
a fenil- 2-fenoxi-
gyűrűn csoport 2-tri fluor-
65 -metilcsoport
A vér glilkózDózis tartalmának %-os
(mg/kg) csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
10 20 16
100 33 29
10 12 13
5 14 18
5 26 19
25 21 15
25 21 15
100 26 21
10 15 11
10 12 9
10 27 24
5 11 12
5 38 29
5 24 17
2,5 12 16
2,5 26 22
10 17 15
25 19 13
10 24 ' 22
10 22 20
5 9 2
10 30 22
5 12 19
25 25 22
10 10 9
10 7 17(0
100 21 22
5 14 10
5 16 16
25 19 19
10 19 18
10 14 12
25 17 13
25 17 13
25 6 1(X'>
10 14 9
10 21 13
25 8 11«
100 12 10
10 11 13
-7185682
Ar Dózis (mg/kg) A vér glükóztartalmának %-os csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
3-trifluor- 10 17 16
-metilcsoport 1-naftil 100 18 28
csoport -1 31
2-benzil- 100 - 6®
oxi csoport 2-etoxicsoport 100 19 18
az 1- -naftil- 10 7 50·)
2-fluoratom 10 12 13
7-fluoratom 10 10 5ű)
csopor-
tón 2-metoxicsoport 10 20 17
10 21 21
2,6-dimetoxi- 10 11 13
csoport 2-metilcsoport 10 9 9
2-naftil- csoport 100 11 10
26
Ar *r->
Dózis (mg/kg)
A vtc glükóztartalmának %-os csökkenése (h)
0,5 óra 1 óra
Ar — 5-klór-2-metoxi -fenil-csoport, 25 20 15
R- R- acetilcsoport etoxi-karbonil- csoport 25 13 15
R- ciklohexil-karbamoil -csoport 25 11 11
Ar — R — 2-klór-6-metoxi- -fenil-csoport acetilcsoport 25 20 17
R- etoxi-karbonil- csoport 25 14 14
R- metil-karbamoil- csoport 25 21 18
'Áj (a) Az 5. órában 14. (b) Dextra-enantiomer. (c) Levaenantiomer. (e) A 2. órában 10. (f) A 2. órában 19. (g) A 2. órában 12. (h) A 3. órában 11. (i) Bizonyos előnyös vegyüietekre vonatkozóan további adatokat a II táblázatban adtunk meg. (j) A 2. órában 9. (k) A 2. órában 12.
A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionokat a kli nikumban emlősöknek, köztük embernek adagoljuk orálisan vagy parenterálisan. Előnyösen orálisan ada gólunk, mivel ez kényelmesebb, nem okoz fájdalmat, és az injekció nem vált ki irritációt. Ugyanakkor azon körülmények között, amikor a beteg nem képes bevenni a gyógyszert, vagy annak orális adminisztrációt követően abszorpciós akadályai vannak, például betegség vagy más elváltozás következtében, adagolhatjuk a gyógyszert parenterálisan is. Mindkét módon a hatóanyagot testsúlykilogrammra számítva, naponta 0,10 mg és 50 mg között mennyiségben, előnyösen 0,10 mg és 10 mg közötti mennyiségben adagoljuk egy vagy több adagban. Ugyanakkor, az egyes adott személy számára optimális dózisértéket a kezelésért felelős orvosnak kell megállapítania, kezdetben általában kisebb dózisokat adagolunk, és ezt követően fokozva a mennyiséget állapítjuk meg a legelőnyösebb dóziséi léket. Ez a használt vegyülettől és a kezelendő egyéntől függően változik.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti készítményekben használjuk, amelyek az aktív vegyületet, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag például a semleges, szilárd halmazállapotú töltőanyag vagy hígitóanyag, és a steril víz, vagy szer8
IV. Táblázat
Az oxazolidin-2,4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkány glükóz-tolerancia vizsgálatban 5 (A kísérletek során a XXIIa általános képletü vegyületeket használjuk.) vés oldószerek. Az aktív vegyület olyan mennyiségben van jelen az ilyen gyógyszerészeti készítményekben, hogy az előzőekben megadott dózisértékeket adagolni tudjuk. így orális adagoláshoz az aktív vegyületet megfelelő szilárd vagy folyékony halmazállapotú vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt kapszulaként, 35 tablettaként, por-alakú készítményként, szirupként, oldatként, szuszpenzióként vagy hasonló készítményként adagoljuk. A gyógyszerészeti készítmény adott esetben további anyagokat tartalmazhat, például ízesítőszereket, édesítőszereket, excipienseket, stb. Pa40 renterális adagoláshoz a hatóanyagot steril vízzel vagy szerves oldószerrel kombináljuk, injektálható oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Oldatokat készíthetünk például szézámolajjal vagy mogyoróolajjal, vizes propilén-glikollal és hasonlókkal, továbbá a talál45 mány szerinti vegyületek vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói esetén vízzel. Az ilymódon előállított, injekciózható oldatokat intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adagoljuk, ember esetén előnyö50 sen intramuszkulárisan.
Úgy találtuk továbbá, hogy bizonyos más 5-szubsztituált-oxazolidin-2,4-dionok jelentős hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek. Ilyen vegyületek például az 5-pirril-oxazolidin-2,4-dionok, elsősorban 55 azok, ahol a pirrolgyűrű nitrogénatomján rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport van szubsztituálva. Idetartoznak bizonyos piridin-, kinolin-, benzo(b)pirán-, indol-, tiazol- és izoxazol-származékok, amelyek a fenti fenil-származékokhoz hasonlóan elhelyezkedő szubsztituensekkel rendelkeznek.
Az előzőekben megadott oxazolidin-2,4-dionok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és
3-acil-származékai hasonlóan állíthatók elő, mint a fenil- és naftil-oxazolidin-2,4-dionok, hasonló módon 65 alkalmazhatók antidiabetikus szerként emlősök keze-
lésére klinikumban, az adagolt dózisérték is az előzőekben megadottal azonos.
Az alábbiakban példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. A példák szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem szűkítik.
mennyiségű (kitermelés 24%) terméket kapunk, ez 175—177°C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CioHsO-tN-re:
számított: C: 57,97; H: 4,38; N: 6,76%; mért: C: 57,86; H: 4,27; N: 6,65%.
1. példa
A 2-(2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziIoxi~acetorutril előállítása.
150 ml metilén-kloridban 25 g (0,18 mól) 2-metoxibenzaldehidet oldunk [Reiche és munkatársai, Bér., 93 , 88 (1960)], az oldatot 0—5°C-ra hűtjük. 500 mg cink-jodidot adagolunk az oldathoz, majd cseppenként 21,8 g (0,22 mól) trimetilszilil-karbonitrilt adagolunk. 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután kétszer telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjtik, szűrjük és desztilláljuk, amiután olajos desztillációs maradékként 41 g (kitermelés 97%) 2-(2-metoxi-fenil)-2-trimetil-sziloxi-acetonitrilt kapunk.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum; 1600, 1486, 1460, 1075 cm-1;
m/e: 235.
2. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
250 ml etanolt 0—5 hőmérsékleten hidrogén-kloriddal telítünk. Az oldathoz 20 g 2-(2-metoxi-fenil)-2-trimetil-szilil-acetonitrilt adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10°C alatt tartjuk. 16 órán át 5°C hőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. Ezután desztilláljuk, a desztillációs maradékot éterrel kezeljük, amiután 18,6 g (kitermelés 89%) etil-2-hidroxi2-(2-metoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 122—124°C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
m/e: 209.
3. példa
Az 5-(2-metoxi-feniI)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
500 ml tetrahidro-furánban 18 g (0,073 mól) etil-2hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot szuszpendálunk, a szuszpenziót 0—5°C hőmérsékletre hűtjük, és 23,6 g (0,234 mól) trietil-amint adunk hozzá. Keverjük a reakcióelegyet, és 30 percen át foszgént vezetünk át rajta. 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten folytatjuk a keverést. Ezután 1 1 darabokra tört jégre öntjük a reakcióelegyet, és a terméket háromszor kloroformmal extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú anyagot kapunk. Ezt toluolból kikristályosítva 6,4 g (kitermelés 42%) 5-(2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 175—177°C hőmérsékleten olvad; m/e: 207. A toluolos anyalúgból további 3,7 g
4. példa
A 2-(2-etoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 25 g (0,166 mól) 2-etoxi-benzaldehidet átalakítunk 2-(2-etpxi-fenil)-2-trimetilszÍloxi-aceto-nitrilIé. A reakció végén olajos anyagként 40,6 g terméket kapunk.
Az előállított vegyület metilén-kloridban felvett infravörös abszorpciós spektrumában az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 1594, 1481, 1073 cm”1.
m/e: 249.
5. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-etoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 40 g 2-(2etoxí-fenil)-2-trimetilsziloxi-aceto-nitrilt etil-2-hidroxi-2-(2-etoxi-fenil-etán-imidát-hidrogén-kloriddá alakítunk. Ily módon 31,4 g (kitermelés 75%) terméket kapunk.
Az előállított vegyület 112—114°C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
m/a: 223.
6. példa
A 5-(2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása g etil-2-hidroxi-2-(2-etoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot reagáltatunk foszgénnel, a 3. példában megadottak szerint eljárva. A termék izolálására szárazra desztilláljuk a reakcióelegyet, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot 500 ml víz és 500 ml kloroform elegyével extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, és kétszer friss kloroformmal extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat és mosófolyadékokat, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú anyagot toluolból kikristályosítva 11,9 g (kitermelés 70%)
5-(2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 165—167°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 221.
Elemanalízis CnHuO«N-re:
számított: C: 59,72; H:5,01; N: 6,33%; mért: C: 59,79; H: 5,11; N: 6,35%.
7. példa ~ I
A 2-l2-j1uor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitriI előállítása
Az 1. példában megadottak szerint 50 ml metilén9
-9185682 kloridban 10 g (0,081 mól) 2-fluor-benzaldehidet reagáltatunk 9,6 g (0,097 mól) trimetilszilil-karbonitrillel 300 mg cink-jodid jelenlétében, A reakciót 16 órán át végezzük, ilymódon 16,1 g (89%-os kitermelés) 2-(2fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk olajos anyagként.
m/e: 223.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 1709, 1621, 1600, 1176 cm-1.
8. példa . Az etil-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 400 ml etanolos hidrogén-kloridban 16 g 2-(2-fluor-fenil)-2trimetilsziloxi-aceto-nitrilt átalakítunk etil-2-(2-fluorfenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá. A kapott termék súlya 14,9 g (kitermelés 89%).
Az előállított vegyület 129—131 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
Elemanalízis CioHnOíNF+HCl-re:
számított: C: 51,40; H: 5,61; N: 6,00%; mért: C: 51,22; H: 5,27; N: 6,16%.
9. példa
Az 5-(2-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
_.^^^^^ábán megadottak szerint járunk el, azzal a ^^T^^lV'Kögy^rgakpjói 2.órányi szpli^hőmér«ílípódpmSOO-ml tétrahidró-fúránban 14,5 g (0,062 mól) *'étil-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogénkloridot alakítunk át, a nyersterméket pedig toluolból kikristályosítjuk. Ilymódon 7,32 g (kitermelés 60%), 129—131°C hőmérsékleten olvadó 5-(2-fluor-fenil)-oxazolidln-2,4-diont kapunk.
Elemanalízis GjFUCbNF-re:
számított: C: 55,38; H: 3,10; N: 7,18%; mért: C: 55,25; H: 3,23; N: 7,15%.
10. példa
A 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonit· ril előállítása
A 7. példában megadottak szerint eljárva, 100 ml metilén-kloridban 6 g (35 mmól) 5-klór-2-metoxibenzaldehidet reagáltatunk, 4,16 g (42 mmól) trimetil, szilíl-karbonitrillel, 200 mg cink-klorid jelenlétében.
4'; · y+·'4 & reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, az r % ΐ ζ ' izolálás előtt, ámiután olajos anyagként 9,1 g (kiterή *,γ. 1 ‘ ,!'!· melés 97%) 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxiaceto-nitrilt kapunk, m/e: 271/269.
Infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridos Oldatban): 1613, 1493, 1105 cm-'.
77. példa
Az etil-2-(5-klór-2-metoxi)-2-hidroxi-etán-imidát előállítása
A/ módszer
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 9 g 2-(5 klór-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt 250 ml telített etanolos hidrogén-kloridos reakcióelegyben, szilárd halmazállapotú etil-2-(5-klór-2-metoxi)-2-hidroxi-etán-imidát-hidron gén-kloriddá alakítunk. A hidrogén-kloridos sót szabad bázissá alakítjuk olymódon, hogy a terméket metilén-klorid és telített nátrium-bikarbonát-oldat elegyével extraháljuk. A metilén-kloridos réteget még kétszer bikarbonátos oldattal mossuk, majd á mosást ü) só-oldattal megismételjük, ezután magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk, amiután viszkózus, olajos desztillációs maradékként 5,62 g (kitermelés 70%) szabad bázist kapunk, m/e: 245/243.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum: 1672, 1493 cm-1
B/ módszer
100 ml etanolt jeges vízfürdőben lehűtünk, és 1 percen át hidrogén-kloriddal telítjük. Az így kapott hideg, etanolos hidrogén-kloridhoz 4 g 2-(5-klór-2-metoxi)-2-trimetilszilil-acetonitrilt adunk. A nitril oldására 50 ml széntetrakloridot adagolunk, és 2 percen át keverjük a hideg reakcióelegyet. Ezután szárazra desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 2,58 g, 71—74°C hőmérsékleten olvadó, 5-klór-2-metoxibenzaldehid-cianohidrint kapunk. Ezt kloroform és hexán elegyéből kikristályosítva, tiszta cianohidrint kapunk, ez 72—74°C hőmérsékleten olvad.
ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 0—5°C hőmérséklet között 200 mg 5-klór-2-metoxi-benzaldehid-cianohidrint oldunk, az oldatot 4 órán át 0°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután desztilláljuk, amiután ••;r. desztilációs maradékként megkapjuk a nyersterméket. Ezt etanoll és éter elegyéből kikristályosítva, 256 mg (kitermelés 91%) tiszta, etil-2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 142—144°C hőmérsékleten >υ bomlás közben olvad, m/e: 245/243.
72. példa
A 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előál: lítása
A/ módszer
A 9. példában megadottakat ismételjük meg, azzal ot; a különbséggel, hogy két ekvivalens trietil-amint használunk, és a terméket jégen való hűtést követően metilén-kloriddal extraháljuk. Ily módon 250 ml tetrahidro-furánban 5,5 g (0,023 mól) etil-2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidátot alakítunk át, majd íí toluolból kikristályosítva a terméket, 3,81 g (kitermelés 69%), 178—180°C hőmérsékleten olvadó, 2-(5klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk, m/e: 243/241.
Elemanalízis CioH804NCl-re: öt) számított: C: 49,70; H: 3,34; N: 5,80%;
mért: C: 50,05; H: 3,46; N: 5,82%.
B/ módszer
350 ml tetrahidrofuránban. 14,2 g (0,05 mól) etil-210
-10185682
-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot szuszpendálunk, a szuszpenziót jégfílrdőben lehűtjük. Ezután 16,2 g (0,16 mól) trietil-amint adunk, és 2 órán át foszgént vezetünk át a hideg reakcióelegyen. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint, az eluálást eti-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével végezve, csak a köztes 5-(5-kIór-2-metoxi-fe,nil)-4-etoxi-2-oxazolon van jelen. Ezt a köztes vegyületet izoláljuk olymódon, hogy egy alikvót mintát desztillálunk, a száraz desztillációs maradékot pedig etil-acetát és víz elegyével extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a köztes vegyület (m/e: 271/269). Szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, a foszgén átvezetését 1 órán át folytatjuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután lassú ütemben 11 vízből készült jégdarabokra öntjük az elegyet, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat és só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk, amiután 14,7 g desztillációs maradékot kapunk. Alikvót mennyiségű mintát etil-acetát és toluol, illetve aceton és hexán elegyéből kikristályosítunk. A termék nagyobb mennyiségét (14,2 g) 80 ml víz és 64 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében. oldjuk, egyszer 140 ml, majd ezt követően kétszer 50 ml toluollal extraháljuk, ezután aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 100 ml 3 n hidrogén-kloridhoz öntve, keverés közben kicsapjuk. Ilymódon 10,4 g (kitermelés 86%), 178,5—180,5°C hőmérsékleten olvadó, tiszta
5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
13. példa
A 2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 4 órán át szobahőmérsékleten végezzük, 50 ml metilén-kloridban 9,5 g (0,062 mól) 5-fluor-2-metoxi-benzaldehidet reagáltatunk 7,3 g (0,074 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, katalitikus mennyiségű cink-jodid jelenlétében. Ily módon 12,5 g (kitermelés 79%) 2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
m/e: 253.
Az olajos vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1504 és az 1200 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
14. példa
Az etil-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxí-etán-imidát-hidrogért-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, azzal a. különbséggel, hogy a reakciót 2 órán át 0°C hőmérsékleten végezzük, 300 ml etanolos hidrogén-kloridban 12,4 g 2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt 9,9 g (kitermelés 77%) etil-2-(5-fluor-2metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidáttá alakítunk.
Az előállított vegyület 135—137°C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
Elemanalizis CnHnOjNF+HCl-re:
számított: C: 50,10; H: 5,73; N: 5,31%;
mért: C: 49,88; H: 5,73; N: 5,55%.
75. példa
Az 5-(5-flitor-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion elölő állítása
A 9. példában megadottak szerint eljárva, 500 ml tetrahidro-furánban, 9,9 g etil-l-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-1 -hidroxi-metán-karboximidát -hidrogén -kloridot 15 alakítunk át 5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dionná. Toluolból kikristályosítva a terméket,
5,12 g (kitermelés 60%) anyagot kapunk.
, Az előállított vegyület 186—188°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 225.
Elemanalízis CioH804NF-re:
számított: C: 53,34; H: 3,58; N: 6,22%; mért: C: 53,33; H: 3,63; N: 6,12%.
16. példa
A 2-(2-klór-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Jégfürdőben 15 g (0,107 mól) 2-klór-benzaldehidet hűtünk. Keverés közben 500 mg cink-jodidot adagolunk, majd cseppenként 12,7 g (0,128 mól) trimetilszilil-karbonitrilt adunk az oldathoz. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, metilén-klo35 riddal hígítjuk, háromszor telített nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, a mosást só-oldattal megismételjük, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként 24,1 g (kitermelés 94%) 2-(2-klór-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonit40 rilt kapunk.
Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma metilén-kloridos oldatban vizsgálva: 1587, 1464, 1045 cm-*.
17. példa
Az etil-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 3751 telített etanolos hidrogén-kloridban 15 g 2-(2-klór-fenil)-2-trimetilsziloxi-aceto-nitrilt alakítunk át etil-2-(2klór-fenil)-2-hidroxi-etán-ímidát-hidrogén-kloriddá. Az előállított 13,4 g súlyú (kitermelés 85%) termék
127—129°C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 3125, 3003, 2899, 1653, és 1531 cm-1.
18. példa
Az 5-(2-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
350 ml tetrahidro-furánhoz 13 g (52 mmól) etil-265 -(2-klór-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klori11
-11185682 dót adunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük. Ezután 16,77 g (0,166 mól) trietil-amint adunk hozzá, és 45 percen át 0°C hőmérsékleten, keverés közben foszgént vezetünk át rajta. Egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd lassú ütemben 1 1 vízből készült jégdarabokra öntjük. A terméket toluolból a 3. példában megadottak szerint eljárva kristályosítva izoláljuk, amikor 7,43 g (kitermelés 68%) 106—108°C hőmérsékleten olvadó 5-(2-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Elemanalízis CsHsCbNCl-re:
számított: C: 51,08; H: 2,86; N: 6,62%; mért: C: 50,73; H: 2,93; N: 6,61%.
19. példa
A 2-(3-klór-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 16. példában megadottak szerint eljárva, 25 g (0,178 mól) 3-klór-benzaldehidet reagáltatunk 21,2 g (0,214 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 500 mg cinkjodid jelenlétében. Ilymódon olajos anyagként 39,2 g (kitermelés 92%) 2-(3-klór-fenil)-2-trimetilsziIoxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1592, 1570, 1468 és az 1183 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
20. példa
Az etil-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 250 ml telített etanolos hidrogén-kloridban 10 g 2-(3-klór-fenil)-2-trimetilsziloxi-aceto-nitrilt átalakítunk etil-2-(3klór-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
Az előállított 9,1 g mennyiségű (kitermelés 87%) vegyület 117—120°C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorp- 5 ciós spektrum az alábbi: 3106, 2817, 1773 és 1639 cm-1.
21. példa
Az 5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása t
A 3. példában megadottak szerint eljárva, 250 ml tetrahidro-furánban készült reakcióelegyben 9 g (38 mól) etil-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot átalakítunk 5-(3-klór-fenil)-oxazolidin2,4-dionná. A terméket toluolból kikristályosítva 4,5 g (kitermelés 56%) terméket kapunk, mely 142— 144°C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CsHóCbNCl-re:
számított: C: 51,08; H: 2,86; N: 6,62%; mért: C: 51,24; H: 2,98; N: 6,76%.
22. példa
A 2-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
125 ml metilén-kloridban 3,4 g (0,019 mól) 2-metoxi-5-nitro-benzaldehidet oldunk. Az oldathoz 50 mg cink-jodidot, majd ezt követően trimetilszilil-karbonitrilt adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután kétszer telített nátrium-biti karbonát-oldattal, és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és szárazra desztilláljuk. Ilymódon desztillációs maradékként 5,0 g (kitermelés 94%) 2-(2-metoxi-5nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület 108—111°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 280.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1610, 1592, 1511, 1342 és >0 1269 cm
23. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-etán-imi5 dát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 0°C hőmérsékleten 1 órán át végezve, 150 ml telített etanolos hidrogén-kloridban 5 g 2-(2-metoxi-5θ nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-etán-imidáthidrogén-kloriddá. Az előállított 4,64 g súlyú (kitermelés 89%) termék 158—161 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad, m/e: 254.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum az alábbi: 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm-'.
24. példa
Az 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ’· A 3. példában megadottak szerint eljárva, 400 ml tetrahidro-furánban átalakítjuk az etil-2-hidroxi-2-(2metoxi-5-nitro-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kIoridot. A 4,5 g (0,015 mól) súlyú kiindulási termékből kapott nyersterméket etanolból kikristályosítva 2,3 g (kitér melés 60%) 5-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-oxazolÍdin-2,4diont kapunk.
Az előállított vegyület 205—2O7°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 252.
h Elemanalízis CioHeOíNi-re:
számított: C: 47,62; H: 3,20; N: 11,11%; mért: C: 47,51; H: 3,19; N: 11,06%.
>( ' 25. példa
A 2-(3-fl‘Jor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása ml éterben 10 g (0,081 mól) 3-fluor-benzaldehidet oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük.
-121
300 mg cink-jodidot adunk hozzá, majd ezután cseppenként 9,6 g (0,097 mól) trimetilszilil-karbonitrilt. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 200 ml éterrel hígítjuk, háromszor telített nátrium-bikarbónát és egyszer só-oldattal mossuk, mag- 5 nézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként 16,8 g (kitermelés 93%) 2-(3-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
m/e: 223. 10
A metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1626, 1600, 1493 és 1067 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
26. példa
Az etil-2-(3-fluor-fenU)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 400 ml 20 telített etanolos hidrogén-kloridban 16,6 g 2-(3-fluorfenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át etil-2-(3-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-ímidát-hidrogénkloriddá. 95%-os kitermeléssel, 16,4 g terméket kapunk, ez 121—123°C hőmérsékleten, bomlás közben 25 olvad.
m/e: 197.
27. példa
Az 5-(3-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a foszgénes reakciót hidegen vé- 35 gezzük, de ezt követően a reakciót 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, és a terméket jégdarabokra való öntést követően metilén-kloriddal extraháljuk.
Ily módon 16 g (0,068 mól) etil-2-(3-fluor-fenil)-2hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át, 40 és a terméket toluolból kristályosítjuk ki. Ily módon 57%-os kitermeléssel 7,51 g, 147—149°C hőmérsékleten olvadó 5-(3-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Elemanalizis CsHsOjNF-re: 45 számított: C: 55,38; H: 3,10; N: 7,18%; mért: C: 55,21; H: 3,17; N: 7,31%.
28. példa 50
A 2-(2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 16. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 5 napon át szobahő- 55 mérsékleten végezzük. llymódon 15 g (0,125 mól) 2metil-benzaldehidet reagáltatunk 14,9 g (0,15 mól) trimetilszilii-karbonitrillel, amikor 25,6 g (93%-os kitermelés) olajos 2-(2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
m/e: 219.
A metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1600, 1484, 1450 és 1124 cm-·.
29. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metil-fenil)-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 350 ml telített etanolos hidrogén-kloridban 15 g 2-(2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át etil-2hidroxi-2-(2-metil-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloriddá. 92%-os kitermeléssel, 14,4 g, 123—125°C hőmérsékleten, bomlás közben olvadó terméket kapunk.
n/e: 193.
Elemanalízis CnHisChN+HCl-re:
számított: C: 57,51; H: 7,02; N: 6,10%; mért: C: 57,35; H: 6,75; N: 6,16%.
30. példa
Az 5-(2-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint eljárva, 14,4 g etil-2-hidroxi-2-(2-metil-fenil)-etán-imidát-hidrogénkloridot alakítunk át tetrahidro-furánban készült reakcióelegyben 5-(2-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-dionná. Toluolból való kikristályosítást követően 77%-os kitermeléssel, 9,1 g terméket kapunk.
Az előállított termék 111—113°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 191.
Elemanalízis CioHsOjN-re:
számított: C: 62,82; H: 4,74; N: 7,33%; mért: C: 62,56; H: 4,62; N: 7,30%.
31. példa
A 2-(2-trifluormetil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitriI előállítása
A 16. példában megadottak szerint eljárva, 10 g (0,057 mól) 2-trifluormetil-benzaldehidet reagáltatunk 250 mg cink-jodid jelenlétében, 6,73 g (0,068 mói) trimetilszilil-karbonitrillel. Ily módon olajos anyagként 15,1 g (kitermelés 97%) 2-(2-trifluormetilfenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1316, 1170 és 1124 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
32. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-trifluor-metil-fenil)-etán-imidát előállítása
A 2. és 11. példa A/ pontja szerint eljárva, 450 ml telített etanolos hidrogén-kloridban 15 g 2-(2-trífluormetil-fenil)-2-trimetilsziloxi-aceto-nitrilt alakítunk át
10,2 g (kitermelés 75%) olajos etil-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-fenil)-etán-imidáttá.
Az előállított vegyület kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektruma a következő: 1661, 1385, 1351 és 1312 cm-1.
-131 + .. ' ί';·.· 33. példa Az 5f2-trifluorinelU-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előál* ’ % .. lítása
A12, példa AZ pontjában megadottak szerint eljárva, 500 ml tetrahidro-furánban 10 g etil-2-hidroxi-2/ -(2-trifluormetil-fenil)-etán-imidátot alakítunk át 5-{2-trifiuonneril-feníl)-oxazolÍdÍn-2,4-dionná. ToIuoIqs kristályosítást követően 54Vo-os kitermeléssel,
5,3 g terméket kapunk.
Az előállított vegyület 91—93°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 245.
Elemanalízis CioHeCbNFj-re:
számított: C: 48,99; H: 2,47; N: 5,71%; mért: C: 48,68; H: 2,57; N: 5,60%.
34. példa
A 2-(3-fenoxi-fenÍl)-2-trimetllszlloxl-acetonitrH előállítása
A 16. példában megadottak szerint eljárva, 15 g (0,076. mól) 3-fenoxi-benzaldehÍdet reagáltatunk 9,01 g (0,091 mól) trimetilsrilil-karbonitríllel, 500 mg cinkjodid jelenlét ében. Ilymódon 21,8 g (kitermelés 96%) olajos 2-(3-fenoxi-fenjl)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
m/e: 297.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1587,1481 és 1140 cm-i.
35. példa
Azet^~2-kidrp}d-2-(3'-fenoxi-fenil)-etán-lmidát-hídro· \ gén-klorid előállítása
A 2· példában megadottak szerint eljárva, 350 ml telített,etanolos hidrogén-kloridban 15 g 2-(3-fenoxifeníI)-2-tnmetilsziloxi-acetonítrilt alakítunk át etil-2bídroxí-2-(3-fenoxi-fenjl)-etán-imidát-hÍdrogén-klorjddá/88%-ös kitermeléssel 13,5 g, 120—123°C hőmérsékleten, bomlás közben olvadó terméket kapunk.
m/e: 271. ·
37. példa
A 2-(2-benziloxi-fenil)-2-trimetUsziloxi-acetonitril előállítása
-> Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 250 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 25 g (0,118 mól) 2-benziloxi-benzaldehidet reagáltatunk 500 mg cink-jodid jelenlétében, 14,06 g (0,142 mól) trimetilszilil-karbonitrillel. Olajos anyagként 35,6 g 2-(2-ben1 (i ziloxi-fenil)-2-trimetil-sziloxi-acetonitrilt kapunk, m/e: 311.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1605, 1493, 1418 és 1220 απ’* hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
38. példa
Az etil-2-(2-benziloxÍ-fenil/-2-hidroxi-etán-imidát előállítása
A 2. példa és a 11. példa A/ pontja szerint djárva, 500 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 20 g 2-(2,benziloxi-fenil)-2-trimetílszÍloxi-aceto-nitrih átalakítunk 13,2 g (kitermelés 72%) etil-2-(2-beinziloxi-fe nil)-2-hidroxi-etán-imidáttá. A viszkózus, olajos anyag jellemzői a következők:
m/e: 285.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum: 1661,1605,1493 és 1379 cm-’.
39. példa
Az 5-(2-benziloxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
3Q A12. példa A/ pontjában megadottak szerint djárva, 350 ml tetrahidro-furánban átalakítunk 13 g eril2-(2-benziloxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidátot. Toluolból való kikristályositást kővetően 7,23 g (kitermelés 55%) 5-(2-benzUoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont ka '> púnk.
Az előállított vegyület 191—193°C hőmérsékleten olvad.
m/e: 283.
Elemanalízis CisHnCXN-re:
‘»s számított: C: 67,84; H: 4,63; N: 4,94%; mért: C: 67,84; H: 4,67; N: 4,96%.
- ; 36. példa
Mz í-^zfertqxi-fettil)-0xazolldin’2,4HÍion előállítása ^ 3. példában megadottak szerint eljárva, 500 ml tetrahídro-furánnal készült reakcióelegyben 13 g etil, 2-hídf'oxi-2-(3-fenoxi-fenil)-etán-imidát-hidrogénkloridot átalakítunk 5-(3-fenoxi-fenil)-oxazolidín-2,4díőnoá. Taluolból való kikristályositást követően $>%-eg kitermeléssel, 7,5 g, 104—106eC hőmérsékle.; unt oltstdő anyagot kapunk, . + :^/^:.269. '··'·* .
,' v JEWmnalÉósCuHnÖíN-re:·
C: 66,91; H: 4,12; N: 5,20%; C: 66,88; H: 4,14; H: 5,21%.
• számított.· W: t
40. példa
A 2~(3-trifluormetil-fenÍl)-2-trimetilsziloxi-acetomtril előállítása
A 16. példában megadottak szerint eljárva, 10 g (0,057 mól) 3-trlfluormetH-benzaldehidet reagáltaí ο tünk 250 mg cink-jodid jelenlétében, 6,73 g (0,068 mól) trimetilszilll-karbonitriUd. Ily módon olajos anyagként 15,6 g 2-(3-trifluonnetil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk, m/e: 273.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő :1342,1170,1136 cm-1.
-141
41. példa
Az etil-2-hidroxi-2-{3-trifluormetil-fenil)-etán-imidát előállítása
A 2. és a 11. példa A/ pontja szerint eljárva, 500 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 15,5 g 2-(2-trifluormetil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át 9,6 g (kitermelés 70%) etil-2-hidroxi-l-(3-trifluormetil-fenil)-etán-imidáttá.
m/e: 247.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm-1 hullámhosszakon látunk elnyelési maximumot.
42. példa
Az 5-(3-trifluormetil-fenU)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
500 ml tetrahídro-furánban 9,5 g (0,038 mól) etil-2hidroxi-2-(3-trifluormetil-fenil)-etán-imidátQt oldunk, az oldatot 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 7,68 g (0,076 mól) trietil-amint adunk, és 35 percen át 0—5 °C hőmérsékleten foszgént vezetünk át rajta. 1,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, a terméket a 3. példában megadott módon izoláljuk és kristályosítjuk. llymódon 6,4 g (kitermelés 69%), 93— 96 °C hőmérsékleten olvadó 5-(3-trifluormetil-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
A terméket toluolból ismét kikristályosítva, tiszta anyaghoz jutunk; ennek súlya 4,9 g (kitermelés összesen 53%).
Az előállított vegyület 97—99 °C hőmérsékleten olvad.
m/e; 245.
Elemanalizis CioHeOjNFj-re:
számított: C: 48,99; H: 2,47; N: 5,71%; mért: C: 48,93; H: 2,64; N: 5,63%.
43. példa
A 2-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 50 ml metilén-kloridban 1,98 g (10,7 mmól) 5-klór-2-metoxi-3-metil-benzaldehidet reagáltatunk 1,27 g (12,8 mmól) trimetilszilil-karbonitriHeí, 50 mg cink-jodid jelenlétében. Olajos anyagként 3,0 g (kitermelés 99%) 2-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
m/e: 285/283.
A vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 1471, 1117, 1096 cm-1.
44. példa
Az etil-2-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
100 ml etanolt hidrogén-kloriddal telitünk 0 °C hőmérsékleten. Ugyanakkor 5 ml etanolban 2,9 g 2-(5klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt oldunk, és az oldatot cseppenként, a hőmérséklet 10 °C-nál alacsonyabban tartva, hozzáadjuk a fenti hidrogén-kloridos oldathoz. 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd desztilláljuk, és a desztillációs maradékot éterrel kezeljük. Ily módon 89%-os kitermeléssel, 2,67 g etil-2-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 131—133 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm-1.
45. példa
Az 5-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-oxazolidin-2,420 dión előállítása
A 9. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a termék hűtést követő extrakciójái nem kloroformmal, hanem metilén-kloriddai 25 végezzük. így 250 ml tetrahidro-furánban, 2,5 g (8,5 mmól) 2-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)-2-hidroxietán-ímidát-hídrogén-kloridot reagáltatunk foszgénnel, 2,7 g (27 mmól) trietil-amin jelenlétében. A termék izolálására a reakcióelegyet lassú ütemben 11 tört 30 jégre öntjük. Elkülönítjük a vizes fázist, és háromszor metilén-kloriddai extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú, desztillációs maradékként kapott nyersterméket 1 n nátrium-hidroxidban oldjuk, az oldatot 35 éterrel extraháljuk, és 3 n hidrogén-kloriddal savanyítjuk, a termék kicsapására. llymódon 1,81 g (kitermelés 83%), 184—186 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Ezt toluolból kikristályosítva, 1,57 g (összkitermelés 72%) tiszta 5-(5-klór-2-metoxi-3-me40 til-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk, amely 187— 189 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CiiHioChNCl-re:
számított: C: 51,67; H: 3,94; N: 5,48%; inért: C: 51,37; H: 3,97; N: 5,66%.
46. példa
A 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 25. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten végezzük. llymódon 100 ml éterben 3,6 g (0,021 mól) 2-klór-6-metoxi-benzaldehidet reagálta55 tünk 100 mg cink-jodid jelenlétében, 4,30 g (0,042 mól) trimetilszilil-karbonitriHeí. Olajos anyagként 5,62 g (kitermelés 99%) 2-(2-kIór-6-metoxi-fenil)-2trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmi (CDClj): delta: trimetil-szilil-csoportot repre50 zentáló csúcs 0,3 ppm-nél; 6,7 ppm-nél C—H csúcs; a
10,4 ppm-nél az aldehid —C—H-nak megfelelő csúcs nem látszik. “
-15I
47. példa
A z etii-2-(2-klór-6-metoxi-feniI)-2-hidroxi-etánimidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 0 és 8 °C közötti hőmérsékleten, 1 órán át végezzük, 200 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 5,62 g (0,021 mól) 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrílt átalakítunk 5,55 g pdtermelés 95%) etil-2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
A higroszkópikus, szilárd halmazállapotú termék 131 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
Elemanalízis CnHuChNOj-ra:
számított: C: 47,16; H: 5,40; N: 5,00%; mért: C: 47,05; H: 5,35; N: 4,72%.
48. példa
Az 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása példában megadottak szerint eljárva, 250 ml =====______ ro-furánnal készült reakcióelegyben, etil-2-(2klór-6-metoxi-feniI)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogénkloridot alakítunk át. Toluol és hexán 4:1 arányú elegyéből való kikristályosítást követően 3,42 g (kitermelés 74%) 5-(2-klór-6-metoxi-feniI)-oxazolidin-2,4diont kapunk.
Az előállított vegyület 197—200 °C hőmérsékleten olvad.......
- —. - A termék további tisztítását az alábbi, 92. példa . . _ szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy az etil* ' acetát helyett acetont használunk.
fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 129—130 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr /(C2H5OH)/: delta: 6,1 ppm-nél C—H csúcs, ez a kiindulási anyagban 5,5 ppm-nél jelentkezik.
51. példa
A 5-(2-kl6r-6-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
560 ml tetrahidro-furánban 15,0 g (0,056 mól) etil2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrotb gén-kloridot és 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mól) triétilamint oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 35 percen át foszgént vezetünk át a reakcióelegyen.
2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd ezt követően 600 ml vízből készült jégdarabokra öntjük, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat és vízzel mossuk, a mosást só-oldattal megismételjük, magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 14,4 g terméket ka25 púnk. Ezt toluolból kikristályosítva, 10,7 g (kitermelés 83%) tiszta 5-(2-klór-6-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4diont kapunk.
Az előállított vegyület 153—155 °C hőmérsékleten olvad.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1820 és 1740 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
Elemanalízis CsHsCbNFCl-re:
számított: C: 47,08; H: 2,20; N: 6,09%;
ií mért: C: 47,29; H: 2,43; N:6,14%.
49. példa
A2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 25. példában megadottak szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 2,5 órán át szobahő? mérsékleten végezzük, 10 g (0,063 mól) 2-kIór-6J fluor-Senzaldehidet reagáltatunk 100 mg cink-jodid
B -„t jelenlétében, 150 ml éterrel készült reakcióelegyben,
12,5 g (16 ml, 0,126 mól) trimetilszilil-karbonitrillel.
~ - Ilymódon olajos anyagként 18,2 g nem teljesen száraz 2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmr /(CjHjhO/: delta: C—H 5,55 ppm-nél fluor, a 10,4 ppm-hez közel nem látszik C—H aldehidcsoportra utaló jel. '
50. példa
Az etil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 40 percen át folytatjuk a reakciót 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten. Ilymódon nem teljesen száraz, az előző példában megadottak szerint előállított 16,2 g 2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt reagáltatunk 540 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban, amiután 15,2 g etiI-2-(2-klór-652. példa
A 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi•a. acetonitril előállítása
100 ml metilén-kloridban 15 g (0,069 mól) 5-bróm2-metoxi-benzaldehidet reagáltatunk 100 mg cink-jodid jelenlétében, 8,2 g (10,5 ml, 0,083 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, az 1. példában megadottak szerint eljárva. 24 órán át szobahőmérsékleten végezzük a reakciót, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk a reakcióelegyet, és a továbbiakban az 1. példa szerint eljárva izoláljuk a 2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-2-trime50 tilsziloxi-acetonitrilt. Ilymódon 21,1 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk, amely etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást, 0,78
Rf-értékkel mozdul el.
pnmr /CDC13/: delta: 0,3 (9H), 4,0 (3H), 5,7 (IH), s;r 6,7-7,8 (3H).
53. példa
Az etil-2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imi60 dát-hidrogén-klorid előállítása
A 14. példában megadottak szerint eljárva, 500 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 20 g 2-(5-bróm2-metoxÍ-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk (?, át etiI-2-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imi16
-161
185 682 dát-hidrogén-kloriddá. 17,4 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk.
pnmr/CDCb és dimetil-szulfoxid 1:1 arányú elegyében): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), 5,8 (IH),
6,9-7,9 (3H).
54. példa
Az 5-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint eljárva, 320 ml tetrahidro-furánban 16 g (0,049 mól) 2-(5-bróm-2metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt reagáltatunk foszgénnel. 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a reakciót keverés közben, majd ezt követően 1 Ivízből készült jégtörmelékre öntjük az elegyet, és 500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Egyesítjük az etil-acetátos extraktumokat, 200 ml só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot toluolból kikristályosítva 10,7 g tiszta 5-(5-bróm-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 166—167 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CioHjCUNBr-re:
számított: C: 41,48; H: 2,82; N: 4,84%; mért: C: 41,94; H: 2,82; N: 4,93%.
55. példa
A 2-(5-kIór-2-etoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 100 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben, 10 g (0,054 mól) 5-klór-2-etoxi-benzaldehidet reagáltatunk 100 mg cink-jodid jelenlétében, 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mól) trimetilszilil-karbonitrillel. A reakciót 2,5 órán át szobahőmérsékleten végezzük, majd az 52. példa szerint eljárva, izoláljuk a terméket. A kapott olajos anyagot állni hagyjuk, amiután 14,8 g termék kristályosodik ki.
pnmr/metilén-klorid és kloroform elegyében/: delta: 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (IH), 6,7-7,6 (3H).
56. példa
Az etil-2-(5-klór-2-etoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten végezve, 350 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 14 g 2-(5-klór-2etoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át hidrogén-kloridos termékké. All. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a metilén-klorid helyett kloroformot használunk, a hidrogén-kloridos sót szabad bázissá alakítjuk át. Ily módon szilárd halmazállapotú termékként 8,76 g etil-2-(5-klór-2-etoxifenil)-2-hidroxi-etán-imidátot kapunk.
pnmr /CDCI3/: delta: 1,1—1,6 (2 triplett, 6H),
3.8- 4,6 (két kvartett, 4H), 5,5 (szinglett, IH),
6.9- 7,3 (multiplett, 3H).
57. példa
Az 5-(5-kIór-2-etoxi-feniI)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
Az 54. példában megadottak szerint eljárva, de 2,3 ekvivalens mennyiségű trietil-amint használva, 300 ml tetrahidro-furánban 8,0 g (0,029 mól) etil-2-(5-klór-2etoxi-fenil)-2-hídroxi-etán-imidátot reagáltatunk foszgénnel. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd az 54. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy kloroformot használunk etilacetát helyett, izoláljuk a terméket. Toluolból való kikristályosítást követően 2,7 g, 197—199 ’C hőmérsékleten olvadó 5-(5-kiór-2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
ESemanalízis CnHioChNCl-re:
számított: C: 51,68; H: 3,94; N: 5,48%; mért: C: 51,59; H: 3,99; N: 5,44%.
58. példa
A 2-(2-etoxi-5-fIuor-fenil)-2-trimetiIsziloxi-acetonitril előállítása
Az 55. példában megadottak szerint eljárva, 120 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben, 10,2 g (0,06 mól) 2-etoxi-5-fluor-benzaldehidet reagáltatunk 12 g (15,3 ml, 0,12 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 150 mg cink-jodid jelenlétében. llymódon olajos anyagként 14,1 g (kitermelés 88%) 2-(2-etoxi-5-fluorfenil)-2-trimetilszilil-acetonitrilt kapunk.
pnmr /CDClj/: delta: 0,3 (szinglett, 9H), 1,5 (triplett, 3H), 4,1 (kvintett, 2H), 5,8 (szinglett, IH),
6,8-7,6 (multiplett, 4H).
59. példa
Azetil-2-(2-etoxi-5-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-klorid előállítása
Az 56. példában megadottak szerint eljárva, 420 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 14 g 2-(2-etoxi-5fluor-fenil)-2-trimetilszilil-acetonitrilt alakítunk át szilárd halmazállapotú etil-2-(2-etoxi-5-fluor-fenii)-2hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá. 11,7 g terméket kapunk (kitermelés 81%).
pnmr/CDCb/: delta: 1,2-1,6 (2 triplett, 6H),
3,9 —4,8 (2 kvartett, 4H), 5,6 (szinglett, IH), 6,8-7,3 (multiplett, 3H).
60, példa
Az 5-{2-etoxi-5-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 27. példában megadottak szerint eljárva, az extrahálást kloroformmal végezve, 11 g etil-2-(2-etoxi-5fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át 11,3 g nyerstermékké. A nyersterméket izopropil-alkoholból kikristályosítva, 7,8 g, 188—190 °C hőmérsékleten olvadó, tiszta 5-(2-etoxi5-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Elemanalízis CnHioCLNF-re:
számított: C: 55,23; H: 4,21; N: 5,85%; mért: C: 55,29; H: 4,29; N: 5,91%.
-17185 682
61. példa
A 2-(2-metoxi-5-metil-fenil}-2-trirnetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 300 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 15 g (0,1 mól) 2-metoxi-5-metil-benzaldehidet reagáltatunk 200 mg cink-jodid jelenlétében, 19,8 g (0,2 mól) trimetilszilil-karbonitrillel. Olajos anyagként 24,7 g (kitermelés 99%) 2-(2-metoxi-5-metil-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt kapunk.
m/e: 249.
Az előállított vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 2899, 1613, 1497, 1050 cm-1.
62. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-5-metil-fenil)-etán-itnidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 500 ml telített, etanoios hidrogén-kloridban 24 g 2-(2-metoxi5-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt átalakítunk etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-5-metil-fenil)-eíán-imidáthidrogén-kloriddá. Az előállított lí,9 g súlyú (kitermelés 52%) termék 131—134 °C hőmérsékleten, enyhe bomlás közben olvad.
m/e: 223.
63. példa
Az 5-(2-metoxi-5-metil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint eljárva, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverve, a hűtés előtt, 12,5 g (0,048 mól) etil-2-hidroxi-(2-metoxi-5-metíl-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át 11 tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben. A terméket toluolból kikristályosítva, 6,7 g (kitermelés 63%) 5-(2-metoxi-5-metil)-oxazolidin-2,4diont kapunk.
m/e: 221.
A termék etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével futtatva 0,51 Rf-értékkel mozdul el.
64. példa
A 2-(5-fluor-2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, azonban 16 órán át szobahőmérsékleten keverve a reakcióelegyet, 200 ml metilén-kloridban 8,2 g (0,059 mól) 5fluor-2-metil-benzaldehidet reagáltatunk 8,9 g (0,09 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 100 mg cink-jodid jelenlétében. Olajos anyagként 13,6 g 2-(5-fluor-2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmr/CDCl3: 0,2 ppm-nél csúcsot látunk a trimetil-szililcsoport protonjainak megfelelően.
65. példa
Az etil-2-(5-fluor-2-metil-fenil)-2-hidroxi-etánimidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, a reakciót 1 órán át 0 °C hőmérsékleten végezve, 408 ml telített, etanoios hidrogén-kloridban 13 g (0,055 mól) 2-(5-fluor-2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át szilárd halmazállapotú etil-2-(5-fluor-2i íj metil-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
4,4 g terméket kapunk.
pnmr/CDCb/: delta: 1,2 (triplett, 3H), 2,4 (szinglett, 3H), 4,2 (kvartett, 2H), 5,4 (szinglett, IH), 6,7—7,4 (multiplett, 3H).
66. példa
Az 5-(5-fluor-2-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 63. példában megadottak szerint eljárva, de 3 ekvivalens mennyiségű trietil-amint használva, 4 g (0,016 mól) etil-2-(5-fluor-2-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidátot alakítunk át 1,36 g nyerstermékké. Ezt 25 szén-tetraklorid és kloroform 9:1 arányú elegyéből kikristályositva 0,73 g 5-(5-fluor-2-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk, m/e: 209.
A pnmr vizsgálat szerint 10% izomerrel van a ter30 mék szennyezve.
Elemanalízis CioHsCbNF-re:
számított: C: 57,42; H: 3,86; N: 6,70%; mért: C: 57,22; H: 3,55; N: 6,66%.
67. példa
A 2-(3-fluor-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitril előállítása a, A 64. példában megadottak szerint eljárva, 25 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 0,5 g (3 mmól) 3-fluor-2-metoxi-5-metil-benzaldehidet reagáltatunk 0,5 g (0,6 ml, 4,5 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel 10 mg cink-jodid jelenlétében. Ilymódon 0,49 g 2-(3-fluor-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt kapunk olajos anyagként.
A metilén-kloridban vizsgált pnmr-spektrum szerint 10 ppm-nél aldehid-csoport-eltűnés jelentkezik.
5i) ----------------68. példa
Azeti!-2-(3-fluor-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-klorid előállítása •;r; A 65. példában megadottak szerint eljárva, 20 ml telített, etanoios hidrogén-kloridban 0,48 g (1,79 mmól) 2-(3-fluor-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-trimetilsz loxi-acetonitrilt alakítunk át 0,36 g etil-2-(3-fluor2-metoxi-5-metil-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidro. í, gén-kloriddá.
Az előállított termék 105—106 °C hőmérsékleten, be mlás kőiben olvad.
-18ί
69. példa
Az 5-(3-fluor-2-metoxi-5-metil-fenil)-oxazolidin-2, 4dion előállítása
A 63. példában megadottak szerint eljárva, etiI-2'(3-fluor-2-metoxi-5-metil)-2-hidroxi-etán-iniidátot alakítunk át, a nyersterméket toluoíból kikristályosítjuk, amiután 114 mg 5-(3-fluor-2-metoxi-5-metÍl-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 138—139 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 239.
Elemanalízis CuHioNChF-re:
számított: 0.55,23; H: 4,21; N: 5,85%; mért: C: 54,77; H: 4,15; N: 5,95%.
70. példa
A 2-(3-klór-5-fouor-2-metoxi-fenil)-2-trimetil-sziloxiacetonitril előállítása
A 64. példában megadottak szerint eljárva, 15 ml metilén-kloridban készült reakcióelegyben 1,5 g (8 mmól) 3-klór-5-fluor-2-metoxi-benzaldehidet reagáltatunk 15 mg cink-jodid jelenlétében, 0,95 g (9,6 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel. Ily módon 2,13 g (kitermelés 93%) 2-(3-klór-5-fluor-2-metoxi-fenil)-2trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 1600,1587, 1464 és 1121 cm'1.
71. példa
A z etil-Z-fS-klór-S-fluor^-metoxi-fenilj-T-hidroxietán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint ejárva, 500 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 2,1 g (7,3 mmól) 2-(3-klór-5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át 1,74 g (kitermelés 91 %) etil-2-(3klór-5-fluor-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-kloriddá.
Az előállított vegyület 132—134 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
A vegyület kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektruma a következő: 3125, 1653 és 1481 cm1.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1748, 1709, 1477, 1377 és 1170 cm'1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
73. példa
A 2-(2-etoxi-6-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten végezve, 30 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 1,3 g (7,7 mmól) 2-etoxi-6-fluor-benzaldehidet reagáltatunk 30 mg cink-jodid jelenlétében, 1,5 g (1,9 ml, 15,5 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel. Ily módon 1,21 g 2-(2etoxi-6-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk olajos anyagként.
Az előállított vegyület hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével vizsgált vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,7.
74. példa
Az etil-2-(2-etoxi-6-fluor-fenilJ-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-klorid előállítása
A 14. példában megadottak szerint eljárva, 50 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 1,21 g2-(2-etoxi6-fi uor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át 0,61 g etil-2-(2-etoxi-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-etánimi dát -hidrogén-kloriddá.
pnmr/CDCh/: delta: 1,0—1,6 (2 triplett, 6H), 3,8 —4,8 (2 kvartett, 4H), 5,7 (szinglett, 1H), 6,8-7,5 (multiplett, 3H).
75. példa
Az 5-(2-etoxi-6-fluor-feniÍ)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
Λ 66. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 3 órán át szobahőmérsékleten végezve, 55 ml tetj ahidro-furánnal készült reakcióelegyben, 0,56 g etii-2-(2-etoxi-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-kloridot alakítunk át nyerstermékké. Ezt toluolból kikristályosítva 147 mg tiszta 5-(2-etoxi-6fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 127—128 °C hőmérsékleten olvad.
72. példa
Az 5-(3-klór-5-fluro-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4dion előállítása
A 63. példában megadottak szerint eljárva, 1,5 g (5,7 mmól) etil-2-(3-klór-5-fluor-2-metoxi-fenil)-2hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át, a nyersterméket toluoíból kikristályosítjuk, amiután 57%-os kitermeléssel 0,84 g 5-(3-klór-5-fluor-2-metoxi-fenil)-oxazoIidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 177—179 °C hőmérsékleten olvad.
76. példa
A 2-(2-nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverve, 400 ml metilén-kloridban 33 g (0,22 mól) 2-nitrobenzaldehidet reagáltatunk 125 mg cink-jodid jelenlétében, 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mól) trimetilszilil-karbonitrillel. Ily módon olajos anyagként 54,7 g (kitermelés 100%) 2-(2-nitro-fenil)-2-trimetiisziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmr/metilén-klorid/: delta: többek között 6,2
-19185 682 (szinglett) és 7,4—8,3 (multiplett).
A kloroformmal vizsgált vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték: 0,75.
77. példa
Az etiI-2-hidroxi-2-(2-nitro-fenil)-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 1 órán át 0—5 °C hőmérsékleten végezve, 1400 ml telített, etanoios hidrogén-kloriddal reagáltatunk 54,0 g (0,216 mól) 2-(2-nÍtro-fenil)-2-trimetilszil4-agetenitjilt. Ily módon 91,5%-os kitermeléssel ' eíTl-^-1íi^rQxi-2-(2-nitro-fenil)-etán-imidát-hid•íojidoJ,;;kapunk.
g^lgtQtí vé&yület 135—136 °C hőmérsékleten pnmr/CDCh/: delta: 1,0—1,5 (triplett, 3H),
4,4—4,9 (kvartett, 2H), 6,1 (szinglett, 1H), 7,5-8,2 (multiplett, 4H).
78. példa
Az 5-(2-nitro-fertil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 66. példában megadottak szerint eljárva, 49 g (0,188 mól) etil-2-hidroxi-2-(2-nitro-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át. A nyersterméket toluolból kikristályosítva 31,9 g 5-(2-nitro-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 113—115 °C hőmérsékleten olvad.
A metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1754, 1835 cm1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
Elemanalizis C9H60jN2-re:
számított: C: 48,66; H: 2,70; N: 12,61%; mért: C: 48,80; H: 3,03; N: 12,58%.
79. példa
Az 5-(2-amino-fenil)-oxazolidin-2,4-dion-hidrogénklorid előállítása
11,5 ml metanol és 12,3 ml tömény hidrogén-klorid elegyében 5,0 g (22,5 mmól) 5-(2-nitro-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. 30 perc alatt 3,77 g (67,5 mmól) poralakú vasat adagolunk az oldathoz, miközben exoterm reakció miatt a reakcióelegy felforr, és homogénné válik. Szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és 3 órán át keverjük. Ezután további 1,2 g vasport adagolunk, és 0,5 órán át keverjük az elegyet, majd ezt követően 100 ml vízhez öntjük és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Egyesítjük az etil-acetátos extraktumokat, vízzel és só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs mara(ggÜMSnt habos, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt a nyersterméket 55 ml etanolban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot, és hidrogénkloriddal kezeljük 10 percen át. (Ekkor kristályosodás indul be.) Éterrel hígítjuk a szuszpenziót és szűrjük a tiszta, 2,52 g súlyú 5-(2-amino-fenil)-oxazolidin2,4-dion-hidrogén-klorid elkülönítésére.
Az előállított vegyület 205—209 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
m/e: 192.
Elemanalízis CjHgOj^+HCl-re:
számított: C: 47,28; H: 3,97; N: 12,25%; mért: C: 47,24; H: 3,77; N: 12,33%.
80. példa i0 Az 5-(2-acetamidó-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml jégecetben 1 g (4,37 mmól) 5-(2-amino-fenil)-oxazolidin-2,4-dion-hidrogén-kloridot oldunk. Az oldathoz 358 mg (4,37 mmól) nátrium-acetátot adunk, majd cseppenként 449 mg (0,41 ml, 4,37 mmól) ecetsav-anhidridet. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 50 ml vízhez öntjük és hárorpszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, majd egyszer nátrium-kloridos-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 0,72 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt etil-acetátból kikristályosítva 0,26 g tiszta 5-(2-acetamidó-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk két adagban.
Az előállított vegyület 197—198 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 234.
30 Elemanalízis CnHio04N2-re:
számított: C: 56,41; H: 4,30; N: 11,96%; mért: C: 56,83; H: 4,63; N; 11,43%.
-í 81. példa
A 2-(2-metoxÍ-6-nitro-fenil)-2-trimetil-sziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 250 ml -'u metilén-kloridban készült reakcióelegyben 10 g (0,055 mól; J. Org. Chem., 32,1364,1969) 2-metoxi-ő-nitrobenzaldehidet reagáltatunk 6,54 g (0,66 mól) trimetilszilil-karbonitrillel 100 mg cink-jodid jelenlétében. Olajos anyagként 13,3 g (kitermelés 86%) 2-(2-met4.J oxi-6-nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk, m/e: 280.
A metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1608, 1534, 1464 és tü 1361 cm-1.
82. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-etán-imi:dát-hidrogén-klorid előállítása
A 14. példáan megadottakat megismételve, 400 ml telített, etanoios hidrogén-kloridban 13,1 g 2-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakíy. tünk át 12,4 g (kitermelés 91%) etil-2-hidroxi-2-(2metoxi-6-nitro-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kIoriddá.
Az előállított vegyület 132—135 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
-201
A kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban a 3175, 2899, 1681, 1639 és 1527 cm-1 hullámhosszakon találunk elnyelési maximumokat.
Elemanalízis CnHuOjNi+HCl-re:
számított: C: 45,44; H: 5,20; N: 9,64%; mért: C: 45,14; H: 5,33; N: 10,04%.
83. példa
Az 5-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-oxazolidin-2s4-dion előállítása
A 27. példában megadott eljárást megismételve, de 3 ekvivalens mennyiségű trietil-amint használva, 400 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben 12 g (0,041 mól) etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át. A terméket toluolból kikristályosítva 8,8 g (kitermelés 86%)
5-(2-metoxi-6-nitro-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 181—183 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 252.
Elemanalízis CioHjOíN2-re:
számított: C: 47,62; H: 3,20; N: 11,11%; mért: C: 47,33; H: 3,32; N: 10,89%.
84. példa
A 2-(2,6-difIuor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az i. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 16 órán át szobahőmérsékleten végezzük. Ily módon 100 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 9,1 g (0,064 mól) 2,6difluor-benzaldehidet reagáltatunk 100 mg cink-jodid jelenlétében, 7,13 g (0,072 mól) trimetilszilil-karbonitrillel. Ily módon olajos anyagként 14,34 g (kitermelés 93 %) 2-(2>6-diíluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállítóit vegyület metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1626,1600,1471,1190 és 1081 cm”1 hullámhosszakon látunk elnyelési maximumokat.
85. példa
Azetil-2-hidroxi-2-(2,6-difluor-fenil)-etán-imidáthidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, de a' reakciót egy órán át 0°C hőmérsékleten végezve, 360 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 14,3 g (0,059 mól) 2-(2,6-difluor-feniI)-2-trimetilsziloxi-ace tonitrilt alakítunk át 13,1 g (kitermelés 88%) etil-2hidroxi-2-(2,6-difluor-fenil)-etán-imidát-hidrogénkloriddá.
Az előállítóit vegyület 135—137 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
m/e: 215.
Elemanalizis CioH])02NF2+HCl-re:
számított: C: 47,72; H:4,81; N: 5,57%; mért: C: 47,32; H: 4,73; N: 5,56%.
86. példa
Az 5-(2)6-dtfluor-fenil)-oxazoIidin-2,4-dion előállítása
A 83. példában megadottakat ismételjük meg oly módon, hogy 500 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben 12 g (0,048 mól) etil-2-hidroxi-2-(2,6-difluor -fenil)-etán-imidát.-hidrogén-kloridot alakítunk át. A nyersterméket 60 ml izopropanolbó! kikristályosítva 5,8 g (kitermelés 57%) tiszta 5-(2,6-difiuor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 196—198 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 213.
A kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3175, 1812, 1739, 1361 és 1152 cm”1.
87. példa
A 2-(3-k!ór-ő-metoxi-2-metil-fenil)-2-trimetilsziloxiacetonitril előállítása
Az 1. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 4 napon át szobahőmérsékleten végezzük. Ilymódon 840 mg (4,5 mmól)
3-klór-6-metoxi-2-metil-benzaldehidet reagáltatunk 25 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben, 10 mg cink-jodid jelenlétében, 535 mg (5,4 mmól) trimetilsálil-karbonitrillel. így 1,19 g 2-(3-klór-6-metoxi-2metil-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk, olajos anyagként.
pnmr/CDCh/: delta: 0,2 (szinglett, 9H), 2,5 (szinglet?, 3H), 3,8 (szinglett, 3H), 6,3 (szinglett, 1H), 6,7 (dublett, 1H) és 7,3 (dublett, HÍ).
88. példa
Az etil-2-(3-kl6r-6-metoxi-2-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottakat ismételjük meg oly módon, hogy 50 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 1,1 g 2-(3-klór-6-metoxi-2-metil-fenil)-2-trimetilszíloxi-acetonitrilt alakítunk át 1,08 g (kitermelés 94 %) etil-2-(3-klór-6-metoxi-2-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-kloriddá.
Az előállított vegyület 137—139 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
pnmr/CDClj/: delta: 1,2 (triplett, 3H), 2,4 (szinglett, 3H), 3,8 (szinglett, 3H), 4,5 (kvartett, 2H), 5,8 (szinglett, 1H), 6,9 (dublett, 1H) és 7,5 (dublett, 1H).
89. példa
Az 5-(3-klór-6-metoxi-2-metil-fenil)-oxazolidin-214dion előállítása
A 27. példában megadottak szerint eljárva, 50 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben 1,0 g (3,4 mmól) 2-(3-klór-6-metoxi-2-metil-fenil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át. A nyersterméket toluolból kikristályosítva 470 mg (kitermelés 54%) 5-(3-klór-6-metoxi-2-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
-21I
Az előállított vegyület 193—195 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CnHi0O4NCl-re:
számított: C: 51,67; H: 3,94; N: 5,48%; mért: C: 51,83; H: 4,00; N: 5,42%.
90. példa
A 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamid előállítása
Jeges-sós vízfürdőben 3 ml tömény hidrogén-kloridot —10 °C-ra hűtünk. 5 ml éterben ugyanekkor 2,2 g, a 11. példa B/ lépése szerint előállított 5-klór-2metoxi-benzaldehid-cianohidrint szuszpendálunk, a szuszpenziót a hideg savhoz öntjük. 4 percen át hidrogén-kloridot vezetünk át a reakcióelegyen, majd 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. 50 ml vízhez öntjük az elegyet, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és szilárd halmazállapotú desztillációs maradékig desztilláljuk. Éterrel kezelve a terméket, 1,25 g (kitermelés 53%) 2-(5-klór-2metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamidot kapunk.
Az előállított vegyület 121—123 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 217/215.
Elemanalízis CsHioCbNCl-re:
számított: C: 50,13; H: 4,67; N: 6,50%; mért: C: 49,86; H: 4,47; N: 6,56%.
92. példa
A 2-klór-6-metoxi-benzaldehid-cianohidrin előállítása
550 ml vízben 38,9 g (0,23 mól) 2-klór-6-metoxi: benzaldehidet szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben 41,6 g (0,4 mól) nátrium-biszulfitot adunk. 1 órán át 50—55 °C hőmérsékleten, 20 percen át 65—68 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 10 °C-ra hűtjük. 200 ml vízben 38,7 g (0,57 mól) 111 kálium-cianidot oldunk, az oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét 10—13 °C-on tartjuk, a fenti reakcióelegyhez öntjük. Hőfejlődés nem tapasztalható. 15 percen át jeges vízfürdőben keverjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk a hűtőfolyadékot, és 65 per1 · cen át folytatjuk a keverést; ahogy a reakcióelegy hőmérséklete 18 °C-ra emelkedik. Ezután kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk az elegyet. Egyesítjük a metilén-kloridos extraktumokat, majd 150 ml vízzel mossuk. A 150 ml térfogatú, vizes extraktumokat 100 z0 ml friss metilén-kloriddal extraháljuk. Az összes szerves oldószert egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként olajos anyagot kapunk, ami kapargatást követően kristályosodik. Ily -'s módon 45,6 g 2-klór-6-metoxi-benzaldehid-ciano-hidrint kapunk.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroformmal végezve: 0,15.
A vegyület egy másik előállítási módozatát all. ii; példa B/ pontjában találjuk meg.
91. p élda
Az 5-(S-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
2,12 g (2,65 ml, 4,6 mól) etanolban 5,39 mg (4,8 mmól) kálium-tercier-butoxidot oldunk. Az oldathoz 625 mg (5,3 mmól) dietil-karbonátot és ezután 1,0 g (4,6 mmól) 2-(5-klór-2-metoxi-fenil)-2-hidroxiacetamidot adunk. Oldat előállítására néhány percen át keverjük a reakcielegyet, majd forrásponton hevítjük 16 órán át. Az ez idő alatt végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint, az eluálást etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével végezve, bizonyos mennyiségű nem-reagált kiindulási anyag marad jelen. 625 mg dietil-karbonátot és 100 mg kálium-tercier-butoxidot adunk az elegyhez, és további 2,5 órán át forraljuk, amiután jelentős mennyiségű kiindulási acetamid már nem mutatható ki. Szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, fölös mennyiségű, jéggel lehűtött 1 n hidrogén-kloridhoz öntjük és háromszor kloroformmal extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat és 5%-os nátrium-bikarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Egyesítjük a bikarbonátos extraktumokat, óvatosan fölös mennyiségű 1 n hidrogén-kloridhoz öntjük, amikor 430 mg (kitermelés 39%) 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolídin-2,4-dion válik ki az oldatból.
Az előállított vegyület 179—181 °C hőmérsékleten olvad.
93. példa
A 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-formiloxi-acetamid 35 előállítása °C hőmérsékleten, 39,4 ml hangyasavban 22,2 g (0,113 mól) 2-klór-6-metoxi-benzaldehid-cianohidrint oldunk. Jeges vízfürdőben 10 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot és cseppenként, 27 perc alatt 39,4 ml tömény hidrogén-kloridot adagolunk, miközben az elegy hőmérsékletét 10—12 °C-on tartjuk. 5,5 órán át 20—25 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd ezt követően 10 perc alatt 220 ml vízhez adjuk, -- ezalatt enyhe exoterm reakció zajlik. Ezután 235 ml metil-izobutil-ketonnal háromszor extraháljuk az elegyet. Egyesítjük a felvett oldatokat, 54 g nátriumszulfáttal vízmentesítjük, 1 g aktív szénnel derítjük, diatómafölddel rétegezett Buchner-tölcséren át szűrül i jük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, hexán utántöltéssel. Ily módon 17,7 g kristályos 2-(2-klór-6metoxi)-2-formiloxi-acetamidot kapunk.
Az előállított vegyület 70—73 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/CDCh/: delta: 3,8 (szinglett, 3H), 5,6 (szinglett, IH), 6,6-7,3 (multiplett, 5H), 7,9 (szinglett, IH).
94. példa öü A 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamid előállítása
A/ módszer
1,6 ml hangyasavban 700 mg (3,5 mmól) 2-klór-6-221 metoxi-benzaldehid-cianohidrint oldunk. 1,6 ml tömény hidrogén-kloridot adunk az oldathoz, és 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, miközben a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, az eluálást kloroform és metanol 49:1 arányú elegyével végezve. Kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk a reakcióelegyet. 25 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és 5 percen át keverjük a köztes hangyasavészter hidrolízisére. Ezután elkülönítjük az; etil-acetátos oldatot, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor olajos desztillációs maradékot kapunk. Ezt éterrel kezelve 500 mg (kitermelés 65%) kristályos 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamidot kapunk.
Az előállított vegyület 116—118 °C hőmérsékleten olvad.
B/ módszer ml etil-acetátban enyhe melegítés közben 10 g 2-(2-klór-6-metpxi-fenil)-2-formiloxi-acetamidot oldunk. Az oldathoz 30 ml telített nátrium-bikarbonátoldatot adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Elkülönítjük az etil-acetátos fázist, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, aktív szénnel kezeljük, diatómaföldből készült rétegen átszűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott habot hexánnal kezelve 6,7 g 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamldot kapunk. _____ pnmr/CDClj/: delta: 7,9 ppm-nél csúcs látszik, benne két dublett 5,1 és 5,9 ppm-nél (OH—(JlH), amely szingletté válik 5,6 ppm-nél (—ÓH) EbO-kicserélődéssel vizsgálva.
95. példa
Az 5-(2-klór-6-meloxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A/ módszer
122 ml metanolban 17,4 g (0,071 mól) 2-(2-klór-6metoxi-fenil)-2-formiloxi-acetamidot és 22,6 g (0,23 mól) dimetil-karbonátot oldunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. 12,9 g (0,24 mól) nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, és 30 percen át folytatjuk a keverést. Ezután 30 perc alatt, részletekben 12,9 g (0,24 mól) nátrium-metoxidot adagolunk, ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete 22 °C-ról 55 °C-ra emelkedik. 15 perc múlva 260 ml hideg vízhez öntjük a reakcióelegyet keverés közben. 1,7 g aktív szenet adagolunk hozzá, 10 percen át keverjük a szuszpenziót, és diatómaföldből készült rétegen átszűrjük, a szűrés után 80 ml vízzel átmossuk a szűrőréteget. Az elegy pH-ját 30 ml tömény hidrogén-kloriddal 1-nél kisebbre állítjuk; ez alatt az idő alatt az elegy hőmérséklete 5 °C-ról 15 °C-ra emelkedik. 3,5 órán át granuláljuk a szuszpenziót 8—15 °C-on, a nyersterméket pedig szűréssel elkülönítjük, és 40 °C hőmérsékleten, 27 g súlyig szárítjuk. A részlegesen szárított terméket 50 °C hőmérsékleten 150 ml acetonban oldjuk és szűréssel tisztítjuk. Az aceton felét desztillációval eltávolítjuk, a másik rész eltávolítása közben pedig 150 ml etil-acetátot adagolunk. Végül 50 ml térfogatúra töményítjük az elegyet (a desztilláció hőmérséklete 77 °C). 10 °C-ra hűtjük az oldatot és 1 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal és hexánnal mossuk, újraszuszpendáljuk, újraszűrjük, és 40 CC hőmérsékleten, levegőn szárítjuk. Ily módon
13,1 g (kitermelés 67%) tiszta 5-(2-klór-6-metoxi-fenil) oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 203—205 °C hőmérsékleten olvad.
B/ módszer ml tercier-butanolhoz 2,50 g (22 mmól) káliumtere ier-butoxidot és 2,63 g (22 mmól) dietil-karbonátot adunk. Ezután 2,40 g (11 mmól) 2-(2-klór-6-metoxi fenil)-2-hidroxi-acetamidot adagolunk, és 1,5 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Ezt követően lehűtjük, 50 ml 1 n hidrogén-kloridot adagolunk, és kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk, összegyűjtjük a szerves oldószeres extraktumokat, só-oldatíal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük Ezután szűrjük, és olajos desztillációs maradékig desztilláljuk. Ez csökkentett nyomású térben kristályosodik. A terméket 100 ml toluolból kikristályosítva 2,26 g (kitermelés 84%) tiszta 5-(2-klór-6-metoxi-fenil) oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 200—203 °C hőmérsékleten olvad.
C/ módszer
A jelen példa A/ módszere szerint eljárva, 260 ml metanolban 38 g (0,17 mól) 2-(2-klór-6-metoxi-fenil)-2-hidroxi-acetamidot reagáltatunk 44,1 g (0,49 mól) dim etil-karbonáttal és 27,4 g (0,51 mól) nátrium-metoxiddal. Kristályosítást követően 31,6 g (kitermelés 76%) 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 204—205 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 3,80 (szinglett, 3H), 4,20 (szinglett, széles, IH), 6,40 (szinglett, IH), 7,00—7,18 (multiplett, 2H), 7,35—7,61 (multiplett, IH).
Elemanalízis CioHjChNCl-re:
számított: C: 49,71; H: 3,34; N: 5,80%;
Cl: 14,67%;
neutrális ekvivalens: 241,6;
mért: C: 49,64; H: 3,66; N: 5,79%;
Cl: 14,45%; neutrális ekvivalens: 243.
96. példa
A 2-klór-6-fluor-benzaldehid-cianohidrin előállítása
300 ml vízben 33,4 g (0,2 mól) 2-klór-6-fluor-benzaldehidet szuszpendálunk, ezután 41,6 g (0,4 mól) nát;· ium-biszulfitot adagolunk, és 3 órán át 50 °C és 58 CC közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 200 ml metilénkloridot adagolunk, a hűtést pedig 6 °C-on folytatjuk 200 ml vízben 40,7 g (0,6 mól) kálium-cianidot oldunk, az oldatot hozzáadjuk a fenti, kevert, kétfázisú rendszerhez. Az adagolás alatt a reakció hőmér23
-23185682 séklete 12 °C-ra emelkedik. 60 percen át 10 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet, elkülönítjük a fázisokat, és a vizes fázist kétszer 100 ml friss metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített oldószereket és a metilén-kloridos extraktumokat 200 ml telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson, nem teljese száraz, olajos termékig desztilláljuk Ily módon 41,8 g terméket kapunk.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatkor, az eluálást rttetil-ldoriddal végezve 0,15ös Rrértékkel mozdul el. A kiindulási aldehid Rf-értéké: 0,6.
97. példa
A 2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-acetamid előállítása ml hangyasavban 5,0 g, a 96. példában megadottak szerint előállított cianohidrint oldunk. Részletekben 10 ml tömény hidrogén-kloridot adunk az oldathoz, ezután 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 180 ml vízből készült jégdarabokra öntjük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk az egyesített extraktumot, só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 4,4 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt toluolból kikristályosítva 3,28 g tiszta 2-(2-klór-6-fluor-fenil)-2-hidroxi-acetamidot kapunk.
Az előállított vegyület 124—127 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CgHvNChClF-re:
számított: C: 47.20; H: 3,46; N: 6,88%; mért: C: 47,05; H: 3,43; N: 6,87%.
98. példa
Az 5-(2-kIór-6-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A / módszer
200 ml metanolban 26,7 g (0,13 mól) 2-(2-klór-6fluor-fenil)-2-hidroxi-acetamidoí oldunk. Az oldathoz 33,7 g (0,37 mól) dimetil-karbonátot adunk, és néhány percen át, oldat előállítására, keverjük. 25 perc alatt 20,6 g (0,38 mól) nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, ezalatt annak hőmérséklete 54 °C emelkedik. 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 1 1 jeges vízhez öntjük. Cseppenként 6 n hidrogén-kloridot adagolunk, és ezzel erősen savasra állítjuk be az elegy pH-ját, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, és 40 °C hőmérsékleten, részlegesen szárítjuk, amiután 31 g terméket kapunk. A részlegesen szárított terméket 100 ml acetonban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, a szűrési maradékot 20 ml acetonnal mossuk, a szűrletet 120 ml etil-acetáttal hígítjuk és csökkentett nyomáson felére töményítjük. Ezután 80 ml friss etil-acetátot adagolunk, és csökkentett nyomáson 100 ml-re desztilláljuk. Keverés közben, lassan 100 ml hexánt adagolunk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, ily módon 18,8 g tiszta 5-(2klór-6-fluor-fenil)-oxazolÍdm-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 151—154 °C hőmérsékleten olvad.
Az anyalúg töményítésével 2 további, összesen 6,7 g súlyú termékhez jutunk.
B/ módszer ml tercier-butanolban 3 g (15 mmól) 2-(2-klór-6fluor-fenil)-2-hidroxi-acetamidot oldunk, az oldathoz ií) 2,7 g (2,5 ml, 30 mmól) dimetil-karbonátot adunk. Részletekben 3,4 g (30 mmól) kálium-tercier-butoxidot adagolunk, majd 65 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, szobahőmérsékletre hűtjük és részletekben, 60 ml 1 n hidrogén-kloridot 15 adagolunk. Ezután 200 ml vízhez öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres oldatokat, vízzel, majd ezután só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 3,5 g ·* 5-(2-klór-6-fluor-fenil)*oxazolidin-2,4-diont kapunk. A terméket toluolból kikristályosítva, 3,0 g, 156— Í58°C hőmérsékleten olvadó, tiszta terméket kapunk.
25
99. példa
A 2,6-diklór-benzaldehid-cianohidrin előállítása
150 ml vízben, 10,7 g (0,103 mól) nátrium-biszulfi30 tót oldunk, az oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 15 g (0,086 mól) 2,6-diklór-benzaldehidet adagolunk, majd 1,5 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Ezután 0 °C-ra hűtjük, 150 ml étert rétegezőnk rá, és 4,66 g (0,095 mól), 100 ml éterben oldott nátrium-cianidot adunk hozzá cseppenként, 10 perc alatt. 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük a kétfázisú elegyet. Elkülönítjük a szerves oldószert, a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres oldatokat, só-oldattal mossuk, magnéííí rium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és szárazra desztilláljuk. Desztillációs maradékként 15,9 g (kitermelés 91%) 2,6-diklór-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 79—82 °C hőmérsékleten olvad.
•is A kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban a 3333, 1563, 1435 és 1042 cm-1 hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum.
ölj
700. példa
A 2-(2,6-diklór-fenil)-2-hidroxi-acetamid előállítása ml hangyasavban 10 g (0,049 mól) 2,6-diklór, benzaldehid-cianohidrint oldunk. 3 perc alatt 30 ml tömény hidrogén-kloridot adunk az oldathoz, és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 300 ml vízből készült jégdarabokra öntjük a reakcióelegyet, cs háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesitjük a ,,ií szerves oldószereket, vízzel, háromszor 1 n nátriumhidroxid-oldattal, végül só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és tőményítjük. Desztillációs maradékként 5,56 g (kitermelés 52%) 2-(2,6-diklór-fenil)-2-hidroxi-acetamidot kari;· púnk.
-241
Az előállított vegyület 155—158 °C hőmérsékleten olvad.
A kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban a 3390, 3106, 1667, 1425 és 1047 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
101. példa
Az 5-(2,6-diklór-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml tercier-butanolban 5,16 g (0,046 mól) káliumtercier -butoxidot oldunk. Az oldathoz 4,14 g (0,046 mól) dimetil-karbonátot, majd ezután 5 g (0,023 mól) 2-(2,6-diklór-fenil)-2-hidroxi-acetamidot adunk. 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a szuszpenziót, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 46 ml 1 n hidrogén-kloridot, és ezután 100 ml vizet adunk az elegyhez, majd háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot toluolból kikristályosítva, 3,15 g (kitermelés 50%) 5-(2,6-diklór-fenií)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 151—153 °C hőmérsékleten olvad.
A kálium-bromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrum a következő: 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm“ *.
Elemanalízis CsHjCbNCl-re:
számított: C: 43,93; H: 2,05; N: 5,69%; mért: C: 44,13; H: 2,38; N: 5,92%.
102. példa
Az 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
100 ml dimetil-szulfoxid és 31,5 ml metanol elegyében 22 g (0,096 mól) 5-(2-klór-6-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. 4 perc alatt 10,8 g (0,2 mól) nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete 57 °C-ra emelkedik. Kényelmi okokból 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, ezután 5 órán át 106 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. 65 °C-ra hűtjük az elegyet, és 450 ml jeges vízhez öntjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, pH-ját tömény hidrogén-kloriddal, erősen savanyúra állítjuk, A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, a nedves csapadékot 100 ml toluolban szuszpendáljuk. Csökkentett nyomáson azeotrop desztillációval eltávolítjuk a vizet. A kapott desztillációs maradékot 100 ml acetonban oldjuk melegítés közben. Az oldat kitisztulását követően csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az acetont (végtérfogat 70 ml). Szűrés után 20,3 g tiszta 5-(2-klór-6-metoxi)-oxazoÚdin-2,4diont kapunk.
Az előállított vegyület 199—202 °C hőmérsékleten olvad. Az anyalúgból alacsonyabb olvadáspontú, 0,9 súlyú újabb termékhez jutunk.
103. példa
Az 5-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml dimetil-szulfoxidban 2,0 g (9,4 mmól) 5-(2,6difluor-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. 5 ml metanolt, majd 2,11 g (18,8 mmól) kálium-tercier-butoxidot adunk az oldathoz, majd olaj fürdőben 4 órán át 155 °C hőmérsékleten végezzük a reakciót. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 200 ml 1 n hidrogén kloridhoz öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vízzel, majd só-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és szilárd desztillációs maradékig desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú terméket 1 n nátrium-hidroxidban oldjuk, az oldatot háromszor etil-acetáttal mossuk és 1 n hidrogénkloriddal savanyítjuk. 1,32 g (kitermelés 62%) tiszta 5-(2-fiuor-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk Analízis céljára a terméket toluolból kikristályosítjuk, ily módon 930 mg, 139—141 °C hőmérsékleten olvadó anyagot kapunk.
Elemanalízis CioH804NF-re:
számított: C: 53,34; H: 3,58; N: 6,22%; mért: C: 53,17; H: 3,54; N: 6,14%.
104. példa
Az 5-(2-klór-6-metiltio-fenil)-oxazolÍdin-2,4-dion előállítása
2,0 ml dimetil-szulfoxidban 234 mg (2,1 mmól) kálium tercier-butoxidot oldunk. 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmól) metil-merkaptánt kondenzálunk és adunk a reakcióelegyhez. Végül 229 mg (1,0 mmól) 5-(2klór-6-fluor)-oxazolidin-2,4-diont adagolunk, és 16 órán át 100 °C hőmérsékleten forraljuk a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml 1 n hidrogén-kloridhoz öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, kétszer vízzel és egyszer só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként 223 mg terméket kapunk. Ezt izopropanol és hexán elegyéből kikristályosítva 58 mg tiszta 5-(2-klór-6-metiltio-fe nil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 136—138 °C hőmérsékleten olvad.
705. példa
Az 5-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml dimetil-formidban 8 g (0,028 mól) 5-(5-bróm2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. Az oldathoz 7,52 g (0,042 mól) réz-cianidot [(CuCN)2] adunk, és 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A reakció gyorsítására további 1/10ed tész réz-cianidot adagolunk, a visszafolyató hűtő alatt való forralást pedig további 7 órán át folytatjuk. Szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, a dimetilformamid nagy részét csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A desztillációs maradékot 250 ml etil acetát és 250 ml 1 n hidrogén-klorid elegyével ext25
-25I
185 682 ♦ raháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, kétszer friss 1 n hidrogén-klorid-oldattal, kétszer 100 ml 10%-os ferri-klorid 3 n hidrogén-kloriddaí készült oldatával, és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és végül desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot toluol és metanol elegyéből kikristályosítva 3,32 g és 0,45 g (kitermelés 58%) tiszta 5-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk, két részletben.
Az előállított vegyület 207—209 °C hőmérsékleten olvad; m/e: 232.
106. példa
Az 5-hidroxi-5-fenil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidln-trion előállítása ml izopropil-étert —70°C hőmérsékletre hű- 2 tünk. 10 perc alatt 10 ml, 2,4 mólos (24 mmól) hexánnal készült butil-lítium-oldatot adunk a fenti oldathoz, miközben hőmérsékletét —70 °C és —60 °C között tartjuk. 20 perc alatt 3,14 g (20 mmól) fenil-bromiddal egészítjük ki a reakeióelegyet, az adagolás 2 közben hőmérsékletét —72 °C és —68 °C között tartjuk. 30 percen át —72 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakeióelegyet. Ezután 25 ml tetrahidro-furánban 3 g (21 mmól) szublimált alloxánt adagolunk 40 perc alatt, az elegy hőmérsékletét az 3 adagolás közben —70 °C és —65 °C között tartjuk. Ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést 15 percen át. Ezt követően eltávolítjuk a hűtőfürdőt, a reakcióelegyet pedig 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 5 °C hűtjük. 40 ml 1 n hidrogén-kloridot , adagolunk lassú ütemben az elegyhez, a szerves oldószeres fázist pedig elkülönítjük. A vizes fázist 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószert, és a szerves oldószeres extraktumokat; 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és t desztilláljuk, desztillációs maradékként 5-hidroxi-5fenil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimÍdin-triont kapunk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy izopropil-éterben, fenil-bromidot alakítunk át a megfelelő Grignard-reagenssé, magnézium jelenlétében. A reagenst lehűtjük ; és a fentiek szerint reagáltatjuk vízmentes alloxánnal.
A fentiek szerint eljárva, 2-bróm-anizolt, 2-etoxifenil-bromidot, 2-bróm-4-fiuor-anizolt, 2-bróm-4klór-anizoit, 2-bróm-toluolt és 2-fluor-feniI-bromidot alakítunk át; a termék sorrendben: a
5-hidroxi-5-(2-metoxi-fenií)-2,4,6(IH,3H,5H)-pirimidin-trion,
5-(2-etoxi-fenil)-5-hidroxi-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-trion,
5-(5-fluor~2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-2,4,6(lH,- . 3H,5H)-pirimidin-trion,
5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,4,6(lH,
3H,5H)-pirimidin-trion,
5-hidroxi-5-(2-metil-fenil)-2,4,6( 1Η ,3H, 5H)-pirimidin-trion és «
5-(2-fluor-fenil)-5-hidroxi-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-trion.
107. példa
Az 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml 1 n nátrium-hidroxidban 0,7 g 5-hidroxi-5-fe5 nil-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-triont oldu»k, az oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután 1 ml jégecettel enyhén savanyítjuk, és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi etil-acetátos extraktumot 6,5 ml vízzel mos) suk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Ily módon az ismert 5-fenil-oxazolidin-2,4diont kapunk.
A fentiek szerint eljárva, az előző példa más pirimidin-trionjainak felhasználásával, az alábbi új vegyüle5 teket állítjuk elő:
5-(2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion,
5-(2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion,
5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion,
5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion,
5-(2-metil-fenil)-oxazoIÍdin-2,4-dion és
5-(2-fluor-fenii)-oxazolidin-2,4-dion.
108. példa
Az 5-hidroxi-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-trion előállítása ml meleg etanolban 2,4 g 4-metil-anizolt és alloxán-hidrátot oldunk. Az elegyhez 3 ml 1 n hidrogén0 kloridot adunk, és 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakeióelegyet. Ezután lehűtjük, az etanolt desztillációval eltávolítjuk, miközben szimultán 15 ml vizet adunk. Az 5-hidroxi-5-(2-metoxi-5metil-fenil)-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-trion kiválik.
109. példa
Az 5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 107. példában megadottak szerint eljárva, az 5hidroxi-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidin-triont átalakítják 5-(2-metoxi-5-metilfenil)-oxazolidin-2,4-dionná.
110. példa
A nátriutn-5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
l)
200 ml metanolban 5,0 g 5-(5-kIór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. Ugyanakkor 25 ml metanolban 830 mg nátrium-hidroxidot oldunk, ezt az oldatot hozzáadjuk a fentihez, és 1 percen át szobahő, mérsékleten keverjük a reakeióelegyet. Keverés közben 1,25 1 étert adunk a termék kicsapására. Ily módon 4,56 g, 224—226 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvadó anyaghoz jutunk. Ezt abszolút etanolból és izopropil-éterből kikristályosítva 4,07 g tiszta nátü rium-5-(5-klór-2-metoxí-feniI)-oxazoIidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 224—226 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
Elemanalízis CioH?04NClNa+1,5H2O-ra:
számított: C: 41,32; H: 3,47; N:4,82%; mért: C: 41,56; H: 3,22; N: 4,97%.
-261
111. példa
A nátrium-5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dión előállítása
300 ml etil-acetát és 200 ml tetrahidro-furán elegyében melegítés közben (35 °C) 22,6 g (0,098 mól) 5-(2klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion t oldunk. Az oldatot szűrve tisztítjuk, a szűrőn 35 ml tetrahidro-furánt engedünk át. Az anyalúgot szobahőmérsékleten, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 5,06 g (0,094 mól), 25 ml metanolban oldott nátrium-metoxidot adunk hozzá. Ezután 4,8 ml vízzel egészítjük ki az elegyet, és kristályosítást indukálunk a reakcióedény kaparásával vagy beoltással. 4 órán át hagyjuk a csapadékot kiválni, ezután szűrjük a szuszpenziót, és megkapjuk a 21 g súlyú előállítani szándékozott nátrium-sót. A terméket 200 ml etil-acetáttal és 5 ml vízzel pépesítjük, szűrjük, tiszta, 19,6 g súlyú nátrium-5-(2-klór-6metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 96—98 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis Ci0H7O4NClNa+ 2H2O-ra:
számított: C: 40,08; H: 3,70; N: 4,67; Na: 7, 67; Cl: 11,83; H2O: 12,02%; mért: C: 39,92; H: 3,89; N: 4,75%;
Na: 7,81; Cl: 11,59; H2O: 11,69%.
A víz eltávolítására a terméket 3 órán át 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk.
Elemanalízis CioH704NClNa-ra:
számított: C: 45,56; H: 2,68; N: 5,31;
Na: 8,72; Cl: 13,45%; mért: C: 45,11; H: 3,06; N: 5,27;
Na: 8,52; Cl: 12,89%.
Az anyalúg részleges desztillációjával, a fölös nátrium-hidroxid extrakciójával és a bázikus extraktum 6 n hidrogén-kiorid-oldattal való savanyításával 6,86 g szabad savat állítunk elő.
112. példa
A 3-acetil-5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A/ módszer ml 1,2-diklór-etánban 1,21 g (5 mmól) 5-(5-klór2-metoxí-feniI)-oxazolidin-2,4-diont szuszpendálunk szobahőmérsékleten. 505 mg (0,7 ml, 5 mmól) trietilamint adunk az oldathoz, és 1 percen át oldat előállítására keverjük az elegyet. Ezután 393 mg (0,36 ml, 5 mmól) acetil-kloridot adunk az elegyhez, és 1 órán át keverjük. 5 ml térfogatúra töményítjük a reakcióelegyet, majd 25 ml étert adagolva, kicsapjuk a terméket. Az elkülönített, szilárd halmazállapotú anyagot kloroform és telített nátrium-bikarbonát-oldat elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, friss bikarbonát-oldattal, és ezt követően só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 910 mg (kitermelés 64%) 3-acetil-5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 161—164 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/DMSO-d«/: delta: 2,5 (szinglett, 3H), 3,9 (szinglett, 3H), 6,0 (szinglett, IH) és 7,4 (multiplett, 3H).
A fenti módszert acetil-klorid helyett ekvivalens mennyiségű izobutiril-kloriddal megismételve, az 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazoIidin-2,4-diont átalakítjuk 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-izobutiril-oxazolidin-2.4-dionná.
3/ módszer
2,5 ml tetrahidro-furánban 100 mg 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. 4 csepp, azaz fölös mennyiségű ecetsav-anhidridet adunk az oldathoz, és 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyet desztillálva, száraz desztillációs maradékként 3-acetil-5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4dion* kapunk.
A? előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatkor, az eluálást etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével végezve, az alábbi Rf-értékkel mozdul el: 0,75.
Az előállított vegyület 160—162 °C hőmérsékleten óival.
113. példa
Az 5-(5-klór-2-metoxi-feniI)-3-cikIohexilkarbamoil-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml 1,2-diklór-etánban 1,21 g (5 mmól) 5-(5-klór2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont szuszpendálunk. Egy csepp trietil-amint adunk az oldathoz, és ezután 626 mg (5 mmól) ciklohexil-izocianátot. 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, előszöi két alkalommal 1 n nátrium-hidroxiddal, majd két alkalommal 1 n hidrogén-kloriddal, és végül só-oldabal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot toluolból kikristályositva 435 mg tiszta 5-(5-kIór-2-metoxi-fenil)-3-(ciklohexilkarbamoil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 150—153 °C hőmérsékleten olvad.
A termék kálium-bromid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1818, 1761, 1527, 1453 és 1364 cm-1 hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum.
A fenti módszert megismételve, de a ciklohexil-izocianát helyett ekvivalens mennyiségű propil-izocianátot használva, az 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin2,4-diont átalakítjuk 5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(propil karbamoil)-oxazolidin-2,4-dionná.
114. példa
Az 5-(5-klór-2-rnetoxi-fenil)-3-etoxikarboniI•oxazolidin-2,4-dion előállítása ml toluolban 1,32 g (5 mmól), a 110. példában megadottak szerint előállított nátrium-5-(5-klór-2metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont szuszpendálunk. 708 mg (5 mmól) etil-kloroformátot adunk az oldathoz, és 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ezután 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk a
-27185682
reakcióelegyet. Szűréssel tisztítjuk és desztilláljuk az elegyet. Az olajos desztillációs maradékot kevés (1,02 g) éterrel kezeljük, és etil-acetát és hexán elegyéből kikristályosítjuk. Ily módon 920 mg (kitermelés 59%) 5-(5-klór-2-metoxi-feniI)-3-etoxikarbonil-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 100—103 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 315/313.
Elemanalízis CnHnOeNCl-re:
számított: C: 49,77; H: 3,86; N: 4,47%; mért: C: 49,99; H: 4,00; N: 4,57%.
115. példa
A 3-acetil-5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml tetrahidro-furánban 1,21 g (5 mmól) 5-(2klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont oldunk. Az oldathoz 613 mg (0,57 ml, 6 mmól) ecetsav-anhidridet adunk, és az elegyet 44 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Desztillálva, olajos desztillációs maradékig töményítjük az elegyet, majd kloroform és telített nátrium-bikarbonát-oldat elegyével extraháljuk. A kloroformos fázist friss bikarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot 50 ml éterből kikristályosítva 790 mg (kitermelés 56%) 3-acetil-5-(2-klór-6-metoxifenil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 132—135 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 285/283.
116. példa
Az 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-3-metilkarbamoil-oxazoíidin-2,4-dion előállítása
ml 1,2-diklór-etánban 1,21 g (5 mmól) 5-(2-klór6-raetoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont szuszpendálunk. Egy csepp trietil-amint, majd 285 mg (0,29 ml, 5 mmól) metil-izocianátot adunk a szuszpenzióhoz, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amiután oldatot kapunk. 50 ml 1,2-diklór-etánnal hígítjuk az elegyet, kétszer telített nátrium-bikarbonát-oldattal, és ezután só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kloroform és hexán elegyéből kikristályosítva 1,04 g (kitermelés 70%) tiszta 5-(2-klór-6metoxi-fenil)-3-metilkarbamoil-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 124—127 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad.
m/e: 300/298.
mg (2,68 mmól) etil-kloroformátot adunk. 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 16 órán át folytatjuk a keverést. Ezután desztilláljuk, amiután n 415 mg desztillációs maradékot kapunk. Ezt toluolból kikristályosítva, 212 mg tiszta 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-3-etoxikarbonil-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 196—200 °C hőmérsékleten olvad.
K)
118. példa
Az 5-(5-klór-2-metoxi)-oxazolidin-2,4-dion optikai rezolválása ib ml etanolban 1,20 g (5 mmól) 5-(5-klór-2-metoxi)-oxazolidin-2,4-diont és 1,47 g (5 mmól; fa]D:
109,2 °) L-cinchonidinot oldunk az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Lassan szobahő0 mérsékletre hűtjük az elegyet, ekkor 1,23 g, 142— 144 °C hőmérsékleten olvadó só kristályosodik ki ([α]βωο1: —58,6 °). A szilárd halmazállapotú terméket félretesszük. Az anyalúgot etil-acetát és 1 n hidrogénklorid-oldat elegyével extraháljuk. A szerves oldó‘b szert magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 520 mg terméket kapunk. Ezt 20 ml metanolban oldjuk, és 30 ml víz adagolásával kristályosítjuk. 20 perc múlva
157.4 mg, 177,5—179 °C hőmérsékleten olvadó első 30 terméket kapunk (ía]Bant>I: —6,6 °). Az anyalúgból kinyert második termék a 73%-os optikai tisztaságú (—)-5-(5-klór-2-metoxi)-oxazolidin-2,4-dion. A termék 50 mg-ját 1 ml metanol és 1,5 ml víz elegyéből kikristályosítva 25,4 mg, 85%-os optikai tisztaságú ;; anyaghoz jutunk.
A termék 164—166 °C hőmérsékleten olvad; ([o]8*' «*: -22,14°).
Az előzőek során előállított és félretett, szilárd halmazállapotú sót kloroform és 1 n hidrogén-klorid-ol... dattal extrahálva bontjuk. A kloroformos oldatot elkülönítjük és vízmentesítjük, majd desztillálást követően 0,488 g szilárd halmazállapotú termékhez jutunk. Ezt 20 ml metanolban oldjuk, és 30 ml víz adagolásával kikristályosítjuk, amikor (+)-5-(5-klór-2< > metoxi-oxazolidint kapunk. A terméket két részletben különítjük el: 182,4 mg, ennek olvadáspontja: 173—
174.5 °C ([űí]Öano1: +26,66 °) és 103 mg, ennek olvadáspontja: 171—174 °C +27,06 Az első termék 59 mg-ját 1 ml metanol és 1,5 ml víz elegyéből i kikristályosítva, enyhén megnövekedett forgatású terméket kapunk. Ennek súlya 40 mg, 171,5—173 °C hőmérsékleten olvad ((a]Ba°': +26,96°). A trisz-[3-(hepta-fluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kamforatoj-európium III vegyülettel végzett pnmr-vizsgálatok szerint a +27,06 ° forgatású termék optikailag 100%osan tiszta.
117. példa
Az 5-(2-klór-fcmetoxi-fenil)-3-etoxikarbonil-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml toluolhoz 542 mg (2,06 mól), a 111. példában megadottak szerint előállított, vízmentes nátrium-5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont és 291 28
119. példa iii > A 2-(2-metoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 7. példában megadott eljárást a metilén-klorid helyett étert használva megismételjük, oly módon, .;; hogy 25 g (0,134 mól) 2-metoxi-l-naftaldehidet rea-281 gáltatunk 100 ml éterrel készült reakcióelegyben,;
15,8 g (0,16 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 0,266 g cink-jodid jelenlétében. Ily módon 36,7 g szilárd halmazállapotú 2-(2-metoxi-1 -naftil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt kapunk.
pnmr/CDCb/: delta: 0,2 (szinglett, 9H), 3,9 (szinglett, 3H), 6,6 (szinglett, 1H), 7,0-8,0 és 8,4-8,6 (multiplett, 6H).
120. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metoxi-l-naftil)-etán-imidát előállítása
All. példában megadottak szerint eljárva, 36,7 g (0,128 mól) 2-(2-metoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt átalakítunk 33 g olajos, etil-2-hidroxi-2-(2metoxi-l-naftil)-etán-imidáttá.
pnmr/CDCb/: delta: 1,0 (triplett, 3H), 3,8-4,3 (kvartett és szinglett, 5H), 6,0 (szinglett, 1H), 7,08—
8,1 (multiplett, 6H).
121. példa
Az 5-(2-metoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 12. példában megadottak szerint eljárva, de 2,0 ekvivalens mennyiségű trietil-amin helyett 2,3 ekvivalens mennyiségűt használva, 500 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben, 16,5 g (0,063 mól) etil-2hidroxi-2-(2-metoxi-1 -naftil)-etán-imidátot alakítunk át nyerstermékké. Ezt etil-acetát és toluol elegyéből kikristályosítva 7,7 g tiszta 5-(2-metoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk, két részletben.
Az előállított vegyület 199—201 °C hőmérsékleten olvad.
A kálium-bromid-tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1820 és 1740 cm”1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
Elemanalízis CuHnCXN-re:
számított: C: 65,37; H:4,31; N: 5,44%; mért: C: 65,40; H: 4,45; N: 5,40%.
122. példa
A 2-(2-etoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 119. példában megadottak szerint eljárva, 50 ml éterben 4,5 g (22,5 mmól) 2-etoxi-naftaldehidet reagáltatunk 2,6 g (27 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel, 50 mg cink-jodid jelenlétében, amikor olajos anyagként 5,8 g 2-(2-etoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmr/CDClj/: delta: 0,2 (szinglett, 9H), 1,4 (triplett, 3H), 4,0 (kvartett, 2H), 6,5 (szinglett, 1H), 7,0-8,0 (multiplett, 5H) és 8,05 (szinglett, 1H).
123. példa
Az etil-2-(2-etoxi- l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 140 ml hidrogén-kloriddal telitett etanolban 5,8 g (19,3 mmól). 2-(2-etoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxietán-nitrilt alakítunk át 5,0 g etil-2-(2-etoxi-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
Az előállított vegyület 110—112 °C hőmérsékleten olvad.
124. példa
Az 5-f2-etoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a hidegen végzett foszgénes reakció után 64 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a reakciót. Ily módon 5,06 g (16,1 mmól) etil-2-(2etoxi-1 -naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át 200 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben, toluolos kristályosítást követően, 0,57 g 5-(2-etoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dionná.
Az előállított vegyület 221—224 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 271.
125. példa
A 2 (2-benziloxi-Í-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 119. példa szerinti eljárást 48 órás reakcióidővel megismételve, 80 ml éterben 9,0 g (0,034 mól) 2-benziloxi-l-naftaldehidet reagáltatunk 4,0 g (0,041 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 65 mg cink-jodid jelenlétében. Viszkózus, olajos anyagként 10,0 g 2-(2-benziloxi-1 -naftil)-2-trimetilsziloxi-aceto-nitrilt kapunk.
pnmr/CDCb/: delta: 0,2 (szinglett, 9H), 5,2 (szinglett, 2H), 6,6 (szinglett, 1H), 7—8,4 (multiplett, 11H).
126. példa
Az etiI-2-(2-benziloxi-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imídát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 190 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 5,0 g (0,014 mól) 2-(2-benziloxi-1 -naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át 4,0 g szilárd halmazállapotú etil-2-(2ben?iloxi-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogénkloriddá.
prmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 1,0 (triplett, 3H),
4,2 (kvartett, 2H), 5,2 (szinglett, 2H), 6,4 (szinglett, 1H). 7,2-8,2 (multiplett, 11H).
127. példa
Az 5-(2-benzlloxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 27. példában megadottak szerint eljárva, de 3,2 ekvivalens mennyiségű trietil-amin helyett 2,1 ekvivalenst használva, 180 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben, 4,0 g (0,011 mól) etil-2-(2-benziloxi1 -naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át nyerstermékké. Ezt toluolból kikristályosítva 1,61 g 5-(2-benziloxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 197—199,5 °C hőmérsékleten olvad.
-29185682
Elemanalizis CaHnCXN-re:
számított: C: 72,06; H: 4,54; N: 4,20%; mért: C: 71,94; H: 4,60; N: 4,22%.
128. példa
A 2-(2-fluor-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, 80 ml !ii metilén-kloriddal készült reakcióelegyben, 2,0 g (11 mmól) 2-fluor-l-naftaldehidet reagáltatunk 1,4 g (1,8 ml, 14 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel, 20 mg cink-jodid jelenlétében. Olajos anyagként 2,7 g 2-(2fluor-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk. '5
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, a futtatást kloroformmal végezve: 0,62.
Hasonló módon, a 2-klór-l-naftaldehidet átalakítjuk 2-(2-klór-1 -naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrillé.
129. példa
Az etil-2-(2-fluor-l-naftil)-2-hidroxi-etán-irmdát-hidrogén-klorid előállítása ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 0 °C hőmérsékleten 2,7 g 2-(2-fluor-l-naftil)-2-trimetilsziloxiacetonitrilt oldunk, az oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Szárazra desztilláljuk az elegyet, és a desztillációs maradékot éterrel kezeljük. Ily módon ‘U
2,4 g etil-2-(2-fluor-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidáthidrogén-kloridot kapunk.
pnmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 1,2 (triplett, 3H),
4,6 (kvartett, 2H), 6,5 (szinglett, IH), 7,4-8,4 (multiplett, 6H). >5
A fenti eljárással az előző példa szerinti klór-származékot átalakítjuk etil-2-(2-klór-l-naftil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-kloriddá.
130. példa
Az 5-(2-fluor-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint eljárva, de a foszgénes reakciót követően 16 órás reakcióidőt hagy- < . va, és 3,3 ekvivalens mennyiségű trietil-amint használva, 2,4 g (8 mmól) etil-2-(2-fluor-l-naftil)-2-hidroxietán-imidát-hidrogén-kloridot 150 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben átalakítunk nyerstermékké. Ezt toluolból kikristályosítva, 1,63 g 5-(2fluor-1 -naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előálh'tott vegyület 153—154 °C hőmérsékleten olvad. Analízisre a terméket toluolból újból kikristályosítjuk; ekkor 1,15 g, 152—154 °C hőmérsékleten olvadó anyaghoz jutunk. ;
Elemanalizis C+HsOjNF-re:
. számított: C: 63,69; H: 3,29; N: 5,71%; mért: C: 63,69; H: 3,29; N: 5,71%.
ií!
Az előző példa klór-származékát hasonló módon eljárva átalakítjuk 5-(2-klór-l-naftil)-oxazolidin-2,4dionná.
131. példa
A 2-(2-metil-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 12 órán át szobahőmérsékleten végezve, 20 ml metilén-kloridban 0,52 g (3 mmól) 2-metil-l-naftaldehidet reagáltatunk 0,40 g (3,9 mmól) trimetilszililkarbonitrillel, 10 mg cink-jodid jelenlétében. 0,7.1 g szilárd halmazállapotú 2-(2-metil-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroformmal végezve: 0,35.
132. példa
Az etil-2-hidroxi-2-(2-metil-l-naftil)-etán-imidáthidrogén-klorid előállítása
A 14. példában megadottak szerint eljárva, 25 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 0,71 g (2,6 mmól) 2-(2-metil-1 -naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át 0,48 g etil-2-hidroxi-2-(2-metil-l-naftil)-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
pnmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 1,2 (triplett, 3H),
2,7 (szinglett, 3H), 4,6 (kvartett, 2H), 6,5 (szinglett, IH), 7,2—8,4 (multiplett, 6Η).
133. példa
Az 5-(2-metil-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 130. példában megadottak szerint eljárva, 30 ml tetrahidro-furánban 0,47 g (1,9 mmó!) etil-2-hidroxi2-(2-metil-1 -naftil)-etán-imidát-hidrogén-kloridot alakítunk át, a nyersterméket toluolból kikristályosítjuk, amiután 185 mg 5-(2-metil-l-naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 145—147 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 241.
A terméket hexán és éter elegyéből kikristályosítva, 147—150 °C hőmérsékleten olvadó, analitikai mintát kapunk.
Elemanalízis CnHnO3N-re:
számított: C: 69,72; H: 4,60; N: 5,80%; mért: C: 69,79; H: 4,87; N: 5,74%.
134. példa
A 2-(2,6-dimetoxi-l-nqftil)-2-trímetilsziloxi-acetonitril előállítása
A 25. példában megadottak szerint eljárva, 80 ml éterrel készült reakcióelegyben, 2,3 g (10,6 mmól) 2,6dimetoxi-l-naftaldehidet reagáltatunk 1,2 g (12,7 mmól) trimetilszilil-karbonitrillel· 50 mg cink-jodid jelenlétében. Szilárd halmazállapotú termékként 3,5 g 2-(2,6-dimetoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezve: 0,75.
Az éteres oldatban vizsgált pnmr-spektrumban (delta) 6,8-nál csúcs látszik.
-301
185 682
135. példa
Az etil-2-(2,6-dimetoxi-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát előállítása
A 2. és 11. példa A/ módszere szerint eljárva, de a reakciót 0 °C hőmérsékleten, és csak 2,5 órán át végezve, 100 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 3,3 g (10 mmól) 2-(2,6-dimetoxi-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt alakítunk át olajos, 3,2 g etil-2-(2,6dimetoxi-1 -naftil)-2-hidroxi-etán-imidáttá.
pnmr/CDCh/: delta: 1—1,4 (triplett, 3H), 3,9-4,4 (multiplett, 8H), 6,0 (szinglett, IH), 7,0—8,2 (multiplett, 5H).
136. példa
Az 5-(2,6-dimetoxi-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 12. példa A/ módszere szerint eljárva, 125 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben, 3,0 g etil2-(2,6-dimetoxi-1 -naftil)-2-hidroxi-etán-imidátot alakítunk át. A termék izolálására a reakcióelegyet lassan 200 ml vízből készült jégdarabokra öntjük, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, magnézium-szulfáttal vizmentesitjük, szűrjük és félszilárd halmazállapotú desztillációs maradékig desztilláljuk. A 2,6 g súlyú terméket éteres kezeléssel kristályosítjuk, ily módon 0,43 g 5-(2,6-dimetoxi-1 -nafti!)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 175—180 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 287.
137. példa
A 2-(7-fluor-l-naftil)-2-trimetiIsziloxi-acetonitril előállítása
150 ml metilén-kloridban 4,7 g (0,026 mól) 7-fluor1-naftaldehidet reagáltatunk 3,4 g (0,033 mól) trimetilszilil-karbonitrillel, 50 mg cink-jodid jelenlétében, a
7. példában megadottak szerint eljárva. Ily módon
6,2 g szilárd halmazállapotú 2-(7-fluor-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
pnmr/CDClj/: delta: 0,2 (szinglett, 9H), 6,0 (szinglett, IH), 7,2-8,0 (multiplett, 6H).
Hasonló módon eljárva, a 7-klór-l-naftaldehidet átalakítjuk 2-(7-klór-l-naftil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrillé.
138. példa
Az etil-2-(7-fluor-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, a reakciót 0 °C hőmérsékleten 3 órán át végezve, 200 ml telített, etanolos hidrogén-kloridban 6,2 g 2-(7-fluor-lnaftil)-2-trimetil$ziloxi-acetonitrilt átalakítunk 6,6 g etil-2-(7-fluor-1 -naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
Az előállított vegyület 135—138 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/CDCh/: delta: 1,2 (triplett, 3H), 3,9—4,2 (kvartett, 2H), 5,6 (szinglett, IH), 7,2-8,0 (multiplett, 6H).
Hasonló módon eljárva, az előző példa szerinti klór-származékot átalakítjuk etil-2-(7-klór-l-naftil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-kloriddá.
139. példa
Az 5-(7 fluor-l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 130. példában megadottak szerint eljárva, 6,6 g (0,025 mól) etil-2-(7-fluor-l-naftil)-2-hidroxi-etánimidát-hidrogén-kloridot átalakítunk 3,07 g 5-(7fluor-1 -naftil)-oxazolidin-2,4-dionná.
Az előállított vegyület 147—150 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis CnH8O3NF-re:
számított: C: 63,69; H: 3,29; N: 5,71%; mért: C: 63,49; H: 3,45; N: 5,75%.
Az előző példa szerinti, megfelelő klór-származékot hasonlóan eljárva átalakítjuk 5-(7-klór-l-naftiI)-oxazolidin-2,4-dionná.
140. példa
Az 5-(2-naftil)-oxazolidin-4-on-2-tion előállítása
5,12 ml vízhez 4,9 g (0,077 mól) kálium-cianidot és
6,2 g (0,064 mól) kálium-tio-cianátot adunk, az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 20 perc alatt 10 g (0,064 mól) 2-naftaldehidet csepegtetünk hozzá. Ezután 31,2 ml 30%-os hidrogén-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és 1,5 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml vízhez öntjük, majd szűrjük. Az elkülönített, szilárd halmazállapotú terméket 150 ml kloroform és 100 ml, 5%-os nátríum-bikarbonát-oldat elegyével extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, kétszer 80 ml friss, 5%-os bikarbonát-oldattal extraháljuk, és ezeket az eredeti bikarbonát-oldattal egyesítjük. Savanyítás után, szűréssel 8,0 g (nedves súly) terméket különítünk el. Ezt toluolból kikristályosítva, 1,22 g tiszta 5-(2-íiaftiI)-oxazolidin-4-on-2-tiont kapunk.
Az előállított vegyület 214—216 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/CDClj/: delta: 6,04 (szinglett, IH), 7,1-8,0 (multiplett, 7H).
141. példa
Az 5-(2-nqftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása ml vizes etanolban 50 °C hőmérsékleten, részlegesen oldunk 2,0 g (8,2 mmól) 5-(2-naftil)-oxazolidin4-on-2-tiont. 7 ml, 30%-os hidrogén-peroxidot adunk az oldathoz, és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, kloroformot adunk hozzá, majd vizet, és elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. Ezt telített nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. Óvatosan savanyítjuk a bikarbonátos oldatot, a savanyítást híg hidrogén-kloriddal végezzük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Ezt toluolból kikristályosítva 0,2 g tiszta 5-(2-naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
-311
185 682
Az előállított vegyület 187—188 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/CDCh/: delta: 6,54 (szinglett, 1H), 7,3-8,1 (multiplett, 7H).
Elemanalízis CuHsChN-re:
számított: C: 68,72; H: 3,99; N: 6,16%; mért: C: 68,42; H:4,ll; N: 6,06%.
142. példa
Az 5-(l-naftil)-oxazolidin-4-on-2-tion előállítása
A 140. példában megadottak szerint eljárva, 20 g (0,128 mól) 1-naftil-aldehidet alakítunk át. A nyersterméket toluolból kikristályosítva 2,6 g 5-(l-naftil)-Oxazolidin-4-on-2-tiont kapunk.
Az előállított vegyület 164—165 °C hőmérsékleten olvad, 155 °C-on lágyul.
m/e: 243.
pnmr/CDClj/: delta: 6,57 (szinglett, 1H), 7,2-8,2 (multiplett, 7H).
143. példa
Az 5-(l-naftil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 141. példában megadottak szerint eljárva, 2,0 g (8,2 mmól) 5-(l-naftil)-oxazolidin-4-on-2-tlont alakítunk át. A nyersterméket toluolból kikristályosítva 0,31 g 5-(l-naftil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 188—189 °C hőmérsékleten olvad.
m/e: 227.
pnmr/CDCl3/: delta: 5,88 (szinglett, 1H) és
7,3-8,0 (multiplett, 7H). y : .Elemanalízis C13H9NO3 0,25H2O-ra: t </ számított: C:Ji:;3,91; N: 6,04%; ‘jpért: C. óV.ÍO; Ή:'4,03; N: 6,16%.
144. példa
A 2-(4-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitril előállítása
100 ml éterhez 10 g (0,16 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 200 mg cink-jodidot adunk. 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük az elegyet. Cseppenként 19,1 g (0,19 mól) trimetilszilil-karbonitrilt adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml éterrel hígltjuk az elegyet, és a terméket az 1. példában megadottak szerint izoláljuk. Ily módon olajos anyagként 31,7 g 2-(4fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrilt kapunk.
145. példa
Az etil-2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogén-klorid előállítása
A 2. példában megadottak szerint eljárva, 31,7 g (0,142 mól) 2-(4-fluor-fenil)-2-trimetilsziloxi-acetonitrüt reagáltatunk 750 ml telített, etanolos hidrogénkloridban. Ily módon 33,8 g etil-2-(4-fluor-fenil)-2hidroxí-etán-imidát-hidrogén-kloridot kapunk.
Az előállított vegyület 131—133 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 1,2 (triplett, 3H), 4,6 (kvartett, 2H), 5,8 (szinglett, 1H), 7,0-7,7 (multiplett, 4H).
146. példa
Az 5-(4-fluor-fenil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása
A 3. példában megadottak szerint eljárva, de a 10 reakciót a foszgénes kezelést követően 48 órán át szobahőmérsékleten végezve, 1200 ml tetrahidro-furánnal készült reakcióelegyben, 33,1 g (0,14 mól) etil-2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-etán-imidát-hidrogénkloridot alakítunk át nyerstermékké. Ezt toluolból 15 kikristályosítva, 13,5 g 5-(4-fluor-fenil)-oxazoIidin-2,4-diont kapunk.
Az előállított vegyület 154—155 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/dimetil-szulfoxid/: delta: 6,05 (szinglett, 0 1H) és 7,0-7,7 (multiplett, 4H).
Elemanalízis QdLOjNF-re:
számított: C: 55,40; H: 3,09; N: 7,17%; mért: C: 55,29; H: 3,40; N: 7,29%.
A toluolos kristályosítás során második terméket is kapunk; ennek súlya 1,2 g, olvadáspontja: 137—140 °C.
147. példa
Az 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-diont tartalmazó kapszulák előállítása
A következő összetevőket egyesítjük és keverjük 30 percen át:
nátrium-5-(2-klór-6-metoxi-fenÍl)-oxazolidin-2,4-dion-dihidtár 31,00* laktóz, vízmentes, U. S. P. 13,50 g »0 kukoricakeményítő, száraz, U. S, P. 4,50 g.
x — 25 g aktív gyógyszerrel egyenértékű (nem szolvatált, szabad sav).
A keveréket őröljük, és további 30 percen át keverjük. Ezután 1,00 g 90:10 arányban magnézium-sztea15 rátot és nátrium-lauril-szulfátot adunk hozzá a keverékhez, és további 20 percen át keverjük. 500 mg-okat zselatin kapszulákba töltünk, ilymódon 250 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket kapunk.
Több hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállká50 sához, nagyobb kapszulákba több készítményt adagolunk.
Az alábbi összetevők keverésével 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk: nátrium-5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazoli55 din-2,4-dlon-díhidrát 12,40 g* laktóz, vízmentes, U. S. P. 32,10 g kukoricakeményítő, száraz, U. S. P. 5,00 g magnézium-sztearát és lauril-szulfát 0,50 g
90:10 arányú elegye fii) x — 10 g aktív hatóanyaggal egyenértékű (nem szolvatált, szabad sav).
Kevesebb hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállításához kevesebb hatóanyagot tartalmazó keveréket állítunk elő.
-321
148. példa
A tabletták előállítása
Az alábbi összetevőket keverjük tabletta-alapanyag előállítására:
(a mennyiségek súlyarányokat jelentenek) szacharóz, U. S. P. 80,3 tápiőkeményítő 13,2 magnézium-sztearát 6,5.
A tabletta-alapanyagba annyi nátrium-5-(2-klór-6metoxi-feníI)-oxazoIídin-2,4-dion-dihidrátot keverünk, hogy 50 mg, 100 mg vagy 250 mg aktív hatóanyagot (szabad savra számítva) tartalmazó tablettákat kapjunk. Az alapanyag aránya az aktív hatóanyaghoz 1—0,167 és 1—1 között változik, azaz szélső esetben 62,0 mg nátriumsó-dihidrátot, és 300 mg alapanyagot keverünk 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettához, vagy 310,0 mg nátriumsó-dihidrátot és 250 mg alapanyagot keverünk 250 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettához.
149. példa
Injektálható készítmény előállítása
Steril nátriuro-5-(2-klór-ó-metoxi-fenil)-oxazolídin2,4-dtont töltünk szárazon ampullákba, oly módon, hogy 1 ampulla 682,0 mg nátriumsó-dihidrátot tartalmazzon (ez ekvivalens 550 mg szabad sawal). Használat dőlt 11 ml steril vizet adagolunk, és oldat előállításához keverjük a készítményt, amikor 50 mg/ml aktív gyógyszert tartalmazó, intravénás, íntramuszkuláris vagy szubkután injekcióra használható készítményt kapunk.
Tölthetjük az ampullákat fagyasztóban szárított készítménnyel is. Ekkor 2 ml steril, vizes, 341 mg/ml nátriumsó-monohídrátot töltünk egy-egy ampullába. Ezeket eznt&a tálcán fagyasztva szárítjuk.
150. példa
Az 5-bróm-2-metoxi-benzaldehid előállítása
350 ml metilén-kloridban 15 g (0,08 mól) p-bróm-í anizolt oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük.: Cseppenként 30 g (17,4 ml, 0,16 mól) titánium-tetrakloridot adagolunk. 10 perc múlva 12,7 g (0,088 mól) 1,1-diklór-metíl-metil-étert adunk cseppenként, és 90 percen át 0—10 aC hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután fölös mennyiségű telített nátrium-bikarbonát-oldat és metilén-klorid elegyéhez öntjük. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, és a vizes fázis további metilén-kloridos extraktumával egyesítjük. Az egyesített szerves oldószeres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vizmentesltjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 16,4 g 5bróm-2-metoxi-benzaIdehídet kapunk.
Az előállított vegyület 107—110 °C hőmérsékleten olvad.
75/. példa
A 4-etoxi-fenil-klorid előállítása
130 ml acetonhoz 10 g (0,077 mól) p-klór-fenolt és
13,1 g (0,084 mól) etil-jodidot, továbbá 10,6 g (0,077 mól) vízmentes, kálium-karbonátot adunk. 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, a szűrletet szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz 300 ml kloroformot adunk, először kétszer 100 ml 1 n nátrium-hidroxidoldattal, majd 50 ml sóoldattal, és végül 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként
10,5 g 4-etoxi-fenil-kloridot kapunk.
pnmr/CDClj/: delta: 1,4 (triplett, 3H), 4,0 (kvartett, 2Η), 6,6-7,3 (multiplett, 4H).
152. példa
Az 5-klór-2-etoxi-benzaldehid előállítása
A150. példában megadottak szerint eljárva, a reakciót a reagensek adagolását követően 0 °C hőmérsékleten, 2,5 órán át végezve 300 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 10 g (0,064 mól) 4-etoxi-fenilkloridot alakítunk át 11 g szilárd halmazállapotú 5klór-2-etoxi-benzaldehiddé.
Az előállított vegyület hexán és kloroform 3:1 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,12.
153. példa
A 2-etoxi-5-fluor-benzaldehid előállítása
A 152. példában megadottak szerint eljárva, de a reakciót 2 órán át 5—10 °C hőmérsékleten végezve
9.4 g (0,067 mól) 4-etoxi-fenil-fluoridot alakítunk át
10.4 g szilárd halmazállapotú 2-etoxi-5-fiuor-benzaldehiddé.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R-értéke, az eluálást kloroformmal végezve: 0,65.
154. példa
A 2-metoxi-5-metil-benzaldehid előállítása
300 ml metilén-kloridhoz 12,2 g (0,1 mól) 4-metilanizolt adunk, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük az oldatot. 3 perc alatt, cseppenként 13,8 g (0,12 mól) 1,1díklór-metil-metil-étert adunk az elegyhez. Ezután 30 percen át 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd 600 ml vízhez öntjük. A vizes fázist kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Egyesitjük a szerves oldószeres oldatokat, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vizmentesltjük és desztilláljuk, amiután olajos desztillációs maradékként 15 g (kitermelés 100%) 2-metoxi5-metil-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület metilén-kloridban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1678, 1608 és 1488 cm-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
-331
155. példa
Az 5-fluor-2-metil-benzaldehid előállítása
A 150. példában megadottak szerint eljárva, de a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartva, és 16 órán át keverve a reagensek adagolása után, 300 ml metilén-kloridban 10 g (0,09 mól) p-fluor-toluolt alakítunk át 8,2 g 5-fluor-2-metil-benzaldehiddé.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rt-értéke, az eluálást kloroformmal végezve: 0,6.
156. példa
A 3-fluor-2-metoxi-5-metil-benzaldehid előállítása
A 154. példában megadottak szerint eljárva, 70 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 2,0 g (14,2 mmól) 2-fluor-4-metil-anizolt alakítunk át 2,3 g súlyú nyerstermékké. Ezt 300 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva, az eluálást kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével végezve, és vékonyrétegkromatográfiásan követve minor, kevésbé poláros komponensként 0,5 g 3-fluor-2-metoxi-5-metil-benzaldehidet kapunk.
Az olajos anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével végezve: 0,25.
157. példa
A 3-klór-5-fiuor-2-hidroxí-benzaldehid előállítása ml vízben 50 g nátrium-hídroxidot oldunk. Az oldathoz 10 g (0,068 mól) 2-klór-4-fluor-fenolt, majd ezután 30 ml kloroformot adunk. 2 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk a reakcióelegyet. Ezután 30 ml kloroformot adunk hozzá, és a 2 órás forralást kétszer megismételjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, és a nyersterméket nátriumsóként különítjük el, szűréssel. A nyersterméket vízben oldjuk, az oldat pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal savanyítjuk, amikor szabad fenolos alakként 6,6 g nyersterméket kapunk. Ezt 200 g szilikagélből készült oszlopon, az eluálást metilén-klorid és hexán 1:1 arányú elegyével végezve kromatografáljuk. Az eluálódást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra desztilláljuk, amiután 3,08 g tiszta 3-klór-5-fluor-2hidroxi-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 81—83 °C hőmérsékleten olvad.
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást metilén-klorid és hexán 1:1 arányú elegyével végezve: 0,49.
A vegyület metilén-kloridos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektruma a következő: 1658, 1460, 1439, 1289, 1230 és 1116 cm1.
(0,018 mól) metil-jodidot adunk az oldathoz, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet olajos anyagig desztilláljuk. Ezt metilén-klorid és víz elegyével extraháljuk. A szerves oldószeres fázist friss vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Ily módon 1,83 g (kitermelés 69%) 3-klór-5-fluor-2-metoxi-benzaldehidet kapunk.
i 0 Az előállított vegyület 59—62 °C hőmérsékleten olvad.
159. példa
A 2-fluor-6-hidroxi-benzaldehid előállítása
A 157. példában megadottak szerint eljárva, 133 ml vízben 120 g nátrium-hídroxidot oldunk, az oldathoz
19,2 g 3-fluor-fenolt adunk, majd háromszor 58 ml kloroformmal reagáltatjuk az elegyet. Lehűtjük és 20 szűrjük a reakcióelegyet. A kapott szilárd halmazállapotú anyagot telített sóoldat és etil-acetát elegyével extraháljuk, az extraháló elegy pH-ját híg hidrogénkloriddal 7,0-ra állítjuk be, majd elkülönítjük az etilacetátos fázist és félretesszük. A korábbi szűrlet pH25 ját tömény hidrogén-kloriddal 7,0-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A korábbi és az utóbbi etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd ezután sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és részlegesen szilárd halmazál30 lapotú nyerstermékig desztilláljuk. A 14,6 g súlyú nyersterméket 200 g szilikagélből készült oszlopon, az eluálást hexán és éter 6:1 arányú elegyével végezve kromatografáljuk, az eluálódást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A kevésbé poláris komponenst 35 a korábbi frakciókban összegyűjtjük, egyesítjük őket és desztilláljuk, amiután olajos desztillációs maradékként 2-fluor-6-hidroxi-benzaldehidet kapunk. Az 1,4 g súlyú termék állás közben, részlegesen kristályosodik.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroform és hexán 2:1 arányú elegyével végezve: 0,8.
160. példa
A 2-etoxt-6-fluor-benzaldehid előállítása
A 158. példában megadottak szerint eljárva, 18 ml acetonban 1,4 g (10 mmól) 2-fluor-6-hidroxi-benzal 50 dehidet, 1,7 g (11 mmól) etil-jódidot és 1,38 g (10 mmól) kálium-karbonátot reagáltatunk. Olajos anyagként 1,37 g 2-etoxi-6-fluor-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület infravörös abszorpciós 55 spektrumában (metilén-kloridos oldatban vizsgálva) az 1681, 1600, 1471, 1282, 1111 és 1064 cm~' hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.
158. példa
A 3-klór-5-fluor-2-metoxi-benzaldehid előállítása ml acetonhoz 2,5 g (0,014 mól) 3-klór-5-fluor-2hidroxi-benzaldehidet adunk. Ezután először 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonátot, majd 2,55 g
161. példa
A 2-klór-6-metoxi-benzaldehid előállítása
500 ml metanolhoz 51,5 g (0,030 mól) 2-kíór?6fluor-benzaldehidet adunk. Ezután 14,4 g (0,35 mól) ii:, nátrium-hidroxiddal egészítjük ki az elegyet, és 3 órán
-341 át keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson desztillálva 200 ml-re töményítjük. 400 ml vizet és 200 ml metilén-kloridot adunk a desztillációs maradékhoz, és kiegyenlítjük a kétfázisú rendszert. Elkülönítjük a szerves oldószert, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószereket, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a metilén-klorid ívolítására, atmoszférikus nyomáson desztilláljuk : elegyet 450 ml hexánnal feltöltve. A desztilláció végtérfogata 300 ml. Az olajos terméket tartalmazó réteg 45 °C-on kristályosodni kezd. Szobahőmérsékletre-hűtjük a szuszpenziót, 16 órán át kristályosítjuk, szűrjük, ily módon 35,6 g (kitermelés 64,2%) 2-klór-6-metoxi-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke, az eiuálást kloroformmal végezve: 0,2.
162. példa
A 2-metoxi-5-nitro-benzaldehid előállítása
400 ml metilén-kloridban 25 g (0,163 mól) p-nitroanizolt oldunk, az oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtjük. 61,8 g (36 ml, 0,326 mól) titánium-tetrakloridot adunk az oldathoz, majd 2 perc alatt 1,1-diklór-metilmetil-étert. Szobahőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, és 42 órán át keverjük. Ezután 11 jeges vizet adunk hozzá, és háromszor 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Egyesítjük a szerves extraktumokat, kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesitjük, szűrjük és 20 g olajos desztillációs maradékig desztilláljuk. Az olajos terméket 600 g szilikagélből készült oszlopon, az eiuálást metilén-klorid és hexán 2:1 arányú elegyével végezve kromatografáljuk, miközben 15 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk, és az eiuálást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A 79—185., tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 3,8 g 2-metoxi-5-nitro-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 87—89 °C hőmérsékleten olvad; az irodalmi olvadáspont: 89—90 °C.
163. példa
A 2,6-difluor-benzaldehid előállítása
150 ml tetrahidrofuránban 25 g (0,22 mól) 1,3-difluor-benzolt oldunk, az oldatot — 50 °C hőmérsékletre hűtjük. 20 perc alatt 0,228 mól (2,3 mólos, hexánnal készült oldatból 99 ml-t) butil-lítiumot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét — 50°C-on tartjuk. 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 29,7 g (0,22 mól), 50 ml tetrahidrofuránban oldott, N-metil-formanilidet adagolunk 20 perc alatt, — 50 °C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd lassú ütemben 1 1 hideg 1 n kénsav-oldathoz öntjük. Ezt követően háromszor éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és olajos desztillációs maradékig töményítjük. Ezt az olajat desztilláljuk. A desztilláció középső fázisában szedett frakciókat egyesítve 18,2 g (kitermelés 58%) 2,6-difluor-benzaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 12 Hgmm nyomáson, 72— 74 °C hőmérsékleten forr.
164. példa
A 4-klór-3-metil-anizol előállítása
400 ml acetonban 28,5 g (0,2 mól) 4-klór-3-metil-fenolt oldunk. Az oldathoz 33,1 g (0,24 mól) káliumkarbonátot, és ezt követően 34,1 g (0,24 mól) metiljodidot adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, a szűrletet desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú anyagot tartalmazó olajat kapunk. Ezt metilén-klorid és víz elegyével extraiháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, kétszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer vízzel, végül egyszer sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesitjük és desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként 24,6 g (kitermelés 86%) 4-klór3-metil-anízolt kapunk.
pnmr/CDCl3/: delta: 2,3 (szinglett, 3H), 3,7 (szinglett, 3H) és 6,9 (multiplett, 3H).
165. p élda
A 3-klór-6-metoxi-2-metil-benzaldehid előállítása
200 ml metilén-kloridhoz 15,4 g (0,10 mól) 4-klór3-metil-anizolt adunk, és 0 °C-ra hűtjük az oldatot. Ezután 2 perc alatt 37,9 g (0,2 mól) titánium-tetrakloridot és ugyancsak 2 perc alatt 13,8 g (0,12 mól) 1,1diklór-metil-metil-étert adunk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 500 ml jeges vízhez öntjük, és elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. A vizes fázist kétszer friss metilén-kloriddal extraháljuk, ezeket az extraktumokat az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves oldószeres oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és szárazra desztilláljuk. Ily módon 82%-os kitermeléssel 15,2 g terméket kapunk, ez kétharmad részben 5-klór-2-metoxi-4-metil-benzaldehidet tartalmaz. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rr-értéke 0,35, az eiuálást kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével végezve. A termék egyharmad része az előállítani kívánt izomer vegyület, ennek Rfértéke, az eiuálást kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével végezve: 0,28.
A két vegyületet 1 kg szilikagélből készült oszlopon, az eiuálást metilén-klorid és hexán 1:1 arányú elegyével végezve, kromatografálással szétválasztjuk, miközben 15 ml térfogatú frakciókat különítünk el, és az eluálódást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A 115—140. frakciókat egyesítjük és szárazra desztilláljuk, ekkor a mellékterméket kapjuk meg; a termék súlya 860 mg, 86—88 °C hőmérsékleten olvad, és Rf-értéke 0,35. A 240—310. frakciókat egyesítve megkapjuk az előállítani kívánt 3-klór-6-metoxi2-metil-benzaldehidet. Az előállított termék súlya 1,61 g.
A vegyület 95—97 °C hőmérsékleten olvad. pninr/CDCl3/: delta: 2,4 (szinglett, 3H), 3,9 (szinglett, 3H), 6,8 (szinglett, IH), 7,7 (szinglett, IH),
10,4 (szinglett, IH).
-35185 582
Az előállított vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást metilén-klorid és hexán 1:1 arányú elegyével végezve: 0,28.
166. példa
A 2-etoxi-l-naftaldehid előállítása
120 ml acetonhoz 10 g (0,058 mól) 2-hidroxi-l-naft aldehidet, 9,9 g (0,063 mól) jód-etánt és 8,0 g (0,058 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. 48 órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szűrletet desztilláljuk. Ily módon 9,0 g szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt izopropil-éterből kikristályosítva 4,5 g és 0,5 g (két lépésben kapott termék) tiszta 2-etoxi-l-naftaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 106—109 °C hőmérsékleten olvad.
167. példa
A 2-benziloxi-l-naftaldehid előállítása
A 166. példában megadottak szerint eljárva, de az etil-jodid helyett ekvivalens mennyiségű (10,7 g, 0,063 mól) benzil-bromidot használva, és a terméket izopropil-éter és toluol elegyéből kikristályosítva 2hidroxi-l-naftaldehidet alakítunk át 9,2 g 2-benziloxi1-naftaldehiddé.
Az előállított vegyület 111—113 °C hőmérsékleten olvad.
pnmr/CDCh/: delta: 5,2 (szinglett, 2H), 7,0-8,0 (multiplett, 11H), 8,7 (szinglett, ÍH).
168. példa
A 7-fluor-l-naftaldehid és a 2-fluor-l-naflaldehid előállítása
A 150. példában megadottak szerint eljárva, 200 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 10 g (0,068 mól) 2-fluor-naftalint reagáltatunk 25,5 g (14,7 ml, 0,136 mól) titánium-tetrakloriddal és 10,1 g (0,088 mól) l,i-diklór-metil-metil-éterrel. Alig súlyú terméket először hexánból kikristályosítva, 2,5 g 7-fluor-l-naftaldehidet kapunk. A vegyület 95— 96 °C hőmérsékleten olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke, az eluálást kloroform és hexán 1:1 arányú elegyével végezve: 0,25. Az anyalúgot szárazra desztilláljuk, és a desztillációs maradékot 400 g szili, kagélből készült oszlopon, az eluálást kezdetben hexán és kloroform 3:1 arányú elegyével kezdve, majd és kloroform 3:2 arányú elegyével folytatva
M GJífeP5’*'' kromatografáljuk. Az eluálódást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A tiszta 2-fluor-l-naftaldehidet tartalmazó frakciókat (Rf-érték: 0,31, ha az eluálást hexán és kloroform 3:2 arányú elegyével végezzük) egyesítjük és desztilláljuk. Száraz desztillációs maradékként 2,8 g tiszta 2-fluor-l-naftaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 60—62 °C hőmérsékleten olvad.
A fentieket megismételve, a 2-klór-naftalint 7-klór1-naftaldehiddé és 2-klór-1-naftaldehiddé alakítjuk át.
169. példa
A 2-metil-l-naftaldehid előállítása
A 150. példában megadottak szerint eljárva, de a 5 reakciót 1 órán át 0 °C hőmérsékleten végezve, 10 g (0,070 mól) 2-metil-naftalint reagáltatunk 200 ml me tilén-kloriddal készült reakcióelegyben, 52,6 g (30,5 ml, 0,28 mól) titánium-tetrakloriddal és 24,1 g (0,21 mól) 1,1-diklór-metil-metil-éterrel. Az olajos 0 nyersterméket 12,2 g, 2,3-3,0 Hgmm nyomáson desztillálva 155—160 °C hőmérsékleten forró desztillátumot kapunk. Állás közben ebből kristályos anyag válik ki. Ezt szűrve 0,53 g tiszta 2-metil-l-naftaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 48—50 °C hőmérsékleten olvad.
170. példa
A 2,6-dimetoxi-l-naftaldehid előállítása
A 150. példában megadottak szerint eljárva, 150 ml metilén-kloriddal készült reakcióelegyben 5 ' g (26 mmól) 2,6-dimetoxi-naftalint reagáltatunk 19,7 g 25 (11,4 ml, 104 mmól) titánium-tetrakloriddal és 8,9 g (78 mmól) 1,1-diklór-metil-metil-éterrel. A kapott nyersterméket toluolból kikristályosítva 1,0 g tiszta
2,6-dimetoxi-1 -naftaldehidet kapunk.
Az előállított vegyület 285—288 °C hőmérsékleten 30 olvad.

Claims (4)

1. Eljárás az I általános képletü racém vagy optikailag aktív 5-szubsztituált-oxazolidin-2,4-dion-származékok — amely képletben
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkati · noilcsoport, 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1—3 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoport és
R* jelentése valamely XXIIIa, XXIVa, XXV, ií. XXVI, XXVII, XXVIIa, XXVIII, XXIX vagy
XXX általános képletü csoport, ahol Z1 jelentése klóratom, fenoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
Z2 jelentése acetaminocsoport, aminocsoport, 5i( benzil-oxi-csoport, niírocsoport, vagy trifluor-metil-csoport;
Z5 jelentése metilcsoport, 1—2 szénatomos alkoxiesoport, klóratom vagy fluoratom, és ha a XXVII általános képletben Z5 halogén;jb atom és Z4 hidrogénatom, metiltiocsoportot is jelenthet:
Z4 hidrogénatomot, metilcsoportot, brómatomot, klóratomot, fluoratomot vagy trifluormetil-csoportot jelent,
60 Z5 hidrogénatomot, metilcsoportot, brómatomot, klóratomot, fluoratomot, cianocsoportot vagy nitrocsoportot képvisel;
azzal a feltétellel, hogy ha R és R'-ben Z4 hidrogénatomot és Z3 2-metil-csoportot jelent, Zs jelentése 5-me6·, til-csoporttól eltérő,
-361
Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzil-oxi-csoport, 1—2 szénatomos alkoxicsoport, klóratom, brómatom, fluoratom,
Y1 jelentése hidrogénatom vagy amennyiben Y metoxicsoport, metoxicsoport is lehet és
Y2 jelentése fluoratom vagy klóratom — és ha R jelentése hidrogénatom, úgy ezek gyógyászatban alkalmazható kationos sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező IV általános képletű vegyüíetek — amely képletben
R6 jelentése valamely XXIIIa, XXIV, XXVa, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX vagy XXX általános képletű csoport, ahol a XXVa képletben
W2 jelentése benzil-oxi-csoport, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport és a többiben
Z1, Z3, Z4,Z5, Y, Y1 és Y2 a tárgyi körben megadott jelentésű — előállítására valamely — adott esetben egy XXI általános képletű vegyületből, ahol Rs jelentése a fenti előállított II általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése a fentiekben megadott — inért oldószerben foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott III általános képletű vegyületet elkülönítve vagy anélkül hidrolizáljuk; vagy
b) az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező IV általános képletű vegyüíetek — ahol
R® jelentése az a) eljárásnál megadott — előállítására egy alkil-(klór-formiát)-ot gyenge bázis jelenlétében, vagy egy dialkil-karbonátot erős bázis jelenlétében, inért oldószerben valamely V általános képletű vegyülettel — ahol R6 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk; vagy
c) az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező IV általános képletű vegyüíetek — ahol
R® jelentése az a) eljárásnál megadott — előállítására valamely IX általános képletü tiovegytlletet oxidálunk, ahol a képletben R6 jelentése a fentiekben megadott; vagy
d) az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező VIII általános képletű vegyüíetek — ahol R* jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely XII általános képletű vegyületet, amely képletben
R1 jelentése a fentiekben megadott és Z4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, hidrolizálunk;
majd kívánt esetben i) egy bármely eljárással kapott XIII általános képletű vegyület — amely képletben Z7 jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom — fluoratomját az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező XIV általános képletű vegyüíetek — ahol Z7 a fenti jelentésű és
Z® 1—2 szénatomos alkoxicsoportot vagy metiltiocsoportot jelent — előállítására metoxi-, etoxi- vagy metilmerkapto-csoporttal helyettesítjük; vagy ii) egy bármely eljárássíd kapott, az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező XV általános képletű vegyület, ahol
5 Z® jelentése 1—2 szénatomos alkoxicsoport, brómatom j át a XVI általános képletű vegyüíetek előállítására cianocsoporttal helyettesítjük; vagy iii) egy bármely eljárással kapott, az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező XVII képle10 tű vegyületet redukáljuk; és/vagy az így vagy a d) eljárással kapott, az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező XVIII képletű vegyületet molekvivalens mennyiségű acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel acetilezzük; vagy
15 iiii) egy bármely eljárással kapott, az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező VIII általános képletű racém vegyületet, ahol R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, optikailag aktív aminnal képzett diasztereomer sóinak elkülönítésével optikailag aktív
20 enantiomerjeire rezolválunk és savas kezeléssel regeneráljuk a VIII általános képletű vegyület optikailag aktív alakját; és/vagy egy bármely fenti eljárással kapott, az I általános képletű vegyüíetek szűkebb körét képező VIII általános
25 képletű vegyületet, ahol R' a tárgyi körben megadott jelentésű, egy R5C1 általános képletű savkloriddal vagy egy megfelelő savanhidriddel vagy izocianáttal, ahol
R5 jelentése 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,
30 2—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1—3 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoport, acilezünk; és/vagy, egy bármely eljárással kapott, az I általános képletű
35 vegyüíetek szűkebb körét képező VIII általános képletű vegyületet, ahol R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, gyógyászatban alkalmazható kationos sójává alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános
40 képletű vegyüíetek előállítására, ahol R1 XXXIa vagy
XXXIIa általános képletű csoportot jelent, ahol Z3 1—2 szénatomos alkoxicsoport és Z5 jelentése hidrogénatom, brómatom, klóratom, fluoratom, cianocsoport vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfe45 lelő kiindulási anyagokat választunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyüíetek előállítására, ahol R1 XXXIIIa általános képletű csoportot jelent, ahol Z5 hidrogén-, klór- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfele5Q lő kiindulási anyagokat választunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületeket — R2 és R® jelentése az 1. igénypontban megadott — alkalmazunk, melyeket valamely XXI általános kép55 letű vegyületnek, amely képletben R6 jelentése az 1. igénypont szerinti egy R2OH általános képletű rövidszénláncú alkanolban — ahol R2 az 1. igénypont szerinti — vízmentes hidrogén-halogeniddel végzett reagáltatása útján állítottunk elő.
HU812142A 1980-07-28 1981-07-22 Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives HU185682B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185682B true HU185682B (en) 1985-03-28

Family

ID=26868872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812142A HU185682B (en) 1980-07-28 1981-07-22 Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4367234A (hu)
KR (3) KR850000381B1 (hu)
AR (3) AR228061A1 (hu)
AT (1) AT376424B (hu)
AU (1) AU526905B2 (hu)
CA (1) CA1155855A (hu)
CH (1) CH653025A5 (hu)
DD (1) DD202149A5 (hu)
DE (1) DE3129309A1 (hu)
DK (1) DK151882C (hu)
ES (3) ES8306367A1 (hu)
FI (1) FI77457C (hu)
FR (1) FR2487348B1 (hu)
GB (3) GB2083810B (hu)
GR (1) GR74590B (hu)
HU (1) HU185682B (hu)
IE (1) IE51427B1 (hu)
IL (1) IL63422A (hu)
IT (1) IT1138110B (hu)
LU (1) LU83512A1 (hu)
NL (1) NL8103536A (hu)
NO (1) NO812558L (hu)
NZ (1) NZ197853A (hu)
PH (1) PH17421A (hu)
PT (1) PT73437B (hu)
SE (1) SE460849B (hu)
YU (3) YU185281A (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (hu) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
JPS59186916A (ja) * 1983-04-06 1984-10-23 Aiji Noda 膵石症治療剤
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
TW222626B (hu) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9913157A (pt) * 1998-08-21 2001-05-15 Viropharma Inc Processos para tratar ou previnir infecção causada por pelo menos um vìrus das flaviviridae e doenças associadas com a referida infecção e infecção causada por pelo menos um vìrus do gênero hepacivìrus da flaviviridade e doenças associadas com a referida infecção, composição farmacêutica para tratar ou previnir infecções virais, e, composto
AU6331199A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
DE60032898T2 (de) 1999-06-18 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
JP5417860B2 (ja) * 2008-08-26 2014-02-19 住友化学株式会社 α−ヒドロキシエステル類の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
FR1284516A (fr) * 1957-11-20 1962-02-16 France Etat Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication
GB1227428A (hu) * 1968-04-08 1971-04-07
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
AT322266B (de) * 1972-11-06 1975-05-12 Rath Karl Friedrich Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen
FR2207706B1 (hu) * 1972-11-24 1975-11-28 Orsymonde
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8317145D0 (en) 1983-07-27
FR2487348B1 (fr) 1986-05-02
ES514666A0 (es) 1983-05-01
YU88183A (en) 1983-12-31
GB2128987A (en) 1984-05-10
FI77457B (fi) 1988-11-30
FI77457C (fi) 1989-03-10
YU88283A (en) 1983-12-31
GB2083810B (en) 1984-03-14
GB2132609B (en) 1985-01-03
IE51427B1 (en) 1986-12-24
KR850003290A (ko) 1985-06-13
SE460849B (sv) 1989-11-27
GR74590B (hu) 1984-06-29
PT73437B (en) 1983-09-01
DK334681A (da) 1982-03-05
GB2132609A (en) 1984-07-11
IE811695L (en) 1982-01-28
CH653025A5 (fr) 1985-12-13
LU83512A1 (fr) 1982-02-17
GB2128987B (en) 1984-09-26
PH17421A (en) 1984-08-08
PT73437A (en) 1981-08-01
KR850000382B1 (ko) 1985-03-23
AR228061A1 (es) 1983-01-14
AR231721A1 (es) 1985-02-28
DD202149A5 (de) 1983-08-31
FR2487348A1 (fr) 1982-01-29
ATA328681A (de) 1984-04-15
AU526905B2 (en) 1983-02-03
ES514665A0 (es) 1983-05-01
KR850000381B1 (ko) 1985-03-23
AR230834A1 (es) 1984-07-31
ES504322A0 (es) 1983-05-16
DK151882B (da) 1988-01-11
KR850000387B1 (ko) 1985-03-25
CA1155855A (en) 1983-10-25
GB8317144D0 (en) 1983-07-27
ES8306132A1 (es) 1983-05-01
NL8103536A (nl) 1982-02-16
NO812558L (no) 1982-01-29
KR850003291A (ko) 1985-06-13
IL63422A0 (en) 1981-10-30
IL63422A (en) 1984-11-30
YU185281A (en) 1983-12-31
SE8104542L (sv) 1982-01-29
KR830006247A (ko) 1983-09-20
ES8306133A1 (es) 1983-05-01
FI812340L (fi) 1982-01-29
IT8123175A0 (it) 1981-07-27
GB2083810A (en) 1982-03-31
AT376424B (de) 1984-11-26
DK151882C (da) 1988-06-06
NZ197853A (en) 1986-09-10
US4367234A (en) 1983-01-04
DE3129309A1 (de) 1982-03-18
DE3129309C2 (hu) 1987-06-19
IT1138110B (it) 1986-09-17
ES8306367A1 (es) 1983-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185682B (en) Process for preparing 5-substituted oxazolidine-2,4-dione derivatives
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
DE69015587T2 (de) Hypoglykämische Oxazolidindion-Derivate.
JPH09169746A (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
LU84316A1 (fr) Nouvelles thiazolidinediones,leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant
US4387101A (en) Thiazolidine derivatives and their use
CS237348B2 (en) Processing of racemic or optically active 5-substituted oxazolidine-2,4-dione
GB2128184A (en) Alkyl 2-hydroxy- and -acyloxy- thioacetates
CA1191850A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de benzodiozine
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4448971A (en) Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
HU191265B (en) Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones
US4407811A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS6135188B2 (hu)
JPH05310719A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
NZ209273A (en) Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates
HUT73432A (en) Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers
JPH05310718A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee