DK151882B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser eller kationsalte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser eller kationsalte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK151882B
DK151882B DK334681A DK334681A DK151882B DK 151882 B DK151882 B DK 151882B DK 334681 A DK334681 A DK 334681A DK 334681 A DK334681 A DK 334681A DK 151882 B DK151882 B DK 151882B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
chloro
dione
compound
hydrogen
oxazolidine
Prior art date
Application number
DK334681A
Other languages
English (en)
Other versions
DK334681A (da
DK151882C (da
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK334681A publication Critical patent/DK334681A/da
Publication of DK151882B publication Critical patent/DK151882B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151882C publication Critical patent/DK151882C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 151882B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 5-substitu-erede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser deraf med den i krav l's indledning angivne almene formel (I) el-5 ler farmaceutisk acceptable kationsalte af de forbindelser, hvori R er hydrogen. Opfindelsen angår endvidere hidtil u-kendte carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden.
Til trods for den tidlige opdagelse af insulin og dets 10 efterfølgende udbredte anvendelse til behandling af diabetes og den senere opdagelse og anvendelse af sulfonyl-urinstoffer (f.eks. chlorpropamid, tolbutamid, acetohex-amid, tolazamid) og biguanider (f.eks. phenformin) som orale hypoglycæmiske midler, er behandlingen af diabetes 15 fortsat mindre end tilfredsstillende. Anvendelsen af insulin, som er nødvendig hos en høj procentdel af diabetikere, hvor tilgængelige syntetiske hypoglycæmiske midler ikke er effektive, kræver injektion flere gange daglig, sædvanligvis af patienten selv. Bestemmelse af den rette 20 dosering af insulin kræver hyppige bedømmelser af sukkerniveauet i urinen eller i blodet. Indgivelsen af en overskudsdosis af insulin forårsager hypoglycæmia med virkninger, der varierer fra milde unormaliteter i blodglukose til coma eller endog død. Hvor det er effektivt, fore-25 trækkes et syntetisk hypoglycæmisk middel frem for insulin, da det er mere hensigtsmæssigt at indgive og mindre tilbøjeligt til at frembringe alvorlige hypoglycæmiske reaktioner. Imidlertid lider de klinisk tilgængelige hypo-glycæmica uheldigvis af andre toxiske virkninger, som be-30 grænser deres anvendelsen. Det er muligt, at hvor et af disse midler kan svigte i et enkelt tilfælde, kan et andet vise sig brugbart. Det er klart, at der er et vedblivende behov for hypoglycæmiske midler, som kan være mindre toxiske eller anvendelige, hvor andre svigter.
DK 151882 B
2 i
Foruden de ovennævnte hypoglycæmiske midler er en række andre forbindelser blevet rapporteret at have denne aktivitetstype, som det fremgår af en nylig oversigt af Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, j 5 John Wiley and Sons, N.Y. (1979), side 1057-1080].
5-naphthyloxazolidin-2,4-dionerne såvel som de mere aktive 5-phenyloxazolidin-2,4-dion-varianter, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser. Dette til trods for, at oxazolidin-2,4-10 dionerne er kendte i vidt omfang som forbindelsesklasse [en omfattende gennemgang findes hos Clark-Lewis, Chem.
Rev. 58, side 63-99 (1958)]. Blandt de kendte forbindelser 1 denne klasse er 5-phenyloxazolidin-2,4-dion, der forskellige steder rapporteres som et mellemprodukt for visse 15 antibakterielle p-lactamer (Sheehan, US patentskrift nr.
2 721 197), som antidepressionsmiddel (Plotnikoff, US
j patentskrift nr. 3 699 229) og som antikrampemiddel [Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), side 1783-1788 (1972)]; et antal 5-phenyloxazolidin-2,4-dioner substitueret på 20 phenylringen, f.eks. 5-(4-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion [King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., side 3077-3079 (1961)], 5-(4-chlorphenyl)oxazolidin-2,4-dion [Najer et al.. Bull. soc. chim. France, side 1226-1230 (1961)], 5-(4-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion [Reibsomer et al., 25 J. Am. Chem. Soc. 61, side 3491-3493 (1939)] og 5-(4- aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion (DE patentskrift nr. 108 026); samt 5-(2-pyrryl)-oxazolidin-2,4-dion [Ciamacian and j
Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708- | 1714 (1886)]. Det har vist sig, som forklaret nedenfor, ! 30 at nogle af disse forbindelser også har hypoglycæmisk aktivitet. Imidlertid udviste på den anden side en af de 1 foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxa- ! zolidin-2,4-dion, ingen antikrampeaktivitet, som målt ef-35 ter udsættelse for pentylentetrazol eller elektroshok. End-
DK 151882B
3 videre er der for denne forbindelse ikke blevet iagttaget nogen antidepressiv aktivitet; snarere har denne forbindelse ved doser over dem, hvorved den har hypoglycæmisk aktivitet, vist sig at have en depressiv aktivitet.
5 Den hypoglycæmiske aktivitet, som er bestemt for kendte 5-aryloxazolidin-2,4-dioner, er sammenfattet i tabel I.
Den biometodologi, som er anvendt ved disse bestemmelser, er forklaret detaljeret nedenfor. Det vil bemærkes, at udgangsphenylforbindelsen har god aktivitet ved 25 mg/kg.
10 Substitution af phenylringen med methoxy i 4-stillingen fører til fuldstændigt tab af aktivitet, selv ved en dosering på 100 mg/kg. Endvidere er de 2,4-dimethoxy- og 2,3-dimethoxy-analoge også uden aktivitet ved det prøvede doseringsniveau på 10 mg/kg. Det er derfor overraskende 15 og uventet, at når methoxygruppen anbringes i 2-stillin-gen, enten alene eller med andre udvalgte grupper i 5-eller 6-stillingen, opstår der en fremragende hypoglycæmisk aktivitet ved doseringsniveauer, hvor phenylforbindel-sen selv og andre kendte analoge er uden aktivitet.
TABEL I
20 Hypoglycæmisk_aktiyitet_af .kendt^oxazolidin-g^-dioner ved_rotteglucosetolerance£røvningen 7^- ..........
% sankning af » .
JT Dosis blodglucosenivean ' 1
Ar 0 Fef. (mgAg) 0,5 h 1 h
Phenyl (a,b) 25 25 21 10 10 11 5 6 4
Benzyl (b,c) 10 3 3 25 9 12 4-nBth03wphenyl (d} 100 10 9 5 3 25 5 4 2,4-dimethaxyphenyl (d) 10 2 3 2,3-diirethoxyphenyl (e) 10 -8 -7 4-dilorphenyl (e) 100 16 19 25 7 2 4-mathylphenyl (f,b) 100 10 9 50 6 6 i DK 151882 B ; 4 TABEL I (forts.1 % sænkning af » , !
Dosis blodgluooseniveau n Ar Ref. (ng/kq) 0^5 h 1 h 5 2,5-dinethylphenyl (f) 10 21 13 5 6 6 4- aminophenyl (g,b) 100 0 -2 2-pyrryl (c) 100 11 8 (a) Se tekst. 1 10 (b) Yderligere homologe er kendte [f.eks. 5-methyl-5- j phenyl; 5-(4-ethylphenyl); 5-(4-methylaminophenyl)], j se Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, side 63-99 (1958). j i (c) Se Clark-Lewis, loc. cit. | i i (d) King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., side 3077-3079 ; 15 (1951). ;
(e) Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, side 1226- I
1230 (1961); Chem. Abs. 55, side 27268-27269. I
i (f) Roebsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, side 3491- j 3493 (1939). j 20 (g) DE-patentskrift nr. 108 026.
(h) Sænkning på 8% eller mindre anses for inaktiv.
Endvidere resulterer substitution med en aminogruppe i 4-stillingen af phenylforbindelsen til dannelse af det kendte 5- (4-aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion også i inaktivitet, 25 selv ved 100 mg/kg, medens det analoge 2-acetamidophenyl- i derivat fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har ! en aktivitet, der er sammenlignelig med 2-methoxyforbindel- ! sernes. På lignende måde reducerer substituion med et halogenatom (chlor) i 4-stillingen aktiviteten, medens den iføl-30 ge opfindelsen fremstillede 2-fluorphenyl-analoge har fremragende aktivitet, igen sammenlignelig med 2-methoxyforbin-delsernes.
” 5
DK 1518 8 2 B
Oxazolidin-2,4-dion og substituerede oxazolidin-2,4-dioner (specielt 5-methyl~ og 5,5-dimethyl-derivaterne) er blevet rapporteret som sure dele, der er egnet til dannelse af syreadditionssalte med de hypoglycæmiske basiske biguanider 5 (Shapiro and Freedman, US patentskrift nr. 2 961 377). Det er påvist, at hverken oxazolidin-2,4-dion selv eller 5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion har den hypoglycæmiske aktivitet, som findes hos de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
10 For nylig er der rapporteret en gruppe af spiro-oxazolidin- 2,4-dion-derivater, som er aldosereductase-inhibitorer og således finder anvendelse til behandling af visse komplikationer ved diabetes (Schnur, US patentskrift nr. 4 200 642).
En fremgangsmåde til syntese af 3-aryloxazolidin-2,4-dioner 15 (hvori arylgruppen indeholder 6-12 carbonatomer og er usub-stitueret eller substitueret med et eller flere halogenatomer, methyl eller methoxy) er genstand for et andet nyligt US patentskrift (Scholz, US 4 220 787). Anvendeligheden af disse forbindelser, som er isomere med forskellige for-20 bindeiser fremstillet ifølge opfindelsen, er ikke specificeret.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelser med formlerne /-< ,
A? k bHR
R" T
o (1) hvori R er hydrogen, (C^-C^)alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, iso-25 butyryl), benzoyl, (C2~C^)alkoxycarbonyl (f.eks. methoxy-
DK 151882 B
6 carbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl), (C^-C^)alky lcarbamoyl (f.eks. N-methylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl), (C5-C7)cycloalkylcarbamoyl (f.eks. N-cyclohexylcarbamoyl) eller diiC-^-CgJdialkylcarbamoyl (f.eks. N,N-dimethylcarb-5 amoylj, og i 1 i R" betyder i
ζ\_ ^ Z2 I
O · ζ> . 0
zl_✓ z3 z4 „ Z3 I
Q>~ eller ' j 5,' V. ς j hvori i i i Z1 betyder acetamido, amino, benzyloxy, chlor, phenoxy, j nitro eller trifluomethyl, 10 Z betyder acetamido, amino, benzyloxy, phenoxy, nitro eller trifluormethyl, j Z^ betyder methyl, (C.-C0)alkoxy, methylthio, chlor eller i 1 L j fluor, og i Λ 5 1 Z og Z hver for sig betyder hydrogen, methyl, brom, chlor, 15 fluor, cyan, nitro eller trifluormethyl; j og j i ! 7
DK 151 O 8 2 B
,0 \ l 2\ Ål h Jnr r. ,
O
(2) hvori R har den ovenstående betydning, og R' '' betyder
j^j"Y
eller ' hvori Y betyder hydrogen, methyl, benzyloxy, (C1“C21alkoxy, chlor, brom eller fluor, Y^ betyder hydrogen eller methoxy, og 2 Y betyder fluor eller chlor;
DK 151882 B I
i 8 ! i | og farmaceutisk acceptable kationsalte af de forbindelser ! (1} og (2), hvori R er hydrogen. j ] i
Det antages, at disse forbindelsers iboende høje aktivi- j tet hovedsageligt ligger i de forbindelser, hvori R er 5 hydrogen, og at de forbindelser, hvori R er udvalgt blandt en række forskellige carbonylderivater, defineret ovenfor, 1 repræsenterer såkaldte pro-lægemidler, dvs. carbonylside- j kæden fjernes ved hydrolyse under fysiologiske betingelser til dannelse af de fuldt aktive forbindelser, hvori 10 R er hydrogen.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable kationsalte" skal anses for at definere sådanne salte som alkalimetalsaltene (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetalsaltene (f.eks. calcium og magnesium), aluminiumsaltene, ammoniumsaltene og saltene 15 med organiske aminer, såsom benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethyl-endiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglucamin), benethamin (N-benzylphenethylamin), di-ethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3 -propandiol) og procain.
20 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har hypo-glycæmisk aktivitet, som afspejler deres kliniske anvendelighed til at sænke blodglucoseniveauet hos hypergly- i cæmiske pattedyr, herunder mennesker, til normale værdier. j
De har den særlige fordel at sænke blodglucoseværdier til j 25 et normalt område uden fare for at frembringe hypoglycæmia.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser prøves for hypoglycæmisk (anti-hyperglycæmisk) aktivitet hos rotter ved anvendelse af den såkaldte glucosetoleranceprøvning, som beskrevet mere detaljeret i det følgende. 1
Foretrukne forbindelser på grund af deres bedre hypoglycæ-miske aktivitet er de, hvori R er hydrogen, eller de farmaceutisk acceptable salte deraf. Blandt phenylderivaterne [formel (1)] er de foretrukne forbindelser på grund af de- 9
DK 1510S2B
res udmærkede hypoglycæmiske aktivitet dem med formlen •Ό· o (la) hvori R har den ovenstående betydning, og R' betyder ,---^X1 ,_s X1 / ' / Λ_ eller / V_ X2 x2 hvor X er acetamido eller fluor, X^ er (C^-C2) -alkoxy, og o 5 X er hydrogen, chlor, brom, fluor, cyan eller methyl, og de farmaceutisk acceptable kationsalte af de forbindelser, hvor R er hydrogen. De kendte analoge til disse forbindelser er enten uden hypoglycæmisk aktivitet eller i hvert fald mindre aktive end udgangs-phenylforbindelsen.
10 I udpræget modsætning dertil har de her omhandlede forbindelser et overraskende og uventet højt aktivitetsniveau.
Som belyst i tabel II udviser alle aktivitet ved et niveau på mg/kg eller mindre, et niveau hvorved alle kendte forbindelser, herunder udgangs-phenylforbindelsen, er inakti-15 ve.
DK 151882 B
ίο i i TABEL II i iiYB29lY2®mi§lS_5lStiYit§i_§f_f2E§til?]Si}§_2x§22ii§iS“ 2j, 4-di2ner_ved_r2tteglucosetoleranc§2røvningen ; rf o
Dosis % sænkning af
Ar (mg/kg) blodqlucoseniveau 0,5 h 1 h 2-acetamidophenyl- 5 1 5^ j 2-chlor-6-methoxyphenyl 5 14 18 26 19 i 2.5 17 18 2-fluorphenyl- 5 4 10 ^ i 6-methoxy- 5 12 19 i
2.5 3 14 I
" 12 15 i 2-methoxyphenyl- 5 14 8 i " 14 14 " 9 10 i j 5-brom- 5 22 17 5-chlor 5 38 29 j " 24 17 5-fluor- 5 14 10 | 16 16 5-cyano- 5 201 2 3 93 5-methyl- 5 10 11 2-ethoxyphenyl- 5 15 13 12 15 5-chlor- 5 11 12 5- fluor- 5 9 1.
6- fluor- 592 j 14 efter 2 timer.
2 13 efter 2 timer.
3
Indledende prøvninger viste mangel på aktivitet ved | dette niveau. j i j
DK 151882B
11 På grund af deres særlig fremragende aktivitetsniveau er de piienylforbindelser, hvori χ·*- er (C^-C2) alkoxy, og X2 er hydrogen, chlor eller fluor, af særlig stor værdi, især: 5 5-(2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(2-ethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(5-chlor-2-methoxy}phenyloxazolidin-2,4-dion, 5—(5-fluor-2-methoxy}phenyloxazolidin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-methoxy)phenyloxazolidin-2,4-dion og 10 5-(2-fluor-6-methoxy)phenyloxazolidin-2,4-dion.
Blandt naphthalinderivaterne [formel (2)3, som alle er hidtil ukendte, er de foretrukne forbindelser dem, hvori R''1 er I ί eller I |l i , hvor Y er hydrogen, methyl, methoxy eller fluor, og er 15 hydrogen, eller både Y og Y1 er methoxy. Særlig foretruk-ken på grund af dens særlig høje hypoglycæmiske aktivitet er 5-(2-methoxy-l-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) eller kationsaltene af de forbindelser, hvori R er hydro-20 gen, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De forskellige fremgangsmådevarianter, som er angivet i
DK 1518 8 2 B
12 | krav 1, er sammenfattet i det følgende Reaktionsskema I, hvori ! R·*· er R'1 eller R1'', som defineret ovenfor,
R2 er (C,-C-)alkyl (f.eks. methyl eller ethyl) og 4 1 J
5 R er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl.
En særlig hensigtsmæssig syntese af de ønskede forbindelser foregår via carboximidaterne (3). Visse af disse er hidtil ukendte, nemlig carboximidat-forbindelserne ifølge opfindelsen, som er ejendommelige ved den i krav 5 an-10 givne formel (II').
i
Carboximidatet (3) omsættes med phosgen i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i nærvær af 2-2,3 æ-kvivalenter af en tertiær amin (f.eks. triethylamin eller N-methylmorpholin). Et yderligere ækvivalent tertiær amin 15 anvendes, hvis carboximidatet indføres som syreadditionssaltet (f. eks. hydrochloridet). Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men lave temperaturer ( f. eks. fra -10 til j 10 °C) foretrækkes under de indledende stadier af reaktionen, især hvis man ønsker at isolere 4-alkoxyoxazol-2-on-mel-20 lemproduktet (4). Isolering af dette mellemprodukt udføres ved simpel inddampning af reaktionsblandingen til tørhed.
Ved yderligere omsætning ved højere temperaturer (f.eks.
2o - 150°) eller ved vandig oparbejdning omdannes mellemproduktet (4) til den ønskede oxazolidin-2,4-dion. Hvis der j 25 ønskes en forbindelse med formlen I, hvori R' er ty ·“" cy 1 2 og Z eller Z er amino, fremstilles denne ved reduktion 2 2 af den tilsvarende forbindelse, hvori z eller Z er nitro (f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller behandling med syre/metal).
DK 151882 B
13 REAKTIONSSKEMA I Oxazolidin-2,4-dion-forstadier
Γ>Η 0-0H
i 2 (a) 1 \
Rs-Sr «5/V2 r6 « NH OR^ y {3} (4) / i5) (b) / (a) ./ ° \ /, 2) \ \(c) ·$ o 0 (10)
DK 151882B
14 i
Carboximidatet (3) fremstilles hensigtsmæssigt ud fra det tilsvarende aldehyd ved reaktionsfølgen: OSi(CH3)3
y/* (12) 0H
/ e^V0R2 R6CHO r 1
\ / NH
(11) \ ▼ / i3) \ OH /
4R6^^VvCN
i (13)
Aldehydet (11) omdannes til cyanhydrinen (13) ved standard- i procedurer (f.eks. via hydrogensulfit-additionsproduktet, 5 som omsættes med cyanid i et to-fase vandigt-organisk op-løsningsmiddelsystem). Alternativt omdannes aldehydet til trimethylsilyl-cyanhydrinen (12) ved omsætning med trimeth- i ylsilylcarbonitril i nærvær af en katalytisk mængde af en i
Lewis-syre, f.eks. zinkiodid. Et reaktionsinert opløsnings- j i 10 middel (f.eks. methylenchlorid eller ether) anvendes almindeligvis, når aldehydet er et fast stof, men er frivilligt, hvis aldehydet er en væske. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men reaktionen startes hensigtsmæssigt ved reduceret temperatur (f.eks. 0 - 5°C) og får lov at skride frem 15 ved stuetemperatur i løbet af nogle timer eller dage, alt efter hvad der er nødvendigt til at opnå fuldstændig reaktion. Om ønsket kan trimethylsilyletheren hydrolyseres til cyanhydrin, hensigtsmæssigt ved reduceret temperatur (f.eks. -10°C) i et to-fase-system af stærk vandig syre og 2Q organisk opløsningsmiddel.
15
DK 151G82B
Cyanhydrinen (13) eller trimethylsilyletheren (12) omdannes til carboximidatet (3) ved stærk-syre-katalyseret alkoholy-se (under anvendelse af strengt vandfrie betingelser). En hensigtsmæssig metode er simpelt hen at opløse nitrilet i 5 alkohol (som er blevet mættet med hydrogenchlorid) og lade opløsningen stå, indtil carboximidat-dannelsen er fuldført. Temperaturen er ikke kritisk, selv om lave temperaturer (f.eks. 0 - 25°C) almindeligvis fører til mere optimale udbytter.
10 Aldehyderne, som kræves til de ovenstående synteser, er bredt tilgængelige enten kommercielt eller ved metoder beskrevet i litteraturen, såsom Sommelet-reaktionen [f.eks. o-tolualdehyd, Weygand, "Organic Preparations", Interscience, New York, 1945, side 156; 1-naphthaldehyd, 15 Angyal et al., Org. Syntheses 30, side 67 (1950); 2- naphthaldehyd, Badgen J. Chem. Soc., side 536 (1941)], dekomponering af arylsulfonylhydrazider [f.eks. o-chlor-benzaldehyd, McCoubrey and Mathieson, J. Chem. Soc. 70, side 1896 (1948)], udskiftning af en diazoniumgruppe med 20 halogen [f.eks. m-chlorbenxaldehyd og m-brombenzaldehyd,
Buck and Ide, Org. Syntheses II, 130 (1943)], oxidation af en primær alkohol [f.eks. 1-naphthaldehyd, West. J. Am.
Chem. Soc. 44, side 2658 (1922)], Rosenmund-reduktion [f.eks. 2-naphthaldehyd, Hershberg and Cason, Org. Syn-25 theses 21, side 84 (1941)], Stephen-reduktion af nitriler [f.eks. m-tolualdehyd, Bowen and Wilkinson, J. Chem. Soc., side 750 (1950)], via reaktion af Grignard-reagenser med orthomyresyreestere eller ethoxymethylenanilin [f.eks. naphthaldehyd og o-tolualdehyd, Sah, Rec. trav. chim. 59, 30 side 1024 (1940)] eller alkylering af hydroxyaldehyder [f.eks. o-ethoxyvenzaldehyd, Icke et al., Org. Syntheses 29, side 63 (1949)]. Yderligere metoder er anført i de følgende detaljerede præparationer.
Et andet egnet forstadium for de oxazolidin-2,4-dioner, som 35 mangler en primær eller sekundær aminfunktion, er a-hydroxy- DK 151882B : x. | amidet (5). Denne forbindelse omdannes til den ønskede oxazolidin-2,4-dion (1) enten ved omsætning med alkylchlor- formiat i nærvær af en basisk katalysator, såsom kalium-carbonat, eller ved omsætning med et dialkylcarbonat i nær-S vær af en stærkere basisk katalysator, såsom natriummeth- ' oxid eller kalium-tert.-butoxid. En alkohol er almindeligvis velegnet som opløsningsmiddel for den sidstnævnte reaktion, idet der anvendes 1-3 ækvivalenter af både dialkylcarbonat og base, fortrinsvis 2-3 ækvivalenter af hver. Når 10 der ønskes en primær eller sekundær aminfunktion i slutproduktet, indføres denne funktionalitet via en oxazolidin- 2,4-dion indeholdende en egnet forstadiumgruppe, som beskrevet ovenfor. ,
Det krævede α-hydroxyamid fremstilles hensigtsmæssigt ud 15 fra cyanhydrin (13) eller fra α-hydroxysyre eller -ester (6): i
OH OH
65/*Nsai--f. R
(13) \ / (6)° \ f ^ <R5/y-2 o (5)
Hensigtsmæssige betingelser for hydrolysen af cyanhydri-nen (13) er at behandle cyanhydrinen i myresyre med overskud af koncentreret saltsyre. Et temperaturområde på j 20 0-75°C er almindeligvis tilfredsstillende, afhængigt af det enkelte amids stabilitet i dette medium. Om ønsket kan et formiatester-mellemprodukt af (5) isoleres under disse betingelser. Overhydrolyse til dannelse af syren kan undgås ved tyndtlagskromatografisk kontrol af reaktionen, 25 som beskrevet nærmere nedenfor. Hensigtsmæssige betingel-
DK 151882 B
17 ser for aminolysen af esteren (6) er simpelt hen at opvarme esteren i varmt koncentreret ammoniumhydroxid.
Et andet forstadium, som er egnet til syntesen af de ønskede oxazolidin-2,4-dioner, er 2-thioxoforbindelsen (7).
5 Forbindelsen (7) omdannes til de ønskede oxazolidin-2,4-dioner under oxidative betingelser, f.eks. kviksølv(II)-ion, vandigt brom eller chlor eller vandigt hydrogenper-oxid, sædvanligvis i overskud og i nærvær af et hjælpeopløsningsmiddel, såsom en lavere-alkohol. Reaktions-10 temperaturen er ikke kritisk, men temperaturer i området 25 - 100 °C er almindeligvis tilfredsstillende. Andre metoder foretrækkes, hvis R1 har en aminfunktion, da konkurrerende oxidation af nitrogenatomet har tendens til at reducere udbytter og komplicere isoleringen af 15 det ønskede produkt.
2-thioxo-forbindelsen (7) fremstilles ud fra det tilsvarende aldehyd (11), almindeligvis ved indvirkning af thioeyanat (1-1,1 ækvivalent) og cyanid (1-1,2 ækvivalent) i et vandigt surt medium ved 0 - 70 °C ifølge 20 den af Lindberg og Pederson beskrevne metode til fremstilling af 5-(2-thienyl)-2-thiooxazolidin-4-on [Acta Pharm. Suecica 5 (1), side 15-22 (1968); Chem. Abstr.
69, 52050k].
Meget nyttige som forstadier til de omhandlede oxazolidin- 25 2,4-dioner er også dialursyrerne og acyldialursyrerne (10).
Disse omdannes let under mildt basiske betingelser til de ønskede oxazolidin-2,4-dioner. Metoder, som er egnede til fremstilling af dialursyre-forstadierne (10), er vist i 12 4
Reaktionsskema II, hvori substituenterne R , R og R har 30 den ovenstående betydning, og M betyder Li, MgCl, MgBr,
Mgl eller et andet egnet metal.
18
151882B
REAKTIONSSKEMÅ tt R1H-► R^oV-Kp
Ry-Jr° « -. f00*2 o R^C-OR4 R-lM , COOR2 αΛ0’
A
'{J° i-
—NH -IX
O x ' R CH
I 2 COOk a6> (14, ! i i 1 !
DK 151882B
19
En almen metode til fremstilling af dialursyrer, der er passende som forstadier til de omhandlede oxazolidin-2,4-dio-ner, går ud fra malonesterderivaterne (14) og omfatter to trin bestående af basekatalyseret kondensation med urin-5 stof og oxidation til hydroxy- eller acyloxyforbindelsen.
Når det første trin er oxidation, er mellemproduktet et såkaldt tartronsyrederivat (15) , medens det, når det første trin er kondensation, er en såkaldt barbitursyre (16). Når R·^ indeholder en aminfunktion (f.eks. 2-aminophenyl), fore-10 trækkes det at udføre oxidationen som det første trin for at forhindre mulige komplikationer ved svovloxidation. Når kondensationener det andet trin, isoleres dialursyren sædvanligvis ikke, i det mindste ikke i ren form, men omdannes videre under basiske kondensationsbetingelser til oxazolidin-15 2,4-dionen.
De substituerede malonestere, som kræves til de ovenstående synteser, opnås, hvis de ikke er kommercielt tilgængelige, ved litteraturmetoder, såsom alkoholyse af α-cyanoestere [se Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)], carbalkoxylering 20 af estere [se Horning and Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] og decarbonylering af α-ketoestere opnået ved kondensation af dialkyloxalat med carboxylatestere [Reich-stein and Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934)];
Blicke and Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)].
25 En mindre almen metode til fremstilling af det passende dialur syre-mel lemprodukt er at omsætte en elektronrig hetero-aryl/aryl-forbindelse, f.eks. en (C^-C2)alkoxybenzen eller en methoxynaphthalen, med alloxan-hydrat. Reaktionen sker i para-stillingen, når denne stilling er åben, og sker el-30 lers i ortho-stillingen, f.eks.: <T— c£> ch3 ch3 20
DK 1518 8 2 B
Endnu en metode til fremstilling af visse dialursyre-mel-lemprodukter er nu blevet tilgængelig. Denne fremgangsmåde, som foretrækkes, når de passende udgangsmaterialer er let tilgængelige, indebærer omsætning af alloxan (fortrins-5 vis i vandfri form) med det passende organometal-derivat (f.eks. organolithium eller Grignard-reagens), f.eks.: .-^οε2Η5 -► Γ\ /ΛΗ
MgCl (! Vo o
rC'-- rCiH
Beskyttelsesstrategier kræves ved anvendelse af denne metode til fremstilling af visse oxazolidin-2,4-dioner, hvori R"*· bærer en substituent, som ikke er forenelig med organo-10 metalliske reaktioner, f.eks. beskyttes en acylgruppe som dens ethylenketal. I andre tilfælde, f.eks. hvor bærer en gruppe, såsom nitro eller amino, er denne metode i almindelighed uanvendelig.
De benzen/naphthalen-derivater, som kræves for de sidst-15 nævnte synteser, der foregår via alloxan, er tilgængelige ; kommercielt eller ved litteraturmetoder.
En yderligere metode til fremstilling af disse substituerede oxazolidin-2,4-dioner ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, består i at erstatte fluoratomet i visse 5-(fluorphenyl)~
DK 151882 B
21 oxazolidin-2,4-dioner, f.eks.:
Ox —-L§J-► \ V- Ox
Cl XI
hvori Ox er en forkortelse for det 5-substituerede oxazolidin-2,4-dion-ringsystem. Dette udføres ved indvirkning af to ækvivalenter methoxid i dimethyl-5 sulfoxid/methanol ved en temperatur i området 80 -170 °C. Ethoxid kan anvendes på samme måde. På tilsvarende måde udføres reaktionerne: rf-· > rp- λ S’ 'N\ ^-Csch3 fy-ο* hvori Ox har den ovenstående betydning. I det sidstnævnte tilfælde anvendes methylmercaptan i stedet for 10 methanol. På lignende måde kan et bromatom udskiftes med cyan ved hjælp af cyanid: 22 ;
DK 151882B
_/OCH3 ,—^och3 ζ\_ox-ΐϋ-► Λ > ox
Br CS
hvori Ox har den ovenstående betydning. Den sidste reaktion udføres ved indvirkning af kobber(I)-cyanid i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur i området 125 - 175°C, hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets 5 tilbagesvalingstemperatur.
Det vil være indlysende for fagfolk, at den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede oxazolidin-2,4-dioner vil variere fra én given værdi til en anden, afhængigt af sådanne faktorer som udgangsmaterialernes til-10 gængelighed, udbytterne, evnen til at fjerne uønskede urenheder fra slutprodukterne og den kemiske natur af de substi-tuentgrupper, som indeholdes i slutprodukterne.
De farmaceutisk acceptable kationsalte af de omhandlede forbindelser fremstilles let ved omsætning af syreformerne med 15 en passende base, sædvanligvis et ækvivalent, i et hjælpeopløsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroxid, natrium-methoxid, natriumethoxid, natriumhydrid, kaliummethoxid, magnesiumhydroxid, calciumhydroxid, benzathin, cholin, diethanlamin, ethylendiamin, meglumin, benethamin, diethyl-20 amin, piperazin og tromethamin. Saltet isoleres ved koncentrering til tørhed eller ved tilsætning af et ikke-op-løsningsmiddel. I nogle tilfælde kan salte fremstilles ved blanding af en opløsning af syre med en opløsning af et andet salt af kationen (natriumethylhexanoat, magnesium- i 25 oleat) under anvendelse af et opløsningsmiddel, hvori det j ønskede kationsalt udfældes eller på anden måde kan isoleres ved koncentrering og tilsætning af et ikke-opløsnings-
DK 151882B
23 middel.
3-acylerede derivater af de omhandlede forbindelser fremstilles let ved anvendelse af standard-acyleringsbetingel-ser, f.eks. omsætning af oxazolidin-2,4-dionsaltet (som så-5 dant eller hensigtsmæssigt dannet in situ ved tilsætning af et ækvivalent af en tertiær amin, såsom triethylamin eller N-methylmorpholin) med et ækvivalent af et syrechlorid 5 5 med formlen R Cl, hvori R betyder (C^-C^)alkanoyl, benzoyl, (C2-C4)alkoxycarbonyl, (C1~C3)alkylcarbanoyl, 10 (Cjj-Cy)cycloalkylcarbamoyl eller di(C^-C^)alkylcarba-moyl, eller et tilsvarende syreanhydrid eller omsætning af oxazolidin-2,4-dionen med et tilsvarende isocya-nat, eventuelt i nærvær af en katalytisk mængde tertiær aminbase. I hvert tilfælde udføres reaktionen i et reak-15 tionsinert opløsningsmiddel, såsom toluen, tetrahydro- furan eller methylenchlorid. Temperaturen er ikke kritisk, men kan være over et bredt område (f.eks. 0 - 150 °C).
Det vil være indlysende for fagfolk, at en sådan acyle-ring vil blive kompliceret af konkurrerende eller endog 20 selektiv sidekædeacylering (R^), når sidekæden indeholder en primær eller sekundær aminfunktion. Med de foreliggende 2-acetamidophenyloxazolidin-2,4-dioner vil det bemærkes, at 5-(2-aminophenyl)oxazolidin-2,4-dioner kan acetyleres selektivt ved 2-aminogruppen, hvorpå, om ønsket, 25 3-acylgruppen kan indføres ved en af de ovenfor beskrevne almene metoder.
Det vil være indlysende for fagfolk, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er asymmetriske og derfor i stand til at eksistere i to optisk akti-30 ve enantiomere former. De racemiske forbindelser, som er syrer, danner salte med organiske aminer. Disse racemiske former kan derfor i almindelighed adskilles i de optisk aktive former ved den klassiske metode til dannelse af diastereo-mere salte med optisk aktive aminer, der så kan adskilles 24
N
DK 151882B ι i j ved selektiv krystallisation. Som eksempler kan nævnes krystallisationen af den (+)-enantiomere af 5-(5-chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion som L-cinchonidinsaltet fra ethanol og udvinding af den tilsvarende (-) enantiomer fra 5 modervæsken. I almindelighed findes en af de enantiomere former at have større aktivitet end den anden.
De reaktioner, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan almindeligvis kontrolleres ved standardtyndt lagskroma tografiske metoder under anvendelse af kom-10 mercielt tilgængelige plader. Egnede elueringsmidler er almindelige opløsningsmidler, såsom chloroform, ethylace-tat eller hexan eller egnede kombinationer deraf, som vil have forskellig opløselighed over for udgangsmaterialer, produkter, biprodukter og i nogle tilfælde mellemprodukter.
15 Anvendelse af disse metoder, som er velkendte inden for teknikken, vil muliggøre yderligere forbedring i metodologien af de følgende specifikke eksempler, f.eks. udvælgelse af I
mere optimale reaktionstider og -temperaturer såvel som I
i hjælp ved udvælgelsen af optimale processer. ! i 20 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede oxazo-lidin-2,4-dioner kan let tilpasses til klinisk brug som an-tidiabetiske midler. Den hypoglycæmiske aktivitet, som kræ- j ves til denne kliniske brug, defineres ved den i det følgende beskrevne glucose-tolerance-prøvningsprocedure. Intakte 25 albino-hanrotter anvendes som forsøgsdyr til sådanne formål. Forsøgsdyrene suites i omkring 18 - 24 timer. Rotterne vejes, nummereres og opdeles i grupper på fem eller seks efter behov. Hver gruppe dyr doseres derpå intraperitone-alt med glucose (1 g/kg) og oralt med enten vand (kontrol-30 dyr) eller forbindelse (i et niveau, der sædvanligvis udvælges fra området 0,1 - 100 mg/kg). Blodglucoseniveauer (mg/100 ml) måles i haleblodprøver igennem et tidsrum på 3 timer hos både kontrolgruppen og de behandlede grupper. Med ækvivalente nultids blodglucoseniveauer hos kontrolgruppen og de be- 25
DK 151C82B
handlede grupper udregnes procent sænkning af blodglucose efter 0,5 time, 1 time, 2 timer og 3 timer som: [Kontrol-blodglucose] - [Behandlet blodglucose] ino° [Kontrol-blodg lueose] 13' 5 Klinisk nyttige hypoglycæmiske midler viser aktivitet ved denne prøvning. De hypoglycæmiske aktiviteter, som er bestemt for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er sammenfattet i tabel III og IV. Disse tabeller angiver procent blodglucosesænkning ved 10 tidspunkterne 0,5 time og 1 time. En blodglucosesænkning på 9% eller større afspejler i almindelighed statistisk signifikant hypoglycæmisk aktivitet ved denne prøvning. De forbindelser, som kun viser signifikant aktivitet ved tidspunkterne for 2 timer eller 3 timer, har en sådan aktivitet 15 angivet i fodnoter.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede oxa-zolidin-2,4-dioner indgives klinisk til pattedyr, herunder mennesker, ad enten den orale eller den parenterale vej.
Indgivning ad den orale vej foretrækkes, da den er mere hen-20 sigtsmæssig og undgår mulig smerte og irritation ved injektion. Imidlertid er det i tilfælde, hvor patienten ikke kan sluge medicinen, eller absorption efter oral indgivning er skadet, såsom ved sygdom eller anden unormalitet, nødvendigt, at midlet indgives parenteralt. Ad begge veje er 25 doseringen i området fra omkring 0,10 til omkring 50 mg/kg legemsvægt af individet pr. dag, fortrinsvis fra omkring 0,10 til omkring 10 mg/kg legemsvægt pr. dag, indgivet enkeltvis eller som en opdelt dosis. Imidlertid vil den optimale dosering for det individ, som behandles, blive be-30 stemt af den person, som er ansvarlig for behandlingen, idet der almindeligvis indgives mindre doser fra starten og derefter foretages forøgelser for at bestemme den mest egnede dosering. Denne vil variere med den bestemte anvendte forbindelse og med det individ, der behandles.
26
D<'< 151302 B
TABEL III
ved_rottecflucosetolerancepr^vningen__ ri
Ar-X/NH
% sænkning af 5 Dosis blodglucoseniveau
Ar (mg/kg) 0,5 h 1 h
Phenyl- 25 25 21 /a\ 2-acetamido- 5 1 5 2-amino- 25 15 9 10 2-benzyloxy- 100 11 11 5-brom-2-methoxy- 10 20 16 2- chlor- 100 33 29 6-fluor- 10 12 13 6-methoxy- 5 14 18 15 5 26 19 6-methylthio- 25 21 15 2,6-dichlor 25 21 15 3- chlor 100 26 21 5-fluor-2-methoxy- 10 15 _ 11 20 5-chlor-2-ethoxy- 10 27 24 5 11 12 5-chlor-2-methoxy- 5 38 29 5 24 17 (+}-(b) 2,5 12 16 25 (-)"(C) 2,5 26 22 3-methyl- 10 17 15 5-cyan-2-methoxy- 25 19 13 2-ethoxy- 10 24 22 5-fluor- 10 22 20 30 6-fluor- 59 2 27
DK 151 882 B
TABEL III (forts.) % sænkning af
Dosis blodglucoseniveau
Ar (mg/kg) 0,5 h 1 h 5 2-fluor- 10 30 22 6-methoxy- 5 12 19 2,6-difluor 25 25 22 3-fluor- 10 10 9 2-methoxy-5-methyl 10 7 17^ 10 4-fluor- 100 21 22 5-fluor-2-methoxy- 5 14 10 5 16 16 5-fluor-2-methyl 25 19 19 2-methoxy 10 19 18 15 5-methyl- 10 14 12 5- nitro 25 17 13 6- nitro 25 6 10 ^ 2-methyl- 10 14 9 2,5-dimethyl 10 21 13 20 2-nitro- 25 8 11^ 2-phenoxy- 100 12 10 2- trifluormethyl- 10 11 13 3- trifluormethyl- 10 17 16 1-naphthyl- . 100 18 28 25 " -1 31 2-benzyloxy- 100 -2 6^ 2-ethoxy- 100 19 18 10 7 5 (h) 2-fluor- 10 12 13 30 7-fluor- 10 10 5(j) 2-methoxy- 10 20 17 10 21 21 2,6-dimethoxy- 10 11 13 2-methyl- 10 9 9 35 2-naphthyl- 100 11 10 " 8 26 28
DK 15 1082 B
TABEL III (forts.) < (a) 14 efter 5 timer.
(b) Højredrejende enantiomer.
(c) Venstredrejende enantiomer.
5 (e) 10 efter 2 timer.
(f) 19 efter 2 timer.
(g) 12 efter 2 timer.
(h) 11 efter 3 timer.
(i) Yderligere data for visse foretrukne forbindelser 10 findes i tabel II.
(j) 9 efter 2 timer.
(k) 12 efter 2 timer. j
TABEL IV
SYE22iY2®S)i§lS_§lStiYit§t_§l_2Så22ii^iSl2i4-dioner 15 Y§^_£2tteglucoset2l§£§nce2røvningen ΓΧ :
ArV/ XR
O % sænkning af
Dosis blodglucoseniveau ,
Ar/R (mg/kg) 0,5 h 1 h 5-chlor-2-methoxy-20 phenyl/ acetyl 25 20 15 ethoxycarbonyl 25 13 15 cyclohexylcarbamoyl 25 11 11 2-chlor-6-methoxy-25 phenyl/ acetyl 25 20 17 ethoxycarbonyl 25 14 14 methylcarbamoyl 25 21 18
DK 151882B
29
Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præparater indeholdende forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt syresalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. Egnede farma-5 ceutisk acceptable bærere inkluderer inerte faste fyldstoffer eller fortyndingsmidler og sterile, vandige eller organiske opløsninger. Den aktive forbindelse vil være til stede i sådanne farmaceutiske sammensætninger i tilstrækkelige mængder til at give den ønskede dose-10 ringsmængde i det ovenfor beskrevne område. Således kan forbindelserne til oral indgivning kombineres med en egnet fast eller flydende bærer eller fortyndingsmiddel til dannelse af kapsler, tabletter, pulvere, siruper, opløsninger, suspensioner og lignende. De farmaceutiske præparater 15 kan om ønsket indeholde yderligere komponenter, såsom aromamidler, sødemidler, exciprenter og lignende. Til parenteral indgivning kan forbindelserne kombineres med sterile, vandige eller organiske medier til dannelse af injicerbare opløsninger eller suspensioner. For eksempel kan anvendes 20 opløsninger i seam- eller jordnøddeolie, vandig propylen-glycol og lignende såvel som vandige opløsninger af vandopløselige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne. De på denne måde fremstillede injicerbare opløsninger kan derpå indgives intravenøst, intraperitone-25 alt, subcutant eller intramuskulært, hvor intramuskulær indgivning foretrækkes hos mennesker.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
DK 151882 B
30 EKSEMPEL 1 '> 2-(2-rnethoxypheny]J-3-trimethylsnyloxyethanni.tril 2-methoxybenzaldehyd [25 g, 0,18 mol? Reiche et al., Ber.
93, side 88 (I960}] blev opløst i 150 ml methylenchlorid og afkølet til Q - 5°C. Der tilsattes zinkiodid (500 mg)
5 efterfulgt af dråbevis tilsætning af trimethylsilylcarbo- I
i nitril (21,8 g, 0,22 mol). Reaktionsblandingen blev om- i rørt i omkring 65 timer ved stuetemperatur og derefter vasket to gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og 10 inddampet, hvorved der blev opnået 2-(2-methoxyphenyl)-2- i trimethylsiloxyethannitril som en olie [41 g, 97% ? ir , (CH2C12) 1600, 1486, 146Q, 1Q75 cm"1? m/e 235]. i i
Sr_§^Ylziz^YÉ£2^ZlIzi2imethoxyghenyl)_methancarboximidat- 15 Ethanol (250 ml) blev mættet med hydrogenchlorid ved 0 - 5°C, og der tilsattes 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyl-ethannitril (20 g), idet temperaturen holdtes under 10°C. Reaktionsblandingen blev holdt ved 5°C i 16 timer. Ind-dampning af reaktionsblandingen og udrivning af remanen-20 sen med ether gav ethyl-l-hydroxy-1- (2-'methoxyphenyl) -methancarboximidat-hydrochlorid [18,6 g, 89%? smp. 122-124°C (dekomponering]? m/e 209].
C^_5zi2-methoxyphenyl ^oxazolidin^g, 4-dion_(_reaktion_a)_
Ethyl-l-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)methancarboximidat-25 hydrochlorid (18 g, 0,073 mol) blev suspenderet i 500 ml tetrahydrofuran, afkølet til 0 - 5° C, og der tilsattes triethylamin (23,6 g, 0,234 mol). Den omrørte reaktionsblanding blev gennemtrukket med phosgen i 30 minutter. Omrøring ved 0 - 5° C fortsattes i 1 time, Reak-30 tionsblandingen blev langsomt hældt ud over 1 liter knust is, og produktet blev ekstraheret i tre portioner chloro-
DK 151882B
31 form. De kombinerede chloroformekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til fast materiale. Remanensen blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået 5-(2-meth-5 oxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (6,4 g, 42%; smp. 175 -177° C; m/e 207). En yderligere mængde (3,7 g, 24%, smp. 175 - 177° C) blev opnået ud fra toluen-modervæsken.
Analyse for C19H8°4N:
Beregnet: C 57,97 - H4,38 - N 6,76 10 Fundet : C 57,86 - H 4,27 - N 6,65.
EKSEMPEL 2 ^r^2-{2=ethoxyghenyl|-2-trimethylsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel 1A blev 2-ethoxybenzaldehyd (25 g, 0,166 mol) omdannet til 2-(2-ethoxyphenyl)-2-tri-methylsiloxyethannitril som en olie [40,6 g; ir (C^C^) 15 1594, 1481, 1073 cm"1; m/e 249].
§r_§thyl-l;hydroxy-l-£2-ethoxYghenyl2methancarboximidat- hldrochlorid_|II^2
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-ethoxyphenyl)- 2-trimethylsiloxyethannitril (40 g) omdannet til ethyl-20 1-hydroxy-l-(2-ethoxyphenyl)methancarboximidat-hydrochlo- rid [31,4 g, 75%, smp. 112 - 114 °C (dekomponering); m/e 223] .
C. 5-{2-ethoxyphenyl)^oxazolidin-2£4-dion_{reaktion_a2
Ethyl-l-hydroxy-1-(2-ethoxyphenyl)methancarboximidat-hydro-25 chlorid (20 g) blev omsat med phosgen ifølge proceduren fra eksempel lc. For at isolere produktet blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og den faste remanens opdelt
DK 151882B
32 mellem 5Q0 ml vand og 500 ml chloroform. Den vandige fase blev vasket med to friske portioner chloroform. Den kombinerede chloroformfase og vaskeopløsningerne blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret, inddampet til 5 fast stof og omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået 5-(2-ethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (11,9 g, 70%; smp. 165 - 167° C, m/e 221].
Analyse for
Beregnet: C 59,72 - H 5,Q1 - N 6,33 10 Fundet : C 59,79 - H 5,11 - N 6,35.
EKSEMPEL 3 luorphen^l )_22-trimethYlsiloxYethannitril
Med undtagelse af, at der anvendtes en reaktionstid på 16 timer, blev proceduren fra eksempel 1A gentaget, såle- , des at 2-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,081 mol) i 50 ml methyl- ' 15 enchlorid omsattes med trimethylsilylcarbonitril (9,6 g, 0,097 mol) i nærvær af zinkiodid (300 mg) til dannelse af 1 2-(2-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie (16,1 g, 89%; m/e 223; ir (CH2C12) 1709, 1621, 1600, 1176 ' cm "*. 1 2 3 4 5 6
B. Eth^l-l-U-fluorghenyl/-1-hYdroxYmethancarboximidat-r ochlo r i X
2
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-fluorphenyl)-2- 3 i 4 trimethylsiloxyethannitril (16 g) i 400 ml ethanolisk 5 hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(2-fluorphenyl)-1- 6 hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [14,9 g, 89%; smp.
129 - 131° C (dekomponering)].
DK 151882 B
33
Analyse for ciqhi2°2NF *HC1:
Beregnet: C 51,40 H 5,61 - N 6,00
Fundet : C 51,22 - H 5,27 - N 6,16.
_5-{2-fluor phenyl )_oxazol i di n-2i4-dion__(_reaktion_a) 5 Ved proceduren fra eksempel 1C, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 2.timer ved stuetemperatur efter phosgen-perfusionstrinnet, blev ethyl-1-(2-fluorphenyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-hydrochlorid (14,5 g, 0,062 mol) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-fluorphenyl)oxazo-10 lidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen (7,32 g, 60%; smp. 129 - 131°C).
Analyse for CgH^O^NF:
Beregnet: C 55,38 - H 3,10 - N 7,18
Fundet : C 55,25 - H 3,23 - N 7,15.
EKSEMPEL 4 15 A^_2={5-chlor-2-methoxyphenYl2=2-trimethylsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel3A blev 5-chlor-2-methoxybenz-aldehyd (6 g, 35 mmol) i 100 ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (4,16 g, 42 mmol) i nærvær af 200 mg zinkchlorid. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 50 20 ml methylenchlorid umiddelbart før isoleringssekvensen, som gav 2-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxy-ethannitril som en olie [9,1 g, 97%, m/e 271/269, ir (CH2C12) 1613, 1493, 1105 cm"1].
B^_EthYlilii5=chlorIl=methoxY2henyli-l-hYdroxYmethanI 25 carboximidat_(_II^2
Metode A
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(5-chlor-2-methoxy- 34
DK 151ε O 2 B
phenyl]-2-trimethylsiloxyethannitril (9 g) i 25Q ml > mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til fast ethyl-1-(5-chlor-2-methoxy]-1-h.ydroxymethancarboximidat-hydro-chlorid. Hydrochloridsaltet blev omdannet til fri base 5 ved opdeling mellem methylenchlorid og mættet natriumhy-drogencarbonatopløsning. Methylenchloridlaget blev vasket to gange med yderligere hydrogencarbonat og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved den frie base blev opnået som 10 en viskøs olie [5,62 g, 70%; m/e 245/243; ir (KBr) 1672, 1493 cm"1].
i
Metode B
Ethanol (100 ml) blev afkølet i et is-vand-bad og perfuseret med hydrogenchlorid i 1 minut. 2-(5-chlor-2-methoxy- : 15 phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (4 g) blev opslæmmet i den kolde ethanoliske hydrogenchloridopløsning. Der tilsattes carbontetrachlorid (50 ml) for at solubilisere nitrilet, og den kolde blanding blev omrørt i 2 minutter og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået 5- , 20 chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (2,58 g), smp. 71 - !
O I
74 C, m/e 199/197). Omkrystallisation fra chloroform/ hexan gav renset cyanhydrin (smp. 72 - 74°C]. ! 5-chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (200 mg) blev optaget i 10 ml mættet ethanolisk hydrogenchloridopløs-25 ning ved 0 - 5° C, og opløsningen holdtes ved 0° C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til opnåelse af det rå produkt. Omkrystallisation fra ethanol/ether gav renset ethyl-1-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-hydrochlorid [256 mg, 91%; smp. 142 -30 144° C (dekomponering), m/e 245/243].
DK 151882B
35 C^_2-{5-chlor-2-me thoxYghenyl^oxazol id 111-2^4-0 ion ίΕ§§!ί^ΐοη_§2
Metode A
Ved proceduren fra eksempel 3C, undtagen at der kun anvend-5 tes to ækvivalenter triethylamin, og produktet blev ekstraheret i methylenchlorid efter udslukning over is, blev ethyl-1- (5-chlor-2-methoxyphenyl ) -1-hydroxymethancarbox-imidat (5,5 g, 0,Q23 mol), i 250 ml tetrahydrofuran omdannet til 2-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 10 som blev omkrytalliseret fra toluen (3,81 g, 69%; smp.
178 - 18Q°C; m/e 243/241).
Analyse beregnet for C^gHgO^NCl: C 49,70 - H 3,34 - N 5,80 Pundet: C 50,05 - H 3,46 - N 5,82.
Metode B
15 Ethyl-1-(5-chlor-2-me thoxyphenyl)-1-hydroxymethancarbox- imidat-hydrochlorid (14,2 g, 0,05 mol) blev suspenderet i , 350 ml tetrahydrofuran og afkølet i et isbad. Der tilsat- tes triethylamin (16,2 g, 0,16 mol), og den kolde reaktionsblanding blev perfuseret med phosgen i 2 timer, ved 20 hvilket tidspunkt tyndtlagskromatografi (1:1 ethylacetat/ chloroform) kun viste tilstedeværelsen af 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-4-ethoxy-2-oxazolon-mellemprodukt. Dette mellemprodukt blev isoleret ved inddampning af en aliquot til tørhed og opdeling mellem ethylacetat og vand. Ethyl-25 acetatlaget blev vasket med mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af mellemproduktet (m/e 271/269). Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur, medens phosgenperfusionen fortsattes i 1 time, og blev om-30 rørt ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen hældtes langsomt ud over 1 liter knust is og blev ekstraheret tre gange med 250 ml portioner methylenchlorid. De 36
DK 1518 3 2 B
) kombinerede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til opnåelse af produktet (14,7 g). Aliquots blev omkrystalliseret fra henholdsvis ethylacetat)toluen og acetone/hexan. ; 5 Hovedmassen af produktet (14,2 g) blev optaget i 80 ml 1 vand/64 ml IN natriumhydroxid, ekstraheret med toluen (en j 140 ml portion og to 5Q ml portioner), behandlet med ak- .
tivkul, filtreret og udfældet igen ved udhældning i 100 ml j
hurtigt omrørt 3N saltsyre. Denne fremgangsmåde gav renset I
10 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (10,4 g, !
86%; smp. 178,5 - 180,5° C). I
i EKSEMPEL 5 ' - i j ) A^_2-^5;fluor-2-methoxy£henyl)_-2-trimethylsiloxYethan- ; nitril 1
Ved proceduren fra eksempel 1A, undtagen at der anvendtes ! 15 en reaktionstid på 4 dage ved stuetemperatur, blev 5-fluor-2-methoxybenzaldehyd (9,5 g, 0,062 mol) i 50 ml methylen-chlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (7,3 g, 0,074 mol) i nærvær af en katalytisk mængde zinkiodid til dan- | nelse af 2-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxy- i 20 ethannitril [12,5 g, 79%; olie; m/3 253; ir (C^C^) 15Q4, 120Q cm”1.
i B^_EthYl-l-£5-fluor-2-methoxyghenyl)_2l2hYdroxymethan-oarboximidat—hYdrochlor id_
Ved proceduren fra eksempel IB, undtagen at der anvendtes , 25 en reaktionstid på kun 2 timer ved 0° C, blev 2-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (12,4 g) i 300 ml ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat [9,9 g, 77%; smp. 135 - 137 °C (dekomponering)].
DK 151882 B
37
Analyse for C^H^O^NF-HCl:
Beregnet: C 50,10 - H 5,73 - N 5,31
Fundet : C 49,88 - H 5,73 - N 5,55,
Qi_5li§zIi^or-2=methoxyghenyl|oxazolidin-2,4-dion 5 ireaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 3C blev ethyl-l-(5-fluor-2-methoxypheny1)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (9,9 gi i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)oxazolidin, som blev omkrystalliseret fra 10 toluen (5,12 g, 60%; smp. 186 - 188° C; m/e 225).
Analyse for C^qHqO^NF:
Beregnet: C 53,34 - H 3,58 - N 6,22
Fundet : C 53,33 - H 3,63 - N 6,12 EKSEMPEL 6 di-^ziiichlorghenylii2-trimethylsiloxyethannitril 15 2-chlorbenzaldehyd (15, g, 0,107 mol) blev afkølet i et isbad. Under omrøring tilsattes zinkiodid (500 mg) efterfulgt af dråbevis tilsætning af trimethylsilylcarbonitril (12,7 g, 0,128 mol). Blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, fortyndet med methylenchlorid, vasket med tre 20 portioner mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat. og koncentreret, hvorved der blev opnået 2-(2-chlorphenyl )-2-trimeth.ylsiloxyethannitril som en olie [24,1 g, 94%; ir (CH2C12) 1587, 1464, 1045 cm"1].
25 ?Λ_1^Υΐΐ1ΐΙ2ΐ2^ΐ2£Ρ^βηγ1 )_-l-hydr oxyme thancar box imidat-
Ved proceduren fra eksempel 2 blev 2-(2-chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (15 g) i 375 liter mættet ethano-lisk hydrogenchlorid omdannet til ethy1-1-(2-chlorphenyl)- i 38
D!< 1518 8 2 B
1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [13,4 g, 85%; smp.
127 - 129° C (dekomponering1; ir (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cm-1].
Ci_53^2-chlor£henYl|oxazolidin;2i4-dion_£reaktion_a2 5 Ethyl-1-(2-chlorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hy- drochlorid (13 g, 52 mmol] blev kombineret med 35Q ml te-trahydrofuran og afkølet i et is-vand-bad. Der tilsattes triethylamin (16,77 g, 0,166 mol), og den omrørte blanding blev perfuseret med phosgen i 45 minutter ved 0°C. Efter 10 yderligere 1 time ved samme temperatur blev reaktionsblandingen langsomt hældt ud over 1 liter knust is, og produktet blev isoleret og omkrystalliseret fra toluen ifølge eksempel 3, hvorved der blev opnået 5-(2-chlorphenyl)oxa-zolidin-2,4-dion (7,43 g, 68%; smp. 106 - 108° C).
15 Analyse for CgHgO^NCl:
Beregnet: C 51,08 - H 2,86 - N 6,62
Fundet : C 50,73 - H 2,93 - N 6,61.
EKSEMPEL 7 ^r_2iI3-chlorghenyl2-2-trimethYlsiloxyethannitril
Ifølge proceduren fra eksempel 6A blev 3-chlorbenzaldehyd 20 (25 g, 0,178 mol) omsat med trimethylsilylcarbonitril (21,2 g, 0,214 mol) i nærvær af zinkiodid (500 mg) til dannelse af 2-(3-chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [39,2 g, 92%; ir (C^C^) 1592, 157Q, 1468, 1183 cm"1]. 1 B^_EthYl-l-(3-chlorghenYl)_-2-hYdroxyrnethancarboxidimat-hY^rochlor id_{II^
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(3-chlorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (10 g) i 250 ml mættet ethano-lisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(3-chlorphenyl)-
DK 151882 B
39 1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [9,1 g, 87%; smp. 117 - 120° C (dekomponering); ir (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm-1].
Ci_5i!3-chlorghenYl )^xazolidin-2,4-dion_£reaktion_a2 5 Ved proceduren fra eksempel 1C blev ethyl-l-(3-chlorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (9 g, 38 mol) i 25Q ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(3-chlorphenyl)oxa-zolidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen (4,5 g, 56%; smp. 142 - 144° C).
10 Analyse for CgHgO^NCl:
Beregnet: C 51,08 - H 2,86 - N 6,62
Fundet : C 51,24 - H 2,98 - N 6,76.
EKSEMPEL 8 A._2-(2-methoxy-5-nitroghenyl|;2-trimethylsiloxYethan-nitril 15 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (3,4 g, 0,019 mol) blev opløst i 125 ml methylenchlorid. Der tilsattes zinkiodid (50 mg) og derpå trimethylsilylcarbonitril, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med to portioner mættet natriumhydro-20 gencarbonatopløsning og derpå en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået 2-(2-methoxy-5-nitro-phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [5,0 g, 94%; smp.
108 - 111°C, m/e 280; ir (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 25 1269 cm"1].
Ethyl-l-hydroxy-l-U=methoxY=5-nitroghenyl]_methan=
Ved proceduren fra eksempel IB, men under anvendelse af en reaktionstid på 1 time ved 0 °C, blev 2-(2-methoxy-5-
DK 151882B
40 nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (5 g} i 150 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-5-nitrophenylJmethancarboximidat-hy-drochlorid [4,64 g, 89%; smp. 158 - 161° C (dekomponering); 5 m/e 254; ir (KBr} 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 cm'1].
C^_5-^2-methoxy-5-nitrophenyl|oxazolidin-2i_43dion £r eak t ion_a
Ved proceduren fra eksempel 1C blev ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-5-nitrophenyl)methancarboximidat-hydrochlorid 10 (4,5 g, 0,015 mol] i 400 ml tetrahydrofuran omdannet til råt produkt. Omkrystallisation fra ethanol gav renset 5-(2-methoxy-5-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion [2,3 g, 60%; smp. 2Q5 - 207° C, m/e 252] .
Analyse for c1qH8°6N2: 15 Beregnet: C 47,62 - H 3,20 - N 11,11
Fundet : C 47,51 - H 3,19 - N 11,06.
EKSEMPEL 9 { i A. _2-(3-fluorphenylH2-1rimethylsiloxyethannitril 3-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,081 mol) blev opløst i 50 ml ether og afkølet i et is-vand-bad. Der tilsattes zinkiodid i 20 (300 mg) og derpå dråbevis trimethylsilylcarbonitril (9,6 g, Q,Q97 mol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, fortyndet md 20Q ml ether, vasket med tre portioner mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, 25 filtreret og koncentreret, hvorved der blev opnået 2—(3— fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [16,8 g, 93%; m/e 223; ir (CH2C12J 1626, 160Q, 1493, 1067 cm_1].
DK 151882 B
41 B^_EthYl-l-Π-f luor phenol )_-l-hYdroxymethancarboximidat= hydrochlor
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(3-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (16,6 g) i 400 ml mættet etha-5 nolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(3-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [16,4 g, 95%; 121 - 123° C (dekomponeringI; m/e 197].
C. _5-(3-fluorphenyl|oxazolidin-2i4-dion_{reaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 1C, undtagen at der anvendtes 10 en reaktionstid på 16 timer ved stuetemperatur efter den kolde perfusion med phosgen, og produktet blev ekstraheret i methylenchlorid efter kvælning over knust is, blev ethyl-1-(3-fluorphenyl)-1-hydroxymetahcarboximidat-hydrochlorid (16 g, 0,068 mol) omdannet til 5-(3-fluorphenyl)oxazolidin-15 2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen (7,51 g, 56%; smp. 147 - 149° C).
Analyse for CgH^O^NF:
Beregnet: C 55,38 - H 3,10 - N 7,18
Fundet : C 55,21 - H 3,17 - N 7,31.
EKSEMPEL 10 20 ΑΛ_2Η 2=methy.l£henYl2~2-trimethYlsiloxYethannitril
Ved proceduren fra eksempel 6A, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 5 dage ved stuetemperatur, blev 2-methyl-benzaldehyd (15 g, 0,125 mol) omsat med trimethylsilyl-carbonitril (14,9 g, 0,15 mol) til dannelse af 2-(2-methyl-25 phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [25,6 g, 93%; m/e 219; ir (CH2C12) 1600, 1484, 1450, 1124 cm"1].
DK 151882B
42 hYl-1γάroxy^l-^2-methYlphenYl^methangarboximidat- i ^Ydrochlorid__£lI^)_
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (15 g) i 350 ml mættet ethano-5 lisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-l-hydroxy-1-(2- methylphenyUmetiiancarboximidat-iiydrochlorid [14,4 g, 92%; smp. 123 - 125° C (dekomponering); m/e 193].
Analyse for C^H^C^N’HCl
Beregnet: C 57,51 - H 7,Q2 - N 6,10 10 Fundet :C57,35-H6,75-N6,16.
Cz_53{2-methYlghenyl )_oxazolidin-2i_4-dion__(_reaktion_a)_
Ved proceduren fra eksempel 1C blev ethyl-l-hydroxy-1-(2-methylph.enyl)methancarboximidat-hydrochlorid (14,4 g) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-methylphenyl)-15 oxazolidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen (9,1 g, 77%, smp. 111 - 113° C, m/e 191).
Analyse for C1QHg03N:
Beregnet: C 62,82 - H 4,74 - N 7,33
Fundet : C 62,56 - H 4,62 - N 7,30.
EKSEMPEL 11 20 A^_2-^2-trifluormethYlghenYl|-2-trimethylsiloxYethan- nitril
Ved proceduren fra eksempel 6A blev 2-trifluormethyl-benzaldehyd (10 g, 0,057 mol) omsat med trimethylsilyl-carbonitril (6,73 g, 0,068 mol) i nærvær af zinkiodid 25 (25Q mg) til dannelse af 2-(2-trifluormethylphenyl)-2- trimethylsiloxyethannitril som en olie [15,1 g, 97%; ir (CH2C12) 1316, 1170, 1124 cm"1].
DK 151882B
43 B^_?!-hYl-l-h¥droxY-l-(.2-trifluormethYl£henYl).niethan- carboximi dat
Ved proceduren fra eksempel IB og 4B (metode A) blev 2-(2-trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril 5 (15 g) i 450 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdan net til ethyl-1-hydroxy-l- (2-trif luormethylpheny1) -methancarboximidat (10,2 g, 75%; olie, ir (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm”1].
C. 5-{2-trifluormethylphenyl^oxazolidin-2,4=dion 10 li®§ktion_a2
Ved proceduren fra metode A i eksempel 4C blev ethyl-1-hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)methancarboximidat (10 g] i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-tri-fluormethylphenyl)oxazolidin-2,4-dion, som blev omkrystal-15 liseret fra toluen (5,3 g, 54%; smp. 91 - 93° C; m/e 245).
Analyse for C^gHgO^NF^:
Beregnet: C 48,99 - H 2,47 - N 5,71
Fundet : C 48,68 - H 2,57 - N 5,60.
EKSEMPEL 12 20 A^_2-|3-phenoxyphenyl232-trirnethylsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel 6A blev 3-phenoxybenzalde-hyd (15 g, 0,076 mol) omsat med trimethylsilylcarbonitril (9,01 g, 0,091 mol) i nærvær af zinkiodid (500 mg) til dannelse af 2-(3-phenoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyethanni-25 tril som en olie [21,8 g, 96%; m/e 297; ir (CI^C^) 1587, 1481, 1140 cm"1].
Bi_§ti)YilIzhydroxy-l-|3-ghenoxYghenyl2methancarboximidat-Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(3-phenoxyphenyl)- DK 151G O 2 B j 44 2-trimethy1siloxyethannitril (15 g) i 35Q ml mættet ethano-lisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-hydroxy-1-(3-phenoxyphenyl)methancarboximidat-hydrochlorid [13,5 g, 88%, smp. 12Q - 123° C (dekomponering); m/e 271].
5 ςΛ_5-Π-ghenoxyghenyl )_oxazolidin-2i4-dion_£reaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 1C blev ethyl-l-hydroxy-1-(3-phenoxyphenyl]methancarboximidat-hydrochlorid (13 g) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(3-phenoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen 10 (7,5 g, 66%; smp. 104 - 106° C; m/e 269).
Analyse for ci5Hn°4N:
Beregnet: C 66,91 - H 4,12 - N 5,20
Pundet : C 66,88 - H 4,14 - N 5,21.
EKSEMPEL 13 A^_2-]_2-benxYloxyghenyl )_=2-trimethylsiloxyethannitril 15 Ved proceduren fra eksempel 1A blev 2-benzyloxybenz- aldehyd (25 g, 0,118 mol) i 250 ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (14,06 g, 0,142 mol) i nærvær af zinkchlorid (500 mg) til dannelse af 2-(2-benzyl-oxyphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [35,6 20 g, m/e 311, ir (CH2C12) 16Q5, 1493, 1418, 122Q cm"1].
§i_5thYl-l3l2-benzyloxYghenyl2-l-hydroxymethancarboximi-dat__Ur )
Ved proceduren fra eksempel IB og 4B (metode A) blev 2—(2— benzyloxyphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (20 g) i 500 25 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(2-benzyloxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat som en viskøs olie [13,2 g, 72%; m/e 285; ir (CH2C12) 1661, j 1493, 1379 cm”1].
DK 151882B
45 C^_5;X2-benzYloxY£henYl2oxazolidin=2x4=dion_£reaktion_a|
Ved proceduren fra metode A i eksempel 4C blev ethyl-1-(2-benzyloxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat (13 g) i 350 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-benzyloxyphenyl)-5 oxazolidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra toluen (7,23 g, 55%; smp. 191 - 193° C; m/e 283).
Analyse for C16H13°4N:
Beregnet: C 67,84 - H 4,63 - N 4,94
Fundet : C 67,84 - H 4,67 - N 4,96.
EKSEMPEL 14 10 A^_2-{3-trifluormethylphenyl2;2-trimethylsiloxyethan- nitril
Ved proceduren fra eksempel 6A blev 3-trifluormethylbenz-aldehyd (1Q g, 0,Q57 mol) omsat med trimethylsilylcarbo-nitril (6,73 g, 0,Q68 mol) i nærvær af zinkiodid (250 mg) 15 til dannelse af 2-(trifluormethylphenyl)-2-trimethylsiloxy-ethannitril som en olie [15,6 g, m/e 273; ir (CH^C^) 1342, 117Q, 1136 cm"1].
B.„Ethyl-l-hydroxY^l-n-trifluormethylghenyllmethancar- 20 Ved proceduren fra eksempel IB og 4B (metode A) blev 2-(2-trifluormethylphenyll-2-trimethylsiloxyethannitril (15,5 g) i 500 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-l-hydroxy-1-(3-trifluormethylphenylImethancarbox-imidat [9,6 g, 70%; m/e 247; ir (KBr) 1661, 1389, 1333, 25 13Q5, 1163, 1117 cm-1].
C^_5-|2-trifluormethylghenyl^oxazolidin-g,^άϊοη
Ethyl-l-hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)methancarbox-imidat (9,5 g, 0,Q38 mol) blev opløst i 500 ml tetrahydro-
DK 151G 8 2 B
46 i furan og afkølet til Q - 5° C. Der tilsattes triethylamin · (7,68 g, Q,Q76 mol], og opløsningen blev perfuseret med phosgen i 35 minutter ved Q - 5° C. Efter omrøring i 1,5 timer blev produktet isoleret og omkrystalliseret ifølge 5 eksempel 3, hvorved der blev opnået 5-(3-trifluormethyl-phenyl)oxazolidin-2,4-dion (6,4 g, 69 %, smp. 93 - 96° C).
En anden omkrystallisation fra toluen gav renset produkt (4,9 g, 53 % i alt; smp. 97 - 99° C, m/e 245).
Analyse for ciqH6°qNF3: 10 Beregnet: C 48,99 - H 2,47 - N 5,71
Fundet : C 48,93 - H 2,64 - N 5,63 EKSEMPEL 15 A^_2-£5-chlor-2-methoxy-3-methYl]3henYl )^2-t rimet hyl- si ΐ2ΧΥ?!-!2§32ΐ!·:£ΐ1
Ved proceduren fra eksempel 1A blev 5-chlor-2-methoxy-3-15 methylbenzaldehyd (1,98 g, 10,7 mmol) i 50 ml methylen-chlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (1,27 g, 12,8 mmol) i nærvær af zinkiodid (5Q mg) til dannelse af 2-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyethanni-tril som en olie [3,Q g, 99 %; m/e 285/283; ir (CH2C12) 20 1471, 1117, 1096 cm"1].
B^_EthYl-l-£5-chlor-2-methoxY-3-methYlphenYl2“l-hYdroxYme“ thancarboximidat-hYdrochlorid_|II^
Ethanol (100 ml) blev mættet med hydrogenchlorid ved 0° C.
Der tilsattes dråbevis 2-(5-chlor-2-methoxy-3-methyl-25 phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (2,9 g) i 5 ml ethanol, idet temperaturen holdtes under 10° C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i omkring 1 time, inddampet til tørhed, og remanensen udrevet med ether, hvorved der blev op- j nået ethyl-1-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)-1-hydroxy-30 methancarboximidat-hydrochlorid [2,67 g, 89 %; smp.
DK 1518 8 2 B
47 131 - 133 °C (dekomponering); ir (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093 cm-1].
C..S-^S-chlor-g-methoxY-S-methYlghenylJoxazolidin-g^-dion_Xreaktion_a^ 5 Ved proceduren fra eksempel 3C, undtagen at der anvendtes methylenchlorid i stedet for chloroform til ekstraktion af produktet efter kvældningen, blev ethyl-l-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl}-1-hydroxymethancarboximidat-hydro-chlorid (2,5 g, 8,5 mmol] i 250 ml tetrahydrofuran omsat 10 med phosgen i nærvær af triethylamin (2,7 g, 27 mmol). Produktet blev langsomt hældt ud over 1 liter knust is.
Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med tre portioner methylenchlorid. Den kombinerede organiske fase og ekstrakterne blev inddampet til faststof. Det rå 15 produkt blev optaget i IN natriumhydroxidopløsning, ekstraheret med ether og gjort surt med 3N saltsyre til udfældning af det ønskede produkt (1,81 g, 83 %, smp. 184 -186° C). Omkrystallisation fra toluen gav renset 5-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,57 20 g, 72 % i alt; smp. 187 - 189° C).
Analyse for C^H^gO^NCl:
Beregnet: C 51,67 - H 3,94 - N 5,48
Fundet : C 51,37 - H 3,97 - N 5,66.
EKSEMPEL 16 A._2-|2-chlor-6-methoxyghenylimethylsiloxYethan- 25 nitril
Ved proceduren fra eksempel 9A, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 1 time ved stuetemperatur, blev 2-chlor-6-methoxybenzaldehyd (3,6 g, 0,021 mol) i 100 ml· ether omsat med trimethylsilylcarbonitril (4,30 g, 0,042 30 mol) i nærvær af zinkiodid (100 mg), hvilket gav 2-(2-
DK 151882B
48 j chlor-6-methoxypheny1) -2-trimethylsiloxyethanni.tril som en olie (5,62 g, 99%, pnmr/CDCl^/i inkluderer trimethyl-silylmaksimum ved Q,3 ppm, C-H produktmaksimum ved omkring 6,7 ppm, intet C-H aldehydmaksimum i 10,4 området).
5 B._EthYl-l-£23Chlor-6-methoxYghenyl|-l-hydroxymethan3 £5£^o£i5i^§tlhY^°2hlorid_(.II.L).
Ved proceduren fra eksempel IB, undtagen at reaktionen kun blev opretholdt i 1 time ved 0-8°C, blev 2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyethannitril (5,62 g, 10 0,Q21 mol) i 200 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-l-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-l-hydroxy-methancarboximidat-hydrochlorid som et hygroskopisk fast stof [5,55 g, 95 %; smp. 131° C (dekomponering)1.
Analyse for
15 Beregnet: C 47,16 - H 5,40 - N 5,OQ
Fundet : C 47,05 - H 5,35 - N 4,72.
C^_5-{2-chlor-6-methoxy)^xa2olidin-2,4-dion_{reaktion_a)_ !
Ved. proceduren fra eksempel 3C blev ethyl-1-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid i 20 250 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2~chlor-6-methoxy)- oxazolidin-2,4-dion, som blev omkrystalliseret fra 4:1
O I
toluen/hexan (3,42 g, 74 %; smp. 197 - 200 C). Om- ' krystallisation fra acetone erstattet med ethylacetat som nærmere forklaret i eksempel 92 nedenfor anvendes 25 til yderligere rensning af produktet. j EKSEMPEL 17
Ai_2i(.2-chlor-6-f luorphenyl ^-g^trimethylsiloxyethannitril
Ifølge proceduren fra eksempel 9A, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 2,5 timer ved stuetemperatur, blev 2-chlor-6-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,063 mol) i 150 49
DK 151382 B
ml ether omsat med trimethylsilylcarbonitril (12,5 g, 16 ml, Q,0126 mol} i nærvær af zinkiodid (10Q mg) til dannelse af 2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxy-ethannitril som en olie [18,2 g, ufuldstændigt tørt; 5 pnmrA^Hg). ·£>ΐί inkluderer C-H ved 5,55 ppm (splittet af fluor), intet aldehyd C-H (nær ved 1Q,4 ppm)].
B._EthYl-1-{2-chlor-6-fluorphenyll-l-hydroxymethancar-b°ximidat-hydrochlorid_|il^2
Ved proceduren fra eksempel IB, undtagen at der anvendtes 10 en reaktionstid på kun 4Q minutter ved 0-5°C, blev ufuldstændigt tørt 2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-trimethylsil-oxyethannitril (16,2 g) fra det foranstående eksempel omsat i 540 ml mættet ethanolisk· hydrogenchloridopløs-ning til dannelse af ethyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-15 hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [15,2 g; smp.
129 - 130° C; pnmr/X^Hj-OH/i inkluderer CH-maksimum ved 6,1, skiftet fra 5,5 i udgangsmaterialet].
C^_5={2-chlor=6-fluorghenyl^oxazolidin-^^-dion eaktion_a2 20 Ethyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarbox-imidat-hydrochlorid (15,0 g, 0,056 mol) og triethylamin (16,8 g, 23,3 ml, 0,167 mol) blev optaget i 560 ml te-trahydrofuran og afkølet til 0° C. Phosgen blev boblet igennem reaktionsblandingen i 35 minutter. Den blev derpå 3 25 omrørt i 2,5 timer ved stuetemperatur, hældt ud i 600 cm knust is og ekstraheret med tre portioner ethylacetat.
De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand, vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til opnåelse af produktet (14,4 g).
30 Omkrystallisation fra toluen gav renset 5-(2-ch.lor-6- fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion [10,7 g, 83%; smp. 153 -155° C; ir (KBr} 182Q, 1740 cm"1].
i
DK 151882B
50
Analyse for CgH503NFCl:
Beregnet: C47,08-H2,2Q-N6,09
Fundet : C 47,29 - H 2,43 - N 6,14.
EKSEMPEL 18 Αλ 2-^5-brom-2-methoxy£henyl2-2-trimethylsiloxyethan2 5 5-brom-2-meth.oxybenzaldeh.yd (15 g, 0,069 mol) i 100 ml methylenchlorid blev omsat med trimethylsilylcarbonitril (8,2 g, 1Q,5 ml, 0,083 mol) i nærvær af 100 mg zinkiodid ifølge eksempel 1. Efter 24 timer ved stuetemperatur 10 blev reaktionsblandingen fortyndet med 100 ml methylenchlorid, og produktet blev isoleret ifølge eksempel 1, hvorved der blev opnået 2-(5-brom-2-methoxyphenyl)-2-tri-methylsiloxyethannitril [21,1 g, fast stof; Rf (1:1 ethylacetat/chloroform) 0,78; pnmr/CDCl3/£ * 0/3 (9H), 15 4,Q (3H), 5,7 (IH), 6,7 - 7,8 (3H)].
§i_?thyl;l-£5-brom-2-methoxY£henyl)^-l2hydroxymethancar- ^2^i2}i^tlhydrochlorid_(_lI^
Ved proceduren fra eksempel 5B blev 2-(5-brom-2-methoxy-phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (20 g) i 500 ml 20 mættet ethanolisk hydrogenchloridopløsning omdannet til ethyl-1-(5-brom-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarbox-imidat-hydrochlorid [17,4 g, fast stof, pnmr/l:l CDC13;DMS0): 1,5 (3H), 4,0 (3HI, 4,6 (2H) , 5,8 (IH), 6,9 - 7,9 (3H)].
i
Ci_5-£53brom-2-methoxY£henyl|oxazolidin-2i4-dion , 25 (.reak t ±on_a |
Ved proceduren fra eksempel 1C blev ethyl-1-(5-brom-2-methoxyphenyl)-l-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (16 g, 0,049 mol) i 320 ml tetrahydrofuran omsat med phos-gen. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur blev 30 reaktionen kvalt i 1 liter knust is, og reaktionsblanding- 51
c:< 151802 B
en ekstraheret med to 500 ml portioner ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter blev tilbagevasket med to 200 ml portioner saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et fast stof. Det faste 5 stof blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået renset 5-(5-brom-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (10,7 g, smp. 166 - 167° C).
Analyse for C^gHgO^NBr:
Beregnet: C 41,48 - H 2,82 - N 4,84 10 Fundet : C 41,94 - H 2,82 - N 4,93 EKSEMPEL 19 A. _2-|5-chlor-23ethoxy£henyl2-2-trimethylsiloxyethan- nitril
Ved proceduren fra eksempel 1A blev 5-chlor-2-ethoxybenz-aldehyd (10 g, 0,054 mol) i 100 ml methylenchlorid omsat 15 med trimethylsilylcarbonitril (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 mol) i nærvær af 100 mg zinkiodid. Efter 2,5 timer ved stuetemperatur blev produktet isoleret ifølge eksempel 52, hvorved der blev opnået 2-(5-chlor-2-ethoxyphenyl)-2-tri-methylsiloxyethannitril som en olie, der krystalliserede 20 ved henstand [14,8 g; pnmr/CI^C^:CHClg/£ : 0,3 (9H) , 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (IH), 6,7 - 7,6 (3H)].
B. EthYl-l-|5-chlor-2-ethoxyghenyl2;l;hydroxymeth'ancar-boximidat_Ui2)
Under anvendelse af procedurerne fra eksempel IB, undtagen 25 at der blev anvendt en reaktionstid på 2 timer ved 0QC, blev 2-(5-chlor-2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsiloxyethanni-tril (14 g), i 350 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid-opløsning omdannet til produktet som hydrochloridsaltet. Ifølge proceduren fra eksempel 11, undtagen at der anvend-30 tes chloroform i stedet for methylenchlorid, blev hydro- 52 pr/ i μ o o o p L-1 \ i o i o o Z b chloridsaltet omdannet til den frie baseform af ethyl-1-(5-chlor-2-ethoxyphenyl )-1-hydroxymethancarboximidat [8,76 g, blødt fast stof, pnmr/CDC^/J : 1,1 - 1,6 (to tripletter, 6H), 3,8 - 4,6 (to kvartetter, 4H), 5,5 (s, 5 IH), 6,9 - 7,3 (m, 3H)].
C^_5-|5-chlor32-ethoxyphenyl^oxazolidin-^^-dion
Ved proceduren fra eksempel 18C, men idet der kun anvendtes 2,3 ækvivalenter triethylamin, blev ethyl-1-(5-chlor-2- .
10 ethoxyphenyl)-1-hydroxymethancarhoximidat (8,Og,0,029 I
mol) i 300 ml tetrahydrofuran omsat med phosgen. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev produktet isoleret ifølge eksempel 54, idet der anvendtes chloroform i stedet for ethylacetat, hvorved der blev opnået 5-(5-15 chlor-2-ethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (2,7 g, smp. 197 - 199 °C).
!
Analyse for C^H^gO^NCl:
Beregnet: C 51,68 - H 3,94 - N 5,48
Fundet : C 51,59 - H 3,99 - N 5,44. i EKSEMPEL 20 j i 1 2 3 4 5 6 A^g-lg-ethoxY-S-fluorphenyll-^-trimethYlsilYlethannitril 2
Ved proceduren fra eksempel 19A blev 2-ethoxy-5-fluor- 3 benzaldehyd (10,2 g, G,Q6 mol) i 120 ml methylenchlorid j 4
omsat med trimethylsilylcarbonitril (12 g, 15,3 ml, 0,12 I
5 mol) i nærvær af zinkiodid (150 mg), hvorved der blev op- 6 nået 2-(2-ethoxy-5-fluorphenyl)-2-trimethylsilylethan-nitril som en olie [14,1 g, 88%; pnmr/CDClg/Æ : 0,3 (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, IH), 6,8 - 7,6 (m, 4H) ] .
53
DK 151C82B
§^_?thYl;l-^2-ethoxy;53fluorghenyl)_-l-hYdroxYmethancar- b°ximidat-hYdrochlorid_(_II^)_
Ved proceduren fra eksempel 19B blev 2-(2-ethoxy-5-fluor-phenyll-2-trimethylsilylethannitril (14 g) i 420 ml mæt-5 tet ethanolisk hydrogenchloridopløsning omdannet til fast ethyl-1- (2-ethoxy-5-fluorphenyl) -1-hydroxymethan-carboximidat-hydrochlorid [11,7 g, 81%; pnmr/CDCl^/S : 1,2 - 1,6 (2t, 6H) , 3,9 - 4,8 (2g, 4H), 5,6 (s, IH), 6,8 - 7,3 (m, 3H)].
10 2Λ_5-U-ethoxy=5-fluorghenylioxazolidin-2L4-dion l£§§!ition_a2
Ifølge proceduren fra eksempel 9C, idet der anvendtes chloroform som ekstraktionsmiddel, blev ethyl-l-(2-ethoxy-5-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (11 15 g) omdannet til råt produkt (11,3 g). Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav renset 5-(2-ethoxy-5-fluorphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (7,8 g, smp. 188 - 190° C).
Analyse for C-^H^qO^NF:
Beregnet: C 55,23 - H 4,21 - N 5,85 20 Fundet : C 55,29 - H 4,29 - N 5,91.
EKSEMPEL 21 dr_2ii2-methoxY-5-methYl£henYl2-2-trimethYlsiloxYethan- nitril
Ved proceduren fra eksempel 1A blev 2-methoxy-5-methyl-benzaldehyd (15 g, 0,1 mol) i 300 ml methylenchlorid om-25 sat med trimethylsilylcarbonitril (19,8 g, 0,2 mol) i nærvær af 200 mg zinkiodid til dannelse af 2-(2-methoxy-5-methylpheny1)-2-trimethylsiloxyethannitri1 som en olie [24,7 g, 99%, m/e 249, ir (CH2C12) 2899, 1613, 1497, 1050 cm "*] .
DK 151882B
54 §i_?thYl-l-hYdroxY-l-{2-methoxY25-methylphenYl)_methancar- boximidat-hydrochlorid_Ul^|
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (24 g) i 500 ml 5 mættet ethanolisk hydrogenchloridopløsning omdannet til ethyl-1-hydroxy-l-(2-methoxy-5-methylphenyl)methancarbox-imidat-hydrochlorid [12,9 g, 52%; smp. 131 - 134° C (svag dek.); m/e 223].
CJ__5-^2-methoxY-5-methYl]_oxazolidin-2i_4-dion_|reaktion_a| 10 Ved proceduren fra eksempel 1C, hvorved der anvendtes en omrøringstid på 16 timer ved stuetemperatur før udslukningen, blev ethyl-l-hydroxy-l-(2-methoxy-5-methylphenylJmethan-carboximidat-hydrochlorid (12,5 g, 0,048 mol) i 1 liter tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-methoxy-5-methyl)oxa-15 zolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (6,7 g, 63 %; m/e 221; Rf (1:1 ethylacetat/chloroform) 0,51].
EKSEMPEL 22 A^_2-^5-f luor-2-methylghhnYl2;i2-t rime thyl si loxyet hannit ril
Ved proceduren fra eksempel 1A, men under anvendelse af en omrøringstid på 16 timer ved stuetemperatur, blev 5-20 fluor-2-methylbenzaldehyd (8,2 g, 0,059 mol) i 200 ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril ! (8,9 g, 0,Q9 mol) i nærvær af zinkiodid (100 mg), hvorved der blev opnået 2-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie (13,6 g, pnmr/CDCl^ inklu-25 derer 0,2 ppm-maksimum på grund af protoner i trimethyl-silylgruppen).
B^_EthYl-l-|5-fluor-2-methYlghenYl)_-hydroxYmethancarboxi- midat—hydrochlor id_
Ved proceduren fra eksempel IB, men under anvendelse af en 30 reaktionstid på 1 time ved 0° C, blev 2-(5-fluor-2-methyl-
DtX Λ £ Λ Ο Ο 0 R
i\ Ιο ι ο υ Ζ υ 55 phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (13 g, 0,055 mol) i 408 ml mættet ethanolisk hydrogenchloridopløsning omdannet til fast ethyl-1- (5-fluor-2-methylphenyl)-1-hydroxymethan-carboximidat-hydrochlorid [4,4 g, pnmr/CDClg/j : 1,2 (t, 5 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (g, 2H), 5,4 (s, IH), 6,7 - 7,4 (m, 3H)].
C. 5-(5-fluor^2-inethylghenYl2oxazolidin-2,4-dion iE22!si:i22_5i
Ved proceduren fra eksempel 21C, men under anvendelse af 3 10 i stedet for. 3,2 ækvivalenter triethylamin, blev ethyl-1-(5—fluor-2-methylpbenyl)-1-hydroxymethancarboximidat (4 g, 0,016 mol) omdannet til råt produkt (1,36 g). Omkrystallisation fra 9:1 carbontetrachlorid/chloroform gav 5-(5-fluor-2-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion (0,73 g; 15 m/e 209; pnmr viste omkring 10% forurening med et isomer t produkt).
Analyse for ciqH803NF:
Beregnet: C 57,42 - H 3,86 - N 6,70
Fundet : C 57,22 - H 3,55 - N 6,66.
EKSEMPEL 23 20 A^_2=Π-fluor^g^methoxy^S-methylphenyl^-g-trimethylsi- l2£Y®thannitril
Ved proceduren fra eksempel 22A blev 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyd (0,5 g, 3 mmol) i 25 ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (0,5 g, 0,6 ml, 4,5 25 mmol) i nærvær af zinkiodid (1Q mg), hvorved der blev opnået 2-(3-fluor-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethyl-siloxyethanitril som en olie [Q,49 g, pnmr (CH2Cl2) viser tab af aldehyd-maksimet ved 10 ppm].
DK 151882 B ' 56 B^_EthYl-l-{3-fluor-2-methoxY-5-methYlghenYl2-l=hydroxY- methancarboximidat-hYdrochlorid_UI^
Ved proceduren fra eksempel 22B blev 2-(3-fluor-2-methoxy-5-methylpheny11-2-tr ime thyl siloxyethannitri1 (0,48 g, 5 1,79 mmol) i 20 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid om dannet til ethyl-1-(3-fluor-2-methoxy-5-methylphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [0,36 g, smp. j 1Q5 - 1Q6° C (dekomponering)]. ! i
Ci_52^3-fluor-2-methoxy-5-methylghenyl2oxazolidin-2£4- i 10 d±on_^reakt ±on_a.2. '
Ved proceduren fra eksempel 21C blev ethyl-1-(3-fluor-2-methoxy-5-methyl)-1-hydroxymethancarboximidat omdannet til 5-(3-fluor-2-methoxy-5-methylphenyl]oxazolidin-2,4- j _ i dion omkrystalliseret fra toluen (114 mg, smp. 138 - 139° 15 C, m/e 239).
Analyse for chH]_qn04F 5
Beregnet: C 55,23 - H 4,21 - N 5,85 j
Fundet : C 54,77 - H 4,15 - N 5,95. j i EKSEMPEL 24 j A._2-X3-chlor-5-fluor-2-methoxy£henyl|22-trimethylsiloxy-20 ethannitril
Ved proceduren fra eksempel 22A blev 3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyd (1,5 g, 8 mmol) i 15 ml methylenchlo- ' rid omsat med trimethylsilylcarbonitril (0,95 g, 9,6 mmol) i nærvær af 15 mg zinkiodid, hvorved der blev opnå- ; 25 et 2-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-2—trimethylsil-oxyethannitril [2,13 g, 93 %; ir (CH2C12) 16Q0, 1587, 1464, 1121 cm"1].
57
DK 151082 B
B^_EthYl-l-n-chlor-5=fluor32=methoxy£henYl|-l-hydroxY- methancarboximidat-hydrochlorid_|II^|
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl}-2-trimethylsiloxyethannitril (2,1 g, 7,3 5 mmol} i 5Q ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyi-1- (3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl) -l-hydroxy-methancarboximidat-hydrochlorid (1,74 g, 91%; smp. 132 -134° C (dekomponeringI; ir (KBr) 3125, 1653, 1481 cm .
C^_5-n-chlor-5-fluor-2-methoxyghenYl2oxazolidin-2,4-10 di on_^r eak t.±on_a
Ved proceduren fra eksempel 21C blev l-(3-chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-h.ydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (1,5 g, 5,7 mmol) omdannet til 5-O-chlor-S-fluor-^-meth-oxyphenyl ) oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen 15 (0,84 g, 57 %; smp- 177 - 179° C; ir (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 117Q cm"1].
EKSEMPEL 25 A. 2-{2-ethoxY-62fluorphenyl|-2-trimethylsiloxyethan-nitril
Ved proceduren fra eksempel 1A, men under anvendelse af 20 en reaktionstid på 1 time ved stuetemperatur blev 2-eth-oxy-6-fluorbenzaldebyd (1,3 g, 7,7 mmol) i 30 ml meth-ylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mmol) i nærvær af 3Q mg zinkiodid, hvorved der blev opnået 2-(2-ethoxy-6-fluorphenyl)-2-trimethyl-25 siloxyethannitril som en olie [1,21 g, Rf 0,7 (3:1 hexan/ ethylacetat)].
§i_§thyl-l-|2-ethoxy-6-fluorphenyl^-l-hydroxymethancar- boximidat-hydrochlorid_(_II^2
Ved proceduren fra eksempel 5B blev 2-(2-ethoxy-6-fluor-30 phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (1,21 g) i 50 ml 58
DK 151382 B
mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(2-eth.oxy-6-fluorph.enyl) -1-h.ydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (Q,61 g, pnmr/CDCl3/$ ; 1,0 - 1,6 (2t, 6H), 3,8 - 4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, lH), 6,8 - 7,5 (m, 3H)3.
5 0^_5-(^-ethoxy-6-f luorghenylJoxazolidin-^^-dion iE®§!s£ion_a)_
Ved proceduren fra eksempel 22C, men under anvendelse af en reaktionstid på 3 timer ved stuetemperatur blev ethyl-1-(2-ethoxy-6-fluorphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-10 hydrochlorid (0,56 g, 2 mmol) i 55 ml tetrahydrofuran omdannet til råt produkt. Omkrystallisation fra toluen gav renset 5-(2-ethoxy-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (147 mg, smp. 127 - 128° C).
EKSEMPEL 26 15 A. 2-ghenyl-2-trimethylsiloxyethannitril
Benzaldehyd (25 g, 0,24 mol) blev afkølet i et is-vandbad. Der tilsattes zinkiodid (500 mg) efterfulgt af dråbevis tilsætning af trimethylsilylcarbonitril (28,5 g, 0,288 mol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved 20 stuetemperatur i 16 timer, fortyndet med 100 ml chloroform, vasket med tre portioner mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået 2-phenyl-2-trimethylsiloxy-25 ethannitril som en olie [46,1 g, 94%; Rf 0,60 (CHC13)J.
B. Ethyl-l^hydroxY-l-phenylmethancarboximidat-hydrochlo- rid_Ur 2
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-phenyl-2-trimethyl-siloxyethannitril (46 g, 0,22 mol) i 75Q ml mættet ethano-30 lisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-l-hydroxy-l-phen-ylmethancarboximidat-hydrochlorid [42,2 g, 89%; smp.
119 - 121° C (dekomponering)].
59
DK 151082 B
Den frie base blev fremstillet ved opdeling af 20 g af hydrochloridsaltet mellem 500 ml methylenchlorid og IN natriumhydroxidopløsning. Methylenchloridlaget blev skilt fra, vasket to gange med frisk IN natriumhydroxid-5 opløsning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået ethyl-l-hydroxy-l-phenylmethan-carboximidat (12,1 g, smp. 65 - 67° C).
C^_5-£henyloxazolidin-2,4-dion_freaktion_a| 10 13S§5§t_samenl igningsf orbindel se_)
Ved proceduren fra eksempel 1C, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 16 timer ved stuetemperatur efter kold perfusion med phosgen, blev ethyl-l-hydroxy-l-phenyl-methancarboximidat-hydrochlorid (22 g, 0,102 mol) i 450 15 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-phenyloxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (10,5 g, smp. 103 - 105° C).
EKSEMPEL 27 A·2,5-dimethYlghenyl2-2-trimethylsiloxYethannitril
Ved proceduren fra eksempel 6A, men under anvendelse af en reaktionstid på 64 timer, blev 2,5-dimethylbenzaldehyd 20 (10 g, Q,Q75 mol) omsat med-trimethylsilylcarbonitril (8,91 g, Q,09 mol), i nærvær af 200 mg zinkiodid til dannelse af 2-(2,5-dimethylpheny1)-2-trimethylsiloxyethan-nitril som en olie (15,4 g, 88%; m/e 233).
§r_?thYlil-12,5-dimethyl£henYl)-l-hydroxYmethancarboximi-25 dat-hydrochlorid_|II^|
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (15 g) omsat med 350 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved der blev opnået fast ethyl-l-(2,5-dimethylphenyl)-l-hydroxymethan-30 carboximidat-hydrochlorid [12,8 g, 82%; smp. 120 - 122° C (dekomponering); m/e 207].
DK 151882 B
60
Ci_5-{2i5=dimethYl2h§nYl2oxazolidin-2i4-dion_>[reaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 3B, men under anvendelse af methylenchlorid som opløsningsmiddel blev ethyl-l-(2,5-dimethylpheny11-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid 5 (12,6 g, 0,052 moll i 5Q0 ml methylenchlorid omdannet til 5-(2,5-dimethylpheny1)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (5,82 g, smp. 134 - 136° C, lit. smp. 135 -136° C).
EKSEMPEL 28
Ai_2-22-nitroghenyl2-2-trimethylsiloxyethannitril 10 Ved proceduren fra eksempel 1A, men under anvendelse af en omrøringstid på 2,5 timer ved stuetemperatur blev 2-nitro-benzaldehyd (33 g, Q,22 mol) i 40Q ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 mol) i nærvær af zinkiodid (125 mg) til dannelse af 15 2-(2-nitrophenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [54,7 g, 10Q%, pnmr/CH2Cl2/£ inkluderer 6,2 (s) og 7,4 - 8,3 (m); Rf (CHCI3I Q,75].
§i_®thyl-l-hydroxy-l-22-nitroghenyl2methancarboximidat- 20 Ved proceduren fra eksempel IB, men under anvendelse af en reaktionstid på 1 time ved 0 - 5° C blev 2-(2-nitrophenyl)- 2-trimethylsiloxyethannitril (54,0 g, 0,216 mol) omsat med mættet ethanolisk hydrogenchlorid (1400 ml), hvorved der blev opnået ethyl-l-hydroxy-1-(2-nitrophenyl)methancarb-25 oximidat-hydrochlorid [49,4 g, 91,5 %; smp. 135 - 136° C; pnmr/CDCl3/5 : 1,0 - 1,5 (t, 3H), 4,4 - 4,9 (g, 2H), 6,1 (s, IH), 7,5 - 8,2 (m, 4H)].
2i_5ii2-nitro£henyl2oxazolidin-2£4-dion_2reaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 22C blev ethyl-l-hydroxy-1-
DK 151882 B
61 (2-nitrophenyl)methancarboximidat-hydrochlorid (49 g, 0,188 mol) omdannet til 5-(2-nitro)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen [31,9 g, smp. 113 - 115° C; ir (CH2C12) 1754, 1835 cnf1] .
5 Analyse for CgHg05N2:
Beregnet: C 48,66 - H 2,70 - N 12,61
Fundet : C 48,80 - H 3,03 - N 12,58.
EKSEMPEL 29 5-(2-aminoghenylioxazolidin-2,^dion-hYdrochlorid 10 5-(2-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g, 22,5 mmol) blev optaget i en blanding af methanol (11,5 ml) og koncentreret saltsyre (12,3 ml). Der tilsattes pulveriseret jern (3,77 g, 67,5 mmol) i løbet af 30 minutter, hvorunder en exotherm reaktion bragte temperaturen til tilbage-15 svaling, og blandingen blev homogen. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og omrørt i 3 timer. Der tilsattes yderligere jernpulver (1,2 g), og blandingen blev omrørt i 0,5 timer, hældt ud 100 ml vand og ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De kombinerede ethylacetateks-20 trakter blev tilbagesvasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til et fast skum. Det rå produkt blev optaget i 55 ml ethanol, afkølet til 0° C, perfuseret med hydrogenchlo-rid i 10 minutter (krystallisation startede ved dette sta-25 dium), fortyndet med ether og filtreret til udvinding af renset 5-(2-aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion-hydrochlorid [2,52 g, smp. 205 - 209° C (dekomponering); m/e 192].
Analyse for CgHgOgN2 .HC1:
Beregnet: C 47,28 - H 3,97 - N 12,25 30 Fundet : C 47,24 - H 3,77 - N 12,33.
EKSEMPEL 30'
DK 151C82B
62
Szii-acetamidoEhenYl^gxazolIdln-^^dion {bireaktion h) 5-(2-aminophenyl)oxazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (1 g, 4,37 mmol) blev optaget i 15 ml iseddike. Der tilsattes natriumacetat (358 mg, 4,37 mmol) og derpå dråbevis eddike-5 syreanhydrid (449 mg, 0,41 ml, 4,37 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, hældt ud i 50 ml vand og ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med to portioner vand og derpå en portion saltvand, tørret over 10 vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til et fast stof (0,72 g). Omkrystallisation fra ethylacetat gav renset 5-(2-acetamidophenyl)oxazolidin-2,4-dion i to mængder (0,26 g, smp. 197 - 198° C? m/e 234].
Analyse for chhio°4N2: 15 Beregnet: C 56,41 - H 4,30 - N 11,96
Fundet : C 56,83 - H 4,63 - N 11,43.
EKSEMPEL 31 A^_2-{2-methoxy-6-nitro£henyl{-2-trimethylsiloxYethan-nitril
Ved proceduren fra eksempel 1 blev 2-methoxy-6-nitrobenz-20 aldehyd [10 g, 0,055 mol? J. Org. Chem. 32, side 1364 (1969)] i 250 ml methylenchlorid omsat med trimethyl-silylcarbonitril (6,54 g, 0,066 mol) i nærvær af 100 mg zinkiodid, hvorved der blev opnået 2-(2-methoxy-6-nitro-phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [13,3 g, 25 86%? m/e 280? ir (CH2Cl2) 1608, 1534, 1464, 1361 cm”1].
§i_§^^Z2:lil^I^£2iYlili2i?!®thoxY-6-nitro£henyl{methancar- boximidat-hYdrochlorid_{II{{
Ved proceduren fra eksempel 5B blev 2-(2-methoxy-6-nitro- 63
DK 151032 B
phenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (13,1 g) i 400 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-6-nitrophenyl)methancarboximidat-hydrochlorid [12,4 g, 91%; smp. 132 - 135 (dekomponering); 5 ir (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm"1].
Analyse for C11H1405N2*HC1:
Beregnet: C 45,44 - H 5,20 - N 9,64
Fundet : C 45,14 - H 5,33 - N 10,04.
C. 5={2-methoxY=6-nitrogheny^oxazolidin-2,4-dion 10 i£§§ktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 9C, men under anvendelse af 3 i stedet for 3,2 ækvivalenter triethylamin,blev ethyl-1-hydroxy-1-(2-methoxy-6-nitrophenyl)methancarboximidat-hydrochlorid (12 g, 0,041 mol) i 400 ml tetrahydrofuran 15 omdannet til 5-(2-methoxy-6-nitrophenyl)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (8,8 g, 86%; smp.
181 - 183° C; m/e 252).
Analyse for cioH8°6N2:
Beregnet: C 47,62 - H 3,20 - N 11,11 20 Fundet : C 47,33 - H 3,32 - N 10,89.
EKSEMPEL 32 Α1_2^12,6^difluorphenyl2-2=trimethYlsiloxyethannitril
Ved proceduren fra eksempel 1A, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 16 timer ved stuetemperatur blev 2,6-difluorbenzaldehyd (9,1 g, 0,064 mol) i 100 ml methylen-25 chlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (7,13 g, 0,072 mol) i nærvær af 10Q mg zinkiodid, hvorved der blev opnået 2-(2,6-difluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [14,34 g, 93%; ir (CH2C12) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm"1].
DK 151C 8 2 B
64 B^-ithYl-l-hYdroxY-l-J^e^difluorghenYllmethancarboximi-dat—hYdrochlorid_^XXj__)_
Ved proceduren fra eksempel IB, undtagen at der anvendes en reaktionstid på 1 time ved 0° C blev 2-(2,6-difluorphenyl)-5 2-trimethylsiloxyethannitril (14,3 g, 0,059 mol) i 360 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-hydroxy-1-(2,6-difluorphenyl)methancarboximidat-hydro-chlorid [13,1 g, 88%; smp. 135 - 137° C (dekomponering); m/e 215).
10 Analyse for CioH11°2NF2‘HC1:
Beregnet: C 47,72 - H 4,81 - N 5,57
Fundet : C 47,32 - H 4,73 - N 5,56.
C_1_5-£2i6-dif luor phenyl )_oxazolidin=2_L4=dion_{reaktion_a2
Ved proceduren fra eksempel 31C blev ethyl-l-hydroxy-1-15 (2,6-difluorphenyl)methancarboximidat-hydrochlorid (12 g, Q,Q48 mol) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til råt produkt. Råproduktet blev omkrystalliseret fra omkring 60 ml isopropanol, hvorved der blev opnået renset 5-(2,6-difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion [5,8 g, 57 %; smp. 196 -20 198° C, m/e 213 ir (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm .
EKSEMPEL 33
Ar 2-{5-chlor-2-methoxyphenyl )_-2-hydroxyacetamid
Koncentreret saltsyre (3 ml) blev afkølet til omkring -1Q°C i et is-asaltvands-bad. 5-chlor-2-methoxybenzal-25 dehyd-cyanhydrin (2,2 g, fremstillet som under metode B i eksempel 11) blev suspenderet i 5 ml ether og sat til den kolde syre. Blandingen blev perfuseret med hydrogen-' 65
DK 151802 B
chlorid i 4 minutter, og derpå omrørt ved 0UC i 3 timer. Reaktionen blev kvalt i 50 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsul-5 fat, filtreret og inddampet til fast stof. Udrivning af det faste stof med ether gav 2-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (1,25 g, 53 %; smp. 121 - 123° C; m/e 217/215).
Analyse for C9Hio°3NC1: 10 Beregnet: C 50,13 - H 4,67 - N 6,50
Fundet : C 49,86 - H 4,47 - N 6,56.
B. 5-{5-chlor-2-methoxyghenyl)_oxazolidin-2,4-dion kalium-tert.-butoxid (539 mg, 4,8 mmol) blev opløst 15 i ethanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 mol). Der tilsattes diethylcarbonat (625 mg, 5,3 mmol) og derpå 2-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (1,0 g, 4,6 mmol), og blandingen blev omrørt i nogle få minutter til opløsning og derpå opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer, 20 ved hvilket tidspunkt tyndtlagskromatografi (1:1 ethyl-acetat/chloroform) angav noget ureageret udgangsmateriale. Tilsætning af mere diethylcarbonat (625 mg) og kalium- tert.butoxid (100 mg) og yderligere 2,5 timers tilbagesvaling syntes ikke væsentligt at reduceret indhol-25 det af udgangs-acetamid. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, hældt ud i overskud af iskold IN saltsyre og ekstraheret med tre portioner chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter blev ekstraheret med overskud af 5% natriumhydrogencarbonatopløsning i to portio-30 ner. De kombinerede hydrogencarbonatekstrakter blev langsomt hældt ud i overskud af IN saltsyre til udfældning af 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (430 mg, 39%; smp. 179 - 181° C).
EKSEMPEL 34 66
DK 151082B
Ar_Cyanhydrid_af_2-chlor-6-methoxybenzaldehyd
Natriumhydrogensulfit (41,6 g, 0,4 mol) sattes til en omrørt suspension af 2-chlor-6-methoxybenzaldehyd (38,9 g, 0,23 mol) i 500 ml vand. Blandingen blev opvarmet til 5 50 - 55° C i 1 time, til 65 - 68° C i 20 minutter og derpå afkølet til 10° C. Der tilsattes en opløsning af kaliumcyanid (38,7 g, 0,57 mol) i 200 ml vand i løbet af 15 minutter, idet temperaturen holdtes ved 10 - 13° C.
Der blev ikke iagttaget nogen væsentlig exotherm reaktion.
10 Blandingen blev omrørt i 15 minutter i et is-vand-bad, badet blev fjernet, og blandingen omrørt i 65 minutter, medens temperaturen steg til 18°C. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med to 100 ml portioner methylenchlorid.
De kombinerede methylenchloridekstrakter blev vasket med 15 150 ml vand. De 150 ml vandig ekstrakt blev tilbagevasket med 100 ml frisk methylenchlorid. Alle organiske lag blev kombineret, tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til en olie, som ved skrabning gav krystallinsk cyanhydrin af 2-chlor-6-methoxybenzaldehyd 20 [45,6 g, Rf 0,15 (CHCI3)].
En alternativ fremstilling af denne forbindelse findes under metode B i eksempel 4B.
§j._2-i23chlor-63methoxYghenyl2i2-formoxyacetamid
Cyanhydrin af 2-chlor-6-methoxybenzaldehyd (22,2 g, 0,113 25 mol) blev opløst i myresyre (39,4 ml) ved 22°C. Blandingen blev afkølet til 10°C i et is-vand-bad, og der tilsattes dråbevis koncentreret saltsyre (39,4 ml) i løbet af 27 minutter, idet temperaturen holdtes ved 10 - 12° C. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 20 - 25° C i 5,5 30 timer, og derpå i løbet af 10 minutter sat til 220 ml vand, hvorunder der blev bemærket en mild exotherm reaktion.
67
DK 151802 B
Den kvalte reaktionsblanding blev ekstraheret med 235 ml methylisobutylketon i tre portioner. De kombinerede organiske lag blev tørret over 54 g vandfrit natriumsulfat, behandlet med 1 g aktivkul, filtreret på en Buchner-tragt, 5 som i forvejen var dækket med diatoméjord, og inddampet i vakuum med hexantiIsætning til opnåelse af krystallinsk 2-(2-chlor-6-methoxy)-2-formoxyacetamid [17,7 g, smp.
70 - 73° C, pnmr/CDCl3/£: 3,8 (s, 3H1, 5,6 (s, IH), 6,6 - 7,3 (m, 5ΗΪ, 7,9 (s, IH)].
10 Ci_2-£2-chlor-6-methoxyehenyl);2::hydroxyacetamid Metode A
Cyanhydrin af 2-chIor-6-methoxybenzaldehyd (7Q0 mg, 3,5 mmol) blev opløst i 1,6 ml myresyre. Der tilsattes koncentreret saltsyre (1,6. ml), og blandingen blev omrørt 15 ved 20°C i 4 timer, medens reaktionen blev kontrolleret ved tyndtlagskromatografi (49:1 chloroform/methanol). Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret to gange med 25 ml portioner ethylacetat. De kombinerede ethylace-tatekstrakter blev omrørt med 25 ml IN natriumhydroxid-20 opløsning i 5 minutter for at sikre hydrolyse af formiat-ester-mellemproduktet. Den organiske fase blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til en olie, som ved udrivning med et lille volumen ether gav krystallinsk 2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacet-25 amid (500 mg, 65 %; smp. 116 - 118°C).
Metode B
2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid (10 g) blev opløst i 50 ml ethylacetat ved kortvarig opvarmning.
Den resulterende opløsning blev ækvilibreret med 30 ml 30 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning ved omrøring i 30 minutter. Ethylacetatlaget blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med aktivkul,
DK 151C82B
68 filtreret igennem et lag af diatoméjord og koncentreret i vakuum til et skum. Udrivning med hexan gav 2-(2-chlor- 6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid [6,7 g, pnmr/CDCl^/i : 7,9 ppm maksimum borte, inkluderer 2 dubletter mellem 5,1 5 og 5,9 ppm (OH-CH splitting), som falder sammen til en singlet ved 5,6 ppm (CH) efter D20-udskiftning].
D_1_5-(_2-chlor-6-methoxyghenYl2oxazolidin-2i4-dion
^reakt±on_b2 Metode A
10 2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid (17,4 g, 0,071 mol), methanol (122 ml) og dimethylcarbonat (22,6 g, 0,23 mol) blev kombineret, og blandingen omrørt i 30 minutter. Natriummethoxid (12,9 g, 0,24 mol) tilsattes portionsvis i løbet af 30 minutter, hvorunder tempe-15 raturen steg fra 22 til 55° C. Efter 15 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i 260 ml koldt omrørt vand.
Der tilsattes aktivkul (1,7 g), og blandingen blev omrørt i 10 minutter og derpå filtreret igennem et lag af diatoméjord med 80 ml koldt vand til overføring og 20 vaskning. pH-værdien blev indstillet il under 1 ved tilsætning af 30 ml koncentreret saltsyre, hvorunder temperaturen steg fra 5 til 15° C. Opslæmningen blev granuleret i 3,5 timer ved 8 - 15° C, og det rå produkt blev udvundet ved filtrering og delvist tørret til 27 g i en 25 luftovn ved 40°C. Det delvist tørrede produkt blev opløst i 15Q ml acetone ved 50°C og klaret ved filtrering. Halvdelen af acetonen blev fjernet ved destillation, og den anden halvdel fjernet under samtidig tilsætning af 150 ml ethylacetat. Endeligt blev volumenet reduceret til 50 ml 30 (destillationshovedtemperatur 77° C). Blandingen blev afkølet til 10° C og granuleret i 1 time. Filtrering, vaskning med ethylacetat og hexan, gensuspension, genfiltrering og lufttørring ved 40° C gav renset 5-(2-chlor- 6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (13,1 g, 67 %; 69
DK 1518 8 2 B
smp. 203 - 205° C).
Metode B
Kalium-tert.-butoxid (2,50 g, 22 mmol) og diethylcarbonat (2,63 g, 22 mmol) blev optaget i 30 ml tert.-butanol.
5 Der tilsattes 2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacet-amid (2,40 g, 11 mmol), og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, kvalt ved tilsætning af 50 ml IN saltsyre og ekstraheret med to 100 ml portioner chloroform. De sammen-10 hældteorganiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til en olie, som krystalliserede under vakuumpumpning. Omkrystallisation fra 100 ml toluen gav renset 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,26 g, 84 %; 15 smp. 2Q0 - 203° C).
Metode C
Ved den samme procedure som under metode A i dette eksempel blev 2-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid (38 g, 0,17 mol) i 260 ml methanol omsat med dimethyl-20 carbonat (44,1 g, Q,49 mol) og natriummethoxid (27,4 g, 0,51 mol), hvorved der efter omkrystallisation blev opnået 5-(2-chlor-6-methoxypehnyl)oxazolidin-2,4-dion [31,6 g, 76 %; smp. 204 - 205° C? pnmr/DMSO/i : 3,80 (s, 3H) , 4,20 (s, bred, IH), 6,40 (s, IH), 7,0Q - 7,18 (m, 2H), 25 7,35 - 7,61 (m, IH)].
Analyse for cioH8°4NC1:
Beregnet: C 49,71 - H 3,34 - N 5,80 - Cl 14,67 - Neut.
ækviv., 241,6
Fundet : C 49,64 - H 3,66 - N 5,79 - Cl 14,45 - Neut.
30 ækviv., 243.
EKSEMPEL 35 70
DK 151032B
åj._?Y§nhYdrid_af _23chlor-6-f luorbenzaldehyd 2-chlor-6-fluorbenzaldehyd (33,4 g, 0,2 mol) blev suspenderet i 300 ml vand, der tilsattes natriumhydrogensulfit (41,6 g, 0,4 mol), og blandingen blev omrørt ved 50 - 58° 5 C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 20° C, der tilsattes 200 ml methylenchlorid, og blandingen blev yderligere afkølet til 6° C. Derpå tilsattes kaliumcyanid (40,7 g, 0,6 mol) i 200 ml vand til det omrørte 2-fase-system. Temperaturen steg til 12° C under denne tilsæt-10 ning. Efter omrøring i 60 minutter ved 10° C blev lagene adskilt, og det vandige lag vasket med to 100 ml portioner frisk methylenchlorid. Det kombinerede organiske Lag og methylenchloridekstrakter blev vasket i 200 ml mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit 15 natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til en ufuldstændigt tør olie41,8 g, Rf 0,15 (CH^Cl); udgangsaldehydet har Rf 0,6].
ΒΛ_2Μ 2-chlor-6-f luorghen^l^^hydroxyacetamid
Cyanhydrinen fra A (5,0 g) blev opløst i myresyre (10 20 ml). Der tilsattes portionsvis koncentreret saltsyre (10 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer, hældt ud på 180 ml knust is og ekstraheret med to portioner ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med IN natriumhydroxidopløs-25 ning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til opnåelse af et fast produkt (4,4 g). Omkrystallisation fra toluen gav renset 2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid (3,28 g, smp.
124 - 127° C). 1
Analyse for CgH7N02ClF:
Beregnet: C 47,20 - H 3,46 - N 6,88
Fundet : C 47,05 - H 3,43 - N 6,87.
71
DK 151832B
Ci_5-{2-chlor-6-fluor£henYl2oxazolidin-2,4-dion l£®§!Stion_b)_
Metode A
2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid (26,,7 g, 0,13 5 mol) blev kombineret med 200 ml methanol. Der tilsattes dimethylcarbonat (33,7 g, 0,37 mol), og blandingen blev omrørt i nogle få minutter til opløsning, Natriummeth-oxid (20,6 g, 0,38 mol) tilsattes i løbet af 25 minutter, hvorunder temperaturen steg til 54°C. Efter omrøring i 10 2 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i 1 liter is" og vand. Den kvalte reaktionsblanding blev gjort stærkt sur ved dråbevis tilsætning af 6N saltsyre, og det udfældede produkt blev udvundet ved filtrering og delvis tørret ved 40° C (31 g). Det delvist tørrede produkt blev opta-15 get i 100 ml acetone, behandlet med aktivkul, filtreret med 2Q ml acetone til overføring og vaskning, fortyndet med 12Q ml ethylacetat, inddampet i vakuum til det halve volumen, fortyndet med 80 ml frisk ethylacetat, inddampet i vakuum til 100 ml, fortyndet langsomt under omrøring 20 med 100 ml hexan, granuleret og filtreret, hvorved der blev opnået renset 5-(2-chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (18,8 g, smp. 151 - 154° C). To yderligere mængder (6,7 g i alt) blev opnået ved koncentrering af modervæsken. 1 2 3 4 5 6
Model B
2 2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid (3 g, 15 3 mmol) blev optaget i 40 ml tert.-butanol og dimethyl 4 carbonat (2,7 g, 2,5 ml, 30 mmol). Kalium-tert.-but 5 oxid (3,4 g, 30 mmol) tilsattes portionsvis, og reaktions- 6 blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 65 minutter, afkølet til stuetemperatur, kvalt ved portionsvis tilsætning af 60 ml IN saltsyre, hældt ud i 200 ml vand og ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De kombinerede 72
DK 151082B
organiske ekstrakter blev vasket med vand og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved der blev opnået 5-(2-chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (3,5 g). Renset produkt 5 blev opnået ved omkrystallisation fra toluen (3,0 g, snip.
156 - 158° C).
EKSEMPEL 36 A. Cyanhydrin_af_2,β^άίchlorbenzaldehyd
Natriumhydrogensulfit (10,7 g, 0,103 mol) blev opløst i 150 ml vand, og opløsningen hlev opvarmet til 50° C.
10 Der tilsattes 2,6-dichlorbenzaldehyd (15 g, 0,086 mol), og blandingen holdtes opvarmet til 50°C i 1,5 timer. Blandingen blev afkølet til 0°C, overhældt med 15Q ml ether, og der tilsattes dråbevis en blanding af natriumcyanid (4,66 g, 0,095 mol) og 100 ml ether i løbet af 15 10 minutter. 2-fase-systemet blev omrørt ved 0°C i 1 time. Det organiske lag blev skilt fra, og det vandige lag ekstraheret med to yderligere portioner ether. De organiske lag blev kombineret, vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og kon-20 centreret til tørhed, hvorved der blev opnået vyanhydrinen af 2,6-dichlorbenzaldehyd [15,9 g, 91 %; smp. 79 - 82° C; ir (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm"1].
B. 2-j^G-dichlorphenyl]_-2-hydroxyacetamid
Cyanhydrinen af 2,6-dichlorbenzaldehyd (1Q g, 0,049 mol) 25 blev opløst i 30 ml myresyre. Der tilsattes koncentreret saltsyre (30 ml) i løbet af 3 minutter, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud over 300 ml knust is og ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De organiske eks-30 trakter blev kombineret, vasket i rækkefølge med vand, tre portioner IN natriumhydroxidopløsning og saltvand, 73
DK 1510 8 2 B
tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret, hvorved der blev opnået 2-(2,6-dichlorphenyl)-2-hydroxyacetamid [5,56 g, 52 %; smp. 155 - 158° C; ir (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cnf1].
5 Ci_5-£2,6-dichlorghenyl2oxazolidin-2,4-dion>_{^reaktion b|
Kalium - tert.-butoxid (5,16 g, 0,046 mol) blev opløst i 60 ml tert.-butanol. Der tilsattes dimethylcarbonat (4,14 g, 0,046 mol) og derpå 2-(2,6-dichlorphenyl)-2-hydroxyacet-amid (5 g, 0,023 mol). Suspensionen blev opvarmet til 10 tilbagesvaling i 2 timer og afkølet til stuetemperatur.
Der tilsattes saltsyre (46 ml IN) og derpå 100 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med tre portioner methylen-chlorid. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtre-15 ret og koncentreret til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra toluen gav renset 5-(2,6-dichlorphenyl)oxa-zolidin-2,4-dion (3,15 g, 50 %; smp. 151 - 153° C), ir (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm”1].
Analyse for C9H5°3NC12: 20 Beregnet: C 43,93 - H 2,Q5 - N 5,69
Pundet : C 44,13 - H 2,38 - N 5,92.
EKSEMPEL 37 5=223chlor-6-methoxy£henyl2oxazolidin-2./4-dion i^ii§§^tion_e2 5-(2-chlor-6-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (22 g, 0,096 mol) blev optaget i en blanding af dimethylsulfoxid 25 (100 ml) og methanol (31,5 ml). Natriummethoxid (10,8 g, 0,2 mol) tilsattes i løbet af ca. 4 minutter, hvorunder reaktionsblandingens temperatur steg til 57°C. Af nem-hedsgrunde fik reaktionsblandingen lov at stå i 16 timer ved stuetemperatur, før den blev opvarmet til 106°C i 5 74
DK 151C32B
timer. Efter afkøling til 65°C blev reaktionsblandingen kvalt ved udhældning i 450 ml is og vand, behandlet med aktivkul, filtreret og gjort stærkt sur med koncentreret saltsyre. Det udfældede produkt bev indvundet ved filtre-5 ring, og den våde kage opslæmmet i 100 ml toluen. Vand blev fjernet ved azeotrop destillation i vakuum. Den resterende opslæmning blev bragt i opløsning ved tilsætning af 100 ml acetone og opvarmning. Efter klaring blev acetonen fjernet ved afdampning i vakuum (slutvolumen 70 ml).
10 Filtrering gav renset 5-(2-chlor-6-methoxyoxazolidin-2,4 dion (20,3 g, smp. 199 - 202° C). En lavere smeltende anden mængde (0,9 g) blev opnået ud fra modervæsken.
EKSEMPEL 38
5={2-fluor-6-methoxYghenYl2oxazolidin-2i4-dion_{bireaktion_eJ
5-(2,6-difluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion (2,0 g, 9,4 15 mmol) blev opløst i 50 ml dimethylsulfoxid. Der tilsattes methanol (5 ml) og derpå kalium-tert.-butoxid (2,11 g, 18,8 mmol), og reaktionsblandingen blev opvarmet i et oliebad og holdt ved 155°C i 4 timer. Reaktions-blandingen blev afkølet til stuetemperatur, hældt ud i 20 200 ml lN saltsyre og ekstraheret med tre portioner ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand og derpå saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til et fast stof. Det faste stof blev optaget i IN natriumhydroxid-25 opløsning, og opløsningen blev vasket med tre portioner ethylacetat og derpå gjort sur med IN saltsyre til udfældning af renset 5-(2-fluor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,32 g, 62 %; smp, 138 - 142° C). Til analyse blev produktet omkrystalliseret fra toluen (930 mg gen-30 vundet? smp. 139 - 141° C).
Analyse for C^qHqC^NF:
Beregnet: C 53,34 - H 3,58 - N 6,22
Fundet : C 53,17 - H 3,54 - N 6,14.
EKSEMPEL 39 75
p!< 1 R 1 n Π o D
Lj ) V I vJ I <> U i. o 5ll2-chlgr-6-metiiYltIiio2li§nYlIoxazolidin22x4-dion_(.bireaktign_e)_
Kalium-tert.-butoxid (234 mg, 2,1 mmol) blev optaget i 2,0 ml dimethylsulfoxid. Methylmercaptan (0,16 ml, 146 5 mg, 3,0 mmol) blev kondenseret og sat til reaktionsblandingen. Endelig tilsattes 5-(2-chlor-6-fluor)oxazo-lidin-2,4-dion (229 mg, 1,0 mmol), og reaktionsblandingen blev opvarmet til 1Q0°C i 16 timer, afkølet til stuetemperatur, hældt ud i 10 ml IN saltsyre og ekstraheret 10 med tre portioner ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med to portioner vand og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til en olie (2223 mg). Krystallisation fra isopropylalkohol/hexan gav renset 5-(2-chlor-6-15 methylthiophenyl)oxazolidin-2,4-dion (58 mg, smp. 136 -138° C) .
EKSEMPEL 40 5-(5-cyan-2-methoxy.=. phenyl)oxazolidin-2,4-dion(bireaktion f) 5-(5-brom-2-methoxy = phenyl)oxazolidin-2,4-dion (8g, 0,028 20 mol) blev opløst i 50 ml dimethylformamid. Der tilsattes kobber(I)-cyanid [(CuCN^/ 7,52 g, 0,042 mol], og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 22 timer.
For at tvinge reaktionen til fuldførelse tilsattes yderligere 1/10 portion (752 mg) kobber(I)-cyanid, og tilbage-25 svalingen fortsattes i yderligere 7 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det meste af di-methylformamidet blev fjernet ved vakuumdestillation. Remanensen blev opdelt mellem ethylacetat (250 ml) og IN saltsyre (250 ml). Det organiske lag blev skilt fra, vasket 30 i rækkefølge med to portioner frisk IN saltsyre, to 100 ml portioner 10% jern(III)-chlorid i 3N saltsyre og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til et fast stof. Omkrystallisation fra 76
DK 151C82B
toluen/methanol gav renset 5-(5-cyano-2-methoxy= phenyl)-oxazolidin-2,4-dion i to mængder (3,32 og 0,45 g, 58 %; smp. 207 - 209 °C; m/e 232).
EKSEMPEL 41 5 5-phenyl-oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumcyanid (3,95 g, 0,06 mol), kaliumthiocyanat (4,85 g, 0,05 mol) og 6 ml vand blev kombineret og omrørt i et isvand-bad. Der tilsattes dråbevis benzaldehyd (5,3 g, 0,05 mol). Efter 20 minutters omrøring blev der opnået en næ-10 sten homogen lysegul opløsning. Under fortsat afkøling i is-vand-badet tilsattes dråhevis 30% saltsyre (2Q,5 ml) i løbet af 20 minutter. Den resulterende uklare, gule opløsning blev opvarmet på et dampbad i 1 time, hvorved der udskiltes en olie, som havde mindre massefylde end 15 opløsningen. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 50 ml vand, og det resulterende faste stof (6,23 g) udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra vand gav råt 5-phenyl-oxazolidin-4-on-2-thion i to mængder (smp. 123 - 126° C, m/e 193). En tredje mængde var 5-20 phenyloxazolidin-2,4-dion (se næste eksempel). De to første mængder blev kombineret og omkrystalliseret en gang til fra vand (smp. 132 - 135° C, litteratur-smp. 130° C).
§Λ_5ζΕί)§ί)Υί°5§:2θ1ίάϊη-2^4-^ϊοη_|Γβ3.]£^ϊοη_ο2
Ved den første omkrystallisation i vand under A ovenfor blev der opnået en tredje mængde produkt, som var 5-phenyl-oxazolidin-2,4-dion. Dette blev desuden fremstillet ud fra 5-phenyloxazolidin-4-on-2-thion ved fremgangsmåden i eksempel 60B. (0,222 g, smp. 104,5 - 105,5 °C).
Analyse for CgE^NO^:
DK 151882B
77
Beregnet: C 61,01 - Η 3,98 - N 7,91 Fundet: C 60,82 - H 4,16 - N 7,69 EKSEMPEL 42
Ai_5-KYdroxY-52ptenYl-2i4i61lH^SH^SHl-pYrimidintrion
Isopropylether (40 ml) afkøles til -7Q°C. I løbet af 10 5 minutter tilsættes butyllithium i hexan (2,4M, 10 ml, 24 mmol), idet temperaturen holdes mellem -70 og -60°C. Phenylbromid (3,14 g, 20 mmol) tilsættes i løbet af 20 minutter, idet temperaturen holdes mellem -72 og -68°C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved mellem 10 -72 og -70°C. Sublimeret alloxan (3 g, 21 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran tilsættes i løbet af 40 minutter, idet temperaturen holdes mellem -70 og -65°C. Omrøring ved denne temperatur fortsættes i 15 minutter. Derpå fjernes kølebadet, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 15 stuetemperatur, hvorpå den afkøles til 5° C. Der tilsættes langsomt saltsyre (IN, 40 ml), og den organiske fase skilles fra. Den vandige fase ekstraheres med 35 ml ethyl-acetat. Kombinationen af organisk fase og ekstrakt vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og kon-20 centreres til opnåelse af 5-hydroxy-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion.
Alternativt omdannes phenylbromid i isopropylether til det tilsvarende Grignard-reagens ved omsætning med magnesiumspåner. Reagenset afkøles og omsættes med vand-25 frit alloxan som beskrevet ovenfor.
Ved de samme procedurer omdannes henholdsvis 2-bromani-sol, 2-ethoxyphenylbromid, 2-brom-4-fluoranisol, 2-brom-4-chloranisol, 2-bromtoluen og 2-fluorphenylbromid til:
DK 151882 B
78 5-hydroxy-5- (2-methoxyphenyl) -2,4,6 (IH / 3H, 5H) -pyrimidin-trion 5- (2-ethoxyphenyl] -5-hydroxy-2,4,6 (IH,3H,5H) -pyrimidin-trion 5 5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidintrion 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion 10 5-hydroxy-5-(2-methylphenylJ-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidin trion og 5-(2-fluorphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion.
B^S-phenyloxazolidin-^^4-dion (reaktion d) 15 §§1 5-hydroxy-5-phenyl-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrion (0,7 g) oløses i 15 ml IN natriumhydroxidopløsning, omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, ekstraheres med ethylacetat, gøres svagt surt med omkring 1 m iseddike og ekstraheres 20 med 25 ml ethylacetat. Den sidstnævnte ethylacetateks-trakt tilbagesvaskes med omkring 6,5 ml vand, filtreres over et lag af vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til i opnåelse af 5-phenyloxazolidin-2,4-dion.
i
Ved den samme procedure omdannes de andre pyrimidintrio-25 ner fra A ovenfor til: 5-(2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(2-ethoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion 30 5-(2-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion og 5-(2-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion.
79
DK 151882B
EKSEMPEL 43 A_._ 5-hydroxy-5- (2-methoxy-5-methylphenyl-2,4,6(lH,3H, 5H)-pyrimidintrion 4- methylanisol (2,4 g) og alloxanhydrat opløses 1 25 ml varmt ethanol. Der tilsættes saltsyre (3 ml, IN), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter.
5 Blandingen afkøles, og ethanolet fjernes ved destillation under samtidig tilsætning af 15 ml vand til udfældning af 5- hydroxy-5-(2-methoxy-5-methylpheny1)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion.
Bi_5-j_2-methoxy-5-methYlghenyl2oxazolidin-2L4-dion_£reak-10 tion_d]_
Ved proceduren fra eksempel 42 B omdannes.5-hydroxy-5-(2-methoxy-5-methy 1 pheny 1 )-2,4,6( IH, 3.H, 5H)-pyrimidintrion til 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 44 N§trium-5-^5-chlor-2-methoxyphenyl2oxazolidin-2,4-dion 15 ihireaktion_k| 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g) blev opløst i 20Q ml methanol. Der tilsattes en opløsning af 830 mg natriumhydroxid i 25 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 minut. Under 20 omrøring tilsattes 1,25 liter ether til udfældning af det ønskede produkt [4,56 g, smp. 224 - 226° C (dekompone-ring)]. Omkrystallisation fra absolut ethanol og iso-propylether gav renset natrium-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion [4,07 g, smp. 224 - 226° C (dekompo-25 nering)].
Analyse for C^QH^O^NClNa· 1.51^0:
DK 151882B
80 \
Beregnet: C 41,32 - H 3,47 - N 4,82
Fundet : C 41,56 - H 3,22 - N 4,97.
EKSEMPEL 45
Natrium-5- (2-chlor-6-methoxyphenyl) oscazolidin-2,4-dion (bireaktion k) 5 Ved opvarmning til 35°C blev 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-oxazolidin-2,4-dion (22,6 g, 0,098 mol) opløst i en blanding af 300 ml ethylacetat og 200 ml tetrahydrofuran, og opløsningen blev klaret ved filtrering med 35 ml tetrahydrofuran til overførsel og vaskning. Modervæsken, nu 10 ved stuetemperatur, blev fortyndet med 100 ml ethylace- j tat, og derpå tilsattes natriummethoxid (5,06 g, 0,094 mol) , i 25 ml methanol, Der tilsattes vand (4,8 ml) og fremkaldtes krystallisation ved skrabning eller podning. Efter granulering i 4 timer gav filtrering det ønskede na- ! 15 triumsalt (21 g). Genopslæmning i en blanding af 200 ml ethylacetat og 5 ml vand gav renset natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (19,6 g, smp. 96-98° C).
Analyse for C^gHyO^NClNa^I^O: !
Beregnet: C 40,08 - H 3,70 - N 4,67 - Na 7,67 - Cl 11,83 - | 20 H20 12,Q2.
Fundet : C 39,92 - H 3,89 - N 4,75 - Na 7,81 - Cl 11,59 - H20 11,69.
Vand fjernes ved tørring i vakuum i 3 timer ved 60°C.
Analyse for C^QH^O^NClNa: 1 25 Beregnet: C 45,56 - H 2,68 - N 5,31 - Na 8,72 - Cl 13,45 Fundet : C 45,11 - H 3,06 - N 5,27 - Na 8,52 - Cl 12,89.
Fri syre (6,86 g) blev udvundet fra modervæsken ved delvis inddampning, ekstraktion med overskud af natriumhydroxid og syrning af den basiske ekstrakt med 6N saltsyre.
DK 151882 B
81 EKSEMPEL 46
3-cacetYl-^5-^ 5-(^2or-2j-me^æ^her^l2ox^olidinj2 ^4_-_dion _(bireaktion j_) Metode A
Ved stuetemperatur blev 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazo-5 lidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol} suspenderet i 25 ml 1,2-dichlorethan. Der tilsattes triethylamin (505 mg, 0,7 ml, 5 mmol), og blandingen blev omrørt i 1 minut til frembringelse af opløsning. Der tilsattes acetylchlorid (393 mg, 0,36 ml, 5 mmoli, og blandingen blev omrørt i 1 time. Re-10 aktionsblandingen blev koncentreret til 5 ml, og det faste stof udfældet ved tilsætning af omkring 25 ml ether.
Det isolerede faste stof blev fordelt mellem chloroform og mættet natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med frisk hydrogencarbonat og derpå 15 med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet, hvorved der blev opnået 3-acetyl-5-(5-chlor-2-methoxypheny1}oxazolidin-2,4-dion [910 mg, 64%; smp. 161 -164° C; pnmr/DMSO-dg/s: 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, IH), 7,4 (m, 3H)]. 1 2 3 4 5 6
Metode B
2 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (100· mg) 3 blev opløst i 2,5 ml tetrahydrofuran. Der tilsattes over 4 skud af eddikesyreanhydrid (4 dråber), og blandingen fik 5 lov at stå ved Stuetemperatur i 16 timer. Inddampning 6 gav 3-acetyl-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion [Rf 0,75 (1:1 ethylacetat/chloroform; smp. 160 -162° C).
EKSEMPEL· 47 82
DK 151882B
5- (5-chlor-2-methoxyphenyl) -3-cyclohexylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion •-(bireaktion-1) 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 inmol) blev suspenderet i 50 ml 1,2-dichlorethan. Der til-5 sattes triethylamin (1 dråbe) og derpå cyclohexylisocya-nat (626 mg, 5 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt i 19 timer ved stuetemperatur, vasket i rækkefølge med to portioner IN natriumhydroxidopløsning, to portioner IN saltsyre og en portion saltvand, tørret over vandfrit mag-10 nesiumsulft, filtreret og koncentreret til et fast stof. '
Omkrystallisation fra toluen gav renset 5-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazolidin-2,4-dion [435 mg, smp. 150 - 153° Cf ir (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm"1].
EKSEMPEL 48 15 5-(^-chlor-2-methoxypheny1^-3-ethoxycarbonyloxazolidin- 2x4ydion_^bireaktion_j)
Natrium-5(5-chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,32 g, 5 mmol) fra eksempel 4.4 blev suspenderet i 50 ml toluen.
Der tilsattes ethylchlorformiat (708 mg, 5 mmol), og reak-20 tionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4,5 timer, holdt i 18 timer ved stuetemperatur, klaret ved filtrering og koncentreret til en olie. Olien blev krystalliseret ved udrivning med en lille mængde ether (1,02 g) og omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvorved der blev op-25 nået renset 3-ethoxycarbonyl-5-(5-chlor-2-methoxyphenyl- 3-ethoxycarbonyloxazolidin-2,4-dion (920 mg, 59 %; smp.
100 - 103° C? m/e 315/313).
Analyse for ci3Hi2°6NC1:
Beregnet: C 49,77 - H 3,86 - N 4,47 30 Fundet : C 49,99 - H 4,00 - N 4,57.
EKSEMPEL 49 83
DK 151882B
lz§2§tYll5-|2-chlor-6-methoxYghenYl>οχ§ζο1ΐάϊη-2Α4-άϊοη _(_bireaktion_ jO
5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1/21 g, 5 mmol} blev opløst 1 10 ml tetrahydrofuran. Der tilsat-5 tes eddikesyreanhydrid (613 mg, 0,57 ml, 6 mmol), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 44 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret til en olie og opdelt mellem chloroform og mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Chloroformlaget blev vasket med frisk hydrogencar-10 bonatopløsning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulft, filtreret og koncentreret til et fast stof. Genopslæmning af remanensen i omkring 50 ml ether gav 3-acety1-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (79Q mg, 56 %; smp. 132 - 135° C, m/e 285/283).
EKSEMPEL 50 15 5- (2-chlor-6-inethoxyphenyl) -3-methylcarbamovloxazolidin-2.4-dion (bireaktion j) 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) blev suspenderet i 1,2-dichlorethan. Der tilsattes triethylamin (1 dråbe) og derpå methylisocyanat 20 (285 mg, 0,29 ml, 5 mmol), og blandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur til frembringelse af opløsning. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 50 ml 1,2-dichlorethan, vasket med to portioner mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning og derpå med saltvand, tørret over vandfrit 25 magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til opnåelse af produktet. Omkrystallisation fra chloroform/hexan gav renset 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-3-methylcarbamoyloxa-zolidin-2,4-dion [1,04 g, 70%; smp. 124 - 127° C (dekom-ponering); m/e 300/298].
DK 151882B
84 i EKSEMPEL 51 5- (2-chlor-6-iæthoxyphenyl)-3-ethoxycarbonyloxazolid:m-2,4-dion
Vandfrit natrium-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion (542 mg, 2,06 mol] fra eksempel 44 og ethyl-5 chlorformiat (291 mg, 2,68 mmol) blev kombineret med 20 ml toluen, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, afkølet til stuetemperatur, omrørt i yderligere 16 timer og inddampet til et fast stof (415 mg). Det faste stof blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der 10 blev opnået renset 5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)-3-ethoxy-carbonyloxazolidin-2,4-dion (212 mg; smp. 196 - 2QQ° C).
EKSEMPEL 52 QBtisk_ad§killelse_af_5-X5=chlor-2-methoxy)oxazolidin- 5-(5-chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion (1,20 g, 5 mmol) 15 og L-cinchonidin (1,47 g, 5 mmol) [a]D = -109,2°) blev opløst ved opvarmning under tilbagesvaling i 10 ml ethanol.
Ved langsom afkøling til stuetemperatur krystalliserede ^saltet (1,23 g, smp. 142 - 144° C, ra]°thano1 = -58,6°).
Det faste stof blev skilt fra og gemt. Modervæsken blev 20 opdelt mellem ethylacetat og IN saltsyre. Det organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed (520 mg). Denne remanens blev optaget i 20 ml methanol og omkrystalliseret ved tilsætning af 30 ml vand. Efter 20 minutter blev der udvundet en før-25 ste mængde (157,4 g, smp. 177,5 - 179° C, [a]°tiiano1 = -6,6°). En anden mængde fra modervæsken var (-)-5-(5-chlor-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion i 73% optisk renhed. Omkrystallisation af 50 mg af dette produkt fra 1 ml methanol og 1,5 ml vand gav materiale med 85% optisk renhed (25,4 mg, 30 smp. -64 - 166° C, [a]°thano1 = -22,14°).
DK 151882B
85
Det tidligere gemte faste salt blev dekomponeret ved opdeling mellem chloroform og IN saltsyre, hvorved der efter inddampning af det tørrede chloroformlag blev opnået 0,488 g fast stof. Dette faste stof blev optaget i 20 ml methanol, 5 og krystallisation af (+)-5-(5-chlor-2-methoxy)oxazolidin blev induceret ved tilsætning af 30 ml vand. Produktet blev opnået i to mængder: 182,4 mg, smp. 173 - 174° C, [a]^*13310^ +26,66°; 103 mg, smp. 171 - 174° C, [a]®thano1 = +27,06°.
Omkrystallisation af 59 mg af den første mængde fra 1 ml 10 methanol og 1,5 ml vand gav en lille forøgelse i drejningen (40 mg, smp. 171,5 - 173° C, [a]°thano1 = +26,96). Optisk-skift-reagens-pnmr-undersøgelser under anvendelse af tris-[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-d-campherato]europium- (III) viste, at materialet med drejningen +27,06° var i det 15 store og hele 100% optisk rent.
EKSEMPEL 53 h^_2-(^-methoxY-l-naghthyl J^g-trimethylsiloxyethan-nitril - -
Ved proceduren fra eksempel 3A, undtagen at der anvendtes ether i stedet for methylenchlorid, blev 2-methoxy-l-20 naphthaldehyd (25 g, 0,134 mol) i 10Q ml ether omsat med trimethylsilylcarbonitril (15,8 g, Q,16 mol) i nærvær af zinkiodid (0,266 g), hvorved der blev opnået fast 2-(2-methoxy-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [36,7 g, pnmr/CDCl3/£: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, IH), 25 7,0 - 8,0 og 8,4 - 8,6 (m, 6H).
5^_Ethyl-1-hydroxy-1-^2-methoxy-1-naphthy1 hnethancar-k°xi5?idat_£lI_M
Ved proceduren fra eksempel 4B. blev 2-(2-methoxy-l-naph-thyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (36,7 g, 0,128 mol) om-30 dannet til ethyl-l-hydroxy-1-(2-methoxy-l-naphthyl)- methancarboximidat [33 g, olie, pnmr/CDCl^/^: 1,0 (t, 3H), 3,8 - 4,3 (q og s, 5H), 6,0 (s, IH), 7,0 - 8,1 (m, 6H).
DK 151882B
86 0^_5-£^-πΐθ^ίιοχγ-1-η3ρίι^1ιγ1 ^oxazolidin32i4-diQn_(^reaktion_§2 Ved proceduren fra eksempel 4C/ undtagen at der anvendtes 2,3 i stedet for 2,0 ækvivalenter triethylamin, blev ethyl- 1- hydroxy-1-(2-methoxy-1-naphthyl)methancarboximidat (16,5 5 g, 0,063 mol) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til råt - produkt. Qmkrystallisation fra ethylacetat/toluen gav renset 5-(2-methoxy-l-naphthyl)oxazolidin-2/4-dion i to mængder [7,7 g; smp. 199 - 201° C? ir (KBr) 1820, 1740 -1, cm ] .
10 Analyse for
Beregnet: C 65,37 - H 4,31 - N 5,44
Fundet : C 65,40 - H 4,45 - N 5,40.
EKSEMPEL 54 A1_2-^2-ethoxy-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril . Ved proceduren fra eksempel 53A blev 2-ethoxynaphthalde-15 hyd (4,5 g, 22,5 mmol) i 50 ml ether omsat med trimethyl-silylcarbonitril (2,6 g, 27 mmol) i nærvær af zinkiodid (50 mg), hvorved der blev opnået 2-(2-ethoxy-l-naphthyl)- 2- trimethylsiloxyethannitril som en olie [5,8 g; pnmr/ CDCl3/5: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 20 IH), 7,0 - 8,0 (m, 5H), 8,5 (s, IH).
§i_§thyl-lzI2=ethoxY=l=naphthYli=l=hydroxymethancarboximi-
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-ethoxy-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (5,8 g, 19,3 mmol) i 140 ml 25 ethanol mættet med hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(2-ethoxy-1-naphthyl}-1-hydroxymethancarboximidat-hydro-chlorid (5,0 g, smp. 110 - 112° C).
/
DK 151882B
87 C^_5-{2-ethoxY-l-naghthYl}oxazolidin-2_?_4-dion (_reaktion_a|
Ved proceduren fra eksempel lC,hvor der anvendtes en reaktionstid på 64 timer ved stuetemperatur efter den kolde 5 phosgen-perfusion, blev ethyl-1-(2-ethoxy-l-naphthyl)-l-hydroxymethancarboximidat-h.ydroch.lorid (5,0 g, 16,1 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-ethoxy-l-naph-thyl) oxazolidin-2 , 4-dion, omkrystalliseret fra toluen (0,57 g, smp. 221 - 224° C, m/e 271).
EKSEMPEL 55 10 Ai_2zl2zbenzyloxy-l-naphthyll-2-trimethylsiloxyethannitril Ved proceduren fra eksempel 53A, under anvendelse af en reaktionstid på 48 timer, blev 2-benzyloxy-l-naphthaldehyd (9,0 g, 0,034 mol) i 80 ml ether omsat med trimethylsilyl-carbonitril (4,0 g, 0,041 mol) i nærvær af omkring 65 mg 15 zinkiodid, hvorved der blev opnået 2-(2-benzyloxy-l-naph-thyl) -2-trimethylsiloxyethannitril som en viskøs olie [10,0 g, pnmr/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, IH) , 7-8,4 (ifi, 11H) .
2 ΐ^βηζγίοχγ-ΐ-naphthyl |-1-hydroxyinethancarboxi-20 Si§5t-hYdrochlorid_ (_II'
Ved proceduren fra eksempel IB blev 2-(2-benzyloxy-l-naph-thyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (5,0 g, 0,014 mol) i 190 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til fast ethyl-1-(2-benzyloxy-l-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximi-25 dat-hydrochlorid [4,0 g, pnmr/DMSO/Æ : 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,4 (s, IH), 7,2 - 8,2 (m, 11H)].
DK 151882 B
88
Cj:__5-^2-benzYloxY-l-riaghthYl]_oxazolidi;n-2i_4-dion ^reaktion_a|
Ved proceduren fra eksempel 9C, undtagen at der anvendtes 2,1 ækvivalenter i stedet for 3,2 ækvivalenter triethyl-5 amin, blev ethyl-1-(2-benzyloxy-l-naph.thyl)-1-hydroxy-methancarboximidat-hydrochlorid (4,0 g, 0,011 mol) i 180 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-benzyloxy-l-naphth.yl)-oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (1/61 g, smp. 197 - 199,5° C).
10 Analyse for ^qH^O^N:
Beregnet: C72,06 - H4,54 - N 4,20
Fundet : C 71,94 - H 4,60 - N 4,22.
EKSEMPEL 56 Ά.__2—£2—fluor—1—naphthyl^—2—trimethylsiloxyethannitril
Ifølge proceduren fra eksempel 1A blev 2-fluor-l-naphth-15 aldehyd (2,Q g, 11 mmolj i 80 ml methylenchlorid omsat med trimethylsilylcarbonitril (1,4 g, 1,8 ml, 14 mmol). i nærvær af zinkiodid (20 mg), hvorved der blev opnået 2-(2-fluor-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie [2,7 g, Rf 0,62 (CHC13)]. 1 2 3 4 5 6 §i_lthyl-l-i2-fluor-l-naphthyl|-l-hydroxymethancarbgxi- 2 5?i^§tlhydrochlorid_XlI^2 3
Ved Q° C blev 2-(2-fluor-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxy 4 ethannitril (2,7 g) opløst i 85 ml mættet ethanolisk hy- 5 drogenchlorid og omrørt il time ved den samme temperatur.
6
Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed og udrevet med ether, hvorved der blev opnået ethyl-1-(2-fluor-l-naphthyl )-1-hydroxymethancarhoximidat-hydrochlorid [2,4 g, pnmr/DMSO/£ i 1,2 (t, 3H) , 4,6 (g, 2H) , 6,5 (s, IH) , 7,4 - 8,4 (m, 6H)].
DK 151882B
89
Ci_l~ (,2-f luor-l^naphthylloxazolidin^^^dion i£§§-!Stion_a2
Med undtagelse af at der anvendtes en reaktionstid på 16 timer efter phosgen-perfusionen og 3,3 ækvivalenter tri-5 ethylamin, blev proceduren fra eksempel 1C anvendt til at omdanne ethyl-1- (2-fluor-l-naphthyl)-l-hydroxymethan-carboximidat-hydrochlorid (2,4 g, 8 mmol) i 150 ml tetra-hydrofuran til 5-(2-fluor-l-naphthylJoxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (1,63 g, smp. 153 - 154° 10 C). Til analyse blev produktet igen omkrystalliseret fra toluen (1,15 g, smp. 152 - 154° C).
Analyse for Cj^Hg°3NF:
Beregnet: C 63,39 - H 3,29 - N 5,71
Fundet : C 63,69 - H 3,29 - N 5,71.
EKSEMPEL 57 15 A^_2-22-methyl2lyn51?!}thyl2y 2-trimethylsiloxyethannitril Med undtagelse af at der anvendes en reaktionstid på 12 timer ved stuetemperatur, anvendtes proceduren fra eksempel 1Atil omsætning af 2-methyl-l-naph.thaldehyd (0,52 g, 3 mmol} i 20 ml methylencfilorid med trimethylsilylcarbo-20 nitril (Q,40 g, 3,9 mmol) i nærvær af zinkiodid (10 mg), hvorved der blev opnået fast 2- (2-methyl-l-naph.thyl) -2-trimethylsiloxyethannitril [0,71 g, Rf 0,35 (chloroform) ] .
?i_F£hyl-l-hydroxy^l-|2-methyl-l-naphthyl^methancarboximi- 25 ^Stli)ydrochlorid_2ll2i
Ifølge proceduren fra eksempel 5B blev 2-(2-methyl-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (0,71 g, 2,6 mmol) i 25 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid omdannet til ethy1-1-hydroxy-l-(2-methy1-1-naphthy1)methancarboximidat-30 hydrochlorid [0,48 g, pnmr/DMSO/5: 1,2 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, IH), 7,2 - 8,4 (m, 6H)].
DK 151882B
90
Ci_5-^2-methYl-l-naghthYl2oxazolidin22i4-dion_(^reaktion_a2
Ifølge proceduren fra eksempel 56 C blev ethyl-1-hydroxy-l-(2-methyl-l-naphthyl)methancarboximidat-hydrochlordi (0,47 g, .1,9 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-methyl-5 1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen (185 mg, smp. 145 - 147 °C, m/e 241). Omkrystallisation fra hexan/ether gav en analytisk prøve (smp. 147 - 150 °C).
Analyse for
Beregnet: C 69,72 - H 4,60 - N 5,80 10 Fundet: C 69,79 - H 4,87 - N 5,74.
EKSEMPEL 58 A^g-^^e-dimethoxy-l-naghthYl ]_-2-trimethYlsiloxY§thannitril
Ved proceduren fra eksempel 9A blev 2,6-dimethoxy-1-naphth-aldehyd (2,3 g, 10,6 mmol) i 80 ml ether omsat med trimeth-ylsilylcarbonitril (1,2 g, 12,7 mmol) i nærvær af 50 mg 15 zinkiodid, hvorved der blev opnået fast 2-(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [3,5 g, Rf 0,75 (1:1 chloroform/ethylacetat pnmr/ether inkluderer / 6,8^.
B._Ethyl-l-(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)yl-hydroxymethancar- boximidat^II^ 20 Ved procedurerne fra eks. IB og 4B (metode A), undtagen at reaktionstiden kun var 2,5 timer ved 0 °C, blev 2-(2,6-dimethoxy-1-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (3,3 g, 10 mmol i 100 ml mættet ethanolisk hydrogenchlo-rid omdannet til ethyl-l-(2,6-dimethoxy-l-naphthyl)-l-25 hydroxymethancarboximidat som en olie £3,2 g; pnmr/CDCl^/ /l-l,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H), 6,0 (s, IH), 7,0-8,2 (m, 5H)] .
DK 151882 B
91 C^_5-{2i6-dimethoxY-l-naghthYl|oxazolidin32i_4-dion
Ved proceduren fra eksempel 4C, metode A, blev ethyl-1-(2,6-dimethoxy-l-naphthyl)-1-hydroxymethancarboximidat (3,0 g) i 125 ml tetrahydrofuran omdannet til det ønske-5 de produkt. Til isolering af produktet blev reaktionsblandingen kvalt med langsom udhældning i 200 ml knust is og ekstraheret med to 100 ml portioner ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret, inddampet til et halvfast stof (2,6 g) 10 og krystalliseret ved udrivning med ether, hvorved der blev opnået 5-(2,6-dimethoxy-l-naph.thyl)oxazolidin-2,4-dion (0,43 g; smp. 175 - 180° C? m/e 287).
EKSEMPEL 59 A^_2-Π-fluor-1-naphthyl2-2-trimethYlsiloxYethannitril 7-fluor-l-naphthaldehyd (4,7 g, 0,026 mol) i 150 ml meth-15 ylenchlorid blev omsat med trimethylsilylcarbonitril (3,4 g, 0,033 mol) i nærvær af 50 mg zinkiodid ved proceduren fra eksempel 3A hvorved der blev opnået fast 2-(7-fluor-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril [6,2 g; pnmr/CDCl^/ 5: 0,2 (s, 9H), 6,0 (s, IH), 7,2 - 8,0 (m, 6H)].
2 0 Bi_Ethyl-l-^^-fluor^l-naphthyl |-1-hydroxyiuetharicarboximi- ^§tl^Y^i2Shlorid__(_II_I_]_
Ved proceduren fra eksempel IB hvor der anvendtes en reaktionstid på 3 timer ved 0°C, blev 2-(7-fluor-l-naphthyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (6,2 g) i 200 ml mættet etha-25 nolisk hydrogenchlorid omdannet til ethyl-1-(7-fluor-l- naphthyl) -1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid [6,6 g; smp. 135 - 138° C; pnmr/CDC^/J : 1,2 (t, 3H) , 3,9 - 4,2 (q, 2H)., 5,6 (s, IH) , 7,2 - 8,0 (m, 6H) ] .
DK 151882 B
92 C-^S-iVHc luor-l-naghthYl^oxazolidin-g^-dion (_reaktion_a]_
Ved proceduren fra eksempel 56C blev ethyl-l-(7-fluor-l-naph.thyl)-l-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid (6,6 g, . . S 0,025 mol) omdannet til 5-(7-fluor-l-naphthyl)oxazolidin- 2,4-dion (3,07 g, smp. 147 - 150° C).
Analyse for C-^gHgO^NF:
Beregnet: C 63,69 - H 3,29 - N 5,71
Fundet : C 63,49 - H 3,45 - N 5,75.
EKSEMPEL 60 10 åi_5ii2;naphthyl2oxazolidin-4-on-2-thion
Kaliumcyanid (4,9 g, 0,077 mol) og kaliumthiocyanat (6,2 g, 0,064 mol) blev kombineret med 5,12 ml vand og afkølet til 0°C. 2-naphthaldehyd (10 g, 0,064 mol) tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter. Derpå tilsattes saltsyre (30%, 15 31,2 ml), og blandingen blev opvarmet til 90°C i 1,5 timer, afkølet til stuetemperatur, hældt ud i 1Q0 ml vand og filtreret. Det udvundne faste stof blev opdelt mellem 150 ml chloroform og 100 ml 5% natriumhydrogencarbonatopløsning. Chloroformlaget blev ekstraheret med to 80 ml portioner 20 frisk 5% hydrogencarbonatopløsning, og disse blev kombineret med det oprindelige hydrogencarbonatlag, gjort sur, og produktet udvundet ved filtrering (8,0 g, vådt). Omkrystallisation fra toluen gav renset 5-(2-naphthyl)oxazoli-din-4-on-2-thion [1,22 g, smp. 214 - 216° C, pnmr/CDClg/i: 25 6,04 (s, IH), 7,1 - 8,0 (m, 7H)].
B^_53|2-naghthyl_)_oxazolidin22i4-dion
Xreaktion_c]_ 5-(2-naphthyl)oxazolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 mmol) blev delvis opløst i 25 ml vandigt ethanol ved 50° C.
, 30 Der tilsattes hydrogenperoxid (30%, 7 ml), og blandingen
DK 151882 B
93 blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med chloroform og vand, og det organiske lag skilt fra. Det organiske lag blev ekstraheret med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning.
5 Hydrogencarbonatlaget blev omhyggeligt gjort surt med fortyndet saltsyre, og det udfældede produkt udvundet ved filtrering. Qmkrystallisation fra toluen gav renset 5— (2-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion [0,2 g, smp. 187 - 188° C, pnmr/CDClg/S: 6,54 (s, IH), 7,3 - 8,1 (m, 7H)].
10 Analyse for cp3H9°3N:
Beregnet: C 68,72 - H 3,99 - N 6,16
Fundet : C 68,42 - H 4,11 - N 6,Q6, EKSEMPEL 61 ΑΛ_5-{1-naphthyl2oxazolidin-4-on-2-thion Ved proceduren fra eksempel 60A blev 1-naphthylaldehyd 15 (20 g, 0,128 mol) omdannet til 5-(1-naphthyl)oxazolidin- 4-on-2-thion, omkrystalliseret fra toluen [2,6 g, smp.
164 - 165° C (bliver blødt ved 155° C); m/e 243, pnmr/ CDC13/S: 6,57 (s, IH), 7,2 - 8,2 (m, 7H)].
B^_5-^l-naphthyl|oxazolidin-2^^ydion 20 i£§§]$tion_c|
Ved proceduren fra eksempel 6Γ0Β blev 5- (1-naphthyl )oxa-zolidin-4-on-2-thion (2,0 g, 8,2 mmol) omdannet til 5-(1-naphthyl)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen [0,31 g, smp. 188 - 189° C, m/e 227, pnmr/CDClg/$ : 25 5,88 (s, IH), 7,3 - 8,0 (m, 7H)].
DK 151882 B
94
Analyse for C13HgN03-0.25H20:
Beregnet: C 67,38 - H 3,91 - N 6,04
Fundet : C 67,10 - H 4,03 - N 6,16.
EKSEMPEL 62 5 Ai_2-|4-fluor^henyll-g-trimethylsiloxYethannitril 4-fluor-benzaldehyd (20 g, 0,16 mol) og zinkiodid (200 mg) blev kombineret med 10Q ml ether, og blandingen afkølet til 0 - 5° C. Trimethylsilylcarbonitril (19,1 g, 0,19 mol) tilsattes dråbevis, og blandingen blev omrørt natten over.
10 Reaktionsblandingen blev fortyndet med 100 ml ether, og yderligere isolering ifølge metoderne fra eksempel 1 gav 2-(4-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril som en olie (31,7 g).
Bi_Ethyl-l-(4-fluorphenyll-l-hydroxymethancarboximidat-15 hydrochlorid_|II^2
Ved proceduren fra eksempel lBblev 2-(4-fluorphenyl)-2-trimethylsiloxyethannitril (31,7 g, Q,142 mol) omsat i 750 ml mættet ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved der blev opnået ethyl-1- (4-fluorphenyl}.-l-hydroxymethancarboximi-20 dat-hydrochlorid [33,8 g, smp. 131 - 133° C; pnmr/DMSO/<$ : 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 5,8 (s, IH), 7,0 - 7,7 (m, 4H)].
C^_5-^4-f luorphenyl ]_gxazglidin-2 i^-dion |reaktign_a|
Ved proceduren fra eksempel 1C men under anvendelse af 25 en reaktionstid på 48 timer ved stuetemperatur efter phos-genperfusion blev ethyl-1-(4-f luorphenyl)-1-hydroxymeth.an-carboximidat-hydrochlorid (33,1 g, 0,14 mol) i 1200 ml
DK 151882 B
95 tetrahydrofuran omdannet til 5-(4-fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion, omkrystalliseret fra toluen [13,5 g, smp. 154 -155° C; pnmr/DMSO/ ; 6,05 (s, IH), 7,0 - 7,7 (m, 4H)].
Analyse for C^HgO^NF: 5 Beregnet: C 55,40 - H 3,09 - N 7,17
Fundet : C 55,29 - H 3,40 - N 7,29.
En anden mængde blev opnået ved toluen-omkrystallisationen (1,2 g, smp. 137 - 140° C).
PRÆPARATION 1 5-brom-2-methoxybenzaldehyd p-bromanisol (15 g, 0,08 mol) i 350 ml methylenchlorid blev afkølet til 0° C. Titantetrachlorid (30 g, 17,4 ml, 0,16 mol) tilsattes dråbevis. Efter 10 minutter tilsattes 1,1-dichlormetfiylether (12,7 g, 0,0088 mol) dråbevis, og 15 reaktionsblandingen blev omrørt i 90 minutter ved 0 - 10° C og derpå kvalt i overskud af mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning og methylenchlorid. Det organiske lag blev skilt fra og kombineret med en yderligere methylenchlorid-ekstrakt af den vandige fase. De kombinerede organiske 20 lag blev tilbagesvåsket med mættet natriumchloridopløs-ning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum, hvorved der blev opnået 5-brom-2-methoxybenzaldehyd (16,4 g, smp. 107 - 110° C).
PRÆPARATION 2 25 il§thoxyghenylchlorid p-chlorphenol (10 g, 0,077 mol), ethyliodid (13,1 g, Q,Q84 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (1Q,6 g, 0,077 mol) blev kombineret i 130 ml acetone, og den omrørte blanding opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandin-
DK 151882 B
96 gen blev filtreret, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev optaget i 300 ml chloroform, vasket i rækkefølge med to 120 ml portioner IN natriumhydroxiop-^løsning, 50 ml saltvand og 50 ml vand, tørret over vand-5 frit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved der blev opnået 4-ethoxyphenylchlorid som en olie [10,5 g, pnmr/CDCl-,/6 : 1,4 (t, 3H) , 4,0 (g, 2H) , 6,6 - 7,3 (m, au.
PRÆPARATION 3 53ch.lgr-2-ethoxybenzaldeh.yd
Ved proceduren fra præparation 1, hvor der anvendtes en reaktionstid på 2,5 timer ved 0°C, efter at tilsætningen af reagenserne var fuldført, blev 4-ethoxyphenylchlorid (10 g, 0,064 mol) i 300 ml methyelcnhlorid omdannet til fast 15 5-chlor-2-ethoxybenzaldehyd [11 g, Rf 0,1a (3:1 hexan/ chloroform)].
PRÆPARATION 4 £z§thgxY353fluorbenzaldehyd
Ved proceduren fra præparation 3, hvor der anvendtes en 20 reaktionstid på 2 timer ved 5 - 10° C, blev 4-ethoxyphenyl-fluorid (9,4 g, 0,067 mol) omdannet til fast 2-ethoxy-5-fluorbenzaldehyd [10,4 g, Rf 0,65 (011013)].
PRÆPARATION 5 ^Zffiethgxy^S^methylbenzaldehyd 25 4-methylanisol (12,2 g, 0,1 mol) i 300 ml methylenchlorid blev afkølet til 0°C. Der tilsattes titantetrachlorid (3,8 g, 0,2 mol) efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,1-dichlormethyl-methylether (13,8 g, 0,12 mol) i løbet af 3 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C blev re-30 aktionsblandingen hældt ud i 00 ml vand. Den vandige fa-
DK 151882 B
97 sese blev ekstraheret med to yderligere portioner methylen-chlorid. Kombinationen af organisk fase og ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet, hvorved der blev opnået 2-methoxy-5-5 methylbenzaldehyd som en olie [15 g, 100 %; ir (CI^C^) 1678, 1608, 1488 cm-1].
PRÆPARATION 6 5-fluor-2-methylbenzaldehyd
Ved proceduren fra præparation 1, hvor reaktionsblandingen 10 fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 16 timer, efter at tilsætningen af reagenserne var fuldført, blev p-fluortoluen (10 g, 0,09 mol) i 300 ml methylen-chlorid omdannet til 5-fluor-2-methylbenzaldehyd [8,2 g,
Rf Q,6 (CHC13)].
15 PRÆPARATION 7 3^fluor-2-methoxy-52methylbenzaldehyd
Vedproceduren fra præparation 5 blev 2-fluor-4-methylani-sol (2,0 g, 14,2 mmol) i 70 ml methylenchlorid omdannet til råt produkt (2,3 g). Kromatografi på 3Q0 g silicagel, 20 hvorved der blev elueret med 1:1 chloroform/hexan og kontrolleret ved tyndtlagskromatografi, gav som den mindre betydelige, mindst polære af to komponenter, 3-fluor-2-methoxy-5-methylbenzaldehyd [0,5 g, olie, Rf 0,25 (1:1 chloroform/hexan)]. 1 PRÆPARATION 8 3ichlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd
Natriumhydroxid (50 g) blev opløst i 70 ml vand. Der tilsattes 2-chlor-4-fluorphenol (1Q g, 0,068 mol) og derpå
DK 151882 B
98 chloroform (3Q ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Tilsætning af chloroform (30 ml) og opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer blev gentaget to gange. Reaktionsblandingen blev afkølet til stue-5 temperatur, og råt produkt udvundet som natriumsaltet ved filtrering. Det rå produkt blev optaget i vand og gjort surt med IN saltsyre til opnåelse af produktet (6,6 g) i den frie phenolform. Denne blev kromatograferet på 200 g silicagel med 1:1 methylenchlorid/hexan som elueringsmid-10 del. Kolonnen blev kontrolleret ved tyndtlagskromatografi. Praktioner indeholdende rent produkt blev kombineret og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået renset 3-chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd %3,08 g, smp. 81 - 83° C, Rf 0,49 (1:1 methylenchlorid/hexan); ir (CH2C12) 15 1658, 1460, 1439, 1289, 1230, 1116 cm"1].
PRÆPARATION 9 3lSi)lor-5-f luor-2-methoxybenzaldehyd 3-chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd (2,5 g, 0,014 mol) blev optaget i 25 ml acetone. Der tilsattes kaliumcar-20 bonat (2,48 g, 0,018 mol) og methyliodid (2,55 g, 0,018 mol) i rækkefølge, og blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet koncentreret til en olie. Olien blev opdelt mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag blev 25 vasket i rækkefølge med frisk vand, IN natriumhydroxidopløsning og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzaldehyd (1,83 g, 69%; smp. 59 - 62° C).
PRÆPARATION 10 30 2-flugr-6-hydrgxybenzaldehyd
Ifølge proceduren fra præparation 9 blev 3-fluorphenol
DK 151882 B
99 (19,2 g) i natriumhydroxid/vand (120 g/133 ml) omsat med chloroform (tre 58 ml portioner).. Reaktionsblandingen blev afkølet og filtreret. Det resulterende faste stof blev opdelt mellem mættet saltvand og ethylacetat, pH-5 værdien blev indstillet til 7,Q med fortyndet saltsyre, og ethylacetatlaget skilt fra og gemt. Det tidligere filtrat blev indstillet til pH 7fQ med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Den tidligere og den senere ethylacetatekstrakt blev kombineret, tilbage-10 vasket med vand og derpå med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et delvis fast, råt produkt (14,6 g). Det rå produkt blev kromatogra-feret på 200 g silicagel, hvorved der blev elueret med 6:1 hexan/ether og kontrolleret ved tyndtlagskromatografi. Den 15 mindst polære komponent blev opsamlet i tidlige fraktioner, som blev kombineret og inddampet til opnåelse af 2-fluor- 6-hydroxybenzaldehyd som en olie, der delvis krystalliserede ved henstand [1,4 g; Rf 0,8 (2:1 chloroform/hexan)].
PRÆPARATION 11 20 £-ethoxy-6-fluorbenzaldehyd
Ved proceduren fra præparation 9 blev 2-fluor-6-hydroxy- benzaldehyd (1,4 g, 10 mmol), ethyliodid (1,7 g, 11 mmol) og kaliumcarhonat (1,38 g, 10 mmol) i 18 ml acetone omdannet til 2-ethoxy-6-fluorbenzaldehyd som en olie 25 [1,37 g, ir (CH9C19) 1681, 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 -1·, cm ] .
PRÆPARATION 12 2z£hlor-6-methoxybenzaldehyd 2-chlor-6-fluorbenzaldehyd (51,5 g, 0,Q30 mol) blev opta-30 get i 500 ml methanol. Der tilsattes natriumhydroxid (14,4 g, 0,35 mol), og den omrørte reaktionsblanding blev opvar-
DK 151882 B
100 met under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og volumenet reduceret til 200 ml ved destillation i vakuum. Der tilsattes vand (400 ml) og methylenchlorid (200 ml), og to-fase-systemet blev 5 ækvilibreret. Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige fase ekstraheret med to yderligere 100 ml portioner methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret, og meth-ylenchloridet fjernet ved destillation ved atmosfærisk 10 tryk under udskiftning med hexan (450 ml) til et endeligt volumen på 300 ml. Produktlaget, som fra starten var til stede som en olie, begyndte at krystallisere ved 45° C. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, granuleret i 16 timer og filtreret, hvorved der blev opnået 2-xhloe-15 6-methoxybenzaldehyd [35,6 g, 64,2 %; Rf 0,2 (CHCl^)].
PRÆPARATION 13 iznjethgxy-S^nitrobenzaldehyd p-nitroanisol (25 g, 0,163 mol) blev opløst i 400 ml methylenchlorid og afkølet til 10° C. Der tilsattes ti-20 tantetrachlorid (61,8 g, 36 ml, 0,326 mol) efterfulgt af 1,1-dichlormethyl-methylether i løbet af 2 minutter. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur og omrørt i 42 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 1 liter is og vand og ekstraheret med tre 500 ml portioner methylen-25 chlorid. De organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med to portioner vand og én portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til en olie (20 g). Olien blev kromatograferet på 6Q0 g silicagel under anvendelse af 2:1 methylenchlorid/hexan som eluerings-30 middel, hvorved der blev opsamlet 15 ml fraktioner og kontrolleret ved tyndtlagskromatografi. Fraktionerne 79 -185 indeholdende rent produkt blev kombineret og inddampet, hvorved der blev opnået 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (3,8 g, smp. 87 - 89° C, litteratur-smeltepunkt 89 - 90° C).
101
DK 1518 8 2 B
PRÆPARATION 14 ii^-difluorbenzaldeh-Yd 1,3-difluorbenzen (25 g, 0,22 mol) blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran og afkølet til -50°C. Butyllithium (99 5 ml 2,3M i hexan, 0,228 mol) tilsattes i løbet af 20 minutter, idet temperaturen holdtes ved -5Q°C. Efter 1,5 timers omrøring ved den samme temperatur tilsattes N-methyl-formanilid (29,7 g, 0,22 mol) i 50 ml tetrahydrofuran i løbet af 20 minutter ved -50°C. Efter yderligere 1,5 10 timers omrøring ved -50°C blev reaktionsblandingen langsomt hældt ud i 1 liter kold IN svovlsyre og ekstraheret med tre portioner ether. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til en olie.
15 Olien blev destilleret, midterfraktioner blev kombineret til opnåelse af 2,6-difluorbenzaldehyd (18,2 g, 58 %? kp. 72 - 74° C/12 mmHg).
PRÆPARATION 15 il9^l2£l3-methylanisol 20 4-chlor-3-methylphenol (28,5 g, 0,2 mol) blev opløst i 400 ml acetone. Der tilsattes kaliumcarbonat (33,1 g, 0,24 mol) og derpå methyliodid (34,1 g, 0,24 mol), og blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet inddampet 25 til en olie, indeholdende fast stof. Denne remanens blev opdelt mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag blev skilt fra, vasket i rækkefølge med to portioner IN natriumhydroxidopløsning, to portioner vand og en portion saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncen-30 treret, hvorved der blev opnået 4-chlor-3-methylanisol som en olie [24,6 g, 86 %, pnmr/CDCl^^: 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,9 (m, 3H)].
IT) 2 —i i 1 1
DK 151882B
PRÆPARATION 16 3- chlor-6 -me 2-me Iben z aldehyd 4- chlor-3-methylanisol (15,4 g, 0,10 mol) blev optaget i 200 ml methylenchlorid og afkølet til 0°C. Der tilsattes 5 titantetrachlorid (37,9 g, 0,2 mol) og derpå 1,1-dichlor-methyl-methylether (13,8 g, 0,12 mol), hvert i løbet af 2 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hældt ud over 500 ml is og vand, og det organiske lag skilt fra. Det vandige lag blev ekstraheret 10 med to portioner frisk methylenchlorid, og disse ekstrakter kombineret med det oprindelige organiske lag. De kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til tørhed, hvorved der blev opnået et produkt (15,2 g, 82%) 15 indeholdende 2jio tredjedele 5-chlor-2-methoxy-4-methyl-benzaldehyd [Rf 0,35 (1:1 chioroform/hexan) og en tredjedel af det ønskede isomere produkt [Rf 0,28 (1:1 chloro-form/hexan]. Disse to forbindelser blev adskilt ved kromatografi på 1 kg silicagel, hvorved der blev elueret med 20 1:1 methylenhclorid/hexan, opsamlet 15 ml fraktioner og kontrolleret ved tyndtlagskromatografi. Fraktionerne 115-140 blev kombineret og inddampet til tørhed til opnåelse af den uønskede Rf 0,35 isomer (860 mg, smp. 86 - 88° C). Fraktionerne 240 - 310 blev kombineret til opnåelse af 25 det ønskede 3-chlor-6-methoxy-2-methylbenzaldehyd [1,61 g, smp. 95 - 97° C, pnmr/CDCl3/6 : 2,4 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, IH), 7,7 (s, IH), 10,4 (s, IH); Rf 0,28 (1:1 methylenchlorid/hexan)].
PRÆPARATION 17 30 22§thoxy-l-naphthaldehyd 2-hydroxy-l-naphthaldeh.yd (10 g, 0,058 mol) blev kombineret med acetone (120 ml), iodethan (9,9 g, 0,063 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (8,0 g, 0,058 mol), og bian-
DK 151882B
103 dingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, filtreret, og filtratet inddampet til et fast s-tof (9,0 g). Qmkry-stallisation fra isopropylether gav renset 2-ethoxy-l-5 naphthaldehyd i to mængder (4,5 g og Q,5 g, smp. 106 -109° C).
PRÆPARATION 18 2ibenzyloxy-l-naphthaldehyd
Ved proceduren fra præparation 17, undtagen at der anvend-10 tes en ækvivalent mængde benzylbromid (10,7 g, 0,063 mol) i stedet for ethyliodid, og det rå produkt blev omkrystalliseret fra en blanding af isopropylether og toluen, blev 2-hydroxy-l-naphthaldehyd omdannet til 2-benzyloxy-l-naphthaldehyd [9,2 g, smp. 111 - 113° C, pnmr/CDCl3/£ : 15 5,2 (s, 2H) , 7,0 - 8,0 (m, UH), 8,7 (s, IH)].
PRÆPARATION 19 7-fluor-l-naphthaldehyd_og_2-fluor-l-naphthaldehyd
Ved fremgangsmåden fra præparation 1 blev 2-fluornaphthalen (10 g, 0,Q68 mol) i 200 ml methylenchlorid omsat med ti-20 tantetrachlorid (25,5 g, 14,7 ml, 0,136 mol) og 1,1-di-chlormethyl-methylether (10,1 g, 0,088 mol). Det resulterende rå produkt (11 g) blev først omkrystalliseret fra hexan, hvorved der blev opnået 7-fluor-l-naphthaldehyd [2,5 g, smp. 95 - 96° C, Rf 0,25 (1:1 chloroform/hexan)].
25 Modervæsken blev inddampet til tørhed, og remanensen blev kromatograferet på 400 g silicagel, hvorved der først blev elueret med 3:1 hexan/chloroform og derpå med 3:2 hexan/ chloroform. Søjlen blev kontrolleret ved tyndtlagskromato-grafi. Fraktioner indeholdende rent 2-fluor-l-naphthalde-30 hyd [Rf 0,31 (3:2 hexan/chloroform)] blev kombineret og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået renset 2-
DK 151882 B
104 1-naphthaldehyd (2,8 g, smp. 60 - 62° C) .
Ved den samme metode omdannes 2-chlornaphthalen til 7-chlor-l-naphthaldehyd og 2-chlor-l-naphthaldehyd.
PRÆPARATION 20 5 2-methyl-l-naphthaldehYd
Ved fremgangsmåden fra præparation 1, undtagen at der anvendtes en reaktionstid på 1 time ved 0° C, blev 2-methyl-naphthalen (10 g, 0,070 mol] i 200 ml methylenchlorid omsat med titantetrachlorid (52,6 g, 30,5 ml, 0,28 mol) og 10 1,1-dichlormethyl-methylether (24,1 g, 0,21 mol). Det rå produkt, opnået som en olie, blev destilleret, hvorved der blev opnået 12,2 g destillat, kp. 155 - 160° C/2,3 - 3,0 mmHg. Ved henstand udskiltes krystallinsk produkt fra destillatet. Filtrering gav renset 2-methyl-l-naphthaldehyd 15 (0,53 g, smp. 48 - 50° C).
PRÆPARATION 21 2i6iåi^§£hoxy-l-naphthaldehyd
Ved fremgangsmåden fra præparation 1 blev 2,6-dimethoxy-naphthalen (5 g, 26 mmol) i 150 ml methylenchlorid omsat 20 med titantetrachlorid (19,7 g, 11,4 ml, 104 mmol) og 1,1-dichlormethyl-methylether (8,9 g, 78 mmol). Det resulterende rå produkt blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået renset 2,6-dimethoxy-l-naphthaldehyd (1,0 g, smp. 285 - 288° C).

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser deraf med den almene formel: 5 hvori R betyder hydrogen, (C^- C^lalkanoyl, benzoyl, (C^-C^Jalk-oxycarbonyl, (ci”C3)alkylcarbamoyl, (c5-C7)cycloalkylcarb-amoyl eller di(C^-C^)alkylcarbamoyl, og R·^ betyder O · tf tf · 2\ yz3 z? ^z3 tf· tf,· ϋ5 2 ’V'V'S i Π , I |J J eller Y1 DK 151882 B 106 hvor Z^ betyder acetamido, amino, benzyloxy, chlor, fluor, phenoxy, nitro eller trifluormethyl, o Z betyder acetamido, amino, benzyloxy, phenoxy, nitro 5 eller trifluormethyl, betyder methyl, alkoxy, methylthio, chlor eller fluor, Z^ og Z5 hver for sig betyder hydrogen, methyl, brom, chlor, fluor, cyan, nitro eller trifluormethyl, 10. betyder hydrogen, methyl, benzyloxy, (C^-C2)alkoxy, chlor, brom eller fluor, yl betyder hydrogen eller methoxy, og 2 Y betyder fluor eller chlor, eller farmaceutisk acceptable kationsalte af de forbindel-15 ser, hvori R er hydrogen, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med fomlen: \^NH OR2 n £ hvori R betyder (C^-C3)alkyl, og R betyder o · b- b · DK 151882 B 107 Z-4 Z 3 z ^ Z3 ø - Q
5 Z ZD hvor W1 betyder benzyloxy, chlor, phenoxy, nitro eller trifluorme thyl , o W betyder benzyloxy, phenoxy, nitro eller trifluormethyl, 5 og Z3, Z4/ Z5, Y, Y1 og Y2 har den ovenstående betydning, eventuelt i form af et syreadditionssalt, i et inert opløsningsmiddel omsættes med phosgen til dannelse af en forbindelse med formlen GR2 DK 151882 B 108 2 6 hvori R og R har den ovenstående betydning, og denne forbindelse (III), med eller uden isolering, hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori 1 fi R er hydrogen, og R svarer til R ovenfor, eller 5 (b) en forbindelse med formlen: > hvori R® har den ovenstående betydning, eller formiateste- ren deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsættes med enten et alkylchlorformiat i nærvær af en svag base eller et dialkylcarbonat i nærvær af en stærk base til 10 dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er 1 6 hydrogen, og R svarer til R ovenfor, eller (c) en thioforbindelse med formlen B(/V · , \ / (IX) V^H o c hvori R har den ovenstående betydning, oxideres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er hy-1 6 15 drogen, og R svarer til R ovenfor, eller (d) en forbindelse med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 eller R6 er F z3 Z3 0- 0~eiier Q- z1 2 ' z2 3 5 hvor Z er alkoxy, og Z er hydrogen, chlor, brom, fluor, cyan eller methyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ eller R® er ^och3 och3 ,P~ " ^ 5 hvor Z er hydrogen, chlor eller fluor. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 2 ved, at R3- er DK 151882 B 112 ,0CH3 ^7- ' ' Z5 5 hvor Z er chlor eller fluor.
4 V-NH ei0>\ y° ' <xii) V-NH O7 DK 151882 B 109 1 4 hvori R har den ovenstående betydning, og R betyder hydrogen, lavere-alkanoyl eller benzoyl, hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er hydrogen, 5 hvorpå der, om ønsket, gennemføres en eller flere af følgende bireaktioner: (e) hvis R3 i den dannede forbindelse er „4 3 Z4 Z3 H „ ty 7T Z5 3 4 5 hvor Z er fluor, og z og Z har den ovenstående betydning, fjernes fluoratomet med methoxid, ethoxid eller 10 methylmercaptid til dannelse af den tilsvarende forbin- 3 delse, hvori Z er (C^-02)alkoxy eller methylthio, (f) hvis R1 i den dannede forbindelse er z4 z3 Z 3 4 hvor Z er (£±-€2)alkoxy eller methylthio, Z er hydrogen, og Z^ er brom, fjernes bromatomet med cyanid til dannelse 5 15 af den tilsvarende forbindelse, hvori Z er cyan, (g) hvis R1 i den dannede forbindelse er DK 151882B 110 z1 , z2 tv eiier o- 1 2 hvor Z eller Z er nitro, reduceres den til dannelse af 1 2 den tilsvarende forbindelse, hvori Z eller z er amino, (h) hvis R^ i den dannede forbindelse er Z* Z2 O” eller C5 1 2 hvori z eller Z er ammo, acetyleres den med et enkelt 5 molært ækvivalent acetylchlorid eller- eddikesyreanhydrid til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori Z^ eller Z2 er -NHCOCH3, (i) en dannet racemisk forbindelse adskilles i sine optisk aktive enantiomere ved adskillelse af diastere- 10 omere salte dannet med en optisk aktiv amin og gen dannelse af de optisk aktive forbindelser ved syrning, (j) den dannede forbindelse med formlen (I), hvori R er 5 H, acyleres med et syrechlorid med formlen R Cl, 5 15 hvori R betyder (C^-C^Jalkanoyl, benzoyl, (C2~C^)al- koxycarbonyl, (C1~C3)alkylcarbamoyl, (C5~C7)cyclo-alkylcarbamoyl eller di(C^-c3)alkylcarbamoyl, eller DK 151882 B 111 et tilsvarende syreanhydrid eller isocyanat til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen 5 (I), hvori R svarer til R ,mog/eller (k) den dannede forbindelse overføres i et farmaceutisk 5 acceptabelt kationsalt deraf.
5. Carboximidatforbindel ser med den almene formel ,0H ,L„/ V-or’ (ii!) 2 7 hvori R betyder .(C^-Cg) alkyl, og R betyder Ό--1>- (i V4 v3 V4 V3 p- . o, I II 'l I I eller Y1 ? DK 151882 B 113 hvor V1 betyder benzyloxy, chlor, phenoxy, nitro eller trifluormethyl, V2 betyder benzyloxy, phenoxy, nitro eller trifluormethyl, V3 betyder methyl, (C1-C2)alkoxy, methylthio, chlor eller fluor, og hver for sig be-5 tyder hydrogen, methyl, brom, chlor, fluor, cyan, nitro , 4 5 eller trifluormethyl, idet mindst en af V og V skal 3 være forskellig fra hydrogen, når V er methoxy eller chlor, Y betyder hydrogen, methyl, benzyloxy, (C^-C2)al- koxy, chlor, brom eller fluor, betyder hydrogen eller 2 10 methoxy, og Y betyder fluor eller chlor, til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
DK334681A 1980-07-28 1981-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser eller kationsalte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK151882C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17320680A 1980-07-28 1980-07-28
US17320680 1980-07-28
US22220281 1981-01-02
US06/222,202 US4367234A (en) 1980-07-28 1981-01-02 Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK334681A DK334681A (da) 1982-03-05
DK151882B true DK151882B (da) 1988-01-11
DK151882C DK151882C (da) 1988-06-06

Family

ID=26868872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK334681A DK151882C (da) 1980-07-28 1981-07-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser eller kationsalte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4367234A (da)
KR (3) KR850000381B1 (da)
AR (3) AR228061A1 (da)
AT (1) AT376424B (da)
AU (1) AU526905B2 (da)
CA (1) CA1155855A (da)
CH (1) CH653025A5 (da)
DD (1) DD202149A5 (da)
DE (1) DE3129309A1 (da)
DK (1) DK151882C (da)
ES (3) ES8306367A1 (da)
FI (1) FI77457C (da)
FR (1) FR2487348B1 (da)
GB (3) GB2083810B (da)
GR (1) GR74590B (da)
HU (1) HU185682B (da)
IE (1) IE51427B1 (da)
IL (1) IL63422A (da)
IT (1) IT1138110B (da)
LU (1) LU83512A1 (da)
NL (1) NL8103536A (da)
NO (1) NO812558L (da)
NZ (1) NZ197853A (da)
PH (1) PH17421A (da)
PT (1) PT73437B (da)
SE (1) SE460849B (da)
YU (3) YU185281A (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GR78120B (da) * 1982-03-01 1984-09-26 Pfizer
US4430337A (en) 1982-06-23 1984-02-07 Pfizer Inc. Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity
JPS59186916A (ja) * 1983-04-06 1984-10-23 Aiji Noda 膵石症治療剤
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
TW222626B (da) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9913157A (pt) * 1998-08-21 2001-05-15 Viropharma Inc Processos para tratar ou previnir infecção causada por pelo menos um vìrus das flaviviridae e doenças associadas com a referida infecção e infecção causada por pelo menos um vìrus do gênero hepacivìrus da flaviviridade e doenças associadas com a referida infecção, composição farmacêutica para tratar ou previnir infecções virais, e, composto
AU6331199A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
DE60032898T2 (de) 1999-06-18 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
JP5417860B2 (ja) * 2008-08-26 2014-02-19 住友化学株式会社 α−ヒドロキシエステル類の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE729852C (de) * 1939-07-06 1943-01-04 Carl Nachtigall Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen
US2338220A (en) * 1942-01-31 1944-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Process of making oxazolidinediones
US2721197A (en) * 1953-01-05 1955-10-18 Bristol Lab Inc Bicyclic lactams
US2961377A (en) * 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
FR1284516A (fr) * 1957-11-20 1962-02-16 France Etat Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication
GB1227428A (da) * 1968-04-08 1971-04-07
US3699229A (en) * 1970-12-18 1972-10-17 Abbott Lab 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent
AT322266B (de) * 1972-11-06 1975-05-12 Rath Karl Friedrich Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen
FR2207706B1 (da) * 1972-11-24 1975-11-28 Orsymonde
DE2813873A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8317145D0 (en) 1983-07-27
FR2487348B1 (fr) 1986-05-02
ES514666A0 (es) 1983-05-01
HU185682B (en) 1985-03-28
YU88183A (en) 1983-12-31
GB2128987A (en) 1984-05-10
FI77457B (fi) 1988-11-30
FI77457C (fi) 1989-03-10
YU88283A (en) 1983-12-31
GB2083810B (en) 1984-03-14
GB2132609B (en) 1985-01-03
IE51427B1 (en) 1986-12-24
KR850003290A (ko) 1985-06-13
SE460849B (sv) 1989-11-27
GR74590B (da) 1984-06-29
PT73437B (en) 1983-09-01
DK334681A (da) 1982-03-05
GB2132609A (en) 1984-07-11
IE811695L (en) 1982-01-28
CH653025A5 (fr) 1985-12-13
LU83512A1 (fr) 1982-02-17
GB2128987B (en) 1984-09-26
PH17421A (en) 1984-08-08
PT73437A (en) 1981-08-01
KR850000382B1 (ko) 1985-03-23
AR228061A1 (es) 1983-01-14
AR231721A1 (es) 1985-02-28
DD202149A5 (de) 1983-08-31
FR2487348A1 (fr) 1982-01-29
ATA328681A (de) 1984-04-15
AU526905B2 (en) 1983-02-03
ES514665A0 (es) 1983-05-01
KR850000381B1 (ko) 1985-03-23
AR230834A1 (es) 1984-07-31
ES504322A0 (es) 1983-05-16
KR850000387B1 (ko) 1985-03-25
CA1155855A (en) 1983-10-25
GB8317144D0 (en) 1983-07-27
ES8306132A1 (es) 1983-05-01
NL8103536A (nl) 1982-02-16
NO812558L (no) 1982-01-29
KR850003291A (ko) 1985-06-13
IL63422A0 (en) 1981-10-30
IL63422A (en) 1984-11-30
YU185281A (en) 1983-12-31
SE8104542L (sv) 1982-01-29
KR830006247A (ko) 1983-09-20
ES8306133A1 (es) 1983-05-01
FI812340L (fi) 1982-01-29
IT8123175A0 (it) 1981-07-27
GB2083810A (en) 1982-03-31
AT376424B (de) 1984-11-26
DK151882C (da) 1988-06-06
NZ197853A (en) 1986-09-10
US4367234A (en) 1983-01-04
DE3129309A1 (de) 1982-03-18
DE3129309C2 (da) 1987-06-19
IT1138110B (it) 1986-09-17
ES8306367A1 (es) 1983-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151882B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 5-substituerede oxazolidin-2,4-dioner eller 3-acylforbindelser eller kationsalte deraf og carboximidat-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4342771A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU2017736C1 (ru) 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью
US4311840A (en) 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
JP2833948B2 (ja) チアゾリジン化合物
CH635080A5 (fr) Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique.
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
US4753956A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
Schnur et al. Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones
US4448971A (en) Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR0140232B1 (ko) 헥사히드로피리다진-1,2-디카르복시 유도체의 제조방법
US4407811A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4565820A (en) Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use
US4812471A (en) Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones
US4399296A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4431810A (en) Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
KR850000765B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
JP3985121B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
HUT73432A (en) Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers
CN115160285A (zh) 硫代酰胺类aldh2激动剂、制备方法及应用
JPH0148267B2 (da)
NZ209272A (en) 5-hydroxy-5-(phenyl or naphthyl)hexahydropyrimidine-2,4,6-triones
JPS6135188B2 (da)