KR850000387B1 - 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법 - Google Patents

5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온의 제조방법
본 발명은 혈당저하제로 유용한 다음 일반식(1)의 라세미체, 광학활성 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 수소, (C1-C4)-알카노일, 벤조일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모일, (C5-C7)-사이클로알킬카바모일 또는 디(C1-C3)-알킬카바모일이고 ; R1은
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이며 ; Z3는(C1-C2) 알콕시 또는 메틸티오이고 ; Z4는 클로로 또는 플루오로이다.
일찌기 인슐린이 발견되어 당뇨병 치료에 널리 사용되었고 최근에는 설포닐우레아(예 : 클로로프로파마이드, 톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드)와 비구아니드(예 : 펜포르민)가 발견되어 경구용 혈당 저하제로서 사용되어 왔으나, 아직도 당뇨병의 치료는 만족스럽지 못한 상태이다. 사용되는 합성 혈당저하제가 유효하지 못한 중증의 당뇨병 환자에게 인슐린을 사용할 경우 하루 수회에 걸쳐 보통 자가주사해야 한다. 인슐린의 적당한 투여량을 결정하려면 뇨 또는 혈액중 당을 자주 측정하여야 한다. 인슐린을 과량 투여하면 저혈당증이 유발되어 혈당의 약간의 비정상화 내지 혼수상태 또는 사망에까지 이르게 된다. 합성 혈당저하제가 유효한 경우에는 인슐린보다 더 바람직한데, 그 이유는 투여하는 사람에게 더 간편하고 심한 저혈당 반응을 일으키는 경향이 적기 때문이다. 그러나 임상적으로 사용되는 혈당저하제에는 불행하게도 이의 사용을 제한하게 만드는 다른 독성발생을 수반한다. 따라서 이들 혈당저하제는 경우에 따라 약효가 나타나지 않을 수도 있으며 유효할 수도 있다. 따라서, 다른 약으로는 약효가 나타나지 않는 경우 독성이 덜하거나 약효가 있는 혈당저하제가 끊임없이 요구되고 있는 것은 명백하다.
상기 인용된 혈당저하제 이외에, 최근에 이르러 블랭크에 의해 상기한 바와 같은 형태의 작용을 갖는 기타 여러 화합물에 대해 보고된 바 있다[참조 : Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part Ⅱ, John Wiley & Sons, N.Y.(1979), pp.1057-1080].
옥사졸리딘-2,4-디온 화합물이 공지되어 있지만[참조 : Clark-Lewis, Chem Rev.58,pp.63-99(1958)], 본 발명의 5-나프틸옥사졸리딘-2,4-디온 및 더 활성이 높은 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온 유도체들은 신규화합물이다. 공지된 화합물중에는 특정한 베타-락탐 항균제를 제조하는 중간물질로서(Sheehan, 미합중국 특허 제2,721,197호), 항우울제로서 (Plotnikoff 미합중국 특허 제3,699,229호) 및 진경제로서(Brink and Freeman, J. Neuro, Chem. 19(7), p.1783-1788(1972)) 다양하게 보고된 바 있는 5-페닐옥사졸리
공지의 5-아릴옥사졸리딘-2,4-디온에 대해 측정한 혈당저하작용을 다음 표 Ⅰ에 나타내었다. 이것을 측정하는 데 사용된 생물학적 방법을 다음에 기술한다. 모화합물인 페닐화합물은 25mg/kg에서 우수한 활성을 나타낸다. 페닐환의 4-위치를 메톡시로 치환하면 100mg/kg 용량에서도 전체 활성이 소실된다. 더우기 2,4-디메톡시 및 2,3-디메톡시 동족체는 10mg/kg 용량에서도 활성이 나타나지 않았다. 따라서 메톡시 그룹으로 2-위치만을 치환하거나 2-위치와 5-또는 6-위치를 치환했을때 비치환 페닐 화합물 및 기
[표 1]
래트 글루코즈 내성 시험에서의 공지된 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00004
(a) 본문 참조 (b) 그외의 동족체들이 공지되어 있다. [예 : 5-메틸-5-페닐 : 5-(4-에틸페닐) : 5-(4-메틸아미노페닐)]. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63-99(1958) 참조. (c) Clark-Lewis, loc. cit. 참조 (d) king and Clark-Lewis, J. Chem.Soc. p.3077-3079(1951) 참조 (e) Najer et al, Bull. Soc. Chim. France. pp. 1226-1230(1961) : Chem. Abs. 55, pp.27268-27269. (f) Riebsmer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, pp.3491-3493(1939). (g) 독일연방공화국 특허 제108,026호 (h) 8% 이하의 강하율은 불활성인 것으로 간주함.
또한 페닐화합물의 4위치를 아미노그룹으로 치환시켜 제조한 기지의 5-(4-아미노페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온도 100mg/kg에서도 활성이 없으나 동족체인 본 발명의 아세트 아미도페닐 유도체는 2-메톡시 화합물과 필적하는 활성을 가진다. 이와 유사하게 4-위치를 할로겐(클로로)으로 치환하면 활성이 감소되나 본발명의 2-플루오로페닐 동족체는 역시 2-메톡시 화합물에 필적하는 우수한 작용을 나타낸다. 옥사졸리딘-2,4-디온 및 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온(구체적으로는 5-메틸 및 5,5-디메틸 유도체)은 혈당저하제인 염기성 비구아니드와의 산부가염 형성에 적합한 산잔기로서 보고되어 있다(Shapiro and Freeman, 미합중국 특허 제2,961,377호). 본 발명자는 옥사졸리딘-2,4-디온 자체 또는 5,5-디메틸옥사졸리딘-2,4-디온 중 어느 것도 본 발명화합물이 가지고 있는 혈당저하작용을 갖고 있지 않다는 것을 확인하였다.
근래에 이르러, 알도즈환원효소 억제제로 알려져 있는 스피로-옥사졸리딘-2,4-디온 유도체그룹이 당뇨병의 합병증을 치료하는데 유효함이 알려졌다(Schnur, 미합중국 특허 제4,200,642호).
3-아릴옥사졸리딘-2,4-디온(여기에서 아릴그룹은 탄소수 6 내지 12의 비치환 또는 하나 이상의 할로겐원자, 메틸 또는 메톡시로 치환됨)을 합성하는 방법은 최근의 미합중국 특허(Scholz, U.S. 4,220,787)에서 발표되었다. 본 발명의 여러가지 화합물과 이성체인 이들 화합물의 효용에 대해서는 언급이되어 있지 않다.
이들 화합물의 고유의 높은 작용성은 R이 수소인 화합물에 주로 존재하는 것으로 생각되며 R이 상기에서 정의된 여러가지 카보닐 유도체의 일종인 화합물은 소위 프로-드럭(pro-drug),즉 카보닐 측쇄가 생리학적 조건하에 가수분해에 의해 제거되어 R이 수소인 완전한 활성화합물이 생성되는 것으로 생각된다.
약학적으로 무독한 양이온성염이란 알칼리금속염(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염(예 : 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염 및 벤자틴(N, N'-디벤질 에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인 등과 같은 유기아민과의 염을 말한다.
본 발명은 일반식 (Ⅱ)화합물중의 불소를 메톡사이드, 에톡사이드 또는 메틸 머캅타이드로 치환시키거나, 일반식(XV) 화합물의 브롬을 시아나이드로 치환시키거나, 또는 생성된 일반식(Ⅰ')의 화합물을 일반식(XX) 의 산클로라이드, 상응하는 무수물 또는 이소시아네이트로 아실화시켜 일반식(Ⅰ)의 라세미체, 광학 활성화합물 및 그의 약학적으로 무독한 양이온성염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
R5C1 (XX)
상기식에서
R1은 전술한 바와 같고
R5은(C1-C4)-알카노일, 벤조일, (C2-C4)-카브알콕시, (C1-C3)-알킬카바모일, (C5-C7)-사이클로알킬카바모일 또는 디(C1-C3)-알킬카바모일이다.
본 발명방법에 의해 제조된 화합물은 혈당 저하작용을 나타내므로 인간을 포함한, 과혈당성 포유동물의 혈당량을 정상치로 강하시키는 임상적 용도를 갖는다. 이들 화합물은 저혈당증을 유발할 위험이 없이, 혈당치를 정상치로 강하하는 특이한 장점을 갖고 있다. 본 발명 화합물의 쥐에서의 혈당저하작용을 하기에 상세히 기술한 바와 같은 소위 "포도당 내성시험"으로 실험하였다.
혈당저하작용이 보다 우수하기 때문에 바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염이다. 일반식 (Ⅰ)의 페닐 유도체중 혈당저하작용이 탁월하기 때문에 바람직한 화합물은 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물 및 R이 수소일때 이들의 약학적으로 무독한 양이온성 염이다.
Figure kpo00006
상기식에서
R은 전술한 바와 같고 ;
R1는
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
(여기서, X는 아세트아미도 또는 플루오로이고, X1은(C1-C2) 알콕시이며, X2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 메틸이다)이다.
이 화합물의 기지의 동족체들은 혈당저하작용이 없거나 적어도 모화합물인 페닐화합물보다 활성이 적다. 이에 반해 본 화합물은 놀라운, 예상외의 높은 활성을 나타낸다. 표 Ⅱ에 기술한 바와 같이 본 화합물들은 모두 기지의 모든 화합물(모화합물인 페닐화합물 포함)이 활성을 나타내지 못하는 용량인 5mg/kg의 용량에서도 활성을 나타낸다. 본 발명에서 활성이 탁월하여 특출한 값을 나타내는 페닐화합물은 X1은(C1-C2) 알콕시이고 X2는 수소, 클로로 또는 플루오로인 화합물로서 특히 다음과 같은 것들이다.
5-(2-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 ;
5-(2-에톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 ;
5-(5-클로로-2-메톡시) 페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ;
5-(5-플루오로-2-메톡시) 페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ;
5-(2-클로로-6-메톡시) 페닐옥사졸리딘-2,4-디온 및
5-(2-플루오로-6-메톡시) 페닐옥사졸리딘-2,4-디온.
본 발명의, 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온의 일종을 제조하는 방법은 5-(할로아릴) 옥사졸리딘-2,4-디온의 할로겐을 치환하는 방법이다. 예를들면 다음과 같다 ;
Figure kpo00010
(여기서 Ox는 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온 링시스템의 약자이다)
이 반응은 2당량의 메톡사이드를 디메틸설폭사이드/메탄올에 녹인것을 80°내지 170℃에서 작용시켜 수행한다. 메톡사이드를 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨 또는 이와 유사한 기타 강염기로 대치할 수 도 있다.
유사한 방법은 다음과 같은 것이 있다.
Figure kpo00011
후자의 경우는 메탄올을 메틸메르캅탄으로 대치한 것이다. 기타의 방법도 사용될 수 있으며 다른 그룹들도 할로겐 치환에 의해 도입할 수 있다.
예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00012
후자의 반응은 시안화 제일구리를 용매(예 : 디메틸포름아미드)에 녹인 것을 125° 내지 175℃에서 작용시켜 수행한다. 편리하기로는 용매의 환류온도에서 수행한다.
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염은 산형태의 화합물을 적합한 염기(통상적으로는 1당량)와 공용매중에서 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤즈아틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 벤에트아민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메트아민이다. 이러한 염은 농축건조하거나 비용매를 첨가하여 분리시킨다. 어떤 경우에는 목적하는 양이온성 염을 침
본 발명의 3-아실화 유도체는 아실화의 표준조건하에서 예를 들면 옥사졸리딘-2,4-디온염(그 자체 또는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 1당량을 적합한 산클로라이드 또는 산무수물 1당량과 반응시킴으로써 동일반응계 내에서 편리하게 형성됨)의 반응 또는 옥사졸리딘-2,4-디온과 적합한 유기 이소시아네이트를 임의로 촉매량의 3급 아민염기 존재하에 반응시켜 용이하게 제조된다. 어떤 경우이든지 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행한다. 은도는 문제가 되지 않으므로, 광범위한 범위에서 수행할 수 있다(예 : 0 내지 150℃). 이 분야의 통상의 지식을 가진 사람은 측쇄에 1급 또는 2급 아민 작용기가 함유되는 경우, 측쇄(R1)와 경쟁적으로 또는 선택적으로 아실화가 일어나므로 아실화반응이 복잡해진다는 것을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 2-아세트아미도 폐닐옥사졸리딘-2,4-디온의 경우 5-(2-아미노페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온은2-아미노그룹에서 선택적으로 아실화시킬 수 있으며 필요한 경우 상기 언급한 일반적 방법중 한 방법에 의해 3-아실그룹을 도입 할 수 있
본 발명 화합물은 비대칭성이므로 2가지의 광학적 활성 에난티오머 형태가 존재할 수 있다는 것은 본 분야의 숙련가에게는 명백한 사실이다. 산으로 존재하는 본 발명의 라세미 화합물은 유기아민과 염을 형성한다. 따라서 이들 라세미형태는 일반적으로, 광학적 활성 아민과의 부분입체이성형 염을 형성시키는 종래의 방법에 의해 광학적으로 활성인 형태로 분리할 수 있으며 현재는 선택적 결정화에 의해 분리가 가능하다.
예를들면 5-(5-클로로-2-메톡시) 옥사졸리딘-2,4-디온의(+)에난티오머는 에탄올로부터 L-신코니딘 염으로서 결정화시키며 상응하는 (-)에난티오머는 모액으로부터 분리해 낸다. 일반적으로 에난티오머중 한가지가 다른 한가지보다 활성이 크다.
본 발명 화합물의 제조에 사용되는 반응은 일반적으로 시판용 판을 사용하는 표준 TLC 방법에 의해 검색할 수 있다. 적합한 용출제는 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 헥산과 같은 통상의 용매 또는 이의 적절한 혼합용매이며 출발물질, 생성물, 부산물 때로는 중간물질까지도 분리한다. 이 기술분야에서 잘 알려져 있는 이러한 방법을 사용함으로써 하기 각 실시예의 시험기법을 더 개선할 수 있다. 예를 들면 더욱 적합한 반응시간 및 온도, 최적공정을 선택할 수 다.
본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 임상용도에 당뇨병 치료제로서 용이하게 채택된다. 이러한 임상용도에 요구되는 혈당저하작용은 다음에 설명될 포도당 내성 시험방법에 의해 정의된다. 숫 알비노래트가 이러한 목적에 시험동물로 사용된다. 시험동물은 대략 18 내지 24시간동안 절식시킨다. 래트의 체중을 재고 번호를 붙이며 필요에 따라 5 또는 6마리씩 그룹을 지어 기록한다. 각 동물그룹에 포도당(체중 1kg당 1g)을 복강내 투여하고 물(대조준) 또는 화합물(0.1 내지 100mg/g중에서 선택된 용량)을 경구 투여한다. 꼬리혈액 시료중 혈당량(mg/100ml)을 대조군 및 처리군에서 3시간에 걸쳐 측정한다. 대조군 및 처리군의 0시간 혈당량을 동일한 것으로 하며 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간에서 혈당의 강하율은 다음과 같이 계산한다 :
Figure kpo00013
임상적으로 유용한 혈당저하제는 이 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명 화합물에 대해 측정된 혈당저하작용은 표 Ⅲ과 Ⅳ에 요약하였다. 이 표들은 0.5시간 및 1시간에서의 혈당강하율(%)을 기록한 것이다. 혈당강하율이 9% 또는 그 이상은 일반적으로 이 시험에서 통계상 유의적인 혈당저하작용을 반영하는 것이다. 2시간 또는 3시간에서 유의적인 작용을 나타내는 화합물은 각주에 기록한 바와 같은 작용을 갖고 있다.
본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 사람을 포함하여 포유동물에 경구 또는 비경구 투여된다. 경구투여가 바람직하고 보다 편리하며 주사시의 통증 및 자극을 피할 수 있다. 그러나 질병 또는 기타 장애에 의하여 환자가 약물을 복용할 수 없거나 경구투여에 따른 흡수가 불량할 경우 약물을 비경구 투여해야 한다. 어떤 경로에 의해서든지 매일 환자 체중 1kg 당 약 0.10 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 10mg/kg을 단일용량 또는 분할용량으로 투여한다. 그러나 치료되는 개개환자에 대한 최적용량은
[표 Ⅲ]
래트 글루코즈 내성시험에서의 옥사졸리딘 -2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00014
Figure kpo00015
(a) 5시간에서 14. (b) 우선성 에난티오며, (c) 좌선성 에난티오머. (e) 2시간에서 10. (f) 2시간에서 19. (g) 2시간에서 12. (h) 3시간에서 11. (i) 특정의 바람직한 화합물에 대한 추가자료는 표 Ⅱ에서 찾을 수 있다. (j) 2시간에서 9. (k) 2시간에서 12.
[표 Ⅳ]
래트의 글루코즈 내성시험에서 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용
Figure kpo00016
본 화합물들은 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산염을 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 제제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 적합한 담체에는 불활성 고형충진제 또는 희석제 및 멸균수성 또는 유기액이 포함된다. 활성화합물은 이러한 약제학적 조성물중에 상기에 기술된 범위내에서 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 함유시킨다. 따라서 경구투여를 위해서는 본 화합물을 적합한 고체 또는 액체담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 등을 생성 할 수 있다. 약제학적 조성물은 필요하다면 향미제, 감미제, 부형제 등의 첨가성분을 함유할 수 있다. 비경구투여를 위해서는 본 화합물을 멸균수성 또는 유기매체와 혼합하여 주사용액 또는 현탁제를 생성할 수 있다. 예를 들어 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염의 참기름 또는 낙화생유, 프로필렌 글리콜등의 용액 및 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내 투여될 수 있으며 인제에는 근육내 투여가 바람직하다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예의 특수한 세부 사항에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(15g, 0,069몰)를 100ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 0 내지 5℃에서 요드화 아연(100mg) 존재하에 트리메틸실릴카보니트릴(8.2g, 10.5ml, 0,083몰)과 반응시킨다. 실온에서 24시간 둔 후 반응혼합물을 100ml의 메틸렌클로라이드로 희석하고 분리시켜 2-(5-브로노-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 메탄니트릴을 수득한다(21.1g, 고체 Rf(1 : 1에틸아세테이트 : 클로로포름) 0.78 : PNMR/CDC13/
Figure kpo00017
: 0.3(9H), 4.0(3H), 5.7(1H), 6.7-7.8(3H)).
[실시예 2]
에틸1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1-하이드록시-메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
온도를 10℃이하로 유지시키면서, 2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(20g)을 500ml의 포화 에탄올성 염화수소에 가한다. 2시간후 0℃에서 반응혼합물을 증발시켜 에틸1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1-하이드록시-메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(17.4g,고체,PNMR/(1 : 1 CDCl3: DMSO) : 1.5(3H), 4.0(3H), 4.6(2H), 5.8(1H), 6.9-7.9(3H).
[실시예 3]
5-(5-브로모-2-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-트리메틸실옥시 에탄니트릴(16g, 0.049몰)을 320ml의 테트라하이드로푸란에 현탁시켜 0 내지 5℃로 냉각시키고 3.2 당량의 트리에틸아민을 가한다. 반응혼합물을 포스겐과 30분간 환류시킨다. 실온에서 16시간 교반한 후 이 반응혼합물을 1ℓ의 분쇄된 얼음에 넣어 급냉시키고 500ml 씩의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하며 200ml 씩의 염수로 2회 역류 세척한 후에 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 톨루엔으로 부터 재결정화시켜, 정제된 5-(5-브로모-2-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(10.7g, 융접 166 내지 167℃)을 수득한다.
분 석 : C10H8O4NBr
계산치 : C41.48 H2.82 N4.84
실측치 : C41.94 H2.82 N4.93
[실시예 4]
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실온에서 2.5시간동안 반응시킨다는 것외에는 실시에 1과 동일한 과정에 의해, 2-클로로-6-플루오로 벤즈알데히드(10g, 0.063몰)를 150ml의 에테르에 녹인 것을 요드화아연(100mg) 존재하에 트리메틸 실릴카보니트릴(12.5g, 16ml, 0.126몰)과 반응시켜 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴을 수득한다(18.2g, 불완전 탈수 : PNMR/(C2H5)2O/
Figure kpo00018
: 5.55ppm에서 C-H(불소에 의해 분리), 알데히드 C-H는 검출되지 않음(10.4ppm 근처)).
[실시예 5]
에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시메탄 카복스아미데이트 하이드로클로라이드
O°내지 5℃에서 40분간만 반응시키는 것외에는 실시예 2와 동일한 과정으로, 상기 실시예의 불완전 탈수된 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄 니트릴(16.2g)을 540ml의 포화 에탄올성염화수소와 반응시켜 에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복스이미데이트 하이드로클로라이드를 수득한다(15.2g, 융접 129 내지 130℃, PNMR/C2H5OH/
Figure kpo00019
: 6.1에서 피크, 출발물질 : 5.5).
[실시예 6]
5-(2-클로로-6-플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
에틸 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-하이드록시 메탄카복시 이미데이트 하이드로클로라이드(15.0g, 0.056몰) 및 트리에틸아민(16.8g, 23.3ml, 0.167몰)을 560ml의 테트라하이드로푸란에 취하고 0℃까지 냉각시킨다. 이 반응혼합물에 포스겐을 35분간 통과시킨다. 실온에서 반응혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후 분쇄된 얼음 600℃에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이 추출물을 합하여 물로 세척하고 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과하여 진공하에서 증발시켜 생성물을 수득한다(14.4g). 톨루엔으로부터 재결정하여 정제된 5-(2-클로로-6-플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다 (10.7g, 83%, 융점 153 내지 155℃, IR(KBr) 1820, 1740cm-1).
분 석 : C9H5O3NFCl
계산치 : C47.08 H2.20 N6.09
실측치 : C47.29 H2.43 N6.14
[실시예 7]
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴
실온에서 16시간 반응시키는 것외에는 실시예 1과 동일한 과정에 의해, 2,6-디플루오로벤즈알데히드(9.1g, 0,064몰)를 100ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 것을 요드화아연(100mg) 존재하에 트리메틸실릴 카보니트릴(7.13g, 0,072몰)과 반응시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴을 오일로서 수득한다(14.3g, 93%, IR(CH2Cl2) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081cm-1).
[실시예 8]
에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐) 메탄카복스 이미데이트 하이드로클로라이드
실시예 2의 과정에 의해 0℃에서 1시간 동안 반응시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)-2-트리메틸실옥시에탄니트릴(14.3g, 0.059몰)을 360ml의 포화 에탄올성 염화수소에 녹인 것을 전환시켜 에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐) 메탄카복스이미데이트 하이드로 클로라이드를 수득한다(13.1g, 88%, 융점 135 내지 137℃ (분해) m/e 215).
분 석 : C10H11O2NF2Hcl
계산치 : C47.72 H4.81 N5.57
실측치 : C47.32 H4.73 N5.56
[실시예 9]
5-(2,6-디플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 3의 과정에 의해, 에틸 1-하이드록시-1-(2,6-디플루오로페닐)메탄카복스 이미데이트 하이드로 클로라이드(12g, 0.048몰)를 전환시켜 조생성물을 수득한다. 이 조생성물을 60ml의 이소프로필알콜로부터 재결정화시키면 정제된 5-(2,6-디플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(5.8g, 57%, 융점 188 내지 190℃, m/e 213, IR(KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152cm-1이 수득된다.
[실시예 10]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(22g, 0.096몰)을 디메틸설폭사이드(100ml) 및 메탄올(31.5ml)의 혼합물에 취한다. 나트륨 메톡사이드(10.8g, 0.2몰)을 약 4분간 첨가하여 이때 반응혼합물의 온도는 57℃가 된다. 편리하기로는 이 반응혼합물을 106℃에서 5시간 동안 가열하기 전에 실온에서 16시간동안 정치시키는 것이 좋다. 65˚C로 냉각한 후 이 반응혼합물을 450ml의 얼음에 부어 급냉시키고 활성탄으로 처리하고 여과한 후 농염산으로 강산성화한다. 침전된 생성물을 여과하여 회수하고 이 습한 여과케익을 100ml의 톨루엔에 슬러리화한다. 진공에서 공비 증류하여 물을 제거하고 잔류 슬러리에 100ml 의 아세톤을 가하고 가온하여 용액화한다. 용액을 맑게한 후에 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거한다(최종 용량 70ml). 여과하면 정제된 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온이 수득된다(20.3g, 융점 199 내지 202℃). 모액으로부터 융점이 낮은 2차 획분(0.9g)이 수득된다.
[실시예 11]
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2,6-디플루오로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 (2.0g, 9.4밀리몰)을 50ml의 디메틸설폭사이드에 녹인다. 메탄올(5ml)과 칼륨 3급 부톡사이드(2.11g, 18.8밀리몰)를 첨가하고 이 반응혼합물을 유욕상에서 가열하여 155℃로 4시간동안 유지시킨다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 200ml의 1N염산에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하여 물과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 여과하고 농축시켜 고체로 만든다. 이 고체를 1N 수산화나트륨에 취하고 이 고체를 에틸
분 석 : C10H8O4NF
계산치 : C53.34 H3.58 N6.22
실측치 : C53.17 H3.54 N6.14
[실시예 12]
5-(2-클로로-6-메틸티오페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
칼륨 3급 부톡사이드(234mg, 2.1밀리몰)를 2.0ml의 디메틸설폭사이드에 취한다. 메틸 메르캅탄(0.16ml,146mg, 3.0밀리몰)을 응축시켜 반응혼합물에 첨가한다. 최종적으로 5-(2-클로로-6-플루오로) 옥사졸리딘-2,4-디온(229mg, 1.0밀리몰)을 첨가하고 이 반응혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 10ml의 1N 염산에 붓고 에틸 에세테이트로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하여 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과 및 증발시켜 오일을 수득한다(223mg). 이소프로판올
Figure kpo00020
헥산으로부터 결정화하면 정제된 5-(2-클로로-6-메틸-티오페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(58mg, 융점 136내지 138℃)이 수득한다.
[실시예 13]
5-(5-시아노-2-메톡시) 옥사졸리딘-2,4-디온
5-(5-브로모-2-메톡시) 옥사졸리딘-2,4-디온(8g, 0.029몰)을 50ml의 디메틸포르아미드에 녹인다. 시안화 제1구리(CuCN)2, 7.52g, 0.042몰)를 첨가하고 이 반응혼합물을 환류하에 22시간동안 가열한다. 반응을 완결시키기 위해 시안화제 제1구리를 1/10분량(752mg)으로 더 첨가하고 7시간동안 더 환류를 계속한다. 이 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 대부분의 디메틸포름 아미드를 진공 증류하여 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트(250ml)와 1N 염산(250ml) 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 새로운 1N염산으로 2회, 100ml 씩의 3N 염산내의 10% 염화 제2철로 2회, 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후 여과 농축시켜 고체를 수득한다. 톨루엔/메탄올로부터 재결정화하여, 정제된 5-(5-시아노-2-메톡시) 옥사졸리딘-2,4-디온을 2회에 걸쳐 수득한다(3.32 및 0.45g , 58%, 융점 207 내지 209℃ : m/e 232).
[실시예 14]
나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(2.26g, 0.098몰)을 35℃로 가온하여 300ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 녹이고 이 용액은 35ml의 테트라하이드로푸란을 전이제 및 세척제로 하여 여과하여 맑게 한다. 실온에서 모액을 100ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후 나트륨 메톡사이드(5.06g, 0.094몰)를 25ml의 메탄올에 녹인 것을 첨가한다. 물(4.8ml)을 첨가하고 스크래칭이나 시딩(seeding)에 의해 결정화를 유도한다. 4시간동안 과립화시킨 후 여과하면 목적물인 나트
분 석 : C10H7O4NC1Na·2H20
계산치 : C40.08 H3.70, N4.67 Na7.67 C111.83 H2012.02
실측치 : C39.92 H3.89 N4.75 Na7.81 C111.59 H2011.69
물은 진공하에서 60℃로 3시간 동안 건조시켜 제거한다.
분 석 : C10H7O4NC1Na
계산치 : C45.56 H2.68 N5.31 Na8.72 C113.45
실측치 : C45.11 H3.06 N5.27 Na8.52 C112.89
모액을 부분적 증발시키고 과량의 수산화나트륨으로 추출시킨 후 이 염기성추출물을 6N 염산으로 산성화하여 유리산을 회수한다(6.86g).
[실시예 15]
3-아세틸-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(1.21g, 5밀리몰)을 10ml의 테트라하이드로 푸란에 녹인다. 아세트산무수물(613mg, 0.57ml, 6밀리몰)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 44시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 농축하여 오일로 만들고 클로로포름과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 새로운 중탄산염과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수하고 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 잔류물을 약 50ml의 에테르에서 재펄프화하여 3-아세틸-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥
[실시예 16]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸카바모일옥사졸리딘-2,4-디온
5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(1,21g, 5밀리몰)을 25ml의 1,2-디클로로 에탄에 현탁시킨다. 트리에틸아민(1적)과 메틸 이소시아네이트(285mg, 0.29ml, 5밀리몰)를 차례로 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하여 용액을 얻는다. 이 반응혼합물을 50ml의 1,2-디클로로에탄으로 희석하고 포화중 탄산나트륨으로 2회 세척한 후 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 여과 농축하여 생성물을 수득한다. 크로로로포름-핵산으로 부터 재결화하여, 정제된 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸카바모일옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(1.04g, 70%, 융점 124 내지 127℃ (분해), m/e 300/298).
[실시예 17]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-에톡시카보닐옥사졸리딘-2,4-디온
실시예 14의 무수 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2,4-디온(542mg, 2.06몰)과 에틸클로로포르메이트(291mg, 2.68밀리몰)를 20ml의 톨루엔과 합하여 3시간동안 환류시키고 실온까지 냉각시킨다. 16시간동안 교반하고 증발시켜 고체를 수득한다(415mg). 이고체를 톨루엔으로 부터 재결정화 하여. 정제된 5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-에톡시카보닐 옥사졸리딘-2,4-디온을 수득한다(212mg, 융점 196 내지 200℃).
[실시예 18]
5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 캅셀
다음 성분을 합하여 30분간 혼합한다 :
나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 2수화물 31.00*
락토즈 무수물, U.S.P 13.50g
옥수수전분 무수물, U.S.P 4.50g
* 25g의 활성약제(비용매화된 유리산)에 상당함.
혼합물을 분쇄하고(0.040인치판) 30분간 더 혼합한다. 마그네슘스테아테이트/나트륨라우릴 설페이트 90/10 혼합물(1.00g)을 가하고 20분간 혼합한다. 혼합물을 겔라틴캅셀(50mg, 충진무게)에 충진시켜 역가 250mg의 캅셀을 만든다.
역가가 높은 캅셀을 제조하기 위해서는 큰 캅셀에 충진무게가 큰 것을 사용한다.
동일한 방법으로 다음 조성물로 이루어진 역가 100mg의 캅셀을 제조한다 :
나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 2수화물 12.40*
락토즈 무수물, U.S.P 32.10g
옥수수전분 무수물, U.S.P(90/10혼합물) 5.00g
* 10g의 환성성분(비용매화된 유리삼)에 상당함.
역가가 낮은 캅셀을 제조하려면 혼합물 내에 활성성분의 양을 적게하면 된다.
[실시예 19]
정 제
정제 기제는 다음 성분을 혼합하여 제조한다 :
슈크로즈, U.S.P 80.3
타피오카 전분 13.2
마그네슘 스테아레이트 6.5
상기의 정제기제에 50mg, 100mg 또는 250mg의 활성약제(유리산과 동등한 무게)를 형성하기에 충분한 양의 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 2수화물을 혼합한다. 혼합물 : 활성약제의 비는 1-0.167 내지 1-1로, 예를 들면 50mg의 정제내에 나트륨염 2수화물 62.0mg과 혼합물 300mg 또는 250mg 의 정제내에 나트륨염 2수화물 310.10mg과 혼합물 250mg.
[실시예 20]
주사용제
멸균한 나트륨 5-(2-클로로-6-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온을 바이알당 682.0mg의 나트륨염 2수화물이 함유되도록(550mg의 유리산에 상당함) 바이알에 충진시킨다. 사용하기 전에 멸균주사용수(11ml)를 가하고 혼합물을 진탕하여 50mg/ml의 활성약제가 함유되어 있는 용액을 형성시킨다. 이는 정맥주사, 근육주사 또는 피하 주사에 적합하다.
또한, 동결건조방법으로 바이알에 충진시킨다. 341mg/ml의 나트륨염 2수화물을 함유한 2ml의 멸균수용액을 각 바이알에 충진시키고 바이알을 트레이상에서 동결 건조시킨다.

Claims (1)

  1. 일반식 (Ⅱ) 화합물중의 불소를 메톡사이드, 에톡사이드 또는 메틸 머캅타이드로 치환시키거나, 일반식(XV) 화합물중의 브롬을 시아나이드로 치환시킴을 특징으로 하여 일반식 (Ⅰ)의 라세미체 및 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은
    Figure kpo00022
    또는
    Figure kpo00023
    이며 Z3는(C1-C2)알콕시 또는 메틸티오이고, Z4는 클로로 또는 플루오로이다.
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